Риксубис сухое вещество 500 МЕ, флакон с сольвом

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nonacogum gamma (Factor IX coagulationis humanus(ADNr))

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Saccharum, Calcii chloridum, Mannitolum, Histidinum, Polysorbatum 80

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur intravenösen Injektion.

Einzeldosis Durchstechflasche mit 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. oder 3000 I.E.

Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml Aqua ad iniectabilia ist die Konzentration des Produkts für jede Stärke unterschiedlich. Die folgende Tabelle gibt  die ungefähre Konzentration für jede Stärke an.

Die spezifische Aktivität von RIXUBIS beträgt mindestens 200 I.E. Faktor IX pro mg. Die Aktivität (I.E.) wird mit dem Einstufen-Gerinnungstest gemäss Europäischer Pharmakopöe bestimmt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RIXUBIS ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

•Dosierung und Dauer der Therapie mit RIXUBIS sind abhängig vom Schweregrad des Faktor IX-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, vom klinischen Zustand und Alter des Patienten sowie von den pharmakokinetischen Parametern des Faktor IX, wie Recovery und Halbwertszeit.

•Um sicherzustellen, dass der gewünschte Faktor IX-Spiegel erreicht wird, wird eine genaue Überwachung der Patienten mittels Faktor IX-Aktivitätsbestimmung empfohlen. Falls erforderlich, kann die Dosis und Häufigkeit der Injektionen entsprechend angepasst werden. Der Patient soll regelmässig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor IX überwacht werden, falls die erwarteten Faktor IX-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder wenn die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird. [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]

•Auf jeder Durchstechflasche von RIXUBIS ist die Aktivität des rekombinanten Faktors IX (rFIX) in Internationalen Einheiten angegeben.

•Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Anwendung von RIXUBIS als kontinuierliche Injektion wurde nicht nachgewiesen.

Die folgende Formel dient zur Berechnung der erforderlichen Dosis zur Behandlung von Blutungen:

Patienten ≥12 Jahre

Die Berechnung der erforderlichen Dosis von RIXUBIS basiert auf dem empirischen Befund, dass bei Patienten ≥12 Jahre eine Internationale Einheit rFIX pro kg Körpergewicht den Faktor IX-Spiegel im Plasma durchschnittlich um 0.9 I.E./dl erhöht (SD von 0.5 bis 1.4 I.E./dl). Die in der obenstehenden Formel angeforderte Reziproke der beobachteten Recovery ist daher im Mittelwert 1.1 dl/kg (SD 0.7 bis 1.9 dl/kg).

Patienten <12 Jahre

Die Berechnung der erforderlichen Faktor IX-Dosis von RIXUBIS basiert auf dem empirischen Befund, dass bei Patienten <12 Jahre eine Internationale Einheit rFIX pro kg Körpergewicht den Faktor IX-Spiegel im Plasma durchschnittlich um 0.7 I.E./dl erhöht (SD von 0.31 bis 1.0 I.E./dl). Die in der obenstehenden Formel angeforderte Reziproke der beobachteten Recovery ist daher im Mittelwert 1.4 dl/kg.

Aufgrund der Vielzahl an individuellen Unterschieden der Recovery wird empfohlen, die erforderliche Dosis anhand der individuellen Recovery des Patienten zu berechnen, die durch aufeinanderfolgende Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmungen ermittelt wird.

Die Dosis unter Beachtung der klinischen Situation des Patienten und individuellen Pharmakokinetik, insbesondere der Recovery und Halbwertszeit, anpassen.

Bei lebensbedrohlichen Blutungen und grösseren Operationen ist es besonders wichtig die Therapie möglichst sorgfältig zu überwachen.

Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Faktor IX- Plasmaaktivitätsspiegel  (in % der Norm oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen oder lebensbedrohlichen Blutungen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie unerlässlich.

Langzeitprophylaxe

RIXUBIS kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie B verabreicht werden. Die empfohlene Dosis bei vorbehandelten Patienten (PTP) ab 12 Jahren beträgt 40 bis 60 IE/kg zweimal wöchentlich, bei Kindern unter 12 Jahren 40 bis 80 IE/kg zweimal wöchentlich. In Abhängigkeit von Alter des Patienten, Phänotyp der Blutung und körperlicher Aktivität können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig sein.

Aufgrund der Vielzahl an individuellen Unterschieden der Recovery wird empfohlen, die erforderliche Dosis anhand der individuellen Recovery des Patienten zu berechnen, die durch aufeinanderfolgende Faktor IX-Aktivitäts-Bestimmungen ermittelt wird.

Die Dosis unter Beachtung der klinischen Situation des Patienten und individuellen Pharmakokinetik, insbesondere der Recovery und Halbwertszeit, anpassen.

Zuvor unbehandelte Patienten

Es liegen keine Erfahrungen mit RIXUBIS vor bei zuvor noch nicht mit Faktor IX Präparaten behandelten Patienten (Previously Untreated Patients, PUPs).

Ältere Patienten

In klinische Studien mit RIXUBIS wurden keine älteren Patienten über 65 Jahre eingeschlossen. Es ist daher nicht bekannt, ob diese Patientengruppe unterschiedlich auf RIXUBIS reagiert als jüngere Patienten. Wie für alle Patienten, sollte die Dosis für ältere Patienten individuell angepasst werden.

Art der Verabreichung

Zur intravenösen Injektion nur nach Rekonstitution.

Die Anwendung von RIXUBIS erfolgt bei Raumtemperatur mit einer Verabreichungsgeschwindigkeit, die sich nach dem Befinden des Patienten richtet, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.  RIXUBIS nicht als kontinuierliche Injektion verabreichen.

Dieses Produkt nur mit sterilen Einmalspritzen aus Kunststoff anwenden.

Kontraindikationen

RIXUBIS ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bestandteile des Präparats oder Hamsterproteine kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurde über Überempfindlichkeit mit RIXUBIS berichtet. Anaphylaktische oder Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen. Die Patienten und/oder ihre Betreuungsperson müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Das höchste Risiko besteht in der Anfangsphase der Erstbehandlung mit Faktor IX Konzentraten bei zuvor unbehandelten Patienten, vor allem bei Patienten mit bestimmten FIX-Genmutationen, die mit einem hohen Risiko für das Auftreten eines Faktor IX-Inhibitors und /oder einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Faktor IX-Präparate verbunden sind.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem höheren Risiko einer Mutation des Faktor IX Gens. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Im Falle eines Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchgeführt werden.

Inhibitoren – Nephrotisches Syndrom

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden.

Patienten, die mit rekombinantem Faktor IX (rFIX) behandelt werden, sollten regelmässig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden.

Falls die erwarteten Faktor IX-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder wenn die Blutung mit der erwarteten Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Assay, der die Faktor IX-Inhibitor Konzentration ermittelt, durchgeführt werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor IX entwickeln, wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisiertem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Da eine Therapie mit rFIX bei Patienten mit hohem Faktor IX-Inhibitor-Titern nicht effektiv sein kann, sollte eine andere Therapie in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren haben bei wiederholter Exposition mit Faktor IX ein erhöhtes Risiko eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie zu entwickeln.

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von RIXUBIS zur Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.

Thromboembolie, DIC, Fibrinolyse

Die Verwendung von Faktor IX-Konzentraten wird mit thromboembolischen Komplikationen (z.B. Lungenembolie, venöse und arterielle Thrombosen) in Zusammenhang gebracht. Daher können Faktor IX-haltige Produkte eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die unter Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden oder Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Vorteil einer Behandlung mit rFIX gegen die Risiken abgewogen werden.

Überwachende Laboruntersuchungen

•Überwachung des Faktor IX-Aktivitätsspiegels mittels eines Einstufen-Gerinnungstests um sicherzustellen, dass ein angemessener Faktor IX-Spiegel erreicht wurde und, wenn klinisch angezeigt aufrechterhalten wird [siehe Dosierung / Anwendung].

