Xeomin Trockensub 50 E powder for solution for injection Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoff: toxinum botulinicum typum A (150 kD).

Hilfsstoffe: Albuminum seri humani aus Humanplasma, Saccharum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche enthält:

Wirkstoff: 50 bzw. 100 LD₅₀-Einheiten* Botulinum Neurotoxin Typ A (150 kD), frei von Komplexproteinen*.

* Eine Einheit entspricht der mittleren letalen Dosis (LD₅₀) nach der unter definierten Bedingungen erfolgten intraperitonealen Injektion der rekonstituierten Lösung in Mäuse.

Die Einheiten sind spezifisch für Xeomin und daher nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xeomin wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von

• Blepharospasmus bei Erwachsenen,
• zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) bei Erwachsenen,
• Spastik der oberen Extremitäten bei Erwachsenen,
• Chronische, beeinträchtigende Sialorrhoe bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Xeomin darf nur von Ärzten mit entsprechender Fachkenntnis in der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A angewendet werden.

Die nachfolgend empfohlenen Dosierungen sind aufgrund der unterschiedlichen LD₅₀-Testmethoden spezifisch für Xeomin und nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate Typ A übertragbar.

Rekonstituiertes Xeomin ist zur intramuskulären oder intraglandulären Injektion bestimmt. Zu Hinweisen zur Rekonstitution und Verdünnung der Durchstechflaschen siehe «Sonstige Hinweise» und «Hinweise für die Handhabung».

Die optimale Dosis, Häufigkeit und die Anzahl an Injektionsstellen sind vom behandelnden Arzt für jeden Patienten individuell festzulegen. Dabei sollte eine Dosistitration durchgeführt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Blepharospasmus

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 1,25-2,5 Einheiten (0,05-0,1 ml Lösung) pro Injektionsstelle. Initial sollten nicht mehr als 25 Einheiten pro Auge appliziert werden.

Üblicherweise stellt sich der erste Effekt der Injektion innerhalb von vier Tagen ein. Die Wirkung einer Behandlung hält im Allgemeinen etwa 3-4 Monate an, sie kann jedoch erheblich länger oder kürzer andauern. Bei Bedarf kann die Behandlung wiederholt werden.

Bei der Behandlung des Blepharospasmus wird empfohlen, eine Gesamtdosis von 100 Einheiten nicht zu überschreiten. Der Zeitraum zwischen zwei Behandlungen sollte mindestens 8 Wochen betragen. Die Behandlungsintervalle sollten nach dem individuellen Bedarf jedes Patienten festgelegt werden.

Bei Wiederholungsbehandlungen kann die Dosis bis auf das Doppelte erhöht werden, wenn die Reaktion auf die Initialbehandlung als ungenügend erachtet wird – gewöhnlich definiert als Effekt, der nicht länger als zwei Monate anhält. Es scheint jedoch, dass eine Applikation von mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle keinen zusätzlichen Nutzen hat. Eine Behandlung häufiger als alle drei Monate erbringt normalerweise keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt.

Anwendung

Die rekonstituierte Lösung von Xeomin wird mit einer geeigneten sterilen Nadel injiziert (z.B. 27‑30 G/0,30-0,40 mm Durchmesser/12,5 mm Länge). Es wird ein Injektionsvolumen von etwa 0,05 bis 0,1 ml pro Injektionsstelle empfohlen.

Xeomin wird in den medialen und lateralen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen M. orbicularis oculi des Unterlids injiziert. Weitere Injektionen in die Augenbrauengegend, in den lateralen M. orbicularis und in die obere Gesichtshälfte können erfolgen, wenn dort befindliche Krämpfe das Sehvermögen stören.

Torticollis spasmodicus

Dosierung

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell gewählt werden, basierend auf der Stellung von Kopf und Hals des Patienten, dem Ausmass einer eventuellen Muskelhypertrophie, dem Körpergewicht des Patienten sowie seiner Reaktion auf frühere Injektionen.

In der Praxis beträgt die Gesamtdosis gewöhnlich nicht mehr als 200 Einheiten. Dosen bis zu 300 Einheiten können gegeben werden. Dabei sollten pro Injektionsstelle nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. Therapienaive Patienten benötigen üblicherweise eine niedrigere Startdosis als Patienten, welche bereits mit Botulinum Neurotoxin Typ A vorbehandelt sind.

In den M. sternocleidomastoideus sollte nicht bilateral injiziert werden, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen (besonders Dysphagie) besteht, wenn bilaterale Injektionen oder Dosen von mehr als 100 Einheiten in diesen Muskel verabreicht werden.

Üblicherweise stellt sich der erste Effekt der Injektion innerhalb von sieben Tagen ein. Die Wirkung einer Behandlung hält im Allgemeinen etwa 3-4 Monate an, sie kann jedoch erheblich länger oder kürzer andauern. Der Zeitraum zwischen zwei Behandlungen sollte mindestens 8 Wochen betragen. Die Behandlungsintervalle sollten nach dem individuellen Bedarf jedes Patienten festgelegt werden.

