Sarclisa Infusionskonzentrat 500mg/25ml Durchstechflasche 25ml

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Isatuximab (aus gentechnisch veränderten CHO- [Chinese Hamster Ovary-] Zellen).

Hilfsstoffe

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Verabreichung; i. v.).

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.

Ein ml SARCLISA-Konzentrat enthält 20 mg Isatuximab:

• Darreichungsform mit 100 mg/5 ml in einer 6-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch. Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 100 mg Isatuximab (20 mg/ml).
• Darreichungsform mit 500 mg/25 ml in einer 30-ml-Durchstechflasche zum Einmalgebrauch. Jede Einmal-Durchstechflasche SARCLISA-Konzentrat enthält 500 mg Isatuximab (20 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

SARCLISA ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierenden und refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die bereits mindestens zwei Therapielinien erhalten haben (darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor) und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Krankheit eingetreten ist.

Dosierung/Anwendung

SARCLISA ist durch eine medizinische Fachperson an einem Ort zu verabreichen, an dem die notwendige Ausrüstung für eine Reanimation verfügbar ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Vor der SARCLISA-Infusion sind die folgenden Arzneimittel zu verabreichen, um das Risiko und die Schwere von Injektionsreaktionen zu reduzieren:

• Dexamethason 40 mg oral oder i. v. (bzw. 20 mg oral oder i. v. bei Patienten ab 75 Jahren).
• Paracetamol 650–1'000 mg oral (oder äquivalent).
• H2-Antagonist (Ranitidin 50 mg i. v. oder äquivalent [z. B. Cimetidin]) oder Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Esomeprazol).
• Diphenhydramin 25–50 mg i. v. oder oral (oder äquivalent [z. B. Cetirizin oder äquivalent]). Vorzugsweise sollte die intravenöse Gabe gewählt werden, zumindest bei den ersten 4 Infusionen.

Die vorstehend empfohlene Dosis Dexamethason (oral oder i. v.) ist die vor der Infusion zu verabreichende Gesamtdosis, d.h. eine einmalige Gabe als Prämedikation und Hauptbehandlung vor der Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid.

Die empfohlene Prämedikation ist 15–60 Minuten vor dem Beginn der SARCLISA-Infusion zu verabreichen. Die Notwendigkeit der Prämedikation kann erneut abgewogen werden, wenn der Patient bei den ersten 4 SARCLISA-Infusionen keinerlei Injektionsreaktionen zeigt.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis SARCLISA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse (i. v.) Injektion in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gemäss dem in Tabelle 1 dargestellten Zeitplan:

Die empfohlene Anfangsdosis Pomalidomid beträgt 4 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg (bzw. 20 mg bei Patienten über 75 Jahren) einmal wöchentlich.

Tabelle 1 – Behandlungszeitplan für SARCLISA, Pomalidomid und Dexamethason

Ein Behandlungszyklus dauert jeweils 28 Tage. Die Behandlung wird solange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt.

Zu Dosisanpassungen von Pomalidomid und Dexamethason sind die Fachinformationen der einzelnen Arzneimittel zu beachten.

Der Behandlungszeitplan muss unbedingt genau eingehalten werden. Falls eine Dosis SARCLISA vergessen wird, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen und der weitere Behandlungszeitplan neu aufzustellen, unter Einhaltung der vorgegebenen Intervalle.

Art der Anwendung

SARCLISA wird als intravenöse Infusion verabreicht. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu verdünnen ist, ist im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Infusionsrate

Nach Verdünnung des Konzentrats wird SARCLISA als intravenöse Infusion mit der in Tabelle 2 angegebenen Flussrate verabreicht. Wenn keine Injektionsreaktionen auftreten, kann erwogen werden, die Infusionsrate schrittweise zu erhöhen.

Tabelle 2 – SARCLISA-Infusionsrate:

Dosisanpassung

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Eine Anpassung des Behandlungsschemas kann erforderlich sein, wenn eine der folgenden unerwünschten Reaktionen auftritt:

Infusionsbedingte Reaktionen

• Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen ist zu erwägen, die Injektion vorübergehend zu unterbrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die SARCLISA-Infusion wiederaufgenommen werden; die Flussrate ist hierbei halb so hoch zu wählen wie anfänglich, und der Patient ist engmaschig zu überwachen und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Wenn die Symptome innerhalb von 30 Minuten nicht wiederauftreten, kann die Infusionsrate auf den anfänglichen Wert erhöht und danach schrittweise weiter gesteigert werden wie in Tabelle 2 dargestellt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Wenn die Symptome nach der Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht umgehend vollständig abklingen oder sich zumindest bessern, wenn sie wiederauftreten, nachdem eine entsprechende Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient symptomatisch behandelt werden.

Neutropenie

Bei Neutropenie vom Schweregrad 4 muss die nächste SARCLISA-Gabe aufgeschoben werden, bis die Neutrophilen-Zellzahl wieder auf mindestens 1,0 x 10⁹/l gestiegen ist. Gemäss den lokal geltenden Bestimmungen und Richtlinien ist die Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) zu erwägen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von SARCLISA bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse ist bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse und den klinischen Daten zur Sicherheit sind bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gibt es gar keine Daten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen – meist von geringer bis mittlerer Schwere – traten bei 38,7% der mit SARCLISA behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Reaktionen setzten bei der ersten SARCLISA-Infusion ein und klangen beim Grossteil der Patienten am selben Tag wieder ab. Die Reaktionen umfassten am häufigsten die folgenden Symptome: Dyspnoe, Husten, Schüttelfrost und Übelkeit. Hypertonie und Dyspnoe zählen zu den häufigsten schwerwiegenden Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Um das Risiko und die Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren, ist vor der Gabe von SARCLISA eine Prämedikation mit Paracetamol, H2-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent vorzunehmen; ausserdem wird Dexamethason sowohl zur Prämedikation als auch zur Behandlung des Myeloms eingesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Während der gesamten Dauer der SARCLISA-Infusion sind die Vitalzeichen engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist die Infusion zu unterbrechen und eine medikamentöse Behandlung nach Massgabe der Symptome einzuleiten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Symptome sich nach Unterbrechung der SARCLISA-Infusion nicht bessern, wenn sie wieder auftreten, nachdem eine entsprechende medikamentöse Behandlung zwischenzeitlich Besserung bewirkt hatte, wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder wenn die Vitalprognose des Patienten bedroht ist, muss die Behandlung mit SARCLISA endgültig beendet und der Patient angemessen anderweitig versorgt werden.

Interferenz mit serologischen Analysen (indirekter Antiglobulin-Test)

SARCLISA bindet an den CD38-Rezeptor, der auf Erythrozyten exprimiert wird, und kann daher das Ergebnis des indirekten Antiglobulin-Tests (auch als indirekter Coombs-Test bezeichnet) verfälschen. In der Studie ICARIA-MM war der indirekte Antiglobulin-Test bei 67,7% der mit Isa-Pd behandelten Patienten positiv. Diese Patienten mit positivem indirektem Antiglobulin-Test erhielten Bluttransfusionen, ohne dass Anzeichen einer Hämolyse auftraten. Zwischen der AB0/RhD-Gruppe und der Behandlung mit SARCLISA bestand kein Zusammenhang (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Um etwaige Probleme mit Erythrozytentransfusionen zu vermeiden, sind bei Patienten, die mit SARCLISA behandelt werden sollen, vor der ersten Infusion eine Bestimmung der Blutgruppe sowie Screening-Tests durchzuführen. Auch eine Phänotypisierung vor Beginn der SARCLISA-Therapie kann in Betracht gezogen werden, je nach lokal üblicher Praxis. Wenn die Behandlung mit SARCLISA bereits begonnen hat, ist die Blutbank darüber zu informieren, dass der Patient derzeit dieses Arzneimittel erhält und dass Interferenzen des Arzneimittels mit der serologischen Verträglichkeitsprobe durch Vorbehandlung der Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) behoben werden können. Wenn eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible Erythrozyten ohne Kreuzprobe verwendet werden wie bei der lokalen Blutbank üblich (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Neutropenie

Neutropenien vom Schweregrad 3–4 (46,5%) und neutropenische Komplikationen (alle Schweregrade: 23,9%) sind bei Patienten unter SARCLISA-Behandlung festgestellt worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Während der Behandlung ist regelmässig das Blutbild zu überwachen. Ausserdem kann für die Dauer der Behandlung eine antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überwachen. Eine Reduktion der SARCLISA-Dosis wird nicht empfohlen. Es kann erforderlich sein, die nächsten SARCLISA-Infusionen aufzuschieben und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) anzuwenden, damit die Neutrophilenzahl sich erholen kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Interferenz mit der Beurteilung des Ansprechens

SARCLISA ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG-kappa, der auch mittels Serumproteinelektrophorese und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des klinischen Monitorings des endogenen M-Proteins nachgewiesen werden kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Diese Interferenz kann sich auf die korrekte Feststellung eines vollständigen Ansprechens bei Patienten mit IgG-kappa-Myelom auswirken. Die Interferenz ist bei 22 Patienten im Isa-Pd-Arm untersucht worden, die die Kriterien der «very good partial response» (VGPR) erfüllten und nur noch ein residuell positives Ergebnis bei der Immunfixation hatten. Die Serumproben dieser Patienten wurden massenspektrometrisch analysiert, um das SARCLISA-Signal vom M-Protein-Signal des Myeloms zu trennen. 11 dieser 22 Patienten zeigten im Immunfixationstest kein residuelles M-Protein (Sensitivität: 25 mg/dl); bei 10 dieser 11 Patienten hatte zu Beginn ein IgG-Myelom vorgelegen, was die Interferenz von SARCLISA mit der Immunfixation belegt (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Interaktionen

SARCLISA hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Pomalidomid (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Interferenz mit serologischen Untersuchungen

Weil Erythrozyten auf ihrer Zelloberfläche CD38 exprimieren und SARCLISA ein gegen CD38 gerichteter Antikörper ist, kann das Arzneimittel mit den serologischen Tests der Blutbanken interferieren und bei den Patienten für falsch-positive Ergebnisse im indirekten Antiglobulin-Test (oder indirekter Coombs-Test), beim Antikörpernachweis (Screening), in Antikörperidentifikations-Testpanels sowie im Antihumanglobulin-Test (AHG-Test) sorgen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenz mit Serumproteinelektrophorese und Immunfixation

SARCLISA lässt sich auch mittels Serumproteinelektrophorese (SPE) und Immunfixation (IFIX) im Rahmen des M-Protein-Monitorings nachweisen und kann mit der korrekten Klassifizierung des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) interferieren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von SARCLISA bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von SARCLISA durchgeführt. Über die Sicherheit der Gabe von SARCLISA während der Schwangerschaft können keinerlei Aussagen getroffen werden.

Es ist bekannt, dass monoklonales Immunglobulin G1 die Plazentaschranke passiert. SARCLISA sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Wenn eine Frau während der Behandlung mit SARCLISA schwanger wird, ist sie über die möglichen Risiken für den foetus aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung mit SARCLISA und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Infusion eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Stillzeit

Zum Übergang von SARCLISA in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es ist jedoch bekannt, dass humanes Immunglobulin G in die Muttermilch übergeht. Antikörper können in die Muttermilch sezerniert werden. Über die Sicherheit der Gabe von SARCLISA während der Stillzeit können keinerlei Aussagen getroffen werden. Die Gabe von SARCLISA während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen oder tierexperimentellen Daten zu den möglichen Auswirkungen von SARCLISA auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Basierend auf den bekannten Nebenwirkungen hat SARCLISA keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten sind jedoch unter der Behandlung mit SARCLISA Symptome wie Müdigkeit und Schwindel aufgetreten, die im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen sind.

Zu den weiteren, gleichzeitig mit SARCLISA angewandten Arzneimitteln sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei der folgenden Population wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, deren kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von SARCLISA als möglich oder wahrscheinlich eingestuft wurde:

• 230 Patienten, die mit SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung behandelt wurden

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Adverse Reaction Thesaurus (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Die in diesem Abschnitt enthaltenen Angaben zur Sicherheit geben die gesammelten Sicherheitsdaten wieder, die zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in den folgenden Studien gesammelt wurden: die Studie ICARIA-MM (eine unverblindete, randomisierte klinische Studie, an der vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom teilnahmen; siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), die Studie TCD14079, Teil B (Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason) und die Studie TCD14079, Teil A (Isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason).

