Farydak Kaps 10 mg 6 pcs

Qu'est-ce que Farydak et quand doit-il être utilisé?

Farydak contient un principe actif dénommé panobinostat, qui appartient au groupe des médicaments dits anti-tumoraux.

Farydak est utilisé pour le traitement d'une maladie qui est dénommée myélome multiple. Il est utilisé chez les patients traités au préalable par le bortézomib et par un principe actif ayant un effet immunomodulateur.

Farydak est toujours utilisé en association avec deux autres médicaments anti-tumoraux, dont les principes actifs s'appellent le bortézomib et la dexaméthasone.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Farydak ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin ou votre pharmacien.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Suivez exactement les instructions de votre médecin, même si elles divergent éventuellement des informations générales contenues dans cette notice.

Pendant le traitement par Farydak, des examens sanguins seront régulièrement effectués. Ils ont pour objectif de surveiller votre fonction hépatique (par la mesure de la concentration en bilirubine et en transaminases), le nombre de vos cellules sanguines (globules blancs, globules rouges, plaquettes) et les électrolytes (par exemple, potassium, magnésium, phosphate) dans votre organisme. De plus, votre fréquence cardiaque sera surveillée à l'aide d'un appareil qui mesure l'activité électrique du cœur (un examen appelé «ECG»).

Quand Farydak ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes allergique au panobinostat ou à un des autres constituants du médicament, si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous avez un désir de grossesse et si vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Farydak?

Veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Farydak, si:

▪vous avez des problèmes de foie ou si vous avez souffert d'une maladie hépatique dans le passé,

▪vous avez une maladie cardiaque ou des troubles du rythme cardiaque, comme par exemple des battements irréguliers du cœur ou un trouble appelé syndrome du QT long,

▪vous avez une infection,

▪vous avez des problèmes gastro-intestinaux, par exemple diarrhée, nausées ou vomissements,

▪vous avez un trouble de la coagulation du sang,

▪vous souffrez d'une autre maladie,

▪vous êtes allergique.

Femmes

Pendant le traitement par Farydak et pendant 3 mois après avoir terminé la prise de Farydak, vous devez utiliser une méthode de contraception très efficace. Votre médecin discutera avec vous de la méthode de contraception la plus adaptée pour vous.

Hommes

Pendant le traitement par Farydak et pendant 6 mois après avoir terminé la prise de Farydak, vous devez utiliser un préservatif. Pendant votre traitement et pendant 6 mois après l'arrêt de la prise de Farydak, votre partenaire doit, elle aussi, utiliser une méthode de contraception très efficace. Informez immédiatement votre médecin si votre partenaire tombe enceinte au cours de votre traitement par Farydak.

Enfants et adolescents

Farydak ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez un des symptômes suivants pendant votre traitement par Farydak:

▪Douleurs à l'estomac ou abdominales, nausées, diarrhée, vomissements, selles noires ou sanglantes, constipation, brûlures d'estomac, gonflement ou ballonnement abdominaux; ces signes peuvent indiquer un problème gastro-intestinal.

▪Fatigue, démangeaisons ou jaunissement de la peau, jaunissement du blanc de l'œil, nausées ou vomissements, manque d'appétit, douleurs du côté droit de l'estomac, urine foncée ou brune, tendance accrue aux hémorragies ou aux hématomes; ces signes peuvent indiquer une affection hépatique.

▪Apparition ou aggravation de symptômes comme toux avec ou sans expectoration, fièvre, douleurs thoraciques, difficultés respiratoires, essoufflement ou brûlures lors de la miction; ces signes peuvent indiquer une infection.

▪Douleurs ou troubles thoraciques, modifications du rythme cardiaque (accélération ou ralentissement), palpitations, étourdissements, évanouissement, vertiges, coloration bleue des lèvres, essoufflement ou gonflement des membres inférieurs ou de la peau; ces signes peuvent indiquer une affection cardiaque.

Il est possible que votre médecin doive adapter votre traitement par Farydak, l'interrompre temporairement voire l'arrêter définitivement.

Prise de Farydak avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou envisagez de prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, comme des vitamines ou des compléments alimentaires à base de plantes, car ils pourraient interférer avec Farydak. Le cas échéant, votre médecin ajustera la dose de Farydak.

Il est particulièrement important de mentionner l'utilisation des médicaments suivants:

▪Médicaments utilisés pour traiter les infections, par exemple médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques comme l'itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, médicaments utilisés pour traiter certaines infections bactériennes, par exemple des antibiotiques comme la clarithromycine ou la télithromycine, médicaments contre la tuberculose, par exemple la rifabutine ou la rifampicine.

▪Médicaments utilisés pour arrêter les crises épileptiques ou les convulsions (antiépileptiques comme la carbamazépine, la perphénazine, le phénobarbital ou la phénytoïne).

▪Médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, par exemple le ritonavir ou le saquinavir.

▪Médicaments utilisés pour traiter la dépression, par exemple la néfazodone ou la venlafaxine.

▪Le millepertuis, un antidépresseur végétal.

▪Médicaments appelés anticoagulants utilisés pour empêcher la coagulation, par exemple la warfarine ou l'héparine.

▪Médicaments utilisés pour traiter la toux, par exemple le dextrométhorphane.

▪Médicaments utilisés pour traiter les battements irréguliers du cœur comme l'amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine, la propafénone ou le sotalol.

▪Médicaments pouvant avoir une influence indésirable sur la fonction cardiaque (allongement du QT) tels que la chloroquine, l'halofantrine, la méthadone, la moxifloxacine ou le bépridil.

▪Médicaments utilisés pour traiter l'hypertension, par exemple le métoprolol ou le nébivolol.

▪Médicaments utilisés pour traiter les troubles psychotiques, par exemple la rispéridone.

▪Médicaments utilisés pour traiter le cancer du sein, par exemple le tamoxifène.

▪Médicaments utilisés pour traiter les nausées et vomissements, comme le dolasétron, le granisétron, l'ondansétron ou le tropisétron; ceux-ci peuvent avoir une influence indésirable sur la fonction cardiaque (allongement du QT).

▪L'atomoxétine, un médicament utilisé pour traiter le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité.

▪La toltérodine, un médicament utilisé pour traiter l'incontinence urinaire.

Demandez à votre médecin ou votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr(e) que votre produit fasse partie des médicaments susmentionnés.

Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence voire être éventuellement évités pendant votre traitement par Farydak. Si vous utilisez actuellement l'un de ces médicaments, il est possible que votre médecin vous prescrive un traitement différent.

Pendant votre traitement par Farydak, vous devez également informer votre médecin si un autre médicament que vous ne preniez pas déjà vous est prescrit.

Prise de Farydak avec des aliments et des boissons

La prise des gélules de Farydak peut se faire avec ou sans aliments.

Pendant votre traitement par Farydak, vous devez renoncer à la consommation de carambole, de grenade ou de pamplemousse ainsi que de jus de grenade ou de pamplemousse, car ils peuvent augmenter la quantité de principe actif qui passe dans votre sang.

Il est peu probable que l'aptitude à la conduite d'un véhicule ou à l'utilisation de machines soient influencées par l'utilisation de ce médicament.

Farydak peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Farydak ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Farydak ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Comment utiliser Farydak?

Prenez toujours Farydak en suivant exactement les instructions de votre médecin. Veuillez demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée de Farydak est de 20 mg une fois par jour aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours.

Veuillez vous référer au tableau 1 pour une vue d'ensemble des cycles 1 à 8 et au tableau 2 pour les cycles 9 à 16.

Tableau 1 Calendrier recommandé pour la prise de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1–8)

Tableau 2 Calendrier recommandé pour la prise de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9–16)

Votre médecin vous dira exactement combien de gélules de Farydak vous devez prendre. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Prenez Farydak une fois par jour, toujours à peu près à la même heure.

Avalez les gélules de Farydak en entier avec un peu d'eau, avec ou sans nourriture. Vous ne devez pas croquer ni écraser les gélules.

Pendant combien de temps Farydak doit-il être utilisé?

Prenez Farydak aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit. Il s'agit d'un traitement à long terme qui peut s'étendre sur plusieurs mois. Votre médecin contrôlera votre état de santé pour vérifier si le traitement montre l'effet souhaité. Si vous avez des questions sur la durée du traitement par Farydak, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris une dose de Farydak supérieure à la dose recommandée

Si vous avez pris accidentellement trop de gélules ou si quelqu'un d'autre a pris accidentellement votre médicament, adressez-vous immédiatement à un médecin ou à un hôpital. Un traitement médical peut s'avérer nécessaire. Apportez l'emballage du médicament chez le médecin ou à l'hôpital.

Si vous avez oublié de prendre Farydak

Si vous avez oublié de prendre Farydak, vous pouvez prendre la dose oubliée dans les 12 heures qui suivent le moment prévu. Si plus de 12 heures se sont déjà écoulées, ne prenez pas Farydak ce jour-là. Attendez la prochaine prise planifiée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée. Vous devez informer votre médecin de toutes les doses que vous avez oublié de prendre au cours d'un cycle de traitement.

Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Farydak peut-il provoquer?

À l'instar de tous les médicaments, celui-ci peut également provoquer des effets secondaires; ceux-ci ne surviennent cependant pas systématiquement chez tout le monde.

ARRÊTEZ de prendre FARYDAK et consultez immédiatement un médecin si vous développez un des effets secondaires suivants, car il pourrait s'agir des signes d'une réaction allergique:

▪Troubles respiratoires ou de déglutition

▪Gonflement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge

▪Fortes démangeaisons cutanées accompagnées d'une éruption rouge ou de papules

Certains effets secondaires peuvent être graves

Veuillez informer immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous manifestez un des effets secondaires suivants:

▪Forts maux de tête, faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés à parler, perte soudaine de conscience (signes possibles d'un trouble du système nerveux comme d'une hémorragie ou d'un gonflement dans le crâne ou dans le cerveau)

▪Respiration rapide, vertiges

▪Chute de la tension artérielle

▪Douleurs thoraciques soudaines et oppressantes, fatigue, battements cardiaques irréguliers (signes potentiels d'une crise cardiaque)

▪Expectoration de sang, suintement de liquide sanglant par le nez (signes d'une hémorragie pulmonaire)

▪Vomissement de sang, selles noires ou sanglantes, écoulement de sang frais par l'anus, généralement dans ou avec les selles (signes d'une hémorragie gastro-intestinale)

▪Toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs thoraciques en respirant, fièvre, miction difficile et douloureuse, besoin excessif d'uriner, fièvre, sang dans les urines (signes d'une infection dans les poumons ou les voies urinaires)

▪Infection fongique (signes d'une aspergillose)

▪Difficultés respiratoires avec coloration bleue autour de la bouche, qui peuvent conduire à une perte de connaissance (signes d'un problème pulmonaire très grave)

▪Fièvre, douleurs dans la poitrine, fréquence cardiaque accélérée, tension artérielle diminuée, essoufflement ou respiration rapide (signes d'une septicémie)

▪Battements cardiaques rapides, excessivement rapides, lents ou irréguliers (signes de troubles du rythme cardiaque)

▪Fièvre, mal de gorge ou ulcérations buccales dus à des infections (signes d'un faible taux de globules blancs)

▪Saignements spontanés ou hématomes (signes d'un faible taux de plaquettes sanguines)

▪Diarrhée, douleurs abdominales, fièvre (signes d'une inflammation du côlon)

▪Vertiges, étourdissements, en particulier lors du passage en position debout (signes d'une tension artérielle basse)

▪Soif, faible émission d'urine, perte de poids, peau sèche et rouge, irritabilité (signes d'une déshydratation)

▪Chevilles gonflées (signe d'une faible quantité d'albumine dans le sang ou hypoalbuminémie)

▪Jaunissement de la peau et des yeux, nausées, vomissements, manque d'appétit, urine sombre (signes d'un trouble de la fonction hépatique)

▪Forte diminution de l'émission d'urine, éventuellement en lien avec un gonflement des jambes (signes d'un trouble de la fonction rénale)

▪Faiblesse musculaire, spasmes musculaires, troubles du rythme cardiaque (signes d'une modification de la concentration en potassium dans le sang)

▪Prise de poids, fatigue, chute des cheveux, faiblesse musculaire, sensation de froid (signes d'une insuffisance fonctionnelle de la glande thyroïde ou hypothyroïdie)

Autres effets secondaires possibles

Les effets secondaires suivants peuvent également survenir. Si l'un de ces effets secondaires devient sévère, informez-en votre médecin, votre pharmacien ou le personnel médical.

Effets secondaires très fréquents (pouvant concerner plus d'une personne sur 10)

▪Fatigue (forte fatigue), pâleur de la peau (signes possibles d'un faible taux de globules rouges)

▪Diminution de l'appétit

▪Troubles de l'endormissement ou du sommeil (insomnie)

▪Vertiges, maux de tête

▪Vomissements, nausées, troubles gastriques, troubles digestifs

▪Fatigue, faiblesse

▪Gonflement des jambes ou des bras

▪Perte de poids

Effets secondaires fréquents (pouvant concerner jusqu'à une personne sur 10)

▪Éruption de petites vésicules remplies de liquide, apparaissant sur une peau rougie, dans la bouche ou sur les gencives (signes d'une infection virale potentiellement grave)

▪Inflammation des oreilles (otite moyenne)

▪Inflammation de la peau suite à une infection (phlegmon)

▪Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, gonflement ou ballonnement abdominaux (signes d'une inflammation de la muqueuse gastrique)

▪Muguet (infection de la bouche due à une levure)

▪Augmentation du taux sanguin de sucre (une soif excessive, des urines abondantes, une augmentation de l'appétit avec une perte de poids peuvent apparaître)

▪Prise de poids rapide, gonflement des mains, des chevilles, des pieds ou du visage (signes d'une rétention d'eau)

▪Diminution du taux sanguin de calcium conduisant parfois à des crampes (hypocalcémie)

▪Tremblements incontrôlés du corps

▪Sens du goût modifié (dysgueusie)

▪Saignement visible dans le blanc des yeux (hémorragie de la conjonctive)

▪Palpitations

▪Maux de tête, vertiges (signes d'une tension artérielle élevée)

▪Hématomes

▪Bruits de cliquètements, claquements ou crépitements dans les poumons lors de l'inspiration (bruits respiratoires)

▪Saignements de nez (épistaxis)

▪Douleurs à l'estomac, nausées (gastrite)

▪Lèvres gercées, crevassées (chéilite)

▪Bouche sèche

▪Flatulences

▪Éruption

▪Rougeur cutanée (érythème)

▪Douleurs aux articulations (gonflement articulaire)

▪Sang dans les urines (signes d'un trouble de la fonction rénale)

▪Incapacité à contrôler l'écoulement de l'urine en raison d'une perte ou d'un affaiblissement du contrôle de la vessie

▪Frissons

▪Malaise général (sensation d'être malade)

Effets secondaires occasionnels (pouvant concerner jusqu'à une personne sur 100)

▪Taches rouges ou violettes, plates, de la taille d'une tête d'épingle sur la peau (pétéchies)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité et de la lumière.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Farydak?

Une gélule de Farydak contient comme principe actif 10 mg, 15 mg ou 20 mg de panobinostat sous forme de base libre, correspondant à 12,576 mg, 18,864 mg ou 25,152 mg de lactate de panobinostat anhydre, ainsi que des excipients.

Principes actifs

Panobinostat (sous forme de lactate de panobinostat anhydre)

Excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), solution d'ammoniac à 28%, alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol.

L'enveloppe des gélules de 10 mg contient également: colorant bleu brillant (E133) et oxyde de fer jaune (E172).

L'enveloppe des gélules de 15 mg contient également: oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

L'enveloppe des gélules de 20 mg contient également: oxyde de fer rouge (E172).

Numéro d'autorisation

61 878 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Farydak? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Gélules à 10 mg: 6, 12, 24.

Gélules à 15 mg: 6, 12, 24.

Gélules à 20 mg: 6, 12, 24.

Titulaire de l'autorisation

mmpharm GmbH, Cham

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Farydak e quando si usa?

Farydak contiene un principio attivo chiamato panobinostat che appartiene alla famiglia dei cosiddetti medicamenti antitumorali.

Farydak viene usato per il trattamento di una patologia chiamata mieloma multiplo. Viene utilizzato in pazienti precedentemente trattati con bortezomib e un principio attivo immunomodulante.

Farydak viene usato sempre in associazione ad altri due medicamenti antitumorali i cui principi attivi sono chiamati bortezomib e desametasone.

Qualora avesse domande sul meccanismo d'azione di Farydak o desiderasse capire perché Le è stato prescritto questo medicamento, si rivolga al Suo medico o farmacista.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Segua attentamente le indicazioni del Suo medico anche qualora differiscano dalle informazioni generali contenute nel presente foglietto illustrativo.

Durante il trattamento con Farydak, sarà regolarmente sottoposto/a a esami del sangue. Tali esami vengono eseguiti per monitorare la Sua funzionalità epatica (mediante misurazione della concentrazione di bilirubina e transaminasi) e il numero di cellule ematiche (globuli bianchi, globuli rossi, piastrine) ed elettroliti (per es. potassio, magnesio, fosfato) presenti nel Suo organismo. Inoltre, grazie all'ausilio di un dispositivo che registra l'attività elettrica del cuore (nel cosiddetto ECG), sarà monitorata la frequenza cardiaca.

Quando non si può assumere Farydak?

Quando esiste un'allergia al panobinostat o a un altro componente di questo medicamento, in caso di gravidanza, sospetta gravidanza o se sta pianificando una gravidanza e durante l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nell'assunzione di Farydak?

Si rivolga al Suo medico o farmacista, prima di assumere Farydak, se:

▪ha un'anamnesi di problemi epatici o di epatopatie,

▪soffre di problemi cardiaci o relativi al ritmo cardiaco, per esempio battito cardiaco irregolare, oppure ha un disturbo chiamato Sindrome del QT lungo,

▪ha un'infezione in corso,

▪ha problemi gastrointestinali, per es. diarrea, nausea o vomito,

▪ha disturbi della coagulazione del sangue,

▪soffre di altre patologie,

▪soffre di allergie.