Anwendung

Für die Injektion in oberflächliche Muskeln werden geeignete sterile Nadeln verwendet (z.B. 25-30 G/0,30-0,50 mm Durchmesser/37 mm Länge), für tiefer liegende Muskeln können beispielsweise Nadeln mit 22 G/0,70 mm Durchmesser/75 mm Länge eingesetzt werden. Es wird ein Injektionsvolumen von etwa 0,1 bis 0,5 ml pro Injektionsstelle empfohlen.

Xeomin wird üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius injiziert. Diese Liste ist nicht vollständig, da alle Muskeln, die für die Kontrolle der Kopfhaltung verantwortlich sind, beteiligt sein können und möglicherweise ebenfalls behandelt werden müssen. Treten bei der Isolation der einzelnen Muskeln Schwierigkeiten auf, sollten die Injektionen mit Verfahren wie zum Beispiel elektromyographischer Ableitung oder Ultraschall durchgeführt werden.

Die Wahl mehrerer Injektionsstellen ermöglicht einen gleichmässigeren Kontakt des Toxins mit den innervierten Gebieten des dystonen Muskels und ist besonders bei grösseren Muskeln günstig. Die optimale Anzahl der Injektionsstellen hängt von der Grösse des Muskels ab, der chemisch denerviert werden soll.

Spastik der oberen Extremitäten

Dosierung

Die genaue Dosis und Anzahl der Injektionsstellen sollte individuell auf den Patienten je nach Grösse, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastik und dem Vorliegen einer lokalen Muskelschwäche abgestimmt werden.

Es werden folgende Dosierungen pro Muskel empfohlen:

Die maximale Gesamtdosis für die Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten sollte 500 Einheiten pro Behandlungssitzung nicht überschreiten, wobei in die Schultermuskeln nicht mehr als 250 Einheiten appliziert werden sollten.

Nach Angaben der Patienten setzte die Wirkung 4 Tage nach Behandlungsbeginn ein und erreichte nach etwa 4 Wochen ein Maximum. Der Therapieeffekt hält im Allgemeinen ca. 12 Wochen an, kann jedoch erheblich länger oder kürzer andauern. Es wird empfohlen, bei Wiederholungsinjektionen einen Zeitabstand von 12 Wochen einzuhalten. Die Behandlungsintervalle sollten nach dem individuellen Bedarf jedes Patienten festgelegt werden.

Anwendung

Rekonstituiertes Xeomin wird mit geeigneten sterilen Nadeln injiziert (z.B. 26 G/0,45 mm Durchmesser/37 mm Länge bei oberflächlichen Muskeln und längere Nadeln, z.B. 22 G/0,7 mm Durchmesser/75 mm Länge, bei tiefer liegenden Muskeln).

Falls Schwierigkeiten bei der Isolation der individuellen Muskeln auftreten, wird die Lokalisierung der involvierten Muskeln mit Verfahren wie zum Beispiel elektromyographischer Ableitung oder Ultraschall empfohlen. Die Verwendung mehrerer Injektionsstellen ermöglicht einen gleichmässigeren Kontakt des Toxins mit den innervierten Gebieten des Muskels, was insbesondere bei Injektion in grössere Muskeln günstig ist.

Chronische Sialorrhoe

Dosierung

Es sollte eine rekonstituierte Lösung mit einer Konzentration von 5 Einheiten/0,1 ml verwendet werden.

Xeomin wird in die Glandula parotidea und die Glandula submandibularis auf beiden Seiten injiziert (pro Behandlung insgesamt vier Injektionen). Die Gesamtdosis ist im Verhältnis 3:2 wie folgt zwischen der Glandula parotidea und der Glandula submandibularis aufgeteilt:

Die empfohlene Gesamtdosis pro Behandlung beträgt 100 Einheiten.

Es wird empfohlen bei Wiederholungsinjektionen einen Zeitabstand von 16 Wochen einzuhalten. Die Behandlungsintervalle sollten nach dem individuellen Bedarf jedes Patienten festgelegt werden.

Anwendung

Die Injektion darf nur unter Ultraschallführung und durch Ärzte mit Erfahrung in intraglandulärer Applikation erfolgen. Rekonstituiertes Xeomin wird mit geeigneten sterilen Nadeln intraglandulär injiziert (z.B. 27-30 G/0,30-0,40 mm Durchmesser/12,5 mm Länge).

Alle Indikationen

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt eingetreten sein, sollten folgende Massnahmen durchgeführt werden:

• klinische Verifizierung der Neurotoxinwirkung auf den injizierten Muskel: Dies kann z.B. eine elektromyographische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten.
• Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z.B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollten, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, mögliche Antikörperbildung.
• Überprüfung der Behandlung mit Botulinum Neurotoxin Typ A als angemessene Therapieform.
• Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden:

1. Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens,
2. Lokalisierung der involvierten Muskeln mit Verfahren wie zum Beispiel einer elektromyographischen Ableitung,
3. Einhaltung des Mindestintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.

