Veletri Trockensubstanz 0.5mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Epoprostenolum (ut Epoprostenolum natricum).

Hilfsstoffe

Saccharum, Arginium, Natrii hydroxidum, pro vitro.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche mit 0,5 mg resp. 1,5 mg Epoprostenol Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH), der hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie (HPAH) und der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten PAH (APAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Veletri muss vor Gebrauch mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% steriler Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. Auch für weitere Verdünnungen dürfen nur diese Lösungsmittel verwendet werden (vgl. «Inkompatibilitäten»).

Erwachsene

Epoprostenol eignet sich ausschliesslich für die kontinuierliche intravenöse Infusion.

Bestimmung der Kurzzeitdosierung (Akutdosierung)

Zur Abklärung der Langzeit-Infusionsrate ist eine Bestimmung der Kurzzeitdosierung erforderlich. Die Veletri-Infusion wird über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter mit einer Infusionsrate von 2 ng/kg/min begonnen und in Zeitintervallen von 15 min oder mehr um 2 ng/kg/min erhöht, bis dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten. Falls unter der initialen Infusionsrate von 2 ng/kg/min bereits Nebenwirkungen auftreten, sollte eine tiefere, für den Patienten verträgliche Initialdosis bestimmt werden. Wird ein Herzkatheterismus gemacht (was nicht zwingend notwendig ist), wird die Dosis bis zur maximalen Wirkung titriert.

Langzeit-Dauerinfusion

Die Langzeit-Dauerinfusion von Veletri soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Die periphere Infusion kann allenfalls so lange fortgesetzt werden, bis der zentrale Katheter gelegt ist.

Langzeit-Infusionen sollten mit einer Infusionsrate begonnen werden, die 4 ng/kg/min tiefer liegt als die, bei der Bestimmung der Kurzzeitdosierung ermittelte, wirksame bzw. maximal verträgliche Infusionsrate. Falls die maximal verträgliche Infusionsrate 5 ng/kg/min oder weniger beträgt, sollte die Langzeit-Infusion mit 1 ng/kg/min begonnen werden.

Dosierungsanpassungen

Anpassungen der Langzeit-Infusionsrate sollten aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens oder der Verschlechterung der Symptome beim Patienten oder aufgrund des Auftretens unerwünschter Wirkungen in Folge von Überdosierungen von Veletri vorgenommen werden.

Im Allgemeinen ist zu erwarten, dass die anfängliche Langzeitdosierung im Laufe der Zeit erhöht werden muss. Eine Dosiserhöhung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome weiterbestehen oder nach einer Besserung erneut wieder auftreten.

Die Infusionsrate sollte um jeweils 1 bis 2 ng/kg/min in Zeitintervallen, die eine Beurteilung der klinischen Reaktion erlauben, erhöht werden; diese Zeitintervalle sollten mindestens 15 Minuten betragen. Nach der Bestimmung einer neuen Infusionsrate sollte der Patient beobachtet, der Blutdruck in aufrechter Position und liegend und der Puls einige Stunden lang überwacht werden, um sicherzustellen, dass die neue Dosierung vertragen wird.

In einer kontrollierten Studie bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH (APAH)über 12 Wochen wurde die Dosis alle 3 Wochen um durchschnittlich 1,7 bis 3,2 ng/kg/min gesteigert.

Während einer Langzeitinfusion kann das Auftreten medizinischer Probleme – ähnlich wie bei der Bestimmung der Infusionsrate – eine Reduzierung der Infusionsrate erforderlich machen, die unerwünschte Wirkung kann gelegentlich jedoch auch ohne Dosierungsanpassung verschwinden. Die Dosisreduktion sollte nach und nach erfolgen, in Schritten von jeweils 2 ng/kg/min in Zeitintervallen von 15 Minuten oder mehr, bis die dosierungslimitierenden Effekte nicht mehr auftreten. Ein abruptes Absetzen von Veletri oder ein plötzliches starkes Reduzieren der Infusionsrate ist zu vermeiden. Ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.) sollten die Infusionsraten von Veletri nur unter Anleitung eines Arztes angepasst werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeittherapie von Veletri bei Kindern und Jugendlichen vorhanden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Erfahrungen mit Epoprostenol bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Grundsätzlich ist bei diesen Patienten aufgrund grösserer Häufigkeit von reduzierter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder weiteren medikamentösen Behandlungen bei der Wahl der Dosis Vorsicht geboten.

Berechnung der Infusionsrate

Die Infusionsrate lässt sich anhand folgender Formel berechnen:

Infusionsrate (ml/min) = Dosierung (ng/kg/min) × Körpergewicht (kg): Konzentration der Lösung (ng/ml).

Infusionsrate (ml/h) = Infusionsrate (ml/min) × 60.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Veletri ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Epoprostenol oder einen Hilfsstoff von Veletri gemäss Zusammensetzung.

Stauungsinsuffizienz, die durch eine schwere Dysfunktion des linken Ventrikels verursacht wird.

Mitralklappenveränderungen und koronarer Herzerkrankung.

Veletri sollte bei Patienten, bei denen sich während der Dosierungsbestimmung ein Lungenödem bildet, nicht über lange Zeit angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Veletri sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie haben.

Die korrekte Klassifizierung der pulmonal arteriellen Hypertonie soll vor Beginn einer Behandlung mit Epoprostenol anhand klinischer Standardtests verifiziert werden.

Die Titration der initialen Kurzzeit-Dosierung darf nur in Spitälern durchgeführt werden, die über entsprechendes Personal und Einrichtungen für die hämodynamische Überwachung und Notfallbehandlung verfügen.

Aufgrund des hohen pH-Wertes der fertigen Infusionslösungen sollte sorgfältig gearbeitet werden, um eine Extravasation während der Verabreichung und die damit verbundene Gefahr einer Gewebeschädigung zu vermeiden.