Donne

Durante il trattamento con Farydak e per i 3 mesi successivi al termine dello stesso, deve essere usato un metodo contraccettivo estremamente efficace. Il Suo medico discuterà con Lei il metodo più adatto al Suo caso specifico.

Uomini

Durante il trattamento con Farydak e per i 6 mesi successivi al termine dello stesso, devono essere usati i profilattici. Anche la Sua partner deve usare, durante il Suo trattamento con Farydak e per i 6 mesi successivi al termine dello stesso, un metodo contraccettivo estremamente efficace. Informi immediatamente il Suo medico se la Sua partner rimane incinta durante il Suo trattamento con Farydak.

Bambini e adolescenti

Farydak non può essere usato da bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Informi immediatamente il Suo medico o farmacista se, durante la terapia con Farydak, nota la comparsa di uno dei seguenti sintomi:

▪Dolori addominali, nausea, diarrea, vomito, feci nere o sangue nelle feci, stipsi, pirosi, gonfiore o flatulenza; potrebbero essere segno di un problema gastrointestinale,

▪Stanchezza, prurito o colorazione giallognola della cute e della sclera degli occhi, nausea o vomito, inappetenza, dolore nella parte destra dell'addome, urine scure o marroni, aumentata tendenza al sanguinamento o alla formazione di ematomi; potrebbero essere segno di un problema epatico,

▪Sintomi nuovi o peggiorati, come per esempio tosse con o senza espettorazione, febbre, dolori toracici, disturbi respiratori, fiato corto o bruciore durante la minzione; potrebbero essere segno di un'infezione,

▪Dolore o fastidio toracico, anomalie del battito cardiaco (accelerato o rallentato), palpitazioni, stordimento, svenimento, vertigini, colorazione bluastra delle labbra, fiato corto, gonfiore degli arti inferiori o della cute; potrebbero essere segno di un problema cardiaco.

Il Suo medico potrebbe eventualmente adattare, sospendere temporaneamente o definitivamente il Suo trattamento con Farydak.

Assunzione di Farydak in associazione ad altri medicamenti

Informi il Suo medico o farmacista se sta assumendo, ha assunto di recente o ha intenzione di assumere altri medicamenti, anche senza prescrizione, come vitamine o integratori di origine vegetale, perché potrebbero interagire con Farydak. Il medico potrà eventualmente adeguare il dosaggio di Farydak.

È particolarmente importante che Lei menzioni i seguenti medicamenti:

▪Medicamenti per il trattamento di infezioni, per esempio per il trattamento di micosi, quali itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo, medicamenti per il trattamento di determinate infezioni batteriche, per es. antibiotici quali claritromicina o telitromicina, medicamenti contro la tubercolosi, per es. rifabutina o rifampicina

▪Medicamenti contro l'epilessia o le crisi convulsive (antiepilettici quali carbamazepina, perfenazina, fenobarbitale o fenitoina)

▪Medicamenti per il trattamento del virus da immunodeficienza acquisita (Human Immunodeficiency Virus, HIV), per es. ritonavir o saquinavir

▪Medicamenti contro la depressione, per es. nefazodone o venlafaxina

▪Erba di S. Giovanni, antidepressivo di origine vegetale

▪I cosiddetti anticoagulanti per impedire la coagulazione del sangue, per es. warfarin o eparina

▪Medicamenti per il trattamento della tosse, per es. destrometorfano

▪Medicamenti per il trattamento del battito cardiaco irregolare, quali per es. amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina, propafenone o sotalolo

▪Medicamenti che possono esercitare un effetto indesiderato sulla funzionalità cardiaca (prolungamento dell'intervallo QT), per es. clorochina, alofantrina, metadone, moxifloxacina o bepridile

▪Medicamenti contro l'ipertensione, per es. metoprololo o nebivololo

▪Medicamenti per il trattamento di disturbi psicotici, per es. risperidone

▪Medicamenti per il trattamento del carcinoma mammario, per es. tamoxifene

▪Medicamenti per il trattamento di nausea e vomito, quali per es. dolasetrone, granisetrone, ondansetrone o tropisetrone; potrebbero esercitare un effetto indesiderato sulla funzionalità cardiaca (prolungamento dell'intervallo QT)

▪Atomoxetina, medicamento contro la sindrome da deficit di attenzione/iperattività

▪Tolterodina, medicamento contro l'incontinenza urinaria

Si rivolga al Suo medico o farmacista se ha dei dubbi sull'appartenenza del Suo medicamento a quelli di cui sopra.

Questi medicamenti devono essere usati con prudenza o possibilmente evitati durante il Suo trattamento con Farydak. Se attualmente sta usando uno di questi medicamenti, il Suo medico potrebbe prescriverle un medicamento alternativo.

Deve informare il Suo medico durante il trattamento con Farydak anche qualora Le venga prescritto un altro medicamento che non aveva mai usato prima.

Assunzione di Farydak con cibi e bevande

L'assunzione delle capsule rigide di Farydak può avvenire indifferentemente a stomaco pieno o a digiuno.

Durante il Suo trattamento con Farydak, dovrà rinunciare al consumo di carambole, melegrane o pompelmi così come ai succhi di melagrana o pompelmo, poiché possono aumentare la quantità di principio attivo che si diffonde nel sangue.

È improbabile che la capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari possa essere pregiudicata dall'uso di questo medicamento.

Si può assumere Farydak durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Farydak non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Farydak non deve essere usato durante l'allattamento.

Come usare Farydak?

Assuma Farydak seguendo sempre e correttamente le indicazioni del Suo medico. Si rivolga al Suo medico o farmacista se ha dei dubbi a riguardo.

La dose consigliata di Farydak è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di un ciclo di 21 giorni.

Consulti la Tabella 1 riguardante il prospetto dei cicli da 1 a 8 e la Tabella 2 per i cicli da 9 a 16.

Tabella 1 Calendario consigliato per l'assunzione di Farydak in associazione a bortezomib e desametasone (cicli 1–8)

Tabella 2 Calendario consigliato per l'assunzione di Farydak in associazione a bortezomib e desametasone (cicli 9–16)

Il Suo medico Le comunicherà con precisione quante capsule rigide di Farydak deve assumere. Non modifichi il dosaggio prescritto di Sua iniziativa. Se ha l'impressione che l'effetto del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne discuta con il Suo medico o farmacista.

Assuma Farydak una volta al giorno sempre alla stessa ora.

Inghiotta le capsule rigide di Farydak intere con acqua, a stomaco pieno o a digiuno. Le capsule rigide non devono essere masticate o triturate.

Per quanto tempo si usa Farydak?

Assuma Farydak per il periodo di tempo stabilito dal Suo medico. Si tratta di un trattamento a lungo termine che può protrarsi per alcuni mesi. Il Suo medico monitorerà le Sue condizioni al fine di verificare se il trattamento ha prodotto l'effetto desiderato. Qualora avesse domande sulla durata dell'assunzione di Farydak, si rivolga al Suo medico o farmacista.

Assunzione di una dose di Farydak superiore a quella consigliata

Se ha assunto involontariamente troppe capsule rigide o se un'altra persona ha assunto involontariamente il Suo medicamento, si rechi immediatamente da un medico o in ospedale. Potrebbe essere necessario un trattamento medico. Porti con sé in ospedale o dal medico la confezione del medicamento.

Se ha dimenticato di assumere Farydak

Se ha dimenticato di assumere Farydak, può compensare la dose mancata entro 12 ore dall'orario previsto. Se saranno trascorse più di 12 ore, salti la dose di Farydak prevista per quel giorno e attenda quindi la successiva assunzione programmata. Non prenda mai una dose doppia per compensare la dose mancata. Dovrà informare il Suo medico di tutte le dosi mancate durante un ciclo di trattamento.

Qualora avesse altre domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al Suo medico o farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Farydak?

Come tutti i medicamenti, anche questo può causare effetti collaterali, che però non necessariamente si manifestano in tutti i pazienti.

INTERROMPA L'ASSUNZIONE DI FARYDAK e si rechi subito da un medico, qualora noti la comparsa di uno dei seguenti effetti collaterali che potrebbero essere segno di una reazione allergica:

▪Disturbi respiratori o di deglutizione

▪Gonfiore del volto, delle labbra, della lingua o della gola

▪Forte prurito accompagnato da eruzioni cutanee o pomfi di colore rosso

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

Informi immediatamente il Suo medico o farmacista, qualora noti la comparsa di uno dei seguenti effetti collaterali:

▪Forte cefalea, debolezza o paralisi di arti o del volto, disturbi della parola, improvvisa perdita di coscienza (possibili segni di disturbi del sistema nervoso, quali emorragia o gonfiore a carico del cranio o a livello cerebrale)

▪Respirazione accelerata, vertigini

▪Caduta della pressione arteriosa

▪Dolori toracici improvvisi e costrittivi, stanchezza, battito cardiaco irregolare (possibili segni di attacco cardiaco)

▪Emissione di sangue con la tosse, fuoriuscita di liquido con tracce di sangue dal naso (segni di emorragia polmonare)

▪Sangue nel vomito, feci nere o sangue nelle feci, fuoriuscita di sangue fresco dall'ano, generalmente con la defecazione (segni di emorragia gastrointestinale)

▪Tosse, respirazione difficoltosa o dolorosa, respirazione ansimante, dolori toracici durante la respirazione, febbre, minzione difficoltosa e dolorosa, eccessivo stimolo ad urinare, febbre, sangue nelle urine (segni di un'infezione polmonare o delle vie urinarie)

▪Micosi (segno di aspergillosi)

▪Disturbi respiratori con colorazione bluastra nella zona orale, possibile causa di perdita di coscienza (segni di gravi problemi polmonari)

▪Febbre, dolori toracici, frequenza cardiaca accelerata, diminuzione della pressione arteriosa, fiato corto o respirazione accelerata (segni di sepsi)

▪Battito cardiaco accelerato, eccessivamente accelerato, rallentato o irregolare (segni di disturbi del ritmo cardiaco)

▪Febbre, mal di gola o ulcere aperte in bocca a causa di infezioni (segni di una riduzione del numero di globuli bianchi)

▪Emorragia spontanea o ematoma sotto cute (segni di una riduzione del numero di piastrine)

▪Diarrea, dolori addominali, febbre (segni di infiammazione del colon)

▪Vertigini, stordimento, in particolare quando ci si alza (segni di ipotensione)

▪Sete, scarsa quantità di urina, perdita di peso, cute secca e arrossata, irritabilità (segni di disidratazione)

▪Gonfiori alle articolazioni del piede (segni di basso livello di albumina nel sangue, ovvero ipoalbuminemia)

▪Colorazione giallognola della cute e degli occhi, nausea, vomito, inappetenza, urine scure (segni di alterata funzionalità epatica)

▪Quantità di urina molto ridotta, eventualmente connessa a gonfiore alle gambe (segni di alterata funzionalità renale)

▪Debolezza muscolare, spasmi muscolari, disturbi del ritmo cardiaco (segni di un'alterata concentrazione di potassio nel sangue)

▪Aumento di peso, stanchezza, caduta di capelli, debolezza muscolare, sensazione di freddo (segni di ridotta funzionalità della tiroide, ovvero ipotiroidismo)

Altri possibili effetti collaterali

Potrebbero comparire anche gli effetti collaterali di seguito indicati. In caso di aggravamento di uno di questi effetti collaterali, informi immediatamente il Suo medico, farmacista o il personale medico e infermieristico.

Effetti collaterali molto comuni (possono interessare più di 1 soggetto su 10)

▪Stanchezza (forte), pallore (possibili segni di una riduzione del numero di globuli rossi)

▪Riduzione dell'appetito

▪Difficoltà ad addormentarsi e a mantenere il sonno (insonnia)

▪Vertigini, cefalea

▪Vomito, nausea, disturbi gastrici, disturbi digestivi

▪Stanchezza, debolezza

▪Gonfiore alle gambe o braccia

▪Perdita di peso

Effetti collaterali comuni (possono interessare fino a 1 soggetto su 10)

▪Eruzione cutanea con vesciche piccole e piene di liquido su cute arrossata, nella zona orale oppure sulle gengive (segni di una possibile infezione virale grave)

▪Infiammazione dell'orecchio (otite media)

▪Infiammazione cutanea a seguito di infezione (flemmone)

▪Dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, gonfiore o flatulenza (segni di infiammazione della mucosa gastrica)

▪Candidosi orale (infezioni da lieviti nella bocca)

▪Aumento della glicemia (possono manifestarsi sete eccessiva, aumento della produzione di urina, aumento dell'appetito accompagnato da perdita di peso)

▪Rapido aumento di peso, gonfiore alle mani, alle caviglie, ai piedi o al volto (segni di ristagno di liquidi)

▪Diminuita concentrazione di calcio nel sangue, causa di crampi (ipocalcemia)

▪Tremore incontrollato del corpo

▪Alterazione del gusto (disgeusia)

▪Evidente emorragia a livello di sclera (emorragia congiuntivale)

▪Palpitazioni

▪Cefalea, vertigini (segni di ipertensione)

▪Ematoma

▪Rumori respiratori a livello polmonare durante l'inspirazione, quali rantoli, stridore, ronchi (rumori polmonari)

▪Emorragia nasale (epistassi)

▪Disturbi gastrici, nausea (gastrite)

▪Labbra screpolate e spaccate (cheilite)

▪Secchezza delle fauci

▪Flatulenza

▪Eruzione cutanea

▪Arrossamento della cute (eritema)

▪Dolori articolari (gonfiore articolare)

▪Sangue nelle urine (segni di alterata funzionalità renale)

▪Incapacità di controllare il flusso urinario, a causa di una perdita o un indebolimento del controllo vescicale

▪Brividi

▪Indisposizione generale (sensazione di malessere)

Effetti collaterali non comuni (possono interessare fino a 1 soggetto su 100)

▪Chiazze sotto cute rosse o violette, piatte, della grandezza di uno spillo (petecchie)

Qualora noti la comparsa di effetti collaterali qui non descritti, deve informarne il Suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non deve essere usato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità e dalla luce.

Ulteriori informazioni saranno fornite dal Suo medico o farmacista che dispongono di dettagliate informazioni tecniche.

Cosa contiene Farydak?

Una capsula rigida di Farydak contiene, come principio attivo, 10 mg, 15 mg o 20 mg di panobinostat come base libera corrispondenti a 12.576 mg, 18.864 mg o 25.152 mg di panobinostat lattato anidro e sostanze ausiliarie.

Principi attivi

Panobinostat (come panobinostat lattato anidro)

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, gelatina, biossido di titanio, gommalacca, ossido di ferro nero (E 172), soluzione di ammoniaca al 28%, alcool isopropilico, alcool butilico, glicole propilenico.

Le capsule rigide da 10 mg contengono inoltre nell'involucro della capsula: il colorante blu brillante (E 133) e ossido di ferro giallo (E 172)

Le capsule rigide da 15 mg contengono inoltre nell'involucro della capsula: ossido di ferro giallo (E 172) e ossido di ferro rosso (E 172).

Le capsule rigide da 20 mg contengono inoltre nell'involucro della capsula: ossido di ferro rosso (E 172).

Numero dell'omologazione

61 878 (Swissmedic)

Dov'è ottenibile Farydak? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Capsule rigide da 10 mg: 6, 12, 24.

Capsule rigide da 15 mg: 6, 12, 24.

Capsule rigide da 20 mg: 6, 12, 24.

Titolare dell'omologazione

mmpharm GmbH, Cham

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel mese di ottobre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Panobinostatum (ut panobinostatii lactas anhydrous).

Hilfsstoffe

Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.

10mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).

15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).

20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln

10 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 10 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 12.576 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (hellgrüne Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 10 mg»).

15 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 15 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 18.864 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (orange Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 15 mg»).

20 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 20 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 25.152 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (rote Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 20 mg»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Farydak ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens zwei vorhergehende Therapien erhalten haben, inklusive Bortezomib und einen immunmodulatorischen Wirkstoff und nicht refraktär auf Bortezomib sind.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).

Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m² per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.

Tabelle 1 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)

Tabelle 2 Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)

Art der Anwendung

Farydak sollte nur an den festgelegten Tagen einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen ganz mit Wasser, mit oder ohne Nahrung und ohne geöffnet, zerkleinert oder gekaut zu werden, geschluckt werden. Wurde eine Dosis vergessen, kann die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt nachgeholt werden. Bei Erbrechen soll der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern bis zur nächsten planmässigen Einnahme warten.

Empfehlungen zur Überwachung

Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100x10⁹/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5x10⁹/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100x10⁹/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen

Je nach der individuellen Verträglichkeit sind gegebenenfalls Anpassungen der Behandlungsdosis bzw. des Behandlungsplans notwendig. Bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine klinische Abwägung erfolgen, wie die Therapie fortgeführt wird.

Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d.h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).

Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verabreicht.

Thrombozytopenie

Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).

Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x10⁹/l - 25x10⁹/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x10⁹/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x10⁹/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).

Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität ist bei Patienten unter Behandlung mit Farydak sehr häufig. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine vorübergehende Aussetzung der Dosisgabe oder eine Reduzierung der Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 4 erforderlich sein.

Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö

Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö wird eine Behandlung des Patienten mit einem Antidiarrhoikum empfohlen.

Bei Grad 3 Übelkeit oder Grad 3 oder 4 Erbrechen trotz Verabreichung eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend abgesetzt und bei Erholung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.

Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduzierung notwendig machen. Anweisungen für Unterbrechungen und Reduzierungen der Farydak-Dosis sind in Tabelle 5 ausgeführt.

Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie

Bei einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) nach den vor Ort geltenden Leitlinien in Betracht ziehen. Sollte sich die Neutropenie trotz der Dosisanpassungen bzw. trotz zusätzlicher Gabe einer Therapie mit koloniestimulierendem Faktor nach der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis und den Behandlungsleitlinien nicht verbessern, und/oder im Falle schwerer sekundärer Infektionen kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

QTc Verlängerung

Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:

•Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.

•Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.

•Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.

•Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.

Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Bei Patienten mit gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen ausser Thrombozytopenie, Neutropenie, QTc-Verlängerung oder gastrointestinaler Toxizität wird die folgende Vorgehensweise empfohlen:

•Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.

•Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.

Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche

Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Farydak wird als Kombinationsbehandlung angewendet, daher sollten vor Beginn der Behandlung mit Farydak auch die Verschreibungsinformationen für Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden.

Abnahme der Blutzellzahlen

Es wurde über hämatologische unerwünschte Arzneimittelreaktionen, einschliesslich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Schweregrad 3 bis 4), bei Patienten unter Behandlung mit Farydak berichtet. Vor Beginn der Therapie mit Farydak sollte daher ein grosses Blutbild erstellt und während der Behandlung häufig kontrolliert werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100x10⁹/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5x10⁹/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100x10⁹/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).

In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50x10⁹/l - 25x10⁹/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämorrhagie

Unter Behandlung mit Panobinostat sind Hämorrhagien aufgetreten. Bei 4.2% der Patienten traten Hämorrhagien vom CTC-Schweregrad 3-4 einschliesslich Fällen von gastrointestinalen und pulmonalen Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang auf. Ärzte und Patienten sollten daher über das erhöhte Thrombozytopenie-Risiko und die Möglichkeit von Blutungen informiert sein, vor allem bei Patienten mit Gerinnungsstörungen, die eine antikoagulative Langzeittherapie erhalten.

Infektion

Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.

Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte keine Behandlung mit Farydak eingeleitet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Farydak sind bestehende Infektionen zu behandeln. Die Patienten sind während der Behandlung mit Farydak auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen. Wird eine Infektion diagnostiziert, sollte umgehend eine angemessene antiinfektive Behandlung erfolgen und eine Unterbrechung oder der Abbruch der Gabe von Farydak erwogen werden.

Bei Diagnosestellung einer invasiven systemischen Mykose ist Farydak abzusetzen und eine angemessene antimykotische Therapie einzuleiten.

Gastrointestinale Störungen

Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. «Dosierung/Anwendung»).

Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktische Antiemetika verabreicht werden. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten.

Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö sollte der Patient mit Antidiarrhoika oder einer zusätzlichen Therapie entsprechend den vor Ort üblichen Leitlinien behandelt werden. Falls erforderlich, können Flüssigkeit und Elektrolyte intravenös zugeführt werden. Arzneimittel mit abführenden Eigenschaften sollten aufgrund der Möglichkeit einer Verstärkung der Diarrhö mit Vorsicht angewendet werden. Den Patienten ist anzuraten, über die etwaige Anwendung von Laxativa mit ihrem Arzt zu sprechen.

Elektrokardiographische Veränderungen

Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. «Präklinische Daten»).

Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.

Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko einer QTc-Verlängerung mit fortlaufender Zeit nicht zunimmt.

Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.

Eine angemessene Überwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Farydak sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung oder mit signifikantem Risiko für die Entwicklung einer solchen mit Vorsicht angewendet werden. Dies sind unter anderem Patienten:

•Mit einem Long-QT-Syndrom.

•Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).

Hepatotoxizität

Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat sind Leberfunktionsstörungen aufgetreten, in erster Linie leichte vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins.

Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. «Dosierung/Anwendung»).

Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Der Metabolismus von Farydak verläuft sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht durch CYP vermittelte Wege. Ca. 40% von Panobinostat wird über CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus über CYP2D6 und 2C19 war in vitro minimal. Arzneistoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein Pgp-Substrat.

In vitro ist Panobinostat ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat erhöhen können

Die gemeinsame Verabreichung einer 20-mg-Einzeldosis Panobinostat und Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die C_max und den AUC-Wert von Panobinostat um das 1.6- bzw. das 1.8-Fache verglichen mit der alleinigen Gabe von Panobinostat.

Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die als Begleitmedikation starke CYP3A4-Hemmer erhalten, sollte die Behandlung mit Panobinostat aufgrund fehlender Sicherheitsdaten in dieser Patientengruppe vermieden werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Sternfrüchten, Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft, Grapefruits bzw. Grapefruitsaft zu meiden, da diese bekanntlich Cytochrom-CYP450-3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat verringern können

Der über CYP3A4 verstoffwechselte Anteil von Panobinostat beträgt ca. 40%. In klinischen Studien bei multiplem Myelom war die Panobinostat-Exposition bei gemeinsamer Anwendung mit Dexamethason, einem dosisabhängigen leichten/moderaten CYP3A4-Induktor, um ungefähr 20% verringert. Es wird angenommen, dass sich starke Induktoren stärker auswirken und die Wirksamkeit von Panobinostat reduzieren. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren von CYP3A4 wie u.a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.

Stoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat steigen können

Panobinostat hat die C_max und AUC von Dextromethorphan (einem empfindlichen Substrat von CYP2D6) um das 1.8- bzw. 1.6-Fache ansteigen lassen und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirkung auf ein empfindlicheres CYP2D6-Substrat grösser ist. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten, die CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Farydak mit sensitiven CYP2D6-Substraten (z.B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Tolterodin und Venlafaxin) sollten die einzelnen CYP2D6-Substrate entsprechend der Verträglichkeit mittels Dosistitration verabreicht und die Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Erwartete Interaktionen

Verlängerung des QT Intervalls

Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Farydak und während 3 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.

Sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung und während 6 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis Kondome benutzen. Auch die Partnerinnen sexuell aktiver Männer sollten während der Behandlung und 6 Monate lang, nachdem ihr Partner die Anwendung von Farydak beendet hat, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, welche die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen, sollte eine andere hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität

Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fruchtbarkeit bei einer Behandlung mit Farydak vermindert sein (s. «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Anomalien der Skelettentwicklung erhöht, als erheblich bezeichnet werden.

In Anbetracht seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkungsmechanismus und des tödlichen Ausgangs nach Exposition bei trächtigen Tieren, die niedriger war als die in klinischen Studien beobachteten Expositionen, liegt für den sich entwickelnden Fötus ein Risiko vor.

Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fanden sich Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt.

Farydak ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Farydak auf Wachstum und Entwicklung gestillter Neugeborene/Säuglinge darf während der Behandlung mit Farydak nicht gestillt werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Farydak hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zur Beurteilung der Sicherheit von Panobinostat stammen aus einem Kollektiv von 1106 Patienten, die in 9 klinischen Studien behandelt worden sind.

Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off») einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.

Die mediane Expositionsdauer gegenüber dem Arzneimittel betrug 5.0 Monate. 15.7% der Patienten erhielten die Studienbehandlung >48 Wochen.

Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö, Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen.

Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).

Eine QTcF-Zeit >480<500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.

Es kam bei 33.2% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Kausalität). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Diarrhö (4.5%), Asthenie, Ermüdung (jeweils 2.9%) und Pneumonie (1.3%).

Während der Behandlung mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason (PAN+BTZ+Dex) verstarben 7.9% der Patienten und während der Behandlung mit Placebo + Bortezomib + Dexamethason (PBO+BTZ+Dex) 4.8% der Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten Todesursachen waren Infektionen und Hämorrhagie.

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom in der Phase-III-Studie auftraten, sind in Tabelle 7 wiedergegeben.

^aHäufigkeit basiert auf Laborwerten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Gastrointestinaltrakt

Zu den am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen zählen gastrointestinale Toxizitäten, hauptsächlich Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund dieser Ereignisse kam es jedoch nur bei einem relativ kleinen Anteil der Patienten, d.h. bei 4.5% wegen Diarrhö und bei jeweils 0.5% wegen Übelkeit bzw. Erbrechen. Den Patienten ist anzuraten, sich bei Auftreten starker gastrointestinaler Toxizität mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Gegebenenfalls sind Dosisanpassungen oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Thrombozytopenie

Aufgrund des Wesens des multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat und des begleitend dazu verabreichten Wirkstoffes Bortezomib war Thrombozytopenie, häufig mit schwerer Ausprägung, ein häufiges Ereignis. Bei 256 Patienten wurde nach einem medianen Zeitraum von 1 Monat eine Thrombozytopenie des CTC-Schweregrades 3-4 festgestellt. Die Thrombozytopenie ist jedoch reversibel (mediane Zeit bis zum Abklingen: 12 Tage) und kann in der Regel durch Dosisanpassungen und Behandlungspausen mit oder ohne Thromboyzteninfusion wirksam kontrolliert werden. Selten führt Thrombozytopenie zum Abbruch der Behandlung (bei 1.6% der Patienten). Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenie trat keine Hämorrhagie auf. Der Anteil der Patienten mit Hämorrhagie betrug 20.7%, wobei es sich dabei meistens um Epistaxis (4.7%), Hämatom (2.6%) und Bindehauthämorrhagie (2.1%) handelte. Bei 4.2% der Patienten trat eine Hämorrhagie vom CTC-Schweregrad 3-4 auf, meistens mit Auftreten einer gastrointestinalen Hämorrhagie.

Neutropenie

Während der Studie wurde anhand der Laboruntersuchungen der Blutwerte häufig eine Neutropenie festgestellt (alle Grade: 75%). Die meisten der neu aufgetretenen Fälle von schwerer Neutropenie waren vom Schweregrad 3 (28%) und viel seltener vom Grad 4 (6.6%). Zwar entwickelten zahlreiche Patienten Neutropenie, aber nur ein Bruchteil der behandelten Patienten eine febrile Neutropenie (jeweils 1.0%, sowohl alle CTC-Grade als auch Grad 3-4). Patienten mit Neutropenie sind anfällig für Infektionen, wobei Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonien am häufigsten vorkommen. Lediglich 0.3% der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Neutropenie ab.

Ermüdung und Asthenie

Bei 41.2% bzw. 22.0% der Patienten wurde Ermüdung und Asthenie beschrieben. Bei 15.7% der Patienten wurde Ermüdung mit CTC v.3.0-Schweregrad 3 berichtet und bei 1.3% der Patienten mit CTC-Schweregrad 4. Asthenie vom Grad 3 wurde bei 9.4% der Patienten festgestellt. Keiner der Patienten entwickelte eine Asthenie vom CTC v.3.0-Schweregrad 4. Bei jeweils 2.9% der Patienten kam es aufgrund von Ermüdung oder Asthenie zu einem Abbruch der Behandlung.

Infektionen

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mögliche beteiligte Faktoren können Chemotherapie und Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte, die Natur der Erkrankung sowie unter der Behandlung mit Farydak auftretende Neutropenien oder Lymphopenien sein. Zu den am häufigsten berichteten Infektionen zählen Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis. Es wurden Todesfälle infolge von Pneumonie und Sepsis erfasst. Bei 5% der Patienten wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Infektionen gemeldet.

QT-Verlängerung und EKG-Auffälligkeiten

Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.

Bei Patienten, die mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason behandelt wurden, wurden Auffälligkeiten im EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet, die vor allem ST-T-Senkungen (21.7%) und Veränderungen der T-Welle (39.6%) beinhalteten. Unabhängig von der Abfolge der Ereignisse traten Synkopen bei 9% der Patienten mit ST-T-Senkung, 7.2% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und 4.9% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten auf. Ebenso wurden ischämische Herzkrankheiten (einschliesslich Myokardinfarkt und Ischämie) bei 4.5% der Patienten mit ST-T-Senkung, bei 4.8% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und bei 2.7% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten ≥65 Jahre

Die Inzidenz der Todesfälle ohne Zusammenhang mit der Studienindikation betrug bei Patienten ab 65 Jahren 8.8% und bei Patienten unter 65 Jahren 5.4%.

Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX42

Wirkungsmechanismus

Panobinostat, ein Derivat der Hydroxamsäure, ist ein potenter Klasse I/II Pan-Deacetylase-Inhibitor (DACi) mit antitumoraler Aktivität. DACi sind eine neue Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, die auf epigenetische Veränderungen via Modulation der Genexpression zielen. Panobinostat inhibiert bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen die Proliferation einer Reihe von Tumorzelllinien in vitro. Zusätzlich wird unter Exposition von Panobinostat eine Aktivierung des p21-Promotors, eines entscheidenden Mediators des G1-Arrests und der Differenzierung, ausgelöst. Die Behandlung von Tumorzellen mit Panobinostat führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Acetylierung der Histone H3 und H4, auch bei Konzentrationen im unteren Nanomolbereich, was auf eine Zielhemmung hindeutet. In vitro-Versuche legen den Schluss nahe, dass Panobinostat selektiv auf Tumorzellen wirkt, was die Möglichkeit eines günstigen therapeutischen Fensters bei der Antikrebstherapie eröffnet. Ferner wurden in In vivo-Wirksamkeitsstudien, in denen eine Verringerung der Tumorlast nach Behandlung mit Panobinostat festgestellt wurde, in resektiertem Tumorgewebe aus Maus-Xenotransplantaten erhöhte Mengen an acetylierten Histonen gefunden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die antitumorale Aktivität von Panobinostat von einer Inhibition der Histon-Deacetylasen in vivo begleitet wird.

Pharmakodynamik

Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.

Die Downstreameffekte der DAC-Inhibition durch Panobinostat auf verschiedene Schlüsselproteine können zu einer vermehrten Aktivität von Tumorsuppressorgenen (p21, p27) führen. Ebenso kann es zu einer vermehrten Polymerisation der Mikrotubuli kommen, was mit gestörter Mitose sowie vermindertem Überleben, Motilität und Invasion von Zellen einhergeht. Darüber hinaus inhibiert DACi die HSP90-Deacetylase, was zu einer vermehrten Acetylierung von HSP90, einer Inhibition der Chaperon-Aktivität und einem vermehrten Abbau assoziierter Onkoproteine führt. Zusammengefasst handelt es sich bei Panobinostat um einen pan-DAC-Inhibitor, der auf verschiedene wesentliche Krebscharakteristika zielt (z.B. p53, HIF-1alpha, HSP90, Alpha-Tubulin und Histone). Die DAC-Inhibition könnte letztendlich zu einem Arrest des Zellzyklus, Apoptose sowie verminderter Zellmotilität und -invasion, Angiogenese sowie Zellproliferation und -überleben führen.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (Studie D2308)

Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom untersucht, die bereits 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten.

Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off»)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m² durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).

Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].

Sowohl Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom als auch Bortezomib-refraktäre Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Studienergebnisse von D2308

Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).

Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der Gesamtpopulation der Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard-Ratio: 0.94, 95% CI 0.78-1.14).

In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.

Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff

Pharmakokinetik

Absorption

Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die T_max innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.

Insgesamt blieben die Exposition gegenüber Panobinostat und die Variabilität zwischen Patienten von der Einnahme mit oder ohne Nahrung unbeeinflusst, wohingegen C_max um <45% reduziert und T_max um 1.5 bis 2.5 Stunden verlängert waren, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit (sowohl normales als auch fettreiches Frühstück) eingenommen wurde. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) insgesamt nicht veränderte, kann Panobinostat von Krebspatienten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Panobinostat weist beim Menschen eine mässige Plasmaeiweissbindung auf (ungefähr 89%). Seine Fraktion in den Erythrozyten beträgt 0.60 in vitro und ist von der Konzentration unabhängig. Basierend auf finalen Parameterschätzungen in der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das Verteilungsvolumen von Panobinostat zum Zeitpunkt des Fliessgleichgewichts (Vss) ca. 1000 Liter.

Metabolismus

Panobinostat wird umfangreich metabolisiert und ein Grossteil der Dosis wird noch vor Erreichen des Körperkreislaufs metabolisiert. Die wesentlichen an der Biotransformation von Panobinostat beteiligten metabolischen Schritte sind Reduktion, Hydrolyse, Oxidation und Glukuronidierung. Der oxidative Metabolismus von Panobinostat spielt eine kleinere Rolle; ungefähr 40% der Dosis werden auf diesem Wege eliminiert. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das hauptsächliche Oxidationsenzym; CYP2D6 und 2C19 sind weniger beteiligt.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von [¹⁴C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CL_R/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Panobinostat wurde bei Patienten unter 18 Jahren mit multiplem Myelom nicht untersucht.

Ältere Patienten

In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.

Leberinsuffizienz

Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Studien weisen darauf hin, dass eine Interaktion von Panobinostat mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist. Elektrophysiologische In-vitro-Daten und In-vivo-Telemetriestudien an Hunden zeigten übereinstimmend Signale für eine QT Verlängerung.

Mutagenität und Karzinogenität

Panobinostat wies im Ames-Test ein mutagenes Potential auf; in Lymphozyten des menschlichen peripheren Blutes kam es in vitro zu endo-reduplikativen Wirkungen, und in einer COMET-Studie mit L5178Y-Mauslymphomzellen traten in vivo DNS-Schäden auf. Alle diese Effekte werden auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückgeführt.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Panobinostat durchgeführt. Allerdings, basierend auf den positiven Signalen für Genotoxizität/Mutagenität ist für Panobinostat mit einem karzinogenen Potenzial zu rechnen.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).

Die Wirkungen von Panobinostat auf die Geburt sowie auf postnatales Wachstum und Reifung wurden nicht in Tierstudien untersucht.

Fertilität

In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe

Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.

In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T₃) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T₄) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.

In tierexperimentellen Studien beobachtete histopathologische Veränderungen

Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.

Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Massnahmen erforderlich.

Zulassungsnummer

61878 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

mmpharm GmbH, Cham

Stand der Information

Oktober 2020

Composizione

Principi attivi

Panobinostat (ut panobinostatii lactas anhydrous).

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.

Capsula rigida da 10 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum flavum (E 172), blu brillante FCF (E 133, CI 42090).

Capsula rigida da 15 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Capsula rigida da 20 mg contiene anche nell'involucro della capsula: Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida

Capsula rigida da 10 mg: Ogni capsula rigida contiene 10 mg di panobinostat come base libera equivalente a 12.576 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida verde chiaro con la marcatura «LBH 10 mg»).

Capsula rigida da 15 mg: Ogni capsula rigida contiene 15 mg di panobinostat come base libera equivalente a 18.864 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida arancione chiaro con la marcatura «LBH 15 mg»).