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥20% der mit Isa-Pd behandelten Patienten) waren: Neutropenie (47,4%), infusionsbedingte Reaktionen (38,7%), Infektionen der oberen Atemwege (31,7%), Müdigkeit (30,4%), Diarrhö (27,4%), Pneumonie (27,0%), Obstipation (20,4%). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (bei ≥5% der Patienten) war: Pneumonie (14,3%). Eine durch Nebenwirkungen bedingte Beendigung der Behandlung erfolgte bei 17 Patienten (7,4%), die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in der Studie ICARIA-MM sowie in der Studie TCD14079 Teil B und Teil A bei 230 Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 31,7%; Grad 3: 2,6%; Grad 4: 0,4%), Pneumonie^a (alle Grade: 27,0%; Grad 3: 18,3%; Grad 4: 2,6%), Bronchitis (alle Grade: 17,8%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%).

^a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, die Pneumonie selbst, Pneumonie durch Haemophilus, grippale Pneumonie, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Pneumonie durch Candida, bakterielle Pneumonie, Haemophilus-Infektion, Lungeninfektion, Pneumonie durch Pilze und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 47,4%; Grad 3: 15,7%; Grad 4: 30,9%), Thrombozytopenie (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 9,1%).

Häufig: febrile Neutropenie (alle Grade: 8,3%; Grad 3: 7,4%; Grad 4: 0,9%), Anämie (alle Grade: 4,8%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).

Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isa-Pd-Therapie erhalten, sind unten dargestellt:

Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 99,1%; Grad 3: 25,9%; Grad 4: 0%), Neutropenie (alle Grade: 94,7%; Grad 3: 26,8%; Grad 4: 0,0%), Lymphopenie (alle Grade: 94,3%; Grad 3: 46,1%; Grad 4: 12,7%), Thrombozytopenie (alle Grade: 83,3%; Grad 3: 15,4%; Grad 4: 14,9%).

Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 8,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0%).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 1,7%; Grad 4: 0,4%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (alle Grade: 18,7%; Grad 3: 3,0%; Grad 4: 0%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 27,4%; Grad 3: 2,2%; Grad 4: 0%), Übelkeit (alle Grade: 17,4%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%), Erbrechen (alle Grade: 11,7%; Grad 3: 0,9%; Grad 4: 0%).

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 4,3%; Grad 3: 0%; Grad 4: 0%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: infusionsbedingten Reaktionen (alle Grade: 38,7%; Grad 3: 1,3%; Grad 4: 0,9%).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die während der Anwendung von Isatuximab 10 mg/ml in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms aufgetreten sind

Infusionsbedingte Reaktionen

In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079, Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, wurden bei 89 (38,7%) der mit SARCLISA behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen festgestellt (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten). Alle Reaktionen traten bei der ersten SARCLISA-Infusion auf; bei 5 Patienten (2,2%) traten sie bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 2,6% der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 34,8% lag Grad 2 vor, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,9% Grad 4. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder höher manifestierten, zählten Dyspnoe, Hypertonie und Bronchospasmus.

In den Studien ICARIA-MM und TCD14079, Teil A führten die infusionsbedingten Reaktionen in 30,6% der Fälle zum Abbruch der Injektion. Die mittlere Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 55 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,3 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,8 Stunden. In der Studie TCD14079, Teil B betrug die Inzidenz der Infusionsabbrüche aufgrund infusionsbedingter Reaktionen 38,3% und die mittlere Dauer bis zum Abbruch 80 Minuten. Die mediane Infusionsdauer betrug 3,7 Stunden bei der ersten Infusion, 1,85 Stunden bei der zweiten und 1,25 Stunden ab der dritten Infusion.

Infektionen

Laut der Gesamtheit der Sicherheitsdaten, die in den Studien ICARIA-MM sowie TCD14079, Teil B und A zu Isatuximab 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason gesammelt wurden, traten Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher mit einer Inzidenz von 35,7% auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 18,3% der Patienten vor und Grad 4 bei 2,6%. Bei 2,6% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Letal verlaufende Infektionen wurden bei 3,0% der Patienten gemeldet.

Immunogenität

Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.

In der Studie ICARIA-MM entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 6 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt worden sind (einschliesslich ICARIA-MM), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 2,3% (13 Patienten mit positiver ADA-Reaktion von insgesamt 564 Patienten). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In den klinischen Studien sind keine Fälle von Überdosierung aufgetreten; die intravenös verabreichten Dosen SARCLISA betrugen bis zu 20 mg/kg.

Behandlung

Für den Fall einer Überdosierung von SARCLISA ist kein Antidot bekannt. Wenn es zu einer Überdosierung von SARCLISA kommen sollte, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und gegebenenfalls sind unverzüglich adäquate Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

L01XC

Wirkungsmechanismus

Isatuximab ist ein von IgG1 abgeleiteter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das extrazelluläre Epitop des CD38-Rezeptors (Cluster of Differentiation 38) bindet und dort mehrere Mechanismen anstösst, die zum Tod von CD38 exprimierenden Tumorzellen führen.

CD38 ist ein transmembranäres Glykoprotein mit ektoenzymatischer Aktivität; es wird bei malignen hämatologischen Erkrankungen und in grossen Mengen und durchgängig beim multiplen Myelom auf der Zelloberfläche exprimiert.

Isatuximab wirkt über verschiedene Mechanismen, die vom Fc-Fragment des IgG-Antikörpers abhängen: antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Isatuximab kann zudem auch den Tod von Tumorzellen herbeiführen, indem es durch einen Fc-unabhängigen Mechanismus die Apoptose auslöst.

Von den mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) des Menschen sind es die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die im höchsten Masse CD38 exprimieren. In vitro vermag Isatuximab NK-Zellen in Abwesenheit von CD38-exprimierenden Ziel-Tumorzellen zu aktivieren; dies wird durch einen von der Fc-Fraktion von Isatuximab abhängigen Mechanismus vermittelt. Darüber hinaus hemmt Isatuximab die TReg-Zellen, die bei Patienten mit multiplem Myelom stärker CD38 exprimieren als bei gesunden Personen.

Isatuximab blockiert die enzymatische Aktivität von CD38, das die Synthese und Hydrolyse von zyklischer ADP-Ribose (cADPR) katalysiert. Dieser Kalzium mobilisierende Faktor ist vermutlich an immunregulatorischen Funktionen beteiligt. Isatuximab hemmt die Produktion von cADPR aus extrazellulärem NAD in den Myelomzellen.

Im Vergleich zu Isatuximab in Monotherapie begünstigt die Kombination von Isatuximab und Pomalidomid in vitro die Lyse von CD38-exprimierenden Myelomzellen durch Effektorzellen (ADCC) und durch direkte Suppression der Tumorzellen. In-vivo-Versuche mit einem humanen Xenotransplantat-Modell des multiplen Myeloms haben gezeigt, dass die Kombination aus Isatuximab und Pomalidomid eine Steigerung der antitumoralen Aktivität im Vergleich zu Isatuximab oder Pomalidomid allein bewirkt.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Isatuximab sind für die Monotherapie charakterisiert worden. Im peripheren Blut kommt es zur Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen und zytotoxischen Subtypen CD16^{+ low} CD56^{+ bright} bzw. CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}), CD19⁺-B-Lymphozyten, CD4⁺-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-). Die Zahl der TReg nahm bei den Patienten mit Ansprechen auf die Therapie stärker ab als bei denen, die kein Ansprechen zeigten.

Mittels DNA-Sequenzierung der T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurden die Zellzahlen einzelner T-Lymphozyten-Klone bestimmt, da diese jeweils einen einzigartigen TCR besitzen, der ihnen ihre Antigenspezifität verleiht. Bei Patienten mit multiplem Myelom bewirkte SARCLISA in Monotherapie die klonale Vermehrung des Repertoires an T-Zell-Rezeptoren.

Zwei Patienten mit multiplem Myelom, die klinische auf SARCLISA ansprachen, entwickelten lymphozytäre Reaktionen gegen CD38 und tumorassoziierte Antigene. In derselben Studie zu SARCLISA als Monotherapie entwickelten zwei Patienten, die nicht auf SARCLISA ansprachen, keine solche lymphozytäre Reaktion.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason erhielten, war im peripheren Blut eine Reduktion der absoluten Gesamtzahl NK-Zellen (einschliesslich der inflammatorischen und zytotoxischen Subtypen CD16^{+ low} CD56^{+ bright} bzw. CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}) und der CD19⁺-B-Lymphozyten zu verzeichnen. Bei allen behandelten Populationen und bei den Patienten ohne Ansprechen wurde eine Zunahme der CD4⁺-T-Lymphozyten und TReg-Lymphozyten (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) beobachtet.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von SARCLISA bei Patienten mit multiplem Myelom bestätigen seinen immunmodulatorischen Wirkungsmechanismus. Zusätzlich zu seinen Effektorfunktionen induzierte SARCLISA eine T-Zell-Reaktion, die auf eine adaptive Immunantwort hindeutet.

Klinische Wirksamkeit

ICARIA-MM (EFC14335)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung wurden in der Studie ICARIA-MM (EFC14335) untersucht, einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, zweiarmigen Studie der Phase III bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom. Die Teilnehmer waren mit mindestens zwei Therapien vorbehandelt, darunter Lenalidomid und ein Proteasom-Inhibitor, hatten auf Lenalidomid und/oder einen Proteasom-Inhibitor nicht angesprochen und während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Behandlungsende eine Krankheitsprogression gezeigt. Patienten mit einem primären refraktären multiplen Myelom waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt 307 Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd, 154 Patienten) oder Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Pd, 153 Patienten). Die Behandlung der beiden Gruppen erfolgte in Zyklen à 28 Tagen, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. SARCLISA 10 mg/kg wurde im ersten Zyklus wöchentlich und danach alle zwei Wochen als i. v. Infusion verabreicht. Pomalidomid 4 mg wurde pro 28-tägigem Zyklus von T1 bis T21 einmal täglich oral gegeben. Niedrig dosiertes Dexamethason (oral/i. v.) 40 mg (20 mg bei Patienten ≥75 Jahre) wurden an T1, T8, T15 und T22 jedes 28-Tages-Zyklus verabreicht.

Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in beiden Gruppen grundsätzlich vergleichbar. Der Altersmedian der Teilnehmer lag bei 67 Jahren (Bereich: 36–86), 19,9% waren ≥75 Jahre alt, bei 10,4% lag zu Studienbeginn COPD oder Asthma in der Vorgeschichte vor, und 38,6% in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 33,3% der Patienten in der Pd-Gruppe hatten eine Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [MDRD-Formel] zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m²). Die Einstufung des multiplen Myeloms laut ISS (International Staging System) bei der Erstdiagnose lautete bei 25,1% der Patienten Stadium I, bei 31,6% Stadium II und bei 28,0% Stadium III. Insgesamt hatten 19,5% der Patienten bei Studienbeginn ein hohes Risiko im Hinblick auf chromosomale Anomalien; die Marker del(17p), t(4;14) und t(14;16) lagen bei 12,1%, 8,5% bzw. 1,6% der Patienten vor.

Die mediane Zahl der Vorbehandlungen lag bei 3 Therapieschemata (Bereich: 2–11). Alle Patienten waren sowohl mit einem Proteasom-Inhibitor als auch mit Lenalidomid vorbehandelt, und 56,4% der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92,5%) war refraktär gegenüber Lenalidomid, 75,9% gegenüber dem Proteasom-Inhibitor und 72,6% sowohl gegenüber dem Immunmodulator als auch dem Proteasom-Inhibitor. 59% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid als letzter Behandlungslinie.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen für die Isa-Pd-Gruppe und 24,0 Wochen für die Pd-Gruppe.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie ICARIA-MM der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Das PFS war in der Isa-Pd-Gruppe signifikant länger als in der Pd-Gruppe. Die mediane PFS-Dauer betrug 11,53 Monate (95-%-KI: 8,936–13,897) in der Isa-Pd-Gruppe vs. 6,47 Monate (95-%-KI: 4,468–8,279) in der Pd-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,596; 95-%-KI: 0,436–0,814, p = 0,0010), was einer Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 40,4% bei den mit Isa-Pd behandelten Patienten entspricht. Die PFS-Ergebnisse laut M-Protein und zentral erfasster Bildgebung wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilung des Ansprechens laut den Kriterien der IMWG (International Myeloma Working Group) ausgewertet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt:

Tabelle 5 – Wirksamkeit von SARCLISA in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason im Vergleich Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung in der Behandlung des multiplen Myeloms (Intent-to-Treat-Analyse)

^a Die Werte für CRs, CR, VGPR und PRs wurden vom unabhängigen Beurteilungsgremium gemäss den IMWG-Kriterien geschätzt.