Veletri ist ein pulmonal und systemisch stark wirksamer Gefässdilatator. Die während der Infusion auftretenden kardiovaskulären Wirkungen verschwinden innerhalb von 30 Minuten nach Beenden der Infusion.

Da Epoprostenol ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer ist, sollte ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Blutungen (vgl. «Interaktionen»).

Beim Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie während der Verabreichung von Veletri sollte die Dosierung reduziert oder die Infusion abgesetzt werden. Im Falle einer Überdosierung kann es zu einer schweren Hypotonie kommen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen kann (vgl. «Überdosierung»).

Blutdruck und Puls sollten während der Verabreichung von Veletri überwacht werden.

Veletri kann die Herzfrequenz sowohl vermindern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass der Einfluss auf die Herzfrequenz sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Konzentration des verabreichten Epoprostenols abhängt.

Die Wirkungen von Veletri auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.

Während der Infusion von Epoprostenol wurden beim Menschen erhöhte Serum-Glukosespiegel beobachtet. Die Dauerinfusion von Veletri erfolgt mittels einer kleinen tragbaren Infusionspumpe durch einen permanenten Zentralvenen-Verweilkatheter. Daher erfordert eine Behandlung mit Veletri die Bereitschaft des Patienten zur sterilen Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sowie zur Pflege des permanenten Zentralvenen-Verweilkatheters und die Möglichkeit einer intensiven und kontinuierlichen Schulung des Patienten.

Sofern nicht kontraindiziert, wird zusätzlich zur chronischen Verabreichung von Veletri mit einem oben erwähnten, zentralvenösen Katheter die gleichzeitige Verabreichung von Antikoagulantien empfohlen. Mit dieser Kombination kann das Risiko einer pulmonalen Thromboembolie oder einer systemischen Embolie durch ein offenes Foramen ovale bei diesen Patienten reduziert werden.

Bei der Vorbereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters muss steril gearbeitet werden. Selbst kurze Unterbrechungen der Zufuhr von Veletri können eine rasche Verschlimmerung der Symptome zur Folge haben. Ein abruptes Absetzen oder eine Unterbrechung der Infusion sollte vermieden werden, ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.). Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen Hypertonie induzieren, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann.

Bei der Abwägung für oder gegen eine Behandlung mit Veletri sollte in Betracht gezogen werden, dass sich die Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, eventuell über Jahre, erstrecken kann. Es muss geprüft werden, ob der Patient in der Lage ist, die Pflege des Verweilkatheters und die Wartung der Infusionspumpe zu gewährleisten.

Interaktionen

Bei der Verabreichung von Veletri an Patienten, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich die übliche Überwachung der Antikoagulation.

Die vasodilatierende Wirkung von Veletri kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer vasodilatierender Arzneimittel verstärkt werden.

Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga, kann Veletri die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogen-Aktivators (t-PA) durch die Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.

Wenn nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder andere die Thrombozytenaggregation beeinflussende Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, kann Veletri das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei Patienten unter Digoxin könnten nach Aufnahme einer Therapie mit Epoprostenol erhöhte Digoxin-Konzentrationen auftreten. Obwohl es sich um einen transienten Effekt handelt, könnte er bei Risikopatienten für Digoxin-Toxizität klinische Signifikanz erlangen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf die Fruchtbarkeit ergeben. Die Relevanz dieser Befunde beim Tier für den Menschen ist jedoch nicht bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung ergeben (vgl. «Präklinische Daten»).

Für die Anwendung von Epoprostenol bei schwangeren Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist aus diesem Grund Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Veletri sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen kann die Anwendung von Veletri die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und nach Häufigkeit aufgeführt. Das Auftreten wird bezeichnet als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die Interpretation von unerwünschten Ereignissen während der Langzeitverabreichung von Epoprostenol wird durch die klinischen Eigenschaften der behandelten Grunderkrankung erschwert.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem).

Im Zusammenhang mit dem Katheter auftretende Infektionen ausgelöst durch Keime, die nicht immer als pathogen eingestuft werden (inklusive Micrococcus).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Blutungen verschiedener Lokalisationen.

Sehr selten: Splenomegalie mit Hypersplenismus, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem.

Endokrine Erkrankungen

Unbekannt: Hyperthyreoidismus.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände, Nervosität.

Sehr selten: Agitiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (39%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Bei Dosierungen bis zu 5 ng/kg/min Epoprostenol wurden Tachykardien beobachtet.

Häufigkeit unbekannt: High-Output-Herzinsuffizienz.

Bei Dosierungen von mehr als 5 ng/kg/min sind bei gesunden Probanden Bradykardie mit einer gelegentlichen gleichzeitigen orthostatischen Hypotonie aufgetreten. Bei gesunden Probanden im Wachzustand hatte die intravenöse Verabreichung einer Dosierung von 30 ng/kg/min eine Bradykardie mit gleichzeitigem starkem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks zur Folge.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Gesichtsrötung (Flush) (selbst bei anästhesierten Patienten) (18%).

Häufig: Hypotension.

Sehr selten: Aszites, Blässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (11%), Durchfall (45%).

Häufig: Abdominale Koliken (gelegentlich als abdominales Unwohlsein beschrieben), trockener Mund.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschläge.

Gelegentlich: Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Kieferschmerzen (70%).

Häufig: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen (unspezifisch) (22%), grippeähnliche Symptome* (25%).

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen.

Selten: Lokale Infektionen*.

Sehr selten: Rötung an der Infusionsstelle*, Verschluss des langen intravenösen Infusionskatheters*, Gefühl der Abgeschlagenheit, Engegefühl in der Brust.

* Im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Als Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Veletri treten Flush, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und dessen Komplikationen (kann bis zur Bewusstlosigkeit führen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»), Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall auf.