Capsula rigida da 20 mg: Ogni capsula rigida contiene 20 mg di panobinostat come base libera equivalente a 25.152 mg di panobinostat lattato anidro (capsula rigida rossa chiaro con la marcatura «LBH 20 mg»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Farydak, in combinazione con bortezomib e desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un immunomodulatore, e che non sono refrattari a bortezomib.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Farydak deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Farydak è 20 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 di un ciclo di 21 giorni. I pazienti devono essere trattati inizialmente per 8 cicli. Nel caso si riscontri un beneficio clinico, si raccomanda di continuare il trattamento per altri otto cicli. La durata massima totale del trattamento è di 16 cicli (48 settimane).

Farydak è somministrato in associazione con bortezomib e desametasone, secondo lo schema posologico riportato nelle Tabelle 1 e 2. Prima dell'inizio della terapia di associazione si raccomanda di consultare l'informazione professionale di bortezomib e desametasone per valutare se è necessaria una riduzione della dose.

La dose raccomandata di bortezomib è 1.3 mg/m² somministrata per iniezione. La dose raccomandata di desametasone è 20 mg da assumersi per via orale, con o senza cibo.

Tabella  Schema posologico raccomandato di Farydak in associazione con bortezomib e desametasone (Cicli 1-8)

Tabella  Schema posologico raccomandato di Farydak in associazione con bortezomib e desametasone (Cicli 9-16)

Modo di somministrazione

Farydak deve essere assunto per via orale una volta al giorno solo nei giorni prestabiliti, sempre alla stessa ora. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua, con o senza cibo, e senza essere aperte, schiacciate o masticate. Se si dimentica una dose, la si può assumere entro 12 ore dopo l'orario previsto per la sua assunzione. In caso di vomito, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve attendere la dose successiva prescritta.

Raccomandazioni per il monitoraggio

Conta delle cellule ematiche: Prima di iniziare il trattamento con Farydak si deve eseguire un emocromo completo. Al basale, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/l. Durante il trattamento si raccomanda di monitorare frequentemente l'emocromo completo, specialmente la trombocitopenia (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare ogni ciclo di terapia con Farydak in associazione con bortezomib e desametasone, la conta piastrinica deve essere almeno ≥100×10⁹/l (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

ECG: Farydak può prolungare l'intervallo QTc (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, si raccomanda di eseguire un ECG prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento in funzione delle indicazioni cliniche. Prima di iniziare il trattamento con Farydak, il QTcF deve essere < 480 ms (vedi le rubriche «Aggiustamenti della dose» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elettroliti del sangue: Gli elettroliti del sangue, specialmente potassio, magnesio e fosforo, devono essere misurati al basale e monitorati periodicamente. Valori anormali devono essere corretti come clinicamente indicato (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose

Aggiustamenti della dose o del regime terapeutico possono essere necessari in funzione della tollerabilità individuale. Si raccomanda di eseguire una valutazione clinica su come continuare il trattamento in caso di insorgenza di effetti indesiderati.

Qualora sia necessario ridurre la dose di Farydak, ciò deve avvenire gradualmente, diminuendola di 5 mg alla volta (vale a dire, da 20 mg a 15 mg e da 15 mg a 10 mg). Si raccomanda di non ridurre la dose sotto i 10 mg al giorno e di mantenere invariato il regime terapeutico (ciclo di tre settimane).

Farydak viene somministrato in combinazione con bortezomib e desametasone.

Trombocitopenia

La conta piastrinica deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di bortezomib (vale a dire nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli da 1 a 8, e nei giorni 1 e 8 dei cicli da 9 a 16, vedi Tabelle 1 e 2).

In presenza di trombocitopenia, può essere necessario sospendere temporaneamente la terapia con Farydak. Successivamente può essere necessario ridurre la dose. Nei pazienti con trombocitopenia di grado 3 (< 50×10⁹/l–25x10⁹/l complicata da sanguinamento) o 4 (< 25×10⁹/l) secondo il Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTC), la terapia con Farydak deve essere sospesa per essere ripresa a una dose più bassa soltanto quando la trombocitopenia sarà regredita al grado 2 (≥50×10⁹/l) (vedi Tabella 3). Trasfusioni piastriniche possono essere necessarie, se clinicamente indicate (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se la trombocitopenia non migliora nonostante il trattamento sia stato modificato come descritto sopra e/o il paziente necessita di ripetute trasfusioni piastriniche, si deve considerare l'opportunità di sospendere il trattamento. Si può considerare anche un aggiustamento della dose di bortezomib (vedi l'Informazione professionale di bortezomib e la tabella 3).

Tabella  Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di trombocitopenia

Tossicità gastrointestinale

La tossicità gastrointestinale è molto comune nei pazienti trattati con Farydak. I pazienti che manifestano diarrea possono richiedere una temporanea sospensione del trattamento o una riduzione della dose come descritto nella tabella 4.

Tabella 4 Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di diarrea

Ai primi segni di crampi addominali, feci molli o inizio di diarrea, si raccomanda di somministrare al paziente un antidiarroico.

In caso di nausea di grado 3 o vomito di grado 3 o 4, nonostante la somministrazione di un antiemetico, panobinostat deve essere temporaneamente sospeso e ripreso a una dose ridotta al ritorno al grado 1.

La profilassi antiemetica deve essere somministrata a discrezione del medico e in accordo con la pratica clinica locale (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neutropenia

La neutropenia può richiedere la riduzione temporanea o definitiva della dose. Le indicazioni relative alla sospensione e alla riduzione della dose di Farydak sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5 Aggiustamenti raccomandati della dose in presenza di neutropenia

In caso di neutropenia di grado 3 o 4, il medico deve prendere in considerazione la somministrazione di fattori di crescita (ad esempio G-CSF) secondo linee guida locali. Se la neutropenia non migliora nonostante gli aggiustamenti della dose e/o nonostante la somministrazione concomitante di terapia con fattore stimolante le colonie, secondo la pratica medica locale e le linee guida di trattamento, e/o in caso di infezioni secondarie severe, si può prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Prolungamento del QTc

Se l'intervallo QT è lungo prima dell'inizio della terapia con Farydak (QTcF ≥480 msec al basale), l'inizio del trattamento deve essere rimandato fino a quando il valore medio del QTcF prima del trattamento torna a essere < 480 msec. Inoltre ogni anomalia dei valori degli elettroliti deve essere corretta prima dell'inizio della terapia con Farydak (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di prolungamento del QT durante il trattamento:

▪La dose non deve essere assunta se il QTcF è ≥480 msec o è aumentato di oltre 60 msec rispetto al basale.

▪Se il prolungamento del QT si risolve entro 7 giorni, il trattamento può essere ripreso alla dose precedente (se è la prima volta che si osserva un prolungamento del QT) o a una dose ridotta (se il prolungamento del QT è ricorrente).

▪Se il prolungamento del QT non si risolve entro 7 giorni, il trattamento deve essere interrotto.

▪Se il valore del QTcF è superiore a 500 msec, la terapia con Farydak deve essere interrotta definitivamente.

Altre reazioni avverse al medicamento

Per i pazienti che accusano effetti indesiderati gravi diversi da trombocitopenia, tossicità gastrointestinale, neutropenia o prolungamento del QTc, la raccomandazione è la seguente:

▪Tossicità ricorrente di grado 2 CTC o di grado 3 e 4 CTC - non assumere la dose fino al ritorno a grado ≤1 CTC e quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta.

▪Tossicità ricorrente di grado 3 o 4 CTC - un'ulteriore riduzione della dose può essere presa in considerazione una volta che l'evento avverso si è risolto a grado < 1 CTC.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti oncologici con compromissione renale da lieve a severa la concentrazione plasmatica di panobinostat non è alterata. Pertanto, non si richiedono aggiustamenti della dose iniziale. Panobinostat non è stato studiato nei pazienti con nefropatia in fase terminale (ESRD) o in dialisi (vedi le rubriche «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza epatica

Uno studio clinico ha dimostrato che l'concentrazione plasmatica di panobinostat aumenta rispettivamente del 43% (1.4 volte) e del 105% (2 volte) nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Il trattamento con Farydak deve essere iniziato nei pazienti con compromissione epatica lieve alla dose ridotta di 15 mg, in quelli con compromissione epatica moderata alla dose ridotta di 10 mg (vedi Tabella 6). Deve essere preso in considerazione anche un aggiustamento della dose di bortezomib. Panobinostat non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave a causa della mancanza di esperienze e di dati di sicurezza in questa popolazione.

Tabella 6 Aggiustamenti raccomandati della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su questa popolazione e non vi sono indicazioni per un uso specifico di Farydak nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con riferimento al mieloma multiplo (vedi la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nello studio clinico di fase 3, oltre il 40% dei pazienti aveva ≥65 anni. I benefici sono risultati uniformi, ma alcuni effetti indesiderati sono stati più frequenti nei pazienti di età superiore a 65 anni ed è stato spesso necessario sospendere il trattamento per eventi avversi. Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti di età superiore a 65 anni con particolare riferimento a trombocitopenia e tossicità gastrointestinale (per ulteriori dettagli vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti di età > 75 anni, in funzione delle condizioni generali e delle malattie concomitanti, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose iniziale o dello schema posologico dei medicamenti del regime di combinazione. Panobinostat può essere iniziato alla dose di 15 mg tre volte a settimana e, se tollerato nel primo ciclo, aumentato a 20 mg nel secondo ciclo. Bortezomib può essere iniziato alla dose di 1.3 mg/m² una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 e desametasone alla dose di 20 mg nei giorni 1 e 8.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza, allattamento (vedi la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Farydak si usa nell'ambito di una terapia di combinazione, pertanto si raccomanda di consultare le informazioni sulla prescrizione per bortezomib e desametasone prima di iniziare il trattamento con Farydak.

Diminuzione della conta delle cellule ematiche

Nei pazienti trattati con Farydak sono state riportate reazioni avverse al medicamento di tipo ematologico, comprendenti trombocitopenia, neutropenia e anemia di grado severo (grado 3–4 CTC). Pertanto si raccomanda di eseguire un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare la terapia con Farydak e a intervalli frequenti durante il trattamento.

Prima di iniziare la terapia, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l e la conta assoluta dei neutrofili ≥1.5×10⁹/l. Prima di iniziare un ciclo di trattamento, la conta piastrinica deve essere ≥100×10⁹/l (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Nello studio di fase 3, la trombocitopenia di solito è tornata al valore basale entro l'inizio del successivo ciclo di 21 giorni. L'intervallo mediano fino all'insorgenza della trombocitopenia è stato di un mese e l'intervallo mediano fino alla normalizzazione è stato di 12 giorni. Nei pazienti con trombocitopenia di grado 3 CTC (conta piastrinica < 50×10⁹/l–25x10⁹/l con sanguinamento) può rendersi a volte necessario sospendere temporaneamente la terapia con Farydak e/o ridurre la dose successiva. Trasfusioni piastriniche possono essere necessarie, se clinicamente indicate (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Emorragia

Emorragie sono state osservate in corso di terapia con panobinostat. Emorragie di grado 3 o 4 CTC, inclusi casi di emorragia gastrointestinale e polmonare con esito fatale, sono state riportate nel 4.2% dei pazienti. Pertanto, medici e pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di trombocitopenia e della possibilità di emorragie, soprattutto nei pazienti con disturbi della coagulazione in terapia anticoagulante cronica.

Infezioni

Nei pazienti in trattamento con Farydak sono state riportate infezioni localizzate e sistemiche, comprendenti polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive come aspergillosi o candidosi, e infezioni virali tra cui epatite B e herpes simplex. In alcuni casi, queste infezioni (ad esempio polmonite) sono state gravi (ad esempio hanno indotto sepsi, insufficienza respiratoria o insufficienza multiorgano) e hanno avuto esito fatale (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Mentre neutropenia di grado 3 e grado 4 è stata osservata rispettivamente nel 28% e nel 7% dei pazienti, neutropenia febbrile è stata osservata nell'1% dei pazienti (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Medici e pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni in corso di terapia con Farydak.

Il trattamento con Farydak non deve essere iniziato nei pazienti con infezioni attive. Infezioni preesistenti devono essere trattate prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con Farydak i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezioni. Se viene diagnosticata un'infezione, si deve istituire prontamente un trattamento antinfettivo appropriato e si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia con Farydak.

Se viene diagnosticata una micosi sistemica invasiva, Farydak deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia antifungina appropriata.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con Farydak sono stati osservati nausea, diarrea, stipsi e vomito, che a volte hanno richiesto la somministrazione di antiemetici e antidiarroici (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante la terapia i livelli ematici di liquidi ed elettroliti (soprattutto potassio, magnesio e fosfato) devono essere monitorati periodicamente e corretti, se clinicamente indicato, per prevenire una potenziale disidratazione e squilibri elettrolitici (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Una profilassi antiemetica può essere somministrata a discrezione del medico e in accordo con la pratica clinica locale. Medicamenti antiemetici con rischio noto di prolungamento del QT, come dolasetron, ondansetron e tropisetron, devono essere usati con cautela.

Al primo segno di crampi addominali, feci molli o diarrea, si raccomanda di trattare il paziente con antidiarroici o con una terapia di supporto in accordo con le linee guida di trattamento locali. Se necessario, liquidi ed elettroliti possono essere reintegrati per via endovenosa. Medicamenti con proprietà lassative devono essere utilizzati con cautela a causa della possibilità di aggravare la diarrea. Al paziente si deve consigliare di consultare il medico curante per discutere l'uso di qualunque prodotto lassativo.

Anomalie elettrocardiografiche

Panobinostat può prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Nello studio clinico di fase 3 che ha utilizzato la dose di 20 mg di Farydak in combinazione con bortezomib e desametasone, sono state segnalate variazioni dell'onda T nel 39.6% dei pazienti trattati con Farydak e nel 18.3% dei pazienti del gruppo di controllo trattati con bortezomib e desametasone. Sono state segnalate riduzioni del segmento ST nel 21.8% dei pazienti in terapia con Farydak e nel 3.4% dei pazienti del gruppo di controllo. Non sono stati riportati episodi di prolungamento del QTcF > 500 msec. I dati clinici raccolti da più di 500 pazienti con diverse indicazioni, che hanno ricevuto panobinostat in monoterapia a dosi differenti, hanno dimostrato che l'incidenza del prolungamento del QTc di grado 3 CTC (QTcF > 500 msec) è stata complessivamente di circa l'1% e del 5% o più quando la dose somministrata è stata di 60 mg o superiore. Non sono stati osservati episodi di tachicardia a torsione di punta.

Secondo altri studi il rischio di prolungamento del QTc non aumenta nel tempo.

Prima di iniziare il trattamento con Farydak il QTcF deve essere < 480 ms.

Un monitoraggio appropriato degli elettroliti (ad esempio potassio, magnesio e fosforo) e dell'ECG deve essere eseguito al basale e periodicamente durante il trattamento, in particolare nei pazienti con tossicità gastrointestinali severe (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Farydak deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con preesistente prolungamento del QTc o a rischio significativo di svilupparlo. Ciò include, tra l'altro, i pazienti:

▪con sindrome del QT lungo;

▪con cardiopatie non controllate o significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa.

La somministrazione concomitante di medicamenti che notoriamente inducono un prolungamento del QTc richiede cautela (vedi la rubrica «Interazioni»).

Epatotossicità

Nei pazienti in terapia con panobinostat sono stati osservati disturbi della funzionalità epatica, principalmente lievi aumenti transitori delle aminotransferasi e della bilirubina totale.

La funzionalità epatica deve essere monitorata prima del trattamento e periodicamente in corso di terapia. In caso di valori anomali nei test di funzionalità epatica, si raccomanda di aggiustare la dose, se necessario, e di monitorare il paziente fino a quando i valori si normalizzano o tornano ai livelli pre-trattamento (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti di > 65 anni con particolare riferimento a trombocitopenia e tossicità gastrointestinale (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Per i pazienti di età > 75 anni, in funzione delle condizioni generali e delle malattie concomitanti, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose iniziale o dello schema posologico dei medicamenti del regime di combinazione. «Posologia/impiego»).

Interazioni

Il metabolismo di Farydak avviene attraverso entrambe le vie CYP mediate e non-CYP mediate. Circa il 40% di panobinostat è metabolizzato dal CYP3A4. Minima è la quantità metabolizzata in vitro da CYP2D6 e 2C19. Pertanto, i medicamenti che possono influire sull'attività dell'enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di panobinostat. Panobinostat è un substrato della Pgp.

In vitro, panobinostat è un inibitore competitivo del CYP2D6 e un debole inibitore tempo-dipendente del CYP3A4.

Agenti in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di panobinostat

La somministrazione concomitante di panobinostat in dose singola da 20 mg e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato la C_max e l'AUC di panobinostat rispettivamente di 1.6 e 1.8 volte rispetto a panobinostat in monoterapia.

Nei pazienti in terapia concomitante con potenti inibitori del CYP3A, tra cui, ma non solo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di panobinostat deve essere ridotta a 10 mg. I potenti inibitori del CYP3A non devono essere utilizzati nei pazienti in cui la dose di panobinostat è già stata ridotta a causa di eventi avversi. Se ciò è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se clinicamente indicato, si raccomanda di prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose o la sospensione del medicamento.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica in terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4, il trattamento con panobinostat deve essere evitato a causa della mancanza di dati di sicurezza in questa popolazione.

Al paziente deve essere consigliato di evitare il consumo di carambola (frutto a stella), melograno e succo di melograno, pompelmo e succo di pompelmo, poiché questi frutti inibiscono notoriamente gli enzimi del citocromo P450 3A e possono accrescere la biodisponibilità di panobinostat.

