Примовист Инж Лёс 0,25 ммоль/мл Фертспр 10 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dinatrii gadoxetas (Gd-EOB-DTPA).

Hilfsstoffe

Calcii trinatrii caloxetas (Ca-EOB-DTPA), Trometamolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Gesamtmenge an Natrium: 11.8 mg Natrium pro ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Injektionslösung zur i.v. Injektion enthält 0,25 mmol Dinatriumgadoxetat (äquivalent 181,43 mg Dinatriumgadoxetat).

Physikalisch-chemische Eigenschaften

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nur für diagnostische Zwecke.

Primovist ist ein Gadolinium-basiertes Kontrastmittel für die T₁-gewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber.

Primovist sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann und eine Bildgebung der Spätphase erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Nur zur intravenösen Verabreichung.

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke

ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.

Erwachsene

0,1 ml Primovist pro kg Körpergewicht (entsprechend 25 µmol pro kg Körpergewicht).

Primovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Lösung zur unverdünnten Verabreichung als intravenöse Bolusinjektion mit einer Geschwindigkeit von ca. 2 ml/sec über eine grosslumige Nadel oder einen Katheter (Kaliber 18–20 wird empfohlen). Nach der Injektion des Kontrastmittels sollte die intravenöse Kanüle mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.

Nausea und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von Kontrastmitteln assoziiert sind. Die Patienten dürfen daher 2 Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen, um das Risiko einer Aspiration zu vermindern.

Wenn immer möglich sollte das Kontrastmittel dem liegenden Patienten verabreicht werden.

Nach Beendigung der Injektion soll der Patient mindestens eine halbe Stunde überwacht werden, da aufgrund der Erfahrung mit Kontrastmitteln die meisten unerwünschten Wirkungen innerhalb dieser Zeitspanne auftreten.

Nach der Bolusinjektion von Primovist, werden mit der dynamischen Kontrastuntersuchung während der arteriellen, portalvenösen und der Equilibrierungsphase die unterschiedlichen zeitlichen Kontrastierungsmuster der verschiedenen Leberläsionstypen ausgenutzt, um Informationen zu ihrer Klassifikation (benigne/maligne) und die spezifische Charakterisierung zu erhalten. Weiter wird die Visualisierung von hypervaskulären Leberläsionen verbessert.

Die verzögerte hepatozelluläre Phase beginnt etwa 10 Minuten nach der Injektion (in klinischen Studien wurden die meisten Daten 20 Minuten nach der Injektion erhalten), das diagnostische Fenster dauert mindestens 120 Minuten. Bei Hämodialysepatienten und Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (>3 mg/dl), bei letzteren kann der hepatozytäre Kontrast vermindert sein, wird das diagnostische Fenster auf 60 Minuten reduziert (siehe auch «Interaktionen»).

Die Kontrastverstärkung des Leberparenchyms während der hepatozellulären Phase hilft bei der Identifizierung der Anzahl, der Segmentzuordnung, sowie der Visualisierung und Abgrenzbarkeit der Leberläsionen und verbessert demzufolge die Detektion der Läsionen. Die unterschiedlichen Kontrastverstärkungs-/Washout-Muster der Leberläsionen tragen zu den Informationen der dynamischen Phase bei. Die hepatische Ausscheidung von Primovist führt zu einer Kontrastverstärkung der biliären Strukturen.

Für weitere Angaben zum Gebrauch von Primovist wird auf «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» verwiesen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es liegen bisher keine klinischen Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren vor, die Anwendung von Primovist wird bei diesen Patienten deshalb nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition mit Dinatriumgadoxetat ist bei Patienten mit mässiggradigen Nierenfunktionsstörungen um etwa 50% erhöht. Es wird aber keine Dosisanpassung empfohlen.

Vor einer erneuten Anwendung sollte bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko Bewertung vorgenommen werden, da die Kontrastmittelelimination in solchen Fällen deutlich verzögert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wird bei Patienten mit leichter und mässiggradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (>3 mg/dl) ist die Plasmakonzentration und Halbwertszeit erhöht und geht mit einer deutlich verringerten hepatobiliären Exkretion und reduzierten hepatischen Signalverstärkung einher.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die für die Magnetresonanztomographie (MRT) üblichen Sicherheitsregeln müssen beachtet werden, z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten.

Überempfindlichkeit

Wie bei anderen intravenösen Kontrastmitteln kann es unter Primovist zu anaphylaktoiden/Überempfindlichkeits- oder anderen idiosynkratischen Reaktionen kommen, die sich kardiovaskulär, respiratorisch und kutan äussern können und bis hin zu schweren Reaktionen inklusive Schock reichen.

Patienten mit allergischen/allergoiden Reaktionen in der Anamnese und Patienten mit Bronchialasthma haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen (lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet).

Bei Patienten mit einer allergischen Disposition darf der Entscheid, Primovist anzuwenden nur nach besonders sorgfältiger Evaluation von Nutzen und Risiko gefällt werden.

Die meisten dieser Überempfindlichkeitsreaktionen treten innert einer halben Stunde nach Verabreichung des Kontrastmittels auf, deshalb wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten nach dem Verfahren empfohlen.

Für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen entsprechende Medikation und Material bereitgehalten und Vorbereitungen für allfällige Notfallmassnahmen getroffen werden. In seltenen Fällen können verzögerte Reaktionen (nach Stunden bis zu einigen Tagen) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die während der Einnahme von Betablockern solche Reaktionen erleiden, können resistent gegen die Wirkungen von Beta-Agonisten werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei gesunden Patienten wird Dinatriumgadoxetat zu gleichen Teilen über renale und hepatobiliäre Wege eliminiert.

Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Primovist durch die Abklärung der Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests auf das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung überprüft werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko Bewertung vorgenommen werden, da die Kontrastmittelelimination in solchen Fällen verzögert ist. Vor einer erneuten Anwendung sollte bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden.

Dinatriumgadoxetat kann aus dem Körper durch Hämodialyse entfernt werden.

Etwa 30% der verabreichten Dosis werden durch eine einzelne Dialysesitzung von 3 Stunden, beginnend eine Stunde nach der Injektion, aus dem Körper eliminiert. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium wurde Dinatriumgadoxetat durch Dialyse und biliäre Ausscheidung innerhalb der Beobachtungszeit von 6 Tagen fast vollständig eliminiert, der Grossteil davon innerhalb von drei Tagen.

Bei Dialysepatienten sollte eine Hämodialyse unmittelbar nach der Verabreichung von Primovist in Erwägung gezogen werden, um die Elimination des Kontrastmittels zu steigern.

Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel sind bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m²) und akuter Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades ausgelöst durch ein hepatorenales Syndrom oder in der perioperativen Periode einer Lebertransplantation Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet worden. Obwohl wegen des dualen Eliminationswegs (renal und hepatobiliär) die systemische Exposition des Körpers gegenüber Gadolinium geringer ist als bei anderen, ausschliesslich renal ausgeschiedenen Kontrastmitteln, besteht die Möglichkeit, dass NSF auch unter Primovist auftreten kann. Deshalb ist das Arzneimittel bei dieser Patientengruppe nur nach sorgfältiger Abwägung einzusetzen.

Kardiale Sicherheit

Vorsicht ist geboten, wenn Primovist Patienten mit schweren kardiovaskulären Beschwerden verabreicht wird, da bisher nur wenige Daten dazu vorhanden sind.

Die präklinischen Daten ergaben keine besonderen Sicherheitssignale. Während der Verabreichung anderer Gadolinium-Komplexe für die MRI wurden jedoch EKG-Veränderungen bzw. vorübergehende QTc-Verlängerungen unklarer klinischer Relevanz beobachtet. Solche Untersuchungen liegen für Primovist nicht vor. Sicherheitshalber ist bei der Anwendung von Primovist besondere Vorsicht geboten:

• Bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese,
• Bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationsverlängernde Medikamente reagiert haben,
• Bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Arzneimittel behandelt werden, wie z.B. Klasse III-Antiarrhytmika (z.B. Amiodaron, Sotalol),
• Bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.

Lokale Unverträglichkeit

Die versehentliche intramuskuläre Verabreichung kann lokale Unverträglichkeitsreaktionen wie fokale Nekrose verursachen und muss deshalb unbedingt vermieden werden (siehe «Präklinische Daten»).

Anreicherung im Körper

Nach Verabreichung von Dinatriumgadoxetat kann es zu einer Anreicherung von Gadolinium im Gehirn und in anderen Körpergeweben (Knochen, Leber, Nieren, Haut) kommen. Dies kann zu dosisabhängigen Verstärkungen der T1-gewichteten Signalintensität im Gehirn führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Die klinischen Folgen sind nicht bekannt. Der mögliche diagnostische Nutzen der Anwendung von Dinatriumgadoxetat bei Patienten, bei denen wiederholte Untersuchungen erforderlich sind, ist gegen die mögliche Ablagerung von Gadolinium im Gehirn und anderen Geweben abzuwägen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 11.8 mg Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 5,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät erhalten, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Interferenz mit OATP-Inhibitoren (Organische Anionen Transport-Polypeptid-Inhibitoren)

Präklinische Studien zeigten, dass Substanzen, die zur Klasse der anionischen Arzneimittel gehören, z.B. Rifampicin, die hepatische Aufnahme von Primovist verhindern und damit den hepatischen Kontrasteffekt vermindern.

