Octagam 10% Infusionslösung 20g/200ml i.v. Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Immunglobulin vom Menschen (IVIg). Protein mit ≥95% Immunglobulin G (IgG)

Verteilung der IgG-Subklassen:

IgG₁ ca. 60%

IgG₂ ca. 32%

IgG₃ ca. 7%

IgG₄ ca. 1%

IgA-Gehalt: ≤0.4 mg/ml

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Hilfsstoffe

Maltose

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel enthält 0.69 mg Natrium pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung.

1 ml Infusionslösung enthält: 100 mg humanes Protein mit einem IgG-Gehalt von ≥95%.

Die zubereitete Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich. Der pH-Wert der zubereiteten Lösung ist 4,5 – 5,0, die Osmolalität ist ≥240 mosmol/kg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

• Primären Immunmangelkrankheiten (PID) mit eingeschränkter Antikörperbildung
• Sekundären Immunmangelkrankheiten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei denen eine antimikrobielle Therapie unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen spezifischer Antikörper (PSAF)* oder IgG-Serumspiegel von <4 g/l aufweisen.

* PSAF = Nichterreichen eines mindestens zweifachen Anstiegs des IgG-Antikörpertiters für Impfstoffe mit Pneumokokken-Polysacchariden und Polypeptid-Antigenen.

Immunmodulation

• Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl
• Guillain-Barré-Syndrom
• Kawasaki-Syndrom
• Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP)
• Multifokaler motorischer Neuropathie (MMN)

Allogene Knochenmarktransplantation

Dosierung/Anwendung

Die Substitutionstherapie sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Immunmangelkrankheiten begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Die Dosis und Intervalle der Infusionen richten sich nach der Indikation.

In der Substitutionstherapie sollte die Dosierung in Abhängigkeit von vorliegenden pharmakokinetischen Parametern und vom klinischen Ansprechen individuell angepasst werden.

Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlungen:

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten

• Mit Hilfe des Dosierungsschemas sollte ein IgG-Plasmaspiegel von mindestens 5‑6 g/l erreicht werden (IgG-Bestimmung vor der nächsten Infusion). Nach Beginn der Behandlung werden 3‑6 Monate benötigt, bis eine Gleichgewichtskonzentration erreicht ist. Die empfohlene Initialdosis liegt in der einmaligen Gabe von mindestens 0,4‑0,8 g/kg Körpergewicht (KG) (entsprechend 4‑8 ml/kg KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG (entsprechend 2 ml/kg KG) alle 3-4 Wochen.
• Die benötigte Dosis zur Aufrechterhaltung eines IgG-Plasmaspiegels von 5-6 g/l beträgt 0,2-0,8 g/kg KG (entsprechend 2-8 ml/kg KG) pro Monat.
• Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration variiert das Dosierungsintervall von 3 bis 4 Wochen.
• Die IgG-Talspiegel sollten in Abhängigkeit von der Infektionshäufigkeit bestimmt und beurteilt werden. Um die Infektionsrate zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhen, um höhere IgG-Talspiegel zu erreichen.

Substitutionstherapie bei sekundären Immunmangelkrankheiten (wie in Abschnitt «Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten» definiert):

• Die empfohlene Dosis beträgt 0,2-0,4 g/kg KG (entsprechend 2-4 ml/kg KG) alle drei bis vier Wochen.
• Die IgG Talspiegel sollten gemessen und in Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Bei Bedarf ist die Dosis anzupassen, um einen optimalen Schutz vor Infektionen zu erreichen. Bei Patienten mit persistierender Infektion kann eine Dosissteigerung erforderlich sein. Bleibt der Patient infektionsfrei, kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP):

• Zur Behandlung einer akuten Episode können am Tag eins 0,8-1 g/kg KG (entsprechend 8-10 ml/kg KG) verabreicht werden, was innerhalb von 3 Tagen einmal wiederholt werden kann, oder es erfolgt zwei bis fünf Tage lang eine Behandlung mit täglich 0,4 g/kg KG (entsprechend 4 ml/kg KG).
• Die Therapie kann im Falle eines Rezidivs wiederholt werden (siehe auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

Guillain-Barré-Syndrom:

• 0,4 g/kg KG/Tag, über 5 Tage (entsprechend 4 ml/kg KG). Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt.

Kawasaki-Syndrom:

• 1,6-2 g/kg KG (entsprechend 16-20 ml/kg KG) aufgeteilt in mehrere Dosen an 2-5 Tagen oder 2 g/kg KG (entsprechend 20 ml/kg KG) einmalig. Patienten sollten eine begleitende Behandlung mit Acetylsalicylsäure erhalten.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):

• Initialdosis: 2 g (20 ml)/kg KG, verteilt über 2-5 aufeinanderfolgende Tage.
• Erhaltungsdosen: 1 g (10 ml)/kg KG über 1-2 aufeinanderfolgende Tage alle 3 Wochen.

Die therapeutische Wirkung ist nach jedem Zyklus zu beurteilen; wird nach 6 Monaten keine therapeutische Wirkung beobachtet, ist die Behandlung abzusetzen.

Ist die Behandlung wirksam, liegt eine Langzeitbehandlung im Ermessen des Arztes und sollte auf dem Ansprechen des Patienten auf die Erhaltungstherapie basieren. Dosis und Dosierungsintervall sind gegebenenfalls an den individuellen Verlauf der Erkrankung anzupassen.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN):

• Initialdosis: 2 g (20 ml)/kg KG über 2-5 aufeinanderfolgende Tage.
• Erhaltungsdosis: 1 g (10 ml)/kg KG alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g (20 ml)/kg KG alle 4 bis 8 Wochen.

Die therapeutische Wirkung ist nach jedem Zyklus zu beurteilen; wird nach 6 Monaten keine therapeutische Wirkung beobachtet, ist die Behandlung abzusetzen.

Ist die Behandlung wirksam, liegt eine Langzeitbehandlung im Ermessen des Arztes und sollte auf dem Ansprechen des Patienten auf die Erhaltungstherapie basieren. Dosis und Dosierungsintervall sind gegebenenfalls an den individuellen Verlauf der Erkrankung anzupassen.

Allogene Knochenmarktransplantation:

• Die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen kann als Teil des Konditionierungsschemas und nach der Transplantation angewandt werden. Zur Behandlung von Infektionen und zur Prophylaxe einer Graft-versus-Host-Disease ist die Dosierung individuell anzupassen.
• Die Anfangsdosis beträgt 0,5 g/kg KG/Woche (entsprechend 5 ml/kg KG) sieben Tage vor der Transplantation. Die Gabe wird bis zu 3 Monate nach der Transplantation weitergeführt.
• Bei fortbestehendem Antikörpermangel wird bis zur Normalisierung des Antikörperspiegels eine Dosis von 0,5 g/kg KG/Monat (entsprechend 5 ml/kg KG) empfohlen.

Die Dosierungsempfehlungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0 – 18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation auf das Körpergewicht bezogen ist und entsprechend dem klinischen Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Octagam 10% sollte anfänglich mit einer Geschwindigkeit von 0,01 bis 0,02 ml/kg KG pro Minute für einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert werden. Wird das Präparat gut vertragen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann die Infusionsgeschwindigkeit allmählich auf maximal 0,12 ml/kg KG pro Minute erhöht werden.

Um am Ende der Infusion noch im Infusionsschlauch verbleibendes Produkt zu infundieren, kann der Infusionsschlauch mit einer 0,9%igen Kochsalzlösung oder mit einer 5%igen Dextroselösung gespült werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Octagam 10% (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere bei Patienten mit Antikörpern gegen IgA.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Octagam 10% enthält 90 mg Maltose pro ml als Hilfsstoff. Die Interferenz von Maltose mit Blutzucker-Tests kann zu fälschlicherweise erhöhten Blut-Glukosemesswerten führen und damit zu einer unsachgemässen Verabreichung von Insulin, was in weiterer Folge zu lebensbedrohlicher oder sogar tödlicher Hypoglykämie führen kann. Auch können Fälle einer echten Hypoglykämie unbehandelt bleiben, falls ein hypoglykämischer Zustand durch fälschlicherweise erhöhte Glukosemesswerte maskiert wird (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Betreffend akutes Nierenversagen siehe unten.

Bestimmte schwere unerwünschte Nebenwirkungen können im Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit stehen. Die unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau eingehalten werden. Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht und hinsichtlich des Auftretens von Symptomen sorgfältig beobachtet werden.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger vorkommen bei:

• einer hohen Infusionsgeschwindigkeit;
• Patienten, die erstmals normales Immunglobulin G vom Menschen erhalten, oder, in seltenen Fällen, bei einem Wechsel des Immunglobulin-Präparates, oder nach einer längeren Behandlungspause.

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

• keine Überempfindlichkeit gegenüber normalem Immunglobulin aufweisen, indem ihnen das Präparat langsam infundiert wird (0,01 bis 0,02 ml/kg KG pro Minute);
• während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen IVIg-Präparat auf Octagam 10% umgestellt wurden oder eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei Auftreten einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Natur und der Schwere der Nebenwirkung ab.

Bei Schock sollte gemäss den Richtlinien der modernen Schocktherapie vorgegangen werden.

Bei allen Patienten erfordert die Gabe von IVIg:

• eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor Beginn der IVIg-Infusion;
• Überwachung der Urinausscheidung;
• Überwachung des Serumkreatinin-Spiegels;
• Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika.

Überempfindlichkeit

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können in den sehr seltenen Fällen des IgA-Mangels mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten.

IVIg ist nicht angezeigt bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel, wenn dieser die einzige zu berücksichtigende Anomalie ist.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdruckes mit einer anaphylaktischen Reaktion bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung mit normalem Immunglobulin zuvor vertragen hatten.