Behandlung bei Überdosierungen

Im Allgemeinen wurden nach einer Überdosierung Effekte beschrieben, die sich in Form von übermässig stark ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen von Epoprostenol manifestierten. Im Falle einer Überdosierung ist die Dosierung zu reduzieren oder die Infusion abzusetzen. Gegebenenfalls sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten; zum Beispiel Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des Pumpendurchflusses.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AC09

Wirkungsmechanismus

Veletri enthält mit dem Natriumsalz von Epoprostenol ein synthetisches Prostazyklin. Epoprostenol hemmt wie das natürlich vorkommende Prostazyklin die Thrombozytenaggregation und hat eine gefässerweiternde Wirkung.

Pharmakodynamik

Hämodynamische Kurzzeitwirkung

Die kurzzeitige intravenöse Infusion (bis zu 15 min) von Epoporostenol bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) führte zu einer dosisabhängigen Erhöhung von Herzindex (CI) und Schlagvolumen (SV) sowie zu einer dosisabhängigen Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des pulmonalen Gesamtwiderstandes (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm). Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAPm) bei Patienten mit PPH waren variabel und geringfügig.

Hämodynamische Langzeitwirkung

Die hämodynamischen Langzeitwirkungen nach einer 12-wöchigen Epoprostenol-Behandlung bei Patienten mit IPAH und APAH stimmten im Allgemeinen mit den bei der IPAH-Population beobachteten Kurzzeiteffekten überein. Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Studie kam es bei Patienten, die chronisch Epoprostenol erhielten, gegenüber den anderen Patienten zu einer Erhöhung des Herzindex (CI) und der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung (SvO₂) sowie zu einer Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des mittleren rechtsatrialen Drucks (RAPm) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm).

Ausserdem waren in der IPAH-Population nach 12 Wochen Schlagvolumen (SV) und arterielle Sauerstoffsättigung (SaO₂) erhöht und der systemische Gefässwiderstand (SVR) verringert.

Klinische Wirksamkeit

Chronische kontinuierliche Epoprostenol-Infusionen bei PAH-Patienten wurden in 3 prospektiven, offenen, randomisierten Multizenterstudien von 8- bzw. 12-wöchiger Dauer untersucht, in denen die Kombination aus Epoprostenol und herkömmlicher Therapie mit der herkömmlichen Therapie alleine verglichen wurde. Zwei Studien (eine von 8-wöchiger und eine von 12-wöchiger Dauer) wurden an der IPAH-Population, eine weitere 12-wöchige Studie dagegen an Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung, insbesondere sklerodermalen Charakters (APAH), durchgeführt.

Klinische Endpunkte

Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Population wurde bei Patienten unter kontinuierlichen intravenösen Epoprostenol -Infusionen und herkömmlicher Therapie im 6-Minuten-Gehtest eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungskapazität gegenüber Patienten unter alleiniger herkömmlicher Therapie festgestellt. Die Verbesserung der Belastungskapazität ging mit einer statistisch signifikanten, subjektiven Verbesserung von Atemnot und Erschöpfung einher.

In Woche 12 war die Funktionsklasse gemäss New York Heart Association (NYHA) in der IPAH-Population signifikant verbessert; bei der APAH-Population zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung.

Das Überleben war bei IPAH-Patienten mit 12-wöchiger Epoprostenol-Behandlung signifikant verbessert, wohingegen bei APAH-Patienten unter Epoprostenol gegenüber rein konventionell behandelten Patienten nach statistischen Kriterien kein Überlebensunterschied festgestellt werden konnte.

Pharmakokinetik

Absorption

siehe Rubrik «Distribution».

Distribution

Intravenös verabreichtes Natriumepoprostenol wird rasch vom Blut ins Gewebe verteilt.

Nach einer intravenösen Injektion von radioaktiv markiertem Epoprostenol wurden die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren und Dünndarm gefunden. Bei Infusionen von Tritium-markiertem Epoprostenol wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen im Tierversuch innerhalb von 15 Minuten erreicht. Diese waren proportional zur Infusionsrate. Die Gewebespiegel sinken rasch und es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation oder Langzeitretention eines mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Stoffes.

Metabolismus

Bei physiologischem pH-Wert und Temperatur wird es spontan zu 6-oxo-Prostaglandin F1α hydrolysiert, wobei es auch einen enzymatischen Abbau in andere Produkte geben kann.

Elimination

Für die Halbwertszeit dieses Abbaus rechnet man beim Menschen mit nicht mehr als 6 Minuten, möglicherweise beträgt die Halbwertszeit auch nur 2–3 Minuten, wie aufgrund der In-vitro-Abbaugeschwindigkeit von Epoprostenol in menschlichem Vollblut berechnet worden ist.

Beim Menschen betrug die nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Epoprostenol im Urin und Stuhl wiedergefundene Radioaktivität 82% bzw. 4%. Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol konnte bis jetzt keine genaue und fehlerfreie Gehaltsbestimmung gefunden werden, die sich für die quantitative Bestimmung von Epoprostenol in biologischen Medien eignet.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese

In-vitro Untersuchungen im Ames-Salmonellentest, in einem alkalischen Elutionsassay zum Nachweis von DNA-Schäden und in einem Mikronukleustest wurden die Wirkungen von Epoprostenol untersucht. Das Epoprostenol wurde für diese Untersuchungen den Ratten in Dosen von 0, 10, 20 oder 40 mg/kg in geteilten Dosen intraperitoneal verabreicht. Der Micronucleustest war in den Ratten bis zu Dosen von 40 mg/kg negativ.

Im Tiermodell wurden keine Langzeitstudien durchgeführt um festzustellen, ob Epoprostenol ein potenzielles Karzinogen ist.