^b Schätzung nach der Clopper-Pearson-Methode.

^c Die Stratifizierung erfolgte nach Alter (<75 vs. >75) und Anzahl der bisherigen Therapielinien (2 oder 3 vs. >3) nach IRT.

^d Basierend auf einem Sensitivitätsniveau von 10^-5 mit NGS.

PFS-Analysen von vordefinierten Untergruppen (zytogenetische Hochrisikokonstellation, Niereninsuffizienz, Patienten über 75 Jahren, ISS Stadium III bei Studieneintritt, >3 Vorbehandlungslinien, refraktär auf Vorbehandlung mit Lenalidomid oder einem Proteasom-Inhibitor, refraktär auf Lenalidomid als letzter Behandlungslinie vor dem Studieneintritt) ergaben Behandlungsvorteile von Isa-Pd gegenüber Pd.

Die mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen bei den Patienten mit Ansprechen betrug 35 Tage in der Isa-Pd-Gruppe vs. 58 Tage in der Pd-Gruppe. In beiden Gruppen wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten waren in der Isa-Pd-Gruppe 43 Todesfälle zu verzeichnen (27,9%) und in der Pd-Gruppe 56 (36,6%). Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,687 (95-%-KI: 0,461–1,023, p = 0,0631).

Von den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn zeigten 71,9% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe ein vollständiges renales Ansprechen (≥60 ml/min/1,73 m² bei ≥1 Untersuchungen nach Studienbeginn), verglichen mit 38,1% in der Pd-Gruppe. Bei 31,3% der Patienten in der Isa-Pd-Gruppe bzw. 19,0% der Patienten in der Pd-Gruppe hielt das vollständige renale Ansprechen länger an (>60 Tage) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

TCD14079

In einer multizentrischen, unverblindeten, nicht vergleichenden, zweiteiligen Studie der Phase Ib (TCD14079 Teil A und B) wurde SARCLISA 10 mg/kg in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason in niedriger Dosierung (Isa-Pd) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom angewendet (gleiches Behandlungsschema und ähnliche Patientenpopulation und -merkmale wie in der Studie ICARIA-MM). Die mediane Behandlungsdauer betrug 41,0 Wochen. Bei den 31 Patienten, bei denen in Teil A die Wirksamkeit beurteilt werden konnte, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 64,5% und das mittlere PFS 17,58 Monate (95-%-KI: 6,538 bis NR) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Monaten. Die Wirksamkeitsergebnisse deckten sich mit denen der Studie ICARIA-MM. In Teil B der Studie wurde ein festes Infusionsvolumen untersucht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.

Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.

Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Gabe über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Bei Anwendung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mittlere Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 8 Wochen, bei einer 3,1-fachen Akkumulation. Die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand lagen bei 351 µg/ml (36,0%) bzw. 72'600 µg.h/ml (51,7%).

Absorption

Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.

Distribution

Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.

Metabolismus

Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.

Elimination

Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50% im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand. Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.

Interaktionen der Wirkstoffe

Die gleichzeitige Verabreichung von Isatuximab und Pomalidomid hat keinen Einfluss auf ihre jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung

Populationspharmakokinetische Analysen von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.

Körpergewicht

Die Isatuximab-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand nahm mit zunehmendem Körpergewicht ab.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analyse einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin vom 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind unbekannt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von SARCLISA bei Patienten unter 18 Jahren wurden bisher keine Studien durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Gentoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Karzinogenität oder Gentoxizität von SARCLISA durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden bisher keine Studien zur Reproduktions-, Entwicklungs- oder Fertilitätstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemeinsam angewendet werden, ausgenommen die unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Verdünnung ist die SARCLISA-Infusionslösung aus mikrobiologischer, chemischer und physikalischer Sicht für 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C und anschliessend für 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur stabil. Der Infusionsbeutel muss nicht vor Licht geschützt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung lichtgeschützt aufbewahren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Die Herstellung der Infusionslösung aus dem Konzentrat muss unbedingt unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

• Die erforderliche Dosis des SARCLISA-Konzentrats (mg) wird anhand des Körpergewichts des Patienten ermittelt (vor jedem Behandlungszyklus wiegen, um eine genau angepasste Dosis zu gewährleisten; siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Es können mehrere Durchstechflaschen SARCLISA-Konzentrat erforderlich sein, um die erforderliche Dosis zu erreichen.
• Jede SARCLISA-Durchstechflasche ist vor der Verdünnung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.
• Das benötigte Volumen SARCLISA-Konzentrat wird entnommen und in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder 5%iger Dextrose-Lösung verdünnt, um eine für die Infusion geeignete Konzentration von SARCLISA zu erreichen.
• Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) mit Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Ethylvinylacetat (EVA) bestehen.
• Die verdünnte Lösung wird durch Drehen des Beutels behutsam homogenisiert. Nicht schütteln.

Verabreichung

• Die zu infundierende Lösung muss unbedingt intravenös durch eine spezielle Leitung (aus PE, PVC mit oder ohne DEHP, Polybudadien [PBD] oder Polyurethan [PU]) mit integriertem Filter (aus Polyethersulfon [PES], Polysulfon oder Nylon) verabreicht werden.
• Die Infusionslösung ist über den der indizierten Infusionsrate entsprechenden Zeitraum zu verabreichen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• Die zubereitete SARCLISA-Infusionslösung kann 48 Stunden bei Temperaturen von 2–8 °C gelagert und danach innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur verwendet werden.
• In einer Standard-Kunstlichtumgebung braucht der Infusionsbeutel mit der Lösung nicht vor Licht geschützt zu werden.
• Die Leitung der SARCLISA-Infusion darf nicht verwendet werden, um gleichzeitig noch weitere Arzneimittel zu verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67525 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

März 2020

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Isatuximab (prodotto a partire da cellule di criceto cinese geneticamente modificate).

Eccipienti

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (somministrazione per via endovenosa e.v.).

Il concentrato per soluzione per infusione è una soluzione incolore o giallo chiaro, priva sostanzialmente di particelle visibili.

Ogni ml di soluzione di SARCLISA contiene 20 mg di isatuximab:

• Confezione da 100 mg/5 ml in flaconcino monouso da 6 ml. Ogni flaconcino monouso di soluzione di SARCLISA contiene 100 mg d'isatuximab (20 mg/ml).
• Confezione da 500 mg/25 ml in flaconcino monouso da 30 ml. Ogni flaconcino monouso di soluzione di SARCLISA contiene 500 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

SARCLISA è indicato, in combinazione con pomalidomide e desametasone, nel trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno due linee di trattamento precedenti tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e la cui malattia è progredita durante l'ultimo trattamento.

Posologia/Impiego

SARCLISA deve essere somministrato da un operatore sanitario, in un ambiente che disponga del materiale necessario per la rianimazione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

L'infusione di SARCLISA necessita la preventiva somministrazione dei seguenti prodotti, per ridurre il rischio e la gravità di eventuali reazioni legate all'iniezione:

• Desametasone 40 mg per via orale o per via endovenosa (oppure 20 mg per via orale o per via endovenosa in pazienti con età pari o superiore a 75 anni).
• Paracetamolo (o equivalente) da 650 mg a 1000 mg per via orale.
• Anti-H2 (ranitidina 50 mg per via endovenosa o equivalente [ad esempio cimetidina]), o inibitore della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, esomeprazolo).
• Difenidramina da 25 a 50 mg per via endovensa o per via orale (o equivalente [ad esempio cetirizina o equivalente]). La via endovenosa è preferibile, almeno per le prime quattro infusioni.

La suddetta dose di desametasone raccomandata (per via orale o per via endovenosa) corrisponde alla dose totale da somministrare in dose singola prima dell'infusione, come regime di premedicazione e trattamento principale, prima della somministrazione d'isatuximab e pomalidomide.

I prodotti consigliati per la premedicazione devono essere somministrati da 15 a 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione di SARCLISA. La necessità di premedicazione può essere rivista se il paziente non presenta alcuna reazione legata all'iniezione durante le prime quattro infusioni di SARCLISA.

Posologia abituale

La dose di SARCLISA raccomandata è di 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata mediante iniezione endovenosa (e.v.) in combinazione con pomalidomide e desametasone, conformemente allo schema indicato nella tabella 1:

La dose iniziale raccomandata di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno. La dose consigliata di desametasone è di 40 mg (o 20 mg per i pazienti con più di 75 anni) una volta alla settimana.

Tabella 1 – Schema della somministrazione di SARCLISA, pomalidomide e desametasone

Ogni ciclo di trattamento dura 28 giorni. Il trattamento viene ripetuto fino al manifestarsi di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile.

Per l'aggiustamento delle dosi di pomalidomide e desametasone, fare riferimento all'informazione professionale specifica per ogni medicamento.

Il programma delle somministrazioni deve essere assolutamente rispettato alla lettera. Se viene saltata una dose, somministrare SARCLISA non appena possibile e ridefinire conseguentemente lo schema delle infusioni, mantenendo l'intervallo tra ognuna di esse.

Modo di somministrazione

SARCLISA è somministrato per infusione endovenosa. Le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Velocità d'infusione

Dopo aver diluito il concentrato, l'infusione di SARCLISA deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità indicata nella tabella 2 seguente. La velocità d'infusione può essere rivista e incrementata a intervalli in assenza di reazioni legate all'iniezione.

Tabella 2 – Velocità delle infusioni di SARCLISA:

Aggiustamento della dose

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Si raccomanda un aggiustamento della dose se il paziente manifesta i seguenti effetti indesiderati:

Reazioni all'infusione

• In caso di comparsa di reazioni all'infusione, interrompere provvisoriamente l'iniezione e avviare un trattamento sintomatico. Dopo che i sintomi saranno migliorati, sarà possibile riprendere l'infusione di SARCLISA a una velocità equivalente alla metà di quella iniziale, sotto stretta sorveglianza e con somministrazione di un trattamento sintomatico all'occorrenza. Se i sintomi non ricompaiono nei 30 minuti successivi, la velocità di infusione può tornare al valore iniziale ed essere successivamente incrementata a intervalli, come illustrato nella tabella 2 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Se i sintomi non si risolvono rapidamente o non si attenuano dopo aver interrotto l'infusione di SARCLISA, se si ripresentano dopo attenuazione sotto l'effetto di trattamenti appropriati, se richiedono il ricovero del paziente o se le sue condizioni sono critiche, il trattamento con SARCLISA dovrà essere sospeso definitivamente e occorrerà somministrare un trattamento sintomatico.

Neutropenia

In caso di neutropenia di grado 4, la somministrazione di SARCLISA deve essere aggiornata fino a quando il numero di neutrofili non raggiunga il valore minimo di 1,0x10⁹/L. Il ricorso ai fattori di crescita ematopoietici (ad esempio il G-CSF) deve essere preso in considerazione, conformemente alle direttive applicate su scala locale (cfr. la rubrica («Avvertenze e misure precauzionali»).

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di SARCLISA nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

In base all'analisi demografica farmacocinetica, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nel paziente anziano (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

In base all'analisi demografica farmacocinetica e ai dati di sicurezza clinica, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale d'intensità da lieve a grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

In base all'analisi demografica farmacocinetica, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. I dati sull'utilizzo del medicamento nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati, mentre sono inesistenti nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti indicati nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni all'infusione

Nel 38,7% dei pazienti che hanno ricevuto SARCLISA si sono osservate reazioni all'infusione, nella maggior parte dei casi di intensità da leggera a moderata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Tutte queste reazioni si sono manifestate durante la prima infusione di SARCLISA e si sono risolte il giorno stesso per la maggior parte dei pazienti. Tali reazioni si sono manifestate perlopiù con i seguenti sintomi: dispnea, tosse, brividi e nausea. L'ipertensione e la dispnea rientrano tra i segni e i sintomi severi più ricorrenti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni da infusione, prima dell'iniezione di SARCLISA è necessario somministrare una premedicazione con paracetamolo, medicamenti anti-H2 o inibitori della pompa protonica, difenilidramina o equivalente; il desametasone è utilizzato a titolo di premedicazione e nel trattamento del mieloma (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»). Per tutta la durata dell'infusione di SARCLISA è necessario monitorare spesso i segni vitali. Se necessario, interrompere l'infusione e somministrare un trattamento medico sintomatico idoneo (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»). Se i sintomi non si attenuano dopo aver interrotto l'infusione, se si ripresentano dopo attenuazione sotto l'effetto di trattamenti medici appropriati, se richiedono il ricovero del paziente o se le sue condizioni sono critiche, il trattamento con SARCLISA dovrà essere sospeso e dovranno essere messe in atto opportune misure.