Agenti in grado di diminuire la concentrazione plasmatica di panobinostat

La frazione di panobinostat metabolizzata dal CYP3A4 è di circa il 40%. Negli studi clinici sul mieloma multiplo, l'esposizione di panobinostat è diminuita di circa il 20% quando è stato somministrato insieme con desametasone, un induttore lieve/moderato dose-dipendente del CYP3A4. Presumibilmente, i forti induttori hanno effetti più marcati e possono ridurre l'efficacia di panobinostat. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, tra cui carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata da panobinostat

Panobinostat ha aumentato la C_max e l'AUC di destrometorfano (un substrato del CYP2D6) rispettivamente di 1.8 e 1.6 volte e non si può escludere che l'effetto possa essere maggiore su un substrato più sensibile del CYP2D6. Si deve evitare l'uso di panobinostat nei pazienti in terapia con substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto. In caso di somministrazione concomitante di Farydak con substrati sensibili del CYP2D6 (ad esempio atomoxetina, destrometorfano, metoprololo, nebivololo, tolterodina e venlafaxina), i singoli substrati del CYP2D6 devono essere somministrati in funzione della tollerabilità per mezzo di titolazione della dose e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per la comparsa di effetti indesiderati.

Interazioni attese

Prolungamento dell'intervallo QT

Sulla base dei dati preclinici e clinici, panobinostat può prolungare l'intervallo QT. La somministrazione concomitante di antiaritmici (ad esempio amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e altri medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT (ad esempio clorochina, alofantrina, claritromicina, metadone, moxifloxacina, bepridil e pimozide) non è raccomandata. Medicamenti antiemetici con rischio noto di prolungamento del QT, come dolasetron, ondansetron e tropisetron, devono essere usati con cautela (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile e metodi contraccettivi

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Farydak e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Farydak.

Gli uomini sessualmente attivi devono usare il preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Farydak. Anche le partner di uomini sessualmente attivi dovrebbero usare un metodo contraccettivo molto efficace durante il trattamento con Farydak e per 6 mesi dopo che il partner lo ha concluso.

Se si utilizzano contemporaneamente medicamenti che riducono l'efficacia dei contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo altamente efficace.

Fertilità

Sulla base dei risultati preclinici, la fertilità maschile può essere ridotta durante il trattamento con Farydak (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Gravidanza

Sulla base dei risultati negli animali, la probabilità che Farydak possa aumentare il rischio sia di morte fetale sia di anomalie dello sviluppo scheletrico può essere considerata significativa.

Tenuto conto del suo meccanismo d'azione citostatico/citotossico e dell'esito letale dopo l'esposizione di animali gravidi a quantità più basse rispetto a quelle utilizzate negli studi clinici, vi è un rischio per il feto.

Non sono disponibili studi clinici sull'uso di Farydak nelle donne in gravidanza. In studi su animali, sono state riscontrate tossicità riproduttiva e tossicità embriofetale (vedi la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio per il feto/la madre non è noto.

Farydak è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se panobinostat venga escreto nel latte materno umano. Essendo possibile che che Farydak abbia effetti indesiderati gravi sulla crescita e sullo sviluppo dei neonati/bambini allattati al seno, l'allattamento al seno non deve essere consentito durante il trattamento con Farydak (vedi la rubrica «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Farydak non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati per la valutazione di panobinostat scaturiscono da un totale di 1106 pazienti trattati nell'ambito di 9 studi clinici.

I dati di sicurezza riportati di seguito sono tratti dallo studio clinico di fase 3 su pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con 20 mg di panobinostat una volta al giorno, tre volte alla settimana in un regime posologico di 2 settimane seguite da 1 settimana di riposo («2 weeks on, 1 week off»), in combinazione con bortezomib e desametasone.

La durata mediana dell'esposizione nello studio è stata di 5.0 mesi. Il 15.7% dei pazienti ha ricevuto il trattamento in studio per > 48 settimane.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state diarrea, stanchezza, nausea e vomito.

Tossicità ematologiche emerse durante il trattamento hanno incluso trombocitopenia, anemia, neutropenia e linfopenia (vedi Tabella 7).

Valori di QTcF > 480 e < 500 msec sono stati registrati nell'1.3% dei pazienti e una variazione rispetto al basale > 60 msec è stata osservata nello 0.8% dei pazienti. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto > 500 msec.

Nel 33.2% dei pazienti il trattamento ha dovuto essere interrotto per eventi avversi (indipendentemente dalla relazione di causalità). Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati diarrea (4.5%), astenia e stanchezza (rispettivamente 2.9%) e polmonite (1.3%).

Le percentuali di mortalità sono state del 7.9% nel corso del trattamento con panobinostat + bortezomib + desametasone (PAN+BTZ+Dex) e del 4.8% nel corso del trattamento con placebo + bortezomib + desametasone (PBO+BTZ+Dex). Le cause di morte più frequenti associate al trattamento sono state infezioni ed emorragia.

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati riscontrati nello studio di fase 3. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza dei singoli effetti indesiderati si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1 000), raro (< 1/1 000, ≥1/10 000), molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (frequenza impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con mieloma multiplo nello studio di fase 3 sono elencati nella Tabella 7.

^a Frequenza basata sui valori di laboratorio

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Patologie gastrointestinali

Tra gli effetti indesiderati più comuni vi è la tossicità gastrointestinale, principalmente diarrea, nausea e vomito. Tuttavia, l'interruzione del trattamento a causa di queste reazioni è stata riportata in una percentuale di pazienti abbastanza modesta, nello specifico diarrea 4.5% e nausea e vomito 0.5%, rispettivamente. I pazienti devono essere avvisati di contattare il medico curante nel caso di comparsa di forti disturbi gastrointestinali. In alcuni casi può essere necessario aggiustare la dose o sospendere il trattamento.

Trombocitopenia

In virtù della natura del mieloma multiplo e della nota ematotossicità di panobinostat e del bortezomib con cui esso è associato, la trombocitopenia, spesso di grado severo, ha costituito un evento frequente. Una trombocitopenia di grado 3 o 4 CTC è stata riscontrata in 256 pazienti dopo un tempo mediano di un mese. Tuttavia, la trombocitopenia è reversibile (intervallo mediano fino alla risoluzione: 12 giorni) e di solito può essere controllata in maniera efficace mediante aggiustamenti della dose e sospensioni del trattamento con o senza infusione di piastrine. Sono rari i casi in cui la trombocitopenia richiede l'interruzione del trattamento (1.6% dei pazienti). La maggior parte dei pazienti con trombocitopenia non ha avuto emorragie. Il 20.7% dei pazienti ha manifestato emorragie sotto forma per lo più di epistassi (4.7%), ematoma (2.6%) ed emorragia congiuntivale (2.1%). Il 4.2% dei pazienti ha sviluppato un'emorragia di grado 3 o 4 CTC, per lo più sotto forma di emorragia gastrointestinale.

Neutropenia

Durante lo studio, la neutropenia è stata accertata frequentemente sulla base dei risultati di laboratorio (tutti i gradi: 75%). La maggior parte dei casi di neutropenia severa di nuova insorgenza è stata di grado 3 (28%), mentre molto più rari sono stati i casi di grado 4 (6.6%). Numerosi sono stati i pazienti che hanno sviluppato neutropenia, ma solo una parte dei pazienti trattati ha sviluppato neutropenia febbrile (1.0%, sia per tutti i gradi sia per i gradi 3 e 4 CTC). I pazienti con neutropenia sono esposti alle infezioni, soprattutto a carico delle vie respiratorie superiori o polmoniti. Solo lo 0.3% dei pazienti ha interrotto il trattamento per neutropenia.

Stanchezza e astenia

Stanchezza e astenia sono state riportate, rispettivamente, nel 41.2% e nel 22% dei pazienti. Il 15.7% dei pazienti ha riferito una stanchezza di grado 3 CTC v.3.0 e l'1.3% una stanchezza di grado 4 CTC. Un'astenia di grado 3 è stata osservata nel 9.4% dei pazienti. Nessun paziente ha evidenziato un'astenia di grado 4 CTC v.3.0. Il trattamento è stato interrotto nel 2.9% dei pazienti a causa di stanchezza e astenia.

Infezioni

I pazienti affetti da mieloma multiplo recidivo o refrattario hanno un maggior rischio di sviluppare infezioni. Possibili fattori causali possono comprendere storia di chemioterapia e trapianto di cellule staminali, natura della malattia e neutropenia o linfopenia associate al trattamento con Farydak. Le infezioni più comuni includono infezioni delle vie respiratorie superiori, polmonite e nasofaringite. Sono stati segnalati casi fatali di polmonite e sepsi. Nel 5% dei pazienti le infezioni hanno determinato l'interruzione del trattamento.

Prolungamento del QT e anomalie dell'ECG

Prolungamenti dell'intervallo QTc per lo più di grado lieve sono stati osservati con le seguenti caratteristiche: nel 10.8% dei pazienti è stato riferito un intervallo QTcF > 450 msec e ≤480 msec, il 14.5% dei pazienti ha evidenziato l'aumento più marcato rispetto al basale a > 30 msec e ≤60 msec nel 14.5% dei pazienti. In nessun paziente è stato riportato QTcF > 500 msec. Anomalie dell'ECG sono state riportate nel 39.6% e nel 21.7% sotto forma di alterazioni dell'onda T e di depressione del tratto ST, rispettivamente. Queste variazioni non sono state generalmente associate a sintomi clinici e il loro significato clinico non è quindi noto.

Nei pazienti trattati con panobinostat + bortezomib + desametasone sono state osservate anomalie dell'ECG (elettrocardiogramma) principalmente sotto forma di depressione del tratto ST-T (21.7%) e di alterazioni dell'onda T (39.6%). Indipendentemente dalla cronologia degli eventi, sincopi sono state osservate nel 9% dei pazienti con depressione del tratto ST-T, nel 7.2% dei pazienti con alterazioni dell'onda T e nel 4.9% dei pazienti con nessuna di queste anomalie dell'ECG. Parimenti, cardiopatie ischemiche (compreso infarto miocardico e ischemia) sono state rilevate nel 4.5% dei pazienti con depressione del tratto ST-T, nel 4.8% dei pazienti con alterazioni dell'onda T e nel 2.7% dei pazienti con nessuna di queste anomalie dell'ECG.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

L'incidenza di decessi non correlati all'indicazione in studio è stata dell'8.8% nei pazienti di età ≥65 anni e del 5.4% nei pazienti di età inferiore a 65 anni.

Gli effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione definitiva del trattamento si sono verificati nel 30%, 44% e 47% dei pazienti di età < 65 anni, tra 65 e 75 anni e ≥75 anni, rispettivamente. Gli eventi più comuni di grado 3–4 sono stati i seguenti (percentuali riferite ai pazienti di età < 65 anni, tra 65 e 75 anni e ≥75 anni, rispettivamente): trombocitopenia (60%, 74% e 91%), anemia (16%, 17% e 29%), diarrea (21%, 27% e 47%) e stanchezza (18%, 28% e 47%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Dagli studi clinici emergono esperienze limitate con riferimento al sovradosaggio. Gli effetti indesiderati osservati sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza, trattandosi per lo più di disturbi ematologici e gastrointestinali come trombocitopenia, pancitopenia, diarrea, nausea, vomito e anoressia. In caso di sovradosaggio si raccomanda di monitorare l'attività cardiaca e i livelli degli elettroliti e delle piastrine. È indicato un trattamento di supporto generale. Non è noto se panobinostat sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX42

Meccanismo d'azione

Panobinostat, un derivato dell'acido idrossamico, è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) di classe I/II con attività antitumorale. Gli HDAC sono una nuova classe di agenti antineoplastici che hanno come bersaglio le modifiche epigenetiche attraverso la modulazione dell'espressione genica. Panobinostat inibisce a basse concentrazioni nanomolari la proliferazione di un certo numero di linee cellulari di tumore in vitro. Inoltre, l'esposizione a panobinostat innesca l'attivazione del promotore p21, un mediatore chiave dell'arresto alla fase G1 e della differenziazione cellulare. Il trattamento delle cellule tumorali con panobinostat ha determinato un aumento dose-dipendente dell'acetilazione degli istoni H3 e H4 anche a concentrazioni nel limite inferiore delle nanomoli, a indicare l'inibizione del bersaglio. Secondo gli esperimenti, panobinostat agisce selettivamente sulle cellule tumorali, il che rappresenta la possibilità di una finestra terapeutica favorevole nella terapia antitumorale. Inoltre, in studi di efficacia in vivo, in cui è stata osservata una riduzione del carico tumorale dopo il trattamento con panobinostat, sono state riscontrate maggiori quantità di istoni acetilati nel tessuto tumorale resecato proveniente da xenotrapianti di topo. Questi risultati indicano che l'attività antitumorale di panobinostat è associata all'inibizione delle deacetilasi istoniche in vivo.

Farmacodinamica

Panobinostat è responsabile della deacetilazione di un gran numero di enzimi deacetilasi, tra cui le proteine istoniche e le proteine non istoniche che intervengono nell'oncogenesi (ad esempio i fattori di trascrizione p53 e HIF-1alfa, il fattore citoscheletrico alfa-tubulina e la proteina chaperon HSP90). Gli istoni hanno un ruolo nelle modifiche epigenetiche che possono essere all'origine dei tumori. Le proteine non istoniche regolate dalle DAC hanno un ruolo nella modulazione delle vie di trasduzione del segnale di crescita e di sopravvivenza delle cellule tumorali. Nelle terapie a bersaglio molecolare dei tumori, le proteine non istoniche possono essere importanti quanto quelle istoniche.

Gli effetti downstream dell'inibizione DAC stimolati da panobinostat su varie proteine chiave possono intensificare l'attività dei geni oncosoppressori (p21, p27). Allo stesso modo, può aumentare la polimerizzazione dei microtubuli, associata a inibizione mitotica e a ridotta sopravvivenza, motilità e invasività delle cellule. Inoltre, HDAC inibisce la deacetilasi di HSP90, con conseguente aumento dell'acetilazione di HSP90, inibizione dell'attività degli chaperon e maggiore degradazione delle oncoproteine associate. In sintesi, panobinostat è un pan-inibitore della DAC che agisce su diverse caratteristiche chiave dei tumori (ad esempio p53, HIF-1alfa, HSP90, alfa-tubulina e istoni). L'inibizione della DAC potrebbe favorire l'inibizione del ciclo cellulare, dell'apoptosi, della ridotta motilità e invasività cellulare, dell'angiogenesi e della proliferazione e sopravvivenza delle cellule.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario (Studio D2308)

L'efficacia e la sicurezza di panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario che avevano ricevuto in precedenza da 1 a 3 linee di terapia.

I pazienti hanno ricevuto panobinostat (20 mg assunto per via orale una volta al giorno, per tre volte la settimana, per due settimane consecutive seguite da una settimana di sospensione, «2 weeks on, 1 week off»), in combinazione con bortezomib (1.3 mg/m² per iniezione endovenosa) e desametasone (20 mg). Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 16 cicli (vedi Tabelle 1 e 2).

In totale, 768 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al braccio panobinostat, bortezomib e desametasone (n = 387) o al braccio placebo, bortezomib e desametasone (n = 381), stratificati sulla base del precedente trattamento con bortezomib (si [n = 336 (43.8%)], no [n = 432 (56.3%)]) e numero di precedenti linee di terapia contro il mieloma multiplo (1 linea precedente [n = 352 (45.8%)], 2–3 linee precedenti [n = 416 (54.2%)]).

I pazienti con mieloma multiplo refrattario primario e i pazienti refrattari a bortezomib sono stati esclusi dallo studio.

Risultati dello studio D2308

Un rapporto rischio-beneficio positivo è limitato a un'analisi per sottogruppi su 147 pazienti trattati con almeno due precedenti terapie, tra cui bortezomib e un immunomodulatore in regime sequenziale, che non erano refrattari a bortezomib. Negli altri pazienti in studio che non soddisfacevano questi criteri, il rapporto rischio-beneficio per Farydak è stato valutato come negativo.

L'endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri modificati dello European Bone Marrow Transplant Group (mEBMT) e secondo il giudizio dello sperimentatore. La PFS di tutti i pazienti randomizzata (Full Analysis Set, FAS) ha evidenziato una differenza statisticamente significativa tra i bracci di trattamento (test log-rank stratificato, (p < 0.0001, con una riduzione del rischio stimata del 37% nel braccio panobinostat, bortezomib e desametasone rispetto al braccio placebo, bortezomib e desametasone [hazard ratio: 0.63 (IC 95%: 0.52, 0.76)]. La PFS mediana (95% IC) è stata di 12.0 mesi (10.3, 12.9) e 8.1 mesi (7.6, 9.2), rispettivamente.

La sopravvivenza globale (OS) nei due gruppi di trattamento non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa [hazard ratio: 0.94 (95% IC: 0.78, 1.14)].

In un sottogruppo di 147 pazienti presi dalla popolazione generali di pazienti che avevano ricevuto due precedenti regimi, tra cui bortezomib e un immunomodulatore, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) (IC 95%) è stata di 12.5 mesi (7.26; 14.03) nel braccio panobinostat, bortezomib e desametasone e 4.7 mesi (3.71; 6.05) nel braccio placebo, bortezomib e desametasone [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Questi pazienti hanno avuto una mediana di tre precedenti terapie. Inoltre, il 49% di questi pazienti non ha risposto alla precedente terapia con IMiD. I pazienti refrattari a bortezomib (definiti secondo i criteri dell'IMWG) e i pazienti con mieloma multiplo refrattario primario sono stati esclusi sia dallo studio D2308 che dal sottogruppo. L'omologazione da parte di Swissmedic si riferisce a quest'analisi per sottogruppi su 147 pazienti estrapolati da una popolazione totale di studio originariamente di 768 pazienti.

Il tasso di risposta secondo i criteri modificati dello European Bone Marrow Transplant Group (EBMT) è stato del 58.9% nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e del 39.2% nel braccio placebo + bortezomib + desametasone. I tassi di risposta sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Sopravvivenza libera da progressione nei pazienti che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un immunomodulatore

Farmacocinetica

Assorbimento

Panobinostat è assorbito rapidamente; nei pazienti con neoplasia in stadio avanzato T_max viene raggiunto entro 2 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta di panobinostat è di circa il 21%. Dopo somministrazione orale, la farmacocinetica di panobinostat appare lineare nell'intervallo di dose 10–30 mg, ma a dosi più alte l'aumento dell'area sotto la curva non è proporzionale alla dose.