Eine Interaktionsstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung des OATP-Inhibitors Erythromycin weder Wirksamkeit noch pharmakokinetische Eigenschaften von Primovist beeinflusste. Es wurden keine weiteren klinischen Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Einfluss von erhöhten Bilirubin- oder Ferritinspiegeln bei Patienten

Erhöhte Bilirubin- (>3 mg/dl) oder Ferritinspiegel können die hepatische Kontrastwirkung von Primovist vermindern. Wenn Primovist bei solchen Patienten verwendet wird, ist die Magnetresonanztomographie spätestens 60 Minuten nach Verabreichung von Primovist zu beenden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierstudien mit klinisch relevanten Dosen haben keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität nach wiederholter Verabreichung ergeben (siehe «Präklinische Daten»).

Primovist soll bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. In klinischen Dosen sind wegen der geringen in die Milch ausgeschiedenen Menge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten.

Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Verabreichung von Primovist für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Primovist basiert auf der Erfahrung mit über 1'900 Patienten in klinischen Studien und auf Daten nach der Markzulassung. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (≥0,5%) sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Anstieg des Blutdruckes und Benommenheit. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von schwacher bis mässiger Intensität. Die schwerwiegendste Reaktion ist ein anaphylaktoider Schock. In seltenen Fällen wurden mit Verzögerung auftretende allergische Reaktionen (Stunden oder mehrere Tage später) beobachtet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000).

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden und für die keine Häufigkeitsangaben abgeleitet werden konnten, sind ohne Angaben zur Häufigkeit aufgeführt.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen (lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet, z.B. anaphylaktoider Schock), Hypotonie, pharyngolaryngeale Schwellung, Urticaria, Gesichtsödem, Rhinitis, Konjunktivitis, Abdominalschmerz, Hypoästhesie, Niesen, Husten, Blässe.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie, Parästhesie, Geruchsstörung.

Selten: Tremor, Akathisie.

Unruhe wurde beobachtet.

Herzerkrankungen

Selten: Schenkelblock, Palpitation.

Tachykardie wurde beobachtet.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Störungen der Atmung (Dyspnoe [lebensbedrohende Zustände und/oder Todesfälle wurden berichtet], Respiratory Distress).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.

Selten: Beschwerden im Mund, Hypersekretion von Speichel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Rötung, Pruritus.

Selten: makulopapulöses Exanthem, Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Brustschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle (dazu gehören: Extravasation, Brennen, Kälteempfindung, Reizung, Schmerzen), Hitzegefühl, Frösteln, Müdigkeit, Befindlichkeitsstörung.

Selten: Unwohlsein, Malaise.

Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) wurden für einige Gadoliniumhaltige Kontrastmittel berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei weniger als 1% der Patienten wurden nach der Verabreichung von Primovist leicht erhöhte Serumeisenspiegel und Serumbilirubinwerte festgestellt. Jedoch stiegen die Werte nicht über das 2- bis 3-fache des Grundwertes und innert 1–4 Tagen fielen sie ohne jegliche Symptome auf die ursprünglichen Werte zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen von Dinatriumgadoxetat von 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) Körpergewicht wurden gut vertragen.

In einer beschränkten Anzahl von Patienten war in klinischen Studien eine Dosis von 2,0 ml/kg (500 µmol/kg) Körpergewicht verwendet worden. Bei diesen Patienten kam es zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen, aber es wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

In Anbetracht des geringen Volumens (max. 10 ml) und der sehr geringen gastrointestinalen Absorption sowie basierend auf den Daten der akuten Toxizität, ist eine Intoxikation aufgrund von versehentlicher oraler Einnahme des Kontrastmittels äusserst unwahrscheinlich. Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung kann Primovist durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Als Vorsichtsmassnahme wird im Falle einer Überdosierung ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) empfohlen. Sicherheitshalber soll die Nierenfunktion überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V08CA10

Wirkungsmechanismus

Dinatriumgadoxetat (Komplex aus Gadolinium(III) und dem Liganden Ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaessigsäure (EOB-DTPA) ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT). Ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaacetat bildet einen stabilen Komplex mit dem paramagnetischen Gadoliniumion mit grosser in-vivo- und in-vitro-Stabilität (thermodynamische Stabilitätskonstante: log K_GdL = 23,46). Dinatriumgadoxetat ist eine sehr gut wasserlösliche, hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen n-Butanol und Puffer bei pH 7,6 von ca. 0,011.

In der frühen dynamischen Bildgebung wie auch in der späteren hepato-zellulären Phase verbessert Primovist die Detektion von Leberläsionen (z.B. Anzahl, Grösse, segmentale Verteilung und Visualisierung) und ergibt zusätzliche Informationen betreffend der Klassifikation und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Damit wird die diagnostische Sicherheit erhöht.

Die durch das Gadoliniumion verkürzte Spin-Gitter-Relaxationszeit angeregter Atomkerne führt in der Protonen-Kernspintomographie bei Verwendung von T₁-gewichteten Scanningsequenzen zu einer Erhöhung der Signalintensität und damit zu einer Bildkontrasterhöhung in bestimmten Geweben.

Dinatriumgadoxetat führt selbst bei niedriger Konzentration infolge der ausgeprägten Relaxivität zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Die Relaxivität von Dinatriumgadoxetat, die in vitro unter physiologischen Bedingungen und klinisch relevanten Feldstärken (1,5 und 3,0 T) untersucht wurde, liegt im Bereich von 5,4‑7,3 l/(mmolžsec) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Bereich der T1-Relaxivität l/(mmolžsec) von GBCAs, in vitro untersucht unter physiologischen Bedingungen bei 1,5 und 3 T

Die Komplexstabilität verschiedener GBCAs wurde in vitro unter physiologischen Bedingungen untersucht. Die Mengen an freien Gadolinium-Ionen bei Gadoxetat ist tief, was auf die hohe Komplexstabilität der GBCAs unter physiologischen Bedingungen hinweist (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Freisetzung von Gadolinium (Gd) nach 15 Tagen bei zuvor unbehandeltem Humanserum (bei pH 7,4 und 37 °C) und initiale Geschwindigkeit der Gd-Freisetzung, ermittelt anhand HPLC-ICP-MS-Analyse (95%-Konfidenzintervall in Klammern)

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Dinatriumgadoxetat verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile, biologisch inerte, über die Nieren und hepatobiliär ausgeschiedene Verbindungen.

Absorption

Nach intravenöser Verabreichung ist das Plasmakonzentration-Zeit-Profil von Dinatriumgadoxetat durch bi-exponentiellen Abfall charakterisiert. Dinatriumgadoxetat verteilt sich im Extrazellulärraum (Verteilungsvolumen im Steady-State ca. 0,21 l/kg). Die Substanz hat nur eine geringe Plasmaproteinbindung (weniger als 10%).

Untersuchungen an Tieren

Bei Ratten wurde gezeigt, dass die Blut-Liquor-Schranke ein möglicher Einstiegspunkt für GBCAs ist. Alle GBCAs können in ähnlichem und sehr geringem Ausmass via die Blut-Liquor-Schranke in das Gehirn gelangen. Dies wurde bewertet und in der neueren Literatur veröffentlicht.

Es wurde nachgewiesen, dass Gadolinium basierende Kontrastmittel (GBCAs) einschliesslich Gadoxetatsäure bei der Ratte die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und auch nur in geringem Ausmass durch die Plazenta-Schranke dringen.

Anwesenheit von Gadolinium in Gehirn und Körper:

Dinatriumgadoxetat ist ein lineares Gadolinium-haltiges Kontrastmittel. Studien haben ergeben, dass Gadolinium nach Gabe von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln im Körper angereichert wird. Dies schließt eine Anreicherung im Gehirn und in anderen Geweben und Organen ein.

Bei linearen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln kann dies – dosisabhängig – zu erhöhten Signalintensitäten in T1-gewichteten MR Bildern des Gehirns führen, vor allem im Nucleus dentatus, Globus pallidus und Thalamus. Nicht-klinische Daten legen nahe, dass geringe, aber signifikante Mengen von Gadolinium aus linearen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln freigesetzt werden und an endogene Moleküle binden können. Publizierte Daten konnten in der nativen Bildgebung eine sichtbar erhöhte Signalintensität auch nach Gabe von Dinatriumgadoxetat bei normaler Nieren- und Leberfunktion sowie intakter Blut-Hirnschranke nachweisen.

In einigen zum Teil postmortalen Gewebeuntersuchungen konnten Spuren von Gadolinium nach Gabe verschiedener Gadolinium-haltiger Kontrastmittel (inkl. linearer und makrozyklischer Kontrastmittel) über einen längeren Zeitraum hinweg gemessen werden (in Gehirn, Knochen, Haut, Leber, weiteren Organen und Geweben).Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Distribution

Siehe auch unter «Absorption».