Reproduktionstoxikologie

Es wurden Studien mit Ratten und Kaninchen, die insgesamt alle Stadien des Reproduktionszyklus abdecken, mit einer Verabreichung von Epoprostenol von bis zu 100 μg/kg/Tag durchgeführt. In Bezug auf Oestrus, Fertilität, Gestation, Geburt und Laktation bis hin zum Stillen wurden keine signifikanten Auswirkungen festgestellt. Bei prä- und post partum untersuchten Würfen gab es keine Hinweise auf foetale Toxizität oder Teratogenese und die physische Entwicklung; die Verhaltensentwicklung sowie die Fertilität der Nachkommenschaft waren normal.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Veletri darf vor bzw. während der Verabreichung weder mit anderen parenteralen Arzneimitteln oder Lösungen rekonstituiert, noch mit solchen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Veletri 0,5 mg und 1,5 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Unter 25 °C, vor Licht geschützt und trocken aufbewahren. Nicht einfrieren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Rekonstituierte Veletri-Lösungen

Die Stabilität von Veletri-Lösungen ist abhängig vom pH. Für die Auflösung von gefriergetrocknetem Veletri darf nur steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% sterile Kochsalzlösung für Injektionszwecke verwendet werden, da sonst der erforderliche pH-Wert möglicherweise nicht beibehalten wird (vgl. «Hinweise für die Handhabung»).

Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Vorbereitung der Infusionslösung sollte besonders sorgfältig gearbeitet und die nachstehende Vorgehensweise genau eingehalten werden. Die Auflösung und die Verdünnung von Veletri müssen unter aseptischer Bedingung erfolgen.

Zubereitung der Lösung

1. Nur die zur Auflösung vorgesehenen sterilen Lösungsmittel verwenden.
2. Mit einer sterilen Spritze 5 ml des sterilen Lösungsmittels aufziehen, in die Durchstechflasche mit 0,5 mg oder 1,5 mg Veletri, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung injizieren und leicht schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.

Die rekonstituierte Lösung sollte sofort weiter auf die Endkonzentration verdünnt werden. Die weitere Verdünnung muss mit dem gleichen Lösungsmittel erfolgen. Dazu wird ein Aliquot der konzentrierten Lösung in das Reservoir der Pumpe injiziert und die entsprechende Menge des Lösungsmittels hinzugefügt. Gut mischen.

Veletri darf nicht zusammen mit anderen parenteral verabreichten Lösungen oder Medikamenten verabreicht werden.

Bei der Behandlung der primären pulmonalen Hypertonie werden üblicherweise folgende Konzentrationen verwendet:

• 15'000 ng/ml – 1 Durchstechflasche Veletri 1,5 mg aufgelöst und mit dem Lösungsmittel auf eine Gesamtmenge von 100 ml verdünnt.
• 10'000 ng/ml – 2 Durchstechflaschen Veletri 0,5 mg aufgelöst und mit dem Lösungsmittel auf eine Gesamtmenge von 100 ml verdünnt.
• 5'000 ng/ml – 1 Durchstechflasche Veletri 0,5 mg aufgelöst und mit dem Lösungsmittel auf eine Gesamtmenge von 100 ml verdünnt.

Die im Reservoir bis zur Endkonzentration verdünnte Lösung von Veletri kann sofort bei Raumtemperatur (25 °C) angewendet werden oder bei Lagerung bis zu 8 Tagen bei 2 bis 8 °C kann die Lösung wie folgt verabreicht werden:

Maximale Verabreichungsdauer der verdünnten Lösung im Reservoir bei Raumtemperatur (25 °C)

Diese Verabreichungsempfehlungen beinhalten auch kurze Temperaturerhöhungen bis zu 40 °C abhängig von der Konzentration:

• 2 Stunden bei Konzentrationen unter 15'000 ng/ml.
• 4 Stunden bei Konzentrationen zwischen 15'000 ng/ml und 60'000 ng/ml.
• 8 Stunden bei Konzentrationen über 60'000 ng/ml.

Die Verabreichung bei 30 °C soll innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Dieselben kurzen Temperaturerhöhungen auf 40 °C sind erlaubt.

Die bis zur Endkonzentration verdünnte Lösung sollte vor direktem Sonnenlicht geschützt werden.

Für die Verabreichung der Lösung sollte ein Infusions-Set mit einem integrierten 0,22 micron Filter verwendet werden.

Geeignete ambulante Pumpen die für die Verabreichung von Veletri verwendet wurden umfassen:

• CADD-Legacy^®
• CADD-Legacy^® PLUS
• CADD^®-Solis VIP (Variables Infusionsprofil)

hergestellt von Smiths Medical.

Folgendes Pumpenzubehör wurde für die Verabreichung von Veletri als kompatibel befunden:

• CADD Einweg-Medikamenten-Kassette 50 ml; 100 ml von Smiths Medical.
• CADD Erweiterungs-Set mit integriertem 0,2 micron Filter (CADD Erweiterungs-Set mit männlichem Luer, 0,2 micron Luftsperrfilter, Klemme und integriertem Anti-Siphon-Filter mit männlichem Luer) von Smiths Medical.

Zulassungsnummer

62354 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil.

Stand der Information

April 2020.

Composition

Principes actifs

Epoprostenolum (ut Epoprostenolum natricum).

Excipients

Saccharum, Arginium, Natrii hydroxidum pro vitro.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Flacons perforables à 0,5 mg resp. 1,5 mg d'époprosténol sous forme de poudre pour solution pour perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAPP), de l'hypertension artérielle pulmonaire familiale (HTAPF) et de l'HTAP associée (HTAPA) aux affections de tissus conjonctifs chez les patients relevant des classes fonctionnelles III ou IV de l'OMS, pour améliorer la performance physique.

Posologie/Mode d’emploi

Avant l'usage, dissoudre Veletri dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Même pour d'autres dilutions, recourir uniquement à ces solvants (voir «Incompatibilités»).