Nel complesso, l'esposizione a panobinostat e la variabilità tra pazienti non sembrano risentire dell'assunzione con o senza cibo, visto che la C_max è stata ridotta di < 45% e il T_max è stato prolungato da 1 a 2.5 ore quando il medicamento è stato assunto con il cibo (con pasto normale e ad alto contenuto di grassi). Poiché il cibo non ha modificato la biodisponibilità complessiva (AUC), panobinostat può essere somministrato nei pazienti oncologici indipendentemente dal cibo.

Distribuzione

Panobinostat si lega moderatamente (circa il 89%) alle proteine plasmatiche umane. La sua frazione negli eritrociti è 0.60 in vitro, indipendentemente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione di panobinostat allo stato stazionario è di circa 1000 litri sulla base di stime finali dei parametri nell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo

Panobinostat è metabolizzato estensivamente e gran parte della dose è metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. Le fasi metaboliche rilevanti coinvolte nella biotrasformazione di panobinostat sono riduzione, idrolisi, ossidazione e glucuronazione. Il metabolismo ossidativo di panobinostat svolge un ruolo secondario, con circa il 40% della dose eliminato per questa via. Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è il principale enzima catalizzatore dell'ossidazione, mentre CYP2D6 e 2C19 svolgono un ruolo meno importante.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di [¹⁴C] panobinostat nei pazienti, il 29–51% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 44–77% nelle feci. Panobinostat immodificato ha rappresentato < 2.5% della dose nelle urine e < 3.5% della dose nelle feci. Il resto è rappresentato dai metaboliti. La clearance renale apparente di panobinostat (CL_R/F) è risultata compresa tra 2.4 e 5.5 l/h. Panobinostat ha un'emivita terminale di eliminazione di circa 37 ore sulla base di stime finali dei parametri nell'analisi farmacocinetica di popolazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Panobinostat non è stato valutato in pazienti con mieloma multiplo al di sotto dei 18 anni di età.

Pazienti anziani

Nello studio clinico di fase 3, 162 su 387 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nell'insieme degli studi con panobinostat in monoterapia nel range di dose tra 10 mg e 80 mg, l'concentrazione plasmatica di panobinostat nei pazienti di età pari o inferiore a 65 anni è stata comparabile a quella dei pazienti di oltre 65 anni.

Insufficienza epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase 1 su 24 pazienti con tumori solidi e con vari gradi di compromissione epatica. In presenza di compromissione epatica lieve e moderata secondo classificazione NCI-CTEP l'concentrazione plasmatica di panobinostat è aumentata del 43% e del 105%, rispettivamente. Nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate si raccomanda di aggiustare la dose e di monitorare il paziente fino al ripristino dei valori nei limiti della norma o ai livelli pre-trattamento. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave. Panobinostat non deve essere somministrato nei pazienti con disfunzione epatica severa (vedi le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase 1 su 37 pazienti con tumori solidi con vari gradi di funzionalità renale. Il grado della compromissione renale - lieve, moderata e severa (basata sulla clearance basale della creatinina urinaria) - non ha aumentato la concentrazione plasmatica di panobinostat. Il trattamento di tali pazienti con Farydak non richiede alcun aggiustamento della dose (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Secondo studi farmacologici di sicurezza, è improbabile un'interazione tra panobinostat e le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. I dati elettrofisiologici in vitro e gli studi in vivo di telemetria nei cani hanno evidenziato segnali coerenti per il prolungamento del QT.

Mutagenicità e cancerogenicità

Panobinostat ha rivelato un potenziale mutageno nel test di Ames; nei linfociti di sangue periferico umano sono stati osservati in vitro effetti di endoreduplicazione; inoltre, mentre nell'ambito di uno studio COMET su cellule di linfoma di topo L5178Y sono stati rilevati danni al DNA in vivo. Tutti questi effetti sono attribuiti al meccanismo d'azione farmacologica.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con panobinostat. Tuttavia, sulla base dei segnali positivi per genotossicità/mutagenicità, si ritiene che panobinostat abbia un potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Sulla base dei risultati negli animali, la probabilità che Farydak possa aumentare il rischio sia di morte fetale sia di anomalie dello sviluppo scheletrico può essere considerata elevata. Studi di riproduzione in femmine gravide di ratto hanno evidenziato, secondariamente a somministrazione orale, mortalità embriofetale e aumento di anomalie scheletriche (vertebre e coste soprannumerarie, aumenti di variazioni scheletriche minori) a dosi che hanno anche causato tossicità materna e basso peso fetale. La dose più alta senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) è stata di 10 mg/kg/giorno nelle femmine gravide di ratto, pari a una concentrazione sistemica inferiore all'esposizione osservata nell'uomo alla dose terapeutica di 20 mg (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC). Nelle femmine gravide di coniglio, sono stati rilevati mortalità embriofetale e aumento delle anomalie scheletriche (segmenti sternali soprannumerari, costole soprannumerarie, aumento di variazioni scheletriche minori, ritardata ossificazione e anomalie a livello dei segmenti sternali). È stata osservata anche una diminuzione del peso fetale e della tossicità materna. Il NOAEL associato a questi referti nelle femmine gravide di coniglio è stato di 10 mg/kg al giorno (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC).

Gli effetti di panobinostat sul parto e sulla crescita e maturazione postnatale non sono stati oggetto di studi sugli animali.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità nei ratti, panobinostat è stato somministrato alle femmine a dosi di 10, 30 e 100 mg/kg tre volte alla settimana (giorni 1, 3 e 5) per 2 settimane prima dell'accoppiamento, durante il periodo di accoppiamento e nei giorni di gestazione 0, 3 e 6. Un aumento dei casi di riassorbimento precoce è stato osservato nelle femmine di ratto (dosi ≥30 mg/kg). A queste dosi sono stati osservati anche diminuzione dell'assunzione di cibo da parte della madre e calo del peso corporeo e possono aver contribuito all'effetto. La dose più alta senza effetti avversi osservati sulla fertilità materna è stata di 10 mg/kg. Nello stesso studio, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile quando panobinostat è stato somministrato per via orale alla stessa dose e regime per quattro settimane. In uno studio di tossicità orale di 4 e 13 settimane con dosi ripetute da 0.15 a 1.5 mg/kg e da 1.5 a 1.0 mg/kg nei cani (fattore di sicurezza < 1 in base all'AUC), sono stati osservati atrofia della prostata con riduzione dei granuli secretori, oltre a degenerazione testicolare, oligospermia e aumento dei detriti nell'epididimo. Questi effetti non sono stati completamente reversibili nemmeno dopo un periodo di riposo di quattro settimane. Pertanto, anche i pazienti di sesso maschile devono essere informati in merito a un possibile rischio per la fertilità.

Studi di tossicità con somministrazione ripetuta

I sistemi eritropoietico, mielopoietico e linfatico sono stati identificati come gli organi bersaglio primari della tossicità secondaria alla somministrazione di panobinostat in ratti e cani. Nei cani, a dosi comprese tra 0.15 e 1.5 mg/kg, sono state osservate alterazioni nel tratto gastrointestinale incluse diarrea, dilatazione delle cripte del tenue con detriti necrotici e cellule infiammatorie, come pure necrosi di singole cellule epiteliali del cardias. Lesioni ulcerose del tratto gastrointestinale sono state osservate secondariamente a somministrazione giornaliera in studi sullo sviluppo embriofetale con dosi ripetute di ≥100 mg/kg/giorno nei ratti e di ≥80 mg/kg/giorno nei conigli.

In studi orali di 13 settimane nei ratti e nei cani, sono state osservate alterazioni degli ormoni tiroidei, tra cui diminuzione della triiodotironina (T₃) a dosi ≥10 mg/kg nei ratti e 1.5→1.0 mg/kg nei cani e diminuzione della tetraiodotironina (T₄) (maschi) e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) (femmine) a dosi di 100 mg/kg nei ratti.

Alterazioni istopatologiche osservate negli studi sugli animali

Alterazioni istopatologiche e funzionali della ghiandola tiroidea sono state osservate nei ratti e nei cani. Queste includono riduzioni del colloide follicolare e dei vacuoli epiteliali in studi di 4 settimane nei cani con somministrazione orale di ≥0.15 mg/kg e aumenti dose-dipendenti delle ipertrofie follicolari nei ratti secondariamente a somministrazione di ≥10 mg/kg per 26 settimane. Nello studio di 26 settimane, un ratto ha evidenziato anche un adenoma follicolare benigno della tiroide dopo una dose di 75 mg/kg. L'assenza di un aumento significativo e sostenuto del TSH insieme agli effetti citostatici/citotossici di panobinostat sulla tiroide suggeriscono che l'adenoma non è stato probabilmente causato da panobinostat.

Iperostosi della cavità femorale è stata osservata anche nei ratti alla dose di 100 mg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Non si richiedono precauzioni speciali.

Numero dell'omologazione

61 878 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

mmpharm GmbH, Cham

Stato dell'informazione

Ottobre 2020

Composition

Principes actifs

Panobinostatum (ut panobinostatii lactas anhydrous).

Excipients

Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.

Dans l'enveloppe de la gélule à 10 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172), bleu brillant FCF (E 133, CI 42090).

Dans l'enveloppe de la gélule à 15 mg: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Dans l'enveloppe de la gélule à 20 mg: Ferrum oxidum rubrum (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules

Gélules à 10 mg: chaque gélule contient 10 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 12,576 mg de lactate de panobinostat anhydre (gélules vert clair marquées «LBH 10 mg»).

Gélules à 15 mg: chaque gélule contient 15 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 18,864 mg de lactate de panobinostat anhydre (gélules orange marquées «LBH 15 mg»).

Gélules à 20 mg: chaque gélule contient 20 mg de panobinostat sous forme de base libre correspondant à 25,152 mg de lactate de panobinostat anhydre (gélules rouges marquées «LBH 20 mg»).

Indications/Possibilités d’emploi

Farydak est indiqué en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple, qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris du bortézomib et un principe actif immunomodulateur, et qui ne sont pas réfractaires au bortézomib.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Farydak doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

La dose initiale recommandée de Farydak est de 20 mg une fois par jour aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent d'abord recevoir 8 cycles de traitement. Si un bénéfice clinique est avéré, le traitement doit être poursuivi pendant huit autres cycles. La durée totale du traitement peut aller jusqu'à 16 cycles (48 semaines).

Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone conformément au schéma posologique figurant dans les tableaux 1 et 2. Avant le traitement d'un traitement combiné, consulter les informations professionnelles du bortézomib et de la dexaméthasone pour évaluer si une réduction de la dose est nécessaire.

La dose recommandée de bortézomib s'élève à 1,3 mg/m² par injection. La dose recommandée de dexaméthasone s'élève à 20 mg par voie orale avec ou sans nourriture.

Tableau 1: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1–8)

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de Farydak en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9–16)

Mode d'administration

Farydak doit être ingéré seulement aux jours définis, une fois par jour, à la même heure. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans nourriture, et sans être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose a été oubliée, la prise peut être rattrapée dans les 12 heures après l'heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais attendre la prochaine prise prévue.

Recommandations de surveillance

Nombres de cellules sanguines: avant de commencer le traitement par Farydak, il convient d'établir un hémogramme complet. Au début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥100×10⁹/l et le taux de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/l. L'hémogramme complet doit être contrôlé souvent pendant le traitement, notamment afin de détecter une thrombopénie (cf. «Mises en garde et précautions»). Avant le début de chaque cycle thérapeutique avec Farydak en association avec le borézomib et la dexaméthasone, le taux de plaquettes doit être ≥100×10⁹/l (cf. «Mises en garde et précautions»).

ECG: Farydak peut prolonger l'intervalle QTc (cf. «Mises en garde et précautions»). Il faut donc effectuer un ECG avant le début du traitement et régulièrement ensuite, selon indication clinique. Le QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak (cf. ajustements posologiques ci-après et «Mises en garde et précautions»).

Electrolytes sanguins: les électrolytes sanguins, surtout le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être déterminés au début du traitement et contrôlés régulièrement. Les taux irréguliers doivent être corrigés selon l'indication clinique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Ajustements posologiques

Des ajustements de la dose ou du schéma thérapeutique peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle. En cas de survenue d'effets indésirables du médicament, une évaluation clinique doit être réalisée pour décider de la suite du traitement.

Si une réduction de la dose de Farydak est nécessaire, elle doit être réalisée progressivement, par paliers de 5 mg (c.-à-d. de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite à moins de 10 mg par jour. Le schéma thérapeutique doit être maintenu (cycle de traitement de trois semaines).

Farydak est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.

Thrombopénie

Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c.-à-d. les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, cf. tableaux 1 et 2).

En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire d'interrompre provisoirement l'utilisation de Farydak. Ensuite, une réduction de la dose peut être nécessaire. Chez les patients atteints d'une thrombopénie de grade 3 (< 50×10⁹/l–25×10⁹/l avec complication hémorragique) ou de grade 4 (< 25×10⁹/l) selon les critères terminologiques communs pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, CTC), le traitement par Farydak doit être interrompu et ne doit être poursuivi qu'en cas de récupération jusqu'au grade 2 au moins (≥50×10⁹/l) (cf. tableau 3), à une dose plus faible. Selon l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires (cf. «Mises en garde et précautions»). L'arrêt du traitement peut être envisagé si la thrombopénie ne s'améliore pas malgré les modifications de traitement décrites ci-dessus et/ou si le patient nécessite des transfusions répétées de plaquettes. Par ailleurs, des ajustements posologiques du bortézomib peuvent être envisagés (cf. information professionnelle du bortézomib et tableau 3).

Tableau 3: Ajustements posologiques recommandés en cas de thrombopénie

Toxicité gastro-intestinale

La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par Farydak. Chez les patients souffrant de diarrhée, un arrêt provisoire de l'administration ou une réduction de la dose selon les indications du tableau 4 peut être nécessaire.

Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés en cas de diarrhée

Aux premiers signes de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, un traitement du patient avec un antidiarrhéique est recommandé.

En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l'administration d'un antiémétique, le panobinostat doit être arrêté provisoirement et repris à dose réduite en cas de rétablissement au grade 1.

À la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale, des antiémétiques doivent être administrés à titre préventif (cf. «Mises en garde et précautions»).

Neutropénie

Une neutropénie peut rendre nécessaire une réduction provisoire ou permanente de la dose. Des instructions relatives aux interruptions et aux réductions de la dose de Farydak figurent au tableau 5.

Tableau 5: Ajustements posologiques recommandés en cas de neutropénie

En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, le médecin doit envisager l'utilisation de facteurs de croissance (p.ex. G-CSF) selon les recommandations locales en vigueur. Si la neutropénie ne s'améliore pas malgré les ajustements posologiques ou malgré l'instauration d'un traitement supplémentaire avec un facteur stimulateur de colonie selon la pratique médicale locale et les directives thérapeutiques, et/ou en cas d'infections secondaires graves, un arrêt du traitement peut être pris en considération.

Allongement du QTc

Si l'intervalle QT est allongé avant le début du dosage avec Farydak (QTcF ≥480 ms au moment de référence), le début du traitement doit être différé jusqu'à ce que la valeur moyenne du QTcF soit de nouveau à < 480 ms avant l'administration de la dose. Par ailleurs, les taux sériques anormaux d'électrolytes doivent être corrigés avant le début du traitement par Farydak (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de survenue d'un allongement de QT pendant le traitement:

▪La dose doit être omise si le taux de QTcF est ≥480 ms ou s'il a augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale.

▪Si l'intervalle QT allongé se normalise dans les 7 jours, le traitement peut ensuite être poursuivi à la posologie antérieure (lors de la première survenue de l'allongement du QT) ou à une dose réduite (en cas de survenue répétée d'allongements du QT).

▪Si aucune normalisation de l'intervalle de QT n'intervient dans les 7 jours, le traitement doit être arrêté.

▪En cas d'une valeur de QTcF supérieur à 500 ms, le traitement par Farydak doit être arrêté définitivement.

Autres effets indésirables du médicament

Chez les patients présentant des effets indésirables médicamenteux graves autres qu'une thrombopénie, une neutropénie, un allongement du QTc ou une toxicité gastro-intestinale, la marche à suivre suivante est recommandée:

▪En cas de survenue répétée d'une toxicité de grade CTC 2 ou en présence d'un grade CTC 3 ou 4, il faut renoncer à l'administration jusqu'à l'atténuation au grade CTC ≤1, puis continuer le traitement à une dose plus basse.

▪En cas de survenue répétée d'une toxicité de grade CTC 3 ou 4, il faut envisager une réduction supplémentaire de la dose après l'atténuation des événements indésirables au grade CTC ≤1.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Chez les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à grave, l'exposition plasmatique au panobinostat n'est pas modifiée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire. Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients présentant une maladie rénale au stade terminal (End-stage renal disease, ESRD) ou chez des patients dialysés (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique

Dans une étude clinique, l'exposition plasmatique au panobinostat s'est accrue de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) respectivement chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La dose initiale de Farydak doit être réduite à 15 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 10 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (cf. tableau 6). Un ajustement de la dose de bortézomib doit également être envisagé. Les patients présentant une insuffisance hépatique grave ne doivent pas recevoir de panobinostat en raison du manque d'expériences et de l'absence de données de sécurité en ce qui concerne ce groupe de patients.