Metabolismus

Dinatriumgadoxetat wird nicht metabolisiert.

Elimination

Dinatriumgadoxetat wird vollständig ausgeschieden, zu gleichen Teilen renal und hepatobiliär.

Sieben Tage nach der intravenösen Injektion von Gd-EOB-DTPA wurde in den Körpern von Ratten und Affen deutlich weniger als 1% der verabreichten Dosis gefunden. Die höchsten Konzentrationen wurden in den Nieren und der Leber gefunden.

Beim Menschen beträgt die Halbwertszeit von Dinatriumgadoxetat bei Dosen von 0,01 bis 0,1 mmol/kg etwa 1 Stunde. Es wurde eine Gesamtclearance im Serum (Cl_tot) von ca. 250 ml/min nachgewiesen, die renale Clearance (Cl_r) entspricht hingegen ca. 120 ml/min. Dieser Wert entspricht auch in etwa der glomerulären Filtrationsrate bei gesunden Probanden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) auf 237 µmol × h/l beobachtet (bei gesunden Probanden lag der Wert bei 160 µmol × h/l). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Halbwertszeit deutlich verlängert (ca. 20 Stunden) und die Fläche unter der Kurve (AUC) auf etwa 903 µmol × h/l erhöht. Innerhalb der Beobachtungszeit von 6 Tagen wurden ca. 55% der applizierten Dosis in den Fäces wiedergefunden, davon der Hauptanteil innerhalb von 3 Tagen.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurde ein leichter bis mittlerer Anstieg der Plasmakonzentration, Halbwertszeit und Exkretion durch den Urin sowie eine Abnahme der hepatobiliären Exkretion im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit abnorm hohem Serum-Bilirubinspiegel (>3 mg/dl) ist die Plasmakonzentration und Halbwertszeit erhöht und geht mit einer deutlich verringerten hepatobiliären Exkretion und reduzierten hepatischen Signalverstärkung einher.

Dinatriumgadoxetat kann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Bei einer durchschnittlichen Dialysedauer von ca. 3 Stunden, beginnend 1 Stunde nach Applikation, wurden etwa 30% der Dinatriumgadoxetat-Dosis durch Hämodialyse eliminiert.

Präklinische Daten

Präklinische Ergebnisse zeigten, basierend auf konventionellen Untersuchungen der systemischen Toxizität, Genotoxizität und Kontaktsensibilisierungspotential, keine speziellen Gefahren für Menschen.

Systemische Verträglichkeit

Systemische Verträglichkeitsstudien mit wiederholter täglicher intravenöser Verabreichung zeigten keine Befunde, die der einmaligen diagnostischen Verabreichung von Primovist beim Menschen entgegenstehen.

Tierstudien zur akuten Toxizität zeigten kein Risiko einer akuten Toxizität bei der Verabreichung von Primovist.

Genotoxizität, Kanzerogenität

Studien zur Genotoxizität (Gen-, Chromosomen- und Genom-Mutationstests) mit Primovist ergaben weder in vivo noch in vitro ein mutagenes Potential.

Studien zur Evaluation des kanzerogenen Potentials von Primovist wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Tatsache, dass Primovist einem Patienten zu diagnostischen Zwecken gewöhnlich nur einmal verabreicht und Primovist weder genotoxische Eigenschaften noch toxische Wirkungen auf schnell wachsendes Gewebe zeigt, wurden diese Studien als nicht notwendig erachtet.

Reproduktionstoxizität

Wiederholte intravenöse Verabreichung höherer Dosen (80-fache Dosis im Vergleich zur Humandosis, berechnet auf das Körpergewicht) von Primovist in Studien zur embryofetalen Entwicklung, führte bei Kaninchen zu Embryotoxizität (erhöhte Anzahl von Postimplantationsverlusten).

Lokale Verträglichkeit und kontaktsensibilisierendes Potential

Experimentelle lokale Verträglichkeitsstudien mit Primovist nach intravaskulärer (intravenös und intraarteriell) und paravenöser Verabreichung zeigten eine gute lokale Verträglichkeit. Die intramuskuläre Verabreichung verursachte jedoch lokale Unverträglichkeitsreaktionen, einschliesslich interstitieller Hämorrhagie, Ödemen und fokaler Muskelfasernekrose, und muss deshalb beim Menschen unbedingt vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Studien zu antigenen und kontaktsensibilisierenden Wirkungen wurden keine Hinweise auf ein sensibilisierendes Potential von Primovist gefunden

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Serumeisen-Bestimmungen mit komplexometrischen Methoden (z.B. komplexometrische Titration mit Ferrozine) können aufgrund des in der Kontrastmittellösung enthaltenen freien Komplexmittels Trinatriumcaloxetat bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Primovist falsche Werte (zu hoch oder zu tief) ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Primovist ist chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen soll Primovist jedoch unmittelbar nach dem Öffnen verbraucht werden. Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Visuelle Kontrolle der Lösung

Dieses Arzneimittel sollte vor Gebrauch visuell kontrolliert werden.

Primovist ist eine gebrauchsfertige, klare, farblose bis hell gelbliche Lösung.

Das Kontrastmittel soll bei starker Farbabweichung, beim Auftreten von Schwebeteilchen oder defektem Behälter nicht verwendet werden.

Handhabung der Injektionsflaschen

Injektionsflaschen mit Kontrastmittel sind nicht für den mehrmaligen Gebrauch bestimmt. Der Gummistopfen darf nicht mehr als einmal durchstochen werden. Dieses Produkt soll erst unmittelbar vor Gebrauch in die Spritze aufgezogen werden.

Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Handhabung der Fertigspritzen

Die Fertigspritze ist erst unmittelbar vor der Untersuchung aus der Verpackung zu nehmen und für die Injektion vorzubereiten.

Kontrastmittellösung, die bei einer Untersuchung nicht verbraucht wird, muss verworfen werden.

Zulassungsnummer

56936 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Dinatrii gadoxetas (Gd-EOB-DTPA).

Sostanze ausiliarie

Calcii trinatrii caloxetas (Ca-EOB-DTPA), Trometamolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Quantità totale di sodio: 11,8 mg di sodio per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di soluzione iniettabile per iniezione endovenosa contiene 0,25 mmol di gadoxetato disodico (equivalente a 181,43 mg di gadoxetato disodico).

Proprietà fisico-chimiche

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Solo a fini diagnostici.

Primovist è un mezzo di contrasto basato su gadolinio per la risonanza magnetica per immagini (RMI) pesata in T₁ del fegato.

Primovist deve pertanto essere utilizzato solo quando le informazioni diagnostiche sono necessarie e non possano essere acquisite con una risonanza magnetica per immagini (RMI) senza intensificazione del contrasto e quando sia indispensabile un imaging in fase tardiva.

Posologia/Impiego

Solo per somministrazione endovenosa.

Si deve usare la dose più bassa possibile che consente di ottenere un'intensificazione del contrasto sufficiente a fini diagnostici.

Adulti

0,1 ml di Primovist per kg di peso corporeo (corrispondente a 25 µmol per kg di peso corporeo).

Primovist è una soluzione acquosa pronta all'uso che deve essere somministrata non diluita mediante iniezione in bolo per via endovenosa alla velocità di ca. 2 ml/sec tramite un ago a grande lume o un catetere (si raccomanda un calibro di 18-20). Dopo l'iniezione del mezzo di contrasto la cannula endovenosa dovrebbe essere lavata con soluzione salina fisiologica.

Nausea e vomito sono effetti collaterali noti associati alla somministrazione di mezzi di contrasto. Pertanto, nelle 2 ore precedenti l'esame i pazienti non devono più mangiare nulla al fine di ridurre il rischio di aspirazione.

Ogni qualvolta possibile, il mezzo di contrasto dovrebbe essere somministrato con il paziente in posizione distesa.

Una volta conclusa l'iniezione, il paziente deve essere monitorato per almeno mezz'ora, poiché l'esperienza con i mezzi di contrasto indica che la maggioranza degli effetti indesiderati si manifesta in questo lasso di tempo.

Dopo l'iniezione in bolo di Primovist, con le immagini a contrasto dinamico durante le fasi arteriosa, portale-venosa e di equilibrio si usano le differenze nel pattern di contrasto temporale delle diverse lesioni epatiche per raccogliere informazioni sulla loro classificazione (benigna/maligna) e sulla caratterizzazione specifica. Migliora inoltre la visualizzazione delle lesioni epatiche ipervascolari.

La fase epatocellulare ritardata inizia all'incirca 10 minuti dopo l'iniezione (negli studi clinici, i dati sono stati ottenuti per la maggior parte 20 minuti dopo l'iniezione), la finestra diagnostica dura almeno 120 minuti. La finestra diagnostica scende a 60 minuti nei pazienti emodializzati e nei pazienti con aumentati valori di bilirubina (>3 mg/dl); in questi ultimi il contrasto epatocitario può essere ridotto (vedere anche «Interazioni»).

L'intensificazione con contrasto del parenchima epatico durante la fase epatocellulare è di ausilio nell'identificazione del numero, della distribuzione segmentale, della visualizzazione e della delineazione delle lesioni epatiche, migliorandone di conseguenza il rilevamento. I differenti pattern di intensificazione del contrast/washout delle lesioni epatiche concorrono alle informazioni della fase dinamica. L'escrezione epatica di Primovist determina un'intensificazione del contrasto delle strutture biliari.

Per ulteriori indicazioni sull'uso di Primovist si rimanda a «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Finora non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti sotto i 18 anni, pertanto non si raccomanda l'utilizzo di Primovist in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esposizione a gadoxetato disodico nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità renale è aumentata di circa il 50%. Tuttavia, non si raccomandano aggiustamenti della dose.

Prima di riprendere l'utilizzo, nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale si dovrebbe osservare un periodo di tempo sufficientemente lungo a consentire l'eliminazione del mezzo di contrasto dall'organismo (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti che presentano un grave disturbo della funzionalità renale si deve valutare con attenzione il profilo rischio-beneficio, poiché in tali casi l'eliminazione del contrasto è nettamente ritardata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata non si raccomandano aggiustamenti della dose. Nei pazienti che presentano un grave disturbo della funzionalità epatica, in particolare pazienti con livelli enormemente elevati di bilirubina sierica (>3 mg/dl), la concentrazione plasmatica e l'emivita sono aumentate e si accompagnano a una netta riduzione dell'escrezione epatobiliare e a una ridotta intensità del segnale epatico.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Si devono osservare le regole di sicurezza consuete per la risonanza magnetica per immagini (RMI), ad es. escludere la presenza di pacemaker cardiaci e di impianti ferromagnetici.

Ipersensibilità

Come per altri mezzi di contrasto endovenosi, con Primovist possono verificarsi reazioni anafilattoidi/di ipersensibilità o altre reazioni idiosincrasiche, che possono manifestarsi a livello cardiovascolare, respiratorio e cutaneo ed evolvere fino a reazioni gravi, incluso lo shock.

I pazienti con reazioni allergiche/allergoidi in anamnesi e i pazienti con asma bronchiale sono presentano un rischio elevato di reazioni gravi (sono state riferite condizioni potenzialmente fatali e/o decessi).

In pazienti con predisposizione allergica, la decisione di utilizzare Primovist deve basarsi su una valutazione particolarmente attenta del rapporto rischio-beneficio.

La maggioranza di queste reazioni di ipersensibilità insorge entro mezz'ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio del paziente dopo la procedura.

Per il trattamento di reazioni di ipersensibilità si devono avere pronti la terapia e il materiale occorrenti e si devono effettuare preparativi per eventuali misure di emergenza. In rari casi possono subentrare reazioni ritardate (a distanza di ore e fino ad alcuni giorni) (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti che durante l'assunzione di beta-bloccanti manifestano queste reazioni possono sviluppare resistenza agli effetti dei beta-agonisti.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti sani, il gadoxetato disodico viene eliminato in parti uguali per via renale ed epatobiliare.

Prima della somministrazione di Primovist si dovrebbe verificare in tutti i pazienti la presenza di un disturbo della funzionalità renale tramite un esame dell'anamnesi e/o l'esecuzione di esami di laboratorio.

Nei pazienti che presentano un grave disturbo della funzionalità renale si deve valutare con attenzione il profilo rischio-beneficio, poiché in tali casi l'eliminazione del contrasto è ritardata. Prima di riprendere l'utilizzo, nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale si dovrebbe osservare un periodo di tempo sufficientemente lungo a consentire l'eliminazione del mezzo di contrasto dall'organismo.

Il gadoxetato disodico può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Il 30% circa della dose somministrata viene eliminato dall'organismo in un'unica seduta di dialisi di 3 ore, a partire da un'ora dopo l'iniezione. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale in stadio terminale il gadoxetato disodico è stato eliminato quasi completamente con la dialisi e l'escrezione biliare entro il periodo di osservazione di 6 giorni, per la maggior parte entro 3 giorni.

Nei pazienti dializzati si dovrebbe prendere in considerazione un'emodialisi dopo la somministrazione di Primovist per accrescere l'eliminazione del mezzo di contrasto.

Casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all'utilizzo di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono stati osservati in pazienti con grave disturbo acuto o cronico della funzionalità renale (GFR <30 ml/min/1,73 m²) e disturbo acuto della funzionalità renale di qualsiasi grado dovuti a sindrome epatorenale o nel pre-operatorio di un trapianto di fegato. Benché, data la doppia via di eliminazione (renale ed epatobiliare), l'esposizione sistemica dell'organismo al gadolinio sia più limitata rispetto ad altri mezzi di contrasto escreti esclusivamente per via renale, sussiste la possibilità che anche con Primovist possa subentrare NSF. Pertanto, in questo gruppo di pazienti il medicamento deve essere utilizzato soltanto dopo un'attenta valutazione.

Sicurezza cardiaca

Si consiglia cautela nella somministrazione di Primovist a pazienti affetti da malattie cardiovascolari gravi poiché i dati finora disponibili a riguardo sono limitati.

I dati preclinici non evidenziano segnali di sicurezza particolari. Durante la somministrazione di altri complessi a base di gadolinio per la RMI sono state tuttavia osservate alterazioni dell'ECG o prolungamenti del QTc a carattere transitorio, la cui rilevanza clinica non è chiara. Tali studi non sono disponibili per Primovist. Per sicurezza è richiesta cautela nell'utilizzo di Primovist:

• in pazienti con sindrome congenita del QT o relativa anamnesi familiare,
• in pazienti che hanno già sviluppato aritmie con l'uso di medicamenti che prolungano la ripolarizzazione,
• in pazienti in trattamento con un medicamento che prolunga la ripolarizzazione come ad es. antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo),
• in pazienti con ipokaliemia non trattata.

Intollerabilità locale

L'accidentale somministrazione intramuscolare può causare reazioni di intollerabilità locale quali la necrosi focale e deve essere pertanto assolutamente evitata (vedere «Dati preclinici»).

Accumulo nell'organismo

Dopo la somministrazione di gadoxetato disodico, il gadolinio può accumularsi nel cervello e in altri tessuti dell'organismo (ossa, fegato, reni, cute) con possibili aumenti dose-dipendenti dell'intensità del segnale T1-pesato nel cervello, in particolare a livello di nucleo dentato, globo pallido e talamo. Le conseguenze cliniche non sono note. I possibili vantaggi diagnostici dell'utilizzo di gadoxetato disodico in pazienti che necessitano di scansioni ripetute devono essere valutati in rapporto al possibile deposito di gadolinio nel cervello e in altri tessuti.

Altri componenti

Questo medicamento contiene 118 mg di sodio per siringa preriempita equivalente a 5,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere presente in pazienti che seguono un regime alimentare iposodico.

Interazioni

Interferenza con inibitori di OATP (inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici)

Studi preclinici hanno evidenziato che le sostanze appartenenti alla classe dei medicamenti anionici, ad es. rifampicina, impediscono l'assorbimento epatico di Primovist e riducono pertanto l'effetto di contrasto epatico.

Uno studio d'interazione condotto su soggetti sani ha mostrato che la somministrazione concomitante dell'inibitore di OATP eritromicina non ha influenzato né l'efficacia né le proprietà farmacocinetiche di Primovist. Non sono stati effettuati ulteriori studi clinici d'interazione con altri medicamenti.

Effetti di livelli elevati di bilirubina o ferritina nei pazienti

Livelli elevati di bilirubina (>3 mg/dl) o ferritina possono ridurre l'effetto di contrasto epatico di Primovist. Se Primovist viene usato in questi pazienti, la risonanza magnetica per immagini deve concludersi entro 60 minuti dalla sua somministrazione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

Studi sugli animali con dosi clinicamente rilevanti non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione dopo somministrazione ripetuta (vedere «Dati clinici»).

Primovist non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

I mezzi di contrasto contenenti gadolinio vengono escreti nel latte materno in minime quantità. A dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale.

Il medico e la madre che allatta devono decidere se proseguire o sospendere l'allattamento per 24 ore dopo la somministrazione di Primovist.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non noti.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Primovist si basa sull'esperienza con oltre 1'900 pazienti nell'ambito di studi clinici e sui dati raccolti in seguito all'omologazione sul mercato. Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥0,5%) sono nausea, cefalea, sensazione di caldo, aumento della pressione arteriosa e stordimento. La maggioranza degli effetti indesiderati è stata di intensità da lieve a moderata. Lo shock anafilattoide è stato la reazione più grave. In rari casi, sono state osservate reazioni allergiche a esordio ritardato (a distanza di ore o diversi giorni).

Le frequenze sono definite come segue:

Comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000).

Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato e per i quali non è stato possibile ricavare dati sulla frequenza sono elencati senza indicazioni sulla frequenza.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità/anafilattoidi (sono stati segnalate condizioni potenzialmente fatali e/o decessi, ad es. shock anafilattoide), ipotensione, gonfiore faringolaringeo, orticaria, edema facciale, rinite, congiuntivite, dolore addominale, ipoestesia, starnuti, tosse, pallore.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, stordimento, disgeusia, parestesia, alterazione dell'olfatto.

Raro: tremore, acatisia.

È stata osservata irrequietezza.

Patologie cardiache

Raro: blocco di branca, palpitazione.

È stata osservata tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: pressione arteriosa aumentata, vampate.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: difficoltà di respirazione (dispnea [sono stati segnalate condizioni potenzialmente fatali e/o decessi], distress respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: vomito, bocca secca.

Raro: fastidio in bocca, ipersalivazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: arrossamento, prurito.

Raro: esantema maculopapulare, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore al torace, reazioni in sede di iniezione (inclusi: stravaso, bruciore, sensazione di freddo, irritazione, dolori), sensazione di caldo, brividi, stanchezza, alterato benessere.

Raro: malessere.

Casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati segnalati per alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo la somministrazione di Primovist, in meno dell'1% dei pazienti è stato riscontrato un lieve aumento dei livelli di ferro e di bilirubina nel siero. Tuttavia i valori non sono saliti a più di 2-3 volte il valore basale ed entro 1-4 giorni sono ritornati ai livelli iniziali in assenza di qualsiasi sintomo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Singole dosi di gadoxetato disodico da 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) di peso corporeo sono state ben tollerate.

Nell'ambito di studi clinici, in un numero limitato di pazienti è stata usata una dose di 2,0 ml/kg (500 µmol/kg) di peso corporeo. Questi pazienti hanno manifestato più frequentemente effetti collaterali, ma non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati.

In considerazione del piccolo volume (max. 10 ml) e del minimo assorbimento gastrointestinale nonché sulla base dei dati di tossicità acuta, è assolutamente improbabile che si verifichi un'intossicazione a causa di un'accidentale assunzione orale del mezzo di contrasto. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio accidentale, Primovist può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. Tuttavia non vi sono evidenze che un'emodialisi sia adatta per la prevenzione di una fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di sovradosaggio si raccomanda in via precauzionale un monitoraggio della funzionalità cardiaca (incluso un ECG). Per sicurezza si deve monitorare la funzionalità renale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V08CA10

Meccanismo d'azione

Il gadoxetato disodico (complesso formato dal gadolinio (III) e dal ligando acido etossibenzil-dietilentriamina-pentacetico (EOB-DTPA) è un mezzo di contrasto paramagnetico per la risonanza magnetica per immagini (RMI). L'etossibenzil-dietilentriamina-pentaacetato forma un complesso stabile con lo ione gadolinio paramagnetico caratterizzato da grande stabilità in vivo e in vitro (costante di stabilità termodinamica: log K_GdL = 23,46). Il gadoxetato disodico è un composto idrofilo, ottimamente idrosolubile, con un coefficiente di ripartizione tra l'n-butanolo e il tampone a pH 7,6 di circa 0,011.

Nell'imaging dinamico precoce come pure nella successiva fase epatocellulare Primovist migliora il rilevamento delle lesioni epatiche (ad es. numero, dimensioni, distribuzione segmentale e visualizzazione) e fornisce informazioni supplementari sulla classificazione e sulla caratterizzazione delle lesioni epatiche focali, aumentando la sicurezza diagnostica.

La riduzione del tempo di rilassamento spin-reticolo dei nuclei atomici eccitati indotta dallo ione gadolinio determina, nella spettroscopia protonica di risonanza magnetica con l'uso di sequenze pesate in T₁, un aumento dell'intensità del segnale e pertanto un maggiore contrasto in determinati tessuti.

Anche a basse concentrazioni, il gadoxetato disodico porta a una netta riduzione dei tempi di rilassamento a causa di una marcata relassività. La relassività di gadoxetato disodico, esaminata in vitro a condizioni fisiologiche e con potenze clinicamente rilevante (1,5 e 3,0 T), è compresa nell'intervallo di 5,4‑7,3 l/(mmolžsec) (vedere tabella 1).

Tabella 1: Intervallo della relassività in T1 l/(mmol.sec) di GBCA, esaminato in vitro a condizioni fisiologiche con potenza di 1,5 e 3 T

La stabilità del complesso dei diversi GBCA è stata esaminata in vitro a condizioni fisiologiche. Le quantità di ioni gadolinio liberi presenti in gadoxetato sono basse, il che indica l'elevata stabilità di complesso dei GBCA a condizioni fisiologiche (vedere tabella 2).

Tabella 2: Rilascio di gadolinio (Gd) dopo 15 giorni in siero umano non precedentemente trattato (a pH 7,4 e a 37 °C) e velocità iniziale di rilascio di Gd, determinati mediante analisi HPLC-ICP-MS (intervallo di confidenza al 95% in parentesi)

Farmacodinamica

Vedi anche sotto «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Il gadoxetato disodico si comporta nell'organismo come altri complessi biologicamente inerti, altamente idrofili, escreti per via renale ed epatobiliare.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, il profilo concentrazione plasmatica-tempo di gadoxetato disodico è caratterizzato da un calo biesponenziale. Il gadoxetato disodico si distribuisce nello spazio extracellulare (volume di distribuzione allo stato stazionario di ca. 0,21 l/kg). La sostanza presenta solo un basso legame con le proteine plasmatiche (inferiore al 10%).

Studi sugli animali

Nei ratti è stato dimostrato che la barriera emato-liquorale è un possibile punto d'ingresso per i i GBCA. Tutti i GBCA possono attraversare in misura analoga e in quantità trascurabili la barriera emato-liquorale e raggiungere il cervello. Questo riscontro è stato valutato e pubblicato nella letteratura più recente.

È stato dimostrato che i mezzi di contrasto a base di gadolinio (GBCA), incluso l'acido gadoxetato, non passano la barriera emato-encefalica intatta nel ratto e inoltre attraversano la barriera placentare soltanto in misura limitata.

Presenza di gadolinio nel cervello e nell'organismo:

Il gadoxetato disodico è un mezzo di contrasto contenente gadolinio lineare. Studi hanno mostrato che, dopo somministrazione di mezzi di contrasto contenenti gadolinio, il gadolinio si accumula nell'organismo, compresi il cervello e altri tessuti ed organi.

Con mezzi di contrasto contenenti gadolinio lineari, ciò può determinare – in maniera dose-dipendente – un aumento delle intensità del segnale in immagini RM pesate in T1 del cervello, in particolare a livello di nucleo dentato, globo pallido e talamo. Dati non clinici indicano che piccole, eppur significative, quantità di gadolinio vengono rilasciate da mezzi di contrasto contenenti gadolinio lineari e possono legarsi a molecole endogene. Studi pubblicati hanno documentato nelle scansioni native un netto aumento dell'intensità del segnale anche dopo somministrazione di gadoxetato disodico in presenza di una normale funzionalità epatica e renale e di una barriera emato-encefalica intatta.

In alcuni studi su tessuti effettuati in parte post-mortem, dopo somministrazione di diversi mezzi di contrasto contenenti gadolinio (inclusi mezzi di contrasto lineari e macrociclici) sono state rilevate tracce di gadolinio per un tempo prolungato (nel cervello, nelle ossa, nella cute, nel fegato e in altri tessuti e organi). La rilevanza clinica di questi reperti non è nota.

Distribuzione

Vedi anche sotto «Assorbimento».

Metabolismo

Il gadoxetato disodico non viene metabolizzato.

Eliminazione

Il gadoxetato disodico viene escreto completamente, in egual misura per via renale ed epatobiliare.

Dopo sette giorni dall'iniezione endovenosa di Gd-EOB-DTPA, nell'organismo di ratti e scimmie è stata ritrovata una quantità sensibilmente inferiore all'1% della dose somministrata. Le concentrazioni massime sono state ritrovate nel fegato e nei reni.

Nell'essere umano, l'emivita di gadoxetato disodico a dosi comprese tra 0,01 e 0,1 mmol/kg è di circa 1 ora. È stata dimostrata una clearance sierica totale (Cl_tot) di ca. 250 ml/min, mentre la clearance renale (Cl_r) è di ca. 120 ml/min. Questo valore corrisponde anche all'incirca alla velocità di filtrazione glomerulare in soggetti sani.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale è stato osservato un aumento dell'area sotto la curva (AUC) a 237 µmol × h/l (rispetto 160 µmol × h/l in soggetti sani). In pazienti con insufficienza renale terminale, l'emivita è risultata significativamente prolungata (ca. 20 ore) e l'area sotto la curva (AUC) è aumentata a circa 903 µmol × h/l. Nel periodo di osservazione di 6 giorni, ca. il 55% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nelle feci, di cui la maggior parte entro 3 giorni.

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato sono stati osservati un aumento da lieve a moderato della concentrazione plasmatica, dell'emivita e dell'escrezione urinaria nonché un calo dell'escrezione epatobiliare rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

Nei pazienti che presentano un grave disturbo della funzionalità epatica, in particolare pazienti con livelli enormemente elevati di bilirubina sierica (>3 mg/dl), la concentrazione plasmatica e l'emivita sono aumentate e si accompagnano a una netta riduzione dell'escrezione epatobiliare e a una ridotta intensità del segnale epatico.

Il gadoxetato disodico può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. Con una dialisi della durata media di ca. 3 ore, a partire da 1 ora dopo la somministrazione, il 30% circa della dose di gadoxetato disodico è stato eliminato con l'emodialisi.

Dati preclinici

I risultati preclinici degli studi convenzionali su tossicità sistemica, genotossicità e potenziale di sensibilizzazione da contatto non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tollerabilità sistemica

Studi di tollerabilità sistemica con somministrazione endovenosa giornaliera ripetuta non hanno fornito dati a sfavore del singolo utilizzo di Primovist per scopi diagnostici nell'uomo.

Studi di tossicità acuta sugli animali non hanno evidenziato alcun rischio di tossicità acuta con la somministrazione di Primovist.

Genotossicità, cancerogenicità

Studi di genotossicità (studi di mutazione a livello di geni, cromosomi e genoma) con Primovist non hanno fornito evidenze di un potenziale mutageno né in vivo né in vitro.

Non sono stati effettuati studi per la valutazione del potenziale cancerogeno di Primovist. Poiché Primovist viene somministrato generalmente soltanto una volta a un paziente a scopo di diagnosi e non presenta né proprietà genotossiche né effetti tossici sul tessuto a crescita rapida, questi studi non sono stati considerati necessari.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione endovenosa ripetuta di dosi elevate (dose pari a 80 volte la dose umana, calcolata sulla base del peso corporeo) di Primovist in studi sullo sviluppo embriofetale ha provocato embriotossicità nei conigli (aumento del numero delle perdite post-impianto).

Tollerabilità locale e potenziale di sensibilizzazione da contatto

Studi sperimentali di tollerabilità locale con Primovist dopo somministrazione intravascolare (endovenosa ed endoarteriosa) e somministrazione paravenosa hanno evidenziato una buona tollerabilità locale. La somministrazione intramuscolare ha tuttavia provocato reazioni di intollerabilità locali, incluse emorragia interstiziale, edemi e necrosi focale dei fasci muscolari, e va pertanto essere assolutamente evitata nell'uomo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi sugli effetti antigenici e di sensibilizzazione da contatto non sono emerse evidenze di un potenziale di sensibilizzazione di Primovist.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Per via del complesso libero caloxetato trisodico contenuto nella soluzione del mezzo di contrasto, determinazioni del ferro sierico con metodi complessometrici (ad es. titolazione complessometrica con Ferrozine) possono restituire falsi valori (troppo alti o troppo bassi) fino a 24 ore dopo l'esame con Primovist.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Primovist è stabile dal punto di vista chimico e fisico. Per ragioni microbiologiche, Primovist deve tuttavia essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. La soluzione di mezzo di contrasto che non viene interamente consumata nel corso di un esame deve essere gettata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Non conservare in frigorifero e non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ispezione visiva della soluzione

Questo medicamento deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso.

Primovist è una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido, pronta all'uso.

Il mezzo di contrasto non deve essere usato in presenza di marcate alterazioni di colore o particelle in sospensione o se il contenitore è difettoso.

Manipolazione dei flaconi per iniezione

I flaconi per iniezione contenenti il mezzo di contrasto non sono destinati all'uso ripetuto. Il tappo in gomma non deve essere perforato più di una volta. Questo prodotto deve essere aspirato nella siringa soltanto immediatamente prima dell'uso.

La soluzione di mezzo di contrasto che non viene interamente consumata nel corso di un esame deve essere gettata.

Manipolazione delle siringhe preriempite

La siringa preriempita deve essere prelevata dalla confezione e preparata per l'iniezione di contrasto deve essere aspirata immediatamente prima dell'esame.

La soluzione di mezzo di contrasto che non viene interamente consumata nel corso di un esame deve essere gettata.

Numero dell'omologazione

56936 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Dinatrii gadoxetas (Gd-EOB-DTPA).

Excipients

Calcii trinatrii caloxetas (Ca-EOB-DTPA), Trometamolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Quantité totale de sodium: 11,8 mg sodium par ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution injectable pour injection i.v. contient 0,25 mmol de sel disodique de l'acide gadoxétique (équivalant à 181,43 mg de sel disodique de l'acide gadoxétique).

Propriétés physico-chimiques

Indications/Possibilités d’emploi

Utilisé uniquement à des fins diagnostiques.

Primovist est un produit de contraste à base de gadolinium, destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T₁ du foie.

Primovist ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et quand une imagerie en phase retardée est requise.

Posologie/Mode d’emploi

Destiné uniquement à une administration intraveineuse.

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.

Adultes

0,1 ml de Primovist par kg de poids corporel (correspondant à 25 µmol par kg).

Primovist est une solution aqueuse prête à l'emploi. Cette solution est administrée non diluée par injection intraveineuse en bolus avec un débit d'environ 2 ml/s à l'aide d'une aiguille de gros calibre ou d'un cathéter (calibre recommandé de 18 à 20). Après injection du produit de contraste, l'aiguille intraveineuse doit être rincée avec une solution saline physiologique.

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables connus des produits de contraste. Afin d'éviter tout risque d'aspiration, les patients ne doivent par conséquent plus rien manger dans les 2 heures précédant l'examen.

Le produit de contraste doit être administré si possible au patient couché.

Une fois l'injection terminée, le patient doit rester sous surveillance pendant au moins une demi-heure car l'expérience montre que les effets indésirables des produits de contraste surviennent en général durant cette période.

Une fois l'injection en bolus de Primovist terminée, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de contraste dynamique exploite les différences entre les cinétiques de prise de contraste des divers types de lésions hépatiques pendant les phases artérielle, veineuse portale et d'équilibrage, dans le but d'obtenir des informations permettant leur classification (lésions bénignes/malignes) et leur caractérisation spécifique. La visualisation des lésions hépatiques hypervascularisées est en outre améliorée.

La phase tardive hépatocellulaire commence environ 10 minutes après l'injection (dans les études cliniques, la plupart des données ont été obtenues 20 minutes post-injection), la fenêtre diagnostique étant d'au moins 120 minutes. Elle est réduite à 60 minutes chez les patients hémodialysés et chez ceux dont le taux de bilirubine est accru (>3 mg/dl). Chez ces derniers, le contraste hépatocytaire peut être réduit (voir aussi «Interactions»).

La prise de contraste du parenchyme hépatique pendant la phase hépatocellulaire aide à déterminer le nombre et la localisation segmentaire des lésions hépatiques, à les visualiser et à les délimiter, et permet par conséquent de mieux les déceler. Les différents types de prise de contraste/de wash-out des lésions hépatiques contribuent aux informations recueillies dans la phase dynamique.

L'élimination hépatique de Primovist entraîne une prise de contraste des structures biliaires.

Pour davantage d'informations sur l'utilisation de Primovist, voir «Remarques particulières/Remarques concernant le stockage».

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients de moins de 18 ans jusqu'à présent. Par conséquent, l'utilisation de Primovist n'est pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Bien que l'exposition au sel disodique de l'acide gadoxétique soit accrue d'environ 50% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé.

Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d'insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s'assurer que le produit de contraste ait été éliminé du corps (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l'élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d'un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration plasmatique et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l'excrétion hépatobiliaire est réduite et l'effet de contraste hépatique est diminué.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les règles de sécurité usuelles en imagerie par résonance magnétique (IRM), comme p.ex. l'exclusion des pacemakers et des implants ferromagnétiques, doivent être observées.

Hypersensibilité

À l'instar d'autres produits de contraste administrés par voie intraveineuse, Primovist peut déclencher des réactions de type anaphylactoïde/d'hypersensibilité ou d'autres réactions idiosyncratiques à manifestation cardiovasculaire, respiratoire ou cutanée pouvant aller jusqu'au des réactions sévères telles qu'un choc.

Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques/allergoïdes et ceux souffrant d'asthme bronchique ont un risque accru de réactions sévères (on a rapporté des états engageant le pronostic vital et/ou des cas de décès).

Chez les patients présentant une prédisposition allergique, le choix d'utiliser Primovist exige une évaluation rigoureuse des avantages et des risques.

La majorité des réactions d'hypersensibilité se produisent en l'espace d'une demi-heure après l'administration du produit de contraste. Il est par conséquent recommandé de surveiller attentivement le patient après la procédure.

Tous les médicaments et les équipements nécessaires pour le traitement de réactions d'hypersensibilité devront être à portée de main, et toutes les mesures appropriées seront prévues afin de pouvoir intervenir en cas d'urgence avant et pendant l'administration de Primovist. Dans de rares cas, des réactions tardives (se manifestant au bout de plusieurs heures ou de quelques jours) peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).

Les patients qui présentent de telles réactions durant un traitement par des bêtabloquants peuvent devenir résistants aux effets des agonistes bêta-adrénergiques.

Insuffisance rénale

Chez les patients sans insuffisance rénale, le sel di­sodique de l'acide gadoxétique est éliminé en parts égales par voie rénale et par voie hépatobiliaire.

La présence ou non d'une insuffisance rénale doit être vérifiée chez chaque patient dans le cadre de l'anamnèse et/ou par des tests de laboratoire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il faut soigneusement peser les avantages et les risques, étant donné que l'élimination de produits de contraste est nettement ralentie chez ce type de patients. Avant une nouvelle administration chez un patient atteint d'insuffisance rénale, il faut respecter un délai suffisant pour s'assurer que le produit de contraste a été éliminé du corps.

Le sel disodique de l'acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse.

Environ 30% de la dose administrée sont éliminés du corps dans le cadre d'une séance de dialyse individuelle de 3 heures commencée une heure après l'injection. Chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, le sel disodique de l'acide gadoxétique a été presque entièrement éliminé par dialyse et excrétion biliaire en l'espace d'une période d'observation de 6 jours, la majeure partie de la substance étant éliminée en l'espace de 3 jours.

Chez les patients dialysés, une hémodialyse doit être envisagée directement après l'administration de Primovist afin d'accélérer l'élimination du produit de contraste.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés dans le cadre d'une utilisation de produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou chronique sévère (GFR <30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale aiguë d'un quelconque degré de sévérité suite à un syndrome hépatorénal ou en phase péri-opératoire. Bien que l'exposition systémique de l'organisme au gadolinium, qui est éliminé à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire, soit moindre en comparaison avec d'autres produits de contraste à élimination exclusivement rénale, la survenue d'une FSN est aussi possible avec Primovist. Ainsi, l'utilisation du produit chez ces patients ne devra être envisagée qu'avec précaution.

Sécurité cardiaque

La prudence s'impose lors de l'administration de Primovist à des patients souffrant d'atteintes cardiovasculaires sévères, car on ne dispose pour l'heure que de données limitées chez ces patients.

Les données précliniques n'ont pas révélé de signes particuliers mettant en cause la sécurité du produit. Lors de l'administration d'autres complexes du gadolinium pour l'IRM, on a toutefois observé des modifications de l'ECG (y compris des allongements transitoires de l'intervalle QTc) d'importance clinique incertaine. On ne dispose pas de telles études à propos dans le cas de Primovist. Par souci de sécurité, une prudence particulière dans l'utilisation de Primovist est recommandée chez des patients

• atteints – ou ayant des antécédents familiaux – de syndrome du QT long congénital,
• ayant déjà présenté des arythmies suite à l'administration de médicaments ralentissant la repolarisation,
• recevant un traitement par un médicament ralentissant la repolarisation tel que p.ex. un antiarythmique de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol),
• présentant une hypokaliémie non traitée.

Intolérance locale

L'administration intramusculaire accidentelle doit absolument être évitée, car elle peut provoquer des réactions locales d'intolérance telles qu'une nécrose focale (voir «Données précliniques»).

Accumulation dans l'organisme

Après administration de sel disodique de l'acide gadoxétique, une accumulation de gadolinium peut se produire dans le cerveau et dans d'autres tissus organiques (os, foie, reins, au niveau cutané). Ceci peut entraîner des augmentations dose-dépendantes de l'intensité du signal sur les images du cerveau pondérées en T1, surtout dans le noyau dentelé, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. Le bénéfice diagnostique potentiel de l'utilisation du sel disodique de l'acide gadoxétique chez des patients chez lesquels des examens répétés sont nécessaires doit être évalué par rapport au dépôt potentiel de gadolinium dans le cerveau et les autres tissus.

Autres composants

Ce médicament contient 118 mg de sodium par seringue préremplie ce qui équivaut à 5,9% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.. Ceci doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.

Interactions

Interférences avec les inhibiteurs de l'OATP (protéine de transport des anions organiques)

Des études précliniques ont montré que des substances appartenant à la classe des médicaments anioniques (p.ex. rifampicine) peuvent empêcher la captation hépatique de Primovist et, par conséquent, son effet de contraste hépatique.

Une étude sur les interactions effectuée auprès de volontaires sains a montré que l'administration simultanée d'érythromycine, un inhibiteur de l'OATP, n'a influencé ni l'efficacité ni les propriétés pharmacocinétiques de Primovist. Aucune autre étude clinique n'a été effectuée pour examiner les interactions avec d'autres médicaments.

Influence de taux accrus de bilirubine ou de ferritine chez le patient

Des taux accrus de bilirubine (>3 mg/dl) ou de ferritine peuvent diminuer l'effet de contraste hépatique de Primovist. En cas d'utilisation de Primovist chez ce type de patients, l'examen par IRM doit être terminé au plus tard 60 minutes après l'administration de Primovist.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Des expérimentations animales avec des doses cliniquement significatives n'ont pas fourni d'indices d'une toxicité pour la reproduction après administration de doses répétées (voir «Données précliniques»).

Primovist ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium passent en très faibles quantités dans le lait maternel. Aux doses cliniques, la faible concentration dans le lait maternel et la faible absorption intestinale chez l'enfant permettent de supposer une absence d'effets sur le nourrisson.

C'est au médecin et à la mère allaitante de décider si l'allaitement doit être poursuivi ou interrompu pour 24 h après l'administration de Primovist.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet connu.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Primovist est basé sur l'expérience acquise auprès de 1'900 patients d'études cliniques et sur les données postcommercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥0,5%) sont des nausées, des céphalées, une sensation de chaleur, une augmentation de la tension artérielle et des étourdissements. La majorité des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée. La réaction la plus sérieuse est un choc anaphylactoïde. Dans de rares cas, on a observé des réactions allergiques tardives (au bout de plusieurs heures ou de plusieurs jours).

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100): rares (≥1/10'000 à <1/1'000).

Les effets indésirables observés après commercialisation du produit et pour lesquels il n'a pas été possible de déterminer la fréquence sont mentionnés sans indication de la fréquence.

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes (des états engageant le pronostic vital et/ou des cas de décès ont été rapportés, p.ex. choc anaphylactoïde), hypotension, œdème laryngo-pharyngé, urticaire, œdème facial, rhinite, conjonctivite, douleurs abdominales, hypoesthésie, éternuements, toux, pâleur de la peau.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges, étourdissement, dysgueusie, paresthésie, troubles olfactifs.

Rares: tremblements, akathisie.

Des états d'agitation ont été observés.

Affections cardiaques

Rares: bloc de branche, palpitations.

Des cas de tachycardie ont été observés.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypertension, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: troubles respiratoires (dyspnée [il existe des rapports d'états mettant engageant le pronostic vital et/ou de cas de décès], détresse respiratoire).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée.

Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale.

Rares: gêne buccale, hypersécrétion de salive.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rougeur, prurit.

Rares: exanthème maculo-papulaire, hyperhidrose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: douleurs dorsales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: douleurs thoraciques, réactions au site d'injection (dont extravasation, brûlure, sensation de froid, irritation, douleur), sensation de chaleur, frissons, fatigue, perturbation du bien-être.

Rares: sensation de maladie, malaise.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés en association avec l'utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Chez moins de 1% des patients, de légères élévations du fer sérique et de la bilirubine sérique ont été constatées après administration de Primovist. Ces élévations n'ont cependant pas dépassé le double ou le triple de la valeur de base et les valeurs se sont normalisées en 1–4 jours.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques de sel disodique de l'acide gadoxétique de 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) de poids corporel ont été bien tolérées.

Une dose de 2,0 ml (500 µmol/kg) de poids corporel a été utilisée dans des études cliniques chez un nombre limité de patients. L'incidence des effets indésirables a été plus élevée chez ces patients, mais aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté.

Compte tenu du faible volume utilisé (10 ml au maximum) et de la très faible absorption gastro-intestinale et sur la base des données disponibles de toxicité aiguë, une intoxication par prise orale accidentelle du produit de contraste est extrêmement improbable. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Dans le cas d'un surdosage accidentel, Primovist peut être éliminé du corps par hémodialyse. Toutefois, rien n'indique que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN) (voir «Mises en garde et précautions»).

Un monitorage de la fonction cardiaque (comprenant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés par mesure de prudence en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

V08CA10

Mécanisme d'action

Le sel disodique de l'acide gadoxétique (complexe de gadolinium(III) avec le ligand EOB-DTPA [dérivé éthoxybenzyle de l'acide pentaacétique diéthylènetriamine]) est un produit de contraste paramagnétique destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'EOB-DTPA forme avec l'ion gadolinium paramagnétique un complexe stable présentant une grande stabilité in vivo et in vitro (constante de stabilité thermodynamique: log K_GdL = 23,46). Le sel disodique de l'acide gadoxétique est un composé hydrophile très hydrosoluble, avec un coefficient de partage d'environ 0,011 entre le n-butanol et un tampon à pH 7,6.

Dans la phase d'imagerie dynamique précoce et dans la phase tardive hépatocellulaire, Primovist améliore la détection de lésions hépatiques (p.ex. nombre, taille, distribution segmentaire et visualisation) et fournit des informations supplémentaires pour la classification et la caractérisation de lésions hépatiques focales. Tout cela augmente la fiabilité du diagnostic.

Dans l'imagerie pondérée en T₁, le raccourcissement du temps de relaxation spin-réseau des noyaux excités, produit par l'ion gadolinium, augmente l'intensité du signal et améliore ainsi le contraste d'image de certains tissus.