•Überprüfung einer Inhibitoren-Entwicklung, falls die erwarteten Faktor IX-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder wenn die Blutung mit der empfohlenen  Dosis RIXUBIS nicht beherrscht wird. Um festzustellen ob Faktor IX-Inhibitoren vorliegen muss unter Verwendung geeigneter Assays eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 19 mg Natrium pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Im Interesse des Patienten wird empfohlen, bei jeder Anwendung von RIXUBIS, den Namen und die Chargennummer des Produktes zu registrieren.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen von rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren IX mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Reproduktionsstudien bei Tieren mit RIXUBIS durchgeführt. Es ist nicht bekannt ob eine Anwendung von RIXUBIS bei Schwangeren reproduktionstoxische Eigenschaften hat oder zu gesundheitsschädlichen Wirkungen beim ungeborenen Kind führt.

Falls notwendig kann RIXUBIS während der Schwangerschaft angewendet werden.

Es ist nicht bekannt ob dieser Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen, sollte RIXUBIS bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. Nur Anwenden wenn notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass RIXUBIS die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Geräten / Maschinen beeinträchtigen könnte.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der klinischen Entwicklung von RIXUBIS aus 2 abgeschlossenen Studien sowie 2 noch laufenden Studien  zusammengefasst, mit 99 einzelnen, männlichen, vorbehandelten  Patienten  mit Hämophilie B, die insgesamt 14018 Injektionen erhalten haben.

Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind auf einer Basis «je Injektion» angegeben und mittels folgenden Kategorien beschrieben: häufig (<1/10, ≥1/100) gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10000)

Immunsystem

Einzelfälle: Überempfindlichkeit (einschliesslich Symptome wie Dyspnoe, Pruritus)

Nervensystem

Selten: Geschmacksstörungen

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Schmerzen in den Extremitäten

Haut

Einzelfälle: Urtikaria, Ausschlag

Untersuchungen

Selten: positiver anti-Faktor IX Antikörpertest

Immunogenität

Während der klinischen Entwicklung von RIXUBIS an 99 vorbehandelten Patienten zeigte keiner der Patienten eine Inhibitor-Entwicklung. Es traten auch keine Antikörper mit totaler Bindungskapazität gegenüber Faktor IX auf, die mit der Behandlung in Zusammenhang standen sowie keine Antikörper gegen Proteine der Ovarial-Zelllinie des Chinesischen Hamsters.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über zuvor unbehandelte Patienten vor, da zu den klinischen Studien nur bereits behandelte Patienten zugelassen wurden. Bei dieser Risikopopulation wurde daher keine Immunogenitäts-Untersuchung zur Entwicklung von Inhibitoren durchgeführt.

Klasseneffekt

Disseminierte intravasale Gerinnung, thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Venenthrombose, arterielle Thrombose). Anaphylaxie oder allergische Reaktionen (einschliesslich Symptome wie Angioödem, Engegefühl in der Brust, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Missempfindung, Ruhelosigkeit, Giemen, Atemnot).

Überdosierung

Es wurden keine Symptome der Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD04

RIXUBIS enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor IX (Nonacog gamma). Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einer Molekülmasse von ca. 68 000 Dalton. Es ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor und wird in der Leber synthetisiert. Faktor IX wird durch Faktor XIa über den intrinsischen und durch den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex über den extrinsischen Weg der Blutgerinnung aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert zusammen mit aktiviertem Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wiederum wandelt Fibrinogen zu Fibrin um, wodurch die Gerinnselbildung erfolgt.

Hämophilie B ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund

erniedrigter Faktor-IX-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-IX-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Klinische Wirksamkeit

Patienten ≥12 Jahre

Die klinische Wirksamkeit von RIXUBIS wurde in einer  prospektiven, unkontrollierten multicenter Open-Label-Studie gezeigt. 73 bereits zuvor behandelte Patienten zwischen 12 und 65 Jahren erhielten RIXUBIS entweder zur Prophylaxe oder zur Akut-Behandlung.

Als vorbehandelt galten Patienten, welche seit mindestens 150 Tagen eine Faktor IX Substitutionstherapie erhielten. Alle Patienten litten an schwerer (Faktor IX Spiegel <1%)  oder  mittelschwerer (Faktor IX-Spiegel ≤2%) Hämophilie B.

Die jährliche Blutungsrate unter Prophylaxe für alle Blutungen betrug 4.3, für spontane Blutungen 1.7, und für Gelenkblutungen 2.9.

Insgesamt wurden 249 Blutungsepisoden mit RIXUBIS behandelt, von welchen 197 Gelenkblutungen und 52 keine Gelenkblutungen (weiches Gewebe, Muskel, Körperhöhlen, intrakranielle Blutungen und andere) waren.

Von diesen waren 163 mittelschwer, 71 von geringerem Schweregrad und 15 schwerwiegend. In 211/249 Fällen (84.7%) konnten die Blutungen mit 1 bis 2 RIXUBIS Injektionen gestoppt werden.

In 96.0% aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit bei einer Blutungsstillung als exzellent oder gut eingestuft.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RIXUBIS bei perioperativer Anwendung wurde in einer prospektiven, open-label, unkontrollierten, multicenter  Phase-3-Studie an vorbehandelten männlichen Patienten mit schwerer oder  mittelschwerer Hämophilie B getestet.

Die per-protocol Wirksamkeitsanalyse beinhaltet 37 Operationen bei 27 Patienten (zwischen 17 und 57 Jahre alt) welche grösseren oder kleineren chirurgischen, zahnärztlichen oder anderen chirurgischen invasiven Eingriffen unterzogen wurden. Zwanzig Eingriffe waren gross, einschliesslich 13 orthopädischen Operationen und 3 zahnärztlichen Operationen.

17 Eingriffe, einschliesslich 10 Zahnextraktionen wurden als kleine chirurgische Eingriffe  eingestuft.

Sowohl bei den grösseren wie auch kleineren Eingriffen, entsprachen die intraoperativen Blutverluste den erwarteten, im Voraus spezifizierten Mengen, in keinem Fall kam es zu unüblich grossen Blutverlusten.

Bei keinem der Studienteilnehmer kam es zu thrombotischen Komplikationen.

Patienten <12 Jahre

Die klinische Wirksamkeit von RIXUBIS wurde in einer kombinierten, Phase 2/3 Studie untersucht, in der 23 männliche zuvor behandelte Patienten  zwischen 1.8 und 11.8 Jahren (Mittelwert 7.10 Jahre) darunter 11 Patienten <6 Jahren, RIXUBIS entweder zur Prophylaxe oder  für die Behandlung von Blutungsereignissen erhielten.

Alle Teilnehmer hatten eine schwere (Faktor IX Wert <1%) oder mittelschwere (Faktor IX Wert ≤2%) Hämophilie B. Alle 23 Teilnehmer erhielten mindestens 3 Monate lang eine prophylaktische Behandlung mit RIXUBIS und wurden in die Wirksamkeitsbewertung für Prophylaxe aufgenommen.

Der Medianwert der jährlichen Blutungsrate betrug 2.0 für spontane Blutungen und für Gelenkblutungen 0.0.

Bei neun Teilnehmern (39.1%) traten keine Blutungen auf.

Insgesamt wurden 26 Blutungsereignisse mit RIXUBIS behandelt, von denen 23 von Verletzungen herrührten, 2 spontan auftraten und eine unbekannter Ursache war. Neunzehn Blutungen traten ausserhalb von Gelenken auf (Weichteile, Muskeln, Körperhöhlen, intrakranial und andere Lokalisationen) und 7 waren Gelenkblutungen, davon 1 Blutung in ein Zielgelenk. Von den 26 Blutungsereignissen waren 15 leicht, 9 mittelschwer und 2 schwerwiegend. Die Behandlung erfolgte individuell nach Schweregrad, Ursache und Ort der Blutung. Die Mehrzahl (23; 88.5%) wurden mit 1 bis 2 Injektionen behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit bei einer Blutstillung wurde bei 96.2% aller behandelten Blutungsepisoden als hervorragend oder gut eingestuft.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden in der pivotalen Studie (Patienten ≥12 Jahre) und der pädiatrischen Studie (Patienten <12 Jahren) aus Bestimmungen der Faktor IX Aktivität berechnet, die jeweils bis zu 72 Stunden nach der einzelnen Injektion von 75 IU/ml in Blutproben ermittelt wurden. In der pivotalen Studie, wurden die pharmakokinetischen Bestimmungen in Patienten welche Rixubis für 26 ± 1 (Mittel ± SD) Wochen erhielten und schlussendlich mindestens einer 30 tägigen Gabe von RIXUBIS ausgesetzt waren wiederholt.

