Kengrexal Trockensubstanz 50mg Durchstechflasche 10 Stück

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cangrelor als Cangrelor tetranatrium.

Hilfsstoffe: Mannitol, Sorbitol, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).

1 Durchstechflasche enthält 50 mg.

1 mL der rekonstituierten Lösung enthält 10 mg Cangrelor.

1 mL der verdünnten Lösung enthält 200 Mikrogramm Cangrelor.

Weisses bis cremefarbenes Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsgebiete

Zur Reduktion des periprozeduralen Risikos kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse bei perkutaner Koronarintervention in Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit.

Dosierung/Anwendung

Kengrexal sollte von einem Arzt mit Erfahrung in entweder akuter Koronarversorgung oder koronaren Interventionsverfahren verabreicht werden und ist für die spezialisierte Anwendung im akutmedizinischen oder klinischen Umfeld bestimmt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Kengrexal für Patienten, die sich einer PCI unterziehen, beträgt 30 Mikrogramm/kg als intravenösen Bolus unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion mit einer Rate von 4 Mikrogramm/kg/min. Der Bolus und die Infusion sollten vor der Intervention eingeleitet und für mindestens 2 Stunden fortgesetzt werden. Dauert die PCI länger als 2 Stunden, kann die Infusion nach ärztlichem Ermessen über insgesamt maximal 4 Stunden fortgesetzt werden.

Für eine chronische Hemmung der Thrombozytenaggregation sollten die Patienten auf einen oralen P2Y12-Rezeptor-Antagonisten umgestellt werden. Die Übergangsdosis (loading dose) sollte dabei gemäss der folgenden Empfehlungen verabreicht werden:

• Clopidogrel: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 600 mg sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion.
• Ticagrelor: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 180 mg während oder sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion.
• Prasugrel: Verabreichung einer Aufsättigungsdosis von 60 mg sofort nach Abbruch der Kengrexal-Infusion, oder optimal 30 min vor Ende der Infusion.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit leicht, moderat oder schwer beeinträchtigter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Cangrelor-Clearance (9,3-21,9% Abfall). Diese Patienten können aufgrund ihres gleichzeitig verminderten Körpergewichts adäquat mit der gewichtsabhängigen Dosisanpassung behandelt werden.

Leberfunktionsstörung

Leberfunktionsstörungen erfordern keine Dosisanpassung (siehe «Pharmakokinetik»). Es wurden keine gezielten Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Empfehlung die Dosis nicht anzupassen, beruht auf der Tatsache, dass der primäre Metabolimus von Kengrexal unabhängig von der Leberfunktion ist.

Anwendung mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern

Bei Patienten, die mit Aspirin (ASS) behandelt werden und sich einer PCI unterziehen müssen, sollte die Behandlung mit ASS fortgesetzt werden.

Anwendung mit anderen Antikoagulanzien

Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, sollte die Standard-Begleittherapie ein Antikoagulanz beinhalten. Kengrexal wurde mit unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin, Bivalirudin und Fondaparinux verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 18 Jahren besteht keine Erfahrung in der Anwendung von Kengrexal.

Art der Anwendung

Kengrexal ist zur intravenösen Anwendung nur nach Rekonstitution und Verdünnung bestimmt.

Für Instruktionen zur Rekonstitution und Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Kengrexal ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• aktiven Blutungen aufgrund von Organläsionen (z.B. gastro-intestinale Blutungen bei Ulcus).
• erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund eines grösseren chirurgischen Eingriffes, eines Traumas oder irreversibler Gerinnungsstörungen.
• Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder Schlaganfall.
• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Die Behandlung mit Kengrexal geht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher. Dieses Risiko kann zusätzlich erhöht werden durch die gleichzeitige Anwendung mit GP-IIb/IIIa-Hemmern (Abciximab, Eptifabatid, Tirofiban). Die routinemässige gleichzeitige Gabe von Kengrexal und GP-IIb/IIIa-Hemmern sollte daher vermieden werden.

In Pivotal-Studien zu PCI waren moderate und leichte Blutungsereignisse gemäss den Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries (GUSTO) Kriterien häufiger bei Patienten unter Kengrexal als bei Patienten unter Clopidogrel.

Die meisten Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Kengrexal traten an der arteriellen Punktionsstelle auf. Blutungen, darunter auch klinisch relevante, können jedoch auch mit einer anderen Lokalisation auftreten. Bei jedem unerklärten Abfall des Blutdrucks oder des Hämatokrits sollte ein hämorrhagisches Ereignis ernsthaft in Betracht gezogen und die Infusion mit Kengrexal beendet werden. Kengrexal sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die das Blutungsrisiko erhöhen, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Rate an moderaten Blutungen nach GUSTO war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 15-30 mL/min) in der mit Cangrelor behandelten Gruppe im Vergleich zur Clopidogrel-Gruppe erhöht (6,7% versus 1,4%). Cangrelor ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Intrakranielle Blutungen

Am Tage 30 gab es mit Cangrelor (9/12'565; 0,07%) mehr intrakranielle Blutungen als mit Clopidogrel (3/12'542, 0,02%), wovon 4 Blutungen mit Cangrelor und 1 Blutung mit Clopidogrel tödlich verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf die Nierenfunktion

In Pivotal-Studien bei Patienten, die sich einer PCI unterzogen hatten, wurden Fälle von akutem Nierenversagen (0,1%), Nierenversagen (0,1%) und erhöhtem Serumkreatinin (0,2%) berichtet, die nach Anwendung von Cangrelor auftraten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 15-30 mL/min) wurde von einer höheren Rate der Verschlechterung der Nierenfunktion (3,2%) in der Cangrelor-Gruppe im Vergleich zu Clopidogrel (1,4%) berichtet. Cangrelor sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (2/13'301; 0,0%), anaphylaktische Reaktionen (2/13'301; 0,0%) und anaphylaktischer Schock (1/13'301; 0,0%) auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Risiko für Dyspnoe

Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) trat häufiger auf bei Patienten, welche mit Cangrelor (179/13'301; 1,3%) behandelt wurden als mit Clopidogrel (54/12'861; 0,4%). Die meisten Dyspnoe-Ereignisse waren mild bis moderat und dauerten 2 Stunden (Median) nach Verabreichung von Cangrelor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fruktose-Intoleranz

Bei Patienten mit hereditärer Fruktose-Intoleranz sollte Kengrexal nicht angewendet werden.

Interaktionen

Aspirin, Heparin, Nitroglycerin

Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Cangrelor wurde kein umfassendes Programm klinischer Interaktionsstudien durchgeführt.

Es wurde eine klinische Interaktionsstudie bei Erwachsenen durchgeführt, welche den Effekt von Aspirin, Heparin und Nitroglycerin auf Cangrelor untersuchte. Die Kombination von Aspirin, Heparin und Nitroglycerin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Cangrelor.