Tableau 6: Ajustement recommandé de la dose initiale chez des patients présentant une insuffisance hépatique

Enfants et adolescents

Aucune étude appropriée n'a été réalisée, et il n'y a aucune utilisation pertinente de Farydak chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans dans l'indication de myélome multiple (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (≥65 ans)

Dans l'étude clinique de phase III, plus de 40% des patients étaient âgés de ≥65 ans. Un bénéfice uniforme a été constaté, mais certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans et le traitement a été interrompu plus souvent en raison d'effets indésirables. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et les toxicités gastro-intestinales (pour de plus amples détails, cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Pour les patients âgés de > 75 ans, un ajustement de la dose initiale ou du calendrier d'administration du traitement combiné peut être envisagé, selon l'état général et les maladies concomitantes. Le traitement par panobinostat peut être commencé à une dose de 15 mg trois fois par semaine et, s'il est toléré dans le premier cycle, augmenté à 20 mg lors du deuxième cycle. Le bortézomib peut être commencé à une dose de 1,3 mg/m² une fois par semaine aux jours 1 et 8, et-la dexaméthasone à une dose de 20 mg aux jours 1 et 8.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Farydak est utilisé comme traitement combiné, et par conséquent les informations de prescription pour le bortézomib et la dexaméthasone doivent également être consultées avant le début du traitement par Farydak.

Diminution du nombre de cellules sanguines

Il a été fait état de réactions indésirables hématologiques au médicament, y compris une thrombopénie, une neutropénie et une anémie graves (grade CTC 3 à 4), chez des patients traités par Farydak. Avant le début du traitement par Farydak, il faut donc établir un hémogramme complet et le contrôler fréquemment pendant le traitement.

Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥100×10⁹/l et le taux absolu de neutrophiles ≥1,5×10⁹/l. Le taux de plaquettes doit aussi être ≥100×10⁹/l avant le début d'un cycle de traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans l'étude de phase III, la thrombopénie a normalement régressé jusqu'à atteindre de nouveau la valeur initiale avant le début du prochain cycle de 21 jours. La durée médiane jusqu'à la survenue était d'un mois et la durée médiane jusqu'à la normalisation de 12 jours. Chez les patients atteints d'une thrombopénie de grade CTC 3 (taux de plaquettes < 50×10⁹/l–25×10⁹/l avec hémorragie), l'utilisation de Farydak doit, le cas échéant, être provisoirement interrompue et/ou la posologie consécutive réduite. Selon l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent également être nécessaires (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Hémorragie

Des hémorragies sont survenues sous traitement par panobinostat. Des hémorragies de grade CTC 3 et 4, y compris des cas d'hémorragies gastro-intestinales et pulmonaires à l'issue fatale sont survenues chez 4,2% des patients. Les médecins et les patients doivent donc être informés du risque accru de thrombopénie et de la possibilité d'hémorragies, surtout chez les patients présentant des troubles de la coagulation qui reçoivent un traitement anticoagulant de longue durée.

Infection

Des infections localisées et systémiques telles que pneumonie, autres infections bactériennes, infections fongiques invasives comme une aspergillose ou une candidose et infections virales, y compris par le virus de l'hépatite B et le virus herpès simplex, ont été décrites chez des patients ayant reçu Farydak. Dans certains cas, ces infections (p.ex. pneumonie) étaient graves (elles ont par ex. entraîné un sepsis, une défaillance respiratoire ou multiorganique) et ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»). Tandis que des neutropénies de grade 3 et 4 sont survenues chez 28% et 7% des patients, respectivement, 1% des patients ont développé une neutropénie fébrile (cf. «Effets indésirables»). Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant un traitement par Farydak.

Chez des patients présentant une infection active, aucun traitement par Farydak ne doit être commencé. Avant le début du traitement par Farydak, les infections existantes doivent être traitées. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par Farydak pour détecter des signes et symptômes d'infections. Si une infection est diagnostiquée, un traitement anti-infectieux approprié doit être appliqué immédiatement et une interruption ou l'arrêt de l'administration de Farydak doivent être envisagés.

En cas de diagnostic d'une mycose systémique invasive, Farydak doit être arrêté et un traitement antimycosique approprié doit être instauré.

Affections gastro-intestinales

Chez des patients traités par Farydak, il a été fait état de cas graves de nausées, de diarrhée, de constipation et de vomissements, qui ont nécessité occasionnellement l'utilisation d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques (cf. «Effets indésirables»). Pendant le traitement, des contrôles réguliers de l'équilibre hydrique et électrolytique (en particulier de potassium, magnésium et phosphate) doivent être effectués et les valeurs doivent être corrigées, le cas échéant, selon l'indication clinique, pour prévenir une déshydratation et des troubles électrolytiques éventuels (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

A la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale, des antiémétiques doivent être administrés à titre préventif. Lors de l'utilisation d'antiémétiques ayant un effet connu éventuel d'allongement du QT, par ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise.

Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, le patient doit être traité par antidiarrhéiques ou par un traitement supplémentaire conformément aux directives locales. Si nécessaire, des fluides et des électrolytes peuvent être administrés par voie intraveineuse.

Les médicaments ayant des propriétés laxatives doivent être utilisés avec prudence en raison du potentiel d'exacerbation de la diarrhée. Il faut conseiller aux patients de parler à leur médecin de l'éventuelle utilisation de laxatifs.

Modifications électrocardiographiques

Le panobinostat peut allonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (cf. «Données précliniques»).

Sous utilisation de Farydak à la dose de 20 mg dans l'étude clinique de phase III en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, il a été fait état de modifications des ondes T chez 39,6% des patients sous Farydak et chez 18,3% des patients du groupe contrôle sous bortézomib et dexaméthasone. Des réductions du segment ST ont été signalées chez 21,8% des patients sous Farydak et chez 3,4% des patients du groupe contrôle. Dans cette étude de phase III, aucun épisode d'allongement du QTcF > 500 ms n'a été rapporté. Les données cliniques groupées de plus de 500 patients avec diverses indications qui ont reçu le panobinostat en monothérapie à différentes posologies montrent que la fréquence des allongements du QTc de grade CTC 3 (QTcF > 500 ms) s'élevait au total à environ 1% et, à une dose de 60 mg ou plus, au moins à 5%; aucun épisode de torsades de pointes n'a été observé.

Des analyses supplémentaires indiquent que le risque d'un allongement de QTc n'augmente pas au fil du temps.

La durée de QTcF doit être < 480 ms avant le début du traitement par Farydak.

Une surveillance adéquate des électrolytes (par ex. potassium, magnésium, phosphore) et de l'ECG doit être effectuée au début et périodiquement pendant le traitement, notamment chez les patients présentant des effets secondaires gastro-intestinaux graves (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Farydak doit être utilisé avec prudence chez les patients chez lesquels un allongement du QTc est connu ou présentant un risque significatif de développement de celui-ci. Ce sont entre autres les patients présentant:

▪un syndrome de QT long,

▪une cardiopathie non contrôlée ou significative, y compris infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative.

L'utilisation concomitante de médicaments dont on sait qu'ils causent un allongement du QTc n'est pas recommandée (cf. «Interactions»).

Hépatotoxicité

Des troubles de la fonction hépatique sont survenus chez des patients traités au panobinostat, principalement de légères augmentations passagères des aminotransférases et de la bilirubine totale.

La fonction hépatique doit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement. En cas d'anomalies des paramètres hépatiques, il peut être nécessaire d'envisager un ajustement posologique et de contrôler le patient jusqu'à ce que les taux se soient de nouveau normalisés ou qu'ils aient baissé jusqu'au niveau de ceux mesurés avant le traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients âgés de > 65 ans, surtout en ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Pour les patients âgés de > 75 ans, on peut envisager selon l'état général et les maladies concomitantes un ajustement de la dose initiale ou du calendrier d'administration du traitement combiné (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Le métabolisme de Farydak passe aussi bien par des voies faisant intervenir les CYP que par des voies ne faisant pas intervenir de CYP. Env. 40% du panobinostat sont métabolisés par CYP3A4. Le métabolisme par CYP2D6 et 2C19 était minimal in vitro. Les médicaments qui influencent l'activité de l'enzyme CYP3A4 peuvent donc modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Le panobinostat est un substrat de la P-gp.

In vitro, le panobinostat est un inhibiteur compétitif de CYP2D6 et un inhibiteur faible temporisé de CYP3A4.

Principes actifs qui peuvent augmenter la concentration plasmatique du panobinostat

L'administration simultanée d'une dose unique de 20 mg de panobinostat et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A, a augmenté la C_max et l'ASC du panobinostat de 1,6 ou 1,8 fois comparé à l'administration de panobinostat seul.

Chez des patients prenant des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs de CYP3A, notamment itraconazole, voriconazole, ritonavir, saquinavir, télithromycine, posaconazole et néfazodon, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg. Les inhibiteurs de CYP3A puissants ne doivent pas être employés chez des patients dont la dose de panobinostat a déjà été réduite en raison d'effets indésirables. Si cette prescription est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés. En cas d'indication clinique, une réduction supplémentaire de la dose ou un arrêt du médicament doivent être envisagés.

Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique qui reçoivent comme traitement concomitant de puissants inhibiteurs de CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison de l'absence de données de sécurité dans ce groupe de patients.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de caramboles, de grenades ou de jus de grenade, de pamplemousses ou de jus de pamplemousse, car il est connu que ceux-ci peuvent inhiber les enzymes du cytochrome 450-3A et augmenter la biodisponibilité du panobinostat.

Principes actifs qui peuvent diminuer la concentration plasmatique du panobinostat

La proportion de panobinostat métabolisée par CYP3A4 est d'environ 40%. Dans des études cliniques en cas de myélome multiple, l'exposition au panobinostat en utilisation concomitante avec la dexaméthasone, un inducteur de CYP3A4 léger/modéré dose-dépendant, était réduite d'environ 20%. On suppose que les inducteurs puissants déploient des effets plus prononcés et réduisent l'efficacité de panobinostat. Il faut donc éviter l'administration simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4, notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent augmenter du fait du panobinostat

Le panobinostat a fait augmenter la C_max et l'ASC du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) de 1,8 ou 1,6 fois et l'on ne peut exclure que l'effet sur un substrat plus sensible du CYP2D6 soit plus important. L'utilisation de panobinostat doit être évitée chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP2D6 à indice thérapeutique étroit. En cas d'administration simultanée de Farydak avec des substrats du CYP2D6 sensibles (p.ex. atomoxétine, dextrométhorphane, métoprolol, nébivolol, toltérodine et venlafaxine), les différents substrats du CYP2D6 doivent être administrés avec un titrage posologique en fonction de la tolérance et les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les événements indésirables.

Interactions attendues

Allongement de l'intervalle QT

Sur la base de données précliniques et cliniques, le panobinostat possède le potentiel d'allonger l'intervalle QT. L'administration simultanée avec des antiarythmiques (p.ex. amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol) et d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QT (p.ex. chloroquine, halofantrine, clarithromycine, méthadone, moxifloxacine, bépridil et pimozide) n'est pas recommandée. En cas d'utilisation d'antiémétiques ayant un effet connu probable d'allongement du QT, p.ex. dolasétron, ondansétron et tropisétron, la prudence est de mise (cf. «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement par Farydak et pendant trois mois après la dernière dose de Farydak.

Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant six mois après la dernière dose de Farydak. Les partenaires d'hommes sexuellement actifs doivent également utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant six mois après la fin de l'utilisation de Farydak par leur partenaire.

En cas d'utilisation simultanée de médicaments qui font baisser l'efficacité des contraceptifs hormonaux, une autre méthode contraceptive hautement efficace doit être utilisée.

Fertilité

Sur la base de résultats précliniques, la fertilité masculine peut être diminuée lors d'un traitement par Farydak (cf. «Données précliniques»).

Grossesse

Sur la base des études effectuées sur les animaux, la probabilité que Farydak augmente le risque de mort fœtale ainsi que d'anomalies du développement du squelette peut être qualifiée de considérable.

Compte tenu de son mécanisme d'action cytostatique/cytotoxique et de l'issue fatale après une exposition chez des animaux en gestation plus faible que les expositions observées dans des études cliniques, il existe un risque pour le fœtus en développement.

Il n'existe aucune étude clinique sur l'utilisation de Farydak chez les femmes enceintes. Dans des études d'expérimentation animale, une toxicité sur la reproduction et une toxicité embryo-fœtale ont été observées (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fœtus/la mère n'est pas connu.

Farydak est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le panobinostat est excrété dans le lait maternel humain. En raison de la possibilité d'effets indésirables graves de Farydak sur la croissance et le développement des nouveau-nés/nourrissons allaités, il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Farydak (cf. «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Farydak a une influence nulle ou négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données pour l'évaluation de la sécurité du panobinostat proviennent d'un collectif de 1106 patients qui ont été traités dans neuf études cliniques.

Les données de sécurité indiquées ci-après proviennent de l'étude clinique de phase III chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient été traités trois fois par semaine dans le cadre d'un schéma posologique avec administration sur 2 semaines suivi d'une pause thérapeutique d'une semaine («2 weeks on, 1 week off») une fois par jour avec 20 mg de panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.

La durée d'exposition médiane au médicament était de 5,0 mois. 15,7% des patients ont reçu le traitement de l'étude pendant ≥48 semaines.

Les effets indésirables non hématologiques du médicament étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées et les vomissements.

Les toxicités hématologiques survenues sous le traitement englobaient la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie et la lymphopénie (cf. tableau 7).

Une durée du QTcF > 480< 500 ms a été observée chez 1,3% des patients et une variation par rapport à la valeur initiale de > 60 ms chez 0,8% des patients. Aucun patient n'a présenté une durée du QTcF absolu > 500 ms.

Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables (indépendamment de la causalité) chez 33,2% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement étaient la diarrhée (4,5%), l'asthénie, la fatigue (2,9% chacune) et la pneumonie (1,3%).

Le décès est survenu chez 7,9% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (PAN+BTZ+Dex) et 4,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone (PBO+BTZ+Dex). Les causes de décès les plus fréquentes dues au traitement étaient les infections et l'hémorragie.

Ci-après sont énumérés les effets indésirables du médicament issus de l'étude de phase III. Les effets indésirables sont répertoriés par discipline médicale selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont énumérés dans chaque classification par système-organe selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont classés par ordre de gravité décroissant. En outre, la catégorie de fréquence respective des différents effets indésirables se base sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); non connue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables survenus dans l'étude de phase III chez des patients atteints d'un myélome multiple sont indiqués dans le tableau 7.

^aFréquence basée sur les valeurs de laboratoire

Description de certains effets indésirables médicamenteux

Tractus gastro-intestinal

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent les toxicités gastro-intestinales, essentiellement diarrhée, nausées et vomissements. Toutefois, seule une proportion relativement petite des patients a interrompu le traitement en raison de ces événements, c.-à-d. 4,5% pour cause de diarrhée et 0,5% pour cause de nausées ou de vomissements. Il convient de conseiller aux patients de consulter leur médecin en cas d'apparition d'une toxicité gastro-intestinale sévère. Des ajustements posologiques ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires.

Thrombopénie

En raison de la nature du myélome multiple et de l'hématotoxicité connue du panobinostat et du principe actif bortézomib administré concomitamment, la thrombopénie, souvent prononcée, a été un événement fréquent. Une thrombopénie de grade CTC 3 ou 4 a été constatée chez 256 patients après une période médiane d'un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (temps médian jusqu'à l'atténuation: 12 jours) et peut en règle générale être contrôlée efficacement par des ajustements posologiques et des pauses de traitement avec ou sans perfusion de plaquettes. Rarement, la thrombopénie conduit à une interruption du traitement (chez 1,6% des patients). La majorité des patients ayant une thrombopénie n'a pas présenté d'hémorragie. Une hémorragie a été observée chez 20,7% des patients, et il s'agissait le plus souvent d'une épistaxis (4,7%), d'un hématome (2,6%) et d'une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4, impliquant généralement une hémorragie gastro-intestinale, est survenue chez 4,2% des patients.

Neutropénie

Pendant l'étude, une neutropénie a été fréquemment constatée (tous grades: 75%). La plupart des nouveaux cas de neutropénie grave étaient de grade 3 (28%) et beaucoup plus rarement de grade 4 (6,6%). Bien que de nombreux patients aient développé une neutropénie, seule une petite partie des patients traités ont présenté une neutropénie fébrile (1,0% de tous les patients, quel que soit le grade CTC et 1% des patients avec grade 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont vulnérables aux infections, et les infections les plus fréquentes sont celles des voies aériennes supérieures et les pneumonies. Seuls 0,3% des patients ont interrompu le traitement en raison d'une neutropénie.

Fatigue et asthénie

Une fatigue et une asthénie ont été décrites chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Chez 15,7% des patients, il a été fait état de fatigue de grade CTC 3 (v.3.0) et chez 1,3% des patients de grade CTC 4. Une asthénie de grade 3 a été constatée chez 9,4% des patients. Aucun des patients n'a développé une asthénie de grade CTC 4 (v.3.0). Chez respectivement 2,9% des patients, le traitement a été interrompu pour cause de fatigue ou d'asthénie.

Infections

Les patients présentant un myélome multiple récidivant ou réfractaire ont un risque accru d'infection. Les facteurs potentiellement impliqués peuvent être des antécédents de chimiothérapie et de transplantation de cellules souches, la nature de la maladie ainsi qu'une neutropénie ou une lymphopénie survenue sous le traitement par Farydak. Parmi les infections les plus souvent rapportées figurent les infections des voies aériennes supérieures, la pneumonie et la rhinopharyngite. Des cas de décès suite à une pneumonie et à un sepsis ont été recensés. Une interruption du traitement en raison d'infections a été signalée chez 5% des patients.

Allongement de l'intervalle QT et anomalies de l'ECG

Des allongements de l'intervalle QT qui étaient généralement peu prononcés ont été constatés: il a été fait état chez 10,8% des patients d'une durée de QTcF > 450 ms et ≤480 ms; chez 14,5% des patients, la hausse maximale par rapport à la valeur initiale était de > 30 ms et ≤60 ms. Aucun patient n'a présenté une durée de QTcF > 500 ms. Des modifications des ondes T et un sous-décalage du segment ST ont été rapportés dans le monitoring par ECG chez 39,6% et 21,7% des patients, respectivement. De façon générale, ces modifications n'étaient pas associées à des symptômes cliniques et leur signification clinique n'est donc pas connue.

Chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, des anomalies dans l'ECG (électrocardiogramme) qui comportaient surtout des sous-décalages du segment ST-T (21,7%) et des modifications de l'onde T (39,6%). ont été observées. Indépendamment de la succession des événements, des syncopes sont survenues chez 9% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, 7,2% des patients présentant des modifications de l'onde T et 4,9% des patients sans aucune de ces anomalies d'ECG. De même, des cardiopathies ischémiques (y compris l'infarctus du myocarde et l'ischémie) ont été observées chez 4,5% des patients présentant un sous-décalage du segment ST-T, chez 4,8% des patients présentant des modifications de l'onde T et chez 2,7% des patients sans aucune de ces anomalies d'ECG.

Groupes particuliers de patients

Patients âgés ≥65 ans

L'incidence des cas de décès sans rapport avec l'indication de l'étude s'élevait à 8,8% chez les patients âgés de 65 ans et plus et à 5,4% chez les patients de moins de 65 ans.

Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt définitif du traitement sont survenus chez respectivement 30%, 44% et 47% des patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥75 ans. Les événements de grade 3 et 4 plus fréquemment observés étaient les suivants (taux présentés pour les patients âgés de < 65 ans, de 65 à 75 ans et de ≥75 ans, respectivement): thrombopénie (60%, 74% et 91%), anémie (16%, 17% et 29%), diarrhée (21%, 27% et 47%) et fatigue (18%, 28% et 47%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage découlant d'études cliniques est limitée. Les effets indésirables survenus étaient en corrélation avec le profil de sécurité et il s'agissait principalement de troubles hématologiques et gastro-intestinaux comme par exemple la thrombopénie, la pancytopénie, la diarrhée, les nausées, les vomissements et l'anorexie. En cas de surdosage, un monitoring cardiaque et un contrôle des électrolytes et des plaquettes doivent être effectués. Un traitement de soutien général est indiqué. On ne sait pas si le panobinostat est dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XX42

Mécanisme d'action

Le panobinostat, un dérivé de l'acide hydroxamique, est un puissant inhibiteur de la pan-désacétylase I/II (DACi) avec activité antitumorale. Les DACi sont une nouvelle classe de principes actifs antinéoplasiques, qui visent à des modifications épigénétiques via la modulation de l'expression des gènes. Le panobinostat inhibe à faibles concentrations nanomolaires la prolifération d'une série de lignées cellulaires tumorales in vitro. De plus, l'exposition au panobinostat déclenche, une activation du promoteur p21, un médiateur décisif de l'arrêt en G1 et de la différenciation. Le traitement de cellules tumorales par panobinostat a entraîné une hausse dose-dépendante de l'acétylation des histones H3 et H4, même à des concentrations nanomolaires faibles, ce qui indique une inhibition ciblée. Les expériences in vitro portent à conclure que le panobinostat agit sélectivement sur les cellules tumorales, ce qui ouvre la possibilité d'une fenêtre thérapeutique avantageuse dans la thérapie contre le cancer. En outre, des quantités accrues d'histones acétylés ont été trouvées dans du tissu tumoral réséqué de xénotransplants de souris lors d'études d'efficacité in vivo dans lesquelles une diminution de la charge tumorale a été constatée après traitement par panobinostat. Ces résultats indiquent que l'activité antitumorale du panobinostat est accompagnée d'une inhibition des désacétylases d'histones in vivo.

Pharmacodynamique

Le panobinostat désacétyle un grand nombre d'enzymes de désacétylase, y compris des protéines d'histone et non-histones, impliquées dans l'oncogenèse (p.ex. les facteurs de transcription p53 et HIF-1alpha, le facteur cytosquelettique alpha-tubuline et la protéine chaperon HSP90). Les histones sont impliquées dans des modifications épigénétiques pouvant provoquer des cancers. Les protéines non-histones régulées par DAC jouent un rôle dans la modulation de la croissance et les voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses. Les protéines non-histones peuvent éventuellement avoir la même importance que les histones dans le traitement ciblé des maladies tumorales.

Les effets en aval de l'inhibition de DAC par le panobinostat sur différentes protéines clés peuvent conduire à une activité accrue des gènes suppresseurs de tumeurs (p21, p27). De même, il peut se produire une polymérisation accrue des microtubules, ce qui va de pair avec une perturbation de la mitose et une diminution de la survie, de la motilité et de l'invasion de cellules. En outre, le DACi inhibe la désacétylase HSP90, ce qui entraîne une acétylation accrue de HSP90, une inhibition de l'activité de chaperon et une réduction accrue des oncoprotéines associées. Pour résumer, le panobinostat est un inhibiteur de la pan-DAC qui vise différentes caractéristiques essentielles du cancer (p.ex. p53, HIF-1alpha, HSP90, alpha-tubuline et histones). L'inhibition de la DAC pourrait en fin de compte conduire à un arrêt du cycle cellulaire, à une apoptose ainsi qu'à une réduction de la motilité et de l'invasion cellulaires, de l'angiogenèse, de la prolifération et de la survie des cellules.

Efficacité clinique

Efficacité clinique chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire (étude D2308)

L'efficacité et la sécurité du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été examinées dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire, qui avaient déjà reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures.

Les patients ont reçu le panobinostat (trois fois par semaine, 20 mg une fois par jour par voie orale dans le cadre d'un schéma posologique avec dosage sur 2 semaines suivi d'une pause de traitement d'une semaine («2 weeks on, 1 week off») en association avec le bortézomib (1,3 mg/m² par injection intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement a eu lieu sur un maximum de 16 cycles (cf. tableaux 1 et 2).

Au total, 768 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 dans un bras sous panobinostat, bortézomib et dexaméthasone (n = 387) ou dans un bras sous placebo, bortézomib et dexaméthasone (n = 381), stratifiés en fonction du traitement préalable par bortézomib
(oui [n = 336 (43,8%)], non [n = 432 (56,3%)]) et du nombre de lignes thérapeutiques précédentes contre le myélome multiple (1 ligne thérapeutique précédente [n = 352 (45,8%)], 2 ou 3 lignes thérapeutiques précédentes [n = 416 (54,2%)]).

Tant les patients atteints de myélome multiple réfractaire primaire que les patients réfractaires au bortézomib ont été exclus de l'étude.

Résultats de l'étude D2308

Un rapport de risque-bénéfice positif est limité à une analyse de sous-groupe de 147 patients qui ont été traités avec au moins deux traitements précédents, y compris le bortézomib ainsi qu'un immunomodulateur en utilisation séquentielle, et qui n'étaient pas réfractaires au bortézomib. Pour les autres patients de l'étude qui ne répondaient pas à ces critères, le rapport risque-bénéfice de Farydak a été jugé négatif.

Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (SSP) selon les critères EBMT (European Bone Marrow Transplant Group [Société européenne de greffe de moelle]) modifiés et selon l'appréciation du médecin investigateur. La SSP de tous les patients randomisés (Full Analysis Set, FAS) présentait des différences statistiquement significatives entre les bras de traitement (test du log-rank stratifié, p < 0,0001, avec une réduction estimée du risque de 37% dans le bras traité par panobinostat, bortézomib et dexaméthasone comparé au bras traité par placebo, bortézomib et dexaméthasone (hazard ratio: 0,63 [IC à 95%: 0,52, 0,76]). La SSP médiane (IC à 95%) était de 12,0 mois (10,3–12,9) et de 8,1 mois (7,6–9,2), respectivement.

La survie globale (SG) dans la population totale de l'étude n'a révélé aucune différence significative entre les bras de traitement (hazard ratio: 0,94, IC à 95% 0,78–1,14).

Dans un sous-groupe de 147 patients de la population totale de patients qui avaient reçu deux régimes précédents y compris du bortézomib et un principe actif immunomodulateur, la survie sans progression (SSP) médiane (IC à 95%) était de 12,5 mois (7,26; 14,03) dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71; 6,05) dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (HR: 0,47 [0,31; 0,72]). Ces patients avaient reçu en médiane trois thérapies antérieures. Par ailleurs, 49% de ces patients n'ont pas répondu à un traitement par IMiD antérieur. Les patients réfractaires au bortézomib (définis selon les critères IMWG) et les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus de l'étude D2308 et du sous-groupe. L'homologation par Swissmedic se rapporte à cette analyse de sous-groupe de 147 patients de la population totale de l'étude, initialement de 768 patients.

Le taux de réponse conformément aux critères modifiés de la Société européenne de greffe de moelle (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) s'élevait à 58,9% dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et à 39,2% dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponse sont récapitulés dans le tableau 8.

Tableau 8: Taux de réponse chez les patients présentant un myélome multiple en cas de traitement antérieur par du bortézomib et un principe actif immunomodulateur

Pharmacocinétique

Absorption

Le panobinostat est rapidement absorbé, chez les patients atteints d'un cancer avancé, le T_max a été atteint en l'espace de deux heures après administration orale. La biodisponibilité orale absolue du panobinostat s'élevait à 21% environ. Après l'administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat apparaît linéaire dans une plage posologique de 10 à 30 mg. Toutefois, à hautes doses, l'aire sous la courbe augmente proportionnellement moins vite que la dose.

Dans l'ensemble, l'exposition au panobinostat et la variabilité entre les patients n'ont pas influencées par la prise avec ou sans nourriture. En revanche, la C_max a été réduite de < 45% et le T_max prolongé de 1,5 à 2,5 heures lorsque le médicament était pris avec un repas (petit déjeuner normal ou riche en graisses). Comme la nourriture n'a pas changé la biodisponibilité (ASC) dans l'ensemble, le panobinostat peut être pris par les patients cancéreux indépendamment des repas.

Distribution

Chez l'humain, le panobinostat présente une liaison modérée aux protéines plasmatiques (environ 89%). Sa fraction dans les érythrocytes s'élève à 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Sur la base des estimations finales des paramètres dans l'analyse pharmacocinétique de la population, le volume de distribution du panobinostat à l'état d'équilibre (Vss) s'élève à env. 1000 litres.

Métabolisme

Le panobinostat est largement métabolisé et une grande partie de la dose est métabolisée avant même d'atteindre la circulation. Les étapes métaboliques essentielles impliquées dans la biotransformation du panobinostat sont la réduction, l'hydrolyse, l'oxydation et la glucuronoconjugaison. Le métabolisme oxydatif du panobinostat joue un rôle secondaire; environ 40% de la dose sont éliminés par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est l'enzyme d'oxydation principale; CYP2D6 et 2C19 sont moins impliqués.

Élimination

Après l'administration à des patients d'une dose orale unique de panobinostat [¹⁴C], 29 à 51% de la radioactivité administrée sont sécrétés dans les urines et entre 44 et 77% dans les selles. Le panobinostat inchangé représentait < 2,5% de la dose dans les urines et < 3,5% de la dose dans les selles. Les métabolites représentaient la part restante. La clairance rénale apparente du panobinostat (CL_R/F) se situait entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat a une demi-vie d'élimination terminale de 37 heures, sur la base d'estimations finales de paramètres de l'analyse pharmacocinétique de la population.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Le panobinostat n'a pas été étudié chez des patients atteints de myélome multiple de moins de 18 ans.

Patients âgés

Dans l'étude clinique de phase III, 162 des 387 patients avaient au moins 65 ans. Dans l'analyse de données groupées des études sur le panobinostat comme principe actif unique dans la plage posologique comprise entre 10 et 80 mg, l'exposition plasmatique au panobinostat chez les patients du groupe d'âge de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

L'incidence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d'une étude de phase I chez 24 patients cancéreux présentant des degrés différents d'insuffisance hépatique. En cas d'insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP, l'exposition plasmatique au panobinostat était accrue de 43% et 105%, respectivement. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés et le patient doit être observé jusqu'à ce que les valeurs redescendent à un niveau normal ou au niveau d'avant le traitement. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le panobinostat ne doit pas être administré à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

L'incidence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été examinée dans le cadre d'une étude de phase I chez 37 patients cancéreux atteints de tumeurs avancées solides et présentant des degrés différents de fonction rénale. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère (selon la clairance de la créatinine dans l'urine au début de l'étude), l'exposition plasmatique au panobinostat n'était pas accrue. Lors du traitement de ces patients par Farydak, aucun ajustement posologique n'est recommandé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Des études pharmacologiques de sécurité indiquent qu'il est peu probable que le panobinostat interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Des données in vitro électrophysiologiques et des études télémétriques in vivo sur des chiens ont montré de manière concordante des signaux indiquant un allongement du QT.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le panobinostat a présenté un potentiel mutagène dans le test d'Ames; dans des lymphocytes du sang périphérique humain, des effets endoréduplicatifs se sont produits in vitro, et dans une étude COMET avec des cellules de lymphome de souris L5178Y, des lésions de l'ADN se sont produites in vivo. Tous ces effets sont attribués au mécanisme d'action pharmacologique.

Aucune étude de carcinogénicité du panobinostat n'a été réalisée. Toutefois, sur la base des signaux positifs de génotoxicité/mutagénicité, un potentiel carcinogène est à prévoir pour le panobinostat.

Toxicité pour la reproduction

Sur la base d'études animales, la probabilité que Farydak augmente le risque d'une mort fœtale ou d'anomalies du développement du squelette peut être qualifiée d'élevée. Des études de reproduction réalisées sur des rates gravides ont révélé après administration orale une létalité embryo-fœtale et une augmentation de variations et d'anomalies du squelette (vertèbres et côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes) à des doses ayant causé en outre une toxicité maternelle et un poids fœtal réduit. La dose maximale sans effets secondaires indésirables observés (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) s'élevait, chez les rates gravides, à 10 mg/kg/jour et correspondait à une exposition systémique inférieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique de 20 mg (facteur de sécurité < 1 sur la base de l'ASC). Chez des lapines gravides, une létalité embryo-fœtale et une augmentation des anomalies du squelette (segments supplémentaires du sternum, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques minimes, ossification retardée et variations des segments du sternum) ont été observées. En outre, une baisse du poids corporel fœtal et une toxicité maternelle ont été constatées. La NOAEL en rapport avec ces résultats chez les lapines gravides s'élevait à 10 mg/kg/jour (facteur de sécurité < 1 sur la base de l'ASC).

Les effets du panobinostat sur la naissance et sur la croissance et la maturation post-natales n'ont pas été étudiés chez l'animal.

Fertilité

Dans une étude orale de fertilité sur des rats, le panobinostat a été administré à des femelles à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg trois fois par semaine (aux jours 1, 3 et 5) pendant 2 semaines avant l'accouplement, pendant la phase d'accouplement et aux jours de gestion 0, 3 et 6. Une augmentation des résorptions prématurées a été constatée chez les rates à des doses de ≥30 mg/kg. Une diminution de la prise de nourriture maternelle et du poids corporel est également survenue à ces doses et pourrait avoir contribué à l'effet. La dose maximale sans effet indésirable observé sur la fertilité maternelle était de 10 mg/kg. Dans la même étude, aucune incidence sur la fertilité masculine n'a été observée lors de l'administration de panobinostat pendant quatre semaines par voie orale à la même dose et selon le même régime. Dans une étude de toxicité orale de 4 ou 13 semaines avec administration répétée de la dose de 0,15 à 1,5 mg/kg ou de 1,5 à 1,0 mg/kg chez des chiens (facteur de sécurité < 1 sur la base de l'ASC), une atrophie de la prostate accompagnée d'une diminution des granules sécrétoires ou d'une dégénérescence testiculaire, d'une oligospermie et d'une augmentation des débris épididymaux a été observée. Ces effets n'étaient pas entièrement réversibles même après une phase de récupération de quatre semaines. Les patients mâles doivent donc également être avertis d'un risque potentiel pour leur fertilité.

Études de toxicité avec administration répétée

Après administration de panobinostat à des rats et des chiens, les organes cibles primaires de la toxicité étaient les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Chez le chien, à des posologies comprises entre 0,15 et 1,5 mg/kg, des modifications du tractus gastro-intestinal ont été observées; celles-ci incluaient des diarrhées, une dilatation des cryptes de l'intestin grêle avec débris nécrotiques et cellules inflammatoires ainsi que des nécroses de cellules individuelles de cellules épithéliales de la zone du cardia. Des lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal ont été observées après administration quotidienne dans des études portant sur le développement embryo-fœtal à dosage répété de ≥100 mg/kg/jour chez des rats ainsi qu'à des doses de ≥80 mg/kg/jour chez le lapin.

Dans des études orales d'une durée de 13 semaines sur des rats et des chiens, il s'est produit des modifications des hormones thyroïdiennes, notamment une diminution de la triiodothyronine (T₃) sous des doses de ≥10 mg/kg chez les rats et de 1,5→1,0 mg/kg chez des chiens ainsi qu'une diminution de la tétra-iodothyronine (T₄) (animaux mâles) et de l'hormone stimulatrice de la thyroïde (thyroid stimulating hormone, TSH) (animaux femelles) sous des doses de 100 mg/kg chez des rats.

Altérations histopathologiques observées dans des études d'expérimentation animale

Chez des rats et des chiens, des altérations histopathologiques et fonctionnelles de la thyroïde ont été constatées. Celles-ci incluaient des diminutions du colloïde folliculaire et une formation de vacuoles épithéliales dans des études d'une durée de 4 semaines chez des chiens avec administration orale de ≥0,15 mg/kg et des augmentations dose-dépendantes d'hypertrophies folliculaires chez les rats après l'administration sur 26 semaines de doses ≥10 mg/kg. Chez un rat, un adénome folliculaire bénin de la thyroïde a également été observé lors de l'étude sur 26 semaines sous une dose de 75 mg/kg. L'absence d'une augmentation significative et durable de la TSH ajoutée aux effets cytostatiques/cytotoxiques du panobinostat dans la thyroïde permettent de supposer que l'adénome n'a probablement pas été causé par le panobinostat.

Chez des rats, on a par ailleurs observé une hyperostose fémorale sous une dose de 100 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité et de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Aucune mesure spéciale nécessaire.

Numéro d’autorisation

61 878 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

mmpharm GmbH, Cham

Mise à jour de l’information

Octobre 2020