Adultes

L'époprosténol convient uniquement à une administration par perfusion intraveineuse continue.

Établissement de la posologie à court terme (traitement aigu)

Pour déterminer le taux de perfusion à long terme, il est indispensable d'établir la posologie à adopter à brève échéance. La perfusion de Veletri faisant appel à un cathéter veineux, central ou périphérique, débutera par un taux de perfusion de 2 ng/kg/min; ensuite, celui-ci sera augmenté de 2 ng/kg/min, à 15 minutes d'intervalle (ou plus) jusqu'à l'apparition d'effets indésirables limitatifs par rapport à la dose. Si des effets indésirables apparaissent déjà sous le taux de perfusion initial de 2 ng/kg/min, une dose initiale plus faible, tolérable par le patient, sera établie. Lorsque l'on procède à un cathétérisme cardiaque (ce qui n'est pas absolument nécessaire), la dose sera titrée jusqu'à l'obtention de l'effet maximal.

Perfusion continue à long terme

La perfusion continue de Veletri, pratiquée sur une période prolongée, fera appel à un cathéter veineux central. Le cas échéant, la perfusion périphérique pourra être poursuivie jusqu'au moment où le cathéter central sera posé.

Toute perfusion de longue durée débutera par un taux de perfusion de 4 ng/kg/min inférieur au taux de perfusion efficace ou maximal toléré, déterminé lors de la posologie à court terme. Si le taux de perfusion maximal toléré est de 5 ng/kg/min, ou inférieur, la perfusion de longue durée devrait commencer par 1 ng/kg/min.

Ajustements posologiques

Le taux de perfusion à long terme sera ajusté en fonction de la persistance, de la réapparition ou de l'aggravation des symptômes chez le patient ou sur la base des effets indésirables consécutifs à un surdosage de Veletri.

D'une manière générale, il faut escompter que la posologie initiale, prévue à long terme, devra être augmentée en cours de traitement. Si les symptômes persistent ou s'ils réapparaissent après une amélioration initiale, une augmentation posologique devrait être envisagée.

Le taux de perfusion devrait être augmenté de 1 à 2 ng/kg/min à la fois, et ceci à des intervalles permettant d'apprécier la réaction clinique et durant 15 minutes au minimum. Une fois le nouveau taux de perfusion établi, il convient de surveiller le patient en contrôlant son pouls et sa tension artérielle en position debout et couchée pendant quelques heures, afin de s'assurer que la nouvelle posologie est tolérée.

Dans une étude contrôlée de 12 semaines portant sur l'HTAP associée aux affections des tissus conjonctifs (HTAPA), la dose a été augmentée toutes les 3 semaines de 1,7 à 3,2 ng/kg/min en moyenne.

Au cours d'une perfusion à long terme, l'apparition de problèmes médicaux peut imposer – comme lors de l'établissement du taux de perfusion – une réduction du taux de perfusion; cependant, l'effet indésirable peut parfois disparaître même sans ajustement posologique. La dose doit être réduite progressivement, c'est-à-dire par paliers de 2 ng/kg/min à la fois. Entre chaque palier un intervalle de 15 minutes (ou plus) doit être respecté, jusqu'à la disparition définitive des effets limitatifs par rapport à la dose. Une suppression brusque de Veletri ou une réduction soudaine trop forte sont à éviter. À l'exception des situations compromettant le pronostic vital (la perte de connaissance ou le collapsus, par exemple), le taux de perfusion de Veletri ne doit être ajusté que sous la direction d'un médecin (cf. «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité du traitement prolongé par Veletri chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés (>65 ans)

L'expérience acquise avec l'époprosténol chez les sujets de plus de 65 ans est limitée. La prudence est par principe de rigueur lorsqu'il s'agit d'établir la dose chez ces patients, compte tenu d'une incidence élevée d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d'affections concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux en cours dans ce groupe d'âge.

Calcul du taux de perfusion

Le taux de perfusion peut être calculé à l'aide de la formule suivante:

Taux de perfusion (ml/min) = posologie (ng/kg/min) × poids corporel (kg): concentration de la solution (ng/ml).

Taux de perfusion (ml/h) = taux de perfusion (ml/min) × 60.

Contre-indications

Veletri est contre-indiqué chez les patients présentant:

une hypersensibilité à l'époprosténol ou à l'un des excipients conformément à la composition de Veletri

ou chez ceux souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive, consécutive à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche,

de même que chez les patients présentant des altérations mitrales ou une maladie coronarienne.

Chez les patients ayant développé un œdème pulmonaire au cours de l'établissement de la dose, Veletri ne doit pas être utilisé pendant une période prolongée.

Mises en garde et précautions

Veletri ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire.

La classification correcte de l'hypertension artérielle pulmonaire doit être vérifiée à l'aide de tests cliniques standard avant le début d'un traitement par l'époprosténol.

La titration de la posologie initiale, adoptée à court terme, ne sera effectuée qu'en milieu hospitalier disposant d'un personnel compétant ainsi que de l'équipement requis pour la surveillance hémodynamique et le traitement d'urgence.

Le pH élevé de la solution à perfusion extemporanée nécessite un travail soigné permettant d'éviter une extravasation au cours de l'administration et le risque de lésions tissulaires qui y est associé.

Veletri est un vasodilatateur pulmonaire et systémique très puissant. Les effets indésirables cardiovasculaires, survenant pendant la perfusion, disparaissent dans les 30 minutes qui suivent son arrêt.

Étant donné que l'époprosténol est un inhibiteur puissant de l'agrégation plaquettaire, un risque plus élevé de complications hémorragiques doit être pris en considération, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque d'hémorragies (voir «Interactions»).

À l'apparition d'une hypotension marquée au cours du traitement par Veletri, il faut réduire la posologie ou arrêter la perfusion. Un surdosage risque de provoquer une hypotension sévère, qui peut aboutir à une perte de connaissance (voir «Surdosage»).

La tension artérielle et le pouls doivent être contrôlés au cours de l'administration de Veletri.

Le produit est susceptible de réduire mais aussi d'augmenter la fréquence cardiaque. Il est supposé que son impact sur la fréquence cardiaque dépend autant de la fréquence cardiaque basale que de la concentration de la dose d'époprosténol administrée.

Le retentissement de Veletri sur la fréquence cardiaque peut être superposé par l'administration concomitante de médicaments agissant sur les réflexes cardiovasculaires.

Chez l'homme, une élévation des taux sériques en glucose a été observée au cours de la perfusion de Veletri.

La perfusion continue de Veletri se fera avec une petite pompe à perfusion portable, procédant par un cathéter à demeure veineux central permanent. Un traitement par Veletri suppose donc la volonté du patient à accepter la préparation et l'administration stériles du médicament, de même que les soins nécessités par le cathéter à demeure veineux central permanent. À cela s'ajoute la possibilité d'une formation intensive et continue du patient.

Lorsque l'on procède à l'administration chronique de Veletri au moyen d'un cathéter veineux central, mentionné ci-dessus, il est recommandé, sous réserve de contre-indication, d'y associer un traitement d'anticoagulants. Cette association permet de réduire le risque de thromboembolies pulmonaires ou d'embolies systémiques dû à un foramen ovale ouvert chez ces patients.

La préparation du médicament et les soins apportés au cathéter doivent se faire dans des conditions stériles. Même une brève interruption de l'apport de Veletri risque de se traduire par une aggravation rapide des symptômes. Un arrêt abrupt ou une interruption de la perfusion doivent être évités, sauf dans le cas d'une situation menaçant la vie (par exemple perte de conscience, collapsus, etc.). Une interruption abrupte du traitement peut entraîner une réapparition de l'hypertension pulmonaire, et par là un vertige, une asthénie, une dyspnée accrue ou un décès du patient.

Lors de la décision pour ou contre un traitement par Veletri, il faut tenir compte du fait qu'il est fort probable que le traitement s'étende sur une longue période, éventuellement sur des années. En même temps, il s'agit d'examiner si le patient est en mesure de se charger des soins du cathéter à demeure et du maintien de la pompe à perfusion.

Interactions

Lorsque Veletri est administré à des patients traités en même temps par anticoagulants, il est conseillé de pratiquer la surveillance habituelle du processus d'anticoagulation.

L'action vasodilatatrice exercée par Veletri peut être renforcée par l'administration simultanée d'autres vasodilatateurs.

À l'instar d'autres analogues des prostaglandines, Veletri risque d'amoindrir l'action thrombolytique de l'activateur du plasminogène tissulaire (AP-t) en augmentant la clairance hépatique de celui-ci.

Lors de l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d'autres médicaments agissant sur l'agrégation plaquettaire, Veletri est susceptible d'augmenter le risque d'hémorragies.

Chez les patients maintenus sous digoxine, une élévation des concentrations en digoxine risque d'apparaître suite à l'instauration d'un traitement par l'époprosténol. Bien qu'il s'agisse d'un effet transitoire, celui-ci est susceptible d'atteindre une signification clinique au niveau de la toxicité de la digoxine chez les patients à risque.

Grossesse/Allaitement

Fertilité

Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice d'effets nuisibles sur la fertilité. La signification pour l'homme de ces résultats obtenus chez l'animal reste toutefois inconnue (cf. «Données précliniques»).

Grossesse

Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice évoquant des effets nuisibles sur la grossesse, sur le développement embryonnaire ou fœtal, sur l'accouchement ou sur le développement postnatal (voir «Données précliniques»).

Étant donné que l'on ne dispose pas d'études cliniques contrôlées, la prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l'époprosténol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Veletri ne devrait donc pas être utilisé pendant la l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné d'éventuels effets indésirables, l'emploi de Veletri risque de compromettre la capacité à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-après selon la classe d'organes et la fréquence. Leur apparition est décrite comme très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100 et <1/10), occasionnelle (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000).

Les symptômes cliniques de la maladie de fond traitée compliquent davantage l'interprétation d'événements indésirables, survenus pendant l'administration chronique de l'époprosténol.

Infections et infestations

Fréquents: septicémie (notamment en rapport avec le système pour perfusion utilisé).

Infections sur cathéter, dues à des germes qui ne sont pas forcément considérés comme des germes pathogènes (y compris microcoques).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombocytopénie, hémorragies à différents endroits.

Très rares: splénomégalie associée à un hypersplénisme, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité, œdème de Quincke.

Affections endocriniennes

Fréquence inconnue: hyperthyroïdie.

Affections psychiatriques

Fréquents: états anxieux, nervosité.

Très rares: agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (39%).

Fréquents: vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: à des posologies allant jusqu'à 5 ng d'époprosténol/kg/min, des tachycardies ont fréquemment été observées.

Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque à débit élevé.

À des doses supérieures à 5 ng/kg/min sont apparues chez les sujets sains des bradycardies, parfois associées à une hypotension orthostatique. Chez des volontaires sains et conscients, l'administration d'une dose intraveineuse de 30 ng/kg/min a provoqué une bradycardie, liée à une diminution importante de la tension artérielle, systolique et diastolique.

Affections vasculaires

Très fréquents: flush facial (même chez les patients anesthésiés) (18%).

Fréquents: hypotension.

Très rares: ascite, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (33%), vomissements (11%), diarrhées (45%).

Fréquents: coliques abdominales (parfois décrites comme un malaise abdominal), sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées.

Occasionnels: sudation.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs maxillaires (70%).