Orale P2Y₁₂-Hemmer (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)

Die gleichzeitige Anwendung mit Prasugrel und Ticagrelor wurde nicht in grossen klinischen Studien geprüft. Daten aus Phase III-Studien zeigten, dass es bei Verabreichung von 600 mg Clopidogrel direkt nach Beendigung der Cangrelor-Infusion nicht zu einer klinisch relevanten Unterbrechung der P2Y12-Hemmung kam und im Steady-state dem für Clopidogrel erwarteten Niveau entspricht. Clopidogrel hat keinen Einfluss auf die P2Y12-Hemmung durch Cangrelor wenn es während der Infusion verabreicht wird.

Im Rahmen einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit Cangrelor und Ticagrelor wurde keine Interaktion mit Cangrelor beobachtet. Eine Studie mit Cangrelor und Ticagrelor bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte, dass Cangrelor und Ticagrelor gleichzeitig gegeben werden können und dass es möglich ist, die Patienten von Cangrelor auf Ticagrelor umzustellen, ohne dass die thrombozytenhemmende Wirkung unterbrochen wird.

Eine pharmakodynamische Interaktionsstudie mit Cangrelor und Prasugrel zeigte, dass beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden können. Der pharmakodynamische Effekt von Cangrelor wird durch Prasugrel nicht beeinflusst, unabhängig vom Verabreichungszeitpunkt. Die Patienten können von Cangrelor auf Prasugrel umgestellt werden, indem Prasugrel sofort nach Abbruch der Cangrelor-Infusion oder bis zu einer Stunde vorher verabreicht wird, optimal sind 30 Minuten vor Ende der Cangrelor-Infusion, um den transienten Anstieg der Thrombozytenreaktivität weitgehend zu begrenzen.

In klinischen Studien erfolgte die gleichzeitige Verabreichung von Cangrelor mit Bivalirudin, niedermolekularem Heparin und Fondaparinux. Dies hatte keine ersichtliche Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Cangrelor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cangrelor bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Kengrexal darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cangrelor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, Kengrexal während der Stillzeit nicht anzuwenden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien mit Cangrelor wurde keine Wirkung auf weibliche Fertilitätsparameter beobachtet. Bei männlichen Ratten, die mit Cangrelor behandelt wurden, konnte eine reversible Wirkung auf die Fertilität beobachtet werden. Siehe «Präklinische Daten».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Kengrexal klingt schnell ab und es ist unwahrscheinlich, dass es die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Kengrexal wurde bei über 12'700 behandelten Patienten bewertet, die sich einer PCI unterzogen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse assoziiert mit Kengrexal bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung waren schwere/lebensbedrohliche Blutungen und Überempfindlichkeit.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Cangrelor in den gepoolten CHAMPION-Studien innerhalb von 48 Stunden

Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Anämie, Thrombozytopenie.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzbeuteltamponade (perikardiale Blutung).

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Sehr selten: Ohrblutungen.

Augenleiden

Selten: Augenblutungen.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung*, peritoneales Hämatom, Blutungen im gastrointestinalen Bereich^a.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Ausfluss an der Gefässpunktionsstelle.

Gelegentlich: Hämatom an der Gefässpunktionsstelle^b.

Infektionen und Infestationen

Sehr selten: Hämatominfektion.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Hämatome ≥5 cm.

Selten: Prellung.

Sehr selten: Periorbitales Hämatom, subkutanes Hämatom.

Untersuchungen

Häufig: erniedrigte Hämatokritwerte**, erniedrigte Hämoglobinwerte.

Gelegentlich: erhöhter Kreatininwert im Blut, verringerte Thrombozytenzahl, verringerte Erythrozytenzahl.

Selten: International Normalised Ratio (INR) erhöht^c.

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion (Anaphylaktischer Schock), Überempfindlichkeit.

Störungen des Nervensystems

Selten: intrakranielle Blutungen^d*.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsblutung^e.

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten: Beckenblutung.

Sehr selten: Menorrhagie, Penisblutung.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe (Belastungsdyspnoe).

Gelegentlich: Nasenbluten, Bluthusten.

Selten: Pulmonale Blutung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekchymose (Petechie, Purpura).

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticaria^f.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Blutungen von Hauttumoren.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hämatome <5 cm.

Gelegentlich: Blutungen, Hämodynamische Instabilität.

Selten: Wundblutung, vaskuläres Pseudoaneurysma.

Verschiedene verwandte unerwünschte Wirkungen wurden oben zusammengefasst und umfassen nachstehende medizinische Konditionen:

^a Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, Blutung im Mund, Zahnfleischbluten, Oesophagusblutung, Blutung eines Duodenalgeschwürs, Hämatemesis, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, rektale Blutung, Hämorrhoidenblutung, Hämatochezie

^b Blutungen an der Applikationsstelle, Blutung oder Hämatom an der Kathetereinstichstelle, Blutung oder Hämatom an der Infusionsstelle

^c Gestörte Gerinnungszeit, verlängerte Prothrombinzeit

^d Hirnblutung, Schlaganfall

^e Hämaturie, Blut im Urin, Harnröhrenblutung

^f Erythem, erythematöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag

* Einschliesslich Ereignisse mit fatalem Ausgang

** infolge häufiger Transfusionen 101/12565 (0,8%)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Nicht CABG-bedingte Blutungen

Die primäre Sicherheitsanalyse in den klinischen Studien CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM und PCI) erfasste und bewertete Blutungen gemäss der GUSTO Blutungsskala. Die Ergebnisse dieser Analyse der nicht CABG-bedingten Blutungen wird in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Unter der Behandlung mit Kengrexal im Rahmen einer PCI kam es im Vergleich zur Behandlung mit Clopidogrel zu einem Anstieg leichter Blutungen gemäss GUSTO-Kriterien. Die detaillierte Analyse zeigte, dass es sich bei den leichten Blutungen vorwiegend um Ekchymose, Sickerblutungen und Hämatome <5 cm handelte. Die Anzahl der erforderlichen Transfusionen sowie die Inzidenz schwerer/lebensbedrohlicher Blutungen gemäss GUSTO-Kriterien waren gleich für beide Behandlungen.

In der zusammengefassten Sicherheitspopulation der CHAMPION-Studien (n=12'565), war die Inzidenz von fatalen Blutungen innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung niedrig und bei Patienten unter Kengrexal und solchen unter Clopidogrel gleich (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

Das relative Blutungsrisiko mit Kengrexal war unabhängig von Geschlecht, Alter, Gewicht und BMI. Das relative Blutungsrisiko mit Kengrexal war erhöht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Tabelle 1: Nicht-CABG-bedingte Blutungen

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Koronararterien-Bypass-Operation); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries;

^a In der CHAMPION gepoolten Analyse war «GUSTO Leicht» definiert als eine Blutung bei der keine Bluttransfusion nötig war oder die einen hämodynamischen Kompromiss verursachte.

^b In der CHAMPION PHOENIX Studie, war «GUSTO Leicht» definiert als eine Blutung, die eine Intervention benötigt, bei der jedoch keine Bluttransfusion nötig war oder die einen hämodynamischen Kompromiss verursachte.