Interferenza con le analisi sierologiche (test indiretto dell'antiglobulina)

SARCLISA si lega al ricettore CD38 presente sui globuli rossi e può falsare il test indiretto dell'antiglobulina (test di Coombs indiretto). Nello studio ICARIA-MM, il test indiretto dell'antiglobulina era positivo nel 67,7% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento Isa-Pd. Nei pazienti il cui test indiretto dell'antiglobulina era positivo, si è proceduto a trasfusioni di sangue in assenza di segni di emolisi. Il trattamento con SARCLISA non ha inciso sul gruppo ABO/RhD (cfr. la rubrica «interazioni»). Per evitare eventuali problemi con le trasfusioni di globuli rossi, per i pazienti che ricevono SARCLISA occorrerà determinare il gruppo sanguigno e sottoporli a test di screening prima della prima infusione del medicamento. Prima di iniziare la somministrazione di SARCLISA, si può considerare la fenotipizzazione, conformemente alle prassi locali in vigore. Se il trattamento con SARCLISA è già iniziato, la banca del sangue deve essere informata che il paziente sta ricevendo questo medicamento e che le interferenze tra quest'ultimo e i test di compatibilità del gruppo sanguigno possono essere risolti utilizzando globuli rossi trattati con ditiotreitolo (DTT). In caso di necessità urgente di trasfusione, è possibile infondere globuli rossi ABO/RhD compatibili, senza eseguire il test di cross-compatibilità, conformemente alle prassi della banca del sangue locale (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Neutropenia

Neutropenie di grado 3-4 (46,5%) e complicazioni correlate (tutti i gradi: 23,9%) sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto SARCLISA (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento monitorare regolarmente il conteggio dei globuli rossi. Durante il trattamento si può prendere in considerazione una profilassi antibiotica, antifungina e antivirale. Monitorare i segni di infezione nei pazienti neutropenici. Non si raccomanda alcuna riduzione della dose di SARCLISA. Per permettere di aumentare il numero di neutrofili può rendersi necessario rimandare le infusioni di SARCLISA e ricorrere ai fattori di crescita ematopoietici (ad esempio il G-CSF) (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego)».

Interferenza con la valutazione della risposta

SARCLISA è un anticorpo monoclonale di tipo IgG-kappa, che può essere individuato attraverso elettroforesi delle sieroproteine e immunofissazione (IFE) nell'ambito del monitoraggio clinico della proteina M endogena (cfr. la rubrica «Interazioni»). Tale interferenza può incidere sulla precisione della determinazione della risposta completa in determinati pazienti con mieloma di tipo IgG-kappa. Tale interferenza è stata testata in 22 pazienti appartenenti al braccio Isa-Pd che rispondevano ai criteri «very good partial response» (VGPR) e che presentavano positività all'immunofissazione unicamente residua. I campioni sierici prelevati da questi pazienti sono stati testati mediante spettrometria di massa per separare il segnale SARCLISA dal segnale della proteina M del mieloma. Su 22 pazienti, 11 non hanno presentato alcuna proteina M residua al test di immunofissazione (grado di sensibilità: 25 mg/dl); su 11 pazienti, 10 presentavano un mieloma di tipo IgC al basale; tale dato dimostra l'interferenza di SARCLISA con l'immunofissazione (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Interazioni

SARCLISA non incide sulla farmacocinetica del pomalidomide (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Interferenza con le analisi sierologiche

Poiché la proteina CD38 si esprime sulla superficie dei globuli rossi, SARCLISA, che è un anticorpo anti-CD38, può interferire con le analisi sierologiche della banca del sangue e generare eventuali falsi positivi nel test indiretto dell'antiglobulina (test di Coomb indiretto), nei test di rilevamento di anticorpi (screening), nei panelli di identificazione di anticorpi e nelle prove di compatibilità della globulina antiumana (AGH) nei pazienti che ricevono SARCLISA (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interferenza con l'esame di elettroforesi delle sieroproteine e immunofissazione

SARCLISA può essere rilevato attraverso l'elettroforesi delle sieroproteine (EPS) e immunofissazione (IFE) nell'ambito del monitoraggio della proteina M, e può interferire con una precisa classificazione delle risposte in funzione dei criteri definiti dall'IMWG (International Myeloma Working group) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di SARCLISA in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali relativi alla tossicità riproduttiva di SARCLISA. Non si possono trarre conclusioni sull'innocuità di SARCLISA somministrato in gravidanza.

È noto che l'immunoglobulina G1 monoclonale attraversa la placenta. SARCLISA può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio per la madre è più importante rispetto al rischio per il feto. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con SARCLISA, deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con SARCLISA e fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima infusione.

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Allattamento

Non è noto se SARCLISA sia escreto nel latte materno, né si conoscono gli effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. Tuttavia, è noto che l'immunoglobulina G umana è presente nel latte materno. Gli anticorpi possono essere secreti nel latte materno. Non si possono trarre conclusioni sull'innocuità di SARCLISA somministrato durante l'allattamento. La somministrazione di SARCLISA non è raccomandata durante l'allattamento.

Fertilità

Non esistono dati nell'uomo e nell'animale che consentano di determinare i potenziali effetti di SARCLISA sulla fertilità maschile e femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi degli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. In base agli effetti indesiderati segnalati, SARCLISA non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (cfr. le rubriche «Posologia/Impiego» e «Effetti indesiderati»). Alcuni pazienti in trattamento con SARCLISA hanno manifestato tuttavia sintomi quali affaticamento e capogiri, da tenere in considerazione quando si utilizzano dei macchinari.

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati osservati nella seguente popolazione sono giudicati potenzialmente o probabilmente associati alla somministrazione di SARCLISA:

• 230 pazienti trattati con SARCLISA 10 mg/kg in associazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio

Gli effetti indesiderati sono descritti ricorrendo ai Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI), al thesaurus degli effetti indesiderati (COSTART) e alla terminologia del dizionario MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

I dati di sicurezza descritti in questa rubrica, che si basano sui dati di sicurezza aggregati inerenti isatuximab 10 mg/kg somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone, provengono dallo studio ICARIA-MM (uno studio clinico in aperto e randomizzato condotto su pazienti con mieloma multiplo già trattati, cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti»), dallo studio TCD14079 parte B (isatuximab 10 mg/kg somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone) e dallo studio TCD14079 parte A (isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg in combinazione con pomalidomide e desametasone).

Effetti indesiderati più comuni (in ≥20% dei pazienti trattati con Isa-Pd): neutropenia (47,4%), reazioni da infusione (38,7%), infezione delle vie aeree superiori (31,7%), affaticamento (30,4%), diarrea (27,4%), polmonite (27,0%), stipsi (20,4%). Effetto indesiderato grave più comune (in ≥5% dei pazienti): polmonite (14,3%). Il trattamento è stato sospeso in via definitiva a causa degli effetti indesiderati in 17 pazienti (7,4%) trattati con SARCLISA 10 mg/kg in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (Isa-Pd).

Qui di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il periodo di trattamento in 230 pazienti con mieloma multiplo, trattati con SARCLISA 10 mg/kg in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (Isa-Pd) e riportati nello studio ICARIA-MM (cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti»), nello studio TCD14079 Parte B e Parte A:

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezione delle alte vie respiratorie (tutti i gradi: 31,7%; grado 3: 2,6%; grado 4: 0,4%), polmonite ^a (tutti i gradi: 27,0%; grado 3: 18,3%; grado 4: 2,6%), bronchite (tutti i gradi: 17,8%; grado 3: 2,2%; grado 4: 0%).

^a Il termine «polmonite» raggruppa i seguenti termini: polmonite atipica, aspergillosi broncopolmonare, polmonite propriamente detta, polmonite da Haemophilus, polmonite influenzale, polmonite da pneumococco, polmonite da streptococco, polmonite virale, polmonite da Candida, polmonite batterica, infezione da Haemophilus, infezione polmonare, polmonite fungina e polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (tutti i gradi: 47,4%; grado 3: 15,7%; grado 4: 30,9%), trombocitopenia (tutti i gradi: 11,7%; grado 3: 1,7%; grado 4: 9,1%).

Comune: neutropenia febbrile (tutti i gradi: 8,3%; grado 3: 7,4%; grado 4: 0,9%), anemia (tutti i gradi: 4,8%; grado 3: 3,0%; grado 4: 0%).

Qui di seguito sono indicati i valori anomali emersi dalle analisi ematologiche nei pazienti trattati con Isa-Pd:

Molto comune: anemia (tutti i gradi: 99,1%; grado 3: 25,9%; grado 4: 0%), neutropenia (tutti i gradi: 94,7%; grado 3: 26,8%; grado 4: 54,8%), linfopenia (tutti i gradi: 94,3%; grado 3: 46,1%; grado 4: 12,7%), trombocitopenia (tutti i gradi: 83,3%; grado 3: 15,4%; grado 4: 14,9%).

Il denominatore utilizzato per il calcolo delle percentuali è dato dal numero di pazienti sottoposti ad analisi biologiche almeno una volta durante il periodo di osservazione preso in esame.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito (tutti i gradi: 8,7%; grado 3: 1,3%; grado 4: 0%).

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale (tutti i gradi: 4,3%; grado 3: 1,7%; grado 4: 0,4%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (tutti i gradi: 18,7%; grado 3: 3,0%; grado 4: 0%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (tutti i gradi: 27,4%; grado 3: 2,2%; grado 4: 0%), nausea (tutti i gradi: 17,4%; grado 3: 0%; grado 4: 0%), vomito (tutti i gradi: 11,7%; grado 3: 0,9%; grado 4: 0%).

Esami diagnostici

Comune: calo ponderale (tutti i gradi: 4,3%; grado 3: 0%; grado 4: 0%).

Lesioni, intossicazione e complicazioni legate all'intervento

Molto comune: reazione all'infusione (tutti i gradi: 38,7%; grado 3: 1,3%; grado 4: 0,9%).

Descrizione di determinati effetti indesiderati sopraggiunti in seguito all'utilizzo di isatuximab 10 mg/kg in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio per il trattamento del mieloma multiplo

Reazioni all'infusione

Nei dati si sicurezza aggregati degli studi ICARIA-MM, TCD14079, parti A e B, con isatuximab 10 mg/kg somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone, sono state segnalate reazioni all'infusione (dette anche effetti indesiderati associati alle infusioni di SARCLISA, che insorgono generalmente nelle prime 24 ore dall'inizio dell'infusione) in 89 pazienti (38,7%) trattati con SARCLISA. Tali reazioni si sono verificate tutte durante la prima infusione di SARCLISA; per 5 pazienti (2,2%) queste reazioni si sono manifestate nuovamente nel corso delle infusioni successive. Nel 2,6% dei pazienti queste reazioni erano di grado 1, di grado 2 nel 34,6%, di grado 3 nell'1,3% e di grado 4 nello 0,9% dei pazienti. I segni e i sintomi quali dispnea, ipertensione e broncospasmo erano classificati tra le reazioni di grado 3 o superiore.

Negli studi ICARIA-MM e TCD14079 Parte A, nel 30,6% dei casi le reazioni da infusione hanno richiesto una sospensione dell'iniezione. Il tempo medio alla sospensione dell'infusione era di 55 minuti. La durata media della prima infusione di SARCLISA era di 3,3 ore, e di 2,8 ore per le infusioni successive. Nello studio TCD14079, parte B, l'incidenza delle interruzioni delle infusioni a causa delle reazioni indotte era del 38,3%; il tempo medio all'interruzione dell'infusione era di 80 minuti. La durata media dell'infusione era di 3,7 ore per la prima infusione, di 1,85 ore per la seconda infusione e di 1,25 ore a partire dalla terza infusione.

