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МАЙЗЕНТ пленочные таблетки 2 мг

Mayzent Filmtabl 2 mg 28 Stk

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  • Производитель: NOVARTIS PHARMA
  • Модель: 7784334
  • ATC-код L04AA42
  • EAN 7680672300030

Состав:

Состав:

Lactose-1-Wasser 60.3 mg, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Talkum, Xanthan, Eisen(III)-oxid (E172), Lecithin (E322), Siliciumdioxid anhydrat, Crospovidon, Cellulose, mikrokristalline, Glycerol dibehenat, Überzug:, Siponimod 2 mg , Siponimod fumarat.

Описание

Mayzent gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren bezeichnet werden. Mayzent enthält den Wirkstoff Siponimod.

Mayzent wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit entzündlicher Krankheitsaktivität. Eine entzündliche Krankheitsaktivität bei SPMS liegt dann vor, wenn noch Schübe auftreten, oder wenn die MRT (Magnetresonanztomographie)-Bildgebung Entzündungen zeigt.

Mayzent hilft, das Zentralnervensystem (ZNS) vor Angriffen des körpereigenen Immunsystems zu schützen, indem es die Fähigkeit bestimmter weisser Blutkörperchen (Lymphozyten), sich ungehindert im Körper zu bewegen, einschränkt. Mayzent kann verhindern, dass entzündungsverursachende Zellen das Gehirn und das Rückenmark erreichen. Damit wird die von der MS verursachte Nervenschädigung verringert. Dadurch hilft Mayzent, die Auswirkungen der Krankheitsaktivität (Verschlechterung der Behinderung, Hirnläsionen, Verlust von Hirnvolumen und Schübe) zu verlangsamen. Mayzent hat möglicherweise auch einen direkten günstigen Einfluss auf bestimmte Hirnzellen, welche an der Behebung oder Verlangsamung der MS-bedingten Schädigung beteiligt sind.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Bitte halten Sie sich genau an die Anweisungen Ihres Arztes. Sie können von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.

Sie dürfen Mayzent nicht einnehmen,

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Siponimod, Erdnüsse, Soja oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe von Mayzent sind (siehe «Was ist in Mayzent enthalten»).
  • wenn Sie unter einem Immunschwächesyndrom leiden.
  • wenn Sie eine Vorgeschichte einer schweren Infektion des Gehirns haben, wie eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) oder Kryptokokkenmeningitis.
  • wenn Sie eine aktive Krebserkrankung haben.
  • wenn Sie eine schwere Leberfunktionsstörung haben (Child-Pugh-Klasse C).
  • wenn Sie in den letzten 6 Monaten einen Herzinfarkt, instabile Angina pectoris (eine Form der Durchblutungsstörung des Herzens), einen Schlaganfall (einschliesslich einer TIA genannten, vorübergehenden Durchblutungsstörung des Gehirns) oder, eine schwere Herzmuskelschwäche mit stationärer Behandlung (Herzmuskelschwäche der Klasse NYHA Klasse III-IV) hatten.
  • wenn Sie eine Vorgeschichte von schwerem unregelmässigen oder anomalen Herzrhythmus (AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, AV-Block 3. Grades, sinusatriale Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom) haben und keinen Herzschrittmacher tragen.
  • wenn das Ergebnis Ihrer Blutuntersuchung zeigt, dass Ihr Körper Mayzent nicht ausreichend abbauen kann (Genotyp CYP2C9*3*3, betrifft weniger als 0.4-0.5% der Bevölkerung).
  • wenn Sie schwanger sind oder eine Frau im gebärfähigen Alter sind, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Mayzent einnehmen,

  • wenn Sie eine Infektion haben. Eine bereits bestehende Infektion kann sich verschlechtern.  Sollten Sie eine aktive schwere Infektion haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Behandlung mit Mayzent verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist.
  • wenn Ihre Immunabwehr geschwächt ist beispielsweise durch eine Erkrankung oder durch Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken (s. «Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln»).
  • wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren oder nicht dagegen geimpft sind. Sollten Sie während der Behandlung mit Mayzent Windpocken bekommen, könnte bei Ihnen ein grösseres Risiko für Komplikationen bestehen. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise bitten, sich gegen Windpocken impfen zu lassen.
  • wenn Sie eine Impfung planen. Ihr Arzt wird sie hierzu beraten (s. «Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln»).
  • Wenn Sie an Sehstörungen (insbesondere einer als Makulaödem bezeichnete Erkrankung), an Augenentzündungen oder -infektionen (Uveitis) leiden oder gelitten haben. Ihr Arzt bittet Sie vielleicht, vor dem Beginn der Behandlung mit Mayzent sowie in regelmässigen Abständen während Ihrer Behandlung eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen. Die Makula ist ein kleiner Bereich der Netzhaut am Augenhintergrund, mit dem Sie Umrisse, Farben und Details klar und scharf sehen können (zentrales Blickfeld). Mayzent kann eine Schwellung in der Makula verursachen. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Makulaödem entwickelt, ist höher, wenn Sie schon einmal ein Makulaödem oder eine Uveitis hatten oder Diabetes haben.
  • wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben oder hatten (auch wenn sie behandelt werden): eine schwere Herzerkrankung, unregelmässigen oder anomalen Herzschlag (Arrhythmie), Schlaganfall oder andere mit den Blutgefässen des Gehirns in Zusammenhang stehende Erkrankungen, eine verlangsamte Herzfrequenz, Ohnmachtsanfälle, Störung des Herzrhythmus, (auffällige Befunde im EKG).
  • wenn Sie eine schwere Schlafapnoe haben.
  • wenn Sie einen hohen Blutdruck haben, der nicht durch Arzneimittel kontrolliert werden kann.
  • wenn Sie Leberprobleme haben oder hatten.
  • wenn Sie schwanger werden könnten oder möchten.

In den ersten Tagen der Behandlung kann Mayzent eine Verlangsamung der Herzfrequenz (Bradykardie) hervorrufen. Möglicherweise werden Sie überhaupt nichts davon bemerken. Sie könnten sich aber auch schwindelig oder müde fühlen. Mayzent kann zu Beginn der Behandlung auch einen unregelmässigen Herzschlag verursachen. Sollte etwas darauf hindeuten, dass bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Wirkungen bestehen könnte, wird Ihr Arzt möglicherweise entscheiden, Sie am Anfang der Behandlung engmaschiger zu überwachen, oder Sie zunächst an einen Kardiologen zu überweisen.

Wenn eines der folgenden Symptome während der Behandlung mit Mayzent bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, weil es schwerwiegend sein könnte:

  • Eine Infektion. Mayzent senkt die Zahl der Lymphozyten. Sie können daher anfälliger für Infektionen sein, während Sie Mayzent einnehmen (und bis zu 3 bis 4 Wochen nach Beendigung der Einnahme). Infektionen könnten schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohlich sein.
  • Sie vermuten, dass sich Ihre MS-Erkrankung verschlechtert (z.B. Schwäche oder visuelle Veränderungen), oder Sie bemerken irgendwelche neuen oder ungewöhnlichen Symptome -. Dies könnten Symptome einer seltenen Erkrankung des Gehirns sein, die durch eine Infektion verursacht wird und Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) genannt wird.
  • Sie haben Fieber fühlen sich, als ob Sie Grippe hätten oder Kopfschmerzen haben, die mit einem steifen Nacken, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit einhergehen. Dies könnten Symptome einer Kryptokokken-Meningitis (verursacht durch eine Pilzinfektion) sein.
  • Ihre Sehkraft verändert sich, es entwickelt sich beispielsweise ein «blinder Fleck» im Zentrum ihres Blickfeldes oder Sie haben Probleme mit der Wahrnehmung von Farben oder feinen Details. Es könnte sich um Symptome eines Makulaödem handeln. Es kann ähnliche Sehstörungen verursachen wie ein MS-Schub (Optikusneuritis).
  • Unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Gelbfärbung der Haut oder des Weissen in den Augen oder ungewöhnlich dunklen Urin. Es könnte sich um Leberprobleme handeln.
  • Plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Verwirrung, Krampfanfällen und Sehstörungen. Es könnte sich um eine als posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) bezeichnete Erkrankung handeln.

Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln (Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln einschliesslich Impfungen und anderen Therapien)

Bitte informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Mayzent, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

  • Arzneimittel gegen einen Herzrhythmusstörungen, z.B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron oder Sotalol, da es die Wirkung auf den unregelmässigen Herzschlag verstärken könnte.
  • Arzneimittel, die die Herzfrequenz verlangsamen, z.B. Verapamil oder Diltiazem (sogenannte Calciumantagonisten), Ivabradin oder Digoxin. Ihr Arzt kann Sie zwecks Wechsel Ihrer Medikamente an einen Kardiologen überweisen, denn der Effekt auf die Herzfrequenz könnte in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung mit Mayzent verstärkt werden. Falls Sie einen Betablocker einnehmen, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise bitten, Ihre Betablockerbehanadlung vorübergehend abzusetzen, bis Sie Ihre Erhaltungsdosis von Mayzent erreicht haben.
  • Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken oder modulieren, darunter einige Chemotherapeutika und andere Arzneimittel zur Behandlung von MS, da diese die Wirkung auf das Immunsystem verstärken könnten.
  • Sollten Sie eine Impfung benötigen, fragen Sie erst Ihren Arzt um Rat. Während und bis zu 4 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit Mayzent dürfen Sie nicht mit bestimmten Impfstoffen (abgeschwächten Lebendimpfstoffen) geimpft werden, da diese die Infektion auslösen könnten, die sie eigentlich verhindern sollen (s. «Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Mayzent Vorsicht geboten?»).
  • Fluconazol und bestimmte andere Arzneimittel können bei einigen Patienten die Konzentration von Mayzent im Blut erhöhen und es wird nicht empfohlen, sie gemeinsam mit Mayzent anzuwenden. Ihr Arzt wird Sie dazu beraten.
  • Carbamazepin, Rifampicin und bestimmte andere Arzneimittel können die Konzentration von Mayzent im Blut verringern und daher dessen Wirksamkeit herabsetzen. Ihr Arzt wird Sie diesbezüglich beraten.
  • Modafinil und bestimmte andere Arzneimittel können bei einigen Patienten die Konzentration von Mayzent im Blut verringern und daher die Wirksamkeit des Arzneimittels herabsetzen. Ihr Arzt wird Sie dahingehend beraten, ob dies für Sie von Bedeutung ist.
  • Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie. Während der Mayzent-Behandlung kann eine UV-Therapie Ihr Hautkrebsrisiko erhöhen.

Untersuchungen vor und während der Behandlung

Wie schnell Mayzent im Körper abgebaut (metabolisiert) wird, ist von Patient unterschiedlich und wird vor Beginn der Behandlung mithilfe einer genetischen Untersuchung im Blut oder Speichel ermittelt, um die optimale Dosis für Sie zu bestimmen. In seltenen Fällen könnte das Ergebnis der Untersuchung zeigen, dass Sie Mayzent nicht einnehmen dürfen.

Vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird die Anzahl der Lymphozyten in Ihrem Blut bestimmt. Falls die Anzahl zu gering ist, muss Ihr Arzt die Dosis verringern oder möglicherweise Mayzent absetzen. Ihr Arzt wird vor Beginn der Behandlung ihre Leberwerte überprüfen. Darüber hinaus wird Ihr Arzt Sie nach Ihren derzeitigen Begleitmedikationen befragen, um Wechselwirkungen anderer Arzneimittel mit Mayzent auszuschliessen. Ihr Arzt wird Ihren Blutdruck regelmässig überprüfen und Sie möglicherweise 3 oder 4 Monate nach Behandlungsbeginn und eventuell auch später bitten, eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen.

Inhaltsstoffe

Die Tabletten enthalten Lactose und Phospholipide aus Sojabohnen. Wenn Sie an der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten Sie Mayzent nicht einnehmen. Wenn Sie allergisch gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen Sie Mayzent nicht einnehmen.

Exposition gegenüber der Sonne und Schutz vor der Sonne

Mayzent schwächt Ihr Immunsystem und kann damit Ihr Hautkrebsrisiko erhöhen. Kontrollieren Sie Ihre Haut regelmässig. Sie sollten Ihre Exposition gegenüber der Sonne und UV-Strahlen durch das Tragen von angemessener Kleidung und regelmässigem Auftragen von Sonnencreme mit hohem UV-Schutz reduzieren.

Verschlechterung der MS nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent

Beenden Sie die Einnahme von Mayzent oder ändern Sie nicht die Dosis, ohne zuvor mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlechtert hat, nachdem Sie die Behandlung mit Mayzent beendet haben.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob Ihre Erkrankung das sichere Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen erlaubt. Es ist nicht zu erwarten, dass Mayzent Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst, wenn Sie Ihre reguläre Behandlungsdosis erhalten. Zu Beginn der Behandlung könnten Sie sich gelegentlich schwindelig fühlen. An Ihrem ersten Behandlungstag mit Mayzent sollten Sie daher kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Während der Schwangerschaft, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden, oder wenn Sie schwanger werden könnten und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, dürfen Sie Mayzent nicht einnehmen. Wenn Mayzent während der Schwangerschaft eingenommen wird, besteht das Risiko, dass das ungeborene Baby geschädigt wird.

Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt Sie vor Behandlungsbeginn mit Mayzent bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie nicht schwanger sind. Während der Behandlung und mindestens 10 Tage nach Beendigung der Einnahme muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden.

Wenn Sie während der Behandlung mit Mayzent schwanger werden, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird die Behandlung abbrechen.

Während der Behandlung mit Mayzent dürfen Sie nicht stillen. Mayzent kann in die Muttermilch übertreten und es besteht das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen für das Baby.

Wird Mayzent zum Zweck einer Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Halten Sie sich an die in der Packungsbeilage angegebene oder vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt, oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin, oder Apothekerin.

Wie viel Mayzent ist einzunehmen?

Behandlungsbeginn

Mit Hilfe eines Starter-Sets wird die Dosis über 5 Tage allmählich erhöht und damit das Risiko für kardiale Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung verringert. Befolgen Sie die Anweisungen auf der Packung (s. auch nachfolgende Tabelle). Bei bestimmten Vorerkrankungen des Herzens wird Ihr Arzt möglicherweise eine engmaschige Überwachung zu Behandlungsbeginn anordnen.

Starter-Set

Titration

Titrationsdosis

Titrationsplan

Tag 1

0.25 mg

1 Tablette

Tag 2

0,25 mg

1 Tablette

Tag 3

0.5 mg

2 Tabletten

Tag 4

0.75 mg

3 Tabletten

Tag 5

1.25 mg

5 Tabletten

An Tag 6 wechseln Sie zu Ihrer verordneten Behandlungsdosis.

Während der ersten 6 Behandlungstage sollte die empfohlene Dosis einmal täglich morgens mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Behandlungsdosis

Die normale tägliche Dosis (Erhaltungsdosis) im Anschluss an die Starterpackung beträgt 2 mg (eine Tablette zu 2 mg Siponimod) mit oder ohne Mahlzeit.

Falls die vor Behandlungsbeginn durchgeführte Blutuntersuchung ergeben hat, dass Ihr Körper Mayzent langsam abbaut (s. «Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Mayzent Vorsicht geboten?»), wird Ihr Arzt Sie anweisen, nur 1 mg einmal täglich (vier Tabletten zu 0.25 mg) einzunehmen. Wenn dies auf Sie zutrifft, gilt derselbe Plan zur Behandlungseinleitung (Starterpackung) und die Einnahme von fünf Tabletten zu 0.25 mg am Tag 5 ist trotzdem sicher.

Mayzent wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Mayzent Filmtabletten sollten ganz mit Wasser eingenommen werden. Wenn Sie Mayzent jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, fällt es Ihnen leichter, an die Einnahme zu denken.

Wie lange ist Mayzent einzunehmen?

Nehmen Sie Mayzent so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verordnet. Es handelt sich um eine Langzeitbehandlung, die möglicherweise über Monate oder Jahre fortgeführt wird. Ihr Arzt wird Ihre Erkrankung kontinuierlich überwachen, um zu überprüfen, ob die Behandlung die gewünschte Wirkung zeigt.

Wenn Sie eine grössere Menge von Mayzent eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viele Mayzent-Tabletten eingenommen haben, oder versehentlich die erste Tablette aus der Packung mit der Behandlungsdosis anstatt der Starterpackung eingenommen haben, verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise überwachen.

Wenn Sie die Einnahme von Mayzent vergessen haben

Wenn Sie innerhalb der ersten 6 Behandlungstage die Einnahme einer Dosis an einem Tag vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen. Ihr Arzt muss Ihnen dann ein neues Starter-Set verschreiben. Sie müssen erneut bei Tag 1 mit einer neuen Starterpackung beginnen.

Falls Sie eine Dosis ausgelassen haben, wenn Sie bereits die reguläre Behandlungsdosis erhalten (ab Tag 7), holen Sie die Eingabe nach, sobald es Ihnen aufgefallen ist. Sollte die Einnahme der nächsten Dosis kurz bevorstehen, lassen Sie die vergessene Dosis weg und setzen Sie Ihr Behandlungsschema wie gewohnt fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein.

Wenn Sie die Einnahme von Mayzent an 4 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen aussetzen, müssen Sie die Behandlung erneut mit einer Starterpackung an Tag 1 beginnen.

Wenn Sie die Einnahme von Mayzent abbrechen

Sie dürfen die Einnahme von Mayzent nicht beenden oder Ihre Dosis ändern, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Mayzent bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar. Die Anzahl Ihrer weissen Blutkörperchen (Lymphozytenzahl) kann bis zu 4 Wochen niedrig bleiben, und die in dieser Packungsbeilage beschriebenen Nebenwirkungen können weiterhin auftreten.

Wenn Sie 4 Tage oder mehr Tage nach dem Absetzen die Behandlung mit Mayzent wiederaufnehmen, müssen Sie die Behandlung erneut mit einer Starterpackung an Tag 1 beginnen.

Sagen Sie Ihrem Arzt sofort, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlimmert, nachdem Sie die Behandlung mit Mayzent abgebrochen haben.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Anwendung und Sicherheit von Mayzent bei Kindern unter 18 ist bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Es gibt keine Erfahrungen mit Mayzent bei älteren Patienten (über 61 Jahre).

Wie alle Arzneimittel kann Mayzent Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Folgende Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden:

Häufig: (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Ausschlag mit kleinen, mit Flüssigkeit gefüllten Bläschen, die auf geröteter Haut auftreten; als Anzeichen einer Virusinfektion, die schwerwiegend verlaufen kann (Herpes zoster).
  • Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut aufgrund von Infektionen (Lymphopenie).
  • Krämpfe, Krampfanfälle.
  • Schattenbildung oder «blinder Fleck» im zentralen Sehbereich, verschwommenes Sehen, Probleme bei der Erkennung von Farben oder Details (Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich der Netzhaut am Augenhintergrund: Makulaödem).
  • Herzrhythmusstörungen (Atrioventrikulärer Block).
  • Langsamer Herzschlag (Bradykardie).

Nicht bekannt: die Häufigkeit kann nicht aus den verfügbaren Daten abgeschätzt werden.

  • Kryptokokkeninfektionen (eine Art Pilzinfektion), einschliesslich Kryptokokken-Meningitis mit Symptomen wie Kopfschmerzen bei Nackensteife, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/ oder Verwirrtheit.

Wenn bei Ihnen eine der vorher genannten Nebenwirkungen auftritt, müssen Sie dies umgehend Ihrem Arzt mitteilen.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen sind nachfolgend aufgeführt. Wenn diese Nebenwirkungen schwerwiegend werden, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Die meisten Nebenwirkungen sind leichter bis mittelschwerer Intensität und klingen in der Regel nach einigen Wochen unter der Behandlung wieder ab.

Sehr häufig:

(betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Kopfschmerzen
  • Bluthochdruck (Hypertonie), der gelegentlich mit Symptomen wie Kopfschmerzen und Schwindel einhergeht.
  • Erhöhte Werte im Leberfunktionstest, (erhöhte Leberwerte): erhöhte Werte der Enzyme Alanin-Aminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Aminotransferase (AST).

Häufig:

(betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Neu aufgetretene Leberflecken oder Muttermale (Nävi): kleine (Durchmesser von weniger als 1 cm) Flecken, Papeln oder Knötchen mit unscharfen Grenzen, die bläulich/schwarz bis braun, rosafarben oder hautfarben erscheinen können (melanozytäre Nävi).
  • Schwindel
  • Unwillkürliches Zittern des Körpers (Tremor)
  • Durchfall
  • Übelkeit
  • Schmerzen in Händen oder Füssen
  • Schwellungen an den Händen, Fussgelenken, Beinen oder Füssen (peripheres Ödem)
  • Schwäche (Asthenie)
  • Erniedrigte Werte im Lungenfunktionstest (erniedrigte Lungenfunktionswerte)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceroldibehenat und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid.

Jede Tablette zu 0.25 mg enthält 62.2 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Tablette zu 2 mg enthält 60.3 mg Lactose-Monohydrat.

Tablettenüberzug:

Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talcum, Lecithin aus Soja (E322), Xanthan.

67230 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Starterpackung mit 12 Filmtabletten à 0.25 mg (B)

Packung mit 120 Filmtabletten à 0.25 mg (B)

Packung mit 28 Filmtabletten à 2 mg (B)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Mayzent fait partie d'un groupe de médicaments qui sont dénommés modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Mayzent contient le principe actif siponimod.

Mayzent est utilisé pour le traitement de patients adultes avec sclérose en plaques progressive secondaire (SPMS) avec activité pathogène inflammatoire. Une activité pathogène inflammatoire est présente en cas de SPMS lorsque de nouvelles poussés se manifestent ou lorsque l'imagerie MRT (tomographie à résistance magnétique) montre des inflammations.

Mayzent contribue à protéger le système nerveux central (SNC) des attaques du système immunitaire en limitant la capacité de certains globules blancs (lymphocytes) à se déplacer librement dans le corps. Mayzent peut empêcher que les cellules à l'origine de l'inflammation atteignent le cerveau et la moelle épinière. Grâce à cela, l'atteinte nerveuse entraînée par la sclérose en plaques est diminuée. Mayzent contribue ainsi à ralentir les effets de l'activité pathogène (aggravation du handicap, lésions cérébrales, perte de volume cérébral et poussées). Mayzent a sans doute aussi une influence favorable directe sur certaines cellules cérébrales qui sont impliquées dans la suppression ou le ralentissement de l'atteinte conditionnée par la sclérose en plaques.

Selon prescription du médecin.

Veuillez suivre exactement les instructions de votre médecin. Vous pouvez vous écarter des informations générales contenues dans cette notice.

Vous ne pouvez pas prendre Mayzent

  • si vous êtes allergique (hypersensible) au siponimod, aux noix, au soja ou à l'un des autres composants de Mayzent (cf. «Que contient Mayzent»).
  • si vous souffrez d'un syndrome de faiblesse immunitaire.
  • si vous avez des antécédents d'une infection grave du cerveau, comme une leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) ou une méningite à cryptocoques.
  • si vous avez un cancer actif.
  • si vous avez une perturbation de la fonction hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
  • si vous avez eu, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable (une forme de perturbation de la vascularisation du coeur), un accident vasculaire cérébral (y compris une perturbation de la vascularisation du cerveau passagère dénommée TIA) ou une faiblesse musculaire cardiaque grave avec traitement stationnaire (faiblesse du muscle cardiaque de la classe NYHA classe III-IV).
  • si vous avez des antécédents de rythme cardiaque irrégulier ou anormal grave (bloc AV 2, grade Mobitz type II, bloc AV 3. grade blocage sinusatrial ou maladie du sinus) et que vous ne portez pas de pacemaker.
  • si le résultat de votre examen sanguin montre que votre corps ne peut pas assimiler suffisamment Mayzent (génotype CYP2C9*3*3, concerne moins de 0.4-0.5% de la population).
  • si vous êtes enceinte ou une femme en âge de procréer qui n'utilise pas de méthode contraceptive fiable.

Veuillez parler à votre médecin avant de prendre Mayzent

  • si vous avez une infection. Une infection déjà présente peut s'aggraver. Si vous avez une infection active grave, votre médecin reportera le traitement par Mayzent jusqu'à la guérison de l'infection.
  • si votre défense immunitaire est affaiblie, par exemple par une maladie ou par des médicaments qui inhibent le système immunitaire (cf. «Prise en même temps que d'autres médicaments»).
  • si vous n'avez pas encore eu la varicelle ou que vous n'êtes pas vacciné contre cette dernière. Au cas où vous auriez la varicelle pendant le traitement avec Mayzent, ceci pourrait signifier un risque plus important de complications pour vous. Votre médecin vous demandera peut-être de vous faire vacciner contre la varicelle.
  • si vous prévoyez une vaccination. Votre médecin vous conseillera à ce sujet (voir «Prise en même temps que d'autres médicaments»).
  • si vous souffrez ou avez souffert de troubles visuels (en particulier, une maladie qualifiée d'œdème maculaire), d'inflammations ou d'infections des yeux (uvéite). Votre médecin vous demandera peut-être, avant de débuter le traitement avec Mayzent, et à des intervalles réguliers pendant votre traitement, de vous soumettre à un examen oculaire. La macule est une petite zone de la rétine sur le fond de l'œil grâce à laquelle vous pouvez voir clairement et nettement les contours, les couleurs et les détails (champ de vision central). Mayzent peut causer un gonflement de la macule. La probabilité qu'un œdème maculaire se développe est plus élevée si vous avez déjà eu un œdème maculaire ou une uvéite ou si vous êtes diabétique.
  • si vous avez ou avez eu l'une des maladies suivantes (même si elle a été traitée): une maladie cardiaque sévère, un rythme cardiaque irrégulier ou anormal (arythmie), un accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies en rapport avec les vaisseaux sanguins du cerveau, une fréquence cardiaque ralentie, des syncopes, une perturbation du rythme cardiaque (observations remarquables dans l'ECG).
  • si vous avez une apnée de sommeil sévère.
  • si vous avez une tension artérielle élevée qui ne peut pas être contrôlée par des médicaments.
  • si vous avez ou avez eu des problèmes de foie.
  • si vous pourriez ou voudriez tomber enceinte.

Au cours des premiers jours de traitement, Mayzent peut entraîner un ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie). Peut-être n'allez-vous pas le remarquer du tout. Vous pouvez toutefois éprouver une sensation de vertige ou de fatigue. Au début du traitement, Mayzent peut aussi entraîner un rythme cardiaque irrégulier. Si quelque chose devait indiquer qu'un risque augmenté d'apparition de ces effets pourrait exister chez vous, votre médecin peut décider de vous surveiller de plus près au début du traitement, ou de vous adresser d'abord à un cardiologue.