Bei Therapieversagen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Xeomin wurde nicht in pädiatrischen Studien untersucht und kann daher, bis weitere Daten vorliegen, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Botulinum Neurotoxin Typ A oder einem der Inhaltsstoffe.
• Generalisierte Störungen der Muskelaktivität (z.B. Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom).
• Infektion oder Entzündung an der vorgesehenen Injektionsstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Bevor der Arzt Xeomin verabreicht, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie ggf. mit anatomischen Veränderungen aufgrund chirurgischer Eingriffe vertraut machen. Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn sich die Injektionsstelle nahe an empfindlichen Strukturen wie der Arteria carotis, den Lungenapizes oder der ösophagealen Muskulatur befindet. Es ist sicherzustellen, dass Xeomin nicht intravasal injiziert wird.

Die empfohlenen Einzeldosen sollten nicht überschritten und die angegebenen Dosierungsintervalle nicht verkürzt werden.

Xeomin sollte nur mit Vorsicht angewendet werden:

• beim Vorhandensein von Gerinnungsstörungen aller Arten
• bei Patienten, die mit Antikoagulantien oder anderen Wirkstoffen mit antikoagulierender Wirkung behandelt werden
• bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose
• bei Patienten mit anderen Erkrankungen, die zu peripheren neuromuskulären Dysfunktionen führen
• bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels

Lokale und entfernte Ausbreitung der Toxinwirkung

Unerwünschte Nebenwirkungen können insbesondere auch durch falsch platzierte Injektionen von Botulinum Neurotoxin Typ A hervorgerufen werden, die vorübergehend auch benachbarte Muskelgruppen lähmen.

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung des Botulinumtoxins Typ A an vom Injektionsort entfernten Stellen mit bisweilen tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die in manchen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder ausgeprägten Schwächezuständen assoziiert waren. Eine Dysphagie kann für zwei bis drei Wochen nach der Injektion anhalten, es wurde jedoch in einem Fall auch über ein Andauern von bis zu fünf Monaten berichtet. Die Dysphagie scheint dosisabhängig zu sein.

Über Dysphagie wurde auch nach Injektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur erfolgten.

Bereits bestehende neuromuskuläre Erkrankungen

Bei mit therapeutischen Dosen behandelten Patienten kann eine übermässige Muskelschwäche auftreten. Bei Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen wie Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen. Das Arzneimittel sollte bei diesen Patienten nur unter Aufsicht eines Spezialisten angewendet werden und die Anwendung darf nur dann erfolgen, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Vorgeschichte von Dysphagie und Aspiration, die wegen Blepharospasmus, Torticollis spasmodicus oder Spastik der oberen Extremitäten behandelt werden, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden.

Patienten mit chronischer Sialorrhoe und einer Vorgeschichte von Aspiration oder Dysphagie sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Patienten bzw. Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass der ärztliche Notdienst sofort zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Gabe von Botulinum Neurotoxin Typ A berichtet. Bei schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp sollte eine angemessene medizinische Therapie erfolgen.

Antikörperbildung

Zu häufige Injektionen mit Botulinum Neurotoxin Typ A können eine Antikörperbildung hervorrufen, so dass es auch bei der Behandlung von anderen Indikationen zu einem Therapieversagen kommen kann.

Warnhinweise nach Indikation

Blepharospasmus

Aufgrund der anticholinergen Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A sollte Xeomin bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Engwinkelglaukom nur mit Vorsicht angewendet werden.

Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae superioris sollten vermieden werden, um das Risiko einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion von Botulinum Neurotoxin Typ A in den M. obliquus inferior kann sich eine Diplopie entwickeln. Diese unerwünschte Wirkung kann vermieden werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird.

Durch reduziertes Blinzeln nach der Injektion von Xeomin in den M. orbicularis kann der Schutz der Hornhaut herabgesetzt werden, was zu andauernden epithelialen Defekten und Hornhautulzerationen führen kann. In den Weichteilen der Augenlider treten leicht Ekchymosen auf. Dieses Risiko kann durch sanfte Druckbehandlung an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion reduziert werden.

Torticollis spasmodicus

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Injektionen von Xeomin zur Behandlung des Torticollis spasmodicus milde bis schwere Dysphagien hervorrufen können, verbunden mit der Gefahr einer Aspiration und Dyspnoe. Ein medizinisches Eingreifen kann notwendig werden (z.B. in Form künstlicher Ernährung). Die Begrenzung der in den M. sternocleidomastoideus injizierten Dosis auf weniger als 100 Einheiten senkt die Häufigkeit des Auftretens von Dysphagien. Patienten mit geringerer Masse der Halsmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomastoideus benötigen, sind einem grösseren Risiko ausgesetzt. Für das Auftreten von Dysphagien wird die Ausweitung der pharmakologischen Wirkung von Xeomin als Folge der Ausbreitung des Neurotoxins in die ösophageale Muskulatur verantwortlich gemacht.

Spastik der oberen Extremitäten

Xeomin wurde zur Behandlung der fokalen Spastik zusammen mit üblichen Standard-Behandlungsmethoden untersucht und ist nicht als Ersatz für diese gedacht. Xeomin ist wahrscheinlich nicht geeignet, Bewegungseinschränkungen eines Gelenkes aufgrund einer fixen Kontraktur zu verbessern.

Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden typischerweise bei Patienten mit Prädisposition für solche Ereignisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Botulinumtoxin-Injektion ist nicht nachgewiesen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A durch Aminoglykosid-Antibiotika oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken, z.B. Muskelrelaxantien des Tubocurarin-Typs, potenziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Xeomin mit Aminoglykosiden erfordert deshalb besondere Sorgfalt. Periphere Muskelrelaxantien sollten mit Vorsicht eingesetzt werden, gegebenenfalls sollte die Initialdosis des Relaxans verringert oder eine mittellangwirksame Substanz, wie Vercuronium oder Atracurium, anstelle einer langwirksamen Substanz eingesetzt werden.

Wenn für die Behandlung von chronischer Sialorrhoe verwendet, kann die Bestrahlung des Kopfes und Halses und/oder die gleichzeitige Verabreichung von Anticholinergika (z.B. Atropin, Glycopyrronium, Scopolamin) die Wirkung des Toxins erhöhen.

4-Aminochinoline können die Wirkung von Xeomin abschwächen.

Werden unterschiedliche Botulinumtoxin-Präparate gleichzeitig oder innerhalb von mehreren Monaten verabreicht, sind die möglichen Effekte nicht bekannt. Eine stark ausgeprägte neuromuskuläre Schwäche kann sich durch die Verabreichung eines anderen Botulinumtoxins vor vollständigem Abklingen der Wirkungen eines zuvor verabreichten Botulinumtoxins verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Botulinum Neurotoxin Typ A bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Xeomin darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potentielle Nutzen rechtfertigt das Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Botulinum Neurotoxin Typ A in die Muttermilch übergeht. Daher kann die Anwendung von Xeomin in der Stillzeit nicht empfohlen werden.

Fertilität

Daten aus klinischen Studien mit Botulinum Neurotoxin Typ A liegen nicht vor. In einer tierexperimentellen Studie wurden keine nachteiligen Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Symptomen wie Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen, Ptosis, Verlust der Muskelkraft oder Muskelschwäche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Durchführung von potentiell gefährlichen Tätigkeiten eingeschränkt sein könnten und solche Tätigkeiten daher vermieden werden sollten.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Gewöhnlich treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf und sind vorübergehend. Nebenwirkungen können mit dem Wirkstoff, dem Injektionsverfahren oder beidem zusammenhängen.

Wie bei jeder Injektion können im Zusammenhang mit der Injektion lokale Schmerzen, Entzündungen, Parästhesien, Hypoästhesien, Druckempfindlichkeit, Schwellungen/Ödeme, Erytheme, Juckreiz, lokale Infektionen, Hämatome, Blutungen und/oder Blutergüsse auftreten.

Durch den Injektionsprozess verursachter Schmerz und/oder Angst können zu vasovagalen Reaktionen führen wie z.B. vorübergehende symptomatische Hypotonie, Übelkeit, Tinnitus und Synkopen.

Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinum Neurotoxin Typ A dar.

In sehr seltenen Fällen wurden unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Ausbreitung des Toxins an vom Injektionsort entfernte Stellen berichtet, bei denen die Symptome der Wirkung von Botulinumtoxin Typ A gleichen (übermässige Muskelschwäche, Dysphagie, Aspirationspneumonie mit bisweilen tödlichem Ausgang).

Die Behandlung des Torticollis spasmodicus kann Dysphagien unterschiedlichen Schweregrades mit der Gefahr der Aspiration hervorrufen, so dass medizinisches Eingreifen notwendig werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten wurden unter Botulinumtoxin-Präparaten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet, einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Dyspnoe, Weichteilödem und Urtikaria. Einige dieser Reaktionen wurden nach alleiniger Anwendung von herkömmlichen Präparaten mit dem Botulinum-Neurotoxin-Typ-A-Komplex berichtet, andere nach Anwendung von Botulinum Neurotoxin Typ A in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die dafür bekannt sind, ähnliche Reaktionen auszulösen.

Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung bekannt wurden

Grippeähnliche Symptome und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schwellungen, Ödeme (auch entfernt von der Injektionsstelle), Erytheme, Pruritus, Hautausschlag (lokal oder generalisiert) und Atemnot wurden berichtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Indikation

Im Folgenden sind unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und aus der Marktüberwachung für die einzelnen Anwendungsgebiete aufgelistet, die nach Anwendung von Xeomin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten: <0,01%, unbekannt: basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.

Blepharospasmus

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Facialisparese.

Unbekannt: Sprechstörungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Blepharoptosis.

Häufig: Trockene Augen, Sehverschlechterungen, Verschwommensehen.

Gelegentlich: Vermehrter Tränenfluss, Diplopie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Dysphagie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Müdigkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag.

Torticollis spasmodicus

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Luftwege.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Präsynkopen.

Gelegentlich: Tremor des Kopfes, Sprechstörungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dysphonie, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Dysphagie (10,4%).

Häufig: Mundtrockenheit, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Ausschlag, Erythem, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgien, Muskelsteifigkeit, muskuläre Spasmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie.

Spastik der oberen Extremitäten

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Hypoästhesie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Übelkeit, Dysphagie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschwellung, Muskelschwäche, Myalgien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme.

Chronische Sialorrhoe

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie.

Gelegentlich: Sprechstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit, Dysphagie.

Gelegentlich: Veränderter (verdickter) Speichel.