Intrakranielle Blutungen

Unter Cangrelor traten innerhalb 30 Tagen mehr intrakranielle Blutungen auf (9/12'565; 0,07%) als unter Clopidogrel (3/12'542; 0,02%), von welchen vier Blutungen mit Cangrelor und eine Blutung mit Clopidogrel fatal waren.

Analysen der Ereignisse von intrakraniellen Blutungen aus den zusammengefassten Daten der CHAMPION-Studie zeigten, dass vier Ereignisse innerhalb von 6 Stunden nach Cangrelor-Infusion auftraten im Vergleich zu keinen Ereignissen für Clopidogrel innerhalb des gleichen Zeitraums. Eine Prüfung der Patientenfälle zeigte, dass diese vier Patienten auch eine Kombination von antithrombotischen Arzneimitteln einschliesslich GP-IIb/IIIa-Hemmern oder niedermolekularen und/oder unfraktionierten Heparinen erhalten hatten, die bekannt sind im Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen Komplikationen einschliesslich intrakraniellen Blutungen zu stehen.

Wirkungen auf die Nierenfunktion

Im Rahmen klinischer Studien wurde nach Verabreichung von Kengrexal das Auftreten von Ereignissen mit akutem Nierenversagen (15/13'301; 0,1%), Nierenversagen (19/13'301; 0,1%) und erhöhtem Serumkreatinin (30/13'301; 0,2%) gemeldet.

Überempfindlichkeit

Im Rahmen klinischer Studien wurde nach Verabreichung von Kengrexal das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (2/13'301; 0,0%), anaphylaktischer Reaktion (2/13'301; 0,0%) und anaphylaktischem Schock (1/13'301; 0,0%) gemeldet.

Überdosierung

Die maximale versehentlich verabreichte Dosierung in klinischen Studien betrug das Zehnfache (Bolus) bzw. 3,5-fache (Infusion) der empfohlenen Dosis. Blutungen wurden als häufigste unerwünschte Wirkung beobachtet.

Die wahrscheinlichste pharmakologische Wirkung einer Überdosierung sind Blutungen. Im Fall einer Blutung sind entsprechende unterstützende Massnahmen einzuleiten. Wenn angezeigt, ist die Infusion zu beenden, damit sich die Thrombozytenfunktion erholen kann.

Es existiert kein Antidot für Kengrexal. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit (3-6 Minuten) werden seine Wirkungen nach Behandlungsende schnell (innerhalb von 30-60 Minuten) aufgehoben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC25

Wirkungsmechanismus

Der aktive Wirkstoff Cangrelor ist ein selektiver P2Y₁₂-ADP-Rezeptor-Inhibitor. Seine Bindung an thrombozytäre P2Y₁₂-Rezeptoren führt zur reversiblen Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaktivierung und –aggregation. Der Wirkmechanismus von Kengrexal schliesst die Hemmung von P2Y₁₂-Rezeptor nachgeschalteten Signalkaskaden ein.

Pharmakodynamik

Daten aus Untersuchungen in vitro und ex vivo mittels Aggregatometrie (Lichttransmission und Impedanz), VerifyNow P2Y12^TM Assay, VASP_Phosphorylierungs-Assay und Flow-Cytometrie belegen eine Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten durch Cangrelor.

Bei Gabe von 30 Mikrogramm/kg Cangrelor als Bolus mit anschliessender Infusion mit 4 Mikrogramm/kg/min wird die maximale Thrombozytenhemmung bereits innerhalb von 2 Minuten erreicht. Diese Wirkung wird über die Dauer der Infusion aufrechterhalten und nach Beendigung der Infusion schnell aufgehoben (Wiederherstellung der basalen Thrombozytenreaktivität innerhalb 1 Stunde).

Klinische Wirksamkeit

Zwei initiale Studien der Phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) erreichten aufgrund methodischer Probleme (z.B. bei der Bestimmung periprozeduraler Myokardinfarkte) den primären Endpunkt nicht, lieferten jedoch wichtige Informationen zum Design der pivotalen CHAMPION-PHOENIX-Studie.

Die primäre klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Cangrelor stammt aus der CHAMPION-PHOENIX-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Studie mit den beiden Behandlungsarmen, Cangrelor (n=5'472) und Clopidogrel (n=5'470), jeweils in Kombination mit Aspirin und anderen Standardtherapien einschliesslich unfraktioniertem Heparin (78%), Bivalirudin (23%), niedermolekularem Heparin (14%) oder Fondaparinux (2,7%). Die mittlere Cangrelor-Infusionsdauer betrug 129 Minuten. Die Anwendung von GP-IIb/IIIa-Hemmern war nur im Notfall erlaubt und wurde bei 2,9% der Patienten verwendet. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhielten eine PCI aufgrund folgender Manifestationen der koronaren Atherosklerose. Stabile Angina (58%), akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTE-ACS) (26%) oder ST-Hebungsinfarkt (STEMI) (16%).

In der CHAMPION-PHOENIX-Studie war die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts, bestehend aus allgemeiner Sterblichkeit, Myokardinfarkt (MI), Ischämie-bedingter Revaskularisierung (IDR) und Stentthrombose (ST) innerhalb 48 Stunden nach PCI, in der Cangrelor-Gruppe im Vergleich zur Clopidogrel-Gruppe signifikant reduziert (relative Risikoreduktion 22%; absolute Risikoreduktion 1,2%) (siehe untenstehende Tabelle).

Daten der gepoolten CHAMPION-Population mit über 25'000 PCI-Patienten stellen eine zusätzliche klinische Unterstützung für die Sicherheit dar.

Tabelle 2: Thrombotische Ereignisse nach 48 Stunden in der CHAMPION-PHOENIX-Studie (mITT-Population)

^a p-Werte für den primären Endpunkt basieren auf logistischer Regression, angepasst an Dosis und Patientenstatus; p-Werte für den sekundären Endpunkt basieren auf dem Chi-Quadrat-Test.

OR = Odds Ratio; KI = Konfidenzintervall; IDR = ischämiebedingte Revaskularisation; MI = Myokardinfarkt; mITT = modifiziertes Intent-to-Treat; ST = Stentthrombose

Pharmakokinetik

Cangrelor wird intravenös verabreicht und ist umgehend vollständig bioverfügbar. Die C_max wird innerhalb von 2 Minuten nach Verabreichung eines intravenösen Bolus gefolgt von einer Infusion erreicht. Die mittlere Steady-State-Konzentration von Cangrelor während einer konstanten intravenösen Infusion mit 4 Mikrogramm/kg/min beträgt 488 ng/mL.

Distribution

Cangrelor hat ein Verteilungsvolumen von 3,9 L. Es ist zu 97-98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Der primäre Stoffwechsel von Cangrelor ist Leber-unabhängig und deshalb ohne Einfluss auf den hepatischen Metabolismus anderer Arzneimittel. Cangrelor wird im Plasma schnell durch Dephosphorylierung deaktiviert und bildet dabei seinen Hauptmetaboliten im Plasma, ein Nukleosid. Dieses Nukleosid und weitere Cangrelor-Metaboliten besitzen keine klinisch relevante inhibitorische Wirkung am P2Y₁₂-Rezeptor.