Si l'un des symptômes suivants se manifeste chez vous pendant le traitement avec Mayzent, avertissez immédiatement votre médecin, étant donné qu'il pourrait être grave:

  • Une infection. Mayzent réduit le nombre de lymphocytes. Vous pouvez donc être plus sujet aux infections pendant que vous prenez Mayzent (et jusqu'à 3 à 4 semaines après la fin de la prise). Ces infections peuvent être graves ou mettre la vie en danger.
  • Vous supposez que votre sclérose en plaques s'aggrave (p.ex. faiblesse ou modifications visuelles), ou vous remarquez des symptômes nouveaux ou inhabituels. Il peut s'agir de symptômes d'une maladie rare du cerveau qui est entraînée par une infection et est dénommée leucoencéphalopathie mutlifocale progressive (PML).
  • Vous avez de la fièvre, vous avez l'impression d'avoir la grippe ou des maux de tête qui s'accompagnent d'une nuque raide, d'une sensibilité à la lumière, de nausées et/ou de confusion. Il pourrait s'agir des symptômes d'une méningite à cryptocoques (causée par une infection fongique).
  • Votre aptitude visuelle change, une «tache aveugle» se développe, par exemple, au centre de votre champ visuel ou vous avez des problèmes s'agissant de la perception des couleurs ou de détails précis. Il pourrait s'agir des symptômes d'un œdème maculaire. Ceci peut entraîner des perturbations visuelles similaires comme une poussée de SP (névrite optique).
  • Nausées inexplicables, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux ou urine inhabituellement foncée. Il peut s'agir de problèmes de foie.
  • Apparition soudaine de forts maux de tête, de confusion, de crampes et de troubles visuels. Il pourrait s'agir d'une maladie dénommée syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES).

Prise en même temps que d'autres médicaments (interactions avec d'autres médicaments, y compris des vaccinations et d'autres thérapies)

Informez votre médecin avant la prise de Mayzent si vous prenez l'un des médicaments suivants:

  • Médicaments contre une perturbation du rythme cardiaque, p.ex. quinidine, procaïnamide, amiodarone ou sotalol, étant donné que ceci pourrait entraîner une action sur le rythme cardiaque irrégulier.
  • Médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque, p.ex. vérapamil ou diltiazem (ce qu'il est convenu d'appeler les antagonistes du calcium), ivabradine ou digoxine. Votre médecin peut vous adresser à un cardiologue pour le changement de vos médicaments, car l'effet sur la fréquence cardiaque pourrait être renforcé au cours des premiers jours qui suivent le début du traitement avec Mayzent. Si vous prenez un bêtabloquant, votre médecin pourra vous demander d'interrompre temporairement votre traitement par bêtabloquant jusqu'à ce que vous ayez atteint votre dose d'entretien de Mayzent.
  • Médicaments qui inhibent ou modulent le système immunitaire, dont certains agents chimiothérapeutiques et d'autres médicaments pour le traitement de la SP, étant donné que ceux-ci peuvent renforcer l'action sur le système immunitaire.
  • Si vous avez besoin d'une vaccination, demandez d'abord conseil à votre médecin. Pendant et jusqu'à 4 semaines après l'interruption du traitement par Mayzent, vous ne pouvez pas être vacciné avec certains vaccins (vaccins vivants affaiblis), étant donné que ceux-ci peuvent déclencher l'infection que vous devez justement empêcher (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Mayzent?»).
  • Le fluconazol et certains autres médicaments peuvent, chez certains patients, augmenter la concentration de Mayzent dans le sang et il n'est pas recommandé de les utiliser en même temps que Mayzent. Votre médecin vous conseillera à ce sujet.
  • La carbamazépine, la rifampicine et d'autres médicaments déterminés peuvent diminuer la concentration de Mayzent dans le sang et donc, réduire son efficacité. Votre médecin vous conseillera à ce propos.
  • Le modafinil et certains autres médicaments peuvent, chez certains patients, diminuer la concentration de Mayzent dans le sang, et donc diminuer l'efficacité du médicament. Votre médecin vous dira si ceci est important pour vous.
  • Photothérapie avec rayonnement UV-B ou photochimiothérapie PUVA. Pendant le traitement par Mayzent, une thérapie aux UV peut augmenter votre risque de cancer de la peau.

Examens avant et pendant le traitement

La vitesse à laquelle Mayzent est dégradé (métabolisé) dans le corps diffère d'un patient à l'autre et est déterminée avant le début du traitement à l'aide d'un examen génétique dans le sang ou la salive afin de déterminer la dose optimale pour vous. Dans de rares cas, le résultat de l'examen pourrait montrer que vous ne pouvez pas prendre Mayzent.

Avant le début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement, le nombre de lymphocytes dans votre sang sera déterminé. Si ce nombre est trop faible, votre médecin doit diminuer la dose ou peut-être interrompre Mayzent. Avant le début du traitement, votre médecin vérifiera vos valeurs hépatiques. En outre, votre médecin vous interrogera sur vos médicaments d'accompagnement actuels de manière à exclure des interactions d'autres médicaments avec Mayzent. Votre médecin vérifiera régulièrement votre tension artérielle et vous demandera de faire procéder à un examen de l'œil 3 ou 4 mois après le début du traitement et plus tard aussi éventuellement.

Contenu

Les comprimés contiennent du lactose et des phospholipides tirés de graines de soja. Si vous souffrez d'intolérance au galactose héréditaire rare, d'un manque de lactase total ou d'une absorption défectueuse du glucose-galactose, vous ne devez pas prendre Mayzent. Si vous êtes allergique aux cacahuètes ou au soja, vous ne pouvez pas prendre Mayzent.

Exposition au soleil et protection contre le soleil

Mayzent affaiblit votre système immunitaire et peut donc augmenter votre risque de cancer de la peau. Contrôlez votre peau régulièrement. Vous devez réduire votre exposition au soleil et aux rayons UV par le port d'une tenue appropriée et par l'application régulière de crème solaire à haute protection contre les UV.

Aggravation de la SP après la fin du traitement par Mayzent

Ne mettez pas fin à la prise de Mayzent ou ne modifiez pas la dose sans en avoir d'abord parlé à votre médecin.

Avertissez directement votre médecin si vous pensez que votre SP s'est aggravée après que vous avez mis fin au traitement avec Mayzent.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication !).

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Votre médecin vous dira si votre maladie permet la conduite de véhicules et l'utilisation de machines en toute sécurité. Il ne faut pas s'attendre à ce que Mayzent influence votre aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines si vous conservez votre dose de traitement régulière. Au début du traitement, vous pouvez ressentir occasionnellement des vertiges. Lors de votre première journée de traitement par Mayzent, vous ne devrez donc pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, ou si vous pouvez tomber enceinte et que vous n'utilisez pas de méthode de contraception fiable, vous ne pouvez pas prendre Mayzent. Si vous prenez Mayzent pendant la grossesse, le risque existe que le fœtus soit endommagé.

Si vous êtes en âge de procréer, votre médecin vous demandera, avant le début du traitement par Mayzent, de procéder à un test de grossesse pour vérifier que vous n'êtes pas enceinte. Pendant le traitement et au moins 10 jours après la fin de la prise, une méthode de contraception fiable doit être appliquée pour éviter une grossesse. Évoquez des méthodes de contraception fiables avec votre médecin.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Mayzent, informez-en immédiatement votre médecin. Ce dernier interrompra le traitement.

Pendant le traitement par Mayzent, vous ne pouvez pas allaiter. Mayzent peut être transféré dans le lait maternel et le risque existe d'effets secondaires graves pour le bébé.

Si Mayzent est interrompu dans le but de la planification d'une grossesse, un retour éventuel de l'activité pathologique doit être envisagé.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quelle dose de Mayzent faut-il prendre?

Début du traitement

Avec l'aide d'un Starter-Set, la dose est augmentée progressivement sur 5 jours et le risque d'effets secondaires cardiaques au début du traitement est ainsi diminué. Suivez les instructions sur l'emballage (cf. aussi tableau ci-après). Pour certains antécédents cardiaques, votre médecin pourra éventuellement ordonner une surveillance renforcée au début du traitement.

Starter-Set

Titration

Dose de titration

Plan de titration

Jour 1

0.25 mg

1 comprimé

Jour 2

0.25 mg

1 comprimé

Jour 3

0.5 mg

2 comprimés

Jour 4

0.75 mg

3 comprimés

Jour 5

1.25 mg

5 comprimés

Le jour 6, passez à la dose de traitement qui vous est prescrite.

Pendant les 6 premiers jours de traitement, la dose recommandée doit être prise une fois par jour le matin avec ou sans nourriture.

Dose de traitement

La dose journalière normale (dose d'entretien) d'après l'emballage starter est de 2 mg (un comprimé à 2 mg de siponimod) avec ou sans nourriture.

Si la prise de sang exécutée avant le traitement a indiqué que votre corps dégrade Mayzent lentement (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Mayzent?»), votre médecin vous indiquera de ne prendre que 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0.25 mg). Si ceci s'applique à vous, le même plan pour l'introduction du traitement (emballage starter) et la prise de cinq comprimés à 0.25 mg au jour 5 est néanmoins plus sûr.

Mayzent est pris une fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés de Mayzent doivent être pris entiers avec de l'eau. Si vous prenez Mayzent tous les jours au même moment, il vous sera plus facile de ne pas les oublier.

Pendant combien de temps faut-il prendre Mayzent?

Prenez Mayzent aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Il s'agit d'un traitement de longue durée qui peut être poursuivi pendant des mois ou des années. Votre médecin surveillera continuellement votre maladie afin de vérifier si le traitement a l'action souhaitée.

Si vous avez pris plus de Mayzent que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés Mayzent ou si vous avez pris par mégarde le premier comprimé de l'emballage avec la dose de traitement au lieu de l'emballage starter, informez-en immédiatement votre médecin. Celui-ci pourra vous surveiller.

Si vous avez oublié de prendre Mayzent

Si vous avez oublié de prendre une dose un jour pendant les 6 premiers jours de traitement, appelez votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin doit alors vous prescrire un nouveau Starter-Set. Vous devez recommencer un nouvel emballage starter au jour 1.

Si vous avez omis une dose alors que vous avez déjà reçu la dose de traitement régulière (à partir du jour 7), rattrapez la prise dès que vous l'avez remarqué. Si la prise de la prochaine dose est proche, laissez la dose oubliée et poursuivez votre programme de traitement comme habituellement. Ne prenez pas la double quantité.

Si vous suspendez la prise de Mayzent pendant 4 jours consécutifs ou plus, vous devez recommencer le traitement avec un emballage starter le jour 1.

Si vous arrêtez de prendre Mayzent

Vous ne pouvez pas mettre fin à la prise de Mayzent ni modifier votre dose sans en avoir d'abord parlé à votre médecin.

Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. Le nombre de vos globules blancs (nombre de lymphocytes) peut rester bas jusqu'à 4 semaines et les effets secondaires décrits dans cette notice peuvent continuer à se manifester.

Si vous reprenez le traitement avec Mayzent 4 jours ou plus après cet arrêt, vous devez recommencer le traitement avec un emballage starter le jour 1.

Indiquez immédiatement à votre médecin si vous pensez que votre SP s'est aggravée après avoir interrompu le traitement par Mayzent.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

L'utilisation et l'innocuité de Mayzent n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 18 ans.

Patients âgés

Il n'existe pas d'expériences avec Mayzent chez les patients âgés (plus de 61 ans).

Comme tous les médicaments, Mayzent peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent pas chez toutes les personnes.

Les effets secondaires suivants peuvent être ou devenir graves:

Fréquent: (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Éruption cutanée avec petites vésicules remplies de liquide qui apparaissent sur la peau rougie; en tant que signes d'une infection virale qui peut évoluer de manière grave (zona).
  • Fièvre, douleurs cervicales, ulcères de la muqueuse buccale en raison d'infections (lymphopénie).
  • Convulsions, crises de convulsions.
  • Formation d'une ombre ou «tache aveugle» dans la zone visuelle centrale, vision trouble, problèmes de reconnaissance des couleurs ou des détails (indices d'un gonflement de la zone visuelle centrale de la rétine au fond de l'œil: œdème maculaire).
  • Troubles du rythme cardiaque (bloc atrioventriculaire).
  • Rythme cardiaque lent (bradycardie).

Fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

  • Infections à cryptocoques (une sorte d'infection fongique), y compris méningite à cryptocoques avec symptômes comme des maux de tête et une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, vertiges et/ou confusion.

Si l'un des effets secondaires mentionnés ci-dessus survient, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Autres effets secondaires éventuels

D'autres effets secondaires sont indiqués ci-après. Si ces effets secondaires s'aggravent, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

La plupart des effets secondaires sont d'intensité légère à moyennement sévère et disparaissent en règle générale après plusieurs semaines de traitement.

Très fréquent:

(concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • Maux de tête
  • Tension artérielle élevée (hypertonie), qui s'accompagne occasionnellement de symptômes comme des maux de tête et des vertiges.
  • Valeurs augmentées au test de la fonction hépatique (valeurs hépatiques élevées): valeurs augmentées des enzymes alanine aminotransférase (ALT), gamma-glutamyltransférase (GGT) et aspartate aminotransférase (AST).

Fréquent:

(concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Taches hépatiques nouvellement apparues ou naevus (naevi): petites taches (diamètre inférieur à 1 cm), petits papules ou nodules aux limites peu précises, qui peuvent avoir un aspect bleuâtre/noir à brun, rose ou de la couleur de la peau (naevi mélanocytaire).

  • Vertiges
  • Tremblement involontaire du corps (tremblement)
  • Diarrhée
  • Nausées
  • Douleurs dans les mains ou les pieds
  • Gonflements des mains, des chevilles, des jambes ou des pieds (œdème périphérique)
  • Faiblesse (asthénie)
  • Valeurs abaissées au test de la fonction pulmonaire (valeurs abaissées de la fonction pulmonaire)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Siponimod (en tant que siponimod-acide fumarique).

Excipients

Noyau des comprimés:

monohydrate de lactose, cellulose microcristalline, crospovidon, béhénate de glycérine et dioxyde de silicium anhydre colloïdal.

Un comprimé à 0.25 mg contient 62.2 mg de monohydrate de lactose.

Un comprimé à 2 mg contient 60.3 mg de monohydrate de lactose.

Revêtement des comprimés:

alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc, lécithine de soja (E322), xanthane.

67230 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballage starter de 12 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)

Emballage de 120 comprimés pelliculés à 0.25 mg (B)

Emballage de 28 comprimés pelliculés à 2 mg (B)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Mayzent appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P). Mayzent contiene il principio attivo siponimod.

Mayzent è indicato per il trattamento degli adulti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) con attività di malattia infiammatoria. L'attività di malattia infiammatoria nella SPMS è quindi presente se si verificano ancora recidive o se le immagini della RM (tomografia a risonanza magnetica) mostrano la presenza di infiammazioni.

Mayzent aiuta a proteggere il sistema nervoso centrale (SNC) dagli attacchi del sistema immunitario, limitando la capacità di alcuni globuli bianchi (linfociti) di circolare liberamente nell'organismo. Mayzent è in grado di impedire alle cellule che causano l'infiammazione di raggiungere il cervello e il midollo spinale. Ciò riduce il danno a carico dei nervi causato dalla sclerosi multipla (SM). In questo modo, Mayzent aiuta a rallentare gli effetti dell'attività di malattia (peggioramento della disabilità, lesioni cerebrali, perdita del volume cerebrale e recidive). Inoltre, è possibile che Mayzent abbia un effetto favorevole diretto su determinate cellule cerebrali coinvolte nella riparazione o nel rallentamento delle lesioni causate dalla SM.

Su prescrizione medica.

Si attenga rigorosamente alle indicazioni fornitele dal medico. Queste possono essere diverse dalle informazioni generali contenute in questo foglietto illustrativo.

Non dovrebbe assumere Mayzent se:

  • è allergico (ipersensibile) a siponimod, arachidi, soia o a una delle sostanze ausiliarie contenute in Mayzent (vedere «Cosa contiene Mayzent»);
  • soffre di una sindrome da immunodeficienza;
  • ha una storia di grave infezione del cervello, ad esempio leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) o meningite da criptococco;
  • è affetto da carcinoma attivo;
  • soffre di gravi disturbi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C);
  • negli ultimi 6 mesi ha avuto infarto miocardico, angina pectoris instabile (una forma di disturbo vascolare del cuore), ictus (incluso un disturbo cerebrale transitorio chiamato TIA) o grave insufficienza cardiaca con ricovero ospedaliero (insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV);
  • se ha una storia di ritmo cardiaco gravemente irregolare o anomalo (blocco atrioventricolare di 2° grado di tipo Mobitz II, blocco atrioventricolare di 3° grado, blocco senoatriale o sindrome del nodo del seno) e non porta il pacemaker;
  • se i risultati del suo esame del sangue mostrano che il suo corpo non è in grado di metabolizzare Mayzent in misura sufficiente (genotipo CYP2C9 *3*3, riguarda meno dello 0.4–0.5% della popolazione);
  • se è incinta o è una donna in età fertile che non utilizza metodi contraccettivi affidabili.

Prima di assumere Mayzent si rivolga al medico se:

  • ha un'infezione. Un'eventuale infezione preesistente può peggiorare. In caso avesse un'infezione attiva grave il medico ritarderà l'inizio del trattamento con Mayzent fino a quando l'infezione sarà passata;
  • il suo sistema immunitario è indebolito ad esempio a causa di una malattia o di un medicamento che sopprime le difese immunitarie (vedere «Assunzione con altri medicamenti»);
  • non ha ancora avuto la varicella e non è stato vaccinato contro di essa. Se sviluppa la varicella durante il trattamento con Mayzent, potrebbe avere un maggiore rischio di complicazioni. Il medico potrebbe chiederle di farsi vaccinare contro la varicella;
  • sta pianificando una vaccinazione. Il medico le fornirà consigli in merito (vedere «Assunzione con altri medicamenti»);
  • soffre o ha sofferto di disturbi della vista (in particolare una malattia conosciuta col nome di edema maculare), di infiammazioni o infezioni oculari (uveite). Il medico potrebbe chiederle di sottoporsi a una visita oculistica prima di iniziare il trattamento con Mayzent e a intervalli periodici dopo l'inizio del trattamento. La macula è una piccola area della retina sul fondo oculare, che consente di vedere contorni, colori e dettagli in modo chiaro e nitido (visione centrale). Mayzent può causare una tumefazione della macula. La probabilità di sviluppare edema maculare è maggiore se ha già sofferto di edema maculare o uveite oppure se ha il diabete;
  • ha o ha già avuto una delle condizioni seguenti (anche se trattate): grave patologia cardiaca, ritmo cardiaco irregolare o anomalo (aritmia), ictus o altre malattie correlate ai vasi sanguigni del cervello, rallentamento della frequenza cardiaca, eventi di svenimento, disturbi del ritmo cardiaco (risultati anormali dell'ECG);
  • soffre di una grave apnea del sonno;
  • ha un innalzamento della pressione arteriosa, che non è possibile controllare con i medicamenti;
  • ha o ha avuto problemi al fegato;
  • può o desidera rimanere incinta.

Durante i primi giorni di trattamento, Mayzent può causare un rallentamento della frequenza cardiaca (bradicardia). Potrebbe non notare nulla di tutto ciò. È possibile che accusi capogiri o stanchezza. Mayzent può anche causare un battito cardiaco irregolare all'inizio del trattamento. Se vi sono indicazioni di un maggiore rischio di questi effetti, il medico può decidere di monitorarla attentamente all'inizio del trattamento o di indirizzarla all'attenzione di un cardiologo.

Se durante il trattamento con Mayzent manifesta uno dei sintomi seguenti, informi immediatamente il medico perché potrebbe essere grave:

  • un'infezione. Mayzent riduce il numero dei linfociti. Pertanto, potrebbe essere più vulnerabile alle infezioni durante l'assunzione di Mayzent (e fino a 3–4 settimane dopo l'interruzione del trattamento). Le infezioni potrebbero essere gravi o potenzialmente pericolose per la vita. Sospetta che le condizioni della SM stiano peggiorando (ad es. debolezza o alterazioni visive) o nota eventuali sintomi nuovi o insoliti. Si potrebbe trattare di sintomi di una rara malattia del cervello causata da un'infezione chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML);
  • ha la febbre, si sente come se avesse l'influenza o ha mal di testa, in associazione a torcicollo, fotosensibilità, nausea e/o confusione. Questi possono essere sintomi di una meningite da criptococco (causata da un'infezione fungina);
  • la sua vista si altera, si sviluppa ad esempio una «macchia cieca» nel centro del suo campo visivo o ha problemi nella percezione dei colori o dei dettagli più sottili. Potrebbe trattarsi di sintomi di edema maculare. Tale affezione può causare gli stessi disturbi della vista delle recidive di SM (neurite ottica);
  • nausea inspiegabile, vomito, mal di pancia, stanchezza, ingiallimento della pelle o del bianco dell'occhio o urine insolitamente scure. Potrebbe trattarsi di problemi al fegato;
  • insorgenza improvvisa di forte mal di testa, confusione, crisi convulsive e disturbi della vista. Potrebbe trattarsi di una malattia chiamata sindrome da leucoencefalopatia reversibile posteriore (LERP).

Assunzione insieme ad altri medicamenti (interazioni con altri medicamenti incluse vaccinazioni e altre terapie)

Informi il suo medico prima di assumere Mayzent, se assume uno dei medicamenti seguenti:

  • medicamenti per i disturbi del ritmo cardiaco, come ad es. chinidina, procainamide, amiodarone o sotalolo, in quanto potrebbero potenziare l'effetto sul battito cardiaco irregolare;
  • medicamenti che rallentano la frequenza cardiaca, come ad es. verapamil o diltiazem (cosiddetti calcio-antagonisti), ivabradina o digossina. Il medico può inviarla all'attenzione di un cardiologo per cambiare la terapia, poiché l'effetto sulla frequenza cardiaca potrebbe essere potenziato nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento con Mayzent. Se assume un betabloccante, il medico può chiederle di interrompere temporaneamente il trattamento con betabloccanti fino al raggiungimento della dose di mantenimento di Mayzent;
  • medicamenti che sopprimono o modulano il sistema immunitario, compresi alcuni chemioterapici e altri medicamenti per il trattamento della SM, poiché possono potenziare l'effetto sul sistema immunitario;
  • se necessita di sottoporsi a una vaccinazione, chieda prima consiglio al medico. Durante il trattamento con Mayzent e fino a 4 settimane dopo la sua interruzione, non può sottoporsi a determinati vaccini (i cosiddetti vaccini vivi attenuati) poiché questi potrebbero causare l'insorgenza delle infezioni che dovrebbero essere prevenute (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Mayzent?»);
  • in alcuni pazienti, il fluconazolo e altri determinati medicamenti possono aumentare la concentrazione di Mayzent nel sangue e si raccomanda di non assumerli insieme a Mayzent. Il medico le fornirà consigli in merito;
  • la carbamazepina, la rifampicina e determinati altri medicamenti possono ridurre la concentrazione di Mayzent nel sangue e diminuirne di conseguenza l'efficacia. Il medico le fornirà consigli in merito;
  • in alcuni pazienti, il modafinil e determinati altri medicamenti possono ridurre la concentrazione di Mayzent nel sangue e diminuire di conseguenza l'efficacia del medicamento. Il medico le fornirà consigli sull'eventuale rilevanza di tale aspetto per lei;
  • fototerapia con radiazioni UV-B o fotochemioterapia PUVA. Durante il trattamento con Mayzent, la terapia con raggi UV può aumentare il rischio di tumori della pelle

Esami diagnostici prima e durante il trattamento

La velocità con cui Mayzent viene degradato (metabolizzato) nell'organismo varia da paziente a paziente e viene determinata prima dell'inizio del trattamento mediante un esame genetico del sangue o della saliva per definire la dose ottimale per lei. In rari casi, il risultato dell'esame potrebbe mostrare che non dovrebbe assumere Mayzent.

Prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento, viene determinato il numero di linfociti nel sangue. Se il numero è troppo basso, il medico potrebbe dover ridurre la dose o eventualmente sospendere il trattamento con Mayzent. Il medico controllerà i suoi valori epatici prima di iniziare il trattamento. Inoltre, il medico le chiederà quali medicamenti concomitanti sta assumendo attualmente al fine di escludere interazioni tra Mayzent e altri medicamenti. Il medico le controllerà regolarmente la pressione sanguigna e potrebbe chiederle di sottoporsi a una visita oculistica 3 o 4 mesi dopo l'inizio del trattamento ed eventualmente anche in seguito.

Sostanze ausiliarie

Le compresse contengono lattosio e lecitina di soia. Se soffre di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve assumere Mayzent. Se è allergico ad arachidi o soia, non deve assumere Mayzent.

Esposizione al sole e protezione dal sole

Mayzent indebolisce il sistema immunitario e può pertanto aumentare il rischio di cancro della pelle. Controlli la sua pelle regolarmente. Dovrebbe ridurre l'esposizione al sole e ai raggi UV indossando indumenti adeguati e applicando regolarmente una crema solare ad elevato grado di protezione dai raggi UV.

Peggioramento della SM dopo il termine del trattamento con Mayzent

Non interrompa l'assunzione di Mayzent o non ne modifichi la dose prima di parlare con il medico.

Informi immediatamente il medico se pensa che la SM sia peggiorata dopo il termine del trattamento con Mayzent.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Capacità di guidare veicoli e capacità di utilizzare macchine

Il medico le dirà se la sua malattia le consente di guidare veicoli e di utilizzare macchine. È improbabile che Mayzent influisca sulla sua capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine se le viene somministrata la dose di trattamento regolare. All'inizio del trattamento, potrebbe occasionalmente avvertire vertigini. Pertanto, il primo giorno di trattamento con Mayzent non dovrebbe guidare veicoli né utilizzare macchine.

Non deve assumere Mayzent durante la gravidanza, se sta cercando di rimanere incinta o se potrebbe rimanere incinta e non utilizza metodi contraccettivi affidabili. Se Mayzent viene assunto durante la gravidanza, sussiste il rischio di effetti dannosi per il feto.

Se è in età fertile, il medico può chiederle di sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Mayzent per assicurarsi che non sia incinta. Durante il trattamento e per almeno 10 giorni dalla sua interruzione, occorre utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per evitare una gravidanza. Consulti il medico per consigli su metodi contraccettivi affidabili.

Se rimane incinta durante il trattamento con Mayzent, informi immediatamente il medico. Il medico interromperà il trattamento.

Non allatti durante il trattamento con Mayzent. Mayzent può passare nel latte materno e pertanto sussiste il rischio di gravi effetti collaterali per il bambino.

Se Mayzent viene sospeso per la pianificazione della gravidanza, occorre prendere in considerazione un possibile ritorno dell'attività della malattia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quale quantità di Mayzent deve assumere?

Inizio del trattamento

Con l'ausilio di uno starter-kit, la dose viene aumentata gradualmente nel corso di 5 giorni, riducendo così il rischio di effetti collaterali cardiaci all'inizio del trattamento. Si attenga attentamente alle indicazioni fornite sulla confezione (vedere inoltre la tabella seguente). Per determinate patologie cardiache preesistenti, il medico può disporre un attento monitoraggio all'inizio del trattamento.

Starter-kit

Titolazione

Dose di titolazione

Piano di titolazione

Giorno 1

0.25 mg

1 compressa

Giorno 2

0.25 mg

1 compressa

Giorno 3

0.5 mg

2 compresse

Giorno 4

0.75 mg

3 compresse

Giorno 5

1.25 mg

5 compresse

Al giorno 6 passi alla dose di trattamento prescritta.

Nei primi 6 giorni di trattamento, la dose raccomandata deve essere assunta una volta al giorno al mattino, con o senza cibo.

Dose di trattamento

La dose giornaliera normale (dose di mantenimento), successiva a quella dello starter-kit, è di 2 mg (una compressa da 2 mg di siponimod) con o senza cibo.