Unerwünschte Wirkungen, welche unter anderen Botulinumtoxin-Präparaten berichtet wurden

Folgende andere unerwünschte Ereignisse wurden nach Verabreichung von herkömmlichen Präparaten mit dem Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex berichtet: Anorexie, Schläfrigkeit, Paralyse des Gesichtes, Dysarthrie, Ektropium, Entropium, Photophobie, Keratitis superficialis punctata, Ulcus corneae, Tinnitus, Hypoakusis, Bauchschmerzen, Hyperhidrose, psoriasiformes Exanthem, Erythema multiforme und Radikulopathie.

Selten wurden nach Verabreichung des Botulinumtoxin-Typ-A-Komplexes unerwünschte Wirkungen des kardiovaskulären Systems berichtet, wie Arrhythmie oder Myokardinfarkt, einige davon mit letalem Ausgang. Es ist unklar, ob diese Todesfälle durch den Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex oder durch vorbestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht wurden.

Überdosierung

Erhöhte Dosen von Botulinum Neurotoxin Typ A können ausgeprägte und/oder von der Injektionsstelle entfernte neuromuskuläre Lähmungen erzeugen. Mögliche Symptome einer Überdosierung sind allgemeine Schwäche, Ptosis, Diplopie, Atem- und Sprechstörungen, Parese der Atemmuskulatur oder Schluckstörungen. In der Folge kann es auch zu einer Aspirationspneumonie kommen.

Die Symptome treten üblicherweise nicht unmittelbar nach der Injektion auf. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient daher mehrere Tage (bis zu mehrere Wochen) lang medizinisch auf Symptome wie übermässige Muskelschwäche und Muskellähmung überwacht werden. Symptomatische Behandlungen können notwendig sein, ggf. einschliesslich Hospitalisierung. Wenn es zur Paralyse der Atemmuskulatur kommt, können Intubation und assistierte Beatmung erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AX01

Wirkungsmechanismus

Botulinum Neurotoxin Typ A blockiert die cholinerge Signalübertragung an den neuromuskulären Verbindungen und Speicheldrüsen, indem es die Freisetzung von Acetylcholin hemmt. Die Nervenendigungen der neuromuskulären Verbindungen reagieren nicht länger auf Nervenimpulse, und die Sekretion des Neurotransmitters an den motorischen Endplatten wird verhindert (chemische Denervation). Die vollständige Wiederherstellung der Endplattenfunktion/Impulsübertragung nach einer Injektion erfolgt normalerweise innerhalb von 3-4 Monaten durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.

Der Wirkmechanismus von Botulinum Neurotoxin Typ A an den cholinergen Nervenendigungen kann als vierstufiger, sequenzieller Prozess beschrieben werden, der folgende Schritte umfasst:

• Bindung: Die schwere Kette des Botulinum Neurotoxins Typ A bindet mit aussergewöhnlich hoher Selektivität und Affinität an Rezeptoren, die sich nur an den cholinergen Nervenendigungen befinden.
• Eintritt oder Einschluss (Internalisierung): Einschnürung der Membran der Nervenendigung und Aufnahme des Toxins in die Nervenendigung (Endozytose).
• Translokation: Der aminoterminale Teil der schweren Kette des Neurotoxins bildet eine Pore in der Vesikelmembran, die Disulfidbrücke wird gespalten und die leichte Kette des Neurotoxins gelangt durch die Pore in das Zytosol.
• Wirkung: Nach der Freisetzung der leichten Kette spaltet diese sehr spezifisch ein Zielprotein (SNAP-25), welches für die Freisetzung von Acetylcholin erforderlich ist.

Die inhibitorische Wirkung des Neurotoxins auf die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin ist nachgewiesen. Bei der Speicheldrüse bleibt unklar, ob auch die postsynaptischen Zellen direkt betroffen sind. Nach Neurotoxingabe in die Glandula submandibularis von Ratten wird ein Aquaporin auf der Drüsenzellmembran herunterreguliert, dies kann jedoch auch ein sekundärer Effekt der funktionellen Denervierung sein.

Klinische Studien

Blepharospasmus

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin (bis zu 50 Einheiten pro Auge) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie an 109 Patienten (Xeomin: n=75; Placebo: n=34) mit bilateralem Blepharospasmus und einem Schweregrad in der Jankovic Rating Scale (JRS) von mindestens 2 Punkten untersucht. 102 Patienten nahmen anschliessend an einer offenen Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen teil. Die mittlere Gesamtdosis pro Sitzung betrug 66,9 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurde eine kumulative Dosis von 276,7 Einheiten verabreicht.

Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während wiederholter Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des JRS-Schweregradscores nach 6 Wochen) zeigte Xeomin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Xeomin: -0,83 Punkte [1,178]; Placebo: 0,21 Punkte [0,914]; Differenz: -1,0 Punkte; 95% CI -1,4 bis -0,5; p<0,001). Auch für die Sekundärendpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo zu fast allen Messzeitpunkten. In der Verlängerungsphase resultierte zudem eine signifikante Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen.