Fréquents: arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: douleurs (non spécifiques) (22%), symptômes à type grippal* (25%).

Fréquents: douleurs au site d'injection*, douleurs thoraciques.

Rares: infections locales*.

Très rares: rougeurs au site de perfusion*, obturation du cathéter veineux à perfusion long*, sensation d'abattement, sensation d'oppression dans la poitrine.

* En rapport avec le système pour perfusion utilisé.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'apparition des signes et des symptômes suivants évoque un surdosage de Veletri: flush facial, céphalées, baisse de la tension artérielle et complications associées (pouvant aller jusqu'à la perte de connaissance, voir «Mises en garde et précautions»), tachycardies, nausées/vomissements et diarrhées.

Traitement du surdosage

Généralement ce sont les symptômes se manifestant par des effets pharmacologiques extrêmement marqués de l'époprosténol qui ont été décrits comme séquelles d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut réduire la posologie ou arrêter la perfusion. Au besoin, des mesures appropriées seront mises en route, telle une substitution du volume plasmatique et/ou un ajustement du débit de la pompe.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AC09

Mécanisme d'action

Veletri contient de l'époprosténol (sel de sodium) qui est une prostacycline de synthèse.

À l'instar de la prostacycline naturelle, l'époprosténol entraîne une inhibition de l'agrégation plaquettaire et exerce une action vasodilatatrice.

Pharmacodynamique

Effets hémodynamiques à court terme

Une brève perfusion intraveineuse de l'époprosténol (jusqu'à 15 minutes), entreprise chez les patients porteurs d'une hypertension pulmonaire primitive (HTAPP) a permis d'obtenir un accroissement dose-dépendant de l'index cardiaque (IC) et du débit cardiaque (DC), de même qu'une réduction dose-dépendante de la résistance pulmonaire (RP), de la résistance pulmonaire totale (RPT) et de la tension artérielle systémique moyenne (TASm). Le retentissement du l'époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients souffrant d'une HPP a été variable et insignifiant.

Effets hémodynamiques à long terme

D'une manière générale, les effets hémodynamiques à long terme obtenus à la suite d'un traitement de 12 semaines par l'époprosténol chez les patients atteints d'une HTAPP ou d'une HTAPA ont été comparables aux effets observés à bref délai chez les patients atteints d'une HTAPP. Aussi bien dans l'étude sur l'HTAPP que dans celle sur l'HTAPA, les patients sous traitement chronique par l'époprosténol avaient, en comparaison avec les autres patients, une augmentation de l'index cardiaque (IC) et de la saturation en oxygène du sang veineux mêlé (SvO₂), ainsi qu'une réduction de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la pression atriale droite moyenne (PADm) et de la tension artérielle systémique moyenne (TASm).

À part cela, la population atteinte d'HTAP présentait au bout de 12 semaines une augmentation du débit cardiaque (DC) et de la saturation artérielle en oxygène (SaO₂) ainsi qu'une réduction de la résistance vasculaire systémique (RVS).

Efficacité clinique

Les perfusions continues chroniques d'époprosténol chez les patients atteints d'HTAP ont été examinées dans 3 études prospectives multicentriques de 8 à 12 semaines, réalisées en ouvert avec randomisation, dans lesquelles l'association d'époprosténol et d'un traitement usuel a été comparée avec le traitement usuel seul. Deux études (l'une de 8 semaines, l'autre de 12 semaines) ont été faites auprès de patients atteints d'HTAPP, tandis qu'une autre étude de 12 semaines a été faite auprès de patients atteints d'HTAP associée à une maladie des tissus conjonctifs (HTAPA), notamment de type sclérodermique.

Critères d'évaluation cliniques

Aussi bien dans la population avec HTAPP que dans celle avec HTAPA, les patients traités par des perfusions intraveineuses continues d'époprosténol et par traitement usuel ont atteint une amélioration statistiquement significative à l'épreuve de marche de 6 minutes par rapport aux patients sous traitement usuel seul. L'amélioration de la résistance aux efforts a été accompagnée d'une réduction statistiquement significative de la détresse respiratoire et de l'épuisement.

À 12 semaines, la classe fonctionnelle NYHA (New York Heart Association) était significativement améliorée dans la population avec HTAPP et en tendance améliorée dans la population avec HTAPA.

La survie était significativement améliorée chez les patients avec HTAPP traités 12 semaines par l'époprosténol, tandis que chez les patients avec HTAPA, aucune différence en termes survie n'a été constatée d'après les critères statistiques entre ceux traités par l'époprosténol et ceux traités uniquement de façon conventionnelle.

Pharmacocinétique

Absorption

Voir «Distribution».

Distribution

L'époprosténol sodique, administré par voie intraveineuse, est rapidement distribué par le sang dans les tissus.

Après une injection intraveineuse d'époprosténol radiomarqué, ses concentrations maximales ont été retrouvées dans le foie, les reins et l'intestin grêle. Lorsque l'époprosténol marqué au tritium a été perfusé en expérimentation animale, les concentrations plasmatiques ont atteint l'état d'équilibre au bout de 15 minutes et étaient proportionnelles à la vitesse de perfusion. Les taux tissulaires diminuent rapidement et il n'existe aucun indice évoquant une accumulation ou une rétention prolongée d'une substance résultant du médicament.

Métabolisme

En présence du pH et de la température physiologiques, il est spontanément hydrolysé en 6-oxo-prostaglandine F1α, mais une dégradation enzymatique aboutissant à d'autres produits est également possible.

Élimination

La demi-vie de cette dégradation chez l'homme est évaluée à 6 minutes au maximum, cependant il est également possible qu'elle ne soit que de 2 à 3 minutes. Cette valeur a été calculée à partir de la vitesse de dégradation de l'époprosténol in vitro dans le sang entier humain.