Se l'esame del sangue eseguito prima di iniziare il trattamento ha mostrato che il suo corpo metabolizza Mayzent lentamente (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Mayzent?»), il medico le prescriverà di assumere solo una dose da 1 mg una volta al giorno (quattro compresse da 0.25 mg). Se si trova in questa situazione, vale lo stesso piano di avvio al trattamento (starter-kit) e l'assunzione di cinque compresse da 0.25 mg il giorno 5 è ancora sicura.

Mayzent si assume una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse rivestite con film di Mayzent devono essere assunte intere con acqua. Se assume Mayzent ogni giorno alla stessa ora, le sarà più facile ricordarsi di assumere il medicamento.

Per quanto tempo si deve assumere Mayzent?

Assuma Mayzent per il tempo prescritto dal medico. Si tratta di un trattamento a lungo termine, che può protrarsi per mesi o anni. Il medico terrà sotto costante sorveglianza la sua malattia per verificare se il trattamento produce gli effetti desiderati.

Se ha assunto una dose di Mayzent superiore a quella prescritta

Se ha assunto troppe compresse di Mayzent o se ha assunto accidentalmente la prima compressa dalla confezione contenente la dose di trattamento anziché dallo starter-kit, informi immediatamente il medico. Il medico potrà tenerla sotto monitoraggio.

Se ha dimenticato di assumere Mayzent

Se in uno dei primi 6 giorni di trattamento dimentica di assumere una dose, contatti il medico prima di assumere la dose successiva. Il medico le dovrà prescrivere un nuovo starter-kit. Dovrà iniziare nuovamente dal giorno 1 con un altro starter-kit.

Se dimentica una dose e sta già ricevendo la dose di trattamento regolare (dal giorno 7), la recuperi non appena se ne accorge. Se manca poco all'assunzione della dose successiva, salti la dose dimenticata e continui il programma di trattamento come al solito. Non assuma una dose doppia.

Se interrompe l'assunzione di Mayzent per almeno 4 o più giorni consecutivi, deve iniziare da capo (giorno 1) il trattamento con un nuovo starter-kit.

Se interrompe l'assunzione di Mayzent

Non deve interrompere l'assunzione di Mayzent né modificare la dose senza aver prima consultato il medico.

Mayzent rimane rilevabile nel sangue fino a 10 giorni dalla sospensione del trattamento. Inoltre, il numero di globuli bianchi (conta linfocitaria) può rimanere basso fino a 4 settimane e gli effetti collaterali descritti nel presente foglietto illustrativo potrebbero persistere.

Se riprende l'assunzione di Mayzent dopo 4 o più giorni dalla sospensione della terapia, deve iniziare da capo (giorno 1) il trattamento con un nuovo starter-kit.

Si rivolga immediatamente al medico se pensa che la SM sia peggiorata dopo l'interruzione del trattamento con Mayzent.

Bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni)

L'uso e la sicurezza di Mayzent non sono stati studiati nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani

Non vi è esperienza con l'uso di Mayzent nei pazienti anziani (di età superiore ai 61 anni).

Come tutti i medicamenti, Mayzent può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

I seguenti effetti collaterali possono essere o diventare gravi:

Comune:

(riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Eruzione cutanea con piccole vescicole piene di liquido, che compaiono sulla cute arrossata; segni di infezione virale con decorso potenzialmente grave (herpes zoster).
  • Piressia, mal di gola, ulcere della mucosa orale dovute a infezioni (linfopenia).
  • Convulsioni, crisi convulsive.
  • Formazione di ombre o «macchia cieca» in un'area centrale del campo visivo, visione annebbiata, problemi di riconoscimento di colori o dettagli (segni di tumefazione in un'area centrale della retina sul fondo oculare: edema maculare).
  • Aritmie cardiache (blocco atrioventricolare).
  • Battito cardiaco lento (bradicardia).

Frequenza non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

  • Infezioni da criptococco (un tipo di infezione fungina), tra cui meningite da criptococco con sintomi come cefalea da rigidità cervicale, fotosensibilità, nausea e/o confusione.

Se manifesta uno qualsiasi degli effetti indesiderati sopra indicati, deve informare immediatamente il medico.

Altri possibili effetti collaterali

Altri effetti collaterali sono elencati di seguito. Se tali effetti collaterali si aggravano, ne parli con il medico o farmacista.

La maggior parte degli effetti collaterali è di intensità da lieve a moderata e generalmente si risolve dopo alcune settimane di trattamento.

Molto comune:

(riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • Cefalea.
  • Innalzamento della pressione arteriosa (ipertensione), talvolta accompagnato da sintomi come cefalea e vertigine.
  • Innalzamento dei valori delle analisi di funzionalità epatica (aumento dei valori epatici): aumento dei valori degli enzimi alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Comune:

(riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Nei o voglie (nevi) di nuova insorgenza: macchie, papole o noduli di piccole dimensioni (diametro inferiore a 1 cm) con bordi indistinti, di colore da bluastro/nero a marrone, rosa o color pelle (nevi melanocitari).
  • Vertigine.
  • Movimenti involontari del corpo (tremore).
  • Diarrea.
  • Nausea.
  • Dolore a mani o piedi.
  • Gonfiore localizzato a mani, caviglie, gambe o piedi (edema periferico).
  • Debolezza (astenia).
  • Abbassamento dei valori delle analisi di funzionalità polmonare (abbassamento dei valori della funzionalità polmonare).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Siponimod (sotto forma di siponimod-acido fumarico).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone, dibeenato di glicerina e silice colloidale anidra.

Ciascuna compressa da 0.25 mg contiene 62.2 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna compressa da 2 mg contiene 60.3 mg di lattosio monoidrato.

Rivestimento della compressa:

alcol polivinilico, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma di xantano.

67230 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Starter-kit contenente 12 compresse rivestite con film da 0.25 mg (B)

Confezione contenente 120 compresse rivestite con film da 0.25 mg (B)

Confezione contenente 28 compresse rivestite con film da 2 mg (B)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Glyceryldibehenat und kolloidales wasserfreies Silica.

Eine 0.25-mg-Tablette enthält 62.2 mg Lactosemonohydrat.

Eine 2-mg-Tablette enthält 60.3 mg Lactosemonohydrat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Talkum, Soja Lecithin (E322), Xanthangummi.

Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 0.25 oder 2 mg Siponimod (als Siponimod-Fumarsäure).

Mayzent wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit entzündlicher Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch klinische Schübe oder Bildgebung.

Die Behandlung mit Mayzent muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp des Patienten bestimmt werden. Bei Patienten mit einem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Mayzent nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit einem CYP2C9*2*3- oder *1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg einmal täglich (vier Tabletten à 0.25 mg).

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent bei Patienten mit allen anderen CYP2C9-Genotypen beträgt 2 mg.

Mayzent wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Mayzent Filmtabletten sollten ganz mit Wasser eingenommen werden.

Therapieeinleitung

Die Behandlung muss mit einer Starterpackung eingeleitet werden, die für 5 Tage ausreicht.

Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen müssen in den ersten 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Dosistitration beginnt mit 0.25 mg einmal täglich an Tag 1 und 2, gefolgt von einmal täglich 0.5 mg an Tag 3, 0.75 mg an Tag 4 und 1.25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Mayzent erreicht (s. Tabelle 1).

Während der ersten 6 Tage der Behandlung sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosiertitrationsschema zur Erreichung der Siponimod-Erhaltungsdosis

Titration

Titrationsdosis

Titrationsschema

Verpackung

Tag 1

0.25 mg

1 x 0.25 mg





STARTER

Tag 2

0.25 mg

1 x 0.25 mg

Tag 3

0.5 mg

2 x 0.25 mg

Tag 4

0.75 mg

3 x 0.25 mg

Tag 5

1.25 mg

5 x 0.25 mg

Tag 6

2 mg°

1 x 2 mg°

ERHALTUNG für CYP2C9 Genotypen *1*1,*1*2 oder *2*2

° Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 mg (4 x 0.25 mg) täglich für Patienten mit CYP2C9 *2*3 oder *1*3 Genotyp. Die Patientensicherheit wird durch eine zusätzliche Exposition von 0.25 mg an Tag 5 nicht beeinträchtigt.

Ausgelassene Dosen während des Behandlungsbeginns

Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wiederaufgenommen werden.

Ausgelassene Dosis nach Tag 6

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die verordnete Dosis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Dosis darf nicht verdoppelt werden. Die nächste Dosis darf zum Ausgleich für eine vergessene Tablette nicht doppelt eingenommen werden.

Wiederaufnahme der Erhaltungstherapie nach Behandlungsunterbrechung

Wenn die Erhaltungstherapie mit Mayzent für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen unterbrochen wird, muss die Behandlung mit einer neuen Starterpackung wieder aufgenommen werden (s. «Einleitung der Behandlung»). Behandlungsunterbrechungen für bis zu 4 fehlende aufeinanderfolgende Tagesdosen erfordern keine Neutitration und die Behandlung sollte mit der Erhaltungsdosis fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Obwohl keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Behandlungsbeginn Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen von Mayzent erforderlich.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Ältere Patienten

Mayzent wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 61 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Mayzent mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Siponimod, Erdnüssen, Soja oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Immundefizienzsyndrom
  • Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie oder Kryptokokkenmeningitis
  • Aktive maligne Erkrankungen
  • Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
  • Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III - IV hatten
  • Patienten mit einem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, einem AV-Block 3. Grades, einer sinusatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen
  • Patienten mit homozygotem Genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
  • Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Mayzent ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 bis 30 % der Ausgangswerte. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (s. «Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik»).

Die Wirkung von Mayzent auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen erhöhen.

Vor Behandlungseinleitung von Mayzent sollte ein aktuelles (d.h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) grosses Blutbild vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild auch regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren: Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l sollte die Dosis auf 1 mg reduziert werden, weil in klinischen Studien die Siponimod-Dosis bei Patienten mit einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2 x 109/l reduziert wurde. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0.2 x 109/l bei Patienten, die bereits eine Dosis von 1 mg Siponimod erhalten, sollte die Behandlung pausiert werden, bis der Wert 0.6 x 109/l erreicht ist. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Siponimod in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte die Behandlungseinleitung mit Mayzent verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen von Mayzent anhalten können, sollte die Infektionsüberwachung während dieses Zeitraums fortgesetzt werden (s. «Absetzen der Therapie).

Patienten, die Mayzent erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden. Eine Aussetzung der Behandlung mit Mayzent sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt.

Im Entwicklungsprogramm wurde ein Fall einer Kryptokokkenmeningitis (KM) für Mayzent gemeldet. Auch für einen anderen Sphingosin-1-Phospat (S1P)-Rezeptormodulator wurden Fälle von KM gemeldet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Anzeichen einer KM achten. Bei Patienten mit derartigen Symptomen bzw. Anzeichen sollte umgehend eine diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Dabei sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer KM ausgesetzt werden. Wird eine KM diagnostiziert, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Im Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) für Mayzent gemeldet, jedoch wurden für einen anderen S1P-Rezeptormodulator Fälle einer PML berichtet. Ärzte sollten sorgsam auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomograhie-Befunde achten, die auf eine PML hinweisen könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Mayzent bis zum Ausschluss einer PML ausgesetzt werden.

Im Entwicklungsprogramm von Mayzent wurden Fälle einer Herpesvirusinfektion (einschliesslich eines Falles der Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV), der zu Varizella-Zoster-Meningitis führte) gemeldet. Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) oder ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Mayzent begonnen wird. (s. «Impfung»).

Impfung

Bei Antikörper-negativen Patienten wird eine vollständige Impfung mit Varizellen-Impfstoff vor Beginn der Behandlung mit Mayzent empfohlen, wonach die Einleitung der Behandlung mit Mayzent um einen Monat verschoben werden sollte, um die volle Wirkung der Impfung zu ermöglichen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte während der Einnahme von Mayzent und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Interaktionen»).

Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Mayzent verabreicht werden. Eine Behandlungsunterbrechung 1 Woche vor bis 4 Wochen nach der geplanten Impfung wird empfohlen.

Wenn die Siponimod-Therapie wegen einer Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (s. «Beendigung der Siponimod-Therapie»).

Gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während einer solchen Therapie ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht (s. «Interaktionen»).

Makulaödem

Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne Sehstörungen wurde in der klinischen Phase-3-Studie häufiger unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Da auch bei längerfristiger Behandlung Makulaödeme aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Therapie mit Mayzent sofort melden, wenn Sehstörungen auftreten. Eine Beurteilung des Fundus, einschliesslich der Makula, wird empfohlen.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, ein Makulaödem zu entwickeln. Es wird empfohlen, dass diese Patienten vor der Einleitung einer Therapie mit Mayzent eine augenärztliche Untersuchung und regelmässig während der Therapie mit Mayzent Nachuntersuchungen durchführen lassen.

Die Weiterbehandlung mit Mayzent bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, Siponimod abzusetzen, wenn der Patient ein Makulaödem entwickelt. Die Entscheidung für oder gegen das Absetzen der Behandlung mit Mayzent muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Bradyarrhythmie

Herzfrequenz

Da die Einleitung der Behandlung mit Mayzent zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führt (s. «Unerwünschte Wirkungen») wird bei Behandlungsbeginn ein Dosistitrationsschema angewendet, um an Tag 6 die Erhaltungsdosis von Mayzent zu erreichen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Nach der ersten Titrationsdosis beginnt die Herzfrequenzabnahme innerhalb einer Stunde und der Rückgang an Tag 1 ist nach etwa 3 bis 4 Stunden am höchsten. Bei fortgesetzter Dosistitration werden an den folgenden Tagen weitere Herzfrequenzsenkungen beobachtet, wobei die maximale Abnahme vom Ausgangswert von Tag 1 an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Die höchste tägliche Abnahme der absoluten stündlichen mittleren Herzfrequenz nach der Dosierung wird an Tag 1 beobachtet, wobei der Puls im Durchschnitt um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm) abnimmt. An den Folgetagen sind die Abnahmen nach der Dosierung weniger ausgeprägt. Bei fortgesetzter Dosierung steigt die Herzfrequenz nach Tag 6 an und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn den Placebowert.

Herzfrequenzen unter 40 bpm wurden selten beobachtet. Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren in der Regel asymptomatisch. Einige Patienten hatten leichte bis mittelschwere Symptome wie Schwindel oder Müdigkeit, die innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention abklangen (s. «Unerwünschte Wirkung»). Falls nötig kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Atrioventrikuläre Überleitungszeit

Die Einleitung der Behandlung mit Mayzent wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen in Verbindung gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen wie die beobachtete Abnahme der Herzfrequenz während der Dosistitration. Die atrioventrikulären Überleitungsverzögerungen manifestierten sich in den meisten Fällen als atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Zum Zeitpunkt der Behandlungseinleitung mit Mayzent wurden bei weniger als 1.7 % der Patienten in klinischen Studien AV-Blöcke 2. Grades, meist Mobitz Typ I (Wenckebach), beobachtet. Die Überleitungsstörungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, innerhalb von 24 Stunden abgeklungen und erforderten kein Absetzen der Behandlung mit Mayzent.

Empfehlung zur Behandlungseinleitung

Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Dosis von Mayzent auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden:

  • Sinusbradykardie (Herzfrequenz (HR) < 55 bpm),
  • anamnestisch bekannter atrioventrikulärer Block (AV-Block) 1.oder2. Grades (Mobitz Typ I)
  • anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz, wenn nicht kontraindiziert.

Es wird empfohlen, vor der Dosierung und am Ende des Beobachtungszeitraums ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzunehmen. Treten nach der Dosierung Bradyarrhythmie- oder überleitungsbedingte Symptome auf oder zeigt das EKG 6 Stunden nach der Dosierung einen erneuten AV-Block 2.Grades oder höher oder ein QTc-Intervall ≥500 msec, sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Zudem sollte die 6-stündige Überwachung nach der zweiten Dosis wiederholt werden.

Wegen des Risikos schwerer Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Mayzent bei Patienten mit folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:

  • anamnetisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,
  • unkontrollierte Hypertonie oder
  • schwere, unbehandelte Schlafapnoe.

Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen wurde, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen.

Eine eingehende QT-Studie zeigte keine signifikante direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT-Intervalls und Mayzent geht nicht mit einem arrhythmogenen Potenzial im Zusammenhang mit Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent kann zu einer Verringerung der Herzfrequenz und einer indirekten Verlängerung des QT-Intervalls während der Titrationsphase führen. Mayzent wurde nicht bei Patienten mit einer signifikanten QT-Verlängerung (QTc > 500 msec) oder unter QT-verlängernden Arzneimitteln untersucht. Wenn eine Behandlung mit Mayzent bei Patienten mit bereits bestehender signifikanter QT-Verlängerung oder unter Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften in Betracht gezogen wird, sollte vor Einleitung der Behandlung ein Kardiologe hinzugezogen werden, um die am besten geeignete Überwachungsstrategie während der Behandlungseinleitung festzulegen.

Mayzent wurde nicht bei Patienten mit Arrhythmien untersucht, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsade de pointes in Zusammenhang gebracht. Da die Behandlungseinleitung mit Mayzent zu einer Abnahme der Herzfrequenz führt, sollte Mayzent während der Behandlungseinleitung nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei Patienten, die gleichzeitig mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern (wie Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin), therapiert wurden. In klinischen Studien mit Mayzent haben Patienten diese Arzneimittel nicht erhalten. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während der Einleitung von Mayzent kann mit schwerer Bradykardie und einem Herzblock verbunden sein. Wegen der möglichen additiven Auswirkung auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Mayzent bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, in der Regel nicht eingeleitet werden (s. «Interaktionen»).

Wenn bei oben genannten Wirkstoffen eine Begleitbehandlung mit Mayzent dennoch in Betracht gezogen wird, sollte vor der Behandlungseinleitung mit Mayzent ein Kardiologe für die Umstellung auf ein nicht herzfrequenzsenkendes Arzneimittel oder für die Auswahl einer geeigneten Überwachung bei Behandlungseinleitung hinzugezogen werden.

Bradyarrhythmische Effekte sind ausgeprägter, wenn Mayzent zusätzlich zur Therapie mit Betablockern gegeben wird.

Bei Patienten, die einen Betablocker in stabiler Dosis erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Mayzent die Ruheherzfrequenz ermittelt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter laufender Betablocker-Behandlung > 50 bpm beträgt, kann Mayzent eingeleitet werden. Wenn die Ruheherzfrequenz bei ≤50 bpm liegt, sollte die Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ausgangsherzfrequenz > 50 bpm beträgt. Die Behandlung mit Mayzent kann dann begonnen werden und die Behandlung mit Betablockern kann wieder aufgenommen werden, nachdem Mayzent auf die angestrebte Erhaltungsdosis auftitriert wurde (s. «Interaktionen»).

Ausgelassene Dosis bei Behandlungsbeginn und Wiedereinleitung der Therapie nach Behandlungsunterbrechung

Wird eine Titrationsdosis an einem Tag während der ersten 6 Tage der Behandlung ausgelassen oder werden während der Erhaltungstherapie 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tagesdosen ausgelassen, sollten die gleichen anfänglichen Titrations- und Überwachungsempfehlungen gelten (s. «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent sollten aktuelle (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate erhaltene) Transaminase- und Bilirubinwerte vorliegen. In der klinischen Phase-3-Studie wurden bei 5.6 % der mit Mayzent 2 mg behandelten Patienten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werte beobachtet, die dreimal über der oberen Normgrenze (ULN) lagen im Vergleich zu 1.5 % der Patienten, die Placebo erhielten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien wurde Mayzent abgesetzt, wenn die Steigerung das Dreifache überschritt und der Patient Symptome in Verbindung mit der Leberfunktion aufwies, oder wenn der Anstieg eine 5-fache Erhöhung überschritten hatte.

Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie, Ausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunklem Urin während der Behandlung, sollten die Leberenzyme überprüft und Mayzent abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Leberschädigung bestätigt. Die Wiederaufnahme der Behandlung wird davon abhängen, ob eine andere Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von Leberfunktionsstörungen erwartet wird.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit einer bereits bestehenden Lebererkrankung ein erhöhtes Risiko haben, bei der Anwendung von Mayzent erhöhte Leberfunktionswerte (LFT-Werte) zu entwickeln, sollte bei der Anwendung von Mayzent bei Patienten mit einer schweren Lebererkrankung in der Anamnese Vorsicht geübt werden.

Kutane Neoplasien

In der Studie A2304 war das Basalzellkarzinom das häufigste Neoplasma und wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit in der Behandlungsgruppe, die Siponimod 2 mg erhielt (1.01 %, 12 Patienten), und in der Placebo-Gruppe (1.23 %, 7 Patienten) berichtet. Aber auch andere Hauttumoren, darunter Melanome, wurden bei Patienten, die mit Siponimod behandelt wurden, und bei Patienten, die sich in einer Langzeittherapie mit einem anderen S1P-Modulator befinden, berichtet. Patienten, die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen

Seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) wurden für einen anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulator gemeldet. Solche Ereignisse wurden im Rahmen des Entwicklungsprogramms nicht für Mayzent gemeldet. Sollte ein Patient unter der Behandlung mit Mayzent jedoch unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen entwickeln (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks hindeuten) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung auftreten, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung vornehmen und eine Magnetresonanztomographie (MRT) in Betracht ziehen.

Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Eine Bestimmung der peripheren Lymphozytenzahl (grosses Blutbild) wird vor der Initiierung mit Mayzent empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z.B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

Bluthochdruck wurde in der klinischen Phase-3-Studie mit Patienten mit SPMS unter Siponimod (12.6 %) häufiger berichtet als unter Placebo (9.0 %). Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, dieser Anstieg wurde erstmals kurz nach Behandlungseinleitung festgestellt, war nach etwa 6 Monaten der Behandlung (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) am höchsten und blieb danach stabil. Der Effekt blieb mit fortgesetzter Behandlung bestehen.

Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Siponimod regelmässig überwacht werden.

CYP2C9 Genotyp

Vor Beginn der Behandlung mit Mayzent muss der CYP2C9-Genotyp der Patienten bestimmt werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die homozygot für CYP2C9*3 sind (CYP2C9*3*3-Genotyp: ca. 0.3 bis 0.4 % der Bevölkerung), dürfen nicht mit Mayzent behandelt werden. Die Anwendung von Mayzent bei diesen Patienten führt zu deutlich erhöhten Siponimod-Plasmaspiegeln (s. «Pharmakokinetik»).

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Mayzent beträgt 1 mg einmal täglich bei Patienten mit CYP2C9 *2*3- (1.4- 1.7 % der Bevölkerung) oder *1*3-Genotyp (9- 12 % der Bevölkerung) zur Vermeidung einer erhöhten Exposition gegenüber Siponimod (s. «Dosierung/ Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Beendigung der Siponimod-Therapie

Bei einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator wurde nach dem Absetzen in seltenen Fällen über eine schwere Krankheitsverschlimmerung, einschliesslich Rückkehr von Krankheitsaktivität, berichtet. Die Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Erkrankung nach Beendigung der Siponimod-Behandlung sollte berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten auf massgebliche Anzeichen einer möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr einer hohen Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf ist eine geeignete Behandlung einzuleiten. Mayzent bleibt nach dem Absetzen der Behandlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar. Die Einleitung anderer Therapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Siponimod.

Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten kehren die Lymphozytenzahlen innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Therapie in den Normalbereich zurück. Verbleibende pharmakodynamische Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, können bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten. Die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb dieses Zeitraums kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und Vorsicht ist daher 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis angebracht.

Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen

Da Siponimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Siponimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen grössere Blutmengen.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (s. «Kontraindikationen»).

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malapsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Potential anderer Arzneimittel die Pharmakokinetik von Siponimod zu beeinflussen.

Siponimod wird vorwiegend durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79.3 %) und in geringerem Masse durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18.5 %) metabolisiert. CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym und der Genotyp hat Einfluss darauf, in welchem Ausmass die beiden oxidativen Stoffwechselwege jeweils zur Gesamtelimination beitragen. PBPK-Modelle deuten auf eine differenzierte, vom CYP2C9-Genotyp abhängige Inhibition und Induktion der CYP3A4-Signalwege hin. Damit hängen die Arzneimittelwirkungen («drug-drug interactions», DDI) in Gegenwart von Substanzen, die CYP3A oder CYP2C9 beeinflussen können, voraussichtlich vom CYP2C9-Genotyp ab.

CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren

Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mässige CYP2C9- und eine mässige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Diese Begleitmedikation kann aus einem moderaten CYP2C9/CYP3A4-dualem Inhibitor (z.B. Fluconazol) oder einem mässigen CYP2C9-Inhibitor in Kombination mit einem separaten mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitor bestehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer moderater CYP2C9/CYP3A4-Inhibitor) 200 mg täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Siponimod 4 mg bei gesunden Probanden mit einem CYP2C9*1*1-Genotyp führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Siponimod. Gemäss der Bewertung des Wirkstoffwechselwirkungspotenzials von Medikamenten durch physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK)-Modelle wird für Genotypen mit jeder Art von CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren, mit Ausnahme von Patienten mit einem CYP2C9*2*2-Genotyp ein maximal 2-facher Anstieg der AUC von Siponimod in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren erwartet. Bei CYP2C9*2*2-Patienten wird in Gegenwart von moderaten CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren ein 2.7-facher Anstieg der AUC von Siponimod erwartet.

CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren

Mayzent kann mit den meisten Typen von CYP3A4- und CYP2C9-Induktoren gemeinsam verabreicht werden.

Aufgrund einer zu erwartenden Verringerung der Exposition gegenüber Siponimod sind jedoch bei folgenden Kombinationen die Zweckmässigkeit und der mögliche Nutzen der Behandlung zu berücksichtigen:

  • mit starken CYP3A4-/mässig starken CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp. Die gleichzeitige Behandlung kann aus einem mässig starken CYP2C9/ starken CYP3A4 dualem Induktor (e.g. Rifamppicin oder Carbamazepin) oder einem mässig starken CYP2C9 Induktor in Kombination mit einem separaten starken CYP3A4 Induktor bestehen.
  • mit mässig starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) oder starken CYP3A4-Induktoren bei Patienten mit einem CYP2C9*1*3- oder CYP2C9*2*3-Genotyp (s. «Pharmakokinetik»).

Gemäss klinischen Studien zu Arzneimittelwirkungen und In-silico-Tests wird erwartet, dass starke CYP3A4- / mässig starke CYP2C9-Induktoren (z.B. Carbamazepin) und moderate CYP3A4-Induktoren (z.B. Modafinil) die Siponimod-Exposition signifikant um bis zu 76 % bzw. bis zu 51 % reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod 2 mg täglich und Rifampicin 600 mg täglich (starker CYP3A4- und mässig starker CYP2C9-Induktor) verringerte die AUCtau,ss und Cmax,ss von Siponimod um 57 % bzw. 45 % bei Patienten mit CY2C9*1*1-Genotyp.

Siponimod ist kein Substrat der Effluxtransporter P-gp, BCRP oder MRP. Es wird deshalb davon ausgegangen, dass Arzneimittel, die die Aktivität dieser Transporter beeinflussen, keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Siponimod haben.

Die Aufnahme von Siponimod in Hepatozyten erfolgt ausschliesslich durch passive Diffusion. Aus diesem Grund sind Interaktionen von Siponimod mit hepatischen Aufnahmetransportern (OATPs, OCTs, OATs) nicht zu erwarten.

Potential von Siponimod die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

In vitro Studien ergaben, dass Siponimod und seine Metaboliten (M17 und M3) in therapeutisch relevanten Konzentrationen die Aktivität von CYP-Enzymen kaum bzw. gar nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) oder aktivieren können (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5).

Basierend auf in vitro Daten, wird keine Hemmwirkung von Siponimod und seinen Metaboliten (M17 und M3) auf die Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffeerwartet, die von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 transportiert werden. Es wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Efflux gleichzeitig angewendeter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K oder über P-gp transportiert werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Mayzent wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung ist Vorsicht geboten, da das Risiko additiver Immuneffekte während einer solchen Therapie und in den Wochen nach Beendigung der Verabreichung eines dieser Arzneimittel besteht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der Umstellung von krankheitsmodifizierenden Therapien müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren.

Aufgrund der in der Produktinformation beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Effekte von Alemtuzumab wird die Einleitung einer Behandlung mit Mayzent nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung mit Mayzent überwiegt deutlich die Risiken für den einzelnen Patienten.

Mit der Einnahme von Mayzent kann sofort nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.

Antiarrhythmika, QT-verlängernde Medikamente und Medikamente, die die Herzfrequenz senken können

Während der Behandlungseinleitung sollte Mayzent wegen möglicher additiver Auswirkungen auf die Herzfrequenz nicht gleichzeitig bei Patienten angewendet werden, die Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid), der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), QT-verlängernde Medikamente mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften, herzfrequenzsenkende Kalziumkanalblocker (wie Verapamil oder Diltiazem) oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können (z.B. Ivabradin oder Digoxin) erhalten. Wenn eine Behandlung mit Mayzent in Betracht gezogen wird, sollte der Rat eines Kardiologen eingeholt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Wenn Siponimod bei Patienten eingeleitet wird, die Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Auswirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Betablockern kann bei Patienten eingeleitet werden, die Mayzent in stabiler Dosis erhalten.

Der negative chronotrope Effekt der gleichzeitigen Verabreichung von Siponimod und Propranolol wurde in einer speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Propranolol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weniger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Propranolol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).

Impfung

Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann das Risiko einer Infektion mit sich bringen und sollte daher während der Behandlung mit Mayzent und bis 4 Wochen nach der Behandlung mit Mayzent vermieden werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Während und bis zu 4 Wochen nach einer Behandlung mit Mayzent kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Wirksamkeit der Impfung gilt nicht als beeinträchtigt, wenn die Siponimod-Behandlung 1 Woche vor und bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit der untersuchten oralen Kontrazeptiva (Kombination aus Ethinylestradiol und Levongestrel) wurde unter Behandlung mit Siponimod aufrechterhalten. Siponimod zeigte keinerlei Einfluss auf die Pharmakodynamik der Kontrazeptiva (Estradiol, Progesteron; FSH, LH, Follikelgrösse, Hoogland score. SHBG). Im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Kontrazeptiva erhöhte die gleichzeitige Gabe von Siponimod für Levongestrel die Fläche unter der Kurve während der Dosierung (AUCtau) um das 1.29-fache (geometric mean ratio (GMR): 1.29, 90% CI: 1.24-1.34) und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewicht (Cmax.ss) um das 1.18-fache (GMR: 1.18, 90% CI: 1.11-1.26). Siponimod beeinflusst die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol nicht (AUCtau GMR: 1.00, 90% CI: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Mayzent kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, dass Siponimod für den sich entwickelnden Fetus schädlich ist (s. «Präklinische Daten»). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Siponimod-Behandlung vorliegen. Patientinnen sollten bei der Anwendung von Mayzent und für mindestens zehn Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mayzent eine wirksame Verhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).

Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Mayzent bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko unerwünschter Entwicklungsergebnisse aufzuzeigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschliesslich embryofetale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt, bei einer Exposition, die mit der Exposition des Menschen bei einer Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus zeigten die klinischen Erfahrungen mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2-fach höheres Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Rate.

Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Siponimod sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Siponimod wirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsorgane von Ratten und Affen oder auf die Fertilitätsparameter bei Ratten aus.

Mayzent hat keinen, oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Zu Beginn der Therapie mit Siponimod können jedoch Schwindel und Bradyarrhythmien auftreten. Daher sollten Patienten während des ersten Behandlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2%) und Hypertonie (12.6%).

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden hauptsächlich auf der Grundlage der Erfahrungen aus der pivotalen Studie A2304 (Tabelle 2) definiert und sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA geordnet.

Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen gemäss Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Herpes Zoster

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Melanozytärer Nävus

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Lymphopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Schwindel Krampfanfälle Tremor

Augenerkrankungen

Häufig

Makulaödem

Herzerkrankungen

Häufig

Bradykardie

Atrioventrikulärer Block (1. und 2. Grades)

Gefässerkrankungen

Sehr häufig

Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Übelkeit Diarrhö

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Schmerzen in den Extremitäten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Peripheres Ödem

Asthenie

Untersuchungen

Sehr Häufig

Erhöhte Werte bei Leberfunktionstests

Häufig

Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Infektionen

In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS war die Gesamtinfektionsrate zwischen den Patienten unter Siponimod und denen unter Placebo vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionsrate unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Erweiterungsteil der Studie A2304 wurde ein Fall von Kryptokokkenmeningitis für Mayzent berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Makulaödem

Über ein Makulaödem wurde häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) berichtet. Obwohl die meisten Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach der Einleitung von Siponimod auftraten, wurden Fälle auch bei Patienten gemeldet, die mehr als 6 bis 12 Monate lang mit Siponimod behandelt wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Patienten stellten sich mit verschwommenem Sehen oder einer Abnahme der Sehschärfe vor, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemässigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen des Medikaments trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.

Bradyarrhythmie

Die Einleitung der Behandlung mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 6.2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde Bradykardie beobachtet, verglichen mit 3.1 % bei Placebo, und bei 1.7 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde AV-Block beobachtet, verglichen mit 0.7 % bei Placebo.

Der maximale Rückgang der Herzfrequenz zeigt sich in den ersten 6 Stunden nach Dosiseinnahme.

Eine vorübergehende, dosisabhängige Abnahme der Herzfrequenz wurde während der Anfangsdosierungsphase beobachtet und pendelte sich bei Dosierungen ≥5 mg ein. Bradyarrhythmische Ereignisse (AV-Blöcke und Sinuspausen) wurden mit einer höheren Inzidenz unter Behandlung mit Siponimod im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

Die meisten AV-Blöcke und Sinuspausen traten oberhalb der therapeutischen Dosis von 2 mg auf. Die Indizidenz war deutlich höher, wenn keine Dosistitration durchgeführt wurde.

Der durch Siponimod hervorgerufene Herzfrequenzabfall kann durch Atropin oder Isoprenalin umgekehrt werden.

Leberfunktionstests

Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutdruck

In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet. Die Behandlung mit Siponimod führte zu einem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks, der frühzeitig nach der Einleitung der Behandlung begann und nach etwa 6 Monaten einen maximalen Effekt erreichte (systolisch 3 mmHg, diastolisch 1.2 mmHg) und danach stabil blieb. Dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen.

Krampfanfälle

In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurden Krampfanfälle häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.7 %) als unter Placebo (0.4 %) gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Siponimod oder mit einer Kombination aus beiden zusammenhingen.

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei der Behandlung mit Siponimod wurden geringfügige Verringerungen der Werte des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. Nach Monat 3 und Monat 6 der Behandlung in der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS, betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Siponimod-Gruppe -0.1 Liter (l) am jeweiligen Zeitpunkt, ohne Veränderung in der Placebogruppe. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0.15 l). Bei der Langzeitbehandlung führte diese Reduktion nicht zu klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen und war nicht mit einer Zunahme von Meldungen über Husten oder Dyspnoe verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Gesunde Teilnehmer erhielten Siponimod als Einzeldosis (0.1 bis 75 mg) oder als Mehrfachdosis (0.25 bis 20 mg). Die maximal verträgliche Einzeldosis wurde basierend auf dem Auftreten einer symptomatischen Bradykardie nach einer Einzeldosis von 75 mg auf 25 mg festgelegt. Die höchste untersuchte Mehrfachdosis von 20 mg über 28 Tage war gut verträglich (9 Teilnehmer erhielten am letzten Tag der Dosierung 100 mg und 5 Teilnehmer erhielten versehentlich bis zu 200 mg täglich für einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen). Einige der 9 Teilnehmer wiesen asymptomatische leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Leberfunktionstests auf.

Ein Patient (mit einer Vorgeschichte von Depressionen) nahm 84 mg Siponimod. Abgesehen von einer leichten Erhöhung der Lebertransaminasen traten bei dem Patienten durch die Überdosierung keine weiteren unerwünschten Ereignisse auf.

Wenn die Überdosierung eine erste Exposition gegenüber Mayzent darstellt oder während der Dosis-Titrationsphase von Mayzent auftritt, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu achten, die eine Überwachung über Nacht beinhalten können. Regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks sind erforderlich und es sollten Elektrokardiogramme durchgeführt werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Siponimod. Weder Dialyse noch Plasmaaustausch würden zu einer sinnvollen Ausscheidung von Siponimod aus dem Körper führen.

ATC-Code

L04AA42

Wirkungsmechanismus

Siponimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Rezeptormodulator. Siponimod bindet selektiv an zwei von fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) für S1P: S1P1 und S1P5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P1-Rezeptor der Lymphozyten und verhindert so den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dies vermindert die Rezirkulation von T-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS), und begrenzt so die Entzündung im ZNS. Siponimod passiert die Blut-Hirn-Schranke. Siponimod hat keinen nachhaltigen Einfluss auf die effektorischen T-Gedächtniszellen im peripheren Gewebe sowie im Blut und beeinträchtigt die Lymphozytenaktivierung nicht.

Pharmakodynamik

In tierexperimentellen Studien wurden direkte Effekte für Siponimod auf Nervenzellen, über S1P1 auf Astrozyten und S1P5 auf Oligodendrozyten nachgewiesen. In einem Mausmodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis wurde eine direkte neuroprotektive Wirkung, unabhängig von Wirkungen auf Lymphozyten, auch für zentral angewendetes Siponimod (über intrazerebroventrikuläre Infusionen) nachgewiesen.

Immunsystem

Mayzent induziert eine dosisabhängige Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Dosis, dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen.

Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lymphozytenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90% KI) von ungefähr 0.560 (0.271 bis 1.08) Zellen/nl bei einem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2 Patienten mit SPMS, was einer Verringerung von 20 bis 30 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Bei täglicher Einnahme werden niedrige Lymphozytenzahlen aufrechterhalten.

Die Lymphozytenzahl kehrt bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Behandlung in den Normalbereich zurück. Nach Beendigung der Mayzent-Behandlung kann die Reduzierung der peripheren Lymphozytenzahl bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis anhalten.

Kardialelektrophysiologie

Herzfrequenz und Rhythmus

Mayzent führt bei Behandlungsbeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist ursächlich verbunden mit einer Aktivierung von G-Protein-gekoppelten, nach innen rektifizierenden Kalium-(GIRK-)Kanälen über die S1P1-Rezeptorstimulation, was zu einer zellulären Hyperpolarisation und verringerter Erregbarkeit führt. Aufgrund ihres funktionellen Antagonismus an S1P1-Rezeptoren desensibilisiert die Anfangstitration von Siponimod nacheinander die GIRK-Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls

Die Auswirkungen von therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen (10 mg) Siponimod-Dosierungen auf die kardiale Repolarisation wurden in einer ausführlichen QT-Studie untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht auf ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der QT-Verlängerung mit Siponimod hin, da Siponimod das mittlere Placebo-korrigierte Baseline-bereinigte mittlere QTcF-Intervall (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms erhöhte, mit einer maximalen mittleren Wirkung von 7.8 ms (2 mg) bzw. 7.2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Dosisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95 % KI für das ΔΔQTcF-Intervall blieb zu jedem Zeitpunkt unter 10 ms. Die kategorische Analyse ergab keine behandlungsbedingten QTc-Werte über 480 ms, Zunahmen des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert und kein korrigierter oder unkorrigierter QT/QTc-Wert überstieg 500 ms.

Lungenfunktion

Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von Mayzent über 28 Tage ist nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels forciertem exspiratorischem Fluss in 1 Sekunde (FEV1) bei 25 und 75 % des Lungenvolumens (FEF25-75) verbunden. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu einem reduzierten FEV1 festgestellt. Die gleichzeitige Behandlung mit Mayzent und Propranolol führte zu einem minimalen Rückgang des FEV1 im Vergleich zu Propranolol allein, wobei die Veränderungen mit den einzelnen Medikamenten oder mit der Kombination innerhalb der physiologischen FEV1-Variabilität lagen und klinisch nicht signifikant waren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Mayzent wurde in einer Phase-3-Studie untersucht, in der eine einmal tägliche Dosis von 2 mg Mayzent bei Patienten mit SPMS bewertet wurde. Eine Phase-2-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit RRMS wies eine dosisabhängige Reduktion der entzündlichen Läsionen auf dem MRT nach und zeigte, dass Mayzent 2 mg eine nahezu maximale Wirkung erzielt.

Studie A2304 (EXPAND) bei SPMS

Die Studie A2304 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Ereignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Studie der Phase 3 bei Patienten mit SPMS, die in den letzten 2 Jahren in Abwesenheit oder unabhängig von Schüben eine nachgewiesene Progression, keine Hinweise auf einen Schub in den 3 Monaten vor Beginn der Studie und einen medianen EDSS-Score (Expanded Disability Status Scale) von 3.0 bis 6.5 bei Studienbeginn hatten.

Der mediane EDSS-Ausgangswert war 6.0. Patienten älter als 61 Jahre wurden nicht eingeschlossen. Im Hinblick auf die Krankheitsaktivität können die für die Entzündungsaktivität bei SPMS charakteristischen Merkmale Schübe- oder bildgebungsbezogen sein (d.h. Kontrastmittel-anreichernde T1-Läsionen oder aktive [neue oder sich neu vergrössernde] T2-Läsionen).

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die klinische Bewertungen wurden beim Screening, sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt eines Schubes durchgeführt. MRT-Bewertungen wurden beim Screening und alle 12 Monate durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur 3-monatigen bestätigten Behinderungsprogression (confirmed disability progression, CDP), die als Zunahme um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des EDSS (0.5-Punkte-Zunahme für Patienten mit einem EDSS von 5.5 oder mehr) über 3 Monate hinweg ermittelt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung nach 3 Monaten von mindestens 20 % gegenüber Baseline im zeitkontrollierten 25-Fuss-Gehtest (timed 25 foot walk test, T25FW) und die Veränderung gegenüber Baseline im T2-Läsionsvolumen. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur 6-monatigen CDP, prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Messungen der entzündlichen Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, MRT-Läsionen). Die Veränderung der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit beim Symbol Digit Modalities Test war ein explorativer Endpunkt.

Die Studiendauer war für einzelne Patienten variabel (mediane Studiendauer 21 Monate, Bereich 1 Tag bis 37 Monate).

In dieser Studie wurden 1 '651 Patienten auf entweder den Erhalt von Mayzent 2 mg (N = 1'105) oder Placebo (N = 546) randomisiert; 82 % der mit Mayzent behandelten Patienten und 78 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das mediane Alter betrug 49.0 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 16.0 Jahre und der mediane EDSS-Score 6.0 zu Studienbeginn; 64 % der Patienten hatten in den 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe und 76 % hatten keine Gadolinium (Gd) anreichernden Läsionen auf ihrem Ausgangs-MRT-Scan; 78 % der Patienten waren zuvor mit einer Therapie für ihre MS behandelt worden.

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war unter Siponimod signifikant verzögert, mit einer Risikoreduktion für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 21 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio[HR] 0.79, p = 0.0134) und einer Risikoreduktion für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 26 % gegenüber Placebo (HR 0.74, p = 0.0058).

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1und 2 zusammengefasst.

Tabelle 3 Klinische und MRT-Ergebnisse der Studie A2304

Endpunkte

A2304 (EXPAND)

Siponimod 2 mg

(n = 1.099)

Placebo
(n = 546)

Klinische Endpunkte

Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression (primärer Endpunkt)

26.3 %

31.7 %

Risikoreduktion1

21 % (p = 0.0134)

Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 20%iger Zunahme beim

25-Fuss-Gehtest

39.7 %

41.4 %

Risikoreduktion1

6 % (p = 0.4398)

Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression

19.9 %

25.5 %

Risikoreduktion1

26 % [(p = 0.0058)]6

Jährliche Schubrate (ARR)

0.071

0.152

Verringerung der Rate2

55 % [(p < 0.0001)]6

MRT-Endpunkte

Veränderung des Volumens der

T2-Läsionen (mm3) gegenüber dem Ausgangswert3

+184 mm3

+879 mm3

Unterschied bei der Änderung des Volumens der T2-Läsionen

–695 mm3 (p < 0.0001)7

Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI)3

–0.497 %

–0.649 %

Unterschied bei der prozentualen Veränderung des Gehirnvolumens

0.152 % [(p = 0.0002)]6

Durchschnittliche kumulative Anzahl der Gd-anreichernden, T1-gewichteten Läsionen (95%-KI)4

0.081

0.596

Verringerung der Rate

86 % [(p < 0.0001)]6

Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung um 4 Punkte beim Symbol Digit Modalities Test5

16.0 %

20.9 %

Risikoreduktion1

25 % [(p = 0.0163)]6

1 Aus Cox-Modellen für die Zeit bis zur Progression

2 Aus einem Modell für wiederkehrende Ereignisse

3 Durchschnitt aus Monat 12 und Monat 24

4 Bis Monat 24

5 Bestätigt nach 6 Monaten

6 [Der nominale p-Wert für Endpunkte, die nicht in den hierarchischen Tests enthalten und nicht an die Multiplizität eingestellt sind]

7 Nicht bestätigender p-Wert; das hierarchische Testverfahren wurde vor Erreichen des Endpunkts beendet

Abbildung 1: Patienten mit nach 3 und 6-Monaten bestätigte Behinderungsprogession anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)

Die Ergebnisse der Studie zeigten eine durchgängige Risikoreduktion bezüglich der Zeit bis zur 3-Monats und 6-Monats- Behinderungsprogression mit Mayzent im Vergleich zu Placebo in Untergruppen, die nach Geschlecht, Alter, vorheriger Therapie der multiplen Sklerose, Schubaktivität vor der Studie, MRT-Krankheitsaktivität bei Baseline, Krankheitsdauer und Behinderungsgrad bei Baseline definiert wurden.

Mayzent hat eine positive Wirkung im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) gezeigt. Die Veränderung gegenüber den Basiswerten war für Mayzent stabil oder besser und verschlechterte sich für Placebo mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen von 1.1 Punkten im Monat 12 (p = 0.0132) bzw. 2.3 Punkten im Monat 24 (p = 0.0002). In einer Orientierungsuntersuchung senkte Mayzent das Risiko nach 6 Monaten einer bestätigten Verschlechterung um 4 Punkte im SDMT um 25 % (p = 0.0163) im Placebo-Vergleich. Eine Verschlechterung um 4 Punkte hat sich hierbei schon als klinisch relevant erwiesen.

In der Subgruppe der Patienten (47.1%, n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6.0 (s. «Pharmakokinetik»). Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war bei mit Siponimod behandelten Patienten mit Krankheitsaktivität signifikant verzögert, um 31 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; 95%-KI: 0.53; 0.91) und um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR 0.63; 95%-KI: 0.47; 0.86). Die ARR (bestätigte Schübe) war im Vergleich zu Placebo um 46 % reduziert (ARR-Verhältnis 0.54; 95%-KI: 0.39; 0.77). Die relative Ratenreduktion der kumulativen Anzahl von Gd-verstärkenden T1-gewichteten Läsionen über 24 Monate betrug 85 % (Ratenverhältnis 0.155; 95%-KI: 0.104; 0.231) im Vergleich zu Placebo. Die Unterschiede in der Veränderung des T2-Läsionsvolumens und im Prozentsatz der Veränderung des Gehirnvolumens (Durchschnitt über die Monate 12 und 24) im Vergleich zu Placebo betrugen 1163 mm3 (95%-KI: 1484, 843 mm3) beziehungsweise 0.141 % (95%-KI: 0.020; 0.261 %).

In der Subgruppe der Patienten (n=827) ohne Anzeichen oder Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 bzw. 13%).

Abbildung 2: Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven- Subgruppe mit entzündlicher Krankheitsaktivität (vollständiger Analysensatz, Studie A2304)

Absorption

Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrmaliger oraler Gabe von Siponimod betrug etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 12 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Für 2 mg Siponimod, das einmal täglich über 10 Tage verabreicht wurde, wurden an Tag 10 eine mittlere Cmax von 30.4 ng/ml und eine mittlere AUCtau von 558 h*ng/ml ermittelt. Der Steady-State wurde nach ca. 6 Tagen einer mehrfachen einmal täglichen Verabreichung von Siponimod erreicht.

Eine Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Siponimod (Cmax und AUC). Daher kann Mayzent ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Siponimod wird in Körpergewebe mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 124 l verteilt. Der Siponimod-Anteil im Plasma im Verhältnis zum Vollblut liegt beim Menschen bei 68 %. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Siponimod die Blut-Hirn-Schranke ohne weiteres passiert. Die Proteinbindung von Siponimod liegt bei gesunden Personen und bei Leber- und Nierenkranken bei > 99.9 %.

Metabolismus

Siponimod wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich über CYP2C9 (79.3 %), gefolgt von CYP3A4 (18.5 %).

Die pharmakologische Aktivität der Hauptmetaboliten M3 und M17 trägt voraussichtlich nicht zur klinischen Wirkung und Sicherheit von Siponimod beim Menschen bei.

Elimination

Eine apparente systemische Clearance (CL/F) von 3.11 l/h wurde bei MS-Patienten geschätzt. Die pharmakokinetisch relevante Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 30 Stunden.

Siponimod wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel und die anschliessende Ausscheidung von Gallenflüssigkeit/Fäzes aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Etwa 86.7 % der Siponimod-Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden, wovon 9.2 % unverändert bleiben. Nur geringe Mengen der Dosis werden über den Urin ausgeschieden (3.6 %). Im Urin wurde kein unverändertes Siponimod nachgewiesen.

Die mittleren Halbwertszeiten der Siponimod-Metaboliten M17 und M3 nach oraler Verabreichung betragen ca. 155 h bzw. 30 h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Siponimod-Konzentration steigt annähernd dosisproportional nach mehreren einmal täglichen Dosen von Siponimod 0.3 mg bis 20 mg.

Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung nach etwa 6 Tagen erreicht und Steady-State-Spiegel sind etwa 2- bis 3-fach so hoch wie die Werte nach der Initialdosis. Es wird ein Dosistitrationsschema angewendet, um schrittweise die klinische therapeutische Dosis von 2 mg Siponimod nach 6 Tagen zu erreichen und 4 zusätzliche Dosierungstage sind erforderlich, um die Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

CYP2C9-Genotyp

Der CYP2C9-Genotyp hat einen signifikanten Einfluss auf den Siponimod-Stoffwechsel. Nach einer Einzeldosis von 0.25 mg Siponimod waren AUCinf und AUClast bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 etwa 2- bzw. 4-fach höher, während es im Vergleich zu Extensivmetabolisierern (CYP2C9*1*1) nur einen geringen Anstieg von 21 % bzw. 16 % gab. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3-Trägern verlängert (51 h bzw. 126 h).

Nach mehrfacher oraler Gabe von Siponimod an CYP2C9-extensivmetabolisierenden (CYP2C9*1*1- und CYP2C9*1*2-) SPMS-Patienten wurde eine scheinbare systemische Clearance (Cl/F) von etwa 3.11 l/h geschätzt. Die Cl/F beträgt bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 jeweils 2.5, 1.9, 1.6 und 0.9 l/h. Die resultierende Zunahme des Siponimod-AUC betrug bei Probanden mit den Genotypen CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu denen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 jeweils 25, 61, 91 bzw. 285 %. Da die geschätzte scheinbare Clearance für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*2 mit derjenigen für Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 vergleichbar war, wird eine ähnliche Siponimod-Exposition für beide Genotypen erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und Cmax von Siponimod (gesamt und ungebunden) waren zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden vergleichbar. Die gesamten und ungebundenen AUCs waren im Vergleich zu gesunden Probanden nur geringfügig erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen von terminaler Nierenerkrankung oder Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (>99.9 %) von Siponimod wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die gesamte oder ungebundene Siponimodkonzentration verändert, und es werden keine Dosisanpassungen aufgrund dieser Überlegungen erwartet.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der Siponimod-Dosis erforderlich. Die ungebundene Siponimod AUC ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz um 15 % bis 50 % höher im Vergleich zu gesunden Probanden für die untersuchte Dosis von 0.25 mg. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz blieb die mittlere Halbwertszeit von Siponimod unverändert.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen (s. «Dosierung/ Anwendung).

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod.

Hautfarbe / ethnische Zugehörigkeit

Bei Einzelgabe ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede im Hinblick auf die PK-Parameter zwischen gesunden japanischen und kaukasischen Patienten, was darauf hindeutet, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Siponimod hat.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Siponimod wurde in Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdosen an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 52 Wochen) untersucht. Dosisbegrenzende Toxizitäten bei Tierarten waren Nephrotoxizität bei Mäusen, Auswirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten sowie unerwünschte Auswirkungen auf das ZNS und gastrointestinale Auswirkungen bei Affen. Die durch Histopathologie bei Nagetieren identifizierten und durch toxische Auswirkungen am meisten beeinflussten Organe waren u.a. Lunge, Leber, Schilddrüse, Nieren und die Gebärmutter/Vagina. Bei einzelnen Affen wurden Auswirkungen auf Muskeln und Haut beobachtet.

Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.

Genotoxizität und Kanzerogenität

In-vitro-Genotoxizitätstests (Bakterienmutation, Mikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten) und eine In-vivo-Mikronukleus-Studie an Ratten haben kein genotoxisches Potenzial von Siponimod gezeigt.

In Untersuchungen zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen Siponimod-induzierte Lymphome, Hämangiome und Hämangiosarkome, bei männlichen Ratten follikuläre Adenome und Karzinome der Schilddrüse identifiziert. Diese Tumorbefunde wurden entweder als mausspezifisch erachtet oder auf metabolische Leberanpassungen bei Ratten zurückgeführt. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Plasma-Siponimod-Exposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis in der Maus ist etwa 29-mal so hoch wie bei Menschen bei der für Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg.

Fruchtbarkeit und Reproduktionstoxizität

Siponimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei weiblichen und männlichen Ratten. Basierend auf der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer täglichen Dosis von 2 mg entspricht dies ungefähr einer 16-fachen Sicherheitsmarge. Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen nach chronischer Dosierung.

Reproduktions- und Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Siponimod bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität und Fetotoxizität sowie bei Ratten Teratogenität hervorruft. Nach pränataler Exposition gegenüber Siponimod bei einer Dosierung ähnlich der beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg/Tag wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Post-Implantationsverlusten und fetalen Anomalien (extern, urogenital und am Skelett) sowie bei Kaninchen von embryofetalen Todesfällen, Fehlgeburten und fetalen Veränderungen (Skelett und innere Organe) beobachtet.

Die Exposition bei Ratten und Kaninchen in Fällen, in denen keine Missbildungen bzw. embryofetalen Todesfälle gemeldet wurden, lag unter der klinischen Exposition. Dies deutet darauf hin, dass es bei der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag keine Sicherheitsmarge bezüglich der Auswirkungen auf die embryofetale und prä-/postnatale Entwicklung gibt. Bei laktierenden Ratten, die mit einer einfachen oralen Dosis von 10 mg/kg dosiert wurden, gelangten Siponimod und seine Metaboliten in die Muttermilch.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 C bis 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

67230 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz

Oktober 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Siponimod (sotto forma di siponimod acido fumarico).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone, glicerol dibeenato e silice colloidale anidra.

Una compressa da 0.25 mg contiene 62.2 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa da 2 mg contiene 60.3 mg di lattosio monoidrato.

Film di rivestimento: alcol polivinilico, biossido di titanio (E171), ossido di ferro (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma di xantano.

Compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene 0.25 o 2 mg di siponimod (sotto forma di siponimod acido fumarico).

Mayzent è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP) con malattia attiva evidenziata da attività infiammatoria rilevata da recidive o dalle procedure di imaging.

Il trattamento con Mayzent deve essere avviato e svolto sotto la supervisione di un neurologo esperto nel trattamento di pazienti con SM.

Prima di iniziare il trattamento con Mayzent è necessario accertare se il paziente presenta il genotipo CYP2C9. Mayzent non può essere impiegato nei pazienti con genotipo CYP2C9*3*3 (vedere le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2*3 o *1*3, la dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg una volta al giorno (quattro compresse da 0.25 mg).

In tutti gli altri pazienti con genotipo CYP2C9, la dose di mantenimento raccomandata di Mayzent è di 2 mg.

Mayzent si assume una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse rivestite con film di Mayzent devono essere assunte intere con acqua.

Inizio della terapia

Il trattamento deve essere iniziato con una confezione starter sufficiente per 5 giorni.

I pazienti con determinate patologie cardiache preesistenti devono essere tenuti sotto osservazione per un periodo di 6 ore dopo la prima dose di Mayzent per individuare eventuali segni e sintomi di bradicardia (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La titolazione della dose ha inizio con 0.25 mg una volta al giorno nei giorni 1 e 2, quindi 0.5 mg il giorno 3, 0.75 mg il giorno 4 e 1.25 mg il giorno 5 sempre una volta al giorno, in modo che il paziente raggiunga al giorno 6 la dose di mantenimento di Mayzent che gli è stata prescritta (vedere Tabella 1).

Nei primi 6 giorni di trattamento, la dose giornaliera raccomandata deve essere assunta una volta al giorno al mattino, con o senza cibo.

Tabella 1: Regime di titolazione della dose per raggiungere la dose di mantenimento di siponimod

Titolazione

Dose di titolazione

Regime di titolazione

Confezione

Giorno 1

0.25 mg

1 x 0.25 mg





STARTER

Giorno 2

0.25 mg

1 x 0.25 mg

Giorno 3

0.5 mg

2 x 0.25 mg

Giorno 4

0.75 mg

3 x 0.25 mg

Giorno 5

1.25 mg

5 x 0.25 mg

Giorno 6

2 mg°

1 x 2 mg°

MANTENIMENTO per i genotipi CYP2C9 *1*1,*1*2 o *2*2

° La dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg (4 x 0.25 mg) al giorno per i pazienti con genotipo CYP2C9 *2*3 o *1*3. La sicurezza del paziente non viene compromessa dall'esposizione a ulteriori 0.25 mg il giorno 5.

Dose dimenticata all'inizio del trattamento

Se durante i primi 6 giorni di trattamento, ci si dimentica una volta di assumere una dose di titolazione, il trattamento deve essere ricominciato con una nuova confezione starter.

Dose dimenticata dopo il giorno 6

Se una dose viene dimenticata, la dose prescritta deve essere assunta all'orario in cui è prevista la dose successiva. La dose successiva non deve essere raddoppiata. La dose successiva non deve essere assunta due volte per compensare la dimenticanza di una compressa.

Ripresa della terapia di mantenimento dopo sospensione del trattamento

Se la terapia di mantenimento con Mayzent viene sospesa per 4 o più dosi giornaliere consecutive, il trattamento deve essere ricominciato con una nuova confezione starter (vedere la rubrica «Inizio del trattamento»). Le sospensioni del trattamento per mancata assunzione di un massimo di 4 dosi giornaliere consecutive non richiedono una nuova titolazione e il trattamento deve essere proseguito con la dose di mantenimento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Siponimod non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, l'inizio del trattamento in questi pazienti richiede cautela (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Mayzent.

Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni)

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicamento nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Mayzent non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. Agli studi clinici hanno partecipato pazienti che avevano al massimo 61 anni. Mayzent deve essere usato con cautela nei pazienti anziani poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sua sicurezza né sulla sua efficacia.

  • Ipersensibilità al principio attivo siponimod, alle arachidi, alla soia o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
  • Sindrome da immunodeficienza.
  • Pregressa leucoencefalopatia multifocale progressiva o meningite criptococcica.
  • Neoplasie maligne in fase attiva.
  • Grave compromissione epatica (classe Child-Pugh C).
  • Pazienti che nei 6 mesi precedenti hanno avuto infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto il ricovero in ospedale o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
  • Pazienti con pregresso blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II, blocco AV di terzo grado, blocco seno-atriale o sindrome brachi-tachi, se non sono portatori di pacemaker.
  • Pazienti con genotipo omozigote CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
  • Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci.

Infezioni

Un effetto farmacodinamico rilevante di Mayzent è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30 % dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere la rubrica «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Gli effetti di Mayzent sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni.

Prima di iniziare il trattamento con Mayzent deve essere disponibile un esame emocromocitometrico completo recente (effettuato negli ultimi 6 mesi o dopo la sospensione della terapia precedente). Durante il trattamento si raccomanda inoltre di monitorare periodicamente l'emocromo. Una conta linfocitaria assoluta confermata < 0.2 x 109/l deve portare a ridurre la dose a 1 mg, poiché negli studi clinici la dose di siponimod è stata ridotta nei pazienti con conta linfocitaria assoluta < 0.2 x 109/l. Una conta linfocitaria assoluta confermata < 0.2 x 109/l in pazienti già in trattamento con 1 mg di siponimod, deve portare alla sospensione della terapia fino al raggiungimento di un valore di 0.6 x 109/l. Una volta raggiunto tale valore, si può valutare la ripresa del trattamento con siponimod.

L'inizio del trattamento con Mayzent deve essere ritardato nei pazienti con infezioni gravi in corso fino alla loro risoluzione. Poiché gli effetti farmacodinamici residui, come quello di riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3-4 settimane dopo la sospensione di Mayzent, si deve continuare a monitorare la comparsa di infezioni durante questo periodo (vedere la rubrica «Interruzione della terapia con siponimod»).

I pazienti che ricevono Mayzent devono essere istruiti a segnalare tempestivamente al proprio medico eventuali sintomi di infezione. Per i pazienti che evidenziano sintomi di infezione durante la terapia si devono adottare strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Se un paziente sviluppa un'infezione grave si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con Mayzent.

Nel programma di sviluppo, è stato riportato un caso di meningite criptococcica (MC) per Mayzent. Sono stati segnalati casi di MC per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). I medici devono essere molto attenti all'insorgenza di sintomi o segni clinici di MC. I pazienti che presentano sintomi o segni compatibili con la MC devono essere sottoposti immediatamente a un accertamento diagnostico. Il trattamento con Mayzent deve essere sospeso fino a quando la MC non sia stata esclusa. Se la diagnosi di MC è confermata, si deve iniziare un trattamento appropriato.

Nel programma di sviluppo non sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) per Mayzent, ma ciò è avvenuto per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o a evidenze di risonanza magnetica potenzialmente indicativi di LMP. In caso di sospetta LMP, il trattamento con Mayzent deve essere sospeso fino a quando la LMP non sia stata esclusa.

Nel programma di sviluppo di Mayzent sono stati riportati casi di infezione da virus dell'herpes (incluso un caso di riattivazione dell'infezione da virus della varicella-zoster (VZV), che ha portato alla meningite da varicella-zoster). In assenza di storia clinica di varicella confermata dal medico o di prova di vaccinazione completa contro il VZV, prima di iniziare il trattamento con Mayzent i pazienti devono essere sottoposti alla ricerca degli anticorpi verso il VZV (vedere la rubrica «Vaccinazione»).

Vaccinazione

Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Mayzent. Di conseguenza l'inizio del trattamento deve essere posticipato di un mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con Mayzent e nelle 4 settimane dopo la sua sospensione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Le vaccinazioni possono risultare meno efficaci se somministrate durante il trattamento con Mayzent. Si raccomanda l'interruzione del trattamento da 1 settimana prima e fino a 4 settimane dopo la vaccinazione pianificata.

Quando si sospende la terapia con siponimod per la vaccinazione, si deve prendere in considerazione la possibile ripresa dell'attività della malattia (vedere la rubrica «Interruzione della terapia con siponimod»).

Trattamento concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

La co-somministrazione di antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressori (compresi i corticosteroidi) deve avvenire con cautela per il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia (vedere la rubrica «Interazioni»).

Edema maculare

Nello studio clinico di fase 3, l'edema maculare, con o senza disturbi della vista, è stato segnalato con maggiore frequenza in corso di terapia con siponimod (1.8%) rispetto al placebo (0.2%) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Si raccomanda, pertanto, una visita oftalmologica 3-4 mesi dopo l'inizio del trattamento. Poiché casi di edema maculare si sono verificati anche con il trattamento più a lungo termine, i pazienti devono segnalare immediatamente l'eventuale insorgenza di disturbi visivi durante la terapia con Mayzent. Si raccomanda l'esame del fondo oculare, compresa la macula.

I pazienti con una storia di diabete mellito, uveite o malattie retiniche sottostanti/concomitanti sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare. Si raccomanda di sottoporre tali pazienti a valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia con Mayzent e a controlli periodici durante il suo corso.

La prosecuzione del trattamento con Mayzent in pazienti con edema maculare non è stata valutata. Si raccomanda di sospendere siponimod se il paziente sviluppa un edema maculare. Per decidere se la terapia con Mayzent debba essere o meno ripresa, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Bradiaritmia

Frequenza cardiaca

Poiché l'inizio del trattamento con Mayzent determina una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»), all'inizio del trattamento si applica uno schema di titolazione finalizzato a raggiungere la dose di mantenimento di Mayzent al giorno 6 (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Dopo la prima dose di titolazione, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro un'ora e la diminuzione al giorno 1 raggiunge il suo massimo dopo circa 3-4 ore. Continuando la titolazione della dose, si osservano ulteriori riduzioni della frequenza cardiaca nei giorni successivi, con il raggiungimento di una diminuzione massima rispetto al giorno 1 (basale) intorno al giorno 5-6. La massima diminuzione giornaliera della media oraria assoluta della frequenza cardiaca post-dose si osserva al giorno 1, con un calo delle pulsazioni in media di 5-6 battiti al minuto (bpm). Nei giorni successivi i cali post-dose sono meno marcati. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca inizia ad aumentare dopo il giorno 6 e raggiunge i valori del placebo entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

Raramente si è osservata una frequenza cardiaca inferiore a 40 bpm. I pazienti che hanno sviluppato bradicardia sono stati di solito asintomatici. Alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, inclusi vertigini o stanchezza, che si sono risolti entro 24 ore senza alcun intervento (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta con la somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Tempo di conduzione atrioventricolare

L'inizio del trattamento con Mayzent è stato associato a ritardi transitori nella conduzione atrioventricolare che seguono un andamento temporale simile alla riduzione della frequenza cardiaca osservata durante la titolazione della dose. I ritardi nella conduzione atrioventricolare si sono manifestati nella maggioranza dei casi come blocchi atrioventricolari (AV) di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'elettrocardiogramma). Negli studi clinici, blocchi AV di secondo grado, per lo più di tipo Mobitz I (Wenckebach), sono stati osservati in meno dell'1.7% dei pazienti all'inizio del trattamento con Mayzent. Le anomalie di conduzione sono state solitamente transitorie, asintomatiche, si sono risolte entro 24 ore dall'inizio del trattamento e non hanno richiesto la sospensione del trattamento con Mayzent.

Raccomandazioni per l'inizio del trattamento

Come misura precauzionale, i pazienti con le seguenti patologie cardiache devono essere tenuti in osservazione per un periodo di 6 ore dopo la prima dose di Mayzent per individuare eventuali segni e sintomi di bradicardia:

  • bradicardia sinusale (frequenza cardiaca (HR) < 55 bpm),
  • pregresso blocco atrioventricolare (blocco AV) di primo o secondo grado (tipo Mobitz I),
  • pregresso infarto miocardico o pregressa insufficienza cardiaca, se non controindicato.

In questi pazienti, si raccomanda di effettuare un elettrocardiogramma (ECG) prima della somministrazione e al termine del periodo di osservazione. Se dopo la somministrazione compaiono bradiaritmia o sintomi correlati alla conduzione, se l'ECG effettuato dopo 6 ore dalla somministrazione evidenzia un blocco AV di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l'intervallo QTc risulta ≥500 msec, deve essere avviato un trattamento adeguato e il monitoraggio deve essere proseguito fino alla risoluzione dei sintomi/delle evidenze. Inoltre, il monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto dopo la seconda dose.

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo cardiaco o di significativa bradicardia, Mayzent non deve essere utilizzato in pazienti con:

  • pregressa bradicardia sintomatica o sincope ricorrente,
  • ipertensione non controllata o
  • apnea notturna grave non trattata.

In questi pazienti il trattamento con siponimod deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi e se prima di iniziare il trattamento è stato consultato un cardiologo per definire la strategia di monitoraggio più appropriata.

Uno studio approfondito sull'intervallo QT non ha dimostrato alcun effetto diretto significativo di prolungamento dell'intervallo QT e Mayzent non è associato a un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell'intervallo QT. L'inizio del trattamento può indurre una diminuzione della frequenza cardiaca e un prolungamento indiretto dell'intervallo QT durante la fase di titolazione. Mayzent non è stato studiato in pazienti con significativo prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 500 msec) o in pazienti in terapia con medicamenti che prolungano l'intervallo QT. Se si prende in considerazione il trattamento con Mayzent in pazienti con pregresso prolungamento significativo dell'intervallo QT o che sono già in trattamento con medicamenti che prolungano l'intervallo QT e sono notoriamente aritmogeni, prima dell'inizio del trattamento si deve consultare un cardiologo per definire la strategia di monitoraggio più appropriata durante l'inizio del trattamento.

Mayzent non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con medicamenti antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainammide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo). I medicamenti antiaritmici di classe Ia e III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poiché l'inizio del trattamento con Mayzent causa una diminuzione della frequenza cardiaca, Mayzent non deve essere utilizzato insieme a tali medicamenti durante l'inizio del trattamento.

L'esperienza nei pazienti in trattamento concomitante con bloccanti dei canali del calcio che diminuiscono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o con altri medicamenti che possono diminuire la frequenza cardiaca (ad es. ivabradina o digossina) è limitata: questi medicamenti non sono stati somministrati ai pazienti che hanno partecipato agli studi clinici con Mayzent. L'uso concomitante di questi medicamenti all'inizio del trattamento con Mayzent può essere associato a bradicardia grave e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, in generale il trattamento con Mayzent non deve essere iniziato nei pazienti in terapia concomitante con tali medicamenti (vedere la rubrica «Interazioni»).

Se si prende comunque in considerazione un trattamento concomitante di Mayzent con una delle sostanze sopra elencate, prima di iniziare il trattamento con Mayzent, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicamenti che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca oppure un monitoraggio appropriato per l'inizio del trattamento.

Gli effetti bradiaritmici sono più pronunciati quando Mayzent è associato alla terapia con beta-bloccanti.

Per i pazienti in terapia con una dose stabile di beta-bloccante, si deve considerare la frequenza cardiaca a riposo prima di iniziare il trattamento con Mayzent. Se la frequenza cardiaca a riposo è > 50 bpm sotto trattamento cronico con beta-bloccante, la terapia con Mayzent può essere introdotta. Se la frequenza cardiaca a riposo è ≤50 bpm, il trattamento con il beta-bloccante deve essere sospeso fino a quando la frequenza cardiaca al basale sarà > 50 bpm. Il trattamento con Mayzent può quindi essere iniziato e la terapia con beta-bloccante può essere ripresa dopo che Mayzent è stato titolato fino alla dose di mantenimento desiderata (vedere la rubrica «Interazioni»).

Dose dimenticata all'inizio del trattamento e ripresa della terapia dopo l'interruzione del trattamento

Se durante i primi 6 giorni di trattamento si dimentica per un giorno una dose di titolazione o se durante la terapia di mantenimento non si assumono 4 o più dosi giornaliere consecutive, valgono le stesse raccomandazioni iniziali per la titolazione e il monitoraggio (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Funzionalità epatica

Prima dell'inizio del trattamento con Mayzent devono essere disponibili analisi recenti (vale a dire effettuate negli ultimi 6 mesi) dei livelli di transaminasi e bilirubina. Nello studio clinico di fase 3 sono stati osservati valori di alanina aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) tre volte oltre il limite superiore della norma (ULN) nel 5.6 % trattati con Mayzent 2 mg rispetto all'1.5 % dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici il trattamento con Mayzent è stato sospeso se l'aumento era di 3 volte superiore e il paziente mostrava sintomi correlati alla funzionalità epatica o se l'aumento era di 5 volte superiore.

I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi indicativi di disturbo della funzionalità epatica come nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure, tutti di origine non chiara, devono essere sottoposti a controllo degli enzimi epatici e Mayzent deve essere interrotto se viene confermato un danno epatico significativo. La ripresa del trattamento dipenderà dall'individuazione di un'altra causa per il danno epatico e dai benefici derivanti per il paziente dalla ripresa della terapia rispetto al rischio di recidiva della disfunzione epatica.

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente abbiano un maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica quando assumono siponimod, durante la terapia con Mayzent è necessario usare cautela nei pazienti con pregressa malattia epatica grave.

Neoplasie cutanee

Nello studio A2304, il carcinoma basocellulare è risultato la neoplasia più comune, con un'incidenza simile nel gruppo di trattamento con siponimod 2 mg (1.01%, 12 pazienti) e in quello trattato con placebo (1.23%, 7 pazienti). Tuttavia, sono stati riportati anche altri tumori della pelle, compresi dei melanomi, in pazienti trattati con siponimod e in pazienti in terapia a lungo termine con un altro modulatore del recettore per la sfingosina 1-fosfato. I pazienti trattati con siponimod devono essere messi in guardia dall'esposizione alla luce solare senza protezione. Questi pazienti non devono essere sottoposti a fototerapia concomitante con raggi UV-B o a fotochemioterapia con PUVA.

Sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi

Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati segnalati per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Nel programma di sviluppo questi eventi non sono stati riportati per Mayzent. Tuttavia, se un paziente in trattamento con Mayzent sviluppa un qualsiasi sintomo/segno neurologico o psichiatrico inatteso (ad es. deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o altri sintomi/segni neurologici corticali o indicativi di un aumento della pressione intracranica) o un deterioramento neurologico accelerato, il medico deve programmare tempestivamente un esame obiettivo e neurologico completo, considerando anche l'opportunità di eseguire una risonanza magnetica (RM).

Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulanti

Nel passaggio da altre terapie modificanti la malattia a siponimod, si devono tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, allo stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare la conta dei linfociti periferici (esame emocromocitometrico completo) prima di iniziare il trattamento con Mayzent per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla precedente terapia (ad es. citopenia) si siano risolti.

Effetti sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione non controllata da medicamenti sono stati esclusi dagli studi clinici prima dell'omologazione. Si raccomanda particolare cautela se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con siponimod.

Nello studio clinico di fase 3, l'ipertensione è risultata più frequente nei pazienti con SMSP in trattamento con siponimod (12.6%) rispetto a quelli in trattamento con placebo (9.0%). Il trattamento con siponimod ha indotto un aumento della pressione sistolica e diastolica che si è manifestato per la prima volta poco dopo l'inizio del trattamento, raggiungendo il massimo effetto dopo circa 6 mesi di trattamento (sistolica 3 mmHg, diastolica 1.2 mmHg) e mantenendosi stabile in seguito. L'effetto si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento.

La pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con siponimod.

Genotipo CYP2C9

Prima di iniziare il trattamento con Mayzent, i pazienti devono essere sottoposti a genotipizzazione di CYP2C9 per determinare lo stato di metabolizzatore per il CYP2C9 (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). I pazienti omozigoti per CYP2C9*3 (genotipo CYP2C9*3*3: circa 0.3-0.4% della popolazione) non devono essere trattati con Mayzent. L'uso di Mayzent in questi pazienti determina livelli plasmatici di siponimod sostanzialmente elevati (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

La dose di mantenimento raccomandata di Mayzent è di 1 mg al giorno nei pazienti con genotipo CYP2C9*2*3 (1.4-1.7% della popolazione) e nei pazienti con genotipo *1*3 (9-12% della popolazione) per evitare un'aumentata esposizione a siponimod (vedere la rubrica «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Donne in età fertile

A causa del rischio per il feto, l'uso di siponimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sul rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono fare uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 10 giorni dopo la sua sospensione (vedere le rubriche «Controindicazioni, «Gravidanza, allattamento»).

Interruzione della terapia con siponimod

Dopo la sospensione della terapia con un altro modulatore del recettore S1P, in casi rari è stata riportata una grave esacerbazione della malattia, compreso un rebound della stessa. Si deve considerare la possibilità di una grave esacerbazione della malattia dopo l'interruzione del trattamento con siponimod. Dopo la sospensione di siponimod, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per identificare segni rilevanti di una possibile grave esacerbazione o di un ritorno di elevata attività della malattia. Si deve inoltre instaurare una terapia appropriata secondo necessità. Dopo la sospensione del trattamento, Mayzent rimane rilevabile nel sangue per un massimo di 10 giorni. L'inizio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a siponimod.

Nella maggior parte dei pazienti con SMSP (90%), la conta dei linfociti ritorna nell'intervallo normale entro 10 giorni dalla sospensione della terapia. Tuttavia, effetti farmacodinamici residui, come ad es. la riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3-4 settimane dopo l'ultima dose. Durante questo periodo la somministrazione di immunosoppressori può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si richiede cautela per 3-4 settimane dopo l'ultima dose.

Interferenza con gli esami ematologici

Poiché siponimod riduce la conta dei linfociti ematici mediante ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, la conta dei linfociti del sangue periferico non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con siponimod. Essendo il numero dei linfociti circolanti ridotto, gli esami di laboratorio che prevedono l'impiego di cellule mononucleate circolanti richiedono volumi ematici maggiori.

Altre sostanze ausiliarie

Le compresse contengono fosfolipidi della soia. I pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia non devono assumere il medicamento (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale capacità di altri medicamenti di modificare la farmacocinetica di siponimod

Siponimod è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79.3%) e in misura minore dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18.5%). Il citocromo CYP2C9 è un enzima polimorfico e il genotipo determina in che misura le due vie di metabolismo ossidativo contribuiscano all'eliminazione complessiva. Modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) indicano un'inibizione differenziale dipendente dal genotipo CYP2C9 e un'induzione della via di segnalazione CYP3A4. È quindi probabile che in presenza di sostanze che possono influenzare il CYP3A o il CYP2C9 le interazioni medicamento-medicamento (DDI) dipendano dal genotipo CYP2C9.

Inibitori di CYP2C9 e CYP3A4

A causa di un aumento significativo dell'esposizione a siponimod, la co-somministrazione di siponimod e di medicamenti che causano un'inibizione moderata di CYP2C9 e un'inibizione moderata o potente di CYP3A4 non è raccomandata. Tale terapia concomitante può comprendere un inibitore duale moderato di CYP2C9/CYP3A4 (ad es. fluconazolo) o un inibitore moderato di CYP2C9 in combinazione con un inibitore moderato o potente di CYP3A4.

La co-somministrazione di fluconazolo (inibitore moderato di CYP2C9/CYP3A4) 200 mg al giorno allo stato di equilibrio dinamico e di una singola dose di siponimod 4 mg in volontari sani con genotipo CYP2C9*1*1 ha portato a un aumento di 2 volte dell'area sotto la curva (AUC) di siponimod. Secondo la valutazione del potenziale di interazione del medicamento mediante modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK), con un qualsiasi tipo di inibitore di CYP3A4 e CYP2C9 è atteso un aumento massimo di 2 volte dell'AUC di siponimod per tutti i tipi di inibitori moderati di CYP2C9/CYP3A4 tranne che per il genotipo CYP2C9*2*2. Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2*2, si prevede un aumento di 2.7 volte dell'AUC di siponimod in presenza di inibitori moderati di CYP2C9/CYP3A4.

Induttori di CYP2C9 e CYP3A4

Mayzent può essere somministrato insieme alla maggior parte dei tipi di induttori di CYP2C9 e CYP3A4.

Tuttavia, a causa di una riduzione prevista dell'esposizione a siponimod, si deve considerare l'appropriatezza e il possibile beneficio del trattamento quando siponimod è associato:

  • a induttori potenti di CYP3A4/ moderatamente potenti di CYP2C9 (ad es. carbamazepina) in tutti i pazienti indipendentemente dal genotipo. Il trattamento concomitante può comprendere un inibitore duale moderatamente potente di CYP2C9/potente di CYP3A4 (ad es. rifampicina o carbamazepina) o un induttore moderatamente potente di CYP2C9 in combinazione con un induttore potente di CYP3A4 separato.
  • a induttori moderatamente potenti di CYP3A4 (ad es. modafinil) o potenti di CYP3A4 in pazienti con genotipo CYP2C9*1*3 o CYP2C9*2*3 (vedere «Farmacocinetica»).

Secondo studi clinici sugli effetti farmacologici e test in silico si prevede che induttori potenti di CYP3A4/moderatamente potenti di CYP2C9 (ad es. carbamazepina) e induttori moderati di CYP3A4 (ad es. modafinil) riducano significativamente l'esposizione a siponimod fino al 76% e al 51%, rispettivamente.

In pazienti con genotipo CY2C9*1*1, la co-somministrazione di siponimod 2 mg al giorno e rifampicina 600 mg al giorno (induttore potente di CYP3A4 e induttore moderatamente potente di CYP2C9) ha ridotto l'AUCtau,ss e la Cmax,ss di siponimod del 57% e del 45%, rispettivamente.

Siponimod non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP o MRP. Si presume quindi che i farmaci che influenzano l'attività di questi trasportatori non abbiano alcun effetto sulla farmacocinetica di siponimod.

L'assorbimento di siponimod negli epatociti avviene esclusivamente per diffusione passiva. Per questo motivo, non sono previste interazioni di siponimod con i trasportatori ad assorbimento epatico (OATP, OCT, OAT).

Potenziale capacità di siponimod di modificare la farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche rilevanti, siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) possono difficilmente o affatto inibire (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) o attivare (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5) l'attività degli enzimi CYP.

Sulla base dei dati in vitro, non si prevede che siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) inibiscano l'assorbimento di medicamenti somministrati in concomitanza e/o di principi attivi biologici trasportati da OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Si presume che a concentrazioni terapeutiche non vi sia nemmeno inibizione dell'efflusso di medicamenti somministrati in concomitanza e/o di principi attivi biologici trasportati da BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K o tramite P-gp.

Interazioni farmacodinamiche

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

Mayzent non è stato studiato in combinazione con antitumorali, immunomodulanti o immunosoppressori. La co-somministrazione richiede cautela per via del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante la terapia e nelle settimane dopo la sospensione del trattamento con uno qualunque di questi medicamenti (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel passaggio da terapie modificanti la malattia a siponimod, si devono tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, allo stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.

A causa delle caratteristiche e della durata degli effetti immunosoppressivi di alemtuzumab descritti nelle informazioni sul prodotto, si sconsiglia l'inizio del trattamento con Mayzent dopo alemtuzumab, a meno che i benefici del trattamento con Mayzent non siano chiaramente superiori ai rischi per il singolo paziente.

Mayzent può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone beta o del glatiramer acetato.

Medicamenti antiaritmici, medicamenti che prolungano l'intervallo QT e medicamenti che possono diminuire la frequenza cardiaca

A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, all'inizio del trattamento Mayzent non deve essere usato in pazienti in terapia concomitante con medicamenti antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide) o III (ad es. amiodarone, sotalolo), medicamenti che prolungano l'intervallo QT notoriamente aritmogeni, bloccanti dei canali del calcio che diminuiscono la frequenza cardiaca (ad es. verapamil o diltiazem) o altri principi attivi che possono diminuire la frequenza cardiaca (ad es. ivabradina o digossina). Qualora si prenda in considerazione il trattamento con Mayzent, è necessario consultare un cardiologo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Beta-bloccanti

Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con siponimod nei pazienti in terapia con beta-bloccanti per via degli effetti additivi sulla riduzione della frequenza cardiaca (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con beta-bloccanti può essere iniziato nei pazienti in terapia con dosi stabili di Mayzent.

Uno studio specifico di farmacodinamica e di sicurezza ha valutato l'effetto cronotropo negativo della somministrazione concomitante di siponimod e propranololo. L'aggiunta di propranololo a siponimod allo stato di equilibrio dinamico farmacocinetico/farmacodinamico ha avuto un effetto cronotropo negativo meno pronunciato (meno che additivo) rispetto all'aggiunta di siponimod al propranololo allo stato di equilibrio dinamico farmacocinetico/farmacodinamico (effetto additivo sulla frequenza cardiaca).

Vaccinazione

L'uso di vaccini vivi attenuati può avere come conseguenza il rischio di infezione e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con Mayzent e fino a 4 settimane dopo la sua sospensione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il trattamento con Mayzent e fino a 4 settimane dopo la sua interruzione, l'efficacia delle vaccinazioni può risultare compromessa. L'efficacia della vaccinazione non è considerata compromessa se il trattamento con siponimod viene sospeso 1 settimana prima della vaccinazione e fino a 4 settimane dopo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali esaminati (combinazione di etinilestradiolo e levongestrel) si è mantenuta durante il trattamento con siponimod. Siponimod non ha mostrato alcun effetto sulla farmacodinamica dei contraccettivi (estradiolo, progesterone; FSH, LH, dimensione follicolare, punteggio Hoogland score, SHBG). Rispetto alla somministrazione di contraccettivi orali da soli, la somministrazione concomitante di siponimod per levongestrel ha aumentato l'area sotto la curva durante il dosaggio (AUCtau) di 1.29 volte (rapporto della media geometrica (GMR: 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) e la concentrazione plasmatica massima in equilibrio (Cmax.ss) di 1.18 volte (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Siponimod non modifica la farmacocinetica dell'etinilestradiolo (AUCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-08).

Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Mayzent è controindicato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono essere informate che studi sugli animali hanno dimostrato che siponimod è dannoso per il feto (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento con siponimod. Le pazienti devono usare misure contraccettive efficaci (metodi che determinano un tasso di gravidanza inferiore all'1%) durante la terapia con Mayzent e per almeno dieci giorni dopo la sua sospensione.

Se la terapia con siponimod viene sospesa per la pianificazione della gravidanza, si deve prendere in considerazione un possibile ritorno dell'attività della malattia.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Mayzent in donne in gravidanza che indichino un rischio di eventi indesiderati correlati al medicamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato embriotossicità e fetotossicità indotte da siponimod nei ratti e nei conigli, come pure effetti teratogeni nei ratti, compresi casi di morte embriofetale e malformazioni scheletriche o viscerali a livelli di esposizione paragonabile all'esposizione umana alla dose giornaliera di 2 mg (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Inoltre, l'esperienza clinica con un altro modulatore del recettore S1P utilizzato durante la gravidanza ha mostrato un rischio 2 volte maggiore di malformazioni congenite gravi rispetto al tasso osservato nella popolazione generale.

Di conseguenza, siponimod è controindicato in gravidanza (vedere la rubrica «Controindicazioni»). Siponimod deve essere interrotto almeno 10 giorni prima di pianificare una gravidanza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se una donna rimane incinta durante il trattamento, siponimod deve essere sospeso. Deve essere fornita consulenza medica circa il rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici.

Allattamento

Non è noto se nell'uomo siponimod o i suoi principali metaboliti siano escreti nel latte materno. Siponimod e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti. Siponimod non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di siponimod sulla fertilità umana non è stato studiato. Siponimod non ha avuto effetti sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia o sui parametri di fertilità nel ratto.

Mayzent non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e di impiegare macchine.

Tuttavia, all'inizio della terapia con siponimod, possono manifestarsi vertigini e bradiaritmia. Pertanto, i pazienti non devono guidare veicoli né impiegare macchine durante il primo giorno di trattamento con siponimod (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio clinico di fase 3 A2304, 1651 pazienti con SMSP sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Mayzent alla dose di 2 mg una volta al giorno o il placebo. La durata mediana del trattamento è stata di 18 mesi (intervallo compreso tra 0 e 37 mesi). Al momento dell'omologazione, i dati di sicurezza a lungo termine sono molto limitati. Gli effetti indesiderati più comuni con siponimod 2 mg sono cefalea (15.2%) e ipertensione (12.6%).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono stati definiti principalmente sulla base dell'esperienza dello studio registrativo A2304 (Tabella 2) e sono presentati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.

All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse da medicamento sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. Inoltre, la categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa è definita utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Tabella 2: Tabella riepilogativa degli effetti collaterali

Infezioni ed infestazioni

Comune

Herpes zoster

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune

Nevo melanocitico

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune

Linfopenia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea

Comune

Vertigini, crisi convulsive, tremore

Patologie dell'occhio

Comune

Edema maculare

Patologie cardiache

Comune

Bradicardia

Blocco atrioventricolare (primo o secondo grado)

Patologie vascolari

Molto comune

Ipertensione

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea Diarrea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune

Dolore agli arti

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

Edema periferico

Astenia

Esami diagnostici

Molto comune

Valori aumentati nei test di funzionalità epatica

Comune

Valori diminuiti nei test di funzionalità polmonare

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

Nello studio clinico di fase 3 condotto su pazienti con SMSP, il tasso totale di infezione per i pazienti trattati con siponimod e quelli trattati con placebo è risultato sovrapponibile (49.0% vs. 49.1%). Tuttavia, nei pazienti in terapia con siponimod (2.5%) rispetto al placebo (0.7%) il tasso di infezioni da herpes zoster è risultato più elevato rispetto al gruppo placebo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella parte di estensione dello studio A2304 è stato riportato un caso di meningite criptococcica con Mayzent (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Edema maculare

Per l'edema maculare è stata riscontrata una maggiore frequenza nei pazienti in trattamento con siponimod (1.8%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0.2%). Sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro 3-4 mesi dall'inizio del trattamento con siponimod, sono stati segnalati casi anche nei pazienti trattati con siponimod per più di 6-12 mesi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni pazienti hanno evidenziato offuscamento della vista o diminuzione dell'acuità visiva; altri sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata nel corso di una visita oftalmologica di routine. Generalmente, l'edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo la sospensione del trattamento. Il rischio di recidiva dopo una nuova esposizione al trattamento non è stato studiato.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con siponimod comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Tra i pazienti trattati con siponimod, il 6.2% ha rivelato bradicardia rispetto al 3.1% dei pazienti del gruppo placebo e l'1.7% ha sviluppato un blocco AV rispetto allo 0.7% dei pazienti in placebo.

La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva nelle prime 6 ore dopo la somministrazione della dose.

Durante la fase iniziale di dosaggio è stata osservata una diminuzione dose-dipendente transitoria della frequenza cardiaca che si è stabilizzata a dosi ≥5 mg. Eventi bradiaritmici (blocchi AV e pause sinusali) sono stati rilevati con una maggiore incidenza nei pazienti in trattamento con siponimod rispetto al placebo.

La maggior parte dei casi di blocco AV e di pause sinusali si è verificata oltre la dose terapeutica di 2 mg. L'incidenza è stata significativamente maggiore quando non è stata effettuata alcuna titolazione della dose.

La riduzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta somministrando atropina o isoprenalina.

Test di funzionalità epatica

In pazienti con SM trattati con siponimod è stato segnalato l'innalzamento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente delle ALT). Nello studio di fase 3 in pazienti con SMSP, variazioni nei test di funzionalità epatica sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con siponimod (11.3%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (3.1%), in particolare a causa dell'innalzamento delle transaminasi (ALT/AST/GGT). La maggior parte di questi aumenti è stata riscontrata nei primi 6 mesi di trattamento. I valori di ALT sono ritornati nella norma entro circa 1 mese dopo la sospensione del trattamento con siponimod (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pressione arteriosa

Nello studio clinico di fase 3 in pazienti con SMSP, l'ipertensione è stata segnalata più frequentemente nei pazienti in trattamento con siponimod (12.6%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (9.0%). Il trattamento con siponimod ha determinato un aumento della pressione sistolica e diastolica subito dopo l'inizio del trattamento, raggiungendo l'effetto massimo dopo 6 mesi circa di trattamento (sistolica 3 mmHg, diastolica 1.2 mmHg) e mantenendosi successivamente stabile nel tempo. Tale effetto si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento.

Crisi convulsive

Nello studio clinico di fase 3 in pazienti con SMSP, le crisi convulsive sono state segnalate più frequentemente nei pazienti in trattamento con siponimod (1.7%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (0.4%). Non è noto se questi eventi fossero correlati agli effetti della SM, di siponimod o di una combinazione di entrambi.

Effetti sulle vie respiratorie

Durante il trattamento con siponimod sono state osservate lievi riduzioni dei valori del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO). Nello studio clinico di fase 3 in pazienti con SMSP, dopo i mesi 3 e 6 di trattamento, nel gruppo di trattamento con siponimod la variazione media rispetto al basale è stata di -0.1 litri (l) per ogni punto temporale, mentre nessuna variazione è stata osservata nel gruppo placebo. Tali osservazioni sono state leggermente più alte (variazione media rispetto al basale di FEV1 circa 0.15 l) nei pazienti con patologie respiratorie come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma trattati con siponimod. Durante il trattamento a lungo termine, tale riduzione non si è tradotta in eventi indesiderati clinicamente significativi e non è stata associata a un aumento delle segnalazioni di tosse o dispnea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I soggetti sani hanno ricevuto siponimod in dose singola (da 0.1 a 75 mg) o ripetuta (da 0.25 a 20 mg). In soggetti sani, la dose singola massima tollerata è stata di 25 mg sulla base dell'insorgenza di bradicardia sintomatica dopo dosi singole di 75 mg. La dose ripetuta più alta testata di 20 mg per 28 giorni è stata ben tollerata (9 partecipanti hanno ricevuto 100 mg l'ultimo giorno di somministrazione e 5 partecipanti hanno ricevuto accidentalmente fino a 200 mg al giorno per un periodo da 3 a 4 giorni). Alcuni dei 9 partecipanti hanno presentato aumenti asintomatici da lievi a moderati dei test di funzionalità epatica.

Un paziente (con storia di depressione) ha assunto 84 mg di siponimod. A parte un leggero aumento delle transaminasi, il paziente non ha manifestato ulteriori eventi indesiderati da sovradosaggio.

Se il sovradosaggio coincide con la prima esposizione a Mayzent o si verifica durante la fase di titolazione della dose di Mayzent, è importante tenere i pazienti in osservazione per individuare segni e sintomi di bradicardia; ciò può includere un monitoraggio notturno. È necessario controllare regolarmente la frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, come pure eseguire elettrocardiogrammi (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non esiste un antidoto specifico per siponimod. Né la dialisi né la plasmaferesi possono portare un'eliminazione significativa di siponimod dall'organismo.

Codice ATC

L04AA42

Meccanismo d'azione

Siponimod è un modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod si lega in modo selettivo a due dei cinque recettori accoppiati a proteine G (GPCR) per S1P: S1P1 e S1P5. Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P1 espressi sui linfociti, siponimod previene la fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi. Ciò riduce il ricircolo delle cellule T nel sistema nervoso centrale (SNC), limitando così l'infiammazione del SNC. Siponimod attraversa la barriera ematoencefalica.. Siponimod non ha alcun effetto duraturo sulle cellule T effettrici della memoria nel tessuto periferico o nel sangue e non altera l'attivazione dei linfociti.

Farmacodinamica

Gli studi sugli animali hanno evidenziato effetti diretti di siponimod sulle cellule nervose, via S1P1 sugli astrociti e via S1P5 sugli oligodendrociti. In un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale, è stato dimostrato anche un effetto neuroprotettivo diretto, indipendente dagli effetti sui linfociti, per siponimod somministrato a livello centrale (tramite infusioni intracerebroventricolari).

Sistema immunitario

Mayzent induce una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici entro 6 ore dalla somministrazione della prima dose, a causa del sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Continuando la somministrazione della dose giornaliera in un paziente tipo con genotipo CYP2C9*1*1 o *1*2, non giapponese, con SMSP, la conta dei linfociti continua a diminuire raggiungendo un valore minimo mediano (IC 90%) di circa 0.560 (0.271-1.08) cellule/nl, corrispondente a una riduzione del 20-30% rispetto al basale. Con la somministrazione della dose giornaliera la conta dei linfociti si mantiene bassa.

Nella maggior parte dei pazienti con SMSP (90 %), la conta dei linfociti ritorna nell'intervallo normale entro 10 giorni dall'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento con Mayzent, gli effetti di riduzione della conta dei linfociti periferici possono persistere fino a 3-4 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Elettrofisiologia cardiaca

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

All'inizio del trattamento, Mayzent causa una riduzione transitoria della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Tale riduzione è causalmente correlata all'attivazione dei canali del potassio rettificanti verso l'interno accoppiati a proteine G (GIRK) attraverso la stimolazione del recettore S1P1, determinando così un'iperpolarizzazione cellulare e una ridotta eccitabilità. A causa dell'antagonismo funzionale nei confronti dei recettori S1P1, la titolazione iniziale di siponimod desensibilizza i canali GIRK fino al raggiungimento della dose di mantenimento.

Potenziale di prolungamento dell'intervallo QT

Gli effetti di dosi terapeutiche (2 mg) e sovraterapeutiche (10 mg) di siponimod sulla ripolarizzazione cardiaca sono stati valutati in uno studio approfondito sull'intervallo QT. I risultati non hanno indicato un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell'intervallo QT con siponimod, in quanto siponimod ha aumentato il valore medio dell'intervallo QTcF (ΔΔQTcF), corretto rispetto al placebo e aggiustato rispetto al basale, di oltre 5 ms, con un effetto medio massimo di 7.8 ms (2 mg) e di 7.2 ms (10 mg), rispettivamente, dopo 3 ore dalla somministrazione della dose. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) del 95%, test a una coda, per il ΔΔQTcF in tutti i punti temporali si è mantenuto al di sotto di 10 ms. Nell'ambito di un'analisi per categorie, non sono stati osservati valori dell'intervallo QTc associati al trattamento al di sopra di 480 ms, incrementi dell'intervallo QTc superiori a 60 ms rispetto al basale e nessun valore QT/QTc corretto o non corretto ha superato 500 ms.

Funzione polmonare

Il trattamento con Mayzent a dosi singole o ripetute per 28 giorni non è associato ad aumenti clinicamente significativi della resistenza delle vie aeree misurata come flusso espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) al 25-75% del volume polmonare (FEF25-75). A dosi singole non terapeutiche (> 10 mg) è stata rilevata una lieve tendenza alla riduzione del FEV1. Il trattamento concomitante con Mayzent e propranololo ha determinato una riduzione minima del FEV1 rispetto al propranololo in monoterapia, sebbene le variazioni con i medicamenti in monoterapia o con la terapia combinata fossero all'interno della variabilità fisiologica del FEV1 e non fossero clinicamente significative.

Efficacia clinica

L'efficacia di Mayzent è stata analizzata in uno studio di fase 3 che ha valutato dosi di Mayzent da 2 mg somministrate una volta al giorno in pazienti con SMSP. Uno studio di determinazione della dose di fase 2 in pazienti con SMRR ha evidenziato una riduzione dose-dipendente delle lesioni infiammatorie alla RM e ha dimostrato che Mayzent 2 mg ha avuto un effetto quasi massimo.

Studio A2304 (EXPAND) nella SMSP

Lo studio A2304 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con durata guidata dagli eventi e dal follow-up in pazienti con SMSP con documentata evidenza di progressione della malattia nei 2 anni precedenti, senza recidive o indipendentemente da queste, senza segni di recidiva nei 3 mesi prima dell'inizio dello studio e con punteggio EDSS mediano di 3.0-6.5 all'ingresso nello studio.

Il punteggio EDSS mediano al basale è stato pari a 6.0. Non sono stati ammessi allo studio pazienti di età superiore a 61 anni. Rispetto all'attività di malattia, caratteristiche tipiche di attività infiammatoria nella SMSP possono essere riferite a recidive o a referti radiologici (vale a dire, lesioni T1 captanti il contrasto o lesioni T2 attive [nuove o recentemente aumentate di volume]).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Mayzent alla dose di 2 mg una volta al giorno o il placebo. Le valutazioni cliniche sono state effettuate allo screening, ogni 3 mesi e al momento della recidiva. Le valutazioni basate sulla RM sono state effettuate allo screening e ogni 12 mesi.

L'endpoint primario dello studio è stato l'intervallo fino alla progressione della disabilità confermata a 3 mesi (dall'inglese «confirmed disability progression», CDP), misurato come aumento di almeno 1 punto della scala EDSS rispetto al basale (aumento di 0.5 punti per pazienti con EDSS pari o superiore a 5.5) nell'arco di 3 mesi. I principali endpoint secondari sono stati l'intervallo fino al peggioramento confermato dopo 3 mesi di almeno il 20% rispetto al basale al timed 25-foot walk test (T25FW, test per la deambulazione dei 25 piedi) e la variazione del volume delle lesioni T2 rispetto al basale. Altri endpoint secondari sono stati l'intervallo fino alla CDP a 6 mesi, la variazione percentuale del volume cerebrale e i parametri dell'attività infiammatoria della malattia (tasso annualizzato di recidive, lesioni rilevate alla RM). La variazione della velocità di elaborazione cognitiva valutata sulla base del punteggio al Symbol Digit Modalities Test ha costituito un endpoint esplorativo.

La durata dello studio è stata variabile per i singoli pazienti (la durata mediana è stata 21 mesi, con un intervallo da 1 giorno a 37 mesi).

Nell'ambito dello studio, 1651 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Mayzent 2 mg (N = 1105) o placebo (N = 546); l'82% dei pazienti trattati con Mayzent e il 78% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. L'età mediana è stata di 49.0 anni, la durata mediana della malattia di 16.0 anni e il punteggio EDSS mediano è stato di 6.0 al basale. Il 64% dei pazienti non aveva avuto recidive nei 2 anni precedenti l'inizio nello studio e il 76% non aveva lesioni captanti il gadolinio (Gd) alla RM al basale. Il 78% dei pazienti era stato trattato in precedenza con una terapia per la SM.

L'intervallo fino all'insorgenza della progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi è stato significativamente ritardato con siponimod, con una riduzione del rischio di progressione della disabilità confermata a 3 mesi del 21% rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0.79, p = 0.0134) e una riduzione del rischio di progressione della disabilità confermata a 6 mesi del 26% rispetto al placebo (HR 0.74, p = 0.0058).

I risultati di questo studio sono riassunti nella Tabella 3 e nelle Figure 1 e 2.

Tabella 3: Risultati clinici e della RM nello studio A2304

Endpoint

A2304 (EXPAND)

Siponimod 2 mg

(n = 1099)

Placebo
(n = 546)

Endpoint clinici

Endpoint primario di efficacia: percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi (endpoint primario)

26.3%

31.7%

Riduzione del rischio1

21% (p = 0.0134)

Percentuale di pazienti con peggioramento del 20% confermato a 3 mesi al

Timed 25-foot walk test

39.7%

41.4%

Riduzione del rischio1

6% (p = 0.4398)

Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 6 mesi

19.9%

25.5%

Riduzione del rischio1

26% [(p = 0.0058)]6

Tasso annualizzato di recidive (ARR)

0.071

0.152

Tasso di riduzione2

55% [(p < 0.0001)]6

Endpoint sulla base della RM

Variazione del volume delle

lesioni T2 (mm3) rispetto al basale3

+184 mm3

+879 mm3

Differenza nella variazione del volume delle lesioni T2

-695 mm3 (p < 0.0001)7

Variazione percentuale del volume cerebrale rispetto al basale (IC 95%)3

-0.497%

-0.649%

Differenza nella variazione percentuale del volume cerebrale

0.152% [(p = 0.0002)]6

Numero cumulativo medio di lesioni T1 pesate, captanti il gadolinio (IC 95%)4

0.081

0.596

Tasso di riduzione

86% [(p < 0.0001)]6

Percentuale di pazienti con peggioramento di 4 punti al Symbol Digit Modalities Test5

16.0%

20.9%

Riduzione del rischio1

25% [(p = 0.0163)]6

1 Tratto da modelli di Cox per l'intervallo fino alla progressione

2 Tratto da un modello per eventi ricorrenti

3 Media relativa al mese 12 e al mese 24

4 Fino al mese 24

5 Confermato a 6 mesi

6 [Valore p nominale per endpoint non inclusi nei test gerarchici e non aggiustati per molteplicità]

7 Valore p non-confermatorio; procedura di test gerarchica conclusa prima del raggiungimento dell'endpoint

Figura 1: Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sulla base delle

I risultati dello studio hanno dimostrato una riduzione costante del rischio in termini di intervallo fino alla progressione della disabilità a 3 e a 6 mesi con Mayzent rispetto al placebo nei sottogruppi definiti per genere, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività di recidiva prima dello studio, attività di malattia alla RM al basale, durata della malattia e livello di disabilità al basale.

Mayzent ha evidenziato un effetto positivo al Symbol Digit Modalities Test (SDMT). La variazione rispetto ai valori basali è risultata stabile o migliore per Mayzent, mentre è peggiorata per il placebo con una differenza significativa tra i gruppi di 1.1 punti al mese 12 (p = 0.0132) e 2.3 punti al mese 24 (p = 0.0002). In uno studio di orientamento, Mayzent ha ridotto del 25% (p = 0.0163) il rischio di peggioramento confermato a 6 mesi di 4 punti all'SDMT rispetto al placebo. Un peggioramento di 4 punti si è già dimostrato come clinicamente rilevante.

Nel sottogruppo di pazienti (47.1%, n = 779) con attività di malattia (definito come pazienti con recidive nei 2 anni precedenti lo studio e/o presenza di lesioni T1 captanti il gadolinio al basale), le caratteristiche al basale erano simili a quelle della popolazione generale. L'età mediana è stata di 47 anni, la durata mediana della malattia di 15 anni e il punteggio mediano all'EDSS al basale è stato pari a 6.0 (vedere «Farmacocinetica»). L'intervallo fino all'insorgenza della progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi nei pazienti con malattia attiva trattati con siponimod è stato significativamente ritardato, rispettivamente del 31% vs. placebo (HR 0.69, IC 95%: 0.53, 0.91) e del 37% vs. placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR è diminuito del 46% (rapporto ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77) rispetto al placebo. Il tasso relativo di riduzione del numero cumulativo di lesioni T1 pesate captanti il gadolinio nei 24 mesi è stato dell'85% (rapporto percentuale 0.155; IC 95%: 0.104; 0.231) rispetto al placebo. Le differenze nella variazione del volume delle lesioni T2 e della percentuale di variazione del volume cerebrale (media su 12 e 24 mesi) rispetto al placebo sono state di 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) e dello 0.141% (IC 95%: 0.020, 0.261%), rispettivamente.

Nel sottogruppo di pazienti (n = 827) senza segni e sintomi di attività di malattia (definito come pazienti senza recidiva nei 2 anni precedenti lo studio e senza la presenza di lesioni T1 captanti il contrasto al basale), gli effetti sulla progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sono stati limitati (la riduzione del rischio è stata del 7% e del 13%, rispettivamente).

Figura 2: Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sulla base delle curve di Kaplan-Meier per l'EDSS - Sottogruppo con attività di malattia infiammatoria (full analysis set, studio A2304)

Assorbimento

L'intervallo (Tmax) fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (Cmax) dopo somministrazione ripetuta per via orale di siponimod è stato di circa 4 ore (intervallo: 2-12 ore) La biodisponibilità orale assoluta di siponimod è pari a circa l'84%. Per siponimod 2 mg somministrato una volta al giorno per 10 giorni, la Cmax media è stata di 30.4 ng/ml e l'AUCtau media di 558 h*ng/ml al giorno 10. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo circa 6 giorni di somministrazioni ripetute di siponimod una volta al giorno.

L'assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sull'esposizione sistemica di siponimod (Cmax e AUC). Pertanto, Mayzent può essere assunto indifferentemente a stomaco pieno o vuoto.

Distribuzione

Siponimod si distribuisce nei tessuti corporei con un volume di distribuzione medio di 124 l. Nell'uomo, la percentuale di siponimod nel plasma rispetto al sangue intero è pari al 68%. Gli studi sugli animali dimostrano che siponimod attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Il legame di siponimod alle proteine plasmatiche è > 99.9% nei soggetti sani e nei pazienti con patologia epatica o renale.

Metabolismo

Siponimod è ampiamente metabolizzato soprattutto dal citocromo CYP2C9 (79.3%), seguito dal citocromo CYP3A4 (18.5%).

Non si prevede che l'attività farmacologica dei principali metaboliti M3 e M17 contribuisca all'effetto clinico e alla sicurezza di siponimod negli esseri umani.

Eliminazione

Nei pazienti con SM è stata stimata una clearance sistemica apparente (Cl/F) di 3.11 l/h. L'emivita di eliminazione rilevante in termini di farmacocinetica di siponimod è di circa 30 ore.

Siponimod viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per metabolizzazione e per successiva escrezione biliare/fecale. Circa l'86.7% della dose di siponimod viene escreto nelle feci, di cui il 9.2% in forma immodificata. La quantità di dose escreta nelle urine è modesta (3.6%). Non è stato rilevato siponimod immodificato nelle urine.

L'emivita media dei metaboliti di siponimod M17 e M3 dopo somministrazione orale è di circa 155 ore e 30 ore, rispettivamente.

Linearità/non linearità

La concentrazione di siponimod aumenta in modo apparentemente proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute di singole dosi giornaliere da 0.3 mg a 20 mg.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio dinamico sono raggiunte dopo circa 6 giorni di somministrazione una volta al giorno e i livelli allo stato di equilibrio dinamico sono circa 2-3 volte superiori a quelli riscontrati dopo la dose iniziale. Un regime di titolazione della dose è utilizzato per raggiungere gradualmente la dose clinicamente terapeutica di 2 mg di siponimod dopo 6 giorni e sono richiesti 4 giorni addizionali di somministrazione per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio dinamico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genotipo CYP2C9

Il genotipo CYP2C9 influenza in modo significativo il metabolismo di siponimod. Dopo una singola dose di siponimod da 0.25 mg, l'AUCinf e l'AUClast in soggetti con genotipi CYP2C9*2*3 e CYP2C9*3*3 sono risultate più alte di circa 2 e 4 volte, mentre è stato osservato solo un piccolo aumento pari rispettivamente al 21% e al 16% rispetto ai metabolizzatori estensivi (CYP2C9*1*1). L'emivita media è aumentata nei portatori di CYP2C9*2*3 e CYP2C9*3*3 (rispettivamente di 51 ore e 126 ore).

Dopo dosi orali ripetute di siponimod in pazienti affetti da SMSP che metabolizzano in maniera estensiva il CYP2C9 (CYP2C9*1*1 e CYP2C9*1*2), è stata stimata una clearance sistemica apparente (Cl/F) pari a circa 3.11 l/h. La Cl/F per soggetti con genotipi CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 e CYP2C9*3*3 è stata pari a 2.5, 1.9, 1.6 e 0.9 l/h, rispettivamente. Il risultante aumento dell'AUC di siponimod nei soggetti con genotipi CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 e CYP2C9*3*3 rispetto a quelli con genotipo CYP2C9*1*1 è stato pari al 25, al 61, al 91 e al 285%, rispettivamente. Poiché la clearance apparente stimata per i soggetti con il genotipo CYP2C9*1*2 è risultata comparabile a quella per i soggetti con genotipo CYP2C9*1*1, si prevede un'esposizione simile a siponimod per entrambi i genotipi.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose di siponimod in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave. L'emivita media e la Cmax di siponimod (totale e non legato) sono risultate comparabili tra soggetti con insufficienza renale grave e soggetti sani. Le AUC di siponimod totale e non legato erano solo lievemente più elevate (23-33%) rispetto a quanto evidenziato nei soggetti sani. Gli effetti di una nefropatia terminale o dell'emodialisi sulla farmacocinetica di siponimod non sono stati studiati. In virtù dell'elevato legame di siponimod alle proteine plasmatiche (> 99.9%), non si prevede che l'emodialisi alteri la concentrazione di siponimod totale e non legato e, sulla base di queste considerazioni, non si prevede alcuna necessità di aggiustare la dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose di siponimod in pazienti con insufficienza epatica. L'AUC di siponimod non legato è maggiore del 15% nei soggetti con insufficienza epatica moderata e del 50% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai soggetti sani per la dose singola studiata da 0.25 mg. L'emivita media di siponimod è rimasta immutata nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti con età fino a 61 anni (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sesso

Il sesso non influenza minimamente la farmacocinetica di siponimod.

Colore della pelle/appartenenza etnica

Quando somministrato in dose singola, non sono emerse differenze etniche nei parametri farmacocinetici tra pazienti sani giapponesi e caucasici, a indicare che l'appartenenza etnica non influisce sulla farmacocinetica di siponimod.

Il profilo preclinico di sicurezza di siponimod è stato valutato in studi di tossicità a dosi singole e ripetute su topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 52 settimane). Le tossicità dose-limitanti nelle specie animali hanno incluso nefrotossicità nei topi, effetti sull'aumento ponderale nei ratti, effetti indesiderati a carico del SNC ed effetti gastrointestinali nelle scimmie. Gli organi identificati per istopatologia nei roditori e bersaglio principale degli effetti tossici sono stati, fra gli altri, polmoni, fegato, tiroide, reni e utero/vagina. In singole scimmie sono stati osservati effetti sui muscoli e sulla cute.

I valori NOAEL (no observed adverse effect level, livello della dose in corrispondenza del quale non si rilevano effetti avversi) sono stati fissati a 50 e 15 mg/kg/die per ratti maschi e femmine, rispettivamente, e a 10 mg/kg/die per scimmie di entrambi i sessi. I margini di sicurezza secondo l'AUC per gli effetti sistemici (fattore 171) sono stati calcolati in base alla dose di mantenimento di 2 mg/die.

Genotossicità e cancerogenicità

Test di genotossicità in vitro (mutazione batterica, test del micronucleo e test di aberrazione cromosomica con i linfociti umani) e uno studio del micronucleo in vivo sui ratti non hanno evidenziato alcun effetto genotossico di siponimod.

Negli studi di cancerogenicità, siponimod ha indotto linfoma, emangioma ed emangiosarcoma nei topi, mentre sono stati identificati adenoma follicolare e carcinoma della tiroide nei ratti maschi. Queste evidenze di neoplasia sono state considerate specifiche per il topo o attribuibili ad adattamenti metabolici del fegato nelle specie di ratto. La rilevanza clinica per l'uomo non è nota.

L'esposizione plasmatica (AUC) a siponimod alla dose più bassa testata nel topo è circa 29 volte quella nell'uomo alla dose raccomandata per l'uomo di 2 mg.

Fertilità e tossicità per la riproduzione

Siponimod non ha avuto effetti sui parametri di fertilità nei ratti femmine e maschi fino alla dose massima testata. Sulla base dell'esposizione sistemica nell'uomo (AUC) a una dose giornaliera di 2 mg, ciò corrisponde a un margine di sicurezza di circa 16 volte. Non sono stati rilevati effetti sugli organi riproduttivi nei ratti e nelle scimmie in seguito a dosaggio cronico.

Studi sulla riproduzione e sulla crescita condotti in femmine gravide di ratto e di coniglio hanno dimostrato che siponimod induce embriotossicità e fetotossicità nei ratti e nei conigli e teratogenicità nei ratti. In seguito a esposizione prenatale a siponimod a un dosaggio simile alla dose raccomandata per l'uomo di 2 mg/die, è stato osservato un aumento di perdite post-impianto e anomalie fetali (esterne, urogenitali e scheletriche) nei ratti e di morti embriofetali, aborti spontanei e alterazioni fetali (scheletriche e viscerali) nei conigli.

L'esposizione nei ratti e nei conigli nei casi in cui non sono state segnalate malformazioni o morti embriofetali è stata inferiore all'esposizione clinica. Ciò indica che, alla dose di mantenimento di 2 mg/die, non vi è alcun margine di sicurezza rispetto agli effetti sullo sviluppo embriofetale e pre-/post-natale. Siponimod e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte materno in ratti in allattamento trattati con una singola dose orale di 10 mg/kg.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Istruzioni particolari per lo smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da questo derivanti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

67230 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, domicilio: 6343 Rotkreuz

Ottobre 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).

Excipients

Noyau des comprimés: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, dibéhénate de glycérol et silice colloïdale anhydre.

Un comprimé à 0.25 mg contient 62.2 mg de lactose monohydraté.

Un comprimé à 2 mg contient 60.3 mg de lactose monohydraté.

Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc, lécithine de soja (E322), gomme xanthane.

Comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 0.25 ou 2 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).

Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques secondairement progressive active, caractérisée par la présence de poussées ou des signes d'activité inflammatoire à l'imagerie.

Le traitement par Mayzent doit être initié et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement de patients SEP.

Avant l'introduction du traitement par Mayzent, le génotype CYP2C9 du patient doit être déterminé. Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un génotype CYP2C9*3*3 (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Pour les patients présentant un génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée se situe à 1 mg une fois par jour (quatre comprimés à 0.25 mg).

La dose d'entretien recommandée de Mayzent pour les patients présentant tous les autres génotypes CYP2C9 s'élève à 2 mg.

Mayzent est pris une fois par jour au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés de Mayzent doivent être pris entiers avec de l'eau.

Instauration du traitement

Le traitement doit être initié au moyen d'un emballage de démarrage, qui couvre 5 jours.

Les patients atteints de certaines affections cardiaques préexistantes doivent être surveillés pendant les 6 premières heures suivant la première dose de Mayzent en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie (voir «Mises en garde et précautions»).

La titration de la dose commence par 0.25 mg une fois par jour aux jours 1 et 2, suivi de 0.5 mg une fois par jour au jour 3, 0.75 mg au jour 4 et 1.25 mg au jour 5, de sorte que le patient atteint sa dose d'entretien prescrite de Mayzent en 6 jours (voir Tableau 1).

Pendant les 6 premiers jours de traitement, la dose quotidienne recommandée doit être prise une fois par jour le matin avec un repas ou indépendamment de celui-ci.

Tableau 1: Schéma de titration de la dose pour atteindre le dose d'entretien de siponimod

Titration

Dose de titration

Schéma de titration

Emballage

Jour 1

0.25 mg

1 x 0.25 mg





DEMARRAGE

Jour 2

0.25 mg

1 x 0.25 mg

Jour 3

0.5 mg

2 x 0.25 mg

Jour 4

0.75 mg

3 x 0.25 mg

Jour 5

1.25 mg

5 x 0.25 mg

Jour 6

2 mg°

1 x 2 mg°

ENTRETIEN pour les génotypes CYP2C9 *1*1,*1*2 ou *2*2

° La dose d'entretien recommandée s'élève à 1 mg (4 x 0.25 mg) par jour pour les patients ayant le génotype CYP2C9 *2*3 ou *1*3. La sécurité du patient n'est pas affectée par une exposition à 0.25 mg excédentaire le jour 5.

Doses omises au début du traitement

Si une dose de titration est omise un jour pendant les 6 premiers jours de traitement, celui-ci doit être recommencé avec un nouvel emballage de démarrage.

Dose omise après le jour 6

Si une dose est omise, la dose prescrite doit être prise à l'horaire habituel suivant. La dose suivante ne doit pas être doublée. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser un comprimé oublié.

Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement

Lorsque le traitement d'entretien par Mayzent est interrompu pendant 4 doses quotidiennes successives ou plus, le traitement doit être repris au moyen d'un nouvel emballage de démarrage (voir «Initiation du traitement»). Les interruptions de traitement par 4 doses quotidiennes successives manquantes au maximum n'exigent pas une nouvelle titration et le traitement doit être poursuivi avec la dose d'entretien.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»). Bien qu'aucun ajustement de dose ne soit nécessaire chez les patients avec troubles légers à modérés de la fonction hépatique, la prudence est de rigueur en début de traitement chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose de Mayzent n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Aucune étude n'a été menée auprès d'enfants ni d'adolescents.

Patients âgés

Mayzent n'a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques étaient d'âgés de 61 ans au maximum. Chez les patients âgés, Mayzent doit être utilisé avec prudence car on ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.

  • Hypersensibilité au principe actif siponimod, aux arachides, au soja ou à l'un des excipients selon la composition.
  • Syndrome d'immunodéficience
  • Antécédents de leucoencéphalite multifocale progressive ou de méningite à cryptocoque
  • Maladies malignes actives
  • Trouble grave de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh)
  • Patients ayant eu au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde (IM), une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/une attaque ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée ayant nécessité un traitement hospitalier, ou une insuffisance cardiaque de classe III - IV selon la New York Heart Association
  • Patients avec un bloc AV du 2e degré type Mobitz II connu à l'anamnèse, un bloc AV de 3e degré, un bloc sinoauriculaire ou maladie du sinus, lorsqu'ils ne portent pas de stimulateur cardiaque
  • Patients homozygotes pour le génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
  • Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable.

Infections

Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30 % de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).

L'effet de Mayzent sur le système immunitaire peut amplifier le risque d'infection.

Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme complet au cours du traitement: En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale < 0.2 x 109/l chez des patients qui recevaient déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0.6 x 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.

L'instauration du traitement par Mayzent doit être retardée chez les patients souffrant d'une infection active grave, jusqu'à disparition de l'infection. Etant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent se maintenir pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt de Mayzent, il convient de poursuivre la surveillance des infections pendant cette période (voir «Arrêt du traitement»).

Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés d'immédiatement avertir leur médecin en cas de sympômes d'infections. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être prises chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisgée lorsque le patient développe une infection grave.

Au cours du programme de développement, un cas de méningite à cryptocoque (MC) a été rapporté pour Mayzent. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine-1-phospate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Une mise au point diagnostique doit être immédiatement effectuée chez les patients présentant de tels symptômes ou signes. Par ailleurs, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. En cas de diagnostic d'une MC, un traitement approprié doit être initié.

Au cours du programme de développement, aucun cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) n'a été rapporté pour Mayzent, mais un cas de LMP a été mentionné pour un autre modulateur du récepteur de S1P. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou signes par imagerie par résonance magnétique, pouvant indiquer une LMP. En cas de soupçons de LMP, le traitement par Mayzent doit être interrompu jusqu'à exclusion de celle-ci.

Au cours du programme de développement de Mayzent, des cas d'infection par le virus de l'herpès (y compris un cas de réactivation du virus de la varicelle-zona (VVZ), ayant entrainé une méningite varicelleuse) ont été rapportés. Les patients ne disposant pas d'une anamnèse de varicelle confirmée par un médecin, ni d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle-zona (VVZ) doivent être dépistés pour les anticorps contre le VVZ avant de débuter le traitement par Mayzent (voir «Vaccination»).

Vaccination

Pour les patients négatifs pour les anticorps, une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée avant de débuter le traitement par Mayzent, ce qui décale l'initiation du traitement par Mayzent de un mois, pour permettre le développement de l'effet complet du vaccin (voir «Effets indésirables»).

L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après la fin du traitement (voir «Interactions»).

Les vaccinations peuvent être moins efficaces lorsqu'elles sont administrées pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant et de 4 semaines après la vaccination est recommandée.

En cas d'interruption du traitement par le siponimod en raison d'une vaccination, un retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir «Fin du traitement par le siponimod»).

Traitement simultané avec des thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives

La prudence s'impose en cas d'utilisation simultanée de thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives (y compris corticostéroïdes) car il existe un risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir «Interactions»).

Œdème maculaire

Un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé dans l'étude de phase 3, plus fréquemment sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). La plupart des cas surviennent dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent immédiatement signaler l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.

Les patients avec des antécédents de diabète, d'uvéite, ou d'affections existantes/simultanées de la rétine sont à risque accru d'œdème maculaire. Il est recommandé que ces patients soient examinés par un ophtalmologue avant l'initiation du traitement par Mayzent et surveillés régulièrement pendant le traitement par Mayzent.

La poursuite du traitement par Mayzent chez les patients atteints d'un œdème maculaire n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'arrêter le siponimod lorsque le patient développe un œdème maculaire. La décision d'arrêt ou de poursuite du traitement par Mayzent doit être prise en tenant compte des avantages potentiels et des risques pour le patient individuel.

Bradyarythmie

Fréquence cardiaque

Étant donné que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque (voir «Effets indésirables»), il convient d'adopter en début de traitement, un schéma de titration de dose qui permet d'atteindre la dose d'entretien de Mayzent au jour 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai de un heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observse d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur de départ du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls réduisant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après la prise est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint en 10 jours après le début du traitement, la valeur du placebo.

Des fréquences cardiaques de moins de 40 bpm sont rarement observées. Les patients chez lesquels une bradycardie survient, sont en général asymptomatiques. Certains patients présentent des symptômes légers à modérés, tels des vertiges ou de la fatigue, qui disparaissent dans les 24 heures sans intervention (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la chute de la fréquence cardiaque induite par le siponimod, peut être annulée par administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.

Intervalle auriculoventriculaire

L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des troubles temporaires de la conduction auriculoventriculaire, qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les troubles de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas, sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1.7 % des patients des études cliniques. Les troubles de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures, sans exiger d'arrêt du traitement par Mayzent.

Recommandation pour l'initiation du traitement

Par prudence, les patients atteints des affections cardiaques suivantes doivent être surveillés pendant une période de 6 heures après la première dose de Mayzent en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie:

  • bradycardie sinusale (fréquence cardiaque (FR) < 55 bpm),
  • à l'anamnèse, bloc auriculoventriculaire (bloc AV) de 1e ou 2e degré (type Mobitz I)
  • infarctus du myocarde à l'anamnèse ou insuffisance cardiaque à l'anamnèse, si non contre-indiqué.

Il est recommandé de relever un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes de bradyarythmie ou de troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à résolution des symptômes/observations. Par ailleurs, la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.

En raison des risques de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:

  • bradycardie symptomatique ou syncopes répétées à l'anamnèse,
  • hypertension non contrôlée ou
  • apnée du sommeil grave non traitée.

Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne devrait être envisagé qu'après évaluation des bénéfices attendus et des risques possibles, et avant le début du traitement, un cardiologue doit être consulté pour établir la meilleure stratégie de surveillance.

Une étude approfondie n'a montré aucun effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et Mayzent ne s'accompagne pas d'un potentiel arythmogène dans le cadre d'un allongement de l'intervalle QT. L'initiation d'un traitement par Mayzent peut entrainer une réduction de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la phase de titration. Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 500 msec) ou sous médication allongeant l'intervalle QT. Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé chez des patients avec allongement significatif de l'intervalle QT préexistant ou sous traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement afin d'établir la meilleure stratégie de surveillance au début du traitement.

Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de Torsade de pointes chez les patients avec bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraine une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne devrait pas être administré avec ces médicaments au début du traitement.

On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités concomitamment avec des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients ne prenaient pas ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces agents actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne devrait pas être débuté chez les patients qui sont traités par ces agents actifs (voir «Interactions»).

En cas de prise des agents actifs cités, si un traitement concomitant par Mayzent est néanmoins envisagé, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Mayzent afin d'envisager un passage à un médicament ne réduisant pas la fréquence cardiaque ou d'établir une surveillance appropriée au début du traitement.

Les effets bradyarythmiques sont marqués lorsque Mayzent est administré en plus d'un traitement par bêtabloquant.

Avant l'initiation du traitement par Mayzent, la fréquence cardiaque au repos devrait être déterminée chez les patients recevant un bêtabloquant à dose stable. Lorsque la fréquence cardiaque au repos sous traitement par bêtabloquant se situe à > 50 bpm, Mayzent peut être instauré. Lorsque la fréquence cardiaque au repos se situe à ≤50 bpm, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque s'élève à > 50 bpm. Le traitement par Mayzent peut alors être commencé et le traitement par le bêtabloquant peut être repris une fois que la dose d'entretien souhaitée de Mayzent est atteinte (voir «Interactions»).

Dose autorisée en début de traitement et lors d'une reprise du traitement après interruption de celui-ci

Si une des doses de la titration est omise pendant les 6 premiers jours de traitement ou si 4 doses quotidiennes successives ou plus sont omises pendant le traitement d'entretien, les recommandations initiales de titration et de surveillance s'appliquent (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Fonction hépatique

Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs de transaminases et de bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude clinique de phase 3, des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures de 3 fois à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 5.6 % des patients traités par Mayzent 2 mg par comparaison à 1.5 % des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation dépassait de trois fois et que le patient présentait des sympômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation dépassait un excès de 5 fois.

Chez les patients développant des symptômes indiquant un trouble de la fonction hépatique, comme des nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, rash avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées inexpliqués pendant le traitement, les enzymes hépatiques doivent être mesurées et Mayzent arrêté si un dommage hépatique significatif est confirmé. Une reprise du traitement est conditionnée par la mise en évidence d'une autre cause du dommage hépatique et par la mise en balance de l'utilité pour le patient d'une reprise du traitement et des risques d'une nouvelle survenue des troubles de la fonction hépatique.

Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée qui établirait que le patient atteint d'une affection hépatique préexistante présente un risque accru de développer des valeurs élevées de la fonction hépatique (valeurs FH) lors de l'utilisation de Mayzent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Mayzent à des patients présentant une pathologie hépatique grave dans l'anamnèse.

Néoplasies cutanées

Dans l'étude A2304, le carcinome basocellulaire a été le néoplasme le plus fréquent et a été rapporté avec une fréquence similaire dans le groupe de traitement qui recevait le siponimod 2 mg (1.01%, 12 patients), et dans le groupe placebo (1.23%, 7 patients). Mais d'autres tumeurs cutanées, dont un mélanome, ont également été signalées chez des patients traités par le siponimob, et chez des patients sous traitement de longue durée par un autre modulateur de S1P. Les patients traités par le siponimod devraient être informés d'éviter une exposition non protégée aux rayons du soleil. Ces patients ne doivent pas suivre de photothérapie par UV-B, ni de photochimiothérapie par PUVA.

Symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés pour un autre modulateur du récepteur de sphingosine 1-phosphate (S1P). De tels événements n'ont pas été signalés dans le cadre du programme de développement de Mayzent. Si un patient sous traitement par Mayzent devait toutefois développer des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple, déficit cognitif, modifications du comportement, troubles de la vision corticaux ou autres symptômes/signes neurologiques corticaux ou des symptômes/signes qui renvoient à une élévation de la pression intracrânienne) ou une altération neurologique accélérée, le médecin doit procéder sans tarder à un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM).

Traitement préalable par des immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter une immunodéficience additive et minimiser le risque d'une réactivation de maladie. La détermination du nombre de lymphocytes périphériques (hémogramme complet) est recommandée avant l'initiation de Mayzent pour s'assurer que l'effet immunitaire du traitement précédent (par exemple, cytopénie) soit résolu.

Effets sur la tension artérielle

Les patients avec hypertension non contrôlée par voie médicamenteuse ont été exclus d'une participation aux études cliniques avant l'autorisation. Le siponimod doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients avec hypertension non contrôlée.

Dans l'étude clinique de phase 3, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients sous le siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, cette élévation a été établie peu de temps après l'initiation du traitement, qui atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg) et reste stable par la suite. L'effet persiste avec la suite du traitement.

La tension artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le siponimod.

Génotype du CYP2C9

Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par CYP2C9 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients homozygotes pour CYP2C9*3 (génotype (CYP2C9*3*3: environ 0.3 à 0.4 % de la population), ne doivent pas être traités par Mayzent. L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraine des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir «Pharmacocinétique»).

La dose d'entretien recommandée de Mayzent se situe à 1 mg une fois par jour chez les patients avec génotype CYP2C9 *2*3- (1.4- 1.7% de la population) ou *1*3 (9 à 12% de la population) pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Femmes en âge de procréer

Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, en raison du risque pour le fœtus. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le foetus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, allaitement»).

Fin du traitement par le siponimod

Dans le cas d'un autre modulateur du récepteur de S1P, une aggravation de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalé dans de rares cas après son arrêt. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après arrêt du siponimod, les patients devraient être surveillés pour tout signe d'une aggravation pouvant être sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié est initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être décelé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'un autre traitement pendant cette période entraine une exposition simultanée au siponimod.

Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP; le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Les effets pharmacodynamiques résiduels, comme par exemple la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs pendant cette période peut conduire à un effet additif sur le système immunitaire et il convient donc d'être prudent pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.

Effet sur les examens hématologiques

Vu que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphatiques secondaires, chez les patients traités par celui-ci, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être analysé pour évaluer le niveau des sous-groupes de lymphocytes. Vu que le nombre de lymphocytes circulants est réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléaires circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.

Excipients

Les comprimés contiennent des phospholipides tirés de graines de soja. Les patients, qui sont hypersensibles à l'arachide ou au soja, ne devraient pas prendre ce médicament (voir «Contre-indications»).

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions pharmacocinétiques

Autres médicaments potentiels pouvant influencer la pharmacocinétique du siponimod

Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79.3%) et dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18.5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. Les modèles de pharmacocinétique physiologique renvoient à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) sont susceptibles de dépendre du génotype du CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante de CYP3A4, n'est pas recommandée. Le traitement concomitant peut consister en un inhibiteur double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant de CYP3A4 distinct.

L'utilisation simultanée de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des volontaires sains ayant un génotype CYP2C9*1*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen de modèles de pharmacocinétique physiologique, on s'attend à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4 pour tous les types de génotype des inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C9, excepté pour les patients ayant un génotype CYP2C9*2*2. Chez les patients CYP2C9*2*2, on s'attend à une augmentation de 2.7 fois l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4.

Inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

Mayzent peut être administré en même temps que la plupart des types d'inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C9.

En raison de la réduction attendue de l'exposition au siponimod, il convient toutefois d'évaluer la pertinence et les bénéfices possibles du traitement pour les combinaisons suivantes:

  • avec les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) chez tous les patients quel que soit le génotype. Le traitement simultané peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en combinaison avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
  • avec les inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1*3 ou CYP2C9*2*3 (voir «Pharmacocinétique»).

Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico, on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modés du CYP2C9 (par exemple carbamazépine) et les inducteurs de CYP3A4 modérés (par exemple modafinil), l'exposition au siponimod est significativement réduite de jusqu'à 76% et respectivement jusqu'à 51%.

L'utilisation simultanée de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur de CYP3A4 puissant et de CYP2C9 modérément puissant) réduit l'ASCtau,ss et le Cmax,ss du siponimod de 57% et respectivement 45% chez les patient ayant un génotype CY2C9*1*1.

Le siponimod n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp, BCRP ou MRP. On suppose donc que les médicaments qui influencent l'activité de ces transporteurs n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du siponimod.

L'absorption du siponimod dans les hépatocytes est uniquement effectuée par diffusion passive. Par conséquent, des interactions entre le siponimod et les transporteurs hépatiques d'absorption (OATP, OCT, OAT) ne sont pas à attendre.

Potentiel du siponimod à influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les études in vitro montrent que le siponimod et ses métabolites (M17 et M3) en les concentrations thérapeutiquement pertinentes, inhibent à peine ou pas du tout l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) ou les activent à peine ou pas du tout (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5).

Sur base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou agent biologiquement actifs pris simultanément, qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou agents biologiquement actifs utilisés simultanément, qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par P-gp.

Interactions pharmacodynamiques

Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs

Mayzent n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. En cas d'administration concomitante, la prudence s'impose car un risque d'effet immunitaire additif existe pendant un tel traitement et dans les semaines qui suivent la fin de l'administration d'un de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).

Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet immunitaire additif et minimiser le risque d'une réactivation de maladie.

En raison des propriétés et de la durée des effets immunosuppresseurs de l'alemtuzumab décrits dans l'information sur le produit, l'initiation d'un traitement par Mayzent après l'alemtuzumab n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice du traitement par Mayzent soit nettement supérieur aux risques pour chaque patient.

La prise de Mayzent peut être immédiatement commencée après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.

Antiarythmiques, médicaments allongeant l'intervalle QT et médicaments pouvant réduire la fréquence cardiaque

Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets possiblement additifs sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé concomitamment chez les patients qui prennent des antiarhytmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT avec propriétés arythmogènes connues, les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, le conseil d'un cardiologue doit être demandé (voir «Mises en garde et précautions»).

Bêtabloquants

Lorsque le siponimod est instauré chez des patients qui prennent des bêtabloquants, il convient de surveiller la réduction de la fréquence cardiaque en raison des effets additifs (voir «Mises en garde et précautions»). Un traitement par bêtabloquant peut être instauré chez des patients qui reçoivent Mayzent à dose stable.

L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol, a été analysé dans une étude particulière sur la pharmacodynamique et la sécurité. Si le propranolol est administré en même temps que le siponimod dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables, les effets chronotropes négatifs sont moins marqués (plus faibles que additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol dans des conditions pharmacocinétiquement/pharmacodynamiquement stables (effet additif sur la fréquence cardiaque).

Vaccination

L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entrainer une infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).

Pendant et jusqu'à 4 semaines après le traitement par Mayzent, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité de la vaccinnation n'est pas perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Mises en garde et précautions»).

Contraceptifs oraux

L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévongestrel) était conservée sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland. SHBG). Par comparaison à l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1.29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonogestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1.29, IC 90%: 1.24-1.34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax.ss) de 1.18 fois (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11-1.26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96-1.05; Cmax,ss GMR: 1.02, 90%:0.96-1.08).

Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux qui contiennent d'autres gestagènes, n'a été réalisée.

Femmes en âge de procréer/contraception féminine

Mayzent est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives fiables (voir «Contre-indications»).

Il convient donc d'informer les femmes en âge de procréer que les études animales ont montré que le siponimod est nuisible au fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Pour les patientes en âge de procréer, il faut disposer d'un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement par le siponimod. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces lors de l'utilisation de Mayzent et pendant au moins dix jours après la fin du traitement par Mayzent (méthodes qui entrainent moins de 1 % de grossesses).

Si le traitement par le siponimod est interrompu dans le but de la planification d'une grossesse, un retour éventuel de l'activité pathologique doit être envisagé.

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Mayzent chez les femmes enceintes, permettant de démontrer un risque lié au médicament d'événement indésirable du développement.

Les études animales ont montré des embryo- et foetotoxicités engendrées par le siponimod chez des rats et des lapins, ainsi que des effets tératogènes chez des rats, y compris des cas de mort embryofoetale et d'anomalies squelettiques ou viscérales, lors d'une exposition comparable à l'exposition humaine à une dose quotidienne de 2 mg (voir «Données précliniques»). En outre, les expériences cliniques avec un autre modulateur du récepteur de S1P lors d'une utilisation pendant la grossesse, ont montré un risque augmenté de 2 fois d'anomalies congénitales graves par comparaison au taux observé dans la population générale.

Par conséquent, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Le siponimod doit être arrêté au moins 10 jours avant la planification d'une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Lorsqu'une femme devient enceinte pendant le traitement, le siponimod doit être arrêté. Un conseil médical doit être demandé concernant le risque d'effets nuisibles sur le fœtus suite au traitement et une échographie doit être réalisée.

Allaitement

Le passage du siponomod ou de ses métabolites principaux dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu. Chez le rat, le siponimod et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le siponimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

L'effet du siponimod sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Le siponimod n'affecte pas les organes reproducteurs mâles des rats et des singes, ni les paramètres de fertilité des rats.

Mayzent n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines.

Toutefois, au début du traitement par le siponimod, des vertiges et des bradyarythmies peuvent survenir. C'est pourquoi, pendant les premiers jours de traitement, les patients ne devraient pas conduire de véhicule, ni d'utiliser de machines (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par fois ou du placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15.2%) et l'hypertension (12.6%).

Les effets indésirables mis en évidence dans les études cliniques ont été définis essentiellement sur base des expériences découlant de l'étude pivot A2304 (Tableau 2) et sont présentées conformément aux classes de systèmes d'organe de MedDRA.

Pour chaque classe de systèmes d'organe, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes conformément à la convention (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).

Tableau 2: Liste tabulaire des effets secondaires

Infections et infestations

Fréquents

Zona

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquents

Naevus mélanocytaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Lymphopénie

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées

Fréquents

Vertiges
Convulsions
Tremblements

Affections oculaires

Fréquents

Œdème maculaire

Affections cardiaques

Fréquents

Bradycardie

Bloc auriculoventriculaire (1e et 2e degré)

Affections vasculaires

Très fréquents

Hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquents

Nausées Diarrhée

Affections musculo-squelettiques et sytémiques

Fréquents

Douleurs dans les extrémités

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents

Oedème périphérique

Asthénie

Investigations

Très fréquents

Valeurs des tests de la fonction hépatique accrues

Fréquents

Valeurs des tests de la fonction hépatique réduites

Description de certains effets indésirables aux médicaments

Infections

Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, le taux total d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sont placebo (49.0% vs. 49.1%). On observe cependant une augmentation du taux d'infection de type herpès zoster sous siponimod (2.5%) par comparaison au placebo (0.7%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans la partie d'extension de l'étude A2304, un cas de méningite à cryptocoque a été rapporté pour Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).

Œdème maculaire

Un œdème maculaire a été plus fréquemment observé chez les patients sous siponimod (1.8%) que sous placebo (0.2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'instauration du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients se plaignaient d'une vision floue ou d'une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmique de routine. Après arrêt du médicament, une amélioration ou une régression de l'œdème maculaire est généralement observée. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.

Bradyarythmie

L'instauration du traitement par le siponimod entraine une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un délai de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Chez 6.2% des patients traités par le siponimod, une bradycardie a été rapportée, par comparaison à 3.1% sous placebo, et chez 1.7% des patients sous siponimod, un bloc AV a été observé, par comparaison à 0.7% sous placebo.

La baisse maximale de la fréquence cardiaque se manifeste au cours des 6 premières heures après la prise de la dose.

Une réduction temporaire, dépendant de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase posologique initiale et se stabilise aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod par comparaison au placebo.

La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produites à des doses thérapeutiques supérieures à 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.

La chute de la fréquence cardiaque engendrée par le siponimod peut être contrecarrée par l'atropine ou l'isoprénaline.

Tests de la fonction hépatique

Une élévation des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) a été rapportée chez des patients traités par le sponimod. Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une augmentation des valeurs de la fonction hépatique a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11.3%) que chez les patients sous placebo (3.1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations surviennent dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les valeurs de l'ALAT se normalisent dans le mois qui suit l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).

Tension artérielle

Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment mentionnée chez les patients sous siponimod (12.6%) que sous placebo (9.0%). Le traitement par le siponimod a entrainé une élévation des tensions systolique et diastolique, qui commence rapidement après l'instauration du traitement et atteint un effet maximal après 6 mois (systolique 3 mmHg, diastolique 1.2 mmHg), puis reste stable. L'effet persiste avec la suite du traitement.

Convulsions

Dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment mentionnées chez les patients sous siponimod (1.7%) que sous placebo (0.4%). On ne sait pas si ce résultat doit être attribué aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.

Effets sur les voies respiratoires

Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude clinique de phase 3 menée auprès de patients SEP-SP, la modification moyenne par rapport à la valeur de référence se situe dans le groupe siponimod à 0.1 litre (l) à chaque délai, sans modification dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (modification moyenne par rapport à la valeur de référence du VEMS d'environ 0.15 l) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme, qui sont traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entrainé d'événement indésirable cliniquement significatif et n'a pas été reliée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Des volontaires sains ont reçu le siponimod à une dose unique (0.1 à 75 mg) ou en doses multiples (0.25 à 20 mg). La dose unique tolérée maximale a été définie à 25 mg sur base de l'apparition d'une bradycardie symptomatique après une dose unique de 75 mg. La dose multiple étudiée la plus élevée de 20 mg pendant 28 jours était bien tolérée (9 participants ont reçu le dernier jour, le dosage de 100 mg et 5 participants ont reçu par erreur, jusqu'à 200 mg par jour pendant 3 à 4 jours). Certains des 9 participants ont présenté des élévations légères à modérées des tests de la fonction hépatique, tout en étant asymptomatiques.

Un patient (avec des antécédents de dépression) a pris 84 mg de siponimod. A part une légère élévation des transaminases hépatiques, aucun autre événement indésirable en raison du surdosage n'est apparu chez les patients.

Lorsque le surdosage est une première exposition à Mayzent ou survient pendant la phase de titration de Mayzent, il est important de surveiller les signes et symptômes de bradycardie, la surveillance pouvant se poursuivre de nuit. Des mesures régulières du pouls et de la tension artérielles sont nécessaires, et un électrocardiogramme doit être relévé (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

ll n'existe aucun antidote spécifique au siponimod. Ni la dialyse ni l'échange plasmatique ne conduisent à une évacuation significative du siponimod de l'organisme.

Code ATC

L04AA42

Mécanisme d'action

Le siponimod est un modulateur du récepteur du sphingosine 1-phosphate (S1P). Le siponimod se lie sélectivement à deux des cinq récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) du S1P: S1P1 et S1P5. Le siponimod agit en tant qu'antagoniste fonctionnel sur le récepteur de S1P1 des lymphocytes et inhibe ainsi la sortie des lymphocytes depuis les ganglions lymphatiques. Cela diminue la recirculation des lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite ainsi son inflammation. Le siponimod passe la barrière hématoencéphalique. Le siponimod n'a aucune influence durable sur les lymphocytes T à mémoire effecteurs des tissus périphériques et dans le sang et n'influence pas l'activation des lymphocytes.

Pharmacodynamique

Dans les études animales, les effets directs du siponimod sur les cellules nerveuses ont été détectés par le S1P1 sur les astrocytes et par le S1P5 sur les oligodendrocytes. Dans un modèle de souris de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un effet neuroprotecteur direct, indépendant des effets sur les lymphocytes, a été également mis en évidence pour le siponimod utilisé centralement (par perfusion intracérébroventriculaire).

Système immunitaire

Mayzent induit une réduction dépendant de la dose du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique dans les 6 heures qui suivent la première dose, ce qui est attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans le tissu lymphatique.

En cas d'administration quotidienne continue, le nombre de lymphocytes diminue en continu et atteint une valeur minimale médiane (IC 90%) d'environ 0.560 (0.271 à 1.08) cellules/nl chez un patient SEP-SP typique, CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2, non originaire du Japon, ce qui correspond à une réduction de 20 à 30% par rapport à la valeur de référence. Lors de la prise quotidienne, les faibles nombres de lymphocytes sont maintenus.

Chez une large majorité (90%) des patients SEP-SP, le nombre de lymphocytes revient aux intervalles normaux dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Après arrêt du traitement par Mayzent, la réduction du nombre de lymphocytes périphériques peut persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.

Électrophysiologie cardiaque

Fréquence et rythme cardiaques

Mayzent entraine au début du traitement, une diminution temporaire de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculoventriculaire (voir «Effets indésirables»). Ceci est relié à une activation des canaux calciques (GIRK) couplés à la protéine G, après rectification interne par stimulation des récepteurs de S1P1, ce qui conduit à une hyperpolarisation cellulaire et une excitabilité réduite. En raison de son antagonisme fonctionnel sur les récepteurs de S1P1, la titration initiale du siponimod désensibilise les canaux GIRK, jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte.

Potentiel d'allongement de l'intervalle QT

Les effets des doses thérapeutiques (2 mg) et supra-thérapeutiques (10 mg) du siponimod sur la repolarisation cardiaque ont été étudiés dans une étude QT détaillée. Les résultats n'indiquent pas un potentiel arythmogène en lien avec l'allongement QT du siponimod, car ce dernier a augmenté l'intervalle QTcF moyen corrigé par rapport à la référence, corrigé par rapport au placebo (ΔΔQTcF) de plus de 5 ms, avec un effet maximal moyen de 7.8 ms (2 mg) et respectivement, 7.2 ms (10 mg) 3 heures après l'administration. La limite supérieure de l'IC 95% pour l'intervalle ΔΔQTcF reste à tout moment inférieure à 10 ms. L'analyse catégorique ne donne aucune valeur QTc conditionnée par le traitement supérieure à 480 ms, des accroissements de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence et aucune valeur de QT/QTc corrigée ou non corrigée ne dépasse 500 ms.

Fonction pulmonaire

L'administration unique ou multiple de Mayzent pendant 28 jours n'est pas associée à une augmentation cliniquement pertinente de la résistance respiratoire, mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) à 25 et à 75% du volume pulmonaire (DEM25-75). Aux doses uniques non thérapeutiques (>10 mg), on observe une légère tendance à une réduction du VEMS. Le traitement concomitant par Mayzent et le propranolol entraine une baisse minimale du VEMS par rapport au propranolol seul, où les modifications avec le médicament seul ou avec l'association se situent dans la variabilité physiologique du VEMS et sont cliniquement non significatives.

Efficacité clinique

L'efficacité de Mayzent a été étudiée dans une étude de phase 3, dans laquelle une dose de 2 mg de Mayzent une fois par jour a été évaluée chez des patients SEP-SP. Une étude de détermination de la dose, de phase 2, chez des patients SEP-RR indique une réduction dépendant de la dose des lésions inflammatoires à l'IRM et montre que Mayzent à 2 mg produit un effet presque maximal.

Étude A2304 (EXPAND) pour la SEP-SP

L'étude A2304 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, guidée par les événements et la durée de suivi, de phase 3 auprès de patients SEP-SP, qui ont eu au cours des 2 dernières années, une progression détectable, en présence ou indépendamment de poussées, aucune indication de poussée au cours des 3 mois précédant le début de l'étude et un score EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue du handicap) médian de 3.0 à 6.5 au début de l'étude.

La valeur EDSS médiane de départ était de 6.0. Les patients de plus de 61 ans n'ont pas été inclus dans l'étude. En ce qui concerne l'activité de la maladie, les paramètres caractéristiques de l'activité inflammatoire de la SEP-SP pouvaient être basés sur les poussées ou l'imagerie (à savoir, lésions T1 rehaussées par agent de contraste ou lésions T2 actives [nouvelles ou en croissance]).

Les patients ont été randomisés dans un ratio 2:1 pour la prise de Mayzent à 2 mg une fois par jour ou du placebo. Les évaluations cliniques ont été réalisées à la sélection, puis tous les 3 mois et au moment d'une poussée. Les imageries d'IRM ont été relevées à la sélection et tous les 12 mois.

Le critière d'évaluation principal de l'étude était le délai jusqu'à une progression du handicap confirmée à 3 mois (confirmed disability progression, CDP), qui était définie par une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur de départ de l'EDSS (augmentation de 0.5 point pour les patients avec un EDSS de 5.5 ou plus) durant 3 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient le délai jusqu'à une altération confirmée à 3 mois d'au moins 20% par rapport à la référence du test chronométré de marche (timed 25 foot walk test, T25FW) et de la modification par rapport à la référence du volume des lésions T2. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le délai jusqu'à une CDP à 6 mois, le pourcentage de modification du volume cérébral et des mesures d'activité inflammatoire de la maladie (taux annuel de poussées, lésions par IRM). La modification de la vitesse de traitement cognitif dans le test Symbol Digit Modalities Test était un critère exploratoire.

La durée de l'étude était variable d'un patient à l'autre (durée médiane de l'étude 21 mois, plage de 1 jour à 37 mois).

1651 patients ont été randomisés dans cette étude, pour la prise de Mayzent à 2 mg (N=1105) ou de placebo (N=546); 82% des patients traités par Mayzent et 78% des patients sous placebo ont terminé l'étude. L'âge médian s'élevait à 49.0 ans, la durée médiane de la maladie à 16.0 ans et le score EDSS médian à 6.0 au début de l'étude; 64% des patients n'avaient eu aucune poussée au cours des 2 années précédant le début de l'étude et 76% n'avaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) lors de l'IRM de référence; 78% des patients recevaient un traitement pour le SEP.

Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement allongé sous siponimod, avec une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 3 mois de 21% par comparaison au placebo (Hazard Ratio[HR] 0.79, p=0.0134) et une réduction du risque pour une progression du handicap confirmée à 6 mois de 26% par rapport au placebo (HR 0.74, p=0.0058).

Les résultats de cette étude sont résumés au tableau 3 et dans les figures 1 et 2.

Tableau 3 Résultats cliniques et d'IRM de l'étude A2304

Critère d'évaluation

A2304 (EXPAND)

Siponimod 2 mg

(n=1099)

Placebo
(n=546)

Critères d'évaluation cliniques

Critère d'évaluation principal d'efficacité: Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation principal)

26.3%

31.7%

Réduction du risque1

21% (p=0.0134)

Nombre de patients avec augmentation de 20% confirmée à 3 mois du

test de marche de 25 pieds

39.7%

41.4%

Réduction du risque1

6% (p=0.4398)

Nombre de patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois

19.9%

25.5%

Réduction du risque1

26% [(p=0.0058)]6

Taux annuel de poussées (ARR)

0.071

0.152

Réduction du taux2

55% [(p<0.0001)]6

Critères d'évaluation IRM

Modification du volume des

lésions T2 (mm3) par rapport à la valeur de départ3

+184 mm3

+879 mm3

Différence de modification du volume des lésions T2

–695 mm3 (p < 0.0001)7

Pourcentage de modification du volume cérébral par rapport à la valeur de départ (IC 95%)3

–0.497%

–0.649%

Différence du pourcentage de modification du volume cérébral

0.152% [(p=0.0002)]6

Nombre cumulé moyen des lésions rehaussée par le Gd, pondérées T1 (IC 95%)4

0.081

0.596

Réduction du taux

55% [(p<0.0001)]6

Nombre de patients avec une aggravation de 4 points dans le Symbol Digit Modalities Test5

16.0%

20.9%

Réduction du risque1

25% [(p=0.0163)]6

1 Par les modèles de Cox pour le délai jusqu'à progression

2 Par un modèle pour événements récurrents

3 Moyenne au mois 12 et au mois 24

4 Jusqu'au mois 24

5 Confirmé à 6 mois

6 [Valeur p nominale pour les critères d'évaluation non inclus dans les tests hiérarchiques et non ajustés en fonction de la multiplicité]

7 Valeur p non confirmée; le procédé de test hiérarchique a été terminé avant d'atteindre le critère d'évaluation

Figure 1: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS (analyse complète, étude A2304)

Les résultats de l'étude montrent une réduction du risque cohérente concernant le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée à 3 mois et à 6 mois avec Mayzent par comparaison au placebo dans des sous-groupes qui sont définis selon le sexe, l'âge, le traitement précédent de la sclérose en plaques, l'activité des poussées avant l'étude, l'activité de la maladie par IRM à la référence, la durée de la maladie et le taux de handicap à la référence.

Mayzent a montré un effet positif sur le Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Pour Mayzent, la modification par rapport aux valeurs de référence a été stable ou meilleure et elle s'est dégradée pour le placebo avec une différence significative entre les groupes de 1.1 point au mois 12 (p=0.0132) et respectivement, de 2.3 points au mois 24 (p=0.0002). Dans une étude d'orientation, Mayzent a réduit le risque après 6 mois d'une aggravation confirmée de 4 points du SDMT de 25% (p=0.0163) par comparaison au placebo. Une aggravation de 4 points s'est révélée être cliniquement significative.

Dans le sous-groupe des patients (47.1%, n=779) avec maladie active (défini comme les patients avec poussée dans les 2 ans précédant l'étude et/ou présence de lésions T1 rehaussées par le Gd au début de l'étude), les propriétés à la référence étaient similaires à la population globale. L'âge médian s'élevait à 47 ans, la durée médiane de la maladie était de 15 ans et la valeur EDSS médiane au début de l'étude, de 6.0 (voir «Pharmacocinétique»). Le délai jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois était significativement prolongé pour les patients avec maladie active traités par le siponimod, de 31% par comparaison au placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69; IC 95%: 0.53; 0.91) et de 37% par comparaison au placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (poussée confirmée) était réduit de 46% par rapport au placebo (rapport ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). La réduction relative du nombre cumulé de lésion pondérées T1, rehaussées par le Gd à 24 mois s'élève à 85% (risque relatif 0.155; CI 95%: 0.104; 0.231) par comparaison au placebo. Les différences de modification du volume des lésions T2 et du pourcentage de modification du volume cérébral (moyenne entre les mois 12 et 24) par comparaison au placebo s'élevaient à 1163 mm3 (IC 95%: 1484, 843 mm3) et respectivement 0.141% (IC 95% 0.020; 0.261%).

Dans le sous-groupe de patients (n=827) sans signe ni symptôme de maladie active (défini comme les patients sans poussée dans les 2 ans précédant l'étude et sans présence de lésions T1 rehaussées par agent de contraste au début de l'étude), les effets sur la progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois étaient faibles (la réduction du risque s'élève à 7 et respectivement 13%).

Figure 2: Patients avec progression du handicap confirmée à 3 et à 6 mois au moyen de la courbe de Kaplan-Meier de l'EDSS - sous-groupe avec maladie inflammatoire active (analyse complète, étude A2304)

Absorption

Le temps (Tmax) pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) après plusieurs administrations orales de siponimod se situe à environ 4 heures (plage de 2 à 12 heures). La biodisponibilité orale absolue du siponimod se situe à environ 84%. Pour 2 mg de siponimod, administrés une fois par jour pendant 10 jours, on mesure au jour 10, une Cmax moyenne de 30.4 ng/ml et une ASCtau moyenne de 558 h*ng/ml. L'état stationnaire est atteint après environ 6 jours d'une administration une fois par jour de siponimod.

La prise de nourriture n'a aucune influence sur l'exposition systémique au siponimod (Cmax et ASC). Dès lors, Mayzent peut être pris indépendamment du l'heure des repas.

Distribution

Le siponimod est distribué dans les tissus corporels à un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par comparaison au sang complet est de 68 % chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison protéique du siponimod se situe à >99.9%.

Métabolisme

Le siponimod est largement métabolisé, principalement par CYP2C9 (79.3%), suivi de CYP3A4 (18.5%).

L'activité pharmacologique des métabolites principaux M3 et M17 ne contribue vraisemblablement pas à l'effet clinique ni à la sécurité du siponimod chez l'homme.

Élimination

On estime pour les patients SEP, une clairance systémique apparente (CL/F) de 3.11 l/h. La demi-vie d'élimination pharmacocinétique se situe à environ 30 heures.

Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion suivante de la bile/selles. Environ 86.7 % de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9.2 % sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3.6%). On ne détecte pas de siponimod inchangé dansd les urines.

La demi-vie moyenne des métabolites du siponimod M17 et M3 après administration orale s'élève à environ 155 h et respectivement 30 h.

Linéarité/non-linéarité

La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle après plusieurs doses quotidiennes de siponimod de 0.3 mg à 20 mg.

La concentration plasmatique à l'état stationnaire est atteinte après environ 6 jours d'administration une fois par jour et le taux à l'état stationnaire est environ 2 à 3 fois la valeur après la dose initiale. On utilise un schéma de titration de dose pour atteindre graduellement la dose thérapeutique clinique de 2 mg de siponimod après 6 jours et 4 jours d'administration supplémentaires sont nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques de l'état stationnaire.

Cinétique pour certains groupes de patients

Génotype du CYP2C9

Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod. Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1*1), on n'obtenait qu'une faible augmentation de 21% et respectivement 16%. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2*3 et de CYP2C9*3*3 (51 h et respectivement 126 h).

Après administration orale multiple de siponimod à des patients SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1*1 et CYP2C9*1*2), on estime une clairance systémique apparente (cl/F) d'environ 3.11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3, la Cl/F se situe respectivement à 2.5, 1.9, 1.6 et 0.9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod se situe pour les sujets portant les génotypes CYP2C9*2*2, CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 et CYP2C9*3*3 par comparaison à ceux avec le génotype CYP2C9*1*1, respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.

Patients avec insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients avec insuffisance rénale et les sujets sains. Les ASC total et non lié ne sont que légèrement augmentées par comparaison aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (>99.9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration totale ou non liée du siponimod, et on n'attend aucun ajustement de dose sur base de ce constat.

Patients avec insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15 % à 50 % chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée par comparaison aux sujets sains pour la dose étudiée de 0.25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est inchangée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Patients âgés

Les études cliniques ont incorporé des patients dont l'âge maximal était de 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe

Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.

Couleur de peau / origine ethnique

En cas d'administration unique, aucun signe de différence éthnique concernant les paramètres PC entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.

Le profil de sécurité préclinique du siponimod a été étudié dans des études de toxicité avec doses uniques et multiples sur des souris (13 semaines au maximum), des rats (26 semaines au maximum) et des singes (52 semaines au maximum). Les toxicités limitant la dose selon les espèces animales étaient la néphrotoxicité chez la souris, un impact sur la prise de poids chez le rat ainsi que des effets indésirables sur le SNC, et des effets gastrointestinaux chez le singe. Les organes les plus affectés, identifiés par histopathologie chez les rongeurs et par les effets toxiques étaient entre autres les poumons, le foie, la thyroïde, les reins et l'utérus/vagin. Chez certains singes, des effets sur les muscles et la peau ont été observés.

La valeur NOAEL (no observed adverse effect levels, dose sans effet nocif observable) est de 50 et respectivement 15 mg/kg/jour pour les rats mâles et femelles, et de 10 mg/kg/jour pour les singes des deux sexes. Les marges de sécurité selon l'ASC pour les effets systémiques (facteur 171) ont été calculées sur base d'une dose d'entretien de 2 mg/jour.

Génotoxicité et carcinogénicité

Les tests de génotoxicité in-vitro (mutations bactériennes, test du micronoyau et test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains) et une étude de micronoyau in vivo sur des rats n'ont mis en évidence aucun potentiel génotoxique du siponimod.

Dans les investigations de carcinogénicité, des lymphomes, hémoangiomes et hémangiosarcomes induits par le siponimod ont été identifiés chez la souris, des adénomes folliculaires et carcinomes de la thyroïde chez des rats mâles. Ces tumeurs ont été considérées comme étant spécifiques à la souris ou attribuées à des adaptations métaboliques du foie foie chez les rats. On ne connait pas l'importance clinique chez l'homme.

L'exposition au siponimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus faible testée chez la souris est d'environ 29 fois celle observée chez l'homme à la dose recommandée de 2 mg.

Fertilité et toxicité sur la reproduction

Le siponimod n'a aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles comme femelles aux doses testées les plus élevées. Sur base de l'exposition systémique chez l'homme (ASC) à une dose quotidienne de 2 mg, cela correspond à une marge de sécurité d'environ 16 fois. Une administration chronique ne révèle aucun effet sur les organes reproducteurs des rats et des singes.

Les études de reproduction et de développement sur des rattes et des lapines gravides ont montré que le siponimod engendre une embryotoxicité et une fœtotoxicité chez les rats et les lapins, ainsi qu'une tératotoxicité chez les rats. Après exposition prénatale au siponimod à une dose similaire à la dose recommandée chez l'homme de 2 mg/jour, une incidence accrue de pertes après implantation et d'anomalies fœtales (externes, urogénitales et sur le squelette) ont été observées chez le rat, ainsi que des morts embryofœtales, des fausses couches et des anomalies fœtales (squelette et organes internes) chez le lapin.

L'exposition des rats et des lapins n'entrainant aucune malformation ni mort embryofœtale, se situe sous l'exposition clinique. Cela signifie qu'à la dose d'entretien de 2 mg/jour, il n'existe aucune marge de sécurité concernant les effets sur le développement embryofœtal et pré/postnatal. Chez les rattes allaitantes, ayant reçu une dose unique de 10 mg/kg, le siponimod et ses métabolites passent dans le lait maternel.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2°-8°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Aucune exigence particulière.

Mesures particulières d'élimination

Le médicament non utilisé ou le matériel résiduel doit être éliminé conformément à la règlementation nationale.

67230 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Octobre 2020

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