In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin ausserdem im Vergleich zu einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, an n=300 Patienten mit Blepharospasmus untersucht. Patienten erhielten einmalig Xeomin oder das Vergleichsprodukt von bis zu 35 Einheiten pro Auge. In beiden Gruppen zeigte sich eine klinisch relevante und statistisch signifikante Reduktion des JRS-Summenscores nach 3 Wochen (Abnahme gegenüber Baseline -2,90 für Xeomin und -2,67 für das Vergleichsprodukt). Die Befunde der übrigen Endpunkte waren hierzu konsistent. Non-Inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 4 Tage post injectionem ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung des Blepharospasmus.

Torticollis spasmodicus

Xeomin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie an 233 Patienten (Xeomin: 240 Einheiten, n=81; 120 Einheiten, n=78; Placebo: n=74) mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) untersucht; 143 Patienten waren bereits mit herkömmlichem Botulinum-Neurotoxin-Typ-A-Komplex vorbehandelt. 214 Patienten nahmen anschliessend an einer doppelblinden Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen in 2 Dosisgruppen teil (240 Einheiten, n=111; 120 Einheiten, n=103).

Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während der wiederholten Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des TWSTRS-Gesamtscores 4 Wochen nach Einzelinjektion) zeigten sowohl 240 Einheiten Xeomin (-10,9 Punkte) als auch 120 Einheiten Xeomin (-9,9 Punkte) eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (-2,2 Punkte; Differenz, 240 Einheiten: ‑9,0 Punkte, 95% CI -12,0 bis -5,9; 120 Einheiten: -7,5 Punkte, 95% CI -10,4 bis ‑4,6; p<0,001). Für vorbehandelte (240 Einheiten: ‑11,4 Punkte; 120 Einheiten: -8,5 Punkte; Placebo: ‑2,4 Punkte) und nicht vorbehandelte Patienten (240 Einheiten: -10,0 Punkte; 120 Einheiten: ‑11,9 Punkte; Placebo: -2,0 Punkte) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Auch für die meisten Sekundärpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo. In der Verlängerungsphase resultierten beide Dosen zudem in einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen. Unterschiede zwischen beiden Dosisgruppen waren statistisch nicht signifikant. Die mittleren Gesamtdosen pro Sitzung waren 241,11 Einheiten bzw. 119,58 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurden kumulative Dosen von 917,75 Einheiten (Patienten mit 240 Einheiten) bzw. 423,74 Einheiten (Patienten mit 120 Einheiten) verabreicht.

In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie wurden ausserdem 463 Patienten mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf der TWSTRS entweder mit Xeomin oder einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, behandelt. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn zeigte sich in beiden Gruppen eine signifikante Abnahme des TWSTRS-Scores gegenüber Baseline (-6,6 für Xeomin und ‑6,4 für das Vergleichsprodukt). Non-Inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 7 Tage nach der Injektion ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung der zervikalen Dystonie.

Spastik der oberen Extremitäten

Xeomin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie an 148 Patienten (Xeomin: n=73; Placebo: n=75) mit Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall untersucht. Die Dosierung erfolgte nach dem in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» für die Initialbehandlung angegebenen Schema. 145 Patienten nahmen an einer offenen Verlängerungsphase teil (mit der Möglichkeit einer flexiblen Dosierung). Die kumulative Dosis innerhalb der klinischen Studie betrug nach bis zu 6 Wiederholungsbehandlungen über einen Behandlungszeitraum von bis zu 89 Wochen im Durchschnitt 1333 Einheiten (maximal 2395 Einheiten).

Die Responder-Rate nach der Ashworth-Skala für die Handgelenkbeuger nach 4 Wochen (Primärendpunkt; Response definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Ashworth-Skala von 0 bis 4 Punkten) war unter Xeomin (68,5%) signifikant höher als unter Placebo (37,3%; p<0,001). Patienten, die mit Xeomin behandelt wurden, hatten eine 3,97-fach höhere Chance, auf die Therapie anzusprechen als Patienten unter Placebo (95% CI: 1,90 bis 8,30).

Der Wirkungseintritt erfolgte im Median 4 Tage nach der Applikation, die maximale Wirkung auf den Muskeltonus wurde im Median nach 4 Wochen beobachtet, und der Therapieeffekt hielt ungefähr 12 Wochen an.

Eine randomisierte, beobachterblinde, multizentrische Phase-III-Studie untersuchte an n=192 Patienten mit Spastik unterschiedlicher Ätiologie – bei vergleichbarer Dosierung – den Einfluss unterschiedlicher Verdünnungen von Xeomin (20 U/mL, n=97 oder 50 U/mL, n=95) auf die Wirksamkeit.

Im Primärendpunkt (definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Disability Assessment Scale 4 Wochen nach Injektion) konnte eine Non-Inferiority der 20 U/mL-Gruppe im Vergleich zur 50 U/mL-Gruppe gezeigt werden. Diese Ergebnisse wurden auch in den meisten anderen Wirksamkeitsparametern bestätigt.