Elimination

Die Halbwertszeit von Cangrelor beträgt unabhängig von der Infusionsrate und dabei erreichter C_max 3 bis 6 Minuten, bei einer mittleren Clearance von ca. 43,2 L/h. Nach 2-stündiger intravenöser Infusion von 2 Mikrogramm/kg/min [³H]-markiertem Cangrelor bei gesunden männlichen Probanden (n=4), wurden 93% der Gesamtradioaktivität innerhalb 1 Woche wiedergefunden (50% innerhalb des ersten Tages, 75% innerhalb von 48 Stunden). Der grösste Anteil (58%) des wiedergefundenen Materials wurde mit dem Urin (renal) ausgeschieden, ein kleinerer Teil (35%) im Fäzes(vermutlich nach biliärer Exkretion).

Linearität/nicht-Linearität

Pharmakokinetische Daten aus klinischen Studien an Patienten und gesunden Probanden belegen eine Dosis-unabhängige Clearance und Halbwertszeit von Cangrelor sowie die Dosisproportionalität von C_max, C_ss und AUC. Die Pharmakokinetik von Cangrelor kann daher als linear befunden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Cangrelor wird nicht durch Geschlecht, Alter oder Leberfunktion beeinflusst. Bei diesen Populationen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kengrexal wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen untersucht.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologische Untersuchungen

Telemetriestudien an anästhesierten Hunden mit Dosen von bis zu 30 Mikrogramm/kg/min Cangrelor über sechs Stunden zeigten keine sicherheitsrelevanten Bedenken für das kardiovaskuläre System auf.

Es gab keine Wirkungen auf das respiratorische System, welche im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cangrelor im Zusammenhang standen.

Renale Toxizität

Behandlungsbedingte Effekte betrafen bei Ratten und Hunden den oberen Harntrakt und verursachten eine Schädigung der renalen Tubuli, des Nierenbeckens und des Harnleiters. Anatomische Veränderungen korrelierten mit erhöhtem Kreatinin und Harnstoff im Plasma, und erhöhtem Albumin und Blutzellen im Urin.

Mutagenität/Kanzerogenität

Cangrelor zeigte keine Genotoxizität nach Untersuchungen von drei Bakterien-Mutagenitäts-Tests, dem Maus-Lymphoma-Tyrosinkinase-Test, dem in vitro Chromosomenschäden-Test mit humanen peripheralen Lymphozyten und zwei in vivo Knochenmarks-Mikronukleus-Tests bei Mäusen. Ausserdem zeigte der inaktive Hauptmetabolit von Cangrelor keine Genotoxizität in Bakterien-Mutagenitäts-Tests. Weder Cangrelor noch seine Hauptmetaboliten sind genotoxisch.

Da Kengrexal für eine kurzfristige Anwendung bestimmt ist, sind keine Daten zum langfristigen karzinogenen Potential von Cangrelor verfügbar.

Reproduktionstoxizität

Cangrelor führte bei Ratten zu einer dosisabhängigen fötalen Wachstumsverzögerung, die durch erhöhtes Auftreten unvollständiger Verknöcherung sowie nicht verknöcherter Mittelfussknochen in den Hinterläufen charakterisiert war. Bei Kaninchen war die Verabreichung von 12 Mikrogramm/kg/min Cangrelor mit vermehrtem Auftreten von Aborten und intrauterinem Keimverlust sowie mit fötalen Wachstumsverzögerungen bei Gabe von 36 Mikrogramm/kg/min Cangrelor, die durch maternale Toxizität induziert sein können, assoziiert. Cangrelor führte im Rahmen von Reproduktionsstudien weder bei Ratten noch bei Kaninchen zu Missbildungen.

Beeinträchtigung der Fertilität

In Fertilitätsstudien mit männlichen Ratten mit 48 Mikrogramm/kg/min wurden reversible Effekte auf Spermienmorphologie und Spermienmotilität nach achtwöchiger Behandlung beobachtet. In einer einmonatigen Toxizitätsstudie mit Ratten zeigten Spermienanalysen nach 4-wöchiger Behandlung keine Anomalitäten bei dieser Dosierung.

Weibliche Fertilitätsparameter (Östrogenzyklus, Paarungsleistung, Präimplantationsverluste) wurden durch Cangrelor in Dosen bis zu 12 Mikrogramm/kg/min nicht beeinflusst. In der Dosisgruppe mit 48 Mikrogramm/kg/min wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Post-Implantationsverluste beobachtet, welche durch maternale Toxizität induziert worden sein könnte. Eine direkte Wirkung auf den Embryo kann nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompabilitäten

Kengrexal darf nicht mit Arzneimitteln gemischt werden, für welche es keine Kompatibilitätsstudien gibt.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit den folgenden Arzneimitteln gemischt werden:

Alteplase 1 mg/mL, Amphotericin B (colloidal) 0,6 mg/mL, Calciumgluconat 40 mg/mL, Chlorpromazin-HCl 2 mg/mL, Ciprofloxacin 1 mg/mL, Diazepam 5 mg/mL, Droperidol 2,5 mg/mL, Gentamicinsulfat 5 mg/mL, Labetalol-HCl 2 mg/mL and 5 mg/mL, Mycophenolat-Mofetil HCl 6 mg/mL, Prochlorperazin-Edisylat 0,5 mg/mL, Promethazin HCl 2 mg/mL, Quinupristin/Dalfopristin 5 mg/mL, Reteplase 1 unit/mL, Tobramycinsulfat 5 mg/mL, Butorphanoltartrat 2 mg/mL, Diphenhydramin-HCl 25 mg/mL, Midazolam-HCl 5 mg/mL.

Haltbarkeit

Lyophilisiertes Pulver: Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung: Das Arzneimittel sollte unmittelbar vor Verdünnung und Anwendung rekonstituiert werden.

Verdünnte Lösung: Nicht im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahren. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Die verdünnte Lösung ist nicht konserviert.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Hinweise für die Handhabung

Alle Arbeitsschritte bei der Zubereitung von Kengrexal sollten unter sterilen Bedingungen erfolgen.

Der Inhalt der Durchstechflasche sollte unmittelbar vor Verdünnung und Anwendung rekonstituiert werden. Geben Sie für die Rekonstitution zu den 50 mg Pulver in der Durchstechflasche 5,0 mL steriles Wasser für Injektionszwecke. Schwenken Sie die Mischung behutsam, bis alles Pulver gelöst ist. Nicht zu stark mischen. Erlauben Sie entstandenem Schaum sich zu setzen. Vergewissern Sie sich, dass sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat und die rekonstituierte Lösung klar und farblos bis schwach gelb ist.

Nicht unverdünnt anwenden. Vor der Verabreichung muss jede rekonstituierte Durchstechflasche in Infusionsbeutel mit 0,9% Natriumchlorid oder 5% Glukose weiter verdünnt werden.

Parenterale Arzneimittel sollten nach der Rekonstitution visuell auf Schwebstoffe geprüft werden.

Kengrexal wird in Form einer gewichtsabhängigen Dosis verabreicht, die aus einem initialen IV Bolus gefolgt von einer IV Infusion besteht. Der Bolus und die Infusion sollten aus der Infusionslösung verabreicht werden.

Entnehmen Sie 5 mL rekonstituierte Lösung aus der Durchstechflasche und verdünnen Sie sie in einem Infusionsbeutel mit 250 mL 0,9% Natriumchlorid oder 5% Glukose weiter. Mischen Sie den Beutel vorsichtig. Diese Verdünnung hat eine Konzentration von 200 Mikrogramm/mL und sollte für eine Verabreichung über mindestens 2 Stunden nach Bedarf ausreichend sein. Bei Patienten mit einem Gewicht von 100 kg oder mehr sind mindestens 2 Beutel erforderlich.

Kengrexal sollte über einen venösen Zugang verabreicht werden. Verabreichen Sie das Bolusvolumen schnell (<1 Minute) aus dem Beutel mit der Verdünnung durch manuelles Zuspritzen oder mit einer Pumpe. Vergewissern Sie sich, dass der Bolus vor Beginn der PCI vollständig verabreicht wurde. Beginnen Sie mit der Infusion sofort nach Verabreichung des Bolus.

Zulassungsnummer

65335 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Auslieferung

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Oktober 2015.

OEMéd

Composition

Principe actif: cangrélor sous forme de cangrélor tétrasodique.

Excipients: mannitol, sorbitol, hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion (IV).

1 flacon contient 50 mg.

1 ml de solution reconstituée contient 10 mg de cangrélor.

1 ml de solution diluée contient 200 microgrammes de cangrélor.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

Indications/Possibilités d’emploi

Domaines d'application

Kengrexal est indiqué dans la réduction du risque péri-opératoire d'événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie et bénéficiant d'une intervention coronarienne percutanée.

Posologie/Mode d’emploi

Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronariens aigus, soit en chirurgie coronarienne; il est destiné à une utilisation spécialisée en milieu hospitalier ou dans le cadre de soins aigus.

Posologie

La dose recommandée de Kengrexal chez les patients subissant une ICP (intervention coronarienne percutanée) est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à un débit de 4 microgrammes/kg/min. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés préalablement à l'intervention et poursuivis pendant au moins 2 heures. Si la durée de l'ICP est supérieure à 2 heures, la perfusion pourra être poursuivie, selon la décision du médecin, jusqu'à 4 heures maximum.

Pour une inhibition chronique de l'agrégation plaquettaire, les patients devront passer à un traitement oral par un antagoniste du récepteur P2Y₁₂. Pour ce faire, la dose de transition (dose de charge) devra être administrée conformément aux recommandations suivantes:

• Clopidogrel: administration d'une dose de charge de 600 mg immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• Ticagrélor: administration d'une dose de charge de 180 mg pendant ou immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• Prasugrel: administration d'une dose de charge de 60 mg immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal ou, dans l'idéal, 30 min avant la fin de la perfusion.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.

Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère présentent une baisse de la clairance du cangrélor (chute de 9,3–21,9%). En raison de leur diminution concomitante de poids corporel, ces patients peuvent être traités de manière adéquate, par l'ajustement de la dose en fonction de leur poids.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune étude ciblant spécifiquement des patients insuffisants hépatiques n'ayant été menée à ce jour, la recommandation de ne pas ajuster la posologie se fonde sur le fait que le métabolisme principal de Kengrexal est indépendant de la fonction hépatique.

Utilisation avec d'autres antiagrégants plaquettaires

Chez les patients traités par aspirine (AAS) et devant subir une ICP, le traitement par aspirine doit être poursuivi.

Utilisation avec d'autres anticoagulants

Chez les patients subissant une ICP, le traitement d'appoint standard doit inclure un anticoagulant. Les associations déjà utilisées avec Kengrexal ont été: héparine de bas poids moléculaire et héparine non fractionnée, bivalirudine et fondaparinux (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Interactions médicamenteuses»).

Enfants et adolescents

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Kengrexal chez les enfants de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Kengrexal est destiné à être administré par voie intraveineuse, uniquement après reconstitution et dilution.

Pour les instructions concernant la reconstitution et l'utilisation du produit, voir la rubrique «Autres informations».

Contre-indications

Kengrexal est contre-indiqué chez les patients avec:

• saignement actif de cause organique (ex. hémorragie gastro-intestinale en présence d'un ulcère).
• risque hémorragique augmenté dû à une chirurgie majeure, un traumatisme ou des troubles irréversibles de la coagulation.
• antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'AVC.
• hypersensibilité avérée au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

Le traitement par Kengrexal est associé à une augmentation du risque hémorragique. Ce risque est d'autant plus élevé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban). En conséquence, l'administration concomitante en traitement de routine de Kengrexal et d'inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa doit être évitée.

Dans les études pivotales sur l'ICP, les événements hémorragiques d'intensité légère à modérée (classification GUSTO - Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par Kengrexal que chez les patients traités par clopidogrel.

La majorité des saignements associés à l'utilisation de Kengrexal sont survenus au point de ponction artérielle. Toutefois, des hémorragies, incluant des hémorragies cliniquement significatives, peuvent également se produire à tout autre endroit du corps. Toute chute inexpliquée de la pression artérielle ou de l'hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue d'un événement hémorragique et l'arrêt de la perfusion de Kengrexal. Kengrexal doit impérativement être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles associés à une augmentation du risque hémorragique.

Le taux de saignements d'intensité modérée (GUSTO) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15–30 ml/min) était plus élevé dans le groupe traité par cangrélor que dans le groupe traité par clopidogrel (6,7% vs 1,4%). En conséquence, le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Hémorragie intracrânienne

Au jour 30, on a observé un nombre supérieur d'hémorragies intracrâniennes dans le groupe traité par cangrélor (9/12'565; 0,07%) que dans le groupe traité par clopidogrel (3/12'542; 0,02%), parmi lesquelles 4 hémorragies survenues sous cangrélor et 1 hémorragie survenue sous clopidogrel ont été d'issue fatale (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Effets sur la fonction rénale

Dans les études pivotales incluant des patients subissant une ICP, des cas d'insuffisance rénale aiguë (0,1%), d'insuffisance rénale (0,1%) et d'augmentation de la créatinine sérique (0,2%) ont été rapportés suite à l'administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15–30 ml/min), un taux plus élevé d'altération de la fonction rénale (3,2%) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (1,4%). Chez ces patients, le cangrélor doit être utilisé avec prudence.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13'301; 0,0%), réactions anaphylactiques (2/13'301; 0,0%) et choc anaphylactique (1/13'301; 0,0%) ont été observées au cours des études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Risque de dyspnée

Une dyspnée (incluant une dyspnée d'effort) est survenue plus fréquemment chez les patients traités par cangrélor (179/13'301; 1,3%) que chez les patients traités par clopidogrel (54/12'861; 0,4%). La plupart des événements dyspnéiques étaient d'intensité légère à modérée et d'une durée de 2 heures (médiane) suite à l'administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Intolérance au fructose

Kengrexal ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'intolérance héréditaire au fructose.