Thromboembolie

Es liegen klinische Nachweise dafür vor, dass eine Assoziation zwischen IVIg-Gabe und thromboembolischen Ereignissen besteht, wie Myokardinfarkt, cerebrovaskuläres Ereignis (einschliesslich ischämischer Insult), Lungenembolie und Embolie der tiefen Beinvenen, die bei Risikopatienten möglicherweise mit einem relativen, durch den hohen Einstrom von Immunglobulin bedingten Anstieg der Blutviskosität zusammenhängt. Besondere Vorsicht ist geboten beim Verordnen und Infundieren von IVIg bei übergewichtigen Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus und Gefässerkrankungen oder Thrombosen in der Anamnese, Patienten mit erworbenen oder hereditären thrombophilen Erkrankungen, Patienten mit längerfristiger Immobilisierung, schwer hypovolämische Patienten, Patienten mit die Blutviskosität heraufsetzenden Erkrankungen).

Bei Patienten mit zerebralen oder kardialen Gefässerkrankungen oder anderen vaskulären Risikofaktoren ist, wie bei anderen Immunglobulinen, besonders bei hoher Dosierung, wegen möglichen Plasmaviskositätserhöhungen Vorsicht bei der Verabreichung von IVIG angezeigt. Bei Risikopatienten ist die Messung der Blutviskosität anzuraten.

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen besteht, mit möglichst geringer Infusionsgeschwindigkeit und in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine IVIg-Therapie erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren nachgewiesen, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre.

Im Falle einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte ein Absetzen des IVIg-Präparates erwogen werden. Diese Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen wurden zwar mit der Anwendung vieler der zugelassenen IVIg-Präparate, die verschiedene Bestandteile wie Saccharose, Glucose und Maltose enthalten, in Verbindung gebracht, jedoch war der Anteil der Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, unverhältnismässig gross. Bei Risikopatienten sollte die Anwendung von Immunglobulin-Präparaten, die solche Bestandteile nicht enthalten, erwogen werden. Octagam 10% enthält Maltose (siehe auch Abschnitt «Zusammensetzung»).

Ferner sollte bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen ein IVIg-Präparat mit der geringst möglichen Infusionsgeschwindigkeit und bei der niedrigsten praktikablen Dosis verabreicht werden.

Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)

Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit IVIg berichtet. Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Behandlung auf. Liquoruntersuchungen sind mit einer Pleozytose von bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Proteinspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv.

AMS kann bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg) häufiger auftreten.

Hämolytische Anämie

IVIg-Präparate können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Erythrozyten mit Immunglobulin bewirken können, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische Anämie kann sich infolge einer IVIg-Therapie aufgrund einer vermehrten Erythrozytensequestrierung entwickeln. Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entstehung einer Hämolyse: hohe Dosen, verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage gegeben; Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die zugleich hohe IVIg Dosen für nicht PID-Indikationen erhielten, wird in diesen Situationen eine erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Über Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.

Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppen A, B oder AB, die kumuliert ≥(1–)2 g/kg IVIG mit einem hohen Isoagglutinintiter erhalten. Bei der Verwendung von IVIG-Produkten mit einem medianen Anti-A Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test wie bei der Chargenfreigabeprüfung) wurden Fälle von Hämolyse seltener gemeldet.

Die IVIG-Verabreichung in mehrere Einzeldosen aufzuteilen ist nicht geeignet, um eine mögliche Hämolyse zu verhindern, weil die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3–4 Wochen liegt.

Mit IVIg behandelte Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn sich während oder nach einer IVIg-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIg in Erwägung ziehen (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Neutropenie/Leukopenie

Es wurde über eine vorübergehende Abnahme der Neutrophilenzahl und/oder gelegentlich schwere Neutropenieepisoden nach der Behandlung mit IVIg berichtet. Diese treten typischerweise innerhalb von Stunden oder Tagen nach der IVIg Verabreichung auf und gehen innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan wieder zurück.

Auswirkungen auf serologische Untersuchungen

Nach Verabreichung von Immunglobulin kann der vorübergehende Anstieg von passiv übertragenen Antikörpern im Blut des Patienten zu falsch positiven Werten bei serologischen Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z.B. A, B, D, kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper wie z.B. den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) verfälschen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0.69 mg Natrium pro 1 ml. Dies entspricht 0.0345% der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Übertragbare Krankheitserreger

Standardverfahren zur Prävention von Infektionen als Folge der Anwendung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut bzw. Plasma hergestellt werden, umfassen die Spenderauswahl, die Testung einzelner Spenden und des Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und das Einführen effektiver Verfahren zur Virusinaktivierung und -Eliminierung in den Herstellungsprozess. Trotz dieser Massnahmen kann bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln die Möglichkeit der Übertragung von Infektionskrankheiten – auch bislang unbekannter Viren und Pathogene – nicht völlig ausgeschlossen werden.

Die Virusinaktivierung/-eliminierung wird als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV angesehen.

Die Virusinaktivierung/-eliminierung ist bei nicht umhüllten Viren wie HAV und/oder Parvovirus B19 möglicherweise von eingeschränktem Wert.

Es liegen ausreichende klinische Erfahrungen vor, dass Hepatitis A oder Parvovirus B19 durch Immunglobulin-Präparate nicht übertragen werden und es wird zudem davon ausgegangen, dass der Antikörpergehalt einen wesentlichen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, dass bei jeder Verabreichung von Octagam 10% an einen Patienten dessen Namen und die Chargennummer des Produkts aufgezeichnet werden, damit die Verknüpfung zwischen dem Patienten und der Chargennummer des Präparats dokumentiert wird.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Es wurde von nicht kardialen Lungenödemen [Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)] bei Patienten, die mit IVIg behandelt wurden, berichtet. Deshalb kann diese Nebenwirkung für Octagam nicht vollständig ausgeschlossen werden, auch wenn bislang kein solcher Fall für Octagam beobachtet wurde. TRALI zeigt sich durch starke Atemnot, Lungenödem, Hypoxämie, einer normalen Funktion des linken Ventrikels sowie Fieber und tritt typischerweise innerhalb von 1-6 Stunden nach der Transfusion auf.

Kreislauf(volumen)überlastung

Durch das Volumen des infundierten IVIg (oder jedes anderen Blut- oder Plasmaproduktes) und gegebenenfalls anderer, gleichzeitig verabreichter Infusionen kann eine akute Hypervolämie mit der Folge einer Kreislauf(volumen)überlastung und/oder akutem Lungenödem auftreten.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

Interaktionen

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Die Gabe von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wie Masern-, Röteln-, Mumps- und Varicellenimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Arzneimittels ist vor der Impfung mit attenuierten Lebend-Vakzinen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann diese Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Deswegen soll bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Interferenz mit Glucosebestimmungen

Einige Testsysteme zur Glucosebestimmung (beispielsweise auf Grundlage von Verfahren zur Messung von Glucosedehydrogenase- Pyrrolochinolinchinon GDH-PQQ oder Glucose-Dye-Oxidoreduktase (GlucDOR) interpretieren die in Octagam 10% enthaltene Maltose (90 mg/ml) fälschlicherweise als Glucose. Dadurch kann der Glukosewert fälschlicherweise während sowie bis etwa 15 Stunden nach Ende der Infusion erhöht angezeigt werden. Dies kann zur Gabe einer unangemessenen Menge Insulin führen, was zu lebensbedrohlicher oder sogar tödlicher Hypoglykämie führen kann. Andererseits können Fälle einer echten Hypoglykämie unbehandelt bleiben, wenn die hypoglykämische Stoffwechsellage durch die fälschlicherweise erhöhten Glukosewerte maskiert wird. Folglich muss bei der Verabreichung von Octagam 10% oder sonstigen maltosehaltigen Parenteralia die Bestimmung der Blutzuckerwerte mit einem Glucose-spezifischen Verfahren erfolgen. Die Packungsbeilage des Testsystems zur Blut-Glucosebestimmung, einschliesslich derjenigen für Teststreifen, muss sorgfältig gelesen werden, um die Angemessenheit des Systems für eine Nutzung zusammen mit maltosehaltigen parenteralen Präparaten zu erheben. Bei Unklarheiten ist vom Hersteller zu erfragen, ob das Testsystem für den Einsatz zusammen mit maltosehaltigen Parenteralia geeignet ist.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Wechselwirkungen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Sicherheit dieses medizinischen Produktes für den Einsatz während einer Schwangerschaft nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien untersucht wurde, sollte Octagam 10% schwangeren Frauen und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft, plazentagängig. Die klinischen Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass keine schädlichen Nebenwirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können zum Schutz des Neugeborenen vor Pathogenen beitragen, die über die Schleimhäute eindringen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Octagam 10% hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten, bei denen unter der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten jedoch erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Gelegentlich bis häufig können allergische und Überempfindlichkeitsreaktionen sowie Kopfschmerz, Schwindel, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Hautreaktionen, Erbrechen, Arthralgie, Hypotonus und Übelkeit auftreten. Reaktionen auf intravenöse Immunglobuline können mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen.

Selten können normale Immunglobuline vom Menschen einen plötzlichen Abfall des Blutdruckes und in Einzelfällen einen anaphylaktischen Schock bewirken, selbst wenn der Patient keine Überempfindlichkeit auf eine vorherige Behandlung gezeigt hatte.

Im Zusammenhang mit normalem Immunoglobulin vom Menschen wurden Fälle von reversibler aseptischer Meningitis und seltene Fälle von transienten kutanen Reaktionen (einschliesslich kutanem Lupus erythematosus - Häufigkeit nicht bekannt) beobachtet. Hämolytische Reaktionen wurden vor allem bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB beobachtet. In seltenen Fällen kann sich nach hochdosierter IVIg-Behandlung eine hämolytische Anämie entwickeln, die eine Transfusion erforderlich macht (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg des Serumkreatininspiegels und/oder akutes Nierenversagen wurde beobachtet.

Sehr selten: Thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombosen.

Wenn Medikamente, die aus dem menschlichen Blut oder Plasma hergestellt werden, verabreicht werden, können Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt ebenso für bisher unbekannte Viren oder andere Infektionserreger. Zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgende tabellarische Zusammenfassung entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).

Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten keine Schätzung der Häufigkeit möglich).