Le sel disodique de l'acide gadoxétique produit, déjà à des concentrations faibles, une nette diminution des temps de relaxation en raison de sa relaxivité marquée. La relaxivité du sel disodique de l'acide gadoxétique, qui a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques et à des intensités de champ magnétique cliniquement pertinentes (1,5 et 3,0 T), se situe entre 5,4 et 7,3 l/(mmol.žsec) (voir tableau 1).

Tableau 1: Relaxivités T1 l/(mmol.sec) des PCBG, étudiées in vitro dans des conditions physiologiques à 1,5 et 3 T

La stabilité du complexe de divers PCBG a été étudiée in vitro dans des conditions physiologiques. Les quantités d'ions libres de gadolinium sont faibles pour le sel disodique de l'acide gadoxétique, ce qui indique une grande stabilité du complexe des PCBG dans des conditions physiologiques (voir tableau 2).

Tableau 2: libération de gadolinium (Gd) après 15 jours dans du sérum humain non traité auparavant (à un pH de 7,4 et à 37 °C) et vitesse initiale de la libération de Gd déterminée au moyen de l'analyse HPLC-ICP-MS (intervalle de confiance à 95% entre parenthèses)

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Pas de données disponibles.

Pharmacocinétique

Le sel disodique de l'acide gadoxétique se comporte dans l'organisme comme d'autres composés très hydrophiles et biologiquement inertes qui sont excrétés à la fois par voie rénale et par voie hépatobiliaire.

Absorption

Après administration intraveineuse, le profil de concentration plasmatique du sel disodique de l'acide gadoxétique en fonction du temps est caractérisé par une réduction bi-exponentielle. Le sel disodique de l'acide gadoxétique est distribué dans l'espace extra-cellulaire (volume de distribution d'environ 0,21 l/kg à l'état stationnaire). La substance ne présente qu'une faible liaison (moins de 10%).

Expérimentations animales

Il a été mis en évidence chez le rat que la barrière hémato-encéphalorachidienne est un site d'accès potentiel pour les PCBG. Tous les PCBG peuvent parvenir au cerveau en quantités identiques et très faibles via la barrière hémato-encéphalorachidienne. Ces résultats ont été évalués et publiés dans la littérature récente.

On a démontré chez le rat que les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) ne passent pas la barrière hémato-encéphalique intacte et ne traversent la barrière placentaire qu'en quantité faible.

Présence de gadolinium dans le cerveau et l'organisme

Le sel disodique de l'acide gadoxétique est un produit de contraste à base de gadolinium linéaire. Des études ont révélé que le gadolinium s'accumule dans l'organisme après administration de produits de contraste contenant du gadolinium. Ceci inclut une accumulation dans le cerveau et les autres tissus et organes.

Pour les produits de contraste de type linéaire à base de gadolinium, il peut en résulter – selon la dose administrée – une augmentation de l'intensité des signaux dans les images RM pondérées en T1 du cerveau, principalement dans le noyau dentelé, le globus pallidus et le thalamus. Des données non cliniques indiquent que des quantités faibles mais significatives de gadolinium sont libérées par les produits de contraste de type linéaire à base de gadolinium et qu'elles peuvent se lier à des molécules endogènes. Selon des données publiées, une intensité de signal visiblement supérieure a été mise en évidence dans l'imagerie native, même après l'administration de sel disodique de l'acide gadoxétique avec une fonction rénale et hépatique normale ainsi qu'une barrière hémato-encéphalique intacte.

Dans le cadre de quelques examens de tissus, en partie post mortem, des traces de gadolinium ont été décelées (dans le cerveau, les os, au niveau cutané, dans le foie, dans d'autres organes et tissus) pendant une période prolongée après administration de produits de contraste contenant du gadolinium. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Distribution

Voir aussi sous «Absorption».

Métabolisme

Le sel disodique de l'acide gadoxétique n'est pas métabolisé.

Élimination

Le sel disodique de l'acide gadoxétique est éliminé complètement; l'élimination s'effectue à parts égales par la voie rénale et la voie hépatobiliaire.

Sept jours après injection intraveineuse de Gd-EOB-DTPA à des rats et à des singes, une quantité nettement inférieure à 1% de la dose administrée a été retrouvée dans l'organisme. Les concentrations les plus élevées ont été retrouvées dans les reins et le foie.

Chez l'homme, la demi-vie du sel disodique de l'acide gadoxétique est d'environ 1 h après l'administration de doses de 0,01 à 0,1 mmol/kg. On a constaté une clairance sérique totale (Cl_tot) d'environ 250 ml/min, tandis que la clairance rénale (Cl_r) est d'environ 120 ml/min. Cette valeur correspond aussi approximativement au taux de filtration glomérulaire chez les sujets sains.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'aire sous la courbe (AUC) était augmentée à 237 µmol × h/l (par rapport à 160 µmol × h/l chez des sujets sains). Chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la demi-vie était nettement prolongée (environ 20 h) et l'AUC était augmentée à environ 903 µmol × h/l. Au cours de la durée d'observation de 6 jours, environ 55% de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles (la plus grande partie en l'espace de 3 jours).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, on a observé une augmentation légère à modérée de la concentration plasmatique, de la demi-vie et de l'élimination du produit dans les urines ainsi qu'une réduction de l'élimination hépatobiliaire en comparaison avec les sujets à fonction rénale normale.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, surtout dans le cas d'un taux sérique de bilirubine anormalement accru (>3 mg/dl), la concentration et la demi-vie du produit de contraste sont augmentées, l'élimination hépatobiliaire est réduite et l'effet de contraste hépatique est diminué.

Le sel disodique de l'acide gadoxétique peut être éliminé du corps par hémodialyse. Lors d'une séance de dialyse d'une durée moyenne d'environ 3 heures, commencée 1 h après l'administration, environ 30% de la dose de sel di­sodique de l'acide gadoxétique ont été éliminés par l'hémodialyse.

Données précliniques

Les résultats d'études précliniques basées sur des tests conventionnels de toxicité systémique, de génotoxicité et de toxicité de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Tolérance systémique

Des études de tolérance systémique par administration intraveineuse quotidienne répétée n'ont pas donné de résultats contre-indiquant l'administration unique de Primovist à des fins diagnostiques chez l'être humain.

Des études de toxicité aiguë chez l'animal n'ont pas révélé de tels risques lors de l'administration de Primovist.

Génotoxicité, cancérogénicité

Des études de génotoxicité (tests de mutation génique, chromosomique et génomique) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de Primovist in vivo ou in vitro.

Aucune étude d'évaluation du pouvoir cancérogène de Primovist n'a été réalisée. Ces études n'ont pas été jugées nécessaires compte tenu du fait que Primovist n'est ordinairement administré à un patient qu'une seule fois à des fins diagnostiques et n'a pas montré de propriétés génotoxiques ni d'effets toxiques sur les tissus à croissance rapide.

Toxicité de reproduction

L'administration intraveineuse répétée de doses élevées de Primovist (correspondant à 80 fois la dose par kg utilisée chez l'homme) dans des études sur le développement embryo-fœtal a conduit à une embryotoxicité chez le lapin (nombre accru de pertes post-implantation).

Tolérance locale et potentiel sensibilisant

Des études expérimentales sur la tolérance locale à Primovist après administration intravasculaire (intraveineuse et intra-artérielle) et paraveineuse ont montré que Primovist est bien toléré localement. L'administration intramusculaire, en revanche, a provoqué des réactions d'intolérance locales – y compris hémorragie interstitielle, œdèmes et nécrose focale de fibres musculaires – et doit donc absolument être évitée chez les patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Des études sur les effets antigéniques et de sensibilisation par contact n'ont pas mis en évidence de potentiel sensibilisant de Primovist.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

En raison du sel trisodique de l'acide caloxétique servant d'agent complexant libre contenu dans la solution de produit de contraste, les déterminations du fer sérique par des méthodes de complexométrie (p.ex. titrage complexométrique avec la ferrozine) peuvent donner des valeurs erronées (trop élevées ou trop faibles) jusqu'à 24 heures après un examen sous Primovist.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Primovist est chimiquement et physiquement stable. Cependant, pour des raisons microbiologiques, Primovist doit être utilisé immédiatement une fois ouvert. Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Inspection visuelle de la solution

Ce médicament doit être contrôlé visuellement avant l'utilisation.

Primovist est une solution prête à l'emploi limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

Ne pas utiliser le produit de contraste si sa couleur diverge fortement, si des particules en suspension sont visibles ou si le récipient est défectueux.

Manipulation des flacons pour injection

Les flacons pour injection contenant le produit de contraste ne sont pas destinés à un usage répété. Le bouchon de caoutchouc ne doit pas être percé plus d'une fois. Le prélèvement de ce produit dans la seringue ne doit se faire qu'immédiatement avant l'injection.

Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.

Manipulation des seringues préremplies

Ne sortir la seringue préremplie de son emballage et la préparer pour l'injection qu'immédiatement avant l'examen.

Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d'un examen doit être jetée.

Numéro d’autorisation

56936 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.