Chez l'homme, la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces après l'administration de l'époprosténol radiomarqué a été de 82% et de 4% respectivement. En raison de l'instabilité chimique de l'époprosténol, de son activité puissante et de sa demi-vie courte, aucune méthode précise et correcte, propre au dosage quantitatif de l'époprosténol dans les milieux biologiques, n'a pu être trouvée à ce jour.

Données précliniques

Cancérogénicité, mutagénicité

Les effets de l'époprosténol ont été examinés dans des études in vitro faisant appel au test d'Amès sur salmonelles, à un dosage par élution alcaline permettant la mise en évidence des lésions ADN et à un test de micronuclei. À cet effet, l'époprosténol a été administré, à une posologie de 0, 10, 20 ou 40 mg/kg et en doses fractionnées, par voie intrapéritonéale, à des rats. Le test de micronuclei chez les rats a été négatif jusqu'aux doses de 40 mg/kg.

Sur le modèle animal, aucune étude à long terme n'a été effectuée pour établir si l'époprosténol possède un potentiel cancérogène.

Toxicité de reproduction

Les études portant sur l'administration du l'époprosténol à des doses allant jusqu'à 100 μg/kg/jour, couvrant l'ensemble des stades du cycle de reproduction, ont été réalisées chez le rat et le lapin. En ce qui concerne l'œstrus, la fertilité, la gestation, l'accouchement et la lactation jusqu'à l'allaitement, aucun effet significatif n'a été constaté. Aucun indice évoquant une toxicité fœtale ou une tératogenèse n'a été décelé au sein des portées examinées en pré- et post-partum. Le développement physique et comportemental de la progéniture, de même que sa fertilité, ont été normaux.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il ne faut pas reconstituer ni mélanger Veletri, avant ou pendant son administration, avec d'autres médicaments ou solutions à usage parentéral.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Veletri 0,5 mg et 1,5 mg poudre pour solution pour perfusion

Conserver en dessous de 25 °C, à l'abri de la lumière et dans un endroit sec. Ne pas congeler.

Tenir hors de la portée des enfants.

Solutions de Veletri reconstituées

La stabilité des solutions de Veletri est dépendante du pH. Pour dissoudre le lyophilisat de Veletri, utiliser seulement de l'eau stérile pour préparations injectables ou une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables, car sinon le pH nécessaire pourrait être modifié (cf. «Remarques concernant la manipulation»).

Les flacons perforables sont strictement à usage unique.

Remarques concernant la manipulation

La préparation de la solution pour perfusion requiert un soin particulier et la procédure indiquée ci-dessous doit être strictement respectée. Veletri doit être dissous et dilué dans des conditions d'asepsie.

Préparation de la solution

1. N'utiliser que le solvant stérile prévu pour la dissolution.
2. Aspirer 5 ml du solvant stérile dans une seringue stérile, les injecter dans le flacon perforable contenant 0,5 mg ou 1,5 mg de poudre pour solution pour perfusion de Veletri et agiter légèrement jusqu'à dissolution de la poudre.

La solution reconstituée doit être immédiatement diluée à la concentration finale. Utiliser le même solvant pour la dilution ultérieure. À cet effet, injecter un aliquote de la solution concentrée dans le réservoir de la pompe et ajouter la quantité correspondante de solvant. Bien mélanger.

Veletri ne doit pas être administré avec d'autres solutions ou médicaments administrés par voie parentérale.

Pour le traitement de l'hypertension pulmonaire primaire, les concentrations suivantes sont habituellement utilisées:

• 15'000 ng/ml – 1 flacon perforable de Veletri 1,5 mg dissous et dilué avec le solvant afin d'obtenir une quantité totale de 100 ml.
• 10'000 ng/ml – 2 flacons perforables de Veletri 0,5 mg dissous et dilués avec le solvant afin d'obtenir une quantité totale de 100 ml.
• 5000 ng/ml – 1 flacon perforable de Veletri 0,5 mg dissous et dilué avec le solvant afin d'obtenir une quantité totale de 100 ml.

La solution de Veletri diluée jusqu'à la concentration finale dans le réservoir peut être immédiatement utilisée à température ambiante (25 °C); en cas de stockage pendant jusqu'à 8 jours entre 2 et 8 °C, la solution peut être administrée comme suit:

Durée maximale d'administration de la solution diluée dans le réservoir à température ambiante (25 °C)

Ces recommandations d'administration comprennent aussi de courtes augmentations de la température jusqu'à 40 °C en fonction de la concentration:

• 2 heures à des concentrations inférieures à 15'000 ng/ml.
• 4 heures à des concentrations comprises entre 15'000 ng/ml et 60'000 ng/ml.
• 8 heures à des concentrations supérieures à 60'000 ng/ml.

L'administration à 30 °C doit se faire dans les 24 heures. Ces mêmes courtes augmentations de la température à 40 °C sont autorisées.

La solution diluée jusqu'à la concentration finale doit être protégée de la lumière solaire directe.

Un set de perfusion avec filtre intégré de 0,22 micron doit être utilisé pour l'administration.

Les pompes ambulatoires appropriées qui ont été utilisées pour l'administration de Veletri comprennent:

• CADD-Legacy^®
• CADD-Legacy^® PLUS
• CADD^®-Solis VIP (profil de perfusion variable)

produites par Smiths Medical.

Les accessoires pour pompes suivants ont été jugés compatibles pour l'administration de Veletri:

• Cassettes réservoir de médicaments à usage unique CADD 50 ml; 100 ml de Smiths Medical.
• Set d'extension CADD avec filtre intégré de 0,2 micron (set d'extension CADD avec Luer mâle, filtre de 0,2 micron pour éliminer l'air, clamp et filtre anti-siphon intégré avec Luer mâle) de Smiths Medical.

Numéro d’autorisation

62354 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.