Infezioni

Nei dati di sicurezza aggregati di ICARIA-MM, TCD14079, parti A e B, con isatuximab 10 mg/kg somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone, l'incidenza delle infezioni di grado 3 o superiore era del 35,7%. La polmonite era l'infezione severa più frequente, con il grado 3 segnalato nel 18,3% e il grado 4 nel 2,6% dei pazienti. L'infezione ha portato alla sospensione del trattamento nel 2,6% dei pazienti. Sono state segnalate infezioni mortali nel 3,0% dei pazienti.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche SARCLISA presenta un rischio di immunogenicità.

Nello studio ICARIA-MM, nessun paziente ha presentato anticorpi anti-medicamento (AAM). Non è stato quindi determinato lo stato degli AMM neutralizzanti. In linea generale, nei sei studi clinici condotti con SARCLISA in monoterapia o in combinazione sul mieloma multiplo, tra cui lo studio ICARIA-MM, l'incidenza degli AMM che emerge con il trattamento era del 2,3% (13 pazienti con risposta ADA positiva sui 564 pazienti arruolati). Gli AMM non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia di SARCLISA.

La segnalazione dei presunti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione riveste la massima importanza. Permette infatti un follow-up continuo del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale delle segnalazioni online EIVis (Electronic Vigilance System). Informazioni specifiche reperibili sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici non si sono avuti casi di posologia eccessiva; le dosi di SARCLISA somministrate per via endovenosa hanno raggiunto la dose massima di 20 mg/kg.

Trattamento

Non sono noti antidoti a SARCLISA in caso di posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva di SARCLISA, monitorare il paziente per individuare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e somministrare immediatamente tutte le misure appropriate.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC

Meccanismo d'azione

Isatuximab è un anticorpo monoclonale derivato dall'IgG1 che si lega a un epitopo extracellulare specifico del recettore CD38 (cluster di differenziazione 38) e che scatena numerosi meccanismi che portano alla morte delle cellule tumorali che esprimono CD38.

CD38 è una glicoproteina transmembrana che possiede un'attività ectoenzimatica; essa si esprime nelle neoplasie ematologiche e in quantità elevate e in maniera uniforme sulla superficie delle cellule tumorali del mieloma multiplo.

Isatuximab agisce attraverso meccanismi che dipendono dal frammento Fc dell'IgC, in particolare: la citotossicità cellulare che dipende dagli anticorpi (ADCC), la fagocitosi cellulare che dipende dagli anticorpi (ADCP) e la citotossicità che dipende dal complemento (CDC). Isatuximab può anche attivare la morte delle cellule tumorali inducendo l'apoptosi attraverso un meccanismo indipendente dall'Fc.

Tra le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) nell'uomo, sono le cellule naturali killer (cellule NK) ad esprimere i tassi di CD38 più elevati. In vitro, isatuximab riesce ad attivare le cellule NK in assenza di cellule tumorali bersaglio che esprimono CD38 grazie a un meccanismo dipendente dalla frazione Fc di isatuximab. D'altro canto, isatuximab inibisce i Treg che esprimono tassi di CD38 più elevati nei pazienti con mieloma multiplo rispetto a pazienti sani.

Isatuximab blocca l'attività enzimatica di CD38 che catalizza la sintesi e l'idrolisi dell'ADP-ribosil ciclasi (cADPR), un agente che mobilizza il calcio, contribuendo probabilmente alle funzioni immunoregolatrici. Isatuximab inibisce la produzione del cADPR a partire dal NAD extracellulare nelle cellule del mieloma multiplo.

Rispetto all'isatuximab somministrato in monoterapia, l'associazione di isatuximab e pomalidomide in vitro favorisce la lisi delle cellule del mieloma multiplo che esprime CD38 ad opera delle cellule effettrici (ADCC) e della soppressione diretta delle cellule tumorali. Gli esperimenti in vitro condotti su un modello di mieloma multiplo da xenotrapianto umano hanno dimostrato che la combinazione di isatuximab e pomalidomide aumenta l'attività antitumorale rispetto a isatuximab o pomalidomide quando somministrati in monoterapia.

Farmacodinamica

Le proprietà farmacodinamiche di isatuximab sono state caratterizzate in monoterapia. Nel sangue periferico si è osservata una riduzione del numero assoluto di cellule NK totali (tra cui le cellule NK infiammatorie CD16^{+ low} CD56^{+ bright} e citotossiche CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}), di linfociti B CD19⁺, di linfociti T CD4⁺ e di linfociti TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-). La diminuzione dei TREG era più marcata nei pazienti responder rispetto ai non-responder.

Il sequenziamento del DNA dei ricettori dei linfociti T (TCR) è stato utilizzato per quantificare la moltiplicazione dei cloni individuali dei linfociti T, ciascuno dei quali possiede un TCR unico che conferisce una specificità antigenica. Nei pazienti con mieloma multiplo, SARCLISA somministrato in monoterapia ha indotto la propagazione clonale del repertorio dei recettori dei linfociti T.

Due pazienti con mieloma multiplo e risposta clinica a SARCLISA hanno sviluppato risposte linfocitarie rispetto al CD38 e antigeni associati al tumore. Nel corso del medesimo studio di SARCLISA somministrato in monoterapia, due pazienti che non hanno risposto a SARCLISA non hanno sviluppato una tale risposta linfocitaria.

Nel sangue periferico di pazienti con mieloma multiplo e trattati con SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone, si è osservata una riduzione del numero assoluto di cellule NK totali (tra cui le cellule NK infiammatorie CD16⁺ low CD56⁺ bright e citotossiche CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}) e di linfociti B CD19⁺. In tutte le popolazioni trattate e nei non-responder si è osservato un aumento dei linfociti T CD4⁺ e TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-).

Gli effetti farmacodinamici di SARCLISA nei pazienti con mieloma multiplo confermano il suo meccanismo d'azione immunomodulatore. Oltre alle funzioni effettrici, SARCLISA ha indotto una risposta dei linfociti T che indica una risposta immunitaria adattativa.

Efficacia clinica

ICARIA-MM (EFC14335)

L'efficacia e la sicurezza di SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio sono state valutate nello studio ICARIA-MM (EFC 14335), uno studio multinazionale e multicentrico di fase III, randomizzato, in aperto a 2 bracci, su pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario. I pazienti avevano già ricevuto un minimo di due cicli precedenti a base di lenalidomide e un inibitore del proteasoma, non avevano risposto al lenalidomide e/o a un inibitore del proteasoma ed erano andati incontro a una progressione della malattia durante il trattamento o nei 60 giorni successivi alla fine del medesimo. I pazienti con mieloma multiplo refrattario primario sono stati esclusi.

Un totale di 307 pazienti sono stati randomizzati in base a un rapporto 1:1 e hanno ricevuto SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (Isa-Pd, 154 pazienti), o pomalidomide e desametasone a basso dodaggio (Pd, 153 pazienti). Il trattamento è stato somministrato nei due gruppi a cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o insorgenza di una tossicità inaccettabile. SARCLISA 10 mg/kg era somministrato tramite rinfusione e.v. ogni settimana per il primo ciclo, successivamente ogni due settimane. Il pomalidomide 4 mg era somministrato per via orale, una volta al giorno dal G1 al G21 per ogni ciclo di 28 giorni. Il desametasone era somministrato a basso dosaggio (per via orale/e.v.) 40 mg (20 mg per i pazienti ≥75 anni) al G1, G8, G15 e G22 a ogni ciclo di 28 giorni.

In linea generale, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili per ognuno dei due gruppi. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (range 36-86), il 19,9% dei pazienti aveva ≥75 anni, il 10,4% aveva anamnesi di BPCO o asma al basale e il 38,6% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 33,3% dei pazienti del gruppo Pd presentava un'insufficienza renale (clearance della creatinina [formula MDRD] tra 30-60 ml/min 1,73 m²). Il mieloma multiplo valutato mediante ISS (sistema internazionale di stadiazione) alla diagnosi iniziale era allo stadio I nel 25,1% dei pazienti, allo stadio II nel 31,6% dei pazienti e allo stadio III nel 28,0% dei pazienti. In linea generale, il 19,5% dei pazienti presentava un rischio elevato di anomalie cromosomiche al basale; i marker del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti rispettivamente nel 12,1%, 8,5% e 1,6% dei pazienti.

Il numero medio dei regimi terapeutici precedenti era pari a 3 (range 2-11). In precedenza, i pazienti avevano ricevuto tutti un inibitore del proteasoma e lenalidomide, e il 56,4% dei pazienti aveva subito un trapianto di cellule staminali. La maggior parte dei pazienti (92,5%) era refrattaria al lenalidomide, il 75,9% all'inibitore del proteasoma e il 72,6% nel contempo all'immunomodulatore e all'inibitore del proteasoma, mentre il 59% dei pazienti era refrattario al lenalidomide per ultima intenzione.

La durata media del trattamento era di 41,0 settimane per il gruppo Isa-Pd rispetto a 24,0 settimane per il gruppo Pd.

La sopravvivenza libera da progressione (SLP) era l'endpoint primario di efficacia dello studio ICARIA-MM. L'SLP nel gruppo Isa-Pd era significativamente più lunga rispetto al gruppo Pd. La SLP media era di 11,53 mesi (IC 95%: 8,936-13,897) nel gruppo Isa-Pd rispetto a 6,47 mesi (IC 95%: 4,468-8,279) nel gruppo Pd (rapporto di rischio [HR, hazard ratio]=0,596; IC 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), che rappresenta una riduzione del 40,4% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con Isa-Pd. I risultati della SLP, basati sulla proteina M e sulle radiografie raccolte a livello centrale, sono stati valutati da un comitato indipendente di valutazione delle risposte, conformemente ai criteri definiti dall'IMWG (International Myeloma Working Group).

I risultati di efficacia sono illustrati nella tabella 5:

Tabella 5 – Efficacia di SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone rispetto a pomalidomide e desametasone a basso dosaggio nel trattamento del mieloma multiplo (analisi intent-to-treat)

^a I valori RC, RC, RPMB e RP sono stati stimati dal comitato indipendente di valutazione delle risposte utilizzando i criteri definiti dall'IMWG.

^b Stima fatta utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

^c Stratificazione in base all'età (<75 anni rispetto a >75anni) e numero di cicli di trattamento precedenti (2 o 3 rispetto a >3) in base all'IRT.

^d In base a un grado di sensibilità di 10^-5 dal NGS

Il beneficio del trattamento Isa-Pd rispetto al trattamento Pd è stato osservato nelle analisi SLP per sottogruppi definiti (citogenetico ad alto rischio, insufficienza renale, pazienti con più di 75 anni, ISS di stadio III all'arruolamento in studio, >3 cicli di trattamento precedenti, refrattario a un trattamento precedente con lenalidomide o a un inibitore del proteasoma, refrattario al lenalidomide di ultima linea prima dell'arruolamento in studio).

Il tempo medio prima della prima risposta nei responder era pari a 35 giorni nel gruppo Isa-Pd rispetto a 58 giorni nel gruppo Pd. Nei due gruppi, non è stata raggiunta la sopravvivenza globale media. Alla fine del follow-up mediano di 11,6 mesi, sono stati registrati 43 decessi (27,9%) nel gruppo Isa-Pd e 56 (36,6%) nel gruppo Pd. Il rapporto di rischio per la SG era di 0,687 (IC 95%): 0,461-1,023, p = 0,0631).

Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min/1,73m² al basale, si è osservata una risposta renale completa (≥60 ml/min/1,73m2 dopo valutazione al basale ≥1) nel 71,9% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 38,1% dei pazienti del gruppo Pd. Il mantenimento della risposta renale completa (>60 giorni) è avvenuto nel 31,3% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 19,0% dei pazienti del gruppo Pd (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»).

TCD14079

In uno studio multicentrico di fase Ib, in aperto, non comparativo, costituito da due parti (TCD14079 parti A e B), SARCLISA 10 mg/kg è stato somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (Isa-Pd) a pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (medesimo schema terapeutico e popolazione di pazienti con caratteristiche analoghe allo studio ICARIA-MM). La durata mediana del trattamento era di 41,0 settimane. Per i 31 pazienti ai quali è stato possibile misurare l'efficacia nella parte A, il tasso di risposta globale (TRG) era di 64,5%, e la SLP media di 17,58 mesi (IC 95%: 6,538 a valore non ottenuto) con una durata media di follow-up di 8,6 mesi. I risultati di efficacia non si discostavano dai risultati dello studio ICARIA-MM. La parte B dello studio prendeva in esame un volume infuso fisso (cfr. la rubrica «Effetti Indesiderati»).