Die inkrementelle Recovery 30 Minuten nach Injektion wurde für alle Teilnehmer beider ersten pharmakokinetischen Untersuchung (Expositionstag 1), an ihren Terminen in Woche 5, 13 und 26 sowie bei Studienbeendigung oder  Abbruch, wenn abweichend vom Termin in Woche 26, ermittelt.

*Woche 26 entspricht dem Studienabschluss/Beendigung

Präklinische Daten

RIXUBIS begünstigte bei einer Dosis von 750 IE/kg in einem Kaninchen-Stase-Modell (Wessler-Test) keine Thrombosen.

RIXUBIS verursachte bis zu einer Dosis von 450 IE/kg  keine klinischen, respiratorische der kardiavaskuläre Nebenwirkungen bei Javaneraffen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität und zur fetalen Entwicklung durchgeführt.

RIXUBIS wurde in einer Einzel- und Mehrfach-Dosis Toxizitätsstudie, welche in Mäusen, Ratten und Cynomolgus Affen durchgeführt wurde bis zu 7500 E/kg (Einzeldosis) und 750 E/kg (Mehrfachdosis) gut vertragen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen, mit «Exp.»  gekennzeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Das rekonstituierte Produkt muss sofort verwendet werden aber auf keinen Fall später als 3 Stunden nach der Rekonstitution. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung ist zu verwerfen.

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurden bei einer Temperatur bis zu 30 °C für 3 Stunden nachgewiesen.

Besondere Lagerungshinweise

•Nicht über 30 °C lagern.

•Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Anwendung sind Parenteralia sofern es der Behälter erlaubt, auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen.

Die Lösung sollte klar und farblos sein. Ist dies nicht der Fall, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Vorbereitung und Rekonstitution

Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für die Vorbereitung und Rekonstitution von RIXUBIS dar. Waschen Sie sich vor den folgenden Schritten immer die Hände und arbeiten Sie auf sauberen Flächen. Achten Sie während der Rekonstitution auf aseptische Arbeitsweise.

1.Falls das Produkt im Kühlschrank gelagert wurde, bringen Sie die Durchstechflasche mit dem Faktor-Konzentrat, sowie die Glasflasche mit dem sterilen Wasser für Injektionszwecke auf Raumtemperatur.

2.Nehmen sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen für das Faktor-Konzentrat und das Lösungsmittel ab.

3.Säubern Sie die Stopfen mit einer keimtötenden Lösung und lassen sie diese vor dem Gebrauch trocknen. Stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine glatte Fläche.

4. Öffnen Sie die Packung des BAXJECT II Gerätes durch Abziehen der Folie ohne dabei das Innere zu berühren (Fig. A). Nehmen Sie das Gerät nicht aus der Packung. Es ist zu beachten, dass der BAXJECT II nur für die Verwendung von einer einzigen Durchstechflasche RIXUBIS und sterilem Wasser für Injektionszwecke vorgesehen ist. Deshalb ist es nötig für eine weitere Rekonstitution und für ein weiteres Aufziehen der Spritze ein zweites BAXJECT II Gerät zu verwenden.

5.Drehen Sie die Packung um und drücken Sie nach unten um den klaren Plastikspike vollständig durch den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu stechen (Fig. B).

6. Fassen Sie die Verpackung des BAXJECT II Gerätes an den Seiten und ziehen Sie sie vom Gerät herunter (Fig. C). Die blaue Kappe nicht vom BAXJECT II Gerät entfernen. Den freiliegenden weissen Plastikspike nicht berühren.

7.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den weissen Plastikspike schnell in den RIXUBIS-Durchstechflaschen-Stopfen drücken in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die RIXUBIS-Durchstechflasche gezogen.

8.Vorsichtig schütteln, bis RIXUBIS komplett gelöst ist. Nach Rekonstitution nicht einfrieren. Innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwenden.

Verabreichung

1.Nehmen Sie die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II Gerät herunter. Schliessen Sie die Spritze an das BAXJECT II Gerät an (Fig. E). Ziehen Sie keine Luft auf.

2.Drehen Sie das System einmal herum – die Faktor-Konzentrat-Glasfalsche ist nun oben.  Überführen Sie nun das Faktor-Konzentrat in die Spritze indem sie den Kolben langsam zurückziehen (Fig. F).

3.Nehmen Sie die Spritze ab, setzen Sie eine passende Nadel auf und beginnen Sie mit der intravenösen Injektion. Wenn einem Patienten mehr als eine Durchstechflasche RIXUBIS injiziert werden muss, kann für diese Durchstechflaschen dieselbe Spritze verwendet werden.

4.Die maximale Injektionsrate beträgt 10 ml/min.

Zulassungsnummer

63123 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Oktober 2016

Composizione

Principi attivi: Nonacogum gamma (Factor IX coagulationis humanus (ADNr)).

Sostanze ausiliarie: Natrii chloridum, Saccharum, Calcii chloridum, Mannitolum, Histidinum, Polysorbatum 80.

Solvente: Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per via endovenosa.

Flaconcino monodose da 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI.

Dopo la ricostituzione con l'acqua per preparazioni iniettabili fornita (5 ml), la concentrazione del prodotto varia in base al dosaggio. La seguente tabella riporta la concentrazione approssimativa per ogni dosaggio.

L'attività specifica di RIXUBIS è di almeno 200 UI di fattore IX per mg. L'attività (UI) viene determinata utilizzando un test di coagulazione a uno step, come previsto dalla Farmacopea Europea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RIXUBIS è indicato per il trattamento e la profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Posologia

• La posologia e la durata della terapia con RIXUBIS dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla sede e dall'entità del sanguinamento, dalle condizioni cliniche e dall'età del paziente, nonché dai parametri farmacocinetici del fattore IX, quali il recupero e l'emivita.
• Per garantire che sia stato raggiunto il livello desiderato di attività del fattore IX, è consigliato un attento monitoraggio del paziente mediante un test di attività del fattore IX. Se necessario, è possibile effettuare aggiustamenti della dose e della frequenza delle infusioni. Il paziente deve essere regolarmente monitorato per lo sviluppo di inibitori del fattore IX qualora non vengano raggiunti i livelli attesi di attività plasmatica del fattore IX o non sia possibile controllare il sanguinamento con una dose appropriata. [Vedere «Avvertenze e misure precauzionali»]
• Su ogni flaconcino di RIXUBIS è indicata l'attività del fattore IX della coagulazione ricombinante (rFIX) in Unità Internazionali.
• La sicurezza e l'efficacia in caso di utilizzo di RIXUBIS come infusione continua non sono state dimostrate.

La dose necessaria è determinata per mezzo della seguente formula:

Pazienti di età pari o superiore a 12 anni

Il calcolo della dose necessaria di RIXUBIS si basa sulla considerazione empirica che prevede che 1 Unità Internazionale di rFIX per kg di peso corporeo aumenti l'attività plasmatica del fattore IX mediamente di 0,9 UI/dl (DS da 0,5 a 1,4 UI/dl) nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Il reciproco del recupero osservato richiesto nella suddetta formula è quindi in media pari a 1,1 dl/kg (DS da 0,7 a 1,9 dl/kg).