Eine weitere doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde mit 317 vorher unbehandelten Patienten durchgeführt, deren Schlaganfall mindestens 3 Monate zurücklag. In der Hauptphase der Studie wurde eine fixe Gesamtdosis von 400 Einheiten Xeomin intramuskulär in das ausgewählte, primäre, spastische Zielmuster appliziert, darunter die Ellbogenbeugung, Handgelenkbeugung, gefaustete Hand oder andere betroffene Muskelgruppen (n=210). Die konfirmatorische Analyse der primären und co-primären Wirksamkeitsparameter, jeweils 4 Wochen nach Injektion, zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in der Responder-Rate der Ashworth-Skala oder in den Veränderungen gegenüber Baseline im Ashworth-Punktwert und dem Gesamteindruck der klinischen Veränderung (Prüfarzturteil).

296 behandelte Patienten beendeten die Hauptstudienphase und nahmen am ersten Injektionszyklus der offenen Verlängerungsphase (OLEX) teil. Während der Verlängerungsphase erhielten die Patienten bis zu drei Injektionen. In jedem Injektionszyklus erhielten die Patienten eine Gesamtdosis von 400 Einheiten Xeomin, flexibel verteilt auf alle betroffenen Muskeln, gefolgt von einer 12-wöchigen Beobachtungsphase. Die Gesamtstudiendauer betrug 48 Wochen.

Die Behandlung der Schultermuskeln wurde in einer offenen Phase-III-Studie untersucht, in die 155 Patienten mit einer behandlungsbedürftigen kombinierten Spastik der oberen und unteren Extremitäten eingeschlossen wurden. Das Studienprotokoll erlaubte die Applikation von bis zu 600 Einheiten Xeomin in die oberen Gliedmassen.

Die Studie zeigte einen positiven Zusammenhang der Anwendung einer höheren Dosis Xeomin und der Verbesserung des Krankheitszustandes der Patienten, gemessen mittels Ashworth-Skala und anderen Wirksamkeitsparametern, ohne die Patientensicherheit oder die Verträglichkeit von Xeomin zu beeinträchtigen.

Chronische Sialorrhoe

Die zulassungsrelevante, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie umfasste insgesamt 184 Patienten, die mindestens drei Monate an Sialorrhoe infolge von Morbus Parkinson, atypischem Parkinson-Syndrom, Schlaganfall oder posttraumatischem Hirnschaden litten. Während der Hauptperiode (MP) wurde eine fixe Gesamtdosis von Xeomin (100 oder 75 Einheiten) oder Placebo intraglandulär bis zu einem definierten Dosisverhältnis von 3:2 in die Glandula parotidea bzw. Glandula submandibularis verabreicht. Die bestätigende Analyse der primären Wirksamkeitsvariablen (nicht stimulierte Speichelflussrate (uSFR) und Skala zur Einschätzung der Veränderung des klinischen Gesamtzustands (GICS) in einer Range von +3 bis -3 in Woche 4 nach der Injektion) zeigte statistisch signifikante Verbesserung der Behandlungsgruppe mit 100 Einheiten im Vergleich zu Placebo (Reduktion der uSFR um 90 Mikrogramm/Minute, sowie Zunahme des GICS um 0.58 Einheiten). Die Behandlungsgruppe mit 75 Einheiten zeigte eine Reduktion der uSFR von 20 Mikrogramm/Minute, sowie eine Zunahme des GICS von 0.35 Einheiten gegenüber Placebo, allerdings ohne statistische Signifikanz. Statistisch signifikante Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter der uSFR und des GICS in Woche 8 und 12 nach der Injektion konnten in beiden aktiven Behandlungsgruppen gezeigt werden. Am letzten Beobachtungspunkt der Hauptperiode in Woche 16 war die Wirksamkeit deutlich geringer, respektive statistisch nicht mehr signifikant.

173 behandelte Patienten beendeten die Hauptperiode und nahmen am ersten Zyklus der Erweiterungsperiode (EP) teil. Die EP bestand aus drei verblindeten Dosiszyklen, mit jeweils einer einzigen Behandlungssitzung (100 oder 75 Einheiten der Xeomin Gesamtdosis, mit dem gleichen Dosisverhältnis wie in der MP), gefolgt von einer 16-wöchigen Beobachtungsperiode. 151 Patienten haben die EP abgeschlossen. Die Ergebnisse des EP bestätigten die Ergebnisse der MP, welche einen anhaltenden Behandlungsvorteil zeigte.

Pharmakokinetik

Klassische Kinetik- und Verteilungsstudien können mit Botulinum Neurotoxin Typ A nicht durchgeführt werden, da der Wirkstoff in äusserst geringen Dosen (Picogramm pro Injektion) appliziert wird und schnell und irreversibel an die cholinergen Nervenendigungen bindet.

Natives Botulinumtoxin vom Serotyp A stellt einen hochmolekularen Komplex dar (Botulinumtoxin-Komplex Typ A), der zusätzlich zu dem Neurotoxin (150 kD) auch andere nicht-toxische Proteine wie Hämagglutinine und Non-Hämagglutinine enthält. Im Gegensatz zu dem Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex enthält Xeomin das reine Neurotoxin und ist frei von Komplexproteinen.

Wie für viele andere Proteine wurde für Botulinum Neurotoxin Typ A gezeigt, dass es nach intramuskulärer Injektion einem retrograden axonalen Transport unterliegt. Eine retrograde transsynaptische Passage des aktiven Botulinum Neurotoxins Typ A in das zentrale Nervensystem wurde dagegen nicht gefunden.