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di isatuximab sono state valutate in 476 pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto il prodotto medicinale per via endovenosa, in monoterapia o in combinazione con pomalidomide/desametasone a dosi da 1 a 20 mg/kg somministrate una volta alla settimana ogni due settimane, oppure ogni due settimane per 8 settimane e successivamente ogni 4 settimane; oppure tutte le settimane per quattro settimane e successivamente ogni 2 settimane.

Isatuximab si caratterizza per un profilo farmacocinetico non lineare con eliminazione target-mediata, come conseguenza del legame del medicamento al recettore CD38.

L'esposizione a isatuximab (area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in funzione del tempo durante l'intervallo di dosaggio) aumenta in modo più che proporzionale alla dose da 1 a 20 mg/kg in base allo schema quindicinale, mentre non si è osservata alcuna deviazione dalla proporzionalità della dose tra 5 e 20 mg/kg in base allo schema settimanale per 4 settimane e successivamente quindicinale. Dopo somministrazione settimanale di isatuximab 10 mg/kg per quattro settimane seguite da somministrazione quindicinale, il tempo mediano per raggiungere lo stato stazionario era di 8 settimane, con un accumulo di 3,1 volte. La concentrazione plasmatica massima media prevista (CV%) Cmax e l'AUC allo stato stazionario erano rispettivamente di 351µg/ml (36,0%) e di 72 600 µg.h/ml (51,7%).

Assorbimento

Essendo isatuximab somministrato per via endovenosa, non c'è assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione totale stimato di isatuximab è di 8,75 l.

Metabolismo

Essendo isatuximab una proteina di grandi dimensioni, viene normalmente metabolizzato da un processo di catabolismo proteolitico non saturabile.

Eliminazione

Isatuximab è eliminato da due vie parallele, una via non lineare target-mediata, che predomina a basse concentrazioni, e una via lineare non specifica che predomina a concentrazioni più elevate. Nella gamma di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, predomina la via lineare e diminuisce del 50% nel tempo fino a raggiungere un valore di 0,00955 L/h (0,229 L/giorno) allo stato stazionario. Ciò è associato a un'emivita di 28 giorni.

Interazioni farmacologiche

La somministrazione concomitante di isatuximab e di pomalidomide non ha avuto alcuna incidenza sulle loro rispettive proprietà farmacocinetiche.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Le analisi demografiche farmacocinetiche dei 476 pazienti di età compresa tra 36 e 85 anni hanno dimostrato un'esposizione a isatuximab paragonabile nei pazienti ≤75 anni e nei pazienti >75 anni (n = 70). Il sesso e l'origine etnica non avevano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di isatuximab.

Peso

L'esposizione a isatuximab (AUC) allo stato stazionario diminuiva con l'aumento del peso corporeo.

Disfunzioni epatiche

Non sono stati condotti studi formali su isatuximab nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Sui 476 pazienti inclusi nelle analisi demografiche farmacocinetiche, 65 hanno presentato una leggera insufficienza epatica [bilirubina totale da 1 a 1,5 volte il limite superiore di normalità (LSN) o aspartato aminotransferasi (AST) > LSN] e 1 paziente presentava un'insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte una qualsiasi LSN e AST). L'insufficienza epatica lieve non aveva alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di isatuximab. L'effetto dell'insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte una qualsiasi LSN e AST) sulla farmacocinetica di isatuximab non è noto.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali su isatuximab nei pazienti affetti da insufficienza renale. Dei 476 pazienti inclusi nelle analisi demografiche farmacocinetiche, 192 presentavano un'insufficienza renale lieve (60 ml/min/1,73 m2≤ stima della velocità di filtrazione glomerulare (e-DFG) <90 ml/min/1,73 m2), 163 pazienti presentavano un'insufficienza renale moderata (30 ml/min/1,73 m2≤ e-DFG <60 ml/min/1,73 m2) e 12 pazienti presentavano un'insufficienza renale grave (e-DFG <30 ml/min/1,73 m2). Le analisi non hanno dimostrato alcun effetto clinicamente significativo dell'insufficienza renale da lieve a severa sulla farmacocinetica di isatuximab rispetto alla funzionalità renale normale.

Bambini e adolescenti

SARCLISA non è stato valutato nei pazienti al di sotto dei 18 anni.

Dati preclinici

Cancerogenicità e genotossicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e genotossicità di SARCLISA.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi relativi alla tossicità riproduttiva, per lo sviluppo e la fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, fatta eccezione per quelli elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di SARCLISA è stabile dal punto di vista microbiologico, chimico e fisico per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, successivamente per 8 ore (durata di infusione compresa) a temperatura ambiente. La sacca per infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Non agitare.

Conservare al di fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione per somministrazione endovenosa

La soluzione da diluire per infusione deve essere preparata tassativamente in condizioni asettiche.

• Calcolare la dose necessaria di concentrato (mg) di SARCLISA in base al peso del paziente (pesarlo prima di ogni ciclo affinché la dose somministrata sia perfettamente calibrata, cfr. la rubrica «Posologia/Impiego». Per ottenere la dose richiesta possono essere necessari più flaconi di concentrato di SARCLISA.
• Controllare visivamente ogni flaconcino di SARCLISA prima della diluizione in modo da escludere l'eventuale presenza di particelle estranee e che il colore del prodotto non sia alterato.
• Prelevare il volume corretto di concentrato di SARCLISA e diluirlo nella sacca per infusione da 250 ml con cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione di destrosio al 5% per ottenere la giusta concentrazione di SARCLISA da infondere.
• La sacca per infusione deve essere tassativamente in poliolefine (PO), polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinilcloruro (PVC) con di(2-etilesil)ftalato (DEHP) o etil vinil acetato (EVA).
• Omogeneizzare delicatamente la soluzione diluita capovolgendo la sacca. Non scuotere.

Somministrazione

• La soluzione per infusione deve essere iniettata tassativamente per via endovenosa attraverso una linea dedicata (in PE, PVC con o senza DEHP, polibutadiene (PBD) o poliuretano (PU) dotata di filtro integrato (polietersulfone (PES), polisulfone o nylon).
• La soluzione per infusione deve essere somministrata per la durata corrispondente alla velocità di infusione indicata (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»).
• Una volta pronta, la soluzione per infusione di SARCLISA deve essere utilizzata nelle 48 ore se conservata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, o nelle 8 ore (durata di infusione compresa) se conservata a temperatura ambiente.
• In un ambiente standard con luce artificiale, la sacca per infusione contenente la soluzione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.
• Non utilizzare la linea di infusione della soluzione SARCLISA per iniettare altri medicamenti contemporaneamente.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67525 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Marzo 2020

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Isatuximab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées).

Excipients

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (voie d'administration intraveineuse i.v.).

La solution à diluer pour perfusion est une solution incolore à légèrement jaune, en principe exempte de particules visibles.

Chaque ml de solution de SARCLISA contient 20 mg d'isatuximab:

• Présentation à 100 mg/5mL dans un flacon à usage unique de 6 ml. Chaque flacon à usage unique de solution de SARCLISA contient 100 mg d'isatuximab (20 mg/ml).
• Présentation à 500 mg/25mL dans un flacon à usage unique de 30 ml. Chaque flacon à usage unique de solution de SARCLISA contient 500 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

SARCLISA est indiqué, en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

Posologie/Mode d’emploi

SARCLISA doit être administré par un professionnel de santé, dans un environnement disposant du matériel nécessaire à la réanimation.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prémédication

La perfusion de SARCLISA nécessite l'administration préalable des produits suivants pour réduire le risque et la gravité d'éventuelles réactions liées à l'injection:

• Dexaméthasone 40 mg per os ou en i.v. (ou 20 mg per os ou en i.v. chez les patients de 75 ans et plus).
• Paracétamol 650 mg à 1000 mg per os (ou équivalent).
• Anti-H2 (ranitidine 50 mg en i.v. ou équivalent [par exemple la cimétidine]), ou inhibiteur de la pompe à protons (par exemple l'oméprazole, l'ésoméprazole).
• Diphénhydramine 25 à 50 mg en i.v. ou per os (ou équivalent [par exemple la cétirizine ou équivalent]). La voie intraveineuse est préférable, au moins pour les 4 premières perfusions.

La dose de dexaméthasone recommandée ci-dessus (per os ou en i.v.) correspond à la dose totale à administrer une seule fois avant la perfusion, à titre de prémédication et de traitement principal, avant l'administration de l'isatuximab et du pomalidomide.

Les produits recommandés pour la prémédication doivent être administrés 15 à 60 minutes avant le début de la perfusion de SARCLISA. La nécessité d'une prémédication peut être reconsidérée si le patient ne présente aucune réaction liée à l'injection lors des 4 premières perfusions de SARCLISA.

Posologie usuelle

La dose de SARCLISA recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée sous la forme d'une injection intraveineuse (i.v.) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, conformément au calendrier présenté dans le tableau 1:

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg par voie orale une fois par jour. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg (ou 20 mg pour les patients âgés de plus de 75 ans) une fois par semaine.

Tableau 1 – Calendrier d'administration de SARCLISA, pomalidomide et dexaméthasone

Chaque cycle de traitement dure 28 jours. Le traitement est répété jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Pour l'adaptation des doses de pomalidomide et de dexaméthasone, se reporter à l'information professionnelle propre à chaque médicament.

Le calendrier d'administration doit impérativement être suivi à la lettre. En cas d'oubli d'une dose, administrer SARCLISA dès que possible et redéfinir le calendrier des perfusions en conséquence, en maintenant l'intervalle entre chacune d'elles.

Mode d'administration

SARCLISA est administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Débit de perfusion

Après dilution du concentré, la perfusion de SARCLISA doit être administrée par voie intraveineuse à la vitesse indiquée dans le tableau 2 suivant. Le débit de perfusion peut être réexaminé et augmenté par palier en l'absence de réaction liée à l'injection.

Tableau 2 – Débit des perfusions de SARCLISA:

Ajustement de la posologie

Aucune réduction posologique n'est recommandée.

Un ajustement de l'administration est recommandé si le patient présente les réactions indésirables suivantes:

Réactions à la perfusion

• Chez un patient présentant une réaction à la perfusion, il convient d'envisager d'interrompre provisoirement l'injection et d'administrer par ailleurs un traitement symptomatique. Une fois les symptômes améliorés, la perfusion de SARCLISA peut être reprise à un débit équivalent à la moitié du débit initial, sous étroite surveillance et avec administration d'un traitement symptomatique, le cas échéant. Si les symptômes ne réapparaissent pas au bout de 30 minutes, le débit de perfusion peut passer à la valeur initiale puis être augmenté par palier comme illustré dans le tableau 2 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• Si les symptômes ne sont pas rapidement résolus ou ne s'atténuent pas après l'interruption de la perfusion de SARCLISA, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, le traitement avec SARCLISA doit être définitivement interrompu et un traitement symptomatique doit être administré.

Neutropénie

En cas de neutropénie de grade 4, l'administration de SARCLISA doit être ajournée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne au moins 1,0 x 10⁹/L. Le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) doit être envisagé, en accord avec les directives appliquées à l'échelle locale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de SARCLISA chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Patients âgés

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez le sujet âgé (voir section «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique et les données de sécurité clinique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte rénale légère à sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D'après l'analyse démographique pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère. Les données concernant l'utilisation du médicament chez les patients avec atteinte hépatique modérée sont limitées, et elles sont inexistantes chez les patients avec atteinte hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion, la plupart du temps de nature légère à modérée, ont été observées chez 38,7% des patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions ont toutes commencé lors de la première perfusion de SARCLISA, et ont été résolues le jour même chez la plupart des patients. Ces réactions se sont le plus souvent manifestées par les symptômes suivants: dyspnée, toux, frissons et nausées. L'hypertension et la dyspnée figurent parmi les signes et les symptômes sévères les plus courants (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Pour réduire le risque et la sévérité des réactions à la perfusion, une prémédication avec du paracétamol, des anti-H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons, de la diphénhydramine ou équivalent, doit être administrée avant l'injection de SARCLISA; la dexaméthasone est utilisée à titre de prémédication et à titre de traitement du myélome (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes vitaux doivent être fréquemment surveillés pendant toute la durée de la perfusion de SARCLISA. Si nécessaire, interrompre la perfusion et administrer un traitement médical symptomatique approprié (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Si les symptômes ne s'atténuent pas après interruption de la perfusion, s'ils réapparaissent après s'être atténués sous l'effet de traitements médicaux appropriés, s'ils exigent l'hospitalisation du patient ou si son pronostic vital est engagé, arrêter définitivement le traitement de SARCLISA et instaurer une prise en charge adéquate.

Interférence avec les analyses sérologiques (test indirect à l'antiglobuline)

SARCLISA se lie au récepteur CD38 présent sur les globules rouges et peut fausser le test indirect à l'antiglobuline (réaction de Coombs indirect). Dans l'étude ICARIA-MM, le test indirect à l'antiglobuline était positif chez 67,7% des patients recevant le traitement Isa-Pd. Chez les patients dont le test indirect à l'antiglobuline était positif, les transfusions de sang ont été administrées sans signe d'hémolyse. Le groupage ABO/RhD n'était pas affecté par le traitement par SARCLISA (voir la rubrique «Interactions»). Pour éviter les problèmes éventuels avec les transfusions de globules rouges, les patients recevant SARCLISA doivent faire l'objet d'un groupage sanguin et de tests de dépistage avant la première perfusion du médicament. Le phénotypage peut être considéré avant de commencer SARCLISA conformément à la pratique en vigueur à l'échelle locale. Si le traitement par SARCLISA a déjà commencé, la banque du sang doit être informée que le patient reçoit actuellement ce médicament et que les interférences entre ce dernier et les tests de compatibilité sanguine peuvent être résolus en utilisant des globules rouges traités par du dithiothréitol (DTT). En cas de nécessité d'une transfusion d'urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être perfusés conformément aux pratiques de la banque du sang locale (voir la rubrique «Interactions»).

Neutropénie

Des neutropénies de grade 3-4 (46,5%) et des complications neutropéniques (tous les grades: 23,9%) ont été observées chez les patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Surveiller la numération de la formule sanguine régulièrement pendant le traitement. Une prophylaxie antibiotique, antifongique et antivirale peut être envisagée pendant le traitement. Surveiller les signes d'infection chez les patients neutropéniques. Aucune réduction posologique de SARCLISA n'est recommandée. L'ajournement des perfusions de SARCLISA et le recours aux facteurs de croissance hématopoïétique (par exemple le G-CSF) peuvent être requis pour permettre une augmentation du nombre de neutrophiles (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Interférence avec l'évaluation de la réponse

SARCLISA est un anticorps monoclonal du type IgG kappa qui peut par ailleurs être détecté par les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance clinique de la protéine M endogène (voir la rubrique «Interactions»). Cette interférence peut avoir une incidence sur la précision de la détermination de la réponse complète chez certains patients atteints d'un myélome à IgG kappa. Cette interférence a été testée chez 22 patients appartenant au bras Isa-Pd qui répondaient aux critères «very good paritial response» (VGPR) et présentaient une positivité à l'immunofixation uniquement résiduelle. Les échantillons sériques prélevés chez ces patients ont été testés par spectrométrie de masse pour séparer le signal SARCLISA du signal de la protéine M du myélome. Sur 22 patients, 11 n'ont présenté aucune protéine M résiduelle au test d'immunofixation (degré de sensibilité: 25 mg/dl); sur les 11 patients, 10 présentaient un myélome à IgG à l'inclusion, ce qui montre l'interférence de SARCLISA avec l'immunofixation (voir la rubrique «Interactions»).

Interactions

SARCLISA n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Interférence avec les tests sérologiques

Puisque la protéine CD38 s'exprime à la surface des globules rouges, SARCLISA, qui est un anticorps anti-CD38, peut interférer avec les tests sérologiques de la banque du sang et générer d'éventuels faux-positifs au test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect), aux tests de détection d'anticorps (dépistage), aux panels d'identification d'anticorps et aux épreuves croisées de la globuline antihumaine (AHG) chez les patients recevant SARCLISA (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Interférence avec les examens d'électrophorèse des protéines sériques et d'immunofixation

SARCLISA peut par ailleurs être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et immunofixation (IFE) dans le cadre de la surveillance de la protéine M, et peut interférer avec une classification précise des réponses en fonction des critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de SARCLISA chez la femme enceinte. SARCLISA n'a fait l'objet d'aucune étude de toxicité pour la reproduction chez l'animal. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant la grossesse.

L'immunoglobuline G1 monoclonale est connue pour traverser le placenta. SARCLISA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère est considéré comme plus important que le risque pour le foetus. Si une femme tombe enceinte sous traitement par SARCLISA, elle doit être informée sur les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par SARCLISA et jusqu'à 5 mois minimum après la dernière perfusion.

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Allaitement

Il n'existe aucune information sur la présence de SARCLISA dans le lait maternel, ses effets sur la production de lait maternel ou ses effets sur l'enfant nourri au sein. Cependant, l'immunoglobuline G humaine est connue pour être présente dans le lait maternel. Les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité de SARCLISA administré pendant l'allaitement. L'administration de SARCLISA n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée chez l'homme et l'animal permettant de déterminer les effets potentiels de SARCLISA sur la fertilité de l'homme et de la femme (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. D'après les réactions indésirables signalées, SARCLISA n'a pas d'incidence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Certains patients sous SARCLISA ont cependant éprouvé des symptômes tels qu'une fatigue et des étourdissements, qui doivent être pris en compte lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

Concernant les autres médicaments administrés en même temps que SARCLISA, se reporter à l'information professionnelle propre à chacun d'eux.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables observées chez la population suivante sont jugées potentiellement ou probablement associées à l'administration de SARCLISA:

• 230 patients recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose

Les réactions indésirables sont décrites en utilisant les Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (NCI), le thésaurus des effets indésirables (COSTART), et la terminologie du dictionnaire MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000); fréquence non connue (impossible d'établir une estimation à partir des données disponibles).

Pour chaque niveau de fréquence, les réactions indésirables en question sont présentées dans l'ordre de gravité décroissante.

Les données de sécurité décrites dans cette rubrique reposent sur les données de sécurité regroupées avec isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone, et sont obtenues à partir de l'étude ICARIA-MM (un essai clinique ouvert et randomisé conduit chez les patients atteints d'un myélome multiple et ayant déjà été traités, voir rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 partie B (isatuximab 10 mg/kg administré en association avec pomalidomide et dexaméthasone) et l'étude TCD14079 partie A (isatuximab 5 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg en association avec pomalidomide et dexaméthasone).

Réactions indésirables les plus fréquentes (chez ≥20% des patients sous Isa-Pd): neutropénie (47,4%), réactions à la perfusion (38,7%), infection des voies respiratoires supérieures (31,7%), fatigue (30,4%), diarrhées (27,4%), pneumonie (27,0%), constipation (20,4%). Réaction indésirable grave la plus fréquente (chez ≥5% des patients): pneumonie (14,3%). Le traitement a été définitivement arrêté à cause des réactions indésirables chez 17 patients (7,4%) recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd).

Les réactions indésirables observées pendant la période de traitement chez 230 patients atteints d'un myélome multiple, recevant SARCLISA 10 mg/kg en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd), et rapportées dans l'étude ICARIA-MM (voir la rubrique «Propriétés/Effets»), l'étude TCD14079 Partie B and Partie A, sont présentées ci-dessous:

Infections et infestations

Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures (tous les grades: 31,7%; grade 3: 2,6%; grade 4: 0,4%), pneumonie ^a (tous les grades: 27,0%; grade 3: 18,3%; grade 4: 2,6%), bronchite (tous les grades: 17,8%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%).

^a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: la pneumonie atypique, l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie proprement dite, la pneumonie à Haemophilus, la pneumonie grippale, la pneumonie à pneumocoque, la pneumonie à streptocoque, la pneumonie virale, la pneumonie à Candida, la pneumonie bactérienne, l'infection à Haemophilus, l'infection pulmonaire, la pneumonie fongique et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique

Très fréquent: neutropénie (tous les grades: 47,4%; grade 3: 15,7%; grade 4: 30,9%), thrombocytopénie (tous les grades: 11,7%; grade 3: 1,7%; grade 4: 9,1%).

Fréquent: neutropénie fébrile (tous les grades: 8,3%; grade 3: 7,4%; grade 4: 0,9%), anémie (tous les grades: 4,8%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).

Les valeurs anormales aux examens hématologiques chez les patients recevant le traitement Isa-Pd sont présentées ci-dessous:

Très fréquent: anémie (tous les grades: 99,1%; grade 3: 25,9%; grade 4: 0%), neutropénie (tous les grades: 94,7%; grade 3: 26,8%; grade 4: 54,8%), lymphopénie (tous les grades: 94,3%; grade 3: 46,1%; grade 4: 12,7%), thrombocytopénie (tous les grades: 83,3%; grade 3: 15,4%; grade 4: 14,9%).

Le dénominateur utilisé pour le calcul des pourcentages est le nombre de patients ayant été soumis à des analyses biologiques au moins une fois au cours de la période d'observation considérée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l'appétit (tous les grades: 8,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0%).

Troubles cardiaques

Fréquent: fibrillation auriculaire (tous les grades: 4,3%; grade 3: 1,7%; grade 4: 0,4%).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent: dyspnée (tous les grades: 18,7%; grade 3: 3,0%; grade 4: 0%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: diarrhée (tous les grades: 27,4%; grade 3: 2,2%; grade 4: 0%), nausées (tous les grades: 17,4%; grade 3: 0%; grade 4: 0%), vomissements (tous les grades: 11,7%; grade 3: 0,9%; grade 4: 0%).

Investigations

Fréquent: perte de poids (tous les grades: 4,3%; grade 3: 0%; grade 4: 0%).

Blessure, empoisonnement et complications liées à l'intervention

Très fréquent: réaction à la perfusion (tous les grades: 38,7%; grade 3: 1,3%; grade 4: 0,9%).

Description de certaines réactions indésirables survenues avec l'utilisation de l'isatuximab 10 mg/ml en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose pour le traitement du myélome multiple

Réactions à la perfusion

Dans les données de sécurité regroupées des études ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, des réactions à la perfusion (autrement dit les réactions indésirables associées aux perfusions de SARCLISA, apparaissant généralement durant les premières 24 heures après le début de la perfusion) ont été signalées chez 89 patients (38,7%) recevant SARCLISA. Ces réactions se sont toutes produites au cours de la première perfusion de SARCLISA; pour 5 patients (2,2%), ces réactions se sont de nouveau manifestées au cours des perfusions suivantes. Chez 2,6% des patients ces réactions étaient de grade 1, de grade 2 chez 34,8% des patients, de grade 3 chez 1,3% des patients et de grade 4 chez 0,9% des patients. Les signes et les symptômes tels que la dyspnée, l'hypertension et le bronchospasme étaient classés parmi les réactions de grade 3 ou plus.

Dans les études ICARIA-MM et TCD14079 Partie A, dans 30,6% des cas, les réactions à la perfusion ont induit un arrêt de l'injection. Le délai médian avant l'arrêt de la perfusion était de 55 minutes. La durée médiane de la première perfusion de SARCLISA était de 3,3 heures, et de 2,8 heures pour les perfusions suivantes. Dans l'étude TCD14079, partie B, l'incidence des interruptions de perfusion en raison de réactions à la perfusion était de 38,3%, le délai médian avant interruption de la perfusion était de 80 minutes. La durée médiane de perfusion était de 3,7 heures pour la première perfusion, de 1,85 heure pour la deuxième perfusion et de 1,25 heure à partir de la troisième perfusion.

Infections

Dans les données de sécurité regroupées d'ICARIA-MM, TCD14079, parties B et A, avec l'isatuximab 10 mg/kg administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, l'incidence des infections de grade 3 ou plus était de 35,7%. La pneumonie était l'infection sévère la plus fréquente, le grade 3 étant signalé chez 18,3% des patients, et le grade 4 étant signalé chez 2,6% des patients. L'infection a induit un arrêt du traitement chez 2,6% des patients. Des infections mortelles ont été signalées chez 3,0% des patients.

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, SARCLISA présente un risque d'immunogénicité.