Interactions

Aspirine, héparine, nitroglycérine

Étant donné le profil pharmacocinétique du cangrélor, aucune étude d'envergure concernant les interactions cliniques de Kengrexal avec d'autres médicaments n'a été réalisée.

Une étude d'interaction clinique menée chez des patients adultes a cherché à connaître les effets de l'aspirine, de l'héparine et de la nitroglycérine sur le cangrélor. L'association de l'aspirine, de l'héparine et de la nitroglycérine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du cangrélor.

Inhibiteurs oraux du P2Y₁₂ (clopidogrel, prasugrel, ticagrélor)

L'administration concomitante du prasugrel et du ticagrélor n'a fait l'objet d'aucune étude clinique de grande envergure. Des résultats d'études cliniques de phase III ont montré que l'administration de 600 mg de clopidogrel immédiatement après une perfusion de cangrélor n'a pas conduit à une interruption cliniquement pertinente de l'inhibition du P2Y₁₂ et, qu'au steady-state, correspondait au niveau attendu pour le clopidogrel. Le clopidogrel n'a pas d'influence sur l'inhibition du P2Y₁₂ par le cangrélor lorsqu'il est administré pendant la perfusion.

Aucune interaction avec le cangrélor n'a été observée au cours de l'étude d'interaction pharmacodynamique ayant porté sur le cangrélor et le ticagrélor. Une étude portant sur le cangrélor et le ticagrélor chez des patients atteints de coronaropathie a montré que le cangrélor et le ticagrélor pouvaient être administrés conjointement et qu'il était possible de passer les patients d'un traitement par cangrélor à un traitement par ticagrélor sans interruption de l'effet antiplaquettaire.

Une étude d'interaction pharmacodynamique portant sur le cangrélor et le prasugrel a montré que les deux médicaments pouvaient être administrés conjointement. L'effet pharmacodynamique du cangrélor n'est pas modifié par le prasugrel, quelle que soit sa période d'administration. Les patients peuvent passer d'un traitement par cangrélor à un traitement par prasugrel si ce dernier est administré immédiatement suite à l'arrêt de la perfusion de cangrélor ou jusqu'à une heure avant la fin de la perfusion (idéalement dans les 30 minutes précédant la fin de la perfusion du cangrélor), afin de limiter au mieux l'augmentation transitoire de la réactivité plaquettaire.

Au cours des études cliniques, le cangrélor a été administré en association avec de la bivalirudine, de l'héparine de bas poids moléculaire et du fondaparinux. Aucun effet apparent sur la pharmacocinétique, ni la pharmacodynamie du cangrélor n'a été signalé.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du cangrélor chez la femme enceinte sont insuffisantes.

Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Kengrexal ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'administration de Kengrexal au cours de l'allaitement n'est pas recommandée.

Fertilité

Aucun effet sur les paramètres de fertilité n'a été observé au cours des études menées chez l'animal femelle avec le cangrélor. Un effet réversible de la fertilité a été observé chez des rats mâles traités par le cangrélor. Voir la rubrique «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de Kengrexal décroissant rapidement, il est peu probable que Kengrexal ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La tolérance de Kengrexal a été évaluée chez plus de 12'700 patients traités et subissant une ICP. Les événements indésirables graves associés à Kengrexal chez les patients atteints de coronaropathie ont inclus des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité.

Réactions indésirables au cangrélor observées dans les 48 heures suivant l'administration au cours des études CHAMPION (données combinées)

Fréquent (≥1/100 à <1/10), Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: anémie, thrombocytopénie.

Affections cardiaques

Occasionnels: tamponnade cardiaque (hémorragie péricardique).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rare: hémorragie auriculaire.

Affections oculaires

Rare: hémorragie oculaire.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: hémorragie rétropéritonéale*, hématome péritonéal, hémorragie gastro-intestinale^a.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: écoulement au site de ponction d'un vaisseau.

Occasionnels: hématome au site de ponction d'un vaisseau^b.

Infections et infestations

Très rare: infection d'un hématome.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent: hématome ≥5 cm.

Rare: contusion.

Très rare: hématome périorbital, hématome sous-cutané.

Investigations

Fréquent: hématocrite diminué**, hémoglobine diminuée.

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, numération plaquettaire diminuée, nombre d'hématies diminué.

Rare: Rapport International Normalisé (INR) augmenté^c.

Affections du système immunitaire

Rare: réaction anaphylactique (choc anaphylactique), hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Rare: hémorragie intracrânienne^d*.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: hémorragie des voies urinaires^e.

Occasionnels: insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: hémorragie pelvienne.

Très rare: ménorragie, hémorragie pénienne.

Organes respiratoires (Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales)

Fréquent: dyspnée (dyspnée d'effort).

Occasionnels: épistaxis, hémoptysie.

Rare: hémorragie pulmonaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: ecchymose (pétéchie, purpura).

Occasionnels: rash, prurit, urticaire^f.

Rare: angio-œdème

Très rare: hémorragie d'une tumeur cutanée.

Affections vasculaires

Fréquent: hématome <5 cm.

Occasionnels: hémorragie, instabilité hémodynamique.

Rare: hémorragie de plaie, pseudo-anévrisme vasculaire.

Les réactions indésirables apparentées ont été regroupées entre elles dans la liste ci-dessus; elles incluent les pathologies suivantes:

^a Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie œsophagienne, hémorragie d'un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie

^b Saignement au site d'application, hémorragie ou hématome au site d'introduction du cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion

^c Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé

^d Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral

^e Hématurie, sang dans les urines, hémorragie uréthrale

^f Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique

* y compris des événements d'issue fatale

** suite à des transfusions fréquentes 101/12'565 (0,8%)

Description d'effets indésirables spécifiques

Saignements non liés à un CABG (pontage aorto-coronarien)

L'analyse de sécurité principale menée au cours des études cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et PCI) a permis de renseigner et d'évaluer les événements hémorragiques conformément à la classification GUSTO. Les résultats de cette analyse concernant les saignements non liés à un CABG sont résumés dans le tableau ci-après.

Au cours du traitement par Kengrexal dans le cadre d'une ICP, on a constaté une augmentation des saignements d'intensité légère (classification GUSTO) par comparaison au groupe sous clopidogrel. Une analyse détaillée a montré que les saignements légers ont principalement impliqué des ecchymoses, des suintements et des hématomes <5 cm. Le nombre de transfusions requis et l'incidence des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital (GUSTO) étaient identiques dans les deux groupes de traitement.

Les données de sécurité combinées issues des études CHAMPION (n=12'565) ont montré que l'incidence des hémorragies d'issue fatale dans les 30 jours suivant l'administration du traitement était faible et identique chez les patients sous Kengrexal et chez les patients sous clopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

Le risque relatif d'hémorragie avec Kengrexal était indépendant de l'âge, du sexe, du poids et de l'IMC. Le risque relatif d'hémorragie avec Kengrexal était augmenté chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Tableau 1: Saignements non liés à un CABG

CABG: pontage aorto-coronarien; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries;

^a Dans l'analyse des données combinées issues des études CHAMPION, une «intensité légère (GUSTO)» a été définie comme un saignement ne nécessitant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique.