Rezeptor-gebundenes Botulinum Neurotoxin Typ A wird durch Endozytose in die Nervenendigung aufgenommen, bevor es sein Ziel (SNAP-25) erreicht. Es wird schliesslich intrazellulär abgebaut. Frei zirkulierende Botulinum-Neurotoxin-Typ-A-Moleküle, die nicht an präsynaptische Rezeptoren auf den cholinergen Nervenendigungen gebunden haben, werden durch Phagozytose oder Pinocytose aufgenommen und wie andere frei zirkulierende Proteine abgebaut.

Präklinische Daten

Präklinische, sicherheitspharmakologische Studien zur Untersuchung der Einflüsse von Xeomin auf das kardiovaskuläre System zeigten kein erhöhtes Risiko für den Menschen.

Die Befunde in Studien zur systemischen Toxizität von Xeomin nach wiederholter intramuskulärer Gabe waren überwiegend eine Folge der pharmakodynamischen Eigenschaften.

In einer Untersuchung der chronischen Toxizität an Ratten wurde Xeomin in die Speicheldrüse injiziert. Das Gewicht der injizierten Glandula submandibularis war bei allen Dosierungen reduziert, und eine Atrophie des Speicheldrüsenazinus wurde bei der höchsten Dosis von 40 U/kg bei einigen Tieren beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen von 2 und 10 U/kg trat keine Atrophie auf. Dementsprechend konnte ein NOAEL von 10 U/kg bestimmt werden, welcher 6-mal höher als die maximale klinische Dosierung ist (100 U/Patient entsprechen 1,67 U/kg für einen Patienten von 60 kg).

Es wurden keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit beobachtet. Reproduktionstoxikologische Studien mit Xeomin zeigten weder eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität in Kaninchen noch eine direkte Beeinflussung der embryofötalen oder der prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten und/oder Kaninchen. Allerdings führte die Gabe maternal-toxischer Dosen von Xeomin, welche eine maternale Körpergewichtsreduktion verursachen, zu einer erhöhten Abortrate in einer Embryotoxizitätsstudie in Kaninchen und zu leicht reduzierten Geburtsgewichten in einer Embryotoxizitätsstudie in Ratten.

Dementsprechend waren die Sicherheitsmargen in Bezug auf die klinische Therapie im Allgemeinen in Bezug auf hohe klinische Dosen gering.

Es wurden keine Studien zum genotoxischen oder kanzerogenen Potential von Xeomin durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der rekonstituierten Injektionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Xeomin wird vor dem Gebrauch mit steriler, physiologischer Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituiert. Die Rekonstitution und die Verdünnung sollten unter Einhaltung der Standardbedingungen erfolgen, insbesondere im Hinblick auf die aseptische Handhabung.

Das Rekonstituieren des Flascheninhalts und das Aufziehen der Spritze sollten über plastikbeschichteten Papiertüchern erfolgen, um eventuelle Spritzer aufzufangen.

Eine entsprechende Menge Natriumchlorid-Lösung (siehe Verdünnungstabelle) wird mit einer Spritze aufgezogen. Es wird empfohlen, eine Kurzschliffkanüle (20-27 G) für die Rekonstitution zu verwenden. Der freigelegte Teil des Gummistopfens der Durchstechflasche wird vor dem Einstechen der Nadel mit Alkohol (70%) gereinigt. Nach dem senkrechten Einstechen der Nadel durch den Gummistopfen sollte die Rekonstitution vorsichtig erfolgen, um eine Schaumbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmittel aus der Spritze ansaugt. Die Spritze wird von der Flasche entfernt und Xeomin mit dem Lösungsmittel vorsichtig vermischt, indem die Flasche geschwenkt und gedreht wird – nicht stark schütteln. Falls erforderlich, sollte die zur Rekonstitution verwendete Kanüle in der Durchstechflasche verbleiben. Die benötigte Menge an Lösung sollte mit einer neuen sterilen, für die Injektion geeigneten Spritze aufgezogen werden.

Die rekonstituierte Xeomin-Lösung ist klar, farblos und frei von Partikeln.

Xeomin darf nicht verwendet werden, wenn die rekonstituierte Lösung, die entsprechend der oben genannten Anweisungen hergestellt wurde, eine Trübung zeigt oder Ausflockungen oder Partikel enthält.

Die folgende Tabelle gibt die empfohlenen Verdünnungen an:

Injektionslösung, die länger als 24 Stunden aufbewahrt wurde, sollte verworfen werden.

VORGEHENSWEISE ZUR SICHEREN ENTSORGUNG DER DURCHSTECHFLASCHEN, SPRITZEN UND VERWENDETEN MATERIALIEN

Nicht verwendete Durchstechflaschen sowie in der Durchstechflasche oder Spritze verbliebene rekonstituierte Lösung kann durch Zusatz einer der folgenden Lösungsmittel inaktiviert werden: 70%iges Ethanol, 50%iges Isopropanol, verdünnte Natriumhydroxid-Lösung (0,1 N NaOH) oder verdünnte Natriumhypochlorit-Lösung (mindestens 0,1%ige NaOCl).

Verwendete Durