Topotecan Accord Infusionskonzentrat 4mg/4ml Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 1 mg/1 ml und 4 mg/4 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Second-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.
• Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder Folgetherapie.
• Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Topotecan Accord sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Topotecan Accord müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³ (Leukozytenzahl ≥3'500/mm³), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Topotecan Accord wird nach Rekonstitution und Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom

Die empfohlene Topotecan Accord-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m² Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Topotecan Accord sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:

• Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m²/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m²/Tag),
• oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Topotecan Accord-Gabe). Wenn mit G-CSF keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.

Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt.

In klinischen Studien wurde Topotecan abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m² noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Dosis Topotecan Accord beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Topotecan Accord. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm³, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm³ bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Topotecan Accord-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Topotecan Accord-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Topotecan Accord-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.

Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm³ abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Topotecan Accord sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm³, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm³) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m²/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m²/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m²/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm³ abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m² erforderlich war.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m²/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die wenigen Daten bei koreanischen Patienten legen eine weitere Verringerung der Dosis für koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nahe (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei i.v. Verabreichung von Topotecan Accord an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Topotecan Accord ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Topotecan Accord;
• Schwangerschaft und Stillzeit;
• Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm³, Leukozytenzahl <3'500/mm³ und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm³);
• Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden. Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.

Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.

Interaktionen

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.

Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).

Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Topotecan Accord ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.

Topotecan Accord ist während der Stillzeit kontraindiziert. Präklinisch wurde gezeigt, dass Topotecan im Tier in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Topotecan wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Topotecan sind eine dosislimitierende Hämotoxizität sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (17%).

Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie (36%).

Häufig: Pancytopenie.

Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%), Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.

Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (16-31%).

Häufig: Exanthem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).

Häufig: Unwohlsein.

Sehr selten: Extravasation*.

* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist keine spezielle Therapie erforderlich.

Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.

Überdosierung

Unter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (i.v. bis zum 10-fachen, oral bis zum 5-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als Folge einer Überdosierung wurde zudem über Mukositis und bei i.v. Gabe auch über Erhöhung der Leberwerte berichtet.

Behandlung

Ein Antidot bei Überdosierung von Topotecan ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer Indikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX17

Wirkungsmechanismus:

Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.

Klinische Wirksamkeit

Ovarialkarzinom:

Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel)verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.

Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.

Zervixkarzinom:

In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).

Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03) und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).

In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.

In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m²/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).

Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.

Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.

Distribution:

Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.

Metabolismus:

Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.

Elimination:

Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.

71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.

41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1.5% in den Fäzes).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.

Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.

Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m² oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m²/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.

Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min,von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese:

Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös behandelten Mäusen.

Reproduktionstoxizität:

Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m² (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m²/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung wurde für 30 Tage bei 25 °C unter normalen Lichtbedingungen sowie bei 2 bis 8 °C unter lichtgeschützten Bedingungen nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung:

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:

Vor der Verabreichung der Lösung an den Patienten ist eine weitere Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml, 0,9%) oder mit Glucose-Injektionslösung (50 mg/ml, 5%) erforderlich, bis eine Endkonzentration von 25 bis 50 Mikrogramm/ml erreicht ist.

Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Topotecan Accord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66810 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Oktober 2017.

Composition

Principe actif: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Excipients: Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion: flacons ampoules à 1 mg/1 ml et 4 mg/4 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement de deuxième ligne du cancer bronchique à petites cellules en cas d'échec ou de récidive après une chimiothérapie de première ligne selon un schéma actuellement établi.
• Traitement du cancer de l'ovaire métastatique, après un échec du traitement primaire ou de plusieurs lignes de traitement.
• Traitement associé au cisplatine, de patientes souffrant de cancer du col de l'utérus récidivant, persistant ou de stade IV-B, attesté histologiquement, si une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas envisageables.

Posologie/Mode d’emploi

Topotecan Accord devrait seulement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques.

Avant de pouvoir entreprendre le premier cycle de traitement à Topotecan Accord, les patients doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: ≥1'500 neutrophiles/mm³, (≥3'500 leucocytes/mm³), ≥100'000 plaquettes/mm³ et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).

Topotecan Accord est administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes après reconstitution et dilution. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Carcinome bronchique à petites cellules et cancer ovarien

La posologie de Topotecan Accord recommandée est de 1.5 mg/m² i.v. de surface corporelle par jour durant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début des cycles successifs de traitement. Il est recommandé de réaliser au moins quatre cycles de traitement.

Doses ultérieures:

Il ne faut administrer les doses ultérieures de Topotecan Accord que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après une transfusion).

Chez les patients qui présentent une neutropénie sévère (<500 neutrophiles/mm³) pendant sept jours ou plus, une neutropénie sévère accompagnée de fièvre ou d'une infection ou chez lesquels le traitement a dû être différé à cause d'une neutropénie, il convient de prendre une des mesures suivantes:

• réduction de la dose à 1.25 mg/m²/jour (et au besoin encore ultérieurement à 1,0 mg/m²/jour),
• ou administration de G-CSF à titre préventif pendant les cycles ultérieurs de traitement, de façon à éviter une réduction de la dose. L'administration de G-CSF devrait commencer le sixième jour du cycle de traitement (c'est-à-dire le lendemain de la dernière perfusion de Topotecan Accord). Lorsque le G-CSF ne permet pas d'obtenir d'amélioration suffisante de la neutropénie, la dose devrait être réduite.

Lorsque le nombre de plaquettes passe à moins de 25'000/mm³, il faut réduire la dose en conséquence.

Dans le cadre des essais cliniques, l'administration de topotécan a été arrêtée lorsqu'une réduction de la dose à 1.0 mg/m² ne permettait pas d'obtenir un contrôle suffisant des effets indésirables.

Cancer du col de l'utérus

La dose recommandée de Topotecan Accord est de 0.75 mg/m² par jour aux jours 1, 2 et 3 plus cisplatine 50 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 après administration de Topotecan Accord. Ce schéma de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cycles ou jusqu'à progression de la maladie.

Avant le début de chaque cycle de traitement, les patientes doivent présenter les valeurs hématologiques suivantes: nombre de neutrophiles ≥1'500/mm³, nombre de thrombocytes ≥100'000/mm³ et hémoglobine ≥9 g/dl (éventuellement après transfusion).

Chez les patientes présentant une neutropénie fébrile (nombre de neutrophiles <1'000/mm³ associée à une température corporelle de 38 °C ou supérieure), il est recommandé de réduire de 20% la dose de Topotecan Accord en passant à 0.60 mg/m². En variante d'une réduction de dose, l'administration de G-CSF à partir du jour 4 du cycle est recommandée (au moins 24 heures après la dernière administration de Topotecan Accord). Si malgré l'utilisation de G-CSF, une neutropénie fébrile se déclenche, il est recommandé de réduire encore de 20% la dose de Topotecan Accord lors de cycles ultérieurs en passant à 0.45 mg/m².

Chez les patientes dont le nombre de thrombocytes est inférieur à 10'000/mm³, il est recommandé de réduire la dose de topotécan de 20% en la portant à 0.60 mg/m².

Doses ultérieures:

Topotecan Accord ne doit être réadministré que si le nombre de neutrophiles est ≥1'000/mm³, le nombre de plaquettes ≥100'000/mm³ et le taux d'hémoglobine ≥9 g/dl (le cas échéant après une transfusion).

Chez les patients souffrant d'une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) pendant sept jours ou plus ou souffrant d'une neutropénie sévère accompagnée d'une fièvre ou d'une infection ou chez les patients dont le traitement a du être repoussé en raison d'une neutropénie, il faut administrer une dose réduite de 0.4 mg/m²/jour, c.-à-d. une dose de 1.9 mg/m²/jour (ou réduite ensuite, si nécessaire, à 1.5 mg/m²/jour). La dose doit être réduite de la même manière si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25 000/mm³. Dans les études cliniques, le traitement a été arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1.5 mg/m².

Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose des capsules de topotécan doit être réduite de 0.4 mg/m²/jour lors des cycles thérapeutiques suivants (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients souffrant d'une diarrhée de grade 2, il faut envisager une réduction de la dose selon les mêmes modalités.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients ayant un trouble de la fonction rénale:

Pour l'administration i.v. de topotécan chez les patients présentant une clearance de la créatinine supérieure à 40 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients dont la clearance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, la dose recommandée en monothérapie est de 0.75 mg/m²/jour i.v. On ne dispose pas de données suffisantes pour formuler une recommandation posologique chez les patients dont la clearance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'administration de topotécan par voie orale chez des patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min, la dose journalière recommandée est de 1.9 mg/m² d'après des calculs de modélisation de l'exposition au topotécan. Aucune recommandation posologique n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).

Le peu de données chez des patients coréens suggèrent une ultérieure diminution de la dose pour les patients coréens présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique - pour certains groupes de patients»).

Patients ayant un trouble de la fonction hépatique:

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration i.v. d'Topotecan Accord à des patients présentant un trouble de la fonction hépatique.

Les données sont insuffisantes pour formuler une recommandation posologique lors de l'administration orale.

Patients âgés:

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés. Une diarrhée médicamenteuse a été rapportée plus fréquemment chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes, lors de la prise orale d'Topotecan Accord.

Enfants et adolescents:

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent, car les données disponibles sont limitées.

Contre-indications

L'usage de Topotecan Accord est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Hypersensibilité vis-à-vis du topotécan et/ou d'un excipient de Topotecan Accord;
• Grossesse et allaitement;
• Dépression médullaire sévère préexistante (neutrophiles <1'500/mm³, leucocytes <3'500/mm³ et/ou thrombocytes <100'000/mm³);
• Jusqu'ici, l'association de ce médicament avec d'autres cytostatiques n'a pas fait l'objet d'études; une telle association n'est donc pas recommandée (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

La toxicité hématologique est dose-dépendante et peut être sévère; la formule sanguine complète, y compris le nombre de plaquettes, devrait être régulièrement contrôlée. Une suppression médullaire ayant entraîné une septicémie a été rapportée pour 5% des patients traités au topotécan. Il existe des rapports de décès suite à des septicémies chez des patients traités au topotécan.

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (Interstitial Lung Disease - ILD), parfois létales, ont été signalés chez des patients traités par topotécan (voir «Effets indésirables»). Les facteurs de risque comprenaient l'histoire d'ILD, la fibrose pulmonaire, le cancer des poumons, l'exposition du thorax à des radiations, et l'utilisation de médicament pneumotoxiques et/ou facteurs de croissance (CSF). Les patients doivent être suivis pour des symptômes qui indiqueraient une maladie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie). En cas de diagnostic confirmé d'ILD, il faut interrompre l'administration de topotécan.

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des cas de colite neutropénique à issue mortelle ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le topotécan. La possibilité d'une colite neutropénique devrait être évoquée chez des patients neutropéniques avec fièvre et douleurs abdominales.

Interactions

In vitro, le topotécan n'inhibe ni les enzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine déhydrogénase et xanthine oxydase.

Le topotécan est un substrat de l'ABCG2 (BCRP) et de l'ABCB1 (glycoprotéine P).

Lors de l'administration i.v., l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine, aux corticostéroïdes et à la BCRP ou aux inhibiteurs de la P-gp n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan.

Grossesse/Allaitement

Des études d'expérimentation animale ont montré que le topotécan est susceptible de provoquer une mortalité et des malformations embryo-fœtales. Comme d'autres substances cytotoxiques, le topotécan peut entraîner, chez l'être humain, des dommages fœtaux. C'est pourquoi Topotecan Accord est contre-indiqué durant la grossesse. Les femmes en âge de procréer devraient, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable. Toutefois, en cas de grossesse, il faudrait informer immédiatement le médecin traitant et évaluer le risque potentiel pour le fœtus; la patiente devrait être informée des risques encourus.

Topotecan Accord est contre-indiqué pendant l'allaitement. Les données précliniques ont montré que le topotécan passe dans le lait maternel chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables du topotécan tels que les nausées, les vomissements et la fatigue, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du topotécan sont une hémotoxicité limitant la dose, ainsi que des effets secondaires gastro-intestinaux, tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la constipation et une stomatite. Un emploi à long terme n'est pas associé à une augmentation du taux de toxicité.

La liste ci-après présente les effets indésirables en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence. Indication des fréquences: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 et <1/100), «rare» (≥1/10'000 et <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).

Infections et infestations

Très fréquent: infections (17%).

Fréquent: septicémies (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie sévère (80%), neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infections (20%) ou septicémie (4%), leucopénie (32%), thrombopénie sévère (27%), anémie modérée à sévère (36%).

Fréquent: pancytopénie.

Une neutropénie et une thrombopénie apparaissent généralement en l'espace des deux premières semaines d'un cycle de traitement. La durée ne dépasse pas sept jours dans la plupart des cas. Dans 11% des cycles, une neutropénie sévère a duré plus de sept jours.

Affections du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité, y compris éruption cutanée.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Très fréquent: anorexie (13%) (pouvant être sévère).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: maladie pulmonaire interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (21%), nausées (56%) et vomissements (36%) (pouvant tous être sévères), douleurs abdominales (21%), stomatite (17%), constipation (10%), diarrhée 10% chez les patients >65 ans.

Très rare: une colite neutropénique, y compris d'évolution fatale, peut être une complication d'une neutropénie induite par le topotécan.

Fréquence indéterminée: perforation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (16 à 31%).

Fréquent: exanthème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: asthénie (18%), fatigue (21%).

Fréquent: malaise.

Très rare: extravasation*.

* Les réactions associées à l'extravasation sont légères et ne nécessitent généralement pas de traitement spécial.

Fréquence indéterminée: inflammation muqueuse.

Surdosage

Sous traitement par topotécan des cas de surdosage (i.v. allant jusqu'à 10-fois, orale allant jusqu'à 5-fois la dose prescrite) ont été rapportés. La principale complication attendue est une dépression médullaire. Les signes et symptômes observés sont consistants avec les effets indésirables connus de topotécan (voir «Effets indésirables»). Comme conséquence d'un surdosage par topotécan, une mucosite et en outre sous traitement i.v. une augmentation des valeurs hépatiques ont été rapportées.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par topotécan. Poursuite selon indication clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX17

Mécanisme d'action:

L'effet cytostatique du topotécan repose sur l'inhibition de la topo-isomérase I. Cette enzyme joue un rôle important dans la cellule, au niveau de la réplication de l'ADN, en diminuant la tension de torsion du brin d'ADN devant la fourche de réplication qui se déplace vers l'avant. Lors d'une étape intermédiaire, il se forme une liaison covalente transitoire entre la topo-isomérase I et les simples brins de l'ADN. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant cette liaison covalente. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan entraîne la formation de fragments d'ADN à un seul brin.

Efficacité clinique:

Cancer de l'ovaire:

Dans le cadre d'une étude comparant le topotécan et le paclitaxel chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, le topotécan a permis d'obtenir un taux de réponse numériquement plus élevé (21% [95% IC; 18, 28] contre 14% [95% IC; 8, 21] sous le paclitaxel), associé à une durée médiane de réponse plus longue (26 semaines [95% IC; 22, 33] contre 22 semaines [95% IC; 16, 34]) (risque relatif: 0,77) et le délai écoulé jusqu'à la progression était plus long chez les femmes traitées au topotécan que chez celles traitées au paclitaxel (19 semaines [95% IC; 12, 24] contre 15 semaines [95% IC; 12, 18]). La durée médiane de survie totale était de 63 semaines sous le topotécan (95% IC; 47, 72) contre 53 semaines sous le paclitaxel (95% IC; 42, 69) (risque relatif: 0.97 [0.7; 1.3]). Le délai médian jusqu'à la réponse est de neuf semaines. C'est pourquoi il faut attendre suffisamment longtemps avant d'évaluer l'effet du traitement.

Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée chez 523 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, afin d'évaluer l'utilité d'un traitement prolongé au topotécan. 18% de ces patientes ayant répondu au traitement ont fourni une réponse initiale après cinq cycles thérapeutiques ou davantage. De plus, le taux de survie des patientes ayant montré des résultats positifs (réponse complète, réponse partielle et évolution stable de la maladie), qui avaient fini leur traitement après six cycles sans avoir développé d'effet secondaire indésirable ou connu de progression de la maladie, a été comparé au taux de survie des patientes traitées avec sept cycles ou plus. Le taux de survie moyen chez les patientes ayant fini leur traitement après exactement six cycles de traitement était de 84 semaines, et de 107 semaines chez les patientes dont le traitement avait été prolongé.

Cancer du col de l'utérus:

Dans une étude comparative de phase III randomisée réalisée par le Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), le traitement du cancer du col de l'utérus attesté, récidivant, persistant ou de stade IV-B, qui ne répond pas à un traitement consistant en une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie le traitement par topotécan plus cisplatine (n=147) a été comparé au traitement par cisplatine seul (n=146). Aucune des patientes n'avait subi auparavant de chimiothérapie primaire par cisplatine ou un autre médicament cytotoxique. Le taux de réponse total dans le groupe topotécan plus cisplatine, avec 24%, était significativement supérieur à celui observé dans le groupe cisplatine seul (12%, p=0.01).

Dans le groupe topotécan plus cisplatine, la durée de survie sans progression de la maladie était prolongée (4.6 vs. 2.9 mois; p=0.03), ainsi que la durée de vie totale (9.4 vs. 6.5 mois; p=0.03).

Cancer bronchique à petites cellules:

Lors d'une étude comparative portant sur l'administration du topotécan selon le schéma de traitement CAV (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine administrés tous les 21 jours) à des patients (n=107 et n=104) atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, le taux de réponse était de 22% (95% IC; 15, 30) sous le topotécan contre 15% (95% IC: 8, 22) sous CAV. La durée médiane jusqu'à la progression était de 13 semaines contre 12 semaines (risque relatif 0,86 [0.6; 1.2]), et la durée médiane de réponse de 14 semaines sous topotécan contre 15 semaines sous CAV (risque relatif 1.3 [0.6; 2.9]). La durée médiane de survie totale était de 25 semaines sous le topotécan contre 22 sous CAV (risque relatif 1,17 [0.8; 1.6]). Dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur les symptômes, les patients ayant été traités au topotécan indiquaient une amélioration plus marquée pour les symptômes suivants: dyspnée*, toux, douleurs thoraciques, perte de l'appétit, troubles du sommeil, enrouement*, fatigue* et diminution des activités quotidiennes*. Une toux sanguinolente s'est atténuée dans une proportion plus importante (mais non significative du point de vue statistique) chez les patients traités au CAV. Chez les patients traités au topotécan, le temps écoulé jusqu'à l'aggravation des symptômes ci-après était numériquement plus long que chez les patients traités au CAV: dyspnée*, manque d'appétit*, troubles du sommeil, toux, diminution des activités quotidiennes, enrouement et fatigue. Les délais jusqu'à l'aggravation du symptôme douleurs thoraciques étaient équivalents; pour la toux sanguinolente, il était numériquement plus long sous CAV (* = p ≤0.05).

Dans le cadre de trois études de phase II avec des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient sensibles à un traitement de première intention (sans traitement pendant 3 mois), le taux de réponse sous le topotécan variait entre 11 et 31%. Une réponse complète a été obtenue chez 4 à 11% des patients, et une stabilisation de la maladie chez 13 à 25% des patients. Dans le cadre de trois études de phase II chez des patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules récidivant, qui étaient réfractaires à un traitement de première intention (échec immédiat du traitement ou en l'espace de trois mois), le taux de réponse variait entre 2 et 7%. Dans deux cas, les patients ont obtenu une réponse complète. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 4 à 23% des patients. Toutes les données radiologiques de réponse ont été recueillies par des experts indépendants.

Lors d'une étude réalisée chez des patients non traités au préalable, atteints d'un cancer bronchique à petites cellules au stade «extensive disease», 48 patients ont été traités au topotécan à une dose de 2.0 mg/m²/jour, administré durant cinq jours consécutifs à des intervalles de 21 jours. Conformément au modèle du design «window of opportunity», les patients n'ayant pas répondu après 2 cycles, n'ayant pas atteint de rémission complète après 4 cycles ou chez lesquels une progression de la maladie a été notée à un moment quelconque ont été traités à la cisplatine et à l'étoposide ou à la carboplatine et à l'étoposide. Le taux de rémission partielle après un traitement au topotécan était de 40% et la durée totale moyenne de survie était de 10 mois (après un traitement de type «salvage» à cisplatine/carboplatine et à l'étoposide).

Une activité sur les métastases cérébrales a été constatée chez les patients (sensibles et réfractaires) atteints de ce type de métastases. Dans le cadre de trois études, 9 patients sur 35 présentant des métastases cérébrales mesurables ont répondu au traitement de manière objective (26%).

Pharmacocinétique

La surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps augmente à peu près proportionnellement avec la dose.

Distribution:

Le topotécan présente un volume de distribution important (environ 130 litres). Le taux de liaison aux protéines est faible (35%) et la répartition entre les cellules sanguines et le plasma est homogène.

Métabolisme:

Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme de topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (<30%), l'hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, la substance est métabolisée à <10% en N-desméthyl-topotécan présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en O-glucuronides inactifs de topotécan et de N-desméthyl-topotécan.

Élimination:

La clearance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.

71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.

De 41 à 76% (57% en moyenne) de la dose orale administrée sont excrétés sous forme de topotécan total, à raison d'environ 20% par voie rénale et d'environ 33% par les fèces (2% du N-desméthyl-topotécan sont éliminés dans les urines et 1.5% dans les fèces).

Cinétique pour certains groupes de patients:

Divers facteurs tels que l'âge, le poids et les ascites n'ont pas eu d'incidence significative sur la clearance.

La clearance plasmatique du topotécan avait passé à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe contrôle, la clearance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.

Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clearance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clearance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui a passé de 1.9 à 4.9 heures.

Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m², soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m²/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clearance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.

Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng*h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng*h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng*h/ml respectivement.

L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (36 patients non-asiatiques, 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng*h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC(0-∞) du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng*h/ml respectivement.

Données précliniques

Cancérogenèse, mutagenèse:

Le potentiel cancérigène du topotécan n'a pas été examiné jusqu'ici.

Étant donné son mécanisme d'action, le topotécan présente - comme d'autres cytostatiques - des propriétés génotoxiques. In vitro, le topotécan a provoqué des mutations génétiques dans les cellules de lymphomes de souris, ainsi que des aberrations structurelles et numériques dans des lymphocytes humains. In vivo, le topotécan a augmenté la fréquence des érythrocytes à micronucléus dans la moelle osseuse de souris traitées par voie intraveineuse.

Toxicité sur la reproduction:

Comme pour d'autres cytostatiques, une toxicité embryo-fœtale a été démontrée pour le topotécan. Des études réalisées sur des rats et des lapins ont montré que l'administration intraveineuse même de doses inférieures aux doses utilisées en clinique chez l'être humain a provoqué des effets embryotoxiques nets. Une dose de 0.59 mg/m² (comparée à la dose clinique de 1,5 mg/m²/jour) s'est avérée tératogène chez le rat, ce qui s'est traduit principalement par des atteintes oculaires, cérébrales, crâniennes et vertébrales.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 30 jours à 25 °C dans des conditions d'éclairage normales et de 2 à 8 °C lorsque le flacon est protégé de la lumière. Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. Si tel n'est pas le cas, les temps de conservation en cours d'utilisation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures de 2 à 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 ° C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration de la solution de perfusion:

Avant d'administrer la solution au patient il faudra effectuer la dilution dans le volume approprié d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou d'une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%), afin d'obtenir une concentration finale en topotécan comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.

L'administration se fait sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Manipulation de cytostatiques:

La manipulation de Topotecan Accord, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination doivent se faire conformément aux directives relatives aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

66810 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2017.