^b Dans l'étude CHAMPION PHOENIX, une «intensité légère (GUSTO)» a été définie comme un saignement nécessitant une intervention, mais sans recours à une transfusion ou causant un compromis hémodynamique.

Hémorragie intracrânienne

Au jour 30, on a constaté un nombre supérieur d'hémorragies intracrânienne avec le cangrélor (9/12'565; 0,07%), par comparaison au clopidogrel (3/12'542, 0,02%), parmi lesquelles 4 événements hémorragiques avec le cangrélor et un événement hémorragique avec le clopidogrel ont été d'issue fatale.

Les analyses portant sur les événements hémorragiques intracrâniens issues des données combinées des études CHAMPION ont montré que 4 événements sont survenus dans les 6 heures suivant la perfusion de cangrélor, alors qu'aucun événement n'a été observé avec le clopidogrel sur la même période. Une étude de cas a montré que ces quatre patients avaient également reçu une association d'antithrombotiques, incluant inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa ou héparine de bas poids moléculaire et/ou héparine non fractionnée, lesquels sont connus pour leur implication dans l'augmentation de l'incidence des complications hémorragiques, dont les hémorragies intracrâniennes.

Effets sur la fonction rénale

Au cours des études cliniques, des événements impliquant une insuffisance rénale aiguë (15/13'301; 0,1%), une insuffisance rénale (19/13'301; 0,1%) et une augmentation de la créatinine sérique (30/13'301; 0,2%) ont été rapportés suite à l'administration de Kengrexal.

Hypersensibilité

Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13'301; 0,0%), réactions anaphylactiques (2/13'301; 0,0%) et choc anaphylactique (1/13'301; 0,0%) ont été rapportées suite à l'administration de Kengrexal.

Surdosage

Au cours des études cliniques, la dose maximale accidentellement administrée était dix fois (bolus) ou 3,5 fois (perfusion) supérieure à la dose recommandée. La réaction indésirable la plus fréquente observée consécutivement à un surdosage était une hémorragie.

L'hémorragie est l'effet pharmacologique le plus probable d'un surdosage avec Kengrexal. En cas d'hémorragie, un traitement assurant le maintien des fonctions vitales doit être mis en place. Le cas échéant, la perfusion sera interrompue afin de permettre une récupération de la fonction plaquettaire.

Il n'existe pas d'antidote au Kengrexal. En raison de sa demi-vie très courte (3-6 minutes), ses effets sont rapidement réversibles (dans les 30-60 minutes) une fois le traitement terminé.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AC25

Mode d'action

Le cangrélor, principe actif de Kengrexal, est un antagoniste sélectif du récepteur P2Y₁₂ de l'ADP. Sa fixation aux récepteurs plaquettaires P2Y₁₂ entraîne une inhibition réversible de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par l'ADP. Le mode d'action de Kengrexal inclut l'inhibition des cascades de signalisation en aval du récepteur P2Y₁₂.

Pharmacodynamique

Les données issues des études in vitro et ex vivo utilisant l'agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), le test VerifyNow P2Y12TM, le test de phosphorylation de VASP et la cytométrie en flux confirment l'inhibition de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par le cangrélor.

Suite à l'administration de 30 microgrammes/kg de cangrélor en bolus suivi par une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l'inhibition plaquettaire maximale est atteinte en moins de 2 minutes. Cet effet se poursuit tout au long de la perfusion et décroît rapidement après l'arrêt de celle-ci (retour à la réactivité plaquettaire initiale en moins d'1 heure).

Efficacité clinique

Deux études initiales de phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) n'ayant pas réussi à atteindre le critère d'évaluation principal en raison de défaillances méthodologiques (ex. problème d'identification d'un infarctus myocardique péri-opératoire) ont toutefois fourni des informations majeures sur le design de l'étude pivotale CHAMPION-PHOENIX.

Le critère clinique d'efficacité principal du cangrélor est dérivé de l'étude CHAMPION-PHOENIX, une étude randomisée en double aveugle à deux bras (cangrélor [n=5'472] et clopidogrel [n=5'470]) tous deux administrés en association à de l'aspirine et d'autres traitements standards, incluant l'héparine non fractionnée (78%), la bivalirudine (23%), l'héparine de bas poids moléculaire (14%) ou le fondaparinux (2,7%). La durée moyenne de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa étaient permis dans les cas d'urgence uniquement et ont été utilisés chez 2,9% des patients. Les patients inclus dans cette étude ont subi une ICP suite aux manifestations de l'athérosclérose coronarienne suivantes: angor stable (58%), syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (STA ST-; 26%) ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI; 16%).

Dans l'étude CHAMPION-PHOENIX, l'incidence du critère d'évaluation composite principal (comprenant mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde (IM), revascularisation induite par l'ischémie (IDR - ischaemia-driven revascularisation) et thrombose de stent (TS) dans les 48 heures suivant l'ICP) était significativement diminuée dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (réduction du risque relatif de 22%; réduction absolue de 1,2%; voir tableau ci-dessous).

Les données combinées issues des études CHAMPION incluant plus de 25'000 patients ayant subi une ICP étayent également la sécurité clinique du produit.

Tableau 2: Événements thrombotiques après 48 heures dans l'étude CHAMPION-PHOENIX (population en ITT modifiée [mITT])

^a p-valeurs pour le critère principal basées sur la régression logistique, ajustées en fonction de la dose et du statut du patient; p-valeurs pour le critère secondaire basées sur le test du chi-deux.

OR = odds ratio; IC = intervalle de confiance; IDR = revascularisation induite par l'ischémie; IM = infarctus du myocarde; mITT = en intention de traiter modifiée; TS = thrombose de stent.

Pharmacocinétique

Le cangrélor est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible. La C_max est atteinte en 2 minutes suite à l'administration d'un bolus IV suivi d'une perfusion. La concentration moyenne du cangrélor à l'état d'équilibre au cours d'une perfusion IV continue de 4 microgrammes/kg/min est de 488 ng/ml.

Distribution

Le cangrélor a un volume de distribution de 3,9 l. Il se fixe aux protéines plasmatiques à 97–98%.

Métabolisme

Le métabolisme principal du cangrélor est indépendant de la fonction hépatique et n'a par conséquent aucune influence sur le métabolisme hépatique d'autres agents thérapeutiques.

Le cangrélor est rapidement désactivé dans le plasma par déphosphorylation, processus au cours duquel est formé son principal métabolite, un nucléoside. Ce nucléoside et d'autres métabolites du cangrélor ne possèdent aucun effet inhibiteur cliniquement pertinent pour le récepteur P2Y₁₂.

