Afstyla Trockensubstanz 2000 Ie C Solv+set Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

INN = Lonoctocog alfa.

Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, einkettig (rVIII-SingleChain), der in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Hilfsstoffe

Pulver: L-Histidin, Polysorbat 80, Calciumchlorid-Dihydrat, Natriumchlorid (ca. 6 mg/ml Natrium bzw. ca. 0,7 mmol Natrium pro 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E. Durchstechflasche und ca. 1,4 mmol Natrium pro 1500 I.E., 2000 I.E. und 3000 I.E. Durchstechflasche), Saccharose.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

Eine Flasche AFSTYLA enthält 250/500/1000/1500/2000 oder 3000 Internationale Einheiten (I.E.) Lonoctocog alfa.

Nach Rekonstitution mit 2,5 ml Wasser für Injektionszwecke (250/500/1000 I.E.) enthält die Lösung 100/200/400 I.E./ml rekombinanten Faktor VIII. Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke (1500/2000/3000 I.E.) enthält die Lösung 300/400/600 I.E./ml rekombinanten Faktor VIII.

Weisses oder leicht gelbliches Pulver oder krümelige Masse und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII Mangel).

AFSTYLA ist nicht zur Behandlung von von-Willebrand-Krankheit (vWD) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dosierung für Erwachsene und Kinder

Die Behandlung mit AFSTYLA ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes einzuleiten.

Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Anwendung des Produkts zur Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A muss individuell für jeden Patienten durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Unterweisung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.

Dosierung

Die Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Auf jedem Flaschenetikett von AFSTYLA wird die Faktor-VIII-Aktivität in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben. Eine I.E. entspricht der Aktivität des Faktors VIII, der in einem Milliliter normalen Humanplasma enthalten ist.

Die Bestimmung der ausgewiesenen Aktivität erfolgt unter Verwendung eines chromogenen Substrat-Tests.

Die Überwachung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel kann entweder mit einem chromogenen Substrat-Test oder einem One-Stage-Gerinnungstest erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Der erwartete in vivo-Maximalanstieg des Faktor-VIII-Spiegels, ausgedrückt als I.E./dl (oder % des Normalwerts) wird über die folgende Formel geschätzt:

Geschätzter Anstieg von Faktor VIII (I.E./dl oder % des Normalwerts) = [Gesamtdosis (I.E.)/Körpergewicht (kg)] x 2 (I.E./dl pro I.E./kg)

Die erforderliche Dosis zum Erreichen des gewünschten in vivo-Maximalanstiegs des Faktor-VIII-Spiegels kann nach folgender Formel berechnet werden:

Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (I.E./dl oder % des Normalwerts) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl)

Die Dosierung und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung von AFSTYLA zur Kontrolle und Vermeidung von Blutungsereignissen. Der Faktor-VIII-Spiegel sollte im Zielbereich oder oberhalb des Zielbereichs erhalten werden.

Prophylaxe

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 20 bis 50 I.E./kg AFSTYLA 2- bis 3-mal wöchentlich.

Die Dosierung soll entsprechend dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFSTYLA bei zuvor unbehandelten Patienten ist noch nicht ermittelt.

Ältere Patienten

Bei klinischen Studien von AFSTYLA waren keine Probanden im Alter von über 65 Jahren eingeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Anfangsdosierung bei Kindern (im Alter von 0 bis zu 12 Jahren) beträgt 30 bis 50 I.E./kg AFSTYLA 2- bis 3-mal wöchentlich. Eine häufigere oder höhere Dosierung kann für Kinder unter 12 Jahren erforderlich sein, da eine höhere Clearance in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen ist.

Für Jugendliche im Alter von über 12 Jahren ist die empfohlene Dosierung dieselbe wie für Erwachsene.

Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt «Pharmakokinetik» beschrieben.

Überwachung auf Inhibitoren

Patienten sollten auf die Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitoren hin überwacht werden, siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Art der Anwendung

Infusionsgeschwindigkeit

Zum intravenösen Gebrauch.

Für Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung» im Abschnitt «Sonstige Hinweise». Das rekonstituierte Präparat sollte langsam und mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert werden.

Der Patient sollte auf unmittelbare Reaktionen hin beobachtet werden. Im Fall des Auftretens einer Reaktion, die mit der Verabreichung von AFSTYLA in Verbindung stehen könnte, ist abhängig von dem klinischen Zustand des Patienten die Injektionsgeschwindigkeit zu verringern oder die Anwendung zu beenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

AFSTYLA ist bei Patienten kontraindiziert, die lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf den Wirkstoff, auf einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder auf Hamsterproteine erfahren haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, sind bei AFSTYLA möglich. Patienten sollten über die frühen Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Pruritus, aufgeklärt werden. Die Verabreichung ist sofort abzubrechen und eine angemessene Behandlung ist einzuleiten, wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Den Patienten ist anzuraten, die Anwendung von AFSTYLA zu unterbrechen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Bei Patienten mit früheren Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika in Betracht gezogen werden.

Neutralisierende Antikörper

Die Entstehung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII wurde nach Verabreichung von Faktor-VIII-Produkten, einschliesslich AFSTYLA, festgestellt.

Patienten sollten durch geeignete klinische und im Labor durchgeführte Untersuchungen auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) beobachtet werden. Falls nach Verabreichung von AFSTYLA der erwartete Faktor-VIII-Plasmawirkspiegel nicht erreicht oder die Blutung nicht gestillt werden kann, sollte das Vorhandensein eines Inhibitors (neutralisierenden Antikörpers) vermutet werden.

Falls ein Patient einen Inhibitor entwickelt, sollte ein Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.

Ein Bethesda-Inhibitortest ist durchzuführen, wenn die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaspiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der erwarteten Dosis von AFSTYLA nicht gestillt werden kann. Zur Meldung von Inhibitorspiegeln sind Bethesda-Einheiten (B.E.) zu verwenden.

Labortests zur Überwachung

Die Plasmaaktivität des Faktors-VIII sollte unter der Verwendung des chromogenen Substrat- oder des One-Stage-Gerinnungs-Assays bei AFSTYLA-behandelten Patienten überwacht werden.

Wirksamkeitsergebnisse einer breit angelegten, klinischen Pivotalstudie bestätigten, dass die Ergebnisse des chromogenen Substrat-Tests das klinische hämostatische Potential am genauesten wiedergeben. Sofern verfügbar, sollte daher der chromogene Substrat-Test zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Patientenproben verwendet werden. Wird die One-Stage-Methode zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Patientenproben verwendet, ist zu beachten, dass die Ergebnisse des One-Stage-Tests etwa 45% unter denen des chromogenen Substrat-Tests liegen und durch Multiplikation mit Faktor 2 entsprechend angeglichen werden können (s. oben).

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von AFSTYLA an einen Patienten, den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels zu dokumentieren, damit eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge hergestellt werden kann.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentralvenöser Katheter erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen beachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermassen.

AFSTYLA 250 I.E./500 I.E. und 1000 I.E. enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».

AFSTYLA 1500 I.E./2000 I.E. und 3000 I.E. enthält ca. 1,4 mmol (32 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen von AFSTYLA mit anderen Arzneimitteln gemeldet worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität am Tier mit AFSTYLA durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob AFSTYLA bei Verabreichung an schwangere Frauen zur Schädigung des Fötus führen oder die Reproduktion beeinträchtigen kann. Daher sollte AFSTYLA während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob AFSTYLA in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Arzneistoffe in die menschliche Muttermilch übergehen, sollte AFSTYLA nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

AFSTYLA hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen, die Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerz, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbelgefühl, Erbrechen oder Stridor einschliessen können, wurden bei Anwendung von Faktor-VIII-Produkten selten beobachtet. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in klinischen Studien von AFSTYLA beobachtet (siehe ADR-Tabelle unten), jedoch wurden keine anaphylaktischen Reaktionen gemeldet.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Für diese Fälle wird empfohlenen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. In klinischen Studien mit AFSTYLA wurden keine solchen Reaktionen festgestellt.

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen wurde pro Patient, basierend auf Daten aus abgeschlossenen klinischen Studien berechnet und nach folgender Konvention kategorisiert: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag

Gelegentlich: Erythem, Pruritus

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Fieber

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Wärmegefühl

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems:

Gelegentlich (bei zuvor behandelten Patienten – PTPs): Faktor VIII Inhibition

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit AFSTYLA berichtet.

Von einem Patienten wurde berichtet, dass er mehr als das Zweifache der verschriebenen Dosis erhalten hatte. Es wurden keine mit dieser Überdosierung in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII.

Wirkungsmechanismus

AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) ist ein rekombinantes Protein, das den fehlenden Faktor VIII, der zu einer wirkungsvollen Blutstillung benötigt wird, ersetzt. AFSTYLA ist ein rekombinanter Faktor VIII, der einkettig vorliegt und bei dem ein Grossteil der bei dem Faktor-VIII-Wildtyp voller Länge vorkommenden B-Domäne entfernt wurde. Nach Aktivierung enthält das entstandene AFSTYLA-Molekül eine Aminosäuresequenz, die identisch mit der des Faktors VIIIa ist, der aus dem endogenen Faktor VIII voller Länge gebildet wird. Ausserdem führt der einzelkettige Aufbau zu einer hohen Bindungsaffinität von AFSTYLA zum von-Willebrand-Faktor.

Pharmakodynamik

Hämophilie A ist eine x-chromosomal vererbbare Erkrankung der Blutgerinnung verursacht durch erniedrigte Faktor-VIII-Spiegel und führt zu starken Blutungen in die Gelenke, Muskeln oder inneren Organe, entweder spontan oder als Folge von unfallbedingten oder chirurgischen Verletzungen. Durch die Substitutionstherapie wird der Plasmaspiegel von Faktor VIII erhöht und somit eine zeitlich begrenzte Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und eine Korrektur der Blutungsneigung erreicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und klinische Wirksamkeit von AFSTYLA wurde in einer Phase I/III-Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und einer Phase III Studie mit Kindern untersucht. In den Studien wurde die Pharmakokinetik von AFSTYLA charakterisiert und die blutstillende Wirksamkeit in der Kontrolle von Blutungen und in der Routineprophylaxe zur Vermeidung von Blutungen bestimmt. In der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen wurde auch die blutstillende Wirksamkeit in der perioperativen Prophylaxe bei Patienten untersucht, bei denen chirurgische Eingriffe vorgenommen wurden.

An der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen nahmen 175 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A (<1% endogene FVIII Aktivität) teil, die zuvor schon eine Behandlung erfahren hatten. Das Alter der Patienten lag zwischen 12 bis 65 Jahren und schloss 14 Jugendliche im Alter von mindestens 12 bis unter 18 Jahren ein. Von den 175 Studienteilnehmern, erhielten 174 mindestens 1 Dosis AFSTYLA und 173 (99%) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 161 Patienten (92,5%) schlossen die Studie ab. 120 (69,0%) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 52 (29,9%) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 14'592 Injektionen, der Median lag bei 67 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 1 bis 395 Injektionen pro Patient.

An der Phase III Studie mit Kindern nahmen 84 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A teil, 35 der Patienten waren im Alter zwischen 0 und weniger als 6 Jahren, und 49 zwischen 6 und 12 Jahren. Von den 84 teilnehmenden Patienten erhielten alle mindestens eine Dosis AFSTYLA und 83 (99%) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 65 (77,4%) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 8 (9,5%) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 5'313 Injektionen, der Median lag bei 59 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 4 bis 145 Injektionen pro Patient.

Kontrolle und Vermeidung von Blutungen

In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen wurden 848 Blutungsepisoden, mehrheitlich Gelenksblutungen, mit AFSTYLA behandelt und 835 wurden bezüglich der Wirksamkeit durch den klinischen Prüfer ausgewertet.

Der Median der Injektionsdosen für die Behandlung der Blutungsepisoden lag bei 31,7 I.E./kg. 686 (81%) dieser gesamthaft 848 Blutungsepisoden wurden mit einer einzigen Dosis AFSTYLA unter Kontrolle gebracht, weitere 107 (13%) mit 2 Injektionsdosen. 55 (6%) der 848 Blutungsepisoden benötigten 3 oder mehr Injektionen.

Die hämostatische Wirksamkeit wurde durch den klinischen Prüfer für 94% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft.

In der pädiatrischen Studie wurden gesamthaft 347 Blutungsepisoden, mehrheitlich Gelenksblutungen, mit AFSTYLA behandelt und bezüglich der Wirksamkeit durch den klinischen Prüfer ausgewertet.

Der Median der Injektionsdosen für die Behandlung der Blutungsepisoden lag bei 27,3 I.E./kg. 298 (86%) dieser gesamthaft 347 Blutungsepisoden wurden mit einer einzigen Dosis AFSTYLA unter Kontrolle gebracht, weitere 34 (10%) mit 2 Injektionsdosen. 15 (4%) der 347 Blutungsepisoden benötigten 3 oder mehr Injektionen.

Die hämostatische Wirksamkeit wurde durch den klinischen Prüfer für 96% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft.

Routineprophylaxe

In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und der pädiatrischen Studie wurde das Dosierungsschema für die Routineprophylaxe von dem klinischen Prüfer bestimmt. Dies geschah unter Berücksichtigung des FVIII Behandlungsschemas, dem der jeweilige Patient vor Studienbeginn folgte, und unter Berücksichtigung seines Blutungsphänotyps.

In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen erhielten 54% der insgesamt 146 Prophylaxe-Patienten 3-mal wöchentlich AFSTYLA. 32% erhielten AFSTYLA 2-mal wöchentlich. 6% der Prophylaxe-Patienten erhielten alle 2 Tage AFSTYLA und 8% der Prophylaxe-Patienten folgten einem anderen Dosierungsschema.

Unter Routineprophylaxe traten bei 63 (43%) der 146 Patienten keine Blutungsepisoden auf.

Der Median der jährlichen Blutungsrate (ABR) unter Routineprophylaxe lag bei 1,14 (Interquartilbereich 0,0 bis 4,2) und war somit statistisch signifikant niedriger (p <0,0001) als bei Patienten unter Bedarfsbehandlung (Median der ABR 19,64, Interquartilbereich 6,2 bis 46,5). Die ABR von Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 1,53, Interquartilbereich 0,0 bis 4.,4) war vergleichbar mit der ABR der Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 0,00, Interquartilbereich 0,00 – 3,3). Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, mit einem Median AsBR von 0,00 sowohl bei 3-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 3,5) als auch bei 2-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0,00 bis 1,1).

Der Median der verschriebenen Dosis für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 30 I.E./kg pro Injektion, und bei 35 I.E./kg für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden.

In der pädiatrischen Studie erhielten 54% der insgesamt 80 Prophylaxe-Patienten 2-mal wöchentlich AFSTYLA. 30% der Prophylaxe-Patienten erhielten AFSTYLA 3-mal wöchentlich. 4% der Prophylaxe-Patienten erhielten alle 2 Tage AFSTYLA und 12% der Prophylaxe-Patienten folgten einem anderen Dosierungsschema.

Unter Routineprophylaxe traten bei 21 (26%) der 80 Patienten keine Blutungsepisoden auf.

Die ABR lag bei Prophylaxe-Patienten bei 3,69 (Interquartilbereich 0,00 bis 7,20) mit einem Median ABR von 2,30 (Interquartilbereich 0,00 bis 11,58) für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden und einem Median ABR von 4,37 (Interquartilbereich 2,31 bis 7,24) für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden. Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, der Median AsBR bei 3-mal wöchentlicher Behandlung sowie 2-mal wöchentlicher Behandlung lag bei 0,00 (Interquartilbereich 0,00 bis 3,03 und 0,00 bis 2,08).

Der Median der verschriebenen Dosis für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 32 I.E./kg pro Injektion, und bei 35 I.E./kg für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden.

Perioperativen Prophylaxe (chirurgische Prophylaxe)

13 der Patienten, die an der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen teilnahmen, wurden insgesamt 16 chirurgischen Eingriffen unterzogen. Bei diesen Eingriffen handelte es sich um eine Extraktion von Weisheitszähnen, Bauchwandhernien-Operation, ein Ersatz des Ellenbogengelenks, fünfmal Ersetzen des Kniegelenks, eine Entfernung der Gallenblase und Dehnung der Achillessehne kombiniert mit Richten, drei Zirkumzisionen und ein Osteosynthese-Verfahren am rechten Fussgelenk mit offener Reposition und interner Fixation und anschliessender Entfernung dieser Fixation. Insgesamt wurde die hämostatische Wirksamkeit von AFSTYLA in 15 von 16 Eingriffen von den klinischen Prüfern als ausgezeichnet und in 1 von 16 Eingriffen (ein Ersatz des Kniegelenks) als gut eingestuft. Der Median des FVIII-Verbrauchs am Operations-Tag lag bei 89,4 I.E./kg (Spannbreite 40,5 – 108,6 I.E./kg).

Pharmakokinetik

Erwachsene

Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde bei 81 erwachsenen Probanden nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 50 I.E./kg untersucht.

Die PK-Parameter stützen sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test gemessene Plasmafaktor-VIII-Aktivität. Das 3 bis 6 Monate nach der initialen PK-Bewertung erhaltene PK-Profil war mit dem nach der ersten Dosis erhaltenen Profil vergleichbar.

Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:

IR = Inkrementelle Recovery, aufgenommen 30 Minuten nach Injektion; C_max = maximale Konzentration; AUC_0-inf = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivität-Zeit-Kurve, extrapoliert bis unendlich; t_½= Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Körpergewicht-korrigierte Clearance; V_ss = Körpergewicht-korrigiertes Verteilungsvolumen im Steady‑State.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde an 10 Jugendlichen (Alter 12 bis <18 Jahre) und 39 Kindern (Alter 0 bis <12 Jahre) nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 50 I.E./kg untersucht.

Die PK-Parameter stützen sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test gemessene Plasmafaktor-VIII-Aktivität.

Vergleich der pharmakokinetischen Parameter je nach Altersklasse (Arithmetisches Mittel, CV %) nach einer Einzelinjektion von 50 I.E./kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:

IR = Inkrementelle Recovery, aufgenommen 30 Minuten nach Injektion bei Probanden im Alter von 12 bis <18 Jahren und 60 Minuten nach Injektion bei Probanden im Alter von 1 bis <12 Jahren; C_max = maximale Konzentration; AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivität-Zeit-Kurve extrapoliert bis unendlich; t_½ = Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Körpergewicht-korrigierte Clearance; Vss = Körpergewicht-korrigiertes Verteilungsvolumen im Steady‑State

Präklinische Daten

Präklinische Daten, die auf der Grundlage von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitätsstudien mit einzelnen und wiederholten Dosisgaben und Prüfungen zur lokalen Verträglichkeit und Thrombogenität erhoben wurden, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit dem Wirkstoff von AFSTYLA durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungs- oder Lösungsmitteln gemischt werden mit Ausnahme der unter «Zusammensetzung» angegebenen Lösungsmittel.

Haltbarkeit

AFSTYLA darf nur bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Anwendungsstabilität nach Rekonstitution wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) nicht überschritten werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Den Behälter in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

AFSTYLA kann bei Raumtemperatur, die 25 °C nicht übersteigen darf, einmalig für einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten innerhalb der auf dem Karton und dem Flaschenetikett angegebenen Haltbarkeitsfrist aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise

• Die Lösung sollte nahezu farblos, klar oder leicht opaleszent sein. Nach Filtration/Entnahme (siehe unten) sollte das rekonstituierte Produkt vor der Verabreichung visuell auf das Vorhandensein von Partikeln und Verfärbung überprüft werden.
• Keine Lösungen verwenden, die sichtbar trüb sind oder noch Flocken oder Partikel enthalten.
• Die Rekonstitution und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung

Das Lösungsmittel auf Raumtemperatur (15 - 25 °C) bringen. Die Schutzkappen der Produkt- und Lösungsmittelflaschen entfernen, die Stopfen mit antiseptischer Lösung behandeln und vor dem Öffnen der Mix2Vial™-Verpackung trocknen lassen.

Entnahme und Anwendung

Zur Injektion von AFSTYLA wird die Verwendung des mitgelieferten Sets zur Anwendung empfohlen, da als Folge von Adsorption von Faktor VIII an die innere Oberfläche einiger Injektionsvorrichtungen ein Behandlungsmisserfolg auftreten kann.

Es muss darauf geachtet werden, dass kein Blut in die mit Produkt gefüllte Spritze gelangt, da das Risiko besteht, dass das Blut in der Spritze koaguliert und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden könnten.

Die AFSTYLA-Lösung darf nicht verdünnt werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte über eine getrennte Injektions-/Infusionsleitung durch langsame intravenöse Injektion mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist den lokalen Bestimmungen gemäss zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66030 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

INN = lonoctocog alfa.

Fattore VIII ricombinante della coagulazione a catena singola (rVII-SingleChain) prodotto nelle cellule ovariche del criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Polvere: L-istidina, polisorbato 80, calcio cloruro diidrato, sodio cloruro (ca. 6 mg/ml di sodio o ca. 0,7 mmol di sodio in ogni flaconcino da 250 UI, 500 UI e 1000 UI e ca. 1,4 mmol di sodio in ogni flaconcino da 1500 UI, 2000 UI e 3000 UI), saccarosio.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile per la somministrazione endovenosa.

Un flaconcino di AFSTYLA contiene 250/500/1000/1500/2000 o 3000 unità internazionali (UI) di lonoctocog alfa.

Dopo la ricostituzione con 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (250/500/1000 UI), la soluzione contiene 100/200/400 UI/ml di fattore VIII ricombinante. Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (1500/2000/3000 UI), la soluzione contiene 300/400/600 UI/ml di fattore VIII ricombinante.

Polvere o massa friabile di colore bianco o giallastro e solvente limpido e incolore per la preparazione di una soluzione iniettabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi dell'emorragia in pazienti affetti da emofilia A precedentemente trattati (deficit congenito del fattore VIII).

AFSTYLA non è indicato per il trattamento della malattia di von Willebrand (vWD).

Posologia/Impiego

Posologia per adulti e bambini

Il trattamento con AFSTYLA va avviato sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Il medico curante deve decidere individualmente per ogni paziente se il trattamento o la profilassi a casa delle emorragie in pazienti con emofilia A sia una soluzione adatta. Il medico curante deve garantire la relativa formazione del paziente e verificare l'uso corretto a intervalli regolari.

Posologia

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dall'ubicazione e dall'entità dell'emorragia e dallo stato clinico del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è indicato in unità internazionali (UI), che si riferiscono agli attuali standard dell'OMS per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (con riferimento al plasma umano normale) oppure in unità internazionali (con riferimento allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Sull'etichetta di ogni flaconcino di AFSTYLA, l'attività del fattore VIII è indicata in unità internazionali (UI). Un'UI corrisponde all'attività del fattore VIII contenuta in un millilitro di plasma umano normale.

La determinazione dell'attività indicata avviene per mezzo di un test del substrato cromogeno.

Il monitoraggio del livello plasmatico di fattore VIII può avvenire per mezzo di un test del substrato cromogeno oppure di un test di coagulazione One Stage (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di fattore VIII si basa sul risultato empirico per cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività nel plasma del fattore VIII di ca. 2 UI/dl. L'aumento massimo previsto in vivo del livello di fattore VIII, espresso in UI/dl (o in % del valore normale), viene stimato per mezzo della seguente formula:

Aumento stimato del fattore VIII (UI/dl o % del valore normale) = [dose totale (UI)/peso corporeo (kg)] x 2 (UI/dl per UI/kg)

La dose necessaria per il raggiungimento dell'aumento massimo desiderato in vivo del livello di fattore VIII può essere calcolata per mezzo della seguente formula:

Dose (UI) = peso corporeo (kg) x aumento del fattore VIII desiderato (UI/dl o % del valore normale) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

La seguente tabella serve da suggerimento per la posologia di AFSTYLA per il controllo e la prevenzione di eventi di emorragici. Il livello di fattore VIII dovrebbe mantenersi nell'area target o al di sopra di essa.

Profilassi

La posologia iniziale consigliata è di 20-50 UI/kg di AFSTYLA 2-3 volte alla settimana.

La posologia va aggiustata sulla base della risposta del paziente.

Pazienti non precedentemente trattati (PUP)

La sicurezza e l'efficacia di AFSTYLA non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati.

Pazienti anziani

Negli studi clinici di AFSTYLA non sono stati inclusi soggetti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La posologia iniziale consigliata nei bambini (di età 0-12 anni) è di 30-50 UI/kg di AFSTYLA 2-3 volte alla settimana. È possibile che nei bambini sotto i 12 anni si renda necessaria una posologia più frequente o superiore, poiché bisogna considerare la clearance maggiore di questa fascia di età.

Per i ragazzi sopra i 12 anni la posologia consigliata è identica a quella per gli adulti.

I dati attualmente disponibili sono descritti nel capitolo «Farmacocinetica».

Monitoraggio per gli inibitori

I pazienti vanno monitorati per lo sviluppo di inibitori anti-fattore VIII, vedere anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

Modo di somministrazione

Velocità dell'infusione

Per l'uso endovenoso.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione si rimanda alla sezione «Indicazioni per la manipolazione» nel capitolo «Altre indicazioni». Il preparato ricostituito dovrebbe essere iniettato lentamente per via endovenosa a una velocità tollerabile per il paziente.

Il paziente andrebbe tenuto sotto osservazione per l'eventuale insorgenza di reazioni immediate. In caso di una reazione possibilmente correlata alla somministrazione di AFSTYLA, ridurre la velocità di infusione oppure sospendere la somministrazione a seconda dello stato clinico del paziente (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto durante ogni trattamento.

Controindicazioni

AFSTYLA è controindicato in pazienti con reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali, compresa l'anafilassi, al principio attivo, a una delle sostanze ausiliarie secondo composizione o alle proteine di criceto nell'anamnesi.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni allergiche di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, ad AFSTYLA. I pazienti dovrebbero essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come ad es. eruzione cutanea simile a pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, stridore respiratorio, ipotensione e prurito. Se si manifestano reazioni di ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare un trattamento adeguato.

Consigliare al paziente di interrompere l'assunzione di AFSTYLA e di contattare il proprio medico.

Per i pazienti con reazioni di ipersensibilità nell'anamnesi è possibile considerare un trattamento profilattico con antistaminici.

Anticorpi neutralizzanti

È stata rilevata la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII dopo la somministrazione di prodotti a base di fattore VIII, compreso AFSTYLA.

Monitorare quindi i pazienti per mezzo di analisi cliniche e di laboratorio adeguate per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori). Se dopo la somministrazione di AFSTYLA non è possibile raggiungere il livello plasmatico di fattore VIII previsto oppure arrestare l'emorragia, andrebbe ipotizzata la presenza di un inibitore (anticorpo neutralizzante).

Se un paziente sviluppa un inibitore, contattare un centro specializzato in emofilia.

Eseguire un test di Bethesda per gli inibitori se il livello plasmatico di fattore VIII previsto non viene raggiunto oppure non si riesce ad arrestare l'emorragia con la dose prevista di AFSTYLA. Utilizzare le unità Bethesda (UB) per notificare i livelli di inibitore.

Analisi di laboratorio per il monitoraggio

Nei pazienti trattati con AFSTYLA è necessario monitorare l'attività plasmatica del fattore VIII per mezzo del test del substrato cromogeno o di coagulazione One Stage.

I risultati sull'efficacia di uno studio clinico cardine ad ampio respiro confermano che i risultati del test del substrato cromogeno forniscono il potenziale emostatico clinico più preciso. Pertanto, se disponibile, utilizzare il test del substrato cromogeno per stabilire l'attività del fattore VIII nei campioni del paziente. Se si utilizza il test One Stage per stabilire l'attività del fattore VIII, tenere presente che i risultati del test One Stage si attestano circa il 45% al di sotto di quelli del test del substrato cromogeno e possono essere equiparati moltiplicandoli per un fattore 2 (v. sopra).

Si consiglia caldamente di documentare il nome commerciale e il numero di lotto di AFSTYLA ad ogni somministrazione del medicamento, al fine di poter stabilire un nesso tra il paziente e il lotto del medicamento.

Complicanze catetere-correlate

Nel caso in cui si renda necessario l'uso di un dispositivo di accesso venoso centrale, deve essere considerato il rischio di complicanze catetere-correlate incluse infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede del catetere.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali riportate valgono sia per gli adulti che per i bambini.

Ogni flaconcino di AFSTYLA 250 UI/500 UI e 1000 UI contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è pressoché «privo di sodio».

Ogni flaconcino di AFSTYLA 1500 UI/2000 UI e 3000 UI contiene ca. 1,4 mmol (32 mg) di sodio, corrispondenti all'1,6% della dose massima giornaliera di sodio di 2 g assunta con l'alimentazione raccomandata dall'OMS per un adulto.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni tra AFSTYLA e altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per lo sviluppo e la riproduzione sugli animali con AFSTYLA. Non è noto se AFSTYLA, somministrato durante la gravidanza, possa causare danni al feto o influire sulla riproduzione. Di conseguenza, somministrare AFSTYLA durante la gravidanza solo in caso di chiara indicazione.

Allattamento

Non è noto se AFSTYLA venga escreto nel latte materno umano. Poiché molti principi attivi vengono escreti nel latte materno umano, si sconsiglia di somministrare AFSTYLA a madri in allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

AFSTYLA non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante l'assunzione di preparati a base di fattore VIII sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche, tra cui angioedema, bruciore e prurito nella sede di iniezione, brividi, vampate di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea simile a pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto, prurito, vomito o stridore respiratorio. In alcuni casi, queste reazioni sono progredite in anafilassi grave (incluso shock) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi clinici con AFSTYLA sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (v. tabella degli effetti indesiderati sotto), tuttavia non sono state segnalate reazioni anafilattiche.

I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII. La comparsa di tali inibitori si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si consiglia di contattare un centro specializzato in emofilia. Negli studi clinici con AFSTYLA non sono state segnalate reazioni di questo tipo.

Elenco degli effetti indesiderati

L'elenco seguente si basa sulla classificazione sistemica organica MedDRA (SOC e termini preferiti).

Le frequenze degli effetti indesiderati sono state calcolate per paziente, sulla base dei dati provenienti da studi clinici conclusi, e categorizzate secondo la seguente convenzione: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000) e molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

Comuni: ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: vertigini, parestesia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comuni: eruzione cutanea

Non comuni: eritema, prurito

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comuni: febbre

Non comuni: dolore nella sede di iniezione, brividi, sensazione di calore

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni (in pazienti precedentemente trattati): inibizione del fattore VIII

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con AFSTYLA.

È giunta segnalazione di un paziente che ha ricevuto più del doppio della dose prescritta. Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a questo caso di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD02

Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici: fattore di coagulazione VIII.

Meccanismo d'azione

AFSTYLA (INN: lonoctocog alfa) è una proteina ricombinante che sostituisce il fattore VIII della coagulazione mancante indispensabile per un'emostasi efficace. AFSTYLA è un fattore VIII ricombinante, presente a catena singola e nel quale è stata troncata la maggior parte del dominio B presente nel fattore VIII «wild-type» a lunghezza intera. Dopo l'attivazione, la molecola di AFSTYLA contiene una sequenza amminoacidica identica a quella del fattore VIIIa prodotto dal fattore VIII endogeno a lunghezza intera. Inoltre, la struttura a catena singola risulta in una maggiore affinità di legame di AFSTYLA per il fattore di von Willebrand.

Farmacodinamica

L'emofilia A è una malattia della coagulazione ereditaria legata al cromosoma x caratterizzata da un basso livello di fattore VIII che causa forti emorragie in articolazioni, muscoli od organi interni, sia di natura spontanea che a seguito di lesioni dovute a incidenti o interventi chirurgici. Per mezzo della terapia sostitutiva si aumenta il livello plasmatico del fattore VIII ottenendo così una temporanea correzione del deficit di fattore VIII e, di conseguenza, una correzione della tendenza all'emorragia.

Efficacia clinica

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia clinica di AFSTYLA sono state valutate in uno studio di fase I/III con pazienti adulti/adolescenti e in uno studio di fase III con bambini. Negli studi è stata caratterizzata la farmacocinetica di AFSTYLA e, inoltre, è stata stabilita l'efficacia emostatica nel controllo delle emorragie e nella profilassi di routine per la prevenzione delle emorragie. Nello studio di fase I/III con adulti/adolescenti è stata anche valutata l'efficacia emostatica nella profilassi preoperatoria nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici.

Allo studio di fase I/III con adulti/adolescenti hanno partecipato 175 pazienti di sesso maschile con emofilia A grave (<1% di attività del fattore VIII endogeno), già precedentemente trattati. L'età dei pazienti era di 12-65 anni e comprendeva 14 adolescenti di età tra i 12 e i 18 anni. Dei 175 partecipanti dello studio, 174 hanno ricevuto almeno 1 dose di AFSTYLA e 173 (99%) sono risultati valutabili per lo studio di efficacia. 161 pazienti (92,5%) hanno concluso lo studio. 120 (69,0%) pazienti sono stati sottoposti ad almeno 50 giorni di trattamento e 52 (29,9%) di questi pazienti hanno ricevuto almeno 100 giorni di trattamento. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 14'592 iniezioni, la cui mediana era di 67 iniezioni, corrispondenti a un intervallo da 1 a 395 iniezioni per paziente.

Allo studio di fase III con bambini hanno partecipato 84 pazienti di sesso maschile con emofilia A grave. 35 di questi pazienti erano di età compresa tra 0 e meno di 6 anni e 49 tra 6 e 12 anni. Degli 84 partecipanti, tutti hanno ricevuto almeno una dose di AFSTYLA e 83 (99%) sono risultati valutabili per lo studio di efficacia. 65 (77,4%) partecipanti sono stati sottoposti ad almeno 50 giorni di trattamento e 8 (9,5%) di questi pazienti hanno ricevuto almeno 100 giorni di trattamento. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 5'313 iniezioni, la cui mediana era di 59 iniezioni, corrispondenti a un intervallo da 4 a 145 iniezioni per paziente.

Controllo e prevenzione delle emorragie

Nello studio con adulti/adolescenti sono stati trattati con AFSTYLA 848 episodi di emorragia, la maggior parte dei quali di tipo articolare, e 835 episodi sono stati valutati in termini di efficacia dallo sperimentatore clinico.

La mediana delle dosi iniettate per il trattamento degli episodi di emorragia era di 31,7 UI/kg. 686 (81%) di questi 848 episodi di emorragia totali sono stati controllati con una dose singola di AFSTYLA, altri 107 (13%) con 2 dosi mentre 55 (6%) degli 848 episodi di emorragia hanno richiesto 3 o più iniezioni.

Lo sperimentatore clinico ha valutato l'efficacia emostatica come eccellente o buona per il 94% degli episodi di emorragia.

Nello studio pediatrico sono stati trattati con AFSTYLA 347 episodi di emorragia, la maggior parte dei quali di tipo articolare, e valutati in termini di efficacia dallo sperimentatore clinico.

La mediana delle dosi iniettate per il trattamento degli episodi di emorragia era di 27,3 UI/kg. 298 (86%) di questi 347 episodi di emorragia totali sono stati controllati con una dose singola di AFSTYLA, altri 34 (10%) con 2 dosi mentre 15 (4%) dei 347 episodi di emorragia hanno richiesto 3 o più iniezioni.

Lo sperimentatore clinico ha valutato l'efficacia emostatica come eccellente o buona per il 96% degli episodi di emorragia.

Profilassi di routine

Nello studio con adulti/adolescenti e in quello pediatrico, lo schema posologico per la profilassi di routine veniva stabilito dallo sperimentatore clinico. Ciò avveniva in considerazione dello schema di trattamento del fattore VIII seguito dal rispettivo paziente prima dell'inizio dello studio e del suo fenotipo emorragico.

Nello studio con adulti/adolescenti, il 54% dei 146 pazienti totali in profilassi ha ricevuto AFSTYLA 3 volte alla settimana. Il 32% ha ricevuto AFSTYLA 2 volte alla settimana. ll 6% dei pazienti in profilassi ha ricevuto AFSTYLA ogni 2 giorni e l'8% dei pazienti in profilassi ha seguito un altro schema posologico.

Nella profilassi di routine, 63 (43%) dei 146 pazienti non sono stati soggetti a episodi di emorragia.

La mediana del tasso annuale di emorragia (ABR) nei pazienti con profilassi di routine si attestava a 1,14 (intervallo interquartile 0,0-4,2), risultando così significativamente inferiore in termini statistici (p <0,0001) rispetto ai pazienti con trattamento al bisogno (mediana ABR 19,64, intervallo interquartile 6,2-46,5). L'ABR dei pazienti trattati 3 volte alla settimana (mediana ABR 1,53, intervallo interquartile 0,0-4,4) era paragonabile all'ABR dei pazienti trattati 2 volte alla settimana (mediana ABR 0,00, intervallo interquartile 0,00-3,3). Il tasso annuale di emorragia spontanea (AsBR) in questi pazienti era identico, con un AsBR mediano di 0,00 sia nei pazienti trattati 3 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-3,5) che in quelli trattati 2 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-1,1).

La mediana della dose prescritta era di 30 UI/kg per iniezione per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e di 35 UI/kg per i pazienti trattati 2 volte alla settimana.

Nello studio pediatrico, il 54% degli 80 pazienti totali in profilassi hanno ricevuto AFSTYLA 2 volte alla settimana. Il 30% ha ricevuto AFSTYLA 3 volte alla settimana. Il 4% dei pazienti in profilassi ha ricevuto AFSTYLA ogni 2 giorni e il 12% dei pazienti in profilassi ha seguito un altro schema posologico.

Nella profilassi di routine, 21 (26%) degli 80 pazienti non sono stati soggetti a episodi di emorragia.

L'ABR dei pazienti in profilassi era di 3,69 (intervallo interquartile 0,00-7,20) con un ABR mediano di 2,30 (intervallo interquartile 0,00-11,58) per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e un ABR mediano di 4,37 (intervallo interquartile 2,31-7,24) per i pazienti trattati 2 volte alla settimana. Il tasso annuale di emorragia spontanea (AsBR) in questi pazienti era identico, con un AsBR mediano di 0,00 sia nei pazienti trattati 3 volte alla settimana che in quelli trattati 2 volte alla settimana (intervallo interquartile 0,00-3,03 e 0,00-2,08).

La mediana della dose prescritta era di 32 UI/kg per iniezione per i pazienti trattati 3 volte alla settimana e di 35 UI/kg per i pazienti trattati 2 volte alla settimana.

Profilassi perioperatoria (profilassi chirurgica)

13 dei pazienti che hanno partecipato allo studio con adulti/adolescenti sono stati sottoposti, in tutto, a 16 interventi chirurgici. Le tipologie di questi interventi erano composte da: un'estrazione di denti del giudizio, una operazione di ernia della parete addominale, una sostituzione di articolazione del gomito, cinque sostituzioni di articolazione del ginocchio, una rimozione di cistifellea e allungamento del tendine di Achille con raddrizzamento, tre circoncisioni e una procedura di osteosintesi sull'articolazione del piede destro con riposizionamento aperto e fissazione interna e seguente rimozione di tale fissazione. Complessivamente, l'efficacia emostatica di AFSTYLA è stata valutata come eccellente in 15 dei 16 interventi dallo sperimentatore clinico e come buona in 1 dei 16 interventi (una sostituzione dell'articolazione del ginocchio). La mediana del consumo di fattore VIII il giorno dell'intervento chirurgico era di 89,4 UI/kg (intervallo 40,5–108,6 UI/kg).

Farmacocinetica

Adulti

La farmacocinetica (PK) di AFSTYLA è stata valutata in 81 soggetti adulti dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola di 50 UI/kg.

I parametri di PK si basano sull'attività plasmatica del fattore VII come misurata dal test del substrato cromogeno. Il profilo di PK ottenuto 3-6 mesi dopo la valutazione di PK iniziale era paragonabile al profilo ottenuto dopo la prima dose.

Parametri farmacocinetici (media aritmetica, CV %) dopo un'unica iniezione di 50 UI/kg di AFSTYLA - Test del substrato cromogeno:

IR = recupero incrementale, rilevato 30 minuti dopo l'iniezione; C_max = concentrazione di picco; AUC_0-inf = superficie sotto la curva tempo-attività del fattore VIII, estrapolata fino all'infinito; t_½= emivita; MRT = tempo di permanenza medio; CL = clearance corretta per il peso corporeo; V_ss = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica (PK) di AFSTYLA è stata valutata in 10 adolescenti (età da 12 a <18 anni) e 39 bambini (età da 0 a <12 anni) dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola da 50 UI/kg.

I parametri di PK si basano sull'attività plasmatica del fattore VII come misurata dal test del substrato cromogeno.

Confronto dei parametri farmacocinetici a seconda della fascia d'età (media aritmetica, CV %) dopo un'unica iniezione di 50 UI/kg di AFSTYLA - Test del substrato cromogeno:

IR = recupero incrementale, rilevato 30 minuti dopo l'iniezione nei soggetti di età da 12 a <18 e 60 minuti dopo l'iniezione nei soggetti di età da 1 a <12 anni; C_max = concentrazione di picco; AUC = superficie sotto la curva tempo-attività del fattore VIII, estrapolata fino all'infinito; t_½= emivita; MRT = tempo di permanenza medio; CL = clearance corretta per il peso corporeo; Vss = volume di distribuzione corretto per il peso corporeo allo stato stazionario

Dati preclinici

I dati preclinici, raccolti in ambito di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, studi di tossicità a dosi singole e ripetute e di esami della tollerabilità locale e trombogenicità, non mostrano alcun rischio specifico per l'essere umano.

Non sono stati effettuati studi di genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione con il principio attivo di AFSTYLA.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non deve essere miscelato con altri medicamenti, diluenti o solventi, ad eccezione delle sostanze elencate alla rubrica «Composizione».

Stabilità

AFSTYLA non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «ESP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

La stabilità chimico-fisica dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Per ragioni microbiologiche il prodotto deve essere utilizzato subito. Se non viene utilizzato immediatamente, non superare un periodo di conservazione di 4 ore a temperatura ambiente (max 25 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il contenitore nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

AFSTYLA può essere conservato a una temperatura ambiente non superiore a 25 °C una sola volta per un periodo massimo di 3 mesi, entro la data di scadenza indicata sulla confezione e sull'etichetta del flacone.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

• La soluzione deve essere pressoché incolore, trasparente o leggermente opalescente. Dopo filtrazione/prelievo (v. sotto), il prodotto ricostituito deve essere osservato visivamente prima della somministrazione al fine di escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore.
• Non utilizzare soluzioni visibilmente torbide o contenenti fiocchi o particelle.
• La ricostituzione e il prelievo devono avvenire in condizioni asettiche.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente (15-25 °C). Rimuovere i cappucci di protezione dei flaconi di prodotto e di solvente, disinfettare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata prima di aprire la confezione del Mix2Vial™.

Prelievo e somministrazione

Per l'iniezione di AFSTYLA si consiglia di utilizzare il set fornito poiché, se il fattore VIII viene assorbito nelle superfici interne di alcuni dispositivi di somministrazione, il trattamento può non avere successo.

È necessario prestare attenzione che il sangue non finisca nella siringa riempita di prodotto poiché c'è il rischio che il sangue coaguli nella siringa e che vengano così somministrati al paziente dei coaguli di fibrina.

La soluzione di AFSTYLA non deve essere diluita.

La soluzione ricostituita deve essere iniettata tramite una linea di iniezione/infusione separata per mezzo di iniezione endovenosa lenta a una velocità adatta al paziente.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

66030 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principe actif

INN = lonoctocog alfa.

Facteur VIII antihémophilique recombinant à chaîne unique (rVIII_ChaîneUnique) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Excipients

Poudre: L-histidine, polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de sodium (environ 6 mg/ml de sodium ou environ 0,7 mmol de sodium par flacon de 250 U.I., 500 U.I. et 1000 U.I. et environ 1,4 mmol de sodium par flacon de 1500 U.I., 2000 U.I. et 3000 U.I.), saccharose.

Diluant: Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et diluant pour la préparation d'une solution pour injection destinée à une administration intraveineuse.

Un flacon d'AFSTYLA contient 250/500/1000/1500/2000 ou 3000 Unités Internationales (U.I.) de lonoctocog alfa.

Après reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparations injectables (250/500/1000 U.I.), la solution contient 100/200/400 U.I./ml de facteur VIII recombinant. Lors d'une reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables (1500/2000/3000 U.I.), la solution contient 300/400/600 U.I./ml de facteur VIII recombinant.

Poudre ou masse friable blanche ou légèrement jaunâtre et diluant transparent, incolore pour la préparation d'une solution injectable.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie d'épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) traités préalablement.

AFSTYLA n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand (vWD).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie pour adultes et enfants

Le traitement avec AFSTYLA doit être initié sous la surveillance d'un médecin qui a de l'expérience dans le traitement de l'hémophilie.

La décision relative à une utilisation à domicile du produit pour le traitement d'hémorragies ou pour la prophylaxie d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie A doit être prise individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Le médecin traitant doit s'assurer que le patient reçoit une formation correspondante et doit évaluer l'utilisation à intervalles réguliers.

Posologie

La posologie et la durée du traitement dépendent de la gravité du déficit en facteur VIII, de l'endroit et de l'étendue de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est indiqué en unités internationales (U.I.), conformément à la norme de l'OMS actuellement en vigueur relative aux produits contenant le facteur VIII. L'activité plasmatique en facteur VIII s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport à la norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma).

L'étiquette de chaque flacon d'AFSTYLA indique l'activité en facteur VIII en unités internationales (U.I.). Une U.I. correspond à l'activité en facteur VIII qui est contenue dans 1 ml de plasma humain normal.

La détermination de l'activité indiquée est réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique.

La surveillance du taux plasmatique en facteur VIII peut être réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique ou d'un test de coagulation en une étape (cf. «Mises en garde et précautions»).

Traitement en fonction des besoins

Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire se base sur un constat empirique, à savoir que 1 U.I. de facteur VIII par kg de poids corporel accroît le taux plasmatique de facteur VIII de 2 U.I./dl. In vivo, la hausse maximale attendue du taux de facteur VIII, exprimé en U.I./dl (ou en % de la normale), est estimée au moyen de la formule suivante:

Hausse estimée du taux de facteur VIII (U.I./dl ou % de la normale) = [dose totale (U.I.)/poids corporel (kg)] × 2 (U.I./dl par U.I./kg)

La dose nécessaire pour atteindre la hausse maximale souhaitée in vivo du taux de facteur VIII peut être calculée au moyen de la formule suivante:

Dose (U.I.) = poids corporel (kg) × hausse souhaitée du facteur VIII (U.I./dl ou % de la normale) × 0,5 (U.I./kg par U.I./dl)

La posologie et la fréquence d'administration doivent toujours s'orienter en fonction de l'activité clinique dans chaque cas particulier.

Le tableau suivant sert de recommandation pour la posologie d'AFSTYLA en vue du traitement et de la prévention d'épisodes hémorragiques. Le taux de facteur VIII devrait être maintenu dans la zone cible ou au-dessus de celle-ci.

Prophylaxie

La posologie initiale recommandée est de 20 à 50 U.I. d'AFSTYLA/kg 2 à 3 fois par semaine

La posologie sera réglée en fonction de la réponse du patient.

Patients préalablement non traités (PUP)

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AFSTYLA chez des patients non traités préalablement n'ont pas été établies.

Personnes âgées

Les études cliniques portant sur AFSTYLA ne comportaient pas de patients âgés de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents

La posologie initiale recommandée chez les enfants (de 0 à 12 ans) est de 30 à 50 U.I. d'AFSTYLA/kg 2 à 3 fois par semaine. Une posologie plus fréquente ou plus élevée peut être nécessaire pour les enfants de moins de 12 ans car il y a lieu de tenir compte d'une clairance plus élevée dans cette catégorie d'âge.

Pour les adolescents de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que celle pour adultes.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section «Pharmacocinétique».

Surveillance des inhibiteurs

Les patients doivent être suivis pour surveiller le développement d'inhibiteurs du facteur VIII, cf. également la section «Mises en garde et précautions».

Mode d'administration

Vitesse d'injection

Utilisation intraveineuse.

Pour des indications relatives à la reconstitution du médicament avant l'administration, cf. «Remarques concernant la manipulation» dans la section «Remarques particulières». La préparation reconstituée devra être injectée lentement et à une vitesse agréable pour le patient.

Le patient sera observé pour déceler des réactions immédiates. Lors de l'apparition d'une réaction qui pourrait être associée à l'administration d'AFSTYLA, en fonction de l'état clinique du patient, la vitesse d'injection sera diminuée ou l'administration sera arrêtée (cf. également «Mises en garde et précautions»).

Afin de garantir la traçabilité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Contre-indications

AFSTYLA est contre-indiqué chez les patients ayant eu des réactions d'hypersensibilité menaçant le pronostic vital, notamment une anaphylaxie, au principe actif, à un des excipients selon la composition ou aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

AFSTYLA peut provoquer des réactions d'hypersensibilité allergiques, notamment une anaphylaxie. Les patients doivent être informés sur les signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels que par exemple l'urticaire, l'urticaire généralisée, une oppression thoracique, une respiration sifflante, une hypotension et un prurit. En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité, l'administration doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Il y a lieu de recommander aux patients d'interrompre l'administration d'AFSTYLA et de contacter leur médecin.

Chez les patients qui ont déjà eu une réaction d'hypersensibilité, l'administration préalable d'antihistaminiques peut être envisagée.

Anticorps neutralisants

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) anti-facteur VIII a été observée après l'administration de produits contenant le facteur VIII, y compris AFSTYLA.

Le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) devra être observé chez les patients par un suivi par des analyses cliniques appropriées et réalisées au laboratoire. Si le taux plasmatique en facteur VIII attendu après l'administration d'AFSTYLA ou si l'hémorragie n'a pas pu être arrêtée, la présence d'un inhibiteur (anticorps neutralisant) doit être soupçonnée.

Si un patient développe un inhibiteur, un centre d'hémophilie doit être contacté.

Un test d'inhibiteur de Bethesda doit être réalisé lorsque les taux plasmatiques en facteur VIII attendus ne sont pas atteints ou si le saignement ne peut pas être arrêté avec la dose attendue d'AFSTYLA. Des unités Bethesda (UB) doivent être utilisées pour signaler le taux d'inhibiteur.

Examens de laboratoire pour la surveillance

L'activité plasmatique en facteur VIII sera surveillée par l'utilisation du dosage chromogénique ou du test de coagulation en une étape chez les patients traités par AFSTYLA.

Les résultats d'efficacité d'une étude clinique pivot à grande échelle ont confirmé que les résultats du dosage chromogénique reflètent le plus exactement le potentiel hémostatique clinique. Le dosage chromogénique sera donc utilisé, lorsqu'il est accessible, pour déterminer l'activité en facteur VIII dans les échantillons de patients. Si le test de coagulation en une étape est utilisé pour déterminer l'activité en facteur VIII dans les échantillons de patient, il y a lieu de tenir compte du fait que les résultats de ce test sont inférieurs d'environ 45% à ceux du dosage chromogénique et les résultats pourront être ajustés par multiplication d'un facteur 2 (cf. ci-dessus).

Il est expressément recommandé de noter le nom et le numéro de lot du médicament lors de chaque administration d'AFSTYLA à un patient afin qu'un lien entre le patient et le lot de médicament puisse être établi.

Complications liées à un cathéter

Si le recours à un cathéter veineux central est nécessaire, il faut envisager la possibilité de complications associées au cathéter, notamment des infections locales, une bactériémie et des thromboses associées au cathéter.

Enfants et adolescents

Les précautions et mises en garde indiquées s'appliquent de la même manière aux adultes et aux enfants.

AFSTYLA 250 U.I./500 U.I. et 1000 U.I. contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».

AFSTYLA 1500 U.I./2000 U.I. et 3000 U.I. contient environ 1,4 mmol (32 mg) de sodium par flacon, ce qui correspond à 1,6% de l'apport quotidien maximum en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte dans le cadre de son régime alimentaire.

Interactions

Aucune interaction entre AFSTYLA et d'autres médicaments n'a été rapportée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude sur la toxicité d'AFSTYLA pour la reproduction et le développement chez l'animal n'a été réalisée. Le risque d'atteinte au fœtus ou de troubles de la reproduction lors de l'administration d'AFSTYLA à des femmes enceintes est inconnu. Par conséquent, AFSTYLA ne sera administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité évidente.

Allaitement

On ignore si AFSTYLA passe dans le lait maternel humain. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, AFSTYLA ne devra pas être administré aux femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

AFSTYLA n'a aucune influence sur la capacité à conduire ou à faire fonctionner des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques, qui peuvent comprendre un angioedème, une sensation de brûlure et de picotement au point d'injection, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, de l'urticaire, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, de la tachycardie, une oppression thoracique, des picotements (fourmillement), des vomissements ou une respiration sifflante, ont été rarement observés lors de l'utilisation de produits contenant le facteur VIII. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers l'anaphylaxie grave (y compris un choc anaphylactique) (cf. également «Mises en garde et précautions»). Des réactions d'hypersensibilité ont été observées dans les études cliniques relatives à AFSTYLA (cf. tableau ADR ci-dessous), mais aucune réaction anaphylactique n'a été signalée.

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisant (inhibiteurs) contre le facteur VIII. L'apparition de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ces cas, il est recommandé de contacter un centre d'hémophilie spécialisé. Aucune réaction de ce type n'a été signalée lors des études cliniques portant sur AFSTYLA.

Liste des effets indésirables médicamenteux

La liste ci-dessous correspond à la classification en fonction des systèmes, organes et classes MedDRA (SOC et termes privilégiés)

Les fréquences des effets indésirables ont été calculées par patient, sur la base des données issues des études cliniques achevées, et classées selon la conversion suivante: fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (fréquence non évaluable sur base des données disponibles).

Affections du système immunitaire:

Fréquent: hypersensibilité

Affections du système nerveux:

Fréquent: étourdissements, paresthésie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée

Peu fréquent: érythème, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: fièvre

Peu fréquent: douleur au point d'injection, frissons, sensation de chaleur

Affections du sang et du système lymphatique:

Peu fréquent (chez les patients déjà traités - PTP): Inhibition du facteur VIII

Signalisation de soupçon d'effets indésirables

Après la mise sur le marché du médicament, l'annonce de soupçons d'effets secondaires revêt une grande importance.

Elle permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice-risque de celui-ci. Les professionels de la santé sont tenus de signaler toute présomption d'un effet secondaire soit nouveau, soit grave sur le portail en lign ELVIS (Electronic Vigilance System). Pour plus de détails, veuillez consulter www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé avec AFSTYLA.

Le cas d'un patient ayant reçu plus de deux fois la dose prescrite a été rapporté. Aucun effet indésirable associé à ce surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD02

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragique: facteur VIII de coagulation

Mécanisme d'action

AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) est une protéine recombinante qui remplace le facteur VIII manquant nécessaire à une hémostase efficace. AFSTYLA est un facteur VIII recombinant, à chaîne unique et dont la plus grande partie du domaine B présent dans le facteur VIII de longueur complète de type sauvage a été éliminée. Après activation, la molécule AFSTYLA formée contient une séquence d'acides aminés qui est identique à celle du facteur VIIIa, qui est formé à partir du facteur VIII endogène de longueur complète. En outre la structure à chaîne unique conduit à une affinité de liaison élevée d'AFSTYLA pour le facteur de von Willebrand.

Pharmacodynamique

L'hémophilie A est un trouble héréditaire, lié au chromosome X, de la coagulation du sang provoqué par un taux réduit en facteur VIII et provoque des saignements importants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou suite à des lésions dues à accident ou à une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique du facteur VIII et entraîne donc une correction limitée dans le temps du déficit en facteur VIII et une correction de la tendance hémorragique.

Efficacité clinique

La pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité clinique d'AFSTYLA ont été étudiées dans une étude en phase I/III avec des adultes/adolescents et dans une étude en phase III avec des enfants. La pharmacocinétique d'AFSTYLA a été caractérisée dans les études et l'efficacité hémostatique dans le traitement d'hémorragies et dans la prophylaxie en routine pour éviter les hémorragies ont été déterminée. Dans l'étude en phase I/III avec des adultes/adolescents, l'efficacité hémostatique lors de la prophylaxie peropératoire a également été étudiée chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale.

L'étude en phase I/III portant sur les adultes/adolescents regroupait 175 patients masculins atteints d'une hémophilie A grave (activité FVIII endogène <1%), qui avaient déjà reçu préalablement un traitement. L'âge des patients était situé entre 12 à 65 ans et comprenait 14 adolescents d'au moins 12 ans jusqu'à moins de 18 ans. Parmi les 175 participants à l'étude, 174 ont reçu au moins 1 dose d'AFSTYLA et 173 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 161 patients (92,5%) ont complété l'étude. 120 (69,0%) de ces participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 52 (29,9%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 14'592 injections, la médiane étant de 67 injections et l'étendue correspondante étant de 1 à 395 injections par patient.

L'étude en phase III portant sur les enfants regroupait 84 patients masculins atteints d'hémophilie A grave, 35 patients étant âgés de 0 à moins de 6 ans et 49 de 6 à 12 ans. Parmi les 84 participants à l'étude, tous ont reçu au moins une dose d'AFSTYLA et 83 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 65 (77,4%) des participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 8 (9,5%) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 5'313 injections, la médiane étant de 59 injections et l'étendue correspondante étant de 4 à 145 injections par patient.

Traitement et prévention des épisodes hémorragiques

Dans l'étude menée portant sur les adultes/adolescents, 848 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et 835 ont été évalués en ce qui concerne l'efficacité par le chercheur clinique.

La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 31,7 U.I./kg. 686 (81%) de cette totalité de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 107 autres épisodes (13%) par 2 doses d'injection. 55 (6%) des 848 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.

L'efficacité hémostatique a été classée excellente ou bonne pour 94% des épisodes hémorragiques par le chercheur.

Dans l'étude pédiatrique, au total 347 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et évalués en ce qui concerne l'efficacité par le chercheur clinique.

La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 27,3 U.I./kg. 298 (86%) de cette totalité de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 34 autres épisodes (10%) par 2 doses d'injection. 15 (4%) des 347 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.

L'efficacité hémostatique a été classée excellente ou bonne pour 96% des épisodes hémorragiques par le chercheur.

Prophylaxie en routine

Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents et l'étude pédiatrique, le schéma posologique pour la prophylaxie en routine était déterminé par le chercheur clinique. Celui-ci a été établi en tenant compte du schéma de traitement par le FVIII que chaque patient suivait avant le début de l'étude et en tenant compte de son phénotype hémorragique.

Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents, 54% de la totalité de 146 patients prophylactiques ont reçu de l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 32% ont reçu l'AFSTYLA 2 fois par semaine. 6% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA tous les 2 jours et 8% des patients prophylactiques ont suivi un autre schéma posologique.

Pendant la prophylaxie de routine, 63 (43%) des 146 patients n'ont présenté aucune hémorragie.

La médiane du taux d'hémorragie annuel (ABR) sous une prophylaxie de routine était de 1,14 (écart interquartile 0,0 à 4,2) et était donc, de manière statistiquement significative, inférieure (p <0,0001) à celle chez les patients sous un traitement selon les besoins (médiane de l'ABR 19,64, écart interquartile 6,2 à 46,5). L'ABR de patients traités 3 fois par semaine (médiane de l'ABR 1,53, écart interquartile 0,0 à 4,4) était comparable à l'ABR de patients traités 2 fois par semaine (médiane de l'ABR 0,00, écart interquartile 0,00 à 3,3). Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec une médiane de l'AsBR de 0,00, tant dans le cadre du traitement 3 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 3,5) que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 à 1,1).

La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 30 U.I./kg par injection et elle était de 35 U.I./kg pour des patients traités 2 fois par semaine.

Dans l'étude pédiatrique, 54% de la totalité de 80 patients prophylactiques ont reçu de l'AFSTYLA 2 fois par semaine. 30% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 4% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA tous les 2 jours et 12% des patients prophylactiques ont suivi un autre schéma posologique.

Pendant la prophylaxie de routine, 21 (26%) des 80 patients n'ont présenté aucune hémorragie.

L'ABR de patients prophylactiques était de 3,69 (écart interquartile 0,00 à 7,20) avec une médiane de l'ABR de 2,30 (écart interquartile 0,00 à 11,58) pour des patients traités 3 fois par semaine et une médiane de l'ABR de 4,37 (écart interquartile 2,31 à 7,24) pour des patients traités 2 fois par semaine. Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec une médiane de l'AsBR dans le cadre du traitement 3 fois par semaine ainsi que pour le traitement 2 fois par semaine était de 0,00 (écart interquartile 0,00 à 3,03 et 0,00 à 2,08).

La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 32 U.I./kg par injection et elle était de 35 U.I./kg pour des patients traités 2 fois par semaine.

Prophylaxie peropératoire (prophylaxie chirurgicale)

13 patients parmi ceux qui participaient à l'étude portant sur les adultes/adolescents ont subi au total 16 interventions chirurgicales. Pour ces interventions, il s'agissait d'une extraction des dents de sagesse, d'opérations d'hernies abdominales, d'un remplacement d'une articulation du coude, de cinq remplacements de l'articulation du genou, d'une élimination de la vésicule biliaire et d'un allongement du talon d'Achille combiné à un redressement, de trois circoncisions et d'une procédure d'ostéosynthèse à l'articulation du pied droit avec une reposition ouverte et une fixation interne et une élimination consécutive de cette fixation. Au total, l'efficacité hémostatique d'AFSTYLA dans 15 parmi les 16 interventions a été classée comme excellente par les chercheurs cliniques et comme bonne dans 1 parmi les 16 interventions (un remplacement de l'articulation du genou). La médiane de la consommation du FVIII le jour de l'opération était de 89,4 U.I./kg (étendue 40,5-108,6 U.I./kg).

Pharmacocinétique

Adultes

La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 81 sujets adultes après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.

Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique en facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique. Le profil PC obtenu 3 à 6 mois après l'évaluation de la PC initiale était comparable au profil obtenu après la première dose.

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:

IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection; C_max = concentration maximale; AUC_0-inf = surface sous la courbe activité-temps du facteur VIII, extrapolée à l'infini; t_½= durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; V_ss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 10 adolescents (âge 12 à <18 ans) et 39 enfants (âge 0 à <12 ans) après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.

Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique en facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique.

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques en fonction de la classe d'âge (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA - Dosage chromogénique:

IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 12 à <18 ans et 60 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 1 à <12 ans; C_max = concentration maximale; AUC = surface sous la courbe activité-temps du facteur VIII, extrapolée à l'infini; t_½ = durée de demi-vie; MRT = durée moyenne de séjour; CL = clairance corrigée par le poids corporel; V_ss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire

Données précliniques

Les données précliniques, qui ont été soulevées sur base d'études classiques portant sur la pharmacologie d'innocuité, d'études de toxicité avec des administrations uniques et répétées de doses et de tests relatifs à la tolérance locale et à la thrombogénicité n'ont pas montré de risque particulier pour les êtres humains.

Aucune étude pour examiner la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction avec le principe actif d'AFSTYLA n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Étant donné qu'aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne peut pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception du diluant indiqué au point «Composition».

Conservation

AFSTYLA ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'étiquette et la boîte.

Conservation après ouverture:

La stabilité chimique et physique d'administration après reconstitution a été prouvée pour 48 heures à température ambiante (maximum 25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, une conservation de 4 heures à température ambiante (à maximum 25 °C) ne doit pas être dépassée.

Indications particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C)

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver le récipient dans la boîte fermée pour protéger le contenu de la lumière.

AFSTYLA peut être conservé à température ambiante, mais ne dépassant pas 25 °C, pendant une période unique allant jusqu'à 3 mois dans le délai de conservation indiqué sur le carton et l'étiquette du flacon.

Remarques concernant la manipulation

Remarques générales

• La solution doit être pratiquement incolore, transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (cf. ci-dessus), il y a lieu d'examiner le produit reconstitué avant administration visuellement pour rechercher la présence de particules et d'une coloration.
• Ne pas utiliser de solutions qui sont visuellement troubles ou qui contiennent encore des flocons ou des particules.
• La reconstitution et le prélèvement doivent avoir lieu dans des conditions aseptiques.

Préparation

Porter le solvant à température ambiante (15-25 °C). Avant d'ouvrir le dispositif Mix2Vial, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et de produit, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher Mix2Vial™.

Aspiration et administration

Il est recommandé d'utiliser le nécessaire fourni pour l'injection d'AFSTYLA car suite à l'absorption du facteur VIII à la surface interne de certains dispositifs d'injection, un échec du traitement peut se produire.

Il y a lieu de veiller à ce que qu'il n'y ait pas de sang qui arrive dans la seringue remplie de produit, car le sang risque de coaguler dans la seringue et des caillots de fibrine peuvent ainsi être administrés aux patients.

La solution d'AFSTYLA ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée sera injectée via une tubulure séparée d'injection/infusion par injection intraveineuse lente à une vitesse agréable pour le patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66030 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.