Pazienti di età inferiore a 12 anni

Il calcolo della dose di fattore IX necessaria di RIXUBIS si basa sulla considerazione empirica che prevede che 1 Unità Internazionale di rFIX per kg di peso corporeo aumenti l'attività plasmatica del fattore IX mediamente di 0,7 UI/dl (DS da 0,31 a 1,0 UI/dl) nei pazienti di età inferiore a 12 anni. Il reciproco del recupero osservato richiesto nella suddetta formula è quindi in media pari a 1,4 dl/kg.

Data la variabilità interindividuale del recupero, si raccomanda di calcolare la dose necessaria in base al recupero individuale del paziente, che viene calcolato mediante determinazioni in sequenza dell'attività del fattore IX.

Aggiustare la dose tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente e dei parametri farmacocinetici individuali, in particolare del recupero e dell'emivita.

In caso di sanguinamenti potenzialmente letali e interventi chirurgici maggiori, un attento monitoraggio della terapia è di estrema importanza.

Nell'eventualità dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore IX non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del valore normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La seguente tabella riporta valori posologici indicativi in caso di sanguinamenti e interventi chirurgici:

Un attento monitoraggio della terapia sostitutiva è particolarmente importante nei casi di intervento chirurgico maggiore o di sanguinamento potenzialmente letale.

Profilassi a lungo termine

RIXUBIS può essere utilizzato per la profilassi a lungo termine del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia B da moderata a grave. La dose raccomandata nei pazienti trattati in precedenza (PTP, previously treated patients) a partire da 12 anni di età è di 40–60 UI/kg due volte alla settimana, nei bambini di età inferiore a 12 anni è di 40–80 UI/kg due volte alla settimana. A seconda dell'età, del fenotipo di sanguinamento e del livello di attività fisica del paziente, potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.

Data la variabilità interindividuale del recupero, si raccomanda di calcolare la dose necessaria in base al recupero individuale del paziente, che viene calcolato mediante determinazioni in sequenza dell'attività del fattore IX.

Aggiustare la dose tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente e dei parametri farmacocinetici individuali, in particolare del recupero e dell'emivita.

Pazienti non trattati in precedenza

Non sono disponibili esperienze con RIXUBIS in pazienti non trattati in precedenza (PUP, Previously Untreated Patients).

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con RIXUBIS non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni. Non è quindi noto se i pazienti in questa fascia d'età rispondano in modo diverso a RIXUBIS rispetto ai pazienti più giovani. Come per tutti i pazienti, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere aggiustata su base individuale.

Modo di somministrazione

Per infusione endovenosa solo dopo ricostituzione.

RIXUBIS deve essere somministrato a temperatura ambiente a una velocità che assicuri il comfort del paziente, senza tuttavia superare la velocità di infusione massima di 10 ml/min. Non somministrare RIXUBIS mediante infusione continua.

Con questo prodotto devono essere utilizzate esclusivamente siringhe monouso sterili in plastica.

Controindicazioni

RIXUBIS è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo, agli altri componenti del medicamento o alle proteine di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Con RIXUBIS sono stati riportati casi di ipersensibilità. Sono possibili reazioni anafilattiche o reazioni di ipersensibilità. Vedere la rubrica «Effetti indesiderati». I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere quindi istruiti a riconoscere segni iniziali di reazioni di ipersensibilità. Se insorgono tali sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il loro medico. Il rischio è massimo durante le prime fasi del trattamento iniziale con concentrati di fattore IX in pazienti non trattati in precedenza, in particolare in pazienti con determinate mutazioni del gene del fattore IX che sono associate ad alto rischio per la comparsa di un inibitore del fattore IX e/o di una reazione di ipersensibilità a medicamenti a base di fattore IX.

In letteratura sono stati riportati casi che mostrano un'associazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e reazioni allergiche, in particolare nei pazienti ad alto rischio di una mutazione del gene del fattore IX. Pertanto, i pazienti che manifestano reazioni allergiche devono essere valutati per la presenza di un inibitore. In caso di shock, deve essere istituito un appropriato trattamento secondo lo stato dell'arte in campo medico.

Inibitori – Sindrome nefrosica

I pazienti affetti da emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore IX.

I pazienti trattati con il fattore IX ricombinante (rFIX) devono essere sottoposti a regolare monitoraggio clinico e con appropriati esami di laboratorio per lo sviluppo di inibitori.

Se la dose prevista non consente il raggiungimento del livello desiderato di attività plasmatica del fattore IX oppure il controllo del sanguinamento, è necessario effettuare un dosaggio per determinare la concentrazione dell'inibitore del fattore IX. Si consiglia ai pazienti che sviluppano inibitori anti-fattore IX di contattare un centro di emofilia specializzato. Data la potenziale inefficacia di una terapia con rFIX in pazienti con inibitori del fattore IX ad alto titolo, si raccomanda di prendere in considerazione una terapia alternativa.

I pazienti con inibitori del fattore IX sono ad aumentato rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi o anafilassi in caso di esposizione ripetuta al fattore IX.

È stata segnalata la comparsa di sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX. La sicurezza e l'efficacia di RIXUBIS per l'induzione di tolleranza immunologica non sono state dimostrate.

Tromboembolia, coagulazione intravasale disseminata (CID), fibrinolisi

L'uso di concentrati di fattore IX è associato a complicanze tromboemboliche (ad es. embolia polmonare, trombosi venose e arteriose). Di conseguenza, i medicamenti a base di fattore IX possono rappresentare un potenziale pericolo per i pazienti che soffrono di coagulazione intravasale disseminata (CID) o che presentano segni di fibrinolisi. A causa del rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere prevista una sorveglianza clinica con adeguate metodiche diagnostiche biologiche dei segni iniziali di complicanze trombotiche o di coagulazione intravasale disseminata quando si somministra questo prodotto a pazienti affetti da epatopatia, a pazienti post-operatori, a neonati e a pazienti a rischio di eventi trombotici o di coagulazione intravasale disseminata. In ciascuno di questi casi è necessario ponderare il beneficio del trattamento con rFIX rispetto al rischio di complicanze.

Esami di laboratorio di controllo

• È necessario monitorare il livello di attività del fattore IX mediante un test di coagulazione a uno step per garantire il raggiungimento e, se clinicamente indicato, anche il mantenimento di un adeguato livello di attività del fattore IX [vedere «Posologia/impiego»].
• È necessario monitorare lo sviluppo di inibitori qualora la dose raccomandata di RIXUBIS non abbia permesso il raggiungimento del livello desiderato di attività del fattore IX oppure il controllo del sanguinamento. La presenza di inibitori del fattore IX deve essere stabilita mediante quantificazione in unità Bethesda (UB) utilizzando test appropriati.

Questo medicamento contiene 19 mg di sodio per flaconcino. Ciò deve essere considerato soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Per l'interesse del paziente si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni volta che si utilizza RIXUBIS.

Interazioni

Non sono note interazioni del fattore IX della coagulazione ricombinante con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con RIXUBIS. Non è noto se l'uso di RIXUBIS nelle donne in gravidanza sia tossico per la riproduzione o abbia effetti dannosi per la salute del feto.

Se necessario, RIXUBIS può essere utilizzato durante la gravidanza.

Non è noto se questo principio attivo sia escreto nel latte materno. Poiché molti principi attivi passano nel latte materno, si raccomanda di somministrare con cautela RIXUBIS alle madri che allattano al seno. Utilizzare solo se necessario.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non esistono indicazioni che RIXUBIS abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati durante lo sviluppo clinico di RIXUBIS nell'ambito di 2 studi già conclusi e di 2 studi ancora in corso, su 99 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia B, trattati in precedenza, che hanno ricevuto complessivamente 14'018 infusioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e in base alla loro frequenza. La frequenza è indicata «per infusione» e secondo la seguente convenzione: «comune» (<1/10, ≥1/100) «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10000)

Disturbi del sistema immunitario

Singoli casi: ipersensibilità (compresi sintomi come dispnea, prurito).

Patologie del sistema nervoso

Raro: disturbi del gusto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: dolore alle estremità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Singoli casi: orticaria, eruzione cutanea.

Esami diagnostici

Raro: positività al test per gli anticorpi anti-fattore IX.

Immunogenicità

Durante lo sviluppo clinico di RIXUBIS, nessuno dei 99 pazienti trattati in precedenza ha mostrato lo sviluppo di inibitori. Non è stata rilevata neppure la presenza di anticorpi associati al trattamento con capacità massima di legarsi al fattore IX, né di anticorpi diretti contro le proteine della linea cellulare ovarica del criceto cinese.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati su pazienti non trattati in precedenza, poiché negli studi clinici sono stati ammessi soltanto pazienti già trattati. In questa popolazione a rischio non sono stati quindi effettuati test di immunogenicità riguardanti lo sviluppo di inibitori.

Effetto di classe

Coagulazione intravasale disseminata (CID), eventi tromboembolici (ad es. embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi arteriosa). Anafilassi o reazioni allergiche (compresi sintomi come angioedema, senso di oppressione al petto, ipotensione, letargia, nausea, vomito, parestesia, irrequietezza, sibilo, respiro affannoso).

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati sintomi di un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD04

RIXUBIS contiene fattore IX della coagulazione ricombinante (nonacog gamma). Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola con massa molecolare di circa 68'000 Dalton. È un fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K ed è sintetizzato nel fegato. Il fattore IX viene attivato dal fattore XIa nella via di coagulazione intrinseca e dal complesso fattore VII/fattore tissutale nella via estrinseca. Il fattore IX attivato, in associazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, a sua volta, converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.

L'emofilia B è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso, dovuto alla riduzione dei livelli di fattore IX.

Causa abbondanti sanguinamenti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, in modo spontaneo oppure a seguito di un trauma accidentale o chirurgico. I livelli plasmatici di fattore IX vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea del deficit del fattore IX e la correzione della predisposizione al sanguinamento.

Efficacia clinica

Pazienti di età pari o superiore a 12 anni

L'efficacia clinica di RIXUBIS è stata dimostrata da uno studio prospettico, non controllato, in aperto, multicentrico. 73 pazienti già trattati in precedenza, di età compresa tra 12 e 65 anni, hanno ricevuto RIXUBIS per la profilassi o per il trattamento acuto.

Si intendevano pazienti trattati in precedenza quei pazienti che avevano ricevuto una terapia sostitutiva del fattore IX per almeno 150 giorni. Tutti i pazienti soffrivano di emofilia B grave (livello del fattore IX <1%) o moderata (livello del fattore IX ≤2%).

Il tasso di sanguinamento annualizzato con la profilassi era pari a 4,3 per tutti i sanguinamenti, a 1,7 per i sanguinamenti spontanei e a 2,9 per i sanguinamenti articolari.

Complessivamente 249 episodi di sanguinamento sono stati trattati con RIXUBIS, 197 dei quali erano sanguinamenti articolari e 52 sanguinamenti non articolari (di tessuto molle, di muscolo, di cavità del corpo, sanguinamenti intracranici e altri).

Di questi 249 episodi, 163 erano di gravità moderata, 71 erano minori e 15 erano maggiori. In 211 casi su 249 (84,7%), i sanguinamenti sono stati arrestati con 1–2 infusioni di RIXUBIS.

L'efficacia emostatica alla risoluzione del sanguinamento è stata valutata eccellente o buona nel 96% di tutti gli episodi di sanguinamento trattati.

La sicurezza e l'efficacia di RIXUBIS in contesto peri-operatorio sono state valutate in uno studio di fase III, prospettico, in aperto, non controllato, multicentrico, condotto su pazienti di sesso maschile affetti da emofilia B grave o moderata, trattati in precedenza.

L'analisi dell'efficacia «per protocol» comprende 37 interventi chirurgici eseguiti su 27 pazienti di età compresa tra 17 e 57 anni, sottoposti a interventi chirurgici maggiori o minori, dentari o altri interventi chirurgici invasivi. Venti interventi erano maggiori, compresi 13 ortopedici e 3 dentari.

17 interventi, comprese 10 estrazioni dentarie, sono stati classificati interventi chirurgici minori.

Sia negli interventi chirurgici maggiori che in quelli minori, le perdite di sangue intraoperatorie sono equivalse alle quantità predefinite attese e, in nessun caso, si sono verificate perdite di sangue anormali.

In nessun soggetto dello studio si sono verificate complicanze trombotiche.

Pazienti di età inferiore a 12 anni

L'efficacia clinica di RIXUBIS è stata valutata in uno studio combinato di fase II/III, nel quale 23 pazienti di sesso maschile, trattati in precedenza, di età compresa tra 1,8 e 11,8 anni (età mediana 7,10 anni), tra cui 11 pazienti di età < 6 anni, sono stati trattati con RIXUBIS per la profilassi o per il controllo di episodi di sanguinamento.

Tutti i soggetti soffrivano di emofilia B grave (livello del fattore IX <1%) o moderata (livello del fattore IX ≤2%). Tutti i 23 soggetti sono stati sottoposti a trattamento profilattico con RIXUBIS per almeno 3 mesi e sono stati inclusi nella valutazione dell'efficacia per la profilassi.

Il tasso di sanguinamento annualizzato mediano era pari a 2,0 per i sanguinamenti spontanei e a 0,0 per i sanguinamenti articolari.

Nove soggetti (39,1%) non hanno manifestato sanguinamenti.

Complessivamente 26 episodi di sanguinamento sono stati trattati con RIXUBIS, 23 dei quali erano dovuti a lesioni, 2 erano spontanei e uno era di origine sconosciuta. Diciannove sanguinamenti erano non articolari (di tessuto molle, di muscolo, di cavità del corpo, sanguinamenti intracranici e altri) e 7 erano articolari, 1 dei quali era un sanguinamento in un'articolazione bersaglio. 15 dei 26 episodi di sanguinamento erano minori, 9 erano moderati e 2 erano maggiori. Il trattamento è stato personalizzato in base alla gravità, alla causa e alla sede del sanguinamento. La maggior parte dei casi (23; 88,5%) è stata trattata con 1–2 infusioni. L'efficacia emostatica alla risoluzione del sanguinamento è stata valutata eccellente o buona nel 96,2% di tutti gli episodi di sanguinamento trattati.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici sono stati calcolati nell'ambito dello studio cardine (pazienti di età pari o superiore a 12 anni) e dello studio pediatrico (pazienti di età inferiore a 12 anni) dalle determinazioni dell'attività del fattore IX, effettuate in campioni di sangue prelevati fino a 72 ore dopo ciascuna infusione di 75 UI/ml. Nello studio cardine le valutazioni farmacocinetiche sono state ripetute nei pazienti che erano stati trattati con Rixubis per 26 ± 1 (media ± DS) settimane e che avevano accumulato almeno 30 giorni di esposizione a RIXUBIS.

Il recupero incrementale 30 minuti dopo l'infusione è stato determinato per tutti i soggetti di entrambe le prime valutazioni farmacocinetiche (giorno di esposizione 1), alle visite della settimana 5, 13 e 26 e alla data di completamento o di interruzione dello studio, se diversa dalla visita alla settimana 26.

* La settimana 26 corrisponde al completamento/alla conclusione dello studio

Dati preclinici

RIXUBIS non è risultato trombogeno a una dose di 750 UI/kg in un modello di stasi venosa nel coniglio (Wessler test).

RIXUBIS non ha causato effetti collaterali clinici, respiratori o cardiovascolari a una dose fino a 450 UI/kg nella scimmia cynomolgus.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, sulla compromissione della fertilità e sullo sviluppo fetale.

RIXUBIS è risultato ben tollerato in uno studio di tossicità a dose singola e a dose ripetuta condotto nel topo, nel ratto e nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 7'500 UI/kg (dose singola) e 750 UI/kg (dose ripetuta).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente, comunque mai oltre 3 ore dopo la ricostituzione. La soluzione ricostituita non utilizzata deve essere gettata.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura massima di 30 °C.

Precauzioni particolari per la conservazione

• Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
• Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'uso, i medicamenti parenterali devono essere ispezionati, qualora il contenitore lo consenta, per verificare se sono presenti particelle oppure alterazioni di colore.

La soluzione deve apparire limpida e incolore. In caso contrario, la soluzione non deve essere utilizzata.

Preparazione e ricostituzione

La procedura descritta qui di seguito per la preparazione e la ricostituzione di RIXUBIS ha esclusivamente valore indicativo. Prima di eseguire le operazioni seguenti, lavarsi sempre le mani e operare su una superficie pulita. Adottare una tecnica asettica per la ricostituzione.

1. Se il prodotto è stato conservato in frigorifero, portare a temperatura ambiente il flaconcino contenente il concentrato del fattore IX e il flaconcino in vetro contenente l'acqua per preparazioni iniettabili sterile.
2. Togliere i tappi dai flaconcini di concentrato e di solvente.
3. Pulire i tappi con una soluzione germicida e lasciarli asciugare prima dell'uso. Porre i flaconcini su una superficie piana.
4. Aprire la confezione del dispositivo BAXJECT II togliendo la pellicola, senza toccare la parte interna (Fig. A). Non estrarre il dispositivo dalla confezione. Si noti che BAXJECT II è previsto per l'uso di un solo flaconcino di RIXUBIS e di un solo flacone di acqua per preparazioni iniettabili sterile. Per un'ulteriore ricostituzione e un'ulteriore procedura di aspirazione con la siringa è quindi necessario impiegare un secondo dispositivo BAXJECT II.
5. Capovolgere la confezione e inserire completamente la punta di plastica trasparente attraverso il tappo del flaconcino di solvente (Fig. B).
6. Afferrare lateralmente la confezione di BAXJECT II e staccarla dal dispositivo (Fig. C). Non togliere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II. Non toccare la punta di plastica bianca non protetta.
7. Capovolgere il sistema il modo che il flaconcino di solvente si trovi al di sopra del dispositivo. Inserire rapidamente la punta di plastica bianca attraverso il tappo del flaconcino di RIXUBIS (Fig. D) premendo verso il basso. Il vuoto aspirerà il solvente nel flaconcino di RIXUBIS.
8. Agitare delicatamente fino alla completa dissoluzione di RIXUBIS. Non congelare la preparazione dopo la ricostituzione. Utilizzare entro 3 ore dalla ricostituzione.

Somministrazione

1. Togliere il tappo protettivo blu dal dispositivo BAXJECT II. Collegare la siringa al dispositivo BAXJECT II (Fig. E). Non aspirare aria nella siringa.
2. Capovolgere il sistema - il flaconcino in vetro con il concentrato del fattore deve trovarsi sopra. A questo punto aspirare il concentrato del fattore nella siringa tirando lentamente indietro lo stantuffo (Fig. F).
3. Scollegare la siringa, applicare un ago idoneo e cominciare l'infusione endovenosa. Se il paziente necessita di un altro flaconcino di RIXUBIS, per questo ulteriore flaconcino può essere impiegata la stessa siringa.
4. La velocità di infusione massima è di 10 ml/min.

Numero dell'omologazione

63123 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Ottobre 2016.

Composition

Principe actif: Nonacogum gamma (Factor IX coagulationis humanus(ADNr))

Excipients:  Natrii chloridum,, saccharum, calcii chloridum, mannitolum, histidinum, polysorbatum 80

Solvant:  Aqua ad iniectabilia

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat et solvant pour injection intraveineuse.

Dose unique. Flacon avec 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I., 2000 U.I. ou 3000 U.I.

Après reconstitution avec 5 ml aqua ad iniectabilia livré, la concentration du produit diffère pour chaque puissance. Le tableau suivant indique la concentration approximative pour chaque dosage.

L'activité spécifique de RIXUBIS n'est pas inférieure à 200 U.I. facteur IX par mg. L'activité (U.I.) est déterminée à l'aide de l'épreuve de coagulation en une étape de la Pharmacopée

Européenne

Indications/Possibilités d’emploi

RIXUBIS est indiqué pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX)

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie doit être initiée sous surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Posologie

•La posologie et la durée du traitement avec RIXUBIS dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie, de l'état clinique et l'âge du patient ainsi que des paramètres pharmacocinétiques du facteur IX, tels que récupération et demi-vie.

•Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement le patient par le dosage de l'activité du facteur IX. Si nécessaire, la dose et la fréquence des injections peuvent être adaptées d'autant. L'apparition d'inhibiteurs du facteur IX doit être régulièrement surveillée chez les patients, si les activités plasmatiques de facteur IX ne sont pas atteintes ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose adéquate (voir «Mises en garde et précautions»).

•L'activité du facteur IX recombinant (rFIX) exprimée en Unités Internationales est indiquée sur chaque flacon de RIXUBIS.

•La sécurité et l'efficacité de l''administration de RIXUBIS en perfusion continue n'a pas été prouvée.

La dose nécessaire pour le traitement de saignements est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Patients  de 12 ans et plus

Le calcul de la dose requise de RIXUBIS repose sur la découverte empirique du fait qu'une Unité Internationale de rFIX par kg de poids corporel augmente le taux circulant en facteur IX de 0,9 UI/dl en moyenne (ET 0.5 – 1.4 UI/dl) chez les patients ≥12 ans. En conséquence la valeur moyenne de l'inverse de la récupération observée demandée dans la formule ci-dessus est 1.1 dl/kg (ET 0.7 – 1.9 dl/kg).

Patients de moins de 12 ans

Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur la découverte empirique du fait qu'une Unité Internationale de rFIX par kg de poids corporel augmente le taux circulant en facteur IX de 0.7 UI/dl en moyenne (ET 0.31 – 1.0 UI/dl) chez les patients <12 ans. En conséquence la valeur moyenne de l'inverse de la récupération observée demandée dans la formule ci-dessus est de 1.4 dl/kg.

En raison de la diversité de différences individuelles de récupération, il est recommandé de calculer la dose nécessaire en prenant en compte la récupération individuelle du patient, déterminée à l'aide des activités successives du facteur IX.

Adapter la dose sous considération de la situation clinique du patient et de la pharmacocinétique individuelle, spécialement en termes de la récupération et de la demi-vie.

En cas des épisodes hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital et d'interventions majeures, il est particulièrement important de surveiller soigneusement la thérapie.

En cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous des taux indiques (en % de la norme ou en UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau suivant peut servir de guide pour la posologie en cas d'accidents hémorragiques et en chirurgie:

Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif, en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures ou d'hémorragies menaçant le pronostic vitale.

Prophylaxie à long terme

RIXUBIS peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère et moyennement sévère. La dose recommandée pour les patients préalablement traités (PTP) de 12 ans et plus est 40 à 60 UI/kg deux fois par semaine, pour les enfants de moins de 12 ans elle se situe entre 40 et 80 UI/kg deux fois par semaine.

Dépendant de l'âge du patient, phénotype de l'hémorragie et activité physique, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

En raison de la diversité de différences individuelles de récupération, il est recommandé de calculer la dose nécessaire en prenant en compte la récupération individuelle du patient, déterminée à l'aide des activités successives du facteur IX.

La dose doit être adaptée en fonction de la situation clinique du patient et la pharmacocinétique individuelle, particulièrement de la récupération et la demi-vie.

Patients non préalablement traités

Il n'existe aucune expérience avec RIXUBIS pour des patients non préalablement traités avec des préparations contenant du facteur IX (Previously Untreated Patients, PUPs).

Patients âgés

Aucun patient âgé de 65 ans et plus a été inclus dans les études cliniques de RIXUBIS. Pour cela il n'est pas connu, si ce groupe de patients réponde différemment au RIXUBIS de patients jeunes. Comme pour tous les autres patients, la posologie pour des patients âgés doit être individualisée.

Mode d'administration

Pour injection intraveineuse seulement après reconstitution.

RIXUBIS est administré à température ambiante, avec une vitesse d'administration déterminée en fonction du niveau de confort du patient et ne pas dépassant une vitesse maximale de 10 ml/min.

Ne pas administrer RIXUBIS comme injection continue.

Utiliser ce produit qu'avec de seringues stériles à usage unique en matière plastique.

Contre-indications

RISUBIS est contre-indiqué chez les patients avec hypersensibilité connue au principe actif, autres composants du produit ou aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité ont été rapportés avec RIXUBIS. Une anaphylaxie ou des réactions d'hypersensibilité sont possible. Voir sous Effets indésirables. Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité. En cas d'apparition de ces symptômes, les patients doivent immédiatement interrompre le traitement et contacter leur médecin.  Le risque le plus important existe pendant la phase initiale d'un premier traitement aux concentrés de facteur IX chez des patients non préalablement traités, en particulier chez les patients avec certaines mutations du gène FIX , lesquelles sont liées à un risque élevé d'apparition d'inhibiteurs du facteur IX et/ou d'une réaction d'hypersensibilité au produits contenant du facteur IX.

Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature, notamment chez les patients avec un risque élevé d'une mutation du gène du facteur IX. Pour cette raison, les patients développant une réaction allergique doivent être examinés étroitement afin de détecter la présence d'un inhibiteur.

En cas de choc, une thérapie du choc basée sur le standard actuel de la médecine doit être appliquée.

Inhibiteurs – Syndrome néphrotique

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition d'un inhibiteur doit être surveillée régulièrement au niveau clinique et avec des tests biologiques appropriés chez les patients traités par du facteur IX recombinant (rFIX).

Si les activités plasmatiques attendues du facteur IX n'ont pas été atteintes ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée avec la dose attendue, un dosage doit être effectué pour calculer la concentration de l'inhibiteur du facteur IX. Il est recommandé aux patients développant des inhibiteurs du facteur IX de prendre contact avec un centre spécialisé dans l'hémophilie. Comme un traitement par rFIX peut ne pas être efficace chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteurs du facteur IX, un autre traitement doit alors être envisagé. En cas d'exposition répétée au facteur IX, les patients présentant des inhibiteurs du facteur IX ont un risque accru de développer une réaction d'hypersensibilité sévère ou un choc anaphylactique. L'apparition d'un syndrome néphrotique après un essai d'induction d'une tolérance immune a été rapportée chez les patients atteints d'hémophilie B présentant des inhibiteurs du facteur IX. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de RIXUBIS pour l'induction d'une tolérance immune n'ont pas été établies.

Thromboembolie, CIVD, fibrinolyse

L'utilisation des concentrés de facteur IX est associée  à des complications thromboemboliques (p.ex. embolie pulmonaire, thrombose veineuse et artérielle). Ainsi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients avec coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou présentant des signes de fibrinolyse. En raison du risque de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport aux risques.

Analyses biologiques de surveillance

•Surveillance de l'activité du facteur IX à l'aide d'un dosage chronométrique en un temps pour s'assurer qu'un taux adapté du facteur IX a été atteint et, si cliniquement démontré, peut être maintenu (voir Posologie/Mode d'administration).

•Contrôle d'un éventuel développement des inhibiteurs si les activités plasmatiques attendues du facteur IX n'ont pas été atteintes ou si l'hémorragie n'a pas pu être maîtrisée avec la dose recommandée de RIXUBIS. Pour vérifier la présence d'inhibiteurs du facteur IX, un titrage en unités Bethesda (UB) doit être effectué en utilisant le dosage correspondant.

Chaque flacon de ce médicament contient 19 mg de sodium. Cela doit être considéré chez les patients sous régime contrôlé de sodium.

Dans l'intérêt des patients, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot de RIXUBIS pour toute administration.

Interactions

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue pour les préparations de facteur IX de coagulation recombinant.

Grossesse/Allaitement

Aucune expérimentation de reproduction n'a été conduite chez l'animal avec RIXUBIS.

Il n'est pas connu si l'utilisation de RIXUBIS chez la femme enceinte a des effets toxiques sur la reproduction ou si elle pourrait être néfaste à la santé du fœtus.

Si nécessaire, RIXUBIS peut être utilisé pendant la grossesse.

Il n'est pas connu si cette substance passe dans le lait maternel. Comme de nombreuses substances passent dans le lait maternel, RIXUBIS ne doit être administré qu'avec prudence chez la femme qui allaite. N'administrer que si nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune indication n'est connue sur l'influence de RIXUBIS sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation d'outils/machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été constatés au cours du développement clinique de RIXUBIS à partir de 2 études clôturée ainsi que de deux études encore en cours auprès de 99 patients masculins traités présentant une hémophilie de type B, qui ont reçu un total de 14018 injections.

Dans chaque catégorie des organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de leurs fréquences. Les fréquences ont été estimées «par perfusion» et sont réparties en utilisant les catégories suivantes: fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000).

Système immunitaire

Cas isolés: Hypersensibilité (y compris symptômes comme dyspnée, prurit)

Système nerveux

Rare: dysgueesie

Troubles musculosquelettiques

Très rare: extrémités douloureuses

Troubles cutanés

Cas isolés: urticaire, rash

Investigations

Rare: test d'anticorps anti-facteur IX positif

Immunogénicité

Au cours du développement cliniques de RIXUBIS chez 99 patients préalablement traités, aucune formation d'inhibiteurs n'a été montrée. Aucun anticorps avec capacité de liaison totale par rapport au facteur IX n'est apparu avec le traitement, ni aucun anticorps contre la protéine de la lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois.

Enfants et adolescents

Nous ne disposons toutefois d'aucune donnée sur les patients non traités précédemment

car seuls des patients déjà traités précédemment ont été inclus dans les études cliniques; aucune investigation d'immunogénicité n'a donc été menée sur le développement d'inhibiteurs dans cette population à risque.

Effet de classe

Coagulation intravasculaire disséminée, évènements thromboemboliques (p.ex. embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose artérielle), anaphylaxie ou réactions allergiques (y compris symptômes  comme angiooedème, sensation d'oppression thoracique, hypotension, léthargie, nausées, vomissement, troubles de la sensibilité, anxiété, sibilances, détresse respiratoire).

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD04

RIXUBIS contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog gamma). Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique d'une masse moléculaire d'environ 68 000 daltons. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et est synthétisé par le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active à son tour le facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine ce qui mène à une formation d'un caillot.

L'hémophilie B est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe et due à une diminution du taux de facteur IX. Elle entraîne d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanées ou consécutives à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce au traitement substitutif, la concentration plasmatique de facteur IX augmente, ce qui corrige temporairement le déficit en facteur et les syndromes hémorragiques.

Efficacité clinique

Patients de 12 ans et plus

L'efficacité clinique de RIXUBIS a été démontrée dans une étude en ouvert multicentrique, non contrôlée et prospective. 73 patients préalablement traités et âgés de 12 à 65 ans ont reçu une administration de RIXUBIS pour la prophylaxie ou pour un traitement d'urgence. Les patients préalablement traités sont définis comme patients traités au moins 150 jours avec une thérapie substitutive avec le facteur IX. Tous les patients souffraient d'une hémophilie de type B sévère (taux de facteur IX <1%) ou moyennement sévère (taux de facteur IX ≤2%).

Le taux d'hémorragie annuel sous prophylaxie était de 4,3 pour toutes les hémorragies, 1,7 pour les hémorragies spontanées et 2,9 pour les hémorragies articulaires.

Au total, 249 épisodes hémorragiques ont été traités par RIXUBIS dont 197 hémorragies articulaires et 52 autres hémorragies (tissus mous, muscles, cavités corporelles, hémorragies intracrâniennes et autres).

Sur les 249 épisodes hémorragiques, 163 étaient de gravité modérée, 71 d'un faible degré de gravité et 15 graves. Dans 211/249 des cas (84.7%) les hémorragies ont pu être arrêtés avec 1 à 2 injections de RIXUBIS.

Dans 96.0% de l'ensemble des épisodes hémorragiques traités, l'efficacité hémostatique pour le contrôle de l'hémorragie a été qualifiée d'excellente ou de bonne.

La sécurité et l'efficacité de RIXUBIS dans une application périopératoire ont été testées dans une étude de phase 3 multicentrique, non contrôlée, en ouvert et prospective sur des patients masculins déjà traités présentant une hémophilie de type B sévère ou modérée.

L'analyse d'efficacité du protocole comprenait 37 opérations auprès de 27 patients (âgés de 17 à 57 ans) qui ont subi de grosses ou petites chirurgies, interventions dentaires ou autres interventions chirurgicales invasives. Vingt interventions étaient importantes, dont 13 opérations orthopédiques et 3 opérations dentaires.

17 interventions dont 10 extractions dentaires ont été qualifiées de petites interventions chirurgicales.

Non seulement en cas des interventions majeures mais encore en cas des interventions mineures, les pertes de sang peropératoires correspondaient aux quantités attendues et spécifié en avance. Dans aucun cas des pertes de sang anormalement excessives n'ont été observées. Aucunes complications thrombotiques pour l'ensemble des participants à l'étude n'ont été observées.

Patients de moins de 12 ans

L'efficacité clinique de RIXUBIS a été évaluée lors d'une étude combinée de phase 2/3, au cours de laquelle 23 PTP de sexe masculin entre 1.8 et 11.8 ans (âge médian 7.10 ans) dont 11 patients <6 ans ont reçu RIXUBIS pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques.

Tous les sujets étaient atteints d'hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1%) ou modérément sévère (taux de facteur IX ≤2%). Les 23 sujets ont tous reçu un traitement prophylactique avec RIXUBIS pendant un minimum de 3 mois et ont été inclus dans l'évaluation d'efficacité pour la prophylaxie.

Le taux annualisé d'hémorragie médian était de 2.0, pour les hémorragies spontanées de 0.0 et pour les hémorragies articulaires de 0.0.

Neuf sujets (39.1%) n'ont présenté aucune hémorragie.

Au total, 26 épisodes hémorragiques ont été traités avec RIXUBIS, dont 23 étaient dus à des

lésions, 2 spontanés et un d'origine inconnue. Dix-neuf hémorragies étaient non articulaires (tissus mous, muscles, cavités corporelles, intracrâniennes et autres) et 7 étaient des hémorragies articulaires, dont une dans une articulation cible. Sur les 26 épisodes hémorragiques, 15 étaient mineurs, 9 modérés et 2 majeurs. Le traitement a été adapté en fonction de la sévérité, de la cause et de l'emplacement de l'hémorragie. La majorité (23; 88.5%) a été traitée avec 1 à 2 perfusions. L'efficacité hémostatique à la résolution de l'hémorragie a été considérée comme excellente ou bonne dans 96.2% de tous les

épisodes hémorragiques traités.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés dans le cadre de l'étude pivot (patients ≥12 ans) et de l'étude pédiatrique (patients <12 ans) sur la base de mesures de l'activité du facteur IX dans des échantillons de sang prélevés jusqu'à 72 heures après une seule perfusion de 75 UI/ml. L'évaluation pharmacocinétique a été répétée dans une étude pivot chez des patients qui ont reçu RIXUBIS pendant 26±1 semaines (moyenne ± ET) et accumulé au moins 30 jours d'exposition à RIXUBIS.

La récupération progressive 30 minutes après la perfusion a été déterminée chez tous les sujets lors de l'évaluation pharmacocinétique initiale (jour d'exposition 1), lors des visites des semaines 5, 13 et 26, et au terme de l'étude ou à son interruption, si elle ne coïncidait pas avec la visite de la semaine 26.

*Semaine 26 correspond au terme/à l'interruption de l'étude

Données précliniques

RIXUBIS n'a entraîné aucune thrombose pour une dose de 750 UI/kg dans un modèle de lapin en stase (test de Wessler).

RIXUBIS n'a entraîné aucun effet secondaire clinique respiratoire ou cardiovasculaire chez les macaques de Java jusqu'à une dose de 450 UI/kg.

Aucune étude de cancérogénicité, des troubles de fertilité et du développement fœtal n'ont été réalisées.

Au cours d'une étude de toxicité après administration unique et répétée conduite chez des souris, des rats et des singes cynomolgus, les doses jusqu'à 7 500 UI/kg (administration unique) et 750 UI/kg (administration répétée) ont été bien tolérées.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement, en aucun cas plus tard que 3 heures après la reconstitution. Eliminer la solution reconstituée non utilisée.

La stabilité chimique et physique pendant l'utilisation a été démontrée pendant 3 heures aux températures ne dépassant pas 30 °C.

Remarques concernant le stockage

•Conservez à une température ne dépassant pas 30 °C

•Ne pas congeler

Remarques concernant la manipulation

Avant l'administration et dans la mesure où le contenant le permet, il est conseillé de rechercher d'éventuelles particules et changements de couleur dans les préparations parentérales.

La solution doit être limpide et incolore. Si ce n'est pas le cas, la solution ne peut pas être utilisée.

Préparation et reconstitution

La procédure décrite ci-dessous constitue seulement une recommandation pour la préparation et reconstitution de RIXUBIS. Lavez-vous toujours les mains avant de réaliser les procédures suivantes et travaillez sur des surfaces propres. Pendant la reconstitution faites attention d'utiliser une méthode de travail aseptique.

1.Si le produit est conservé au réfrigérateur, amenez le flacon avec le concentré de facteur, ainsi que le flacon de verre avec d'eau stérile pour préparations injectables à température ambiante.

2.Enlever les capsules de protection des flacons pour le concentré de facteur sec et le solvant.

3.Nettoyez les bouchons avec une solution bactéricide et laissez-les sécher avant l'utilisation. Disposer les flacons sur une surface plane.

4.Ouvrez l'emballage de BAXJECT II en retirant l'opercule sans toucher l'intérieur (Fig. A). Ne retirez pas le dispositif de l'emballage. Il faut faire attention au fait que BAXJECT II est prévu pour l'utilisation de seulement un flacon unique de RIXUBIS et d'eau stérile pour préparations injectables. Pour cette raison il est nécessaire d'utiliser un deuxième dispositif BAXJECT II pour une autre reconstitution et une autre aspiration de la solution dans la seringue.

5. Tournez l'emballage et insérez complètement le perforateur en plastique dans le bouchon du flacon de solvant (Fig. B).

6.Saisissez l'emballage du dispositif BAXJECT II sur les côtés puis retirez l'emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. C). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II. Ne touchez pas le perforateur en plastique blanc.

7.Tournez le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérez vite le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de RIXUBIS, en le baissant directement (Fig. D). Le vide présent dans le flacon de RIXUBIS aspirera le solvant

8.Agitez doucement jusqu'à ce que RIXUBIS soit dissout complètement. Ne pas congeler après la reconstitution.  Après la reconstitution utiliser dans les 3 heures.

Administration

1.Retirer le capuchon de protection bleu du dispositif BAXJECT II. Connectez la seringue au dispositif BAXJECT II  (Fig E). Ne remplissez pas la seringue d'air.

2.Retournez le système une fois – le flacon verre contenant la solution de facteur concentré est en position haute. Remplissez la seringue avec la solution de facteur concentré en tirant lentement le piston en arrière (Fig. F).

3.Retirez la seringue, fixez une aiguille appropriée et commencez avec l'injection intraveineuse. Si plus d'un flacon de RIXUBIS doit être injecté à un patient, la même seringue peut être utilisée pour ces flacons.

4.La vitesse maximale d'injection est 10 ml/min.

Numéro d’autorisation

63123 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2016