Élimination

La demi-vie du cangrélor est de 3 à 6 minutes, indépendamment du débit de perfusion et de la C_max résultante, à une clairance moyenne d'environ 43,2 l/h. Après une perfusion IV de 2 heures de 2 microgrammes/kg/min de cangrélor marqué au [³H] administrée à des volontaires sains de sexe masculin (n=4), 93% de la radioactivité totale a été récupérée au bout d'1 semaine (50% le premier jour, 75% dans les 48 heures). La majorité (58%) de la radioactivité récupérée était urinaire (voie d'élimination rénale), avec une fraction plus faible (35%) retrouvée dans les fèces (probablement suite à une excrétion biliaire).

Linéarité/non linéarité

Les données pharmacocinétiques issues des études cliniques portant sur des patients et des volontaires sains confirment une clairance et une demi-vie du cangrélor indépendante de la dose, ainsi qu'une proportionnalité de la C_max, de la C_ss et de l'ASC à la dose. En conséquence, la pharmacocinétique du cangrélor peut être considérée comme linéaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du cangrélor n'est pas modifiée par le sexe, l'âge ou la fonction hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces populations.

Enfants et adolescents

Kengrexal n'a pas fait l'objet d'études portant sur les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Études de pharmacologie de sécurité

Des études de télémétrie menées chez des chiens sous anesthésie à des doses allant jusqu'à 30 microgrammes/kg/min de cangrélor sur 6 heures n'ont révélé aucun problème de sécurité sur le système cardiovasculaire.

Aucun effet sur le système respiratoire associé à l'administration du cangrélor n'a été observé.

Toxicité rénale

Les effets liés au traitement observés chez le rat et le chien ont concerné les voies urinaires supérieures et ont entraîné des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l'uretère. Des changements anatomiques ont été corrélés avec une augmentation de la créatinine et de l'urée plasmatiques, ainsi qu'avec une augmentation de l'albumine et la présence de cellules sanguines dans les urines.

Mutagénicité/carcinogénicité

Le cangrélor n'a montré aucune génotoxicité suite aux études ayant utilisé trois tests de mutagénicité bactérienne, le test d'activité de la tyrosine kinase sur le lymphome murin, le test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes provenant de sang périphérique humain et deux tests de moelle osseuse in vivo menés chez la souris. En outre, le métabolite principal et inactif du cangrélor n'a montré aucune génotoxicité au cours des tests de mutagénicité bactérienne. Ni le cangrélor, ni ses principaux métabolites ne sont génotoxiques.

Le Kengrexal étant destiné à une utilisation sur le court terme, aucune donnée n'est disponible concernant un potentiel cancérigène du cangrélor sur le long terme.

Toxicité sur les fonctions de reproduction

Chez le rat, le cangrélor a entraîné un retard de croissance fœtale dose-dépendant se caractérisant par une augmentation des incidences d'ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les membres postérieurs. Chez le lapin, l'administration de 12 microgrammes/kg/min de cangrélor était associée à une augmentation des incidences d'avortement et de la létalité embryonnaire intra-utérine, ainsi qu'à un retard de croissance fœtale à une dose de 36 microgrammes/kg/min, pouvant être attribué à une toxicité chez la mère. Au cours des études sur les fonctions de reproduction, le cangrélor n'a entraîné des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin.

Altération de la fertilité

Des effets réversibles sur la morphologie et la motilité des spermatozoïdes ont été observés au cours des études de fertilité chez des rats mâles avec une dose de 48 microgrammes/kg/min après 8 semaines de traitement. Au cours d'une étude de toxicité d'un mois chez le rat, des analyses de sperme après 4 semaines de traitement n'ont montré aucune anomalie à cette dose.

Les paramètres de fertilité féminine (phase œstrogénique, comportements liés à l'accouplement, pertes préimplantatoires) n'ont pas été modifiés par le cangrélor à des doses allant jusqu'à 12 microgrammes/kg/min. Une augmentation statistiquement significative des pertes post-implantatoires, pouvant être attribuée à une toxicité chez la mère, a été observée dans le groupe recevant une dose de 48 microgrammes/kg/min. Un effet direct sur l'embryon ne peut être exclu.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Kengrexal ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec les médicaments suivants:

altéplase 1 mg/ml, amphotéricine B (colloïdale) 0,6 mg/ml, gluconate de calcium 40 mg/ml, chlorpromazine HCl 2 mg/ml, ciprofloxacine 1 mg/ml, diazépam 5 mg/ml, dropéridol 2,5 mg/ml, sulfate de gentamicine 5 mg/ml, labétalol HCl 2 mg/ml et 5 mg/ml, mycophénolate mofétil HCl 6 mg/ml, édisylate de prochlorpérazine 0,5 mg/ml, prométhazine HCl 2 mg/ml, quinupristine/dalfopristine 5 mg/ml, rétéplase 1 unité/ml, sulfate de tobramycine 5 mg/ml, butorphanol tartrate 2 mg/ml, diphénhydramine HCl 25 mg/ml, midazolam HCl 5 mg/ml.

Durée de conservation

Poudre lyophilisée: à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. N'utilisez pas ce produit après la date de péremption indiquée sur l'emballage après «EXP». Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Solution reconstituée: ce médicament doit être reconstitué immédiatement avant sa dilution et son utilisation.

Solution diluée: ne pas mettre au réfrigérateur (2–8 °C). La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. La solution diluée ne contient pas de conservateur.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions de manipulation

Toutes les étapes impliquées dans la préparation de Kengrexal doivent se dérouler dans des conditions d'asepsie stricte.

Le contenu du flacon doit être reconstitué immédiatement avant dilution et utilisation. Pour la reconstitution, additionner 5,0 ml d'eau pour préparations injectables stérile aux 50 mg de poudre contenue dans le flacon. Brasser le mélange doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas mélanger trop vigoureusement. Le cas échéant, laisser la mousse se stabiliser. S'assurer que le contenu du flacon est complètement dissout et que la solution reconstituée est limpide et incolore à jaune pâle.

Ne pas utiliser le produit non dilué. Avant administration, chaque flacon reconstitué doit être dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% dans une poche de perfusion.

Après reconstitution et comme avec tous les médicaments à usage parentéral, inspecter la solution visuellement à la recherche d'éventuelles particules en suspension.

Kengrexal est un médicament à administrer en fonction du poids corporel du patient sous la forme d'un bolus IV initial suivi d'une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution de perfusion préparée.

Prélever dans le flacon 5 ml de solution reconstituée, puis diluer avec 250 ml de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5% dans une poche de perfusion. Mélanger doucement la solution dans la poche. Cette dilution correspond à une concentration de 200 microgrammes/ml et devrait en principe être suffisante pour au moins les 2 heures d'administration requises. Les patients de 100 kg et plus nécessiteront 2 poches au minimum.

Kengrexal doit être administré par abord veineux. Administrer le volume du bolus rapidement (<1 minute) en le prélevant dans la poche contenant la dilution puis en l'injectant manuellement ou à l'aide d'une pompe. S'assurer que le bolus a été totalement administré avant le début de l'ICP. Démarrer la perfusion immédiatement après l'administration du bolus.

Numéro d’autorisation

65335 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Distribution

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Octobre 2015.