Innerhalb jeder Organklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Octagam:

* z.B. Erythem, Schwellung, Brennen, Irritation, Thrombose, Juckreiz, Extravasation.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Octagam gemeldet:

Für Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung gemeldet wurden, können aufgrund der verfügbaren Daten keine Häufigkeiten abgeschätzt werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bezüglich Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen, wie z.B. Überempfindlichkeitsreaktionen, Thromboembolie, akutes Nierenversagen, aseptisches Meningitis-Syndrom und hämolytische Anämie, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

(Fälschlicherweise) erhöhte Erythrozytensedimentationsrate

Bei Patienten, die mit IVIg therapiert werden, kann die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) fälschlicherweise erhöht sein (nicht-entzündlicher Anstieg).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosis kann zu einer Hypervolämie und Hyperviskosität führen, besonders bei Risiko-Patienten einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normales Immunglobulin vom Menschen zur intravaskulären Verabreichung.

Wirkungsmechanismus

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von Antikörpern gegen verschiedene Infektionsserreger. Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die in der normalen Population vorliegenden IgG‑Antikörper. Die Herstellung erfolgt aus gepooltem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden. Die IgG‑Subklassen sind in annähernd der gleichen Verteilung wie im nativen, menschlichen Plasma vorhanden. Gemäss europäischer Pharmakopöe darf der Anti-A Isoagglutinintiter in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Der Median-Wert in Octagam 10% gemessen an 30 Chargen beträgt 1:8 mit einem Minimal-Wert von 1:2 und Maximal-Wert von 1:16.

Pharmakodynamik

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können bei primären und sekundären Immundefizienzen einen Anstieg abnormal niedriger Immunglobulin G-Spiegel in den Normalbereich bewirken. Der Wirkmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist nicht vollkommen geklärt.

Klinische Wirksamkeit

Primäre Immunmangelkrankheiten (PID)

Zwei klinische Studien untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Octagam 5% in Patienten mit PID.

Eine prospektive, open-label-III-Studie mit Octagam 5% wurde bei 17 Patienten im Kindes-/ Jugendalter (Median: 14,0 Jahre, Bereich: 10,5 bis 16,8 Jahre) mit primären Immundefekten durchgeführt. Zuvor behandelte Patienten erhielten 0,2 g/kg alle 3 Wochen während des 6-monatigen Studienzeitraums. Naive Patienten erhielten 0,4 g/kg alle 3 Wochen während der ersten 3 Monate, gefolgt von 0,2 g/kg während des restlichen Studienzeitraums. Die Dosierungen mussten angepasst werden, um einen IgG-Talspiegel von mindestens 4 g/l beizubehalten.

• Anzahl der Fehltage in der Schule: 11,2 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Fieber: 4,1 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Antibiotika: 19,3 Tage/Patient/Jahr
• Anzahl der Tage mit Infektionen: 29,1 Tage/Patient/Jahr

Der Schweregrad der Infektionen wurde als leicht eingestuft. Es wurden keine schwerwiegenden Infektionen, die zu einer Hospitalisierung führten, beobachtet.

In der zweiten klinischen Studie erhielten 46 PID Patienten zwischen 6 und 74 Jahren alle 3-4 Wochen für zirka ein Jahr jeweils 300-600 mg/kg Octagam 5%. Die durchschnittlichen IgG-Talspiegel lagen über die gesamte Behandlungsdauer hinweg zwischen 814,5 mg/dL und 875,9 mg/dL. Die Rate der akuten, schwerwiegenden Infektionen betrug 0,115 pro Patient pro Jahr (das 98%-ige Konfidenzintervall betrug 0,033-0,279).

Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Octagam 10% wurde in einer prospektiven, offenen, multizentrischen Phase-III Studie an Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) untersucht. Octagam 10% wurde an 2 aufeinander folgenden Tagen mit einer Dosis von 1 g/kg KG/Tag infundiert, und die Patienten über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. An Tag 63 erfolgte eine Abschlussvisite. Die relevanten Laborparameter wurden an Tag 2 bis 7, 14 und 21 bestimmt.

Insgesamt wurden 31 Patienten eingeschlossen. Davon hatten 15 Patienten eine chronische und 15 eine akute (Diagnose <6 Mt. bekannt) Verlaufsform der ITP. Ein Patient wurde mit falscher Diagnose in die Studie aufgenommen und daher von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Insgesamt sprachen 25 Patienten (83%) auf die Behandlung an, wobei der angestrebte Thrombozyten-Zielwert im Mittel (Median) nach 2 Tagen erreicht wurde (Bereich 1 bis 5). In der Gruppe mit akuter ITP wurde eine höhere klinische Responserate beobachtet (93%) als in jener mit chronischer ITP (73%), letztere Rate ist klinisch aussagekräftig.

In 24 Patienten (77%) wurde Octagam 10% mit der ursprünglich maximal erlaubten Infusionsrate von 0,06 ml/kg KG/min verabreicht. Nach einer entsprechenden Protokolländerung erhielten 2 weitere Patienten das Produkt mit einer Infusionsrate von 0,08 ml/kg KG/min, was in beiden Fällen problemlos vertragen wurde.

Bei 9 von 62 Infusionen (14,5%) wurden unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Octagam 10% beobachtet, wobei am häufigsten Kopfschmerzen, Tachykardie und Fieber auftraten. Es gab keinen Fall einer durch Octagam 10% verursachten Hämolyse. Eine medikamentöse Vorbehandlung mit dem Ziel eventuelle Nebenwirkungen zu mildern, war nicht gestattet.

Pharmakokinetik

Absorption

Normales Immunglobulin vom Menschen ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Applikation sofort und vollständig verfügbar.

Distribution

Es wird relativ rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit verteilt. Nach ca. 3-5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulären Kompartimenten erreicht.

Metabolismus

Normales Immunglobulin vom Menschen hat eine durchschnittliche Halbwertzeit von 26 bis 41 Tagen, gemessen bei Personen mit Immunmangel. Diese Halbwertzeit kann von Patient zu Patient schwanken, insbesondere bei primären Immunmangelsyndromen. Aufgrund der pharmakokinetischen Daten bei 14 Patienten mit primärer Immundefizienz (PID) wurde für Octagam 5% eine Halbwertszeit von 41 +/- 17 Tagen ermittelt.

Elimination

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Keine Daten vorhanden.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers. Studien bezüglich der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, der Gentoxizität und der Reproduktionstoxizität bei Tieren sind aufgrund der Induktion von und der Interferenz mit der Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht durchführbar. Da die klinische Erfahrung keine Hinweise auf karzinogenes oder mutagenes Potential der Immunglobuline ergibt, wurden keine klinischen Studien an heterologen Spezies durchgeführt.

Die Virusinaktivierung nach der SD-Methode erfolgt mit TNBP und Octoxynol. Die maximal erlaubten Mengen im Endprodukt sind ≤1 µg/ml TNBP und ≤5 µg/ml Octoxynol. In den Dosierungen in denen Octagam 10% angewendet wird, wurden keine toxischen Effekte dieser Substanzen in Tierversuchen zur akuten und chronischen Toxizität, Teratogenität sowie Embryotoxizität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2 °C bis 8 °C (Kühlschrank) lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Wegen der Möglichkeit einer bakteriellen Kontamination ist die Lösung nach Anbruch umgehend zu verbrauchen, Reste verwerfen.

Das verpackte Produkt kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) für maximal 9 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produkts nach Ablauf von 9 Monaten ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss aussen auf dem Karton vermerkt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur bringen.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein.

Lösungen, die eine Trübung oder einen Niederschlag aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

60323 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

OCTAPHARMA AG, 8853 Lachen.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana (IVIg). Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) del 95%

Distribuzione delle sottoclassi di IgG:

IgG₁ ca. 60%

IgG₂ ca. 32%

IgG₃ ca. 7%

IgG₄ ca. 1%

Contenuto di IgA: ≤0,4 mg/ml

Prodotto da plasma di donatori umani.

Sostanze ausiliarie

Maltosio

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale contiene 0,69 mg di sodio per 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione endovenosa

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di proteina umana con un contenuto di IgG ≥95%.

La soluzione è limpida o leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro. Il pH della soluzione è di 4,5 - 5,0 e l'osmolalità è ≥240 mosmol/kg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e nei giovani (0-18 anni) in caso di:

• Immunodeficienze primarie con limitata produzione di anticorpi
• Immunodeficienze secondarie nei pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, per i quali una terapia antibiotica non è efficace e che presentano o un aumento insufficiente degli anticorpi vaccinali comprovato (PSAF*) oppure un livello sierico di IgG di <4 g/l.

* PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico (PSAF = Proven Specific Antibody Failure).

Immunomodulazione

• Trombocitopenia immune primaria (ITP) negli adulti o nei bambini ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per la correzione della conta piastrinica.
• Sindrome di Guillain Barré
• Malattia di Kawasaki
• Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
• Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Trapianto allogenico di midollo osseo

Posologia/Impiego

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell'immunodeficienza.

Posologia

La dose e lo schema posologico dipendono dall'indicazione.

Nella terapia sostitutiva può essere necessario stabilire un dosaggio specifico per ciascun paziente in relazione alla farmacocinetica e alla risposta clinica.

Gli schemi posologici descritti di seguito sono da intendersi unicamente come linee guida:

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria

• Lo schema posologico deve raggiungere un livello plasmatico minimo di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno 5 - 6 g/l. Sono necessari da tre a sei mesi dall'inizio della terapia per raggiungere un equilibrio. La dose iniziale consigliata è di 0,4 - 0,8 g/kg di peso corporeo (PC) (oppure 4 - 8 ml/kg PC), seguita da una dose di almeno 0,2 g/kg PC (oppure 2 ml/kg PC) ogni tre-quattro settimane.
• La dose necessaria per raggiungere un livello plasmatico minimo di 5 - 6 g/l è nell'ordine di 0,2 - 0,8 g/kg PC (oppure 2 - 8 ml/kg PC) al mese.
• L'intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane.
• I livelli plasmatici di valle di IgG devono essere misurati e valutati insieme all'incidenza di infezioni. Può essere necessario aumentare la dose e raggiungere livelli di valle più elevati per ridurre la frequenza delle infezioni.