Dans l'étude ICARIA-MM, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-médicament (AAM). Le statut des AAM neutralisants n'a donc pas été déterminé. D'une manière générale, dans les 6 études cliniques conduites avec SARCLISA en monothérapie ou en traitement combiné dans le cadre du myélome multiple, dont l'étude ICARIA-MM, l'incidence des AAM émergeant avec le traitement était de 2,3% (13 patients avec une réponse ADA positive sur les 564 patients). Les AAM n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de SARCLISA.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage ne s'est produit; les doses de SARCLISA administrées par voie intraveineuse se sont élevées à 20 mg/kg au maximum.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu au surdosage de SARCLISA. En cas de surdosage de SARCLISA, surveiller tout signe ou tout symptôme d'effet indésirable chez le patient et prendre immédiatement toutes les mesures appropriées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC

Mécanisme d'action

L'isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l'IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du récepteur CD38 (cluster de différenciation 38) et déclenche plusieurs mécanismes conduisant à la mort des cellules tumorales exprimant le CD38.

Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire possédant une activité ectoenzymatique; il s'exprime dans les cancers hématologiques, et en grande quantité et de manière uniforme à la surface des cellules tumorales du myélome multiple.

L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps (ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.

Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles (cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les Treg qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.

L'isatuximab bloque l'activité enzymatique du CD38 qui catalyse la synthèse et l'hydrolyse de l'ADP-ribose cyclique (cADPR), un agent mobilisant le calcium, ce qui contribue probablement aux fonctions immunorégulatrices. L'isatuximab inhibe la production du cADPR à partir du NAD extracellulaire dans les cellules du myélome multiple.

Par rapport à l'isatuximab administré seul, l'association isatuximab et pomalidomide in vitro favorise la lyse des cellules du myélome multiple exprimant le CD38 par les cellules effectrices (ADCC) et par la suppression directe des cellules tumorales. Les expériences in vivo utilisant un modèle humain de xénogreffe du myélome multiple ont démontré que l'association de l'isatuximab et du pomalidomide augmente l'activité antitumorale par rapport à l'isatuximab ou au pomalidomide lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.

Pharmacodynamique

Les propriétés pharmacodynamiques de l'isatuximab ont été caractérisées en monothérapie. Une réduction du nombre absolu de cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16^{+ low} CD56^{+ bright} et cytotoxiques CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}), de lymphocytes B CD19⁺, de lymphocytes T CD4⁺ et de lymphocytes TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) a été observée dans le sang périphérique. La diminution des TREG était plus importante chez les patients répondant au traitement que chez les non-répondants.

Le séquençage de l'ADN des récepteurs des lymphocytes T (TCR) a été utilisé pour quantifier la multiplication des clones individuels des lymphocytes T, chacun d'eux possédant un TCR unique conférant une spécificité antigénique. Chez les patients atteints d'un myélome multiple, SARCLISA administré en monothérapie a induit la multiplication clonale du répertoire des récepteurs des lymphocytes T.

Deux patients atteints d'un myélome multiple présentant une réponse clinique à SARCLISA ont développé des réponses lymphocytaires vis-à-vis du CD38 et des antigènes associés à la tumeur. Au cours de cette même étude de SARCLISA administré en monothérapie, deux patients n'ayant pas répondu à SARCLISA n'ont pas développé une telle réponse lymphocytaire.

Chez les patients atteints d'un myélome multiple recevant SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, une réduction du nombre absolu des cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16⁺ low CD56⁺ bright et cytotoxiques CD16^{+ bright} CD56^{+ dim}) et de lymphocytes B CD19⁺ a été observée dans le sang périphérique. Une augmentation des lymphocytes T CD4⁺ et TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) a été observée chez toutes les populations traitées et chez les non-répondants.

Les effets pharmacodynamiques de SARCLISA chez les patients atteints d'un myélome multiple confirment son mécanisme d'action immunomodulateur. Outre ses fonctions effectrices, SARCLISA a induit une réponse des lymphocytes T indicatrice d'une réponse immunitaire adaptive.

Efficacité clinique

ICARIA-MM (EFC14335)

L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.

Un total de 307 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone faible dose (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à faible dose (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.

D'une manière générale, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires pour chacun des deux groupes. L'âge médian des patients était de 67 ans (amplitude 36-86), 19,9% des patients avaient ≥75 ans, 10,4% des patients avaient des antécédents de BPCO ou d'asthme à l'inclusion, et 38,6% des patients du groupe Isa-Pd contre 33,3% des patients du groupe Pd présentaient une atteinte rénale (clairance de la créatinine [formule MDRD] entre 30-60 ml/min/1,73 m²). Le myélome multiple évalué à l'aide de l'ISS (système international de stadification) lors du diagnostic initial était de stade I chez 25,1% des patients, de stade II chez 31,6% des patients et de stade III chez 28,0% des patients. D'une manière générale, 19,5% des patients présentaient un risque élevé d'anomalies chromosomiques à l'inclusion; les marqueurs del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présents chez 12,1%, 8,5% et 1,6% des patients, respectivement.

Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs était de 3 (amplitude 2-11). Précédemment, les patients avaient tous reçu un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide, et 56,4% des patients avaient subi une greffe de cellules souches. La majorité des patients (92,5%) étaient réfractaires au lénalidomide, 75,9% à l'inhibiteur du protéasome, et 72,6% à la fois à l'immunomodulateur et à l'inhibiteur du protéasome, et 59% des patients étaient réfractaires au lénalidomide en dernière intention.

La durée médiane de traitement était de 41,0 semaines pour le groupe Isa-Pd contre 24,0 semaines pour le groupe Pd.

La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque [HR, hazard ratio]=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).

Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 5:

Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone à faible dose pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

^a Les valeurs RCs, RC, RPTB et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.

^b Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.

^c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon l'IRT.

^d D'après un degré de sensibilité de 10^-5 par NGS

Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses PFS pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude,>3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).

Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Dans les deux groupes, la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Au bout du suivi médian de 11,6 mois, 43 décès (27,9%) étaient enregistrés dans le groupe Isa-Pd et 56 (36,6%) dans le groupe Pd. Le rapport de risque pour la SG était de 0,687 (IC à 95%: 0,461-1,023, p = 0,0631).

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min/1,73m² à l'inclusion, la réponse rénale complète (≥60 ml/min/1,73m2 lors d'une évaluation après inclusion ≥1) était observée pour 71,9% des patients du groupe Isa-Pd contre 38,1% des patients du groupe Pd. Le maintien de la réponse rénale complète (>60 jours) s'est produit chez 31,3% des patients du groupe Isa-Pd contre 19,0% des patients du groupe Pd (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

TCD14079

Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. Les résultats d'efficacité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'isatuximab ont été évaluées chez 476 patients atteints d'un myélome multiple recevant le produit par voie intraveineuse, en monothérapie ou en association avec le pomalidomide/la dexaméthasone, à des doses allant de 1 à 20 mg/kg administrées soit une fois par semaine toutes les 2 semaines; soit toutes les deux semaines pendant 8 semaines puis toutes les 4 semaines; soit toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 2 semaines.

L'isatuximab présente un profil pharmacocinétique non linéaire avec une disposition médiée par la cible en raison de la fixation du médicament au récepteur CD38.

L'exposition à l'isatuximab (aire sous la courbe (AUC) de concentration plasmatique en fonction du temps pendant l'intervalle posologique) augmente d'une manière plus que proportionnelle à la dose de 1 à 20 mg/kg suivant le calendrier bimensuel, tandis qu'aucun écart par rapport à la proportionnalité de la dose n'est observé entre 5 et 20 mg/kg suivant le calendrier hebdomadaire pendant 4 semaines puis bimensuel. Après administration hebdomadaire de l'isatuximab 10 mg/kg pendant 4 semaines puis administration bimensuelle, le délai médian pour atteindre l'état stationnaire était de 8 semaines avec une accumulation de 3,1 fois. La concentration plasmatique maximale moyenne prévue (CV%) Cmax et l'AUC à l'état stationnaire étaient de 351 µg/ml (36,0%) et 72 600 µg.h/ml (51,7%), respectivement.

Absorption

Il n'y a pas d'absorption comme l'isatuximab est administré par voie intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution total estimé d'isatuximab est de 8,75 L.

Métabolisme

L'isatuximab étant une protéine de grande taille, il est normalement métabolisé par un processus de catabolisme protéolytique non saturable.

Élimination

L'isatuximab est éliminé par deux voies parallèles, une voie non linéaire médiée par la cible, prédominant à des concentrations faibles, et une voie linéaire non spécifique prédominant à des concentrations plus élevées. Dans la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques, la voie linéaire prédomine, et diminue de 50% avec le temps jusqu'à atteindre une valeur de 0,00955 L/h (0,229 L/jour) à l'état stationnaire. Ceci est associé à une demi-vie de 28 jours.

Interactions médicamenteuses

L'administration concomitante d'isatuximab et de pomalidomide n'a eu aucune incidence sur leurs propriétés pharmacocinétiques respectives.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les analyses démographiques pharmacocinétiques des 476 patients âgés de 36 à 85 ans ont montré une exposition à l'isatuximab comparable chez les patients ≤75 ans et chez les patients >75 ans (n = 70). Le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab.

Poids

L'exposition à l'isatuximab (AUC) à l'état stationnaire diminuait lorsque le poids corporel augmentait.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte hépatique. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 65 ont présenté une atteinte hépatique légère [bilirubine totale 1 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN] et 1 patient présentait une atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque). L'atteinte hépatique légère n'avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'isatuximab. L'effet de l'atteinte hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à 3 fois la LSN et ASAT quelconque) et sévère (bilirubine totale >3 fois la LSN et ASAT quelconque) sur la pharmacocinétique de l'isatuximab est inconnu.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite sur l'isatuximab chez les patients présentant une atteinte rénale. Sur les 476 patients inclus dans les analyses démographiques pharmacocinétiques, 192 présentaient une atteinte rénale légère (60 ml/min/1,73 m2≤ estimation du débit de filtration glomérulaire (e-DFG) <90 ml/min/1,73 m2), 163 patients présentaient une atteinte rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2≤ e-DFG <60 ml/min/1,73 m2) et 12 patients présentaient une atteinte rénale sévère (e-DFG <30 ml/min/1,73 m2). Les analyses n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'atteinte rénale légère à sévère sur la pharmacocinétique de l'isatuximab par rapport à la fonction rénale normale.

Enfants et adolescents

SARCLISA n'a pas fait l'objet d'évaluation chez les patients de moins de 18 ans.

Données précliniques

Carcinogénicité et génotoxicité

Aucune étude sur la cancérogénicité et la génotoxicité n'a été conduite avec SARCLISA.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité pour la reproduction, le développement et la fertilité n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après dilution, la solution à perfuser SARCLISA est stable du point de vue microbiologique, chimique et physique pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante. La poche de perfusion n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Ne pas secouer.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation pour l'administration intraveineuse

La solution à diluer pour perfusion doit impérativement être préparée dans des conditions d'asepsie.

• Calculer la dose requise de concentré (mg) de SARCLISA en fonction du poids du patient (le mesurer avant chaque cycle pour que la dose administrée soit parfaitement ajustée, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Plusieurs flacons de concentré de SARCLISA peuvent être nécessaires pour obtenir la dose requise.
• Contrôler visuellement chaque flacon de SARCLISA avant dilution pour vérifier l'absence de particules et vérifier que la couleur du produit n'est pas altérée.
• Prélever le volume approprié de concentré de SARCLISA et le diluer dans une poche de perfusion de 250 ml comportant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de dextrose à 5% pour obtenir la concentration appropriée de SARCLISA à perfuser.
• La poche de perfusion doit impérativement être en polyoléfines (PO), polyéthylène (PE), polypropylène (PP), polychlorure de vinyle (PVC) avec di(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) ou éthyl vinyl acétate (EVA).
• Homogénéiser délicatement la solution diluée en retournant la poche. Ne pas secouer.

Administration

• La solution à perfuser doit impérativement être injectée par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure dédiée (en PE, PVC avec ou sans DEHP, polybudadiène (PBD) ou polyuréthane (PU)) équipée d'un filtre intégré (polyéthersulfone (PES), polysulfone ou nylon).
• La solution à perfuser doit être administrée sur la durée correspondant à la vitesse de perfusion indiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• Une fois prête, la solution à perfuser SARCLISA doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu'elle est conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis 8 heures (durée de la perfusion comprise) à température ambiante.
• Dans un environnement standard de lumière artificielle, la poche de perfusion contenant la solution n'a pas besoin d'être protégée de la lumière.
• Ne pas utiliser la ligne de perfusion de la solution SARCLISA pour injecter d'autres médicaments en même temps.

Mise au rebut

Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

67525 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Mars 2020