Terapia sostitutiva in caso di immunodeficienze secondarie (come definite nel capitolo «Indicazioni/possibilità d'impiego»):

• La dose consigliata è di 0,2 - 0,4 g/kg PC (oppure 2-4 ml/kg PC) ogni tre - quattro settimane.
• I livelli plasmatici di valle di IgG devono essere misurati e valutati insieme all'incidenza di infezioni. Può essere necessario adattare la dose per raggiungere una protezione ottimale dalle infezioni. Per i pazienti in cui persistono infezioni può essere necessario aumentare la dose. Se il paziente rimane libero da infezioni una riduzione della dose può essere presa in considerazione.

Trombocitopenia immune primaria

• Per il trattamento di un episodio acuto, somministrare 0,8 - 1,0 g/kg PC (oppure 8 - 10 ml/kg PC) il primo giorno, ripetendo eventualmente la somministrazione una volta entro 3 giorni, oppure 0,4 g/kg PC (oppure 4 ml/kg PC) al giorno per 2 - 5 giorni.
• Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva (vedere il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Guillain-Barré:

• 0,4 g/kg PC/die (oppure 4 ml/kg PC/die) per 5 giorni. L'esperienza nei bambini è limitata.

Malattia di Kawasaki:

• Somministrare 1,6 - 2 g/kg PC (oppure 16-20 ml/kg PC) in dosi frazionate nell'arco di 2-5 giorni oppure 2 g/kg PC (corrispondente a 20 ml/kg PC) come dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

• Dose iniziale: 2 g (20 ml)/kg PC, distribuiti su 2 – 5 giorni consecutivi
• Dose di mantenimento: 1 g (10 ml)/kg PC distribuiti su 1 – 2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

L'efficacia terapeutica va valutata dopo ogni ciclo, se dopo 6 mesi non si osserva nessuna efficacia terapeutica il trattamento va interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata dal medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN):

• Dose iniziale: 2 g (20 ml)/kg PC, distribuiti su 2 – 5 giorni consecutivi
• Dose di mantenimento: 1 g (10 ml)/kg PC ogni 2 - 4 settimane oppure 2 g (20 ml)/kg PC ogni 4 - 8 settimane.

L'efficacia terapeutica va valutata dopo ogni ciclo, se dopo 6 mesi non si osserva nessuna efficacia terapeutica il trattamento va interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata dal medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare nel singolo caso la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Trapianto allogenico di midollo osseo:

• Il trattamento con immunoglobulina umana normale può essere utilizzato come parte del regime di condizionamento e dopo il trapianto. Per il trattamento delle infezioni e la profilassi della malattia da trapianto contro l'ospite, la dose deve essere titolata per ogni singolo paziente.
• La dose iniziale è normalmente di 0,5 g/kg PC/settimana (oppure 5 ml/kg PC/settimana), iniziando sette giorni prima del trapianto e continuando fino a 3 mesi dopo il trapianto.
• In caso di mancata produzione di anticorpi persistente, si consiglia di proseguire con la dose di 0,5 g/kg PC/mese (oppure 5 ml/kg PC/mese) fino a quando il livello di anticorpi non torna normale.

Le dosi consigliate sono riepilogate nella tabella che segue:

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti poiché la posologia per ciascuna indicazione è data per peso corporeo e adeguata in base all'esito clinico delle suddette condizioni.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Octagam 10% deve essere somministrato ad una velocità iniziale compresa tra 0,01 e 0,02 ml/kg di peso corporeo al minuto per 30 minuti. Se ben tollerata (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 0,12 ml/kg di peso corporeo al minuto.

Per l'infusione completa del prodotto eventualmente rimasto nella linea d'infusione al termine della stessa, lavare la linea d'infusione con soluzione salina allo 0,9% o con soluzione di destrosio al 5%.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Octagam 10% (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Avvertenze e misure precauzionali

Octagam 10% contiene 90 mg di maltosio per ml come eccipiente. L'interferenza del maltosio nei test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una inappropriata somministrazione di insulina, che può causare una grave ipoglicemia e addirittura mettere in pericolo la vita del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non venir trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati (vedere il paragrafo «Interazioni»).

Per l'insufficienza renale acuta vedere sotto.

Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infusione. Attenersi scrupolosamente alla velocità di infusione indicata nel paragrafo «Posologia/impiego». I pazienti devono essere attentamente monitorati e tenuti sotto osservazione per verificare la comparsa di sintomi durante l'intero periodo di infusione.

Alcune reazioni avverse possono presentarsi con maggiore frequenza:

• in caso di velocità di infusione elevata
• in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene sostituito o è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione.

Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni assicurandosi che:

• i pazienti non siano sensibili all'immunoglobulina umana normale, iniettando inizialmente il prodotto lentamente (da 0,01 a 0,02 ml/kg di peso corporeo al minuto);
• i pazienti siano attentamente monitorati per rilevare l'eventuale comparsa di sintomi durante l'intero periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti trattati con un altro prodotto IVIg prima di passare a Octagam 10% o i pazienti per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati durante la prima infusione e per tutta la prima ora successiva, al fine di rilevare eventuali segni di reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In caso di reazioni avverse, è opportuno ridurre la velocità di somministrazione oppure interrompere l'infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.

In caso di shock, applicare gli standard medici per il trattamento dello shock.

In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:

• un'adeguata idratazione prima dell'infusione di IVIg
• il monitoraggio della diuresi
• il monitoraggio dei livelli sierici di creatinina
• di evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità vere e proprie sono rare. Queste possono verificarsi in casi molto rari di deficit di IgA in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Il trattamento con IVIg non è indicato nei pazienti con deficit selettivo di IgA, quando il deficit di IgA è l'unica anomalia di interesse.

Raramente, l'immunoglobulina umana normale può indurre una brusca caduta della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolismo

Esistono evidenze cliniche di un'associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda che si presume essere correlata a un aumento relativo della viscosità ematica in seguito all'elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Si deve prestare particolare attenzione nella prescrizione e infusione di IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio di eventi trombotici preesistenti (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti immobilizzati per periodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti con disturbi che provocano l'incremento della viscosità ematica).

Nei pazienti con malattie cerebro- o cardiovascolari o con altri fattori di rischio vascolare, la somministrazione di IVIg, come in caso di altre immunoglobuline, soprattutto a dosi elevate, deve avvenire con cautela a causa di possibili aumenti della viscosità del plasma. Nei pazienti a rischio è raccomandata la misurazione della viscosità ematica.

In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitanza di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni.

In caso di funzione renale ridotta, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con IVIg. Sebbene questi episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all'uso di molti dei prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti come saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentavano un'altissima percentuale del numero complessivo di episodi. Nei pazienti a rischio è possibile prendere in considerazione l'uso di prodotti IVIg che non contengono tali eccipienti. Octagam 10% contiene maltosio (vedere il paragrafo «Composizione»).

In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minime praticabili.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Casi di sindrome da meningite asettica sono stati riportati in associazione al trattamento con IVIg. L'interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla risoluzione dell'AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze. Generalmente la sindrome inizia in un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Le analisi del liquido cerebrospinale sono spesso positive per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, soprattutto granulociti, e presentano livelli di proteine elevati fino a diverse centinaia di mg/dl.

L'AMS può manifestarsi più frequentemente in associazione con alte dosi di IVIg (2 g/kg).

Anemia emolitica

I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine e indurre il legame in vivo delle immunoglobuline ai globuli rossi, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l'emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell'aumentato sequestro dei globuli rossi. Lo sviluppo di emolisi è associato ai seguenti fattori di rischio: dosi elevate di IVIg somministrate in dose singola o in dosi frazionate nell'arco di diversi giorni; gruppo sanguigno A, B o AB; malattia infiammatoria sottostante. Poiché l'emolisi è stata segnalata frequentemente in pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB che hanno ricevuto anche alte dosi di IVIg per indicazioni non PID, si raccomanda una maggiore attenzione in queste situazioni. L'emolisi è stata osservata solo raramente in pazienti sottoposti a terapia sostitutiva per la PID.

Un rischio notevolmente maggiore di emolisi clinicamente rilevante sussiste per i pazienti dei gruppi sanguigni A, B o AB che ricevono cumulativamente ≥(1–)2 g/kg di IVIg con un alto titolo di isoagglutinina. Nell'utilizzo di prodotti IVIg con titolo mediano anti-A ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretta come nei test di approvazione del lotto), i casi di emolisi sono stati segnalati più raramente.

Suddividere la somministrazione di IVIg in diverse dosi individuali per prevenire una possibile emolisi non è appropriato poiché l'emivita delle immunoglobuline è nell'ordine di 3–4 settimane.

I pazienti che ricevono IVIg devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In presenza di segni e/o sintomi di emolisi durante o dopo l'infusione di IVIg, il medico curante dovrebbe considerare l'eventualità di interrompere il trattamento con IVIg (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/Leucopenia

Dopo il trattamento con IVIg sono stati riportati casi di temporaneo calo del numero dei neutrofili e/o, occasionalmente, gravi episodi di neutropenia. Queste reazioni si osservano tipicamente entro poche ore o pochi giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolvono entro 7-14 giorni in maniera spontanea.

Interferenze con test sierologici

Dopo l'infusione di immunoglobulina, l'incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell'antiglobulina (DAT, test diretto di Coomb).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 0,69 mg di sodio per 1 ml, equivalente al 0,0345% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Agenti trasmissibili

Le misure standard atte a prevenire infezioni attraverso l'uso di farmaci derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per individuare l'eventuale presenza di marker specifici di infezione e l'adozione di processi di produzione efficaci per l'inattivazione e/o la rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per virus capsulati, quali HIV, HBV e HCV.

Le misure intraprese possono avere valore limitato nei confronti di virus non capsulati, quali HAV e parvovirus B19.

Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.

Ogni volta che Octagam 10% viene somministrato a un paziente, è fortemente raccomandato che siano registrati il nome e il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente e il lotto del prodotto.

Danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)

Ci sono state segnalazioni di edema polmonare non cardiogeno [danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)] in pazienti trattati con IVIg, quindi questo effetto indesiderato non può essere escluso totalmente per Octagam anche se finora non sono stati osservati casi di TRALI con l'uso di Octagam. Il TRALI è caratterizzato da distress respiratorio grave, edema polmonare, ipossiemia, funzionalità normale del ventricolo sinistro e febbre, e si manifesta in genere entro 1-6 ore dopo la trasfusione.

Sovraccarico circolatorio (ipervolemia)

A causa del volume infuso di IVIg (o di qualsiasi altro prodotto emoderivato o plasmaderivato) e di altre infusioni concomitanti può manifestarsi un'ipervolemia acuta con conseguenti sovraccarico circolatorio ed edema polmonare acuto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e le precauzioni menzionate valgono sia per gli adulti che per i bambini e gli adolescenti.

Interazioni

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere, per un periodo che va da almeno 6 settimane sino a 3 mesi, l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione del prodotto deve pertanto essere rispettato un intervallo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, questo periodo di ridotta efficacia può persistere fino a 1 anno. Nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo è quindi necessario controllare lo stato anticorpale.

Test della glicemia

Alcuni tipi di test per il controllo della glicemia (ad esempio quelli basati sulla glucosio-deidrogenasi-pirrolochinolina equinone (GDH-PQQ) o sul metodo colorimetrico della glucosio-ossidoreduttasi) riconoscono falsamente il maltosio (90 mg/ml) contenuto in Octagam 10% scambiandolo per glucosio. Questa condizione può dare luogo a letture erroneamente elevate dei livelli glicemici durante un'infusione e per un periodo di circa 15 ore dopo il termine dell'infusione e, di conseguenza, ad una somministrazione inadeguata di insulina, che può indurre un'ipoglicemia in grado di mettere a rischio la vita del paziente o essere addirittura fatale. Oltre a ciò, è possibile che casi di effettiva ipoglicemia vengano trascurati, se lo stato ipoglicemico viene mascherato da letture di glucosio erroneamente elevate. Pertanto, quando si somministra Octagam 10% o altri prodotti parenterali contenenti maltosio, i livelli ematici di glucosio devono essere misurati con un metodo specifico per il glucosio.

È necessario leggere con la massima attenzione le informazioni sul prodotto del test del glucosio, ivi comprese quelle delle strisce di prova, in modo tale da determinare se il sistema è idoneo in concomitanza all'impiego di prodotti parenterali contenenti maltosio. In caso di dubbio, rivolgersi al produttore del test per stabilire se questo è adatto per essere utilizzato con prodotti parenterali contenenti maltosio.

Bambini e adolescenti

Le interazioni menzionate valgono sia per gli adulti che per i bambini e gli adolescenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

La sicurezza d'uso di questo farmaco durante la gravidanza nell'essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, quindi deve essere somministrato solo con cautela alle donne in gravidanza o durante l'allattamento. I prodotti a base di IVIg attraversano la placenta particolarmente durante il terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono da prevedere effetti nocivi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline vengono secrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da patogeni che attraversano la mucosa.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Octagam 10% ha un influsso minimo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono però aspettare la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Con una frequenza da occasionale a comune possono presentarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità, così come cefalee, vertigini, brividi, dolori alla schiena, dolori al petto, febbre, reazioni cutanee, vomito, artralgia, ipotensione e nausea. Le reazioni alle immunoglobuline per uso endovenoso tendono ad essere correlate alla dose e alla velocità di infusione.

Raramente le immunoglobuline umane normali possono causare una caduta improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, uno shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato alcuna ipersensibilità a precedenti somministrazioni.

Dopo la somministrazione di immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota). Reazioni emolitiche reversibili sono state osservate soprattutto in pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB. Raramente, dopo il trattamento con alte dosi di IVIg, si può sviluppare un'anemia emolitica che rende necessaria una trasfusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati osservati aumento della creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.

Molto raramente: reazioni tromboemboliche come infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.

Non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi quando vengono somministrati prodotti emoderivati o plasmaderivati di origine umana. Ciò vale anche per virus e altri agenti patogeni sconosciuti o emergenti. Per la sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella seguente è stata stilata in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA (termine preferito).

Le frequenze per infusione sono state valutate sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); occasionale (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici con Octagam:

* per es. eritema, gonfiore, bruciore, irritazione, trombosi, prurito, extravasazione.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nel corso di esperienze post-marketing con Octagam:

Per le reazioni avverse che sono state riportate post-marketing non è possibile, in base ai dati disponibili, valutare la frequenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Per la descrizione di reazioni avverse selezionate, come ad esempio reazioni di ipersensibilità, tromboembolismo, insufficienza renale acuta, meningite asettica, anemia emolitica, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Valori falsamente elevati della velocità di eritrosedimentazione (VES)

Nei pazienti sottoposti a terapia con IVIg, la velocità di eritrosedimentazione (VES) può avere valori falsamente elevati (incremento non infiammatorio).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il sovradosaggio può causare un sovraccarico di liquidi ed iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti in età avanzata e con insufficienza cardiaca o renale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA02

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovascolare.

Meccanismo d'azione

L'immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.

L'immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG riscontrabili nella normale popolazione.

Viene preparata utilizzando pool di plasma ottenuti da non meno di 1000 donazioni. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G circa proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Secondo la farmacopea europea, il titolo di isoagglutinina anti-A nei preparati endovenosi a base di immunoglobuline non deve superare 1:64. Il valore mediano in Octagam 10%, misurato in 30 lotti, è di 1:8, con un valore minimo di 1:2 e un valore massimo di 1:16.

Farmacodinamica

Dosi adeguate di questo farmaco consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli nel range normale. Il meccanismo d'azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è ben chiaro.

Efficacia clinica

Immunodeficienza primaria (PID)

In due studi clinici sono state testate la sicurezza e l'efficacia di Octagam 5% in pazienti con PID.

Uno studio prospettico, in aperto, di fase III con Octagam 5% è stato condotto con 17 pazienti in età pediatrica e giovanile (mediana: 14.0 anni, dai 10.5 ai 16.8 anni) con immunodeficienza primaria. Ai pazienti che avevano ricevuto trattamenti precedenti sono stati somministrati 0.2 g/kg PC ogni 3 settimane durante i 6 mesi di durata dello studio. Pazienti non pre-trattati hanno ricevuto 0.4 g/kg PC ogni 3 settimane durante i primi 3 mesi seguiti da 0.2 g/kg PC durante il resto della durata dello studio. Le dosi hanno dovuto essere adattate al fine di mantenere un livello plasmatico di valle di IgG di almeno 4 g/l.

• Numero di giorni di assenza dalla scuola: 11.2 giorni/paziente/anno
• Numero di giorni con febbre: 4.1 giorni/paziente/anno
• Numero di giorni con antibiotici: 19.3 giorni/paziente/anno
• Numero di giorni con infezioni: 29.1 giorni/paziente/anno

La gravità delle infezioni è stata valutata come lieve. Non sono state osservate infezioni gravi che hanno portato ad un'ospedalizzazione.

Nel secondo studio clinico 46 pazienti con PID tra i 6 e i 74 anni hanno ricevuto 300-600 mg/kg PC di Octagam 5% ogni 3-4 settimane per circa un anno. I livelli plasmatici di valle di IgG si sono situati tra gli 814.5 mg/dl e gli 875.9 mg/dl durante l'intera durata del trattamento. Il tasso di infezioni acute gravi è stato di 0.115 per paziente e anno (l'intervallo di confidenza al 98% era di 0.033-0.279).

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

In uno studio prospettico, in aperto, multicentrico di fase III, l'efficacia e la sicurezza di Octagam 10% sono state studiate in pazienti affetti da trombocitopenia immune primaria (ITP). Octagam 10% è stato infuso per 2 giorni consecutivi a una dose di 1 grammo/kg PC/die e i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per un periodo di 21 giorni e in occasione di una visita di follow-up al giorno 63 dopo l'infusione. I parametri ematologici sono stati valutati nei giorni dal 2 al 7, 14 e 21.

Nell'analisi sono stati inclusi 31 soggetti in totale; 15 erano soggetti con ITP cronica, 15 erano soggetti con diagnosi recente (diagnosi nota ≤6 mesi) e 1 soggetto è stato arruolato nello studio per errore ed è stato quindi escluso dall'analisi dell'efficacia.

Complessivamente 25 pazienti (83%) hanno risposto al trattamento, raggiungendo la conta piastrinica target in media (mediana) dopo 2 giorni (1-5). Nel gruppo con ITP acuta è stato osservato un tasso di risposta clinica più elevato (93%) rispetto al gruppo con ITP cronica (73%); quest'ultimo tasso è clinicamente significativo.

In 24 soggetti (77%), Octagam 10% è stato somministrato alla massima velocità d'infusione consentita di 0,06 ml/kg PC/min. In conformità a un emendamento del protocollo, 2 pazienti dell'analisi presentata hanno ricevuto il prodotto a una velocità di 0,08 ml/kg PC/min, ben tollerata in entrambi i casi.

In 9 infusioni su 62 (14,5%) sono stati osservati effetti collaterali indesiderati associati al trattamento con Octagam 10%, tra cui i più frequenti sono stati mal di testa, tachicardia e febbre. Non è stato riscontrato nessun caso di emolisi causata da Octagam 10%. Non era consentito alcun pretrattamento medicamentoso allo scopo di attenuare eventuali effetti collaterali.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione per via endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e liquido extravascolare e, dopo circa 3 - 5 giorni, si raggiunge l'equilibrio tra i compartimenti intra- ed extravascolare.

Metabolismo

L'immunoglobulina umana normale ha un'emivita media compresa tra 26 e 41 giorni, come misurato nei pazienti con immunodeficienza. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare in presenza di immunodeficienza primaria. In base ai dati farmacocinetici in 14 pazienti con immunodeficienza primaria (PID), è stata rilevata per Octagam 5% un'emivita di 41 +/- 17 giorni.

Eliminazione

Le IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.

Cinetica in gruppi di pazienti particolari

Dati non disponibili.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono normali costituenti del corpo umano. Studi sugli animali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva sono impraticabili a causa dell' induzione e dell'interferenza di anticorpi rivolti verso le proteine eterologhe. Dal momento che dall'esperienza clinica non si evincono potenziali effetti cancerogeni o mutageni delle immunoglobuline, non sono stati effettuati studi sperimentali in specie eterologhe.

L'inattivazione virale con il metodo SD (solvent-detergent) viene eseguita con TNBP (tri-n-butilfosfato) e ottoxinolo. Le quantità massime di residui ammesse nel prodotto finale sono ≤1 µg/ml di TNBP e ≤5 µg/ml di ottoxinolo. Nelle dosi in cui si somministra Octagam, si è riscontrato che tali sostanze non hanno effetti tossici nei test sugli animali per quanto riguarda tossicità acuta e cronica, teratogenicità ed embriotossicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

Influenza sui metodi diagnostici

Vedi paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

A causa della possibilità di contaminazione batterica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura, eliminando eventuali resti.

Il prodotto confezionato può essere conservato anche a temperatura ambiente (fino a max. 25 °C) per 9 mesi al massimo. In questo caso il prodotto scade dopo 9 mesi. La nuova data di scadenza deve essere annotata sull'imballaggio esterno.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'utilizzo.

Il preparato liquido è da limpido a leggermente opalescente.

Non usare soluzioni torbide o con sedimenti.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in accordo con la normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

60323 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

OCTAPHARMA AG, 8853 Lachen.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Immunoglobuline humaine (Ig). Protéine avec ≥95% d'immunoglobuline humaine G (IgG).

Répartition des sous-classes d'IgG:

IgG₁ env. 60%

IgG₂ env. 32%

IgG₃ env. 7%

IgG₄ env. 1%

Teneur en IgA ≤0.4 mg/ml

Produit à partir de dons de plasma humains.

Excipients

Maltose

Eau pour préparations injectables

Ce médicament contient 0,69 mg de sodium par 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion intraveineuse (IV).

1 ml de solution contient: 100 mg de Protéine, avec une teneur en IgG ≥95%.

La solution est d'aspect limpide ou légèrement opalescente, sans couleur ou légèrement jaune. Le pH de la solution est de 4,5 – 5,0, l'osmolalité est de ≥240 mosmol/kg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution chez les adultes, ainsi que chez les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) lors de:

• Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps,
• Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant des infections sévères ou récurrentes, dont le traitement antimicrobien est inefficace et qui présentent une insuffisance prouvée en anticorps spécifiques (PSAF, proven specific antibody failure)* ou un taux d'IgG sérique <4 g/l.

* PSAF = incapacité à atteindre une augmentation d'au moins deux fois le titre d'anticorps IgG avec les vaccins à polysaccharides pneumococciques et antigènes polypeptidiques.

Effet immunomodulateur

• Thrombocytopénie immune primaire (ITP) chez les enfants ou les adultes à haut risque hémorragique ou avant une intervention chirurgicale pour normaliser le taux de plaquettes.
• Syndrome de Guillain-Barré
• Maladie de Kawasaki
• Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)
• Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Greffe allogénique de moelle osseuse

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement de substitution doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

Posologie

La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'indication.

Dans les traitements de substitution, la dose doit être individualisée selon les paramètres pharmacocinétiques et la réponse clinique.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif:

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs

• Le schéma d'administration doit viser à maintenir une concentration plasmatique résiduelle minimale d'immunoglobulines G (IgG) d'au moins 5-6 g/l (mesurée avant la perfusion suivante). Trois à six mois sont nécessaires après l'instauration du traitement pour arriver à l'équilibre. La dose de charge initiale recommandée administrée en une fois est de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel (PC) (correspondant à 4-8 ml/kg PC), suivie d'une dose d'au moins 0,2 g/kg PC (correspondant à 2 ml/kg PC) toutes les 3 à 4 semaines.
• La dose nécessaire pour maintenir un taux résiduel minimal de 5-6 g/l est de 0,2 à 0,8 g/kg PC (correspondant à 2-8 ml/kg PC) par mois.
• Après avoir atteint l'équilibre, l'intervalle entre les administrations varie de 3 à 4 semaines.
• Les concentrations résiduelles d'IgG doivent être mesurées et évaluées en fonction de la fréquence des infections. Pour réduire la fréquence de survenue des infections, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie afin d'augmenter le taux résiduel d'IgG.

Traitement de substitution des déficits immunitaires secondaires (tels que définis dans la rubrique « Indications/Possibilités d'emploi »)

• La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg PC (correspondant à 2-4 ml/kg PC) toutes les 3 à 4 semaines.
• Les concentrations résiduelles d'IgG doivent être mesurées et évaluées en fonction de la fréquence des infections. La dose doit être ajustée autant que nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients qui présentent des infections persistantes. Une diminution de la dose peut être envisagée lorsque le patient ne présente plus d'infections.

Thrombocytopénie immune primaire

• Traitement d'un épisode aigu, 0,8 à 1 g/kg PC (correspondant à 8-10 ml/kg PC) le premier jour, qui peut être répété une fois dans les 3 jours, ou un traitement a 0,4 g/kg PC (correspondant à 4 ml/kg PC) par jour aura lieu pendant deux à cinq jours.
• En cas de récidive, le traitement peut être répété (cf. également le Chapitre «Propriétés/Effets»).

Syndrome de Guillain-Barré:

• 0,4 g/kg PC par jour (correspondant à 4 ml/kg PC) pendant 5 jours. L'expérience chez l'enfant est limitée.

Maladie de Kawasaki:

• 1,6 à 2 g/kg PC (correspondant à 16-20 ml/kg PC) en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours, ou alternativement 2 g/kg PC (correspondant à 20 ml/kg PC) en une dose unique. Les patients doivent être traités parallèlement avec de l'acide acétylsalicylique.

Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC):

• Dose initiale: 2 g (20 ml)/kg PC répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.
• Dose d'entretien: 1 g (10 ml)/kg PC réparti sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

L'effet du traitement doit être évalué après chaque cycle. Si aucun effet du traitement n'est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme selon l'appréciation du médecin qui se basera sur la réponse du patient et sur le traitement d'entretien. L'administration et les intervalles sont à adapter à l'évolution individuelle de la maladie.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

• Dose initiale: 2 g (20 ml)/kg PC répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.
• Dose d'entretien: 1 g (10 ml)/kg PC toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutes les 4 à 8 semaines.

L'effet du traitement doit être évalué après chaque cycle de traitement. Si aucun effet du traitement n'est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme selon l'appréciation du médecin qui se basera sur la réponse du patient et sur le traitement d'entretien. L'administration et les intervalles sont à adapter à l'évolution individuelle de la maladie.

Greffe allogénique de moelle osseuse:

• Un traitement par immunoglobuline humaine normale peut être utilisé dans le cadre de la préparation de la greffe et après celle-ci. Le traitement doit être adapté individuellement pour le traitement d'infections et la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (Graft-versus-Host-Disease GVH).
• La dose initiale est généralement de 0,5 g/kg PC/semaine (correspondant à 5 ml/kg PC), débutant sept jours avant la greffe. L'administration de la dose se poursuit jusqu'à trois mois après la transplantation.
• En cas de carence persistante d'anticorps, une posologie de 0,5 g/kg PC/mois (correspondant à 5 ml/kg PC) est recommandée jusqu'au retour à la normale de la concentration en IgG.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant:

Enfants et adolescents

La posologie chez les enfants et les adolescents (0-18 ans) ne diffère pas de celle des adultes car pour chaque indication, la posologie est donnée en fonction du poids corporel et ajustée selon l'évolution clinique des affections susmentionnées.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

La vitesse initiale de la perfusion par voie intraveineuse d'Octagam 10% ne devrait pas dépasser 0,01 à 0,02 ml/kg PC par minute pendant 30 minutes. Si la préparation est bien tolérée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 0,12 ml/kg PC par minute.

Afin de perfuser un éventuel résidu de produit restant dans le cathéter à la fin de la perfusion, le cathéter peut être rincé avec une solution aqueuse saline à 0,9% ou avec une solution aqueuse de dextrose à 5%.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des composants d'Octagam 10% (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Hypersensibilité à des immunoglobulines humaines, particulièrement lorsque le patient présente des anticorps anti-IgA.

Mises en garde et précautions

Octagam 10% contient 90 mg de maltose par ml comme excipient. L'interférence du maltose avec les tests de glycémie sanguine peut entraîner des fausses mesures élevées de glycémie qui peuvent conduire à l'administration inappropriée d'insuline susceptible de causer une hypoglycémie grave, voire le décès du patient. En outre, des cas réels d'hypoglycémie peuvent restés non traités si l'état hypoglycémique est masqué par des résultats faussés indiquant une augmentation de la glycémie (voir rubrique «Interactions»). Concernant l'insuffisance rénale aiguë, voir ci-dessous.

Certains effets indésirables graves peuvent être liés à la vitesse de perfusion. La vitesse de perfusion recommandée dans le paragraphe «Posologie/Mode d'emploi» doit être scrupuleusement observée. Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter l'apparition de symptomes.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment:

• en cas de vitesse de perfusion élevée,
• chez les patients recevant de l'immunoglobuline humaine normale pour la première fois ou, dans de rares cas, en cas de changement de produit ou aorès une interruption prolongée du traitement.

Certaines complications peuvent souvent être evitées, lorsqu'il est assuré que les patients:

• ne présentent pas d'intolérance à l'immunoglobuline humaine normale et de perfuserlentement le produit (de 0,01 à 0,02 ml/kg PC/minute);
• de garder les patients sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion et spécialement pendant la première heure suivant la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance, en particulier les patients recevant de l'immunoglobuline humaine normale pour la première fois, ceux passant d'un produit IgIV alternatif à Octagam 10% ou lorsqu'il s'est écoulé un long intervalle de temps entre deux administrations de produit. Tous les autres patients doivent être observés pendant 20 minutes au moins après l'administration.

Lors de l'apparition d'un effet indésirable, réduire la vitesse d'administration ou arrêter la perfusion. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet secondaire.

En cas de choc, le traitement médical standard de déchoquage doit être appliqué.

Pour tous les patients, l'administration d'IgIV nécessite:

• une hydratation adéquate avant la perfusion d'IgIV;
• la surveillance du débit urinaire;
• la surveillance des taux sériques de créatinine;
• l'évitement de l'utilisation concomitante de diurétiques dit de l'«anse».

Hypersensibilité

Les vraies réactions d'hypersensibilité à ce médicament sont rares. Cela peut se produire dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient possède des anticorps anti IgA.

Les IgIV ne sont pas indiquées chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA où le déficit en IgA est le seul déficit observé.

Rarement, l'immunoglobuline humaine normale peut entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients ayant présenté une bonne tolérance à un traitement antérieur à l'immunoglobuline humaine normale.

Evènements thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d'une association entre l'administration d'IgIV et des manifestations thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, un AVC (y compris l'attaque d'apoplexie), embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde qui sont supposées provenir d'une augmentation relative de la viscosité du sang due à un apport important d'immunoglobulines chez les patients à risques. Il convient d'apporter une attention particulière pour la prescription et la perfusion d'IgIV chez les patients obèses et les patients avec des risques pré-existants de manifestations thrombotiques (tels qu'âge avancé, hypertension, diabète et antécédents d'affections vasculaires ou épisodes thrombotiques lors de l'anamnèse, patients avec des affections thrombophiliques acquises ou héritées, patients avec de longues périodes d'immobilisation, patients hypovolémiques sévères, patients atteints de maladies augmentant la viscosité du sang).

Chez les patients ayant des affections cérébrales ou cardio-vasculaires , ou d'autres facteurs à risque vasculaire, il convient de surveiller l'administration des IgIV, comme des autres immunoglobulines, particulièrement en cas de dosage élevé, en raison de possibles augmentations de la viscosité du plasma. Chez les patients à risque, il est conseillé de mesurer la viscosité sanguine.

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, les produits IgIV doivent être administrés avec une vitesse de perfusion minimale et une dose aussi faible que possible.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs à risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante, diabète, hypovolémie, surpoids, prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

En cas d'insuffisance rénale, envisager l'interruption d'IgIV. Alors que ces rapports indiquant des dysfonctionnements rénaux et des insuffisances rénales aiguës ont été associés à l'utilisation d'un grand nombre de produits IgIV autorisés contenant divers excipients tels que saccharose, glucose et maltose ceux contenant du saccharose comme stabilisant représentaient une part disproportionnée du nombre total de produits. Chez les patients à risques, l'utilisation de produits IgIV ne contenant pas de tels excipients doit être envisagée. Octagam 10% contient du maltose (voir rubrique «Composition»).

Chez les patients présentant des risques d'insuffisance rénale aiguë, les produits IgIV doivent être administrés avec une vitesse de perfusion minimale et un dosage praticable aussi faible que possible.

Syndrome de méningite aseptique (AMS)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés en association avec un traitement par IgIV. L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission de l'AMS en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome apparaît généralement entre plusieurs heures et 2 jours après le traitement par IgIV. Les tests sur le liquide céphalo-rachidien sont souvent positifs avec une pléocytose pouvant aller jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl. L'AMS peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par IgIV à haute dose (2 g/kg).

Anémie hémolytique

Les IgIV peuvent contenir des anticorps de groupes sanguins pouvant agir comme des hémolysines et capable d'induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines, provoquant ainsi une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut se développer suite au traitement par IgIV en raison de l'augmentation de la séquestration des globules rouges. Les facteurs de risque suivants sont en relation avec l'apparition d'une hémolyse: doses élevées, administrées en une seule fois ou en doses fractionnées sur plusieurs jours; groupe sanguin A, B ou AB; présence concomitante d'une affection inflammatoire sous-jacente. Comme une hémolyse a souvent été signalée chez des patients du groupe sanguin A, B ou AB qui ont reçu simultanément de fortes doses d'Ig par voie intraveineuse (IgIV) pour des indications autres qu'un déficit immunitaire primaire (DIP), une attention accrue est recommandée dans ces cas. Une hémolyse n'a que rarement été rapportée chez des patients atteints d'un DIP sous thérapie de substitution.

Il existe un risque nettement plus élevé d'hémolyse cliniquement significative chez les patients des groupes sanguins A, B ou AB qui reçoivent des doses cumulées d'IgIV ≥ (1–)2 g/kg avec un titre élevé d'isoagglutinines. En cas d'utilisation de produits IgIV ayant un titre anti-A médian ≤1:16 (mesuré à l'aide d'un test d'agglutination direct comme celui utilisé pour le contrôle de libération des lots), les cas d'hémolyse ont été plus rarement signalés.

L'administration d'IgIV répartie sur plusieurs doses individuelles n'est pas appropriée pour empêcher une éventuelle hémolyse, car la demi-vie des immunoglobulines est de l'ordre de 3 à 4 semaines.

Les patients traités par IgIV doivent être surveillés afin de déceler tous signes cliniques et symptômes d'hémolyse (voir rubrique «Effets indésirables»).

Si des signes et/ou des symptômes d'une hémolyse apparaissent pendant ou après une perfusion d'IgIV, le médecin traitant doit envisager une interruption du traitement par IgIV (voir également la rubrique « Effets indésirables »).

Neutropénie/Leucopénie

Une diminution passagère du taux de neutrophiles et/ou occasionnellement des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement par IgIV. Ils se produisent de manière typique dans les quelques heures ou jours qui ont suivi l'administration des IgIV et se résolvent spontanément en 7 à 14 jours.

Interférences avec des tests sérologiques

Après l'administration d'immunoglobulines, une élévation transitoire du taux d'anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut être à l'origine de résultats sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut fausser certains tests sérologiques portant sur les anticorps globulaires, par exemple le test direct à l'antiglobuline (DAT, test direct de Coomb).

Teneur en sodium

Ce médicament contient 0,69 mg de sodium par 1 ml. Cela équivaut à 0,0345% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par un adulte.

Agents pathogènes transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant de l'utilisation de produits médicaux préparés à base de sang ou de plasma humain incluent la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs d'infection spécifiques dans les dons individuels et les pools de plasma, et l'intégration de processus de fabrication efficaces pour l'inactivation ou l'élimination des virus. Malgré ces mesures, lorsque des produits médicaux à base de sang humain ou de plasma sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s'applique également aux virus inconnus ou émergents, et autres agents pathogènes.

Les mesures d'inactivation/d'élimination virales sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que les virus VIH, VHB et VHC.

L'inactivation/d'élimination virale peut avoir une valeur limitée dans le cas de virus non enveloppés tels que le virus VHA et le parvovirus B19.

Il existe de nombreuses expériences cliniques qui indiquent que l'hépatite A ou le parvovirus B19 ne sont pas transmis par les produitsd'immunoglobulines, et il est supposé que le taux d'anticorps aurait une contributon importante à la sécurité virale.

A chaque administration d'Octagam 10% à un patient, il est vivement recommandé d'enregistrer par écrit le nom et le numéro de lot du produit afin de conserver un lien entre le patient et le lot du produit.

Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés chez des patients traités par IgIV. Par conséquent, cet effet indésirable ne peut pas être totalement exclu avec Octagam, même si aucun cas n'a été observé à ce jour avec Octagam. Le TRALI se caractérise par une détresse respiratoire sévère, un oedème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale, ainsi que de la fièvre et il apparaît généralement 1 à 6 heures après la transfusion.

Surcharge circulatoire (de volume)

Une surcharge circulatoire (de volume) peut survenir lorsque le volume d'IgIV injecté (ou de tout autre produit sanguin ou dérivé du plasma) et d'autres injections concomitantes entraînent une hypervolémie aigüe et un œdème pulmonaire aigu.

Enfants et adolescents

La liste des mises en garde et précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants et adolescents.

Interactions

Vaccins vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut réduire l'efficacité des vaccins vivants atténués, notamment du vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle pendant une période de 6 semaines au moins et jusqu'à 3 mois. Il faut laisser s'écouler un laps de temps de 3 mois entre l'administration de ce médicament et la vaccination avec des virus vivants atténués. En cas de vaccination contre la rougeole, ce laps de temps peut atteindre un an. Pour cette raison, les patients désireux de se faire vacciner contre la rougeole doivent faire déterminer leur taux d'anticorps.

Interférences sur la mesure du taux de glucose

Certains systèmes de mesure du taux de glucose sanguin (par exemple ceux basés sur les méthodes de la glucose déhydrogénase pyrroloquinoline quinone (GDH-PQQ), ou de la glucose-dye-oxydo-réductase interprètent par erreur le maltose (90 mg/ml) contenu dans OCTAGAM 10% comme du glucose. Il peut en résulter une lecture d'un taux de glucose faussement élevé pendant la perfusion et durant une période d'environ 15 heures après la fin de la perfusion. Ceci peut conduire à l'administration inappropriée d'une dose d'insuline, ce qui peut entraîner une hypoglycémie dangereuse, voire fatale. A l'opposé, des cas de véritable hypoglycémie peuvent ne pas être traités si le taux de glycémie est masqué par une lecture élevée erronée du taux de glucose. Par conséquent, en cas d'administration d'Octagam 10% ou de produits parentéraux contenant du maltose, la mesure du taux de glucose sanguin doit être effectuée avec une méthode spécifique au glucose.

La notice d'information correspondant au système de mesure du taux de glucose sanguin, y compris celui avec les bandelettes de test, doit être examinée avec soin pour déterminer si le système est approprié à l'utilisation avec des produits parentéraux contenant du maltose. En cas de doute, prendre contact avec le fabricant du système de test pour déterminer si le système est approprié à l'utilisation avec des produits parentéraux contenant du maltose.

Enfants et adolescents

Les interactions mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants et adolescents.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité de ce médicament, pour l'administration au cours de la grossesse, n'a pas été étudiée dans un cadre d'études cliniques controlé, c'est pourquoi son administration chez la femme enceinte ou au cours de l'allaitement doit être faite avec prudence. Les produits d'immunoglobulines IV traversent le placenta, en particulier lors du troisième trimestre de grossesse. Les expériences cliniques avec les immunoglobulines laissent à penser qu'il n'existe pas d'effet nocif sur le déroulement de la grossesse ou sur le développement du fœtus et du nouveau-né.

Allaitement

Il existe un passage des immunoglobulines dans le lait maternel, ce qui peut contribuer à la protection du nouveau-né contre les agents pathogènes qui pénètreraient par les muqueuses.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Octagam 10% a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Toutefois, les patients présentant des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci aient disparu avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions allergiques et d'hypersensibilité peuvent se produire ainsi que des céphalées, des vertiges, frissons, douleurs dorsales, douleurs thoraciques, fièvre, réactions cutanées, vomissements, arthralgie, tension artérielle faible et nausées de façon occasionnelle jusqu'à fréquente. Les réactions aux immunoglobulines intraveineuses peuvent être liées à la posologie et à la vitesse de perfusion.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent entraîner une baisse brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique même lorsque le patient n'a pas révélé d'hypersensibilité lors d'un traitement précédent.

Des cas de méningite aseptiques réversibles, et de rares cas de réactions cutanées transitoires (y compris de lupus érythémateux cutané - fréquence inconnue) ont été observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques ont été observées chez des patients, notamment chez ceux de groupe sanguin A, B et AB. Dans de rares cas, une anémie hémolytique qui nécessite une transfusion peut survenir après un traitement utilisant une forte dose d'IgIV (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).

Une augmentation du taux sérique de créatinine et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Très rarement: réactions thromboemboliques telles que infarctus du myocarde, AVC, embolie pulmonaire, thromboses veineuses profondes.

Lorsque des produits médicamenteux fabriqués à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'un agent infectieux ne peut être totalement exclue. Ce risque inclut également des virus actuellement non connus ou émergents et d'autres agents pathogènes. Pour des informations sur la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Liste des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous fait référence à la classification des systèmes d'organes MedDRA (CSO et terme préconisé).

Les fréquences ont été évaluées à l'aide des critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1,000 à <1/100), rares (≥1/10,000 à <1/1,000), très rares <1/10,000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des effets indésirables sont issues d'études cliniques menées avec Octagam.

* par ex. érythème, œdème, sensation de brûlure, irritation, thrombose, prurit, extravasation.

Les effets indésirables suivants ont été répertoriés dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché d'Octagam.

Pour les effets signalés après la mise sur le marché, les fréquences n'ont pas pu être évaluées sur la base des données disponibles.

Description de certains effets indésirables

Pour la description d'une série d'effets indésirables, comme des réactions d'hypersensibilité, thromboemboliques, une insuffisance rénale aiguë, un syndrome de méningite aseptique et une anémie hémolytique, voir rubrique « Mises en garde et précautions ».

Vitesse de sédimentation des globules rouges (faussement) élevée

Chez les patients recevant un traitement par IgIV, la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) peut être faussement élevée (augmentation non inflammatoire).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Le surdosage peut donner lieu à une hypervolémie et à une hyperviscosité, plus particulièrement chez les patients à risque y compris les personnes âgées ou les patients ayant une insuffisance cardiaque ou rénale.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA02

Classe pharmacothérapeutique: Antisérums et immunoglobulines: Immunoglobulines normales humaines, pour administration par voie intraveineuse

Mécanisme d'action

L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps contre divers agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale.

Elle est préparée à partir de pools de plasma provenant de plus de 1000 donneurs. La distribution des sous-classes d'immunoglobulines G est proche de celle du plasma d'origine. D'après la Pharmacopée européenne, le titre d'isoagglutinines anti-A dans les préparations d'immunoglobulines intraveineuses doit être de 1:64 au maximum. La valeur médiane dans Octagam 10% mesurée sur 30 lots est de 1:8 avec une valeur minimale de 1:2 et une valeur maximale de 1:16.

Pharmacodynamique

Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale un taux anormalement bas d'immunoglobulines G dans les immunodéficiences primaires et secondaires. Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement de substitution, n'est pas encore entièrement élucidé.

Efficacité clinique

Déficits immunitaires primaires (DIP)

Deux études cliniques ont évalué la sécurité et l'efficacité d'Octagam 5% chez des patients présentant un DIP.

Une étude de phase III, prospective et en ouvert, a été menée avec Octagam 5% chez 17 patients enfants et adolescents (âge moyen: 14,0 ans, tranche d'âge: de 10,5 à 16,8 ans) atteints d'un déficit immunitaire primaire. Les patients traités préalablement ont reçu 0,2 g/kg toutes les 3 semaines pendant les 6 mois de l'étude. Les patients naïfs ont reçu 0,4 g/kg toutes les 3 semaines pendant les 3 premiers mois, puis 0,2 g/kg pendant le reste de la durée de l'étude. Les posologies ont dû être adaptées afin de conserver une concentration résiduelle d'IgG d'au moins 4 g/l.

• Nombre de jours d'absence à l'école: 11,2 jours/patient/an
• Nombre de jours avec de la fièvre: 4,1 jours/patient/an
• Nombre de jours sous antibiotiques: 19,3 jours/patient/an
• Nombre de jours avec des infections: 29,1 jours/patient/an

La sévérité des infections a été considérée comme légère. Aucune infection sévère ayant mené à une hospitalisation n'a été observée.

Dans une seconde étude clinique, 46 patients atteints d'un DIP et âgés de 6 à 74 ans ont reçu respectivement 300‑600 mg/kg d'Octagam 5% toutes les 3‑4 semaines pendant environ un an. Pendant toute la durée du traitement, les concentrations résiduelles moyennes d'IgG étaient situées entre 814,5 mg/dl et 875,9 mg/dl. Le taux des infections bactériennes aiguës sévères atteignait 0,115 par patient et par an (l'intervalle de confiance à 98% était de 0,033‑0,279).

Thrombocytopénie immune primaire (TIP)

Une étude de phase III, multicentrique, prospective, en ouvert a été menée afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Octagam 10% chez les patients souffrant de thrombocytopénie immune primaire (TIP). Octagam 10% leur a été administré par voie intraveineuse 2 jours consécutifs à la dose de 1 g/kg PC/jour. Les patients ont fait l'objet d'une surveillance pendant 21 jours. Ils ont bénéficié d'une consultation finale à jour J63 après la perfusion. Les paramètres de laboratoire pertinents ont été mesurés de J2 à J7, puis à J14 et J21.

L'analyse a été menée auprès de 31 sujets répartis comme suit: 15 sujets présentaient un TIP chronique, 15 avaient une forme aiguë (diagnostic connu <6mois,) et 1 a été inclus dans l'étude par erreur (il ne souffrait pas de TIP) et a par conséquent été exclu de l'analyse d'efficacité.

Une réponse clinique a pu être observée chez 25 patients (83%). En présence d'une réponse clinique, la durée moyenne écoulée avant de pouvoir observer une réponse plaquettaire était de 2 jours, avec un intervalle allant de 1 à 5 jours.Un taux de réponse clinique plus élevé a été constaté chez les patients récemment diagnostiqués (93%) par rapport à ceux souffrant d'un TIP chronique (73%), le dernier taux étant «cliniquement» significatif

Octagam 10% a été administré à la vitesse de perfusion maximale autorisée de 0,06 ml/kg PC/min chez 24 sujets (77%). En respectant une modification du protocole, le produit a pu être administré à la vitesse de 0,08 ml/kg PC/min, sans complication, chez 2 sujets inclus dans l'analyse.

Des effets indésirables (EI) liés au traitement administré par perfusion ont été observés au cours de 9 perfusions sur 62 (14,5%). Les céphalées, e tachycardie et fièvre, sont apparus le plus fréquemmment. Aucun cas d'hémolyse lié à Octagam 10% n'a été rapporté. Un pré-traitement visant à atténuer les effets indésirables n'était pas autorisé.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intraveineuse l'immunoglobuline humaine normale est disponible entièrement et immédiatement dans la circulation sanguine du patient.

Distribution

Elle se répartit relativement rapidement entre les compartiments plasmatique et extravasculaire . L'équilibre entre les deux compartiments intra- et extravasculaire est atteint après environ 3 à 5 jours.

Métabolisme

L'immunoglobuline humaine normale présente un temps de demi-vie moyen d'environ 26 à 41 jours, mesuré chez les patients immunodéficients. Cette demi-vie peut varier d'un patient à l'autre, et plus particulièrement dans le cas d'un déficit immunitaire primitif. Sur la base des données pharmacocinétiques obtenues auprès de 14 patients atteints de déficience immunitaire primaire (DIP) on a observé pour Octagam 5% une demi-vie de 41 ± 17 jours.

Élimination

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

Cinétique pour certains groupes de patients

Pas de données disponibles.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. Les études de toxicité en doses répétées, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction animale ne sont pas envisageables en raison du développement d'anticorps dirigés contre les protéines hétérologues et de l'interférence que cela peut provoquer. L'expérience clinique ne mettant en évidence aucun potentiel carcinogène ou mutagène des immunoglobulines, aucune étude expérimentale avec des espèces hétérologues n'a été menée.

Le TNBP et l'Octoxynol sont respectivement le solvant et le détergent utilisés dans le processus d'inactivation virale. Les quantités maximales dans la préparation finale sont < 1 µg/ml TNBP et < 5 µg/ml Octoxynol. Dans les posologies dans lesquelles est administré Octagam 10%, ces substances n'ont révélé aucun effet de toxicité aiguë et chronique, de tératogénicité, d'embryotoxicité dans les tests effectués sur les animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

En raison de la possibilité d'une contamination bactérienne, une solution entamée doit être utilisée immediatement, le reste doit être éliminé.

Le produit dans son emballage peut aussi être conservé jusqu'à 9 mois à une température ambiante (jusqu'à max. 25 °C). Dans ce cas, la durée de conservation du produit exire après 9 mois. La nouvelle date de péremption doit être marquée sur l'emballage extérieur (carton).

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou à température corporelle avant utilisation.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente.

Les solutions présentant un trouble ou une précipitation ne doivent pas être utilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

60323 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

OCTAPHARMA AG, 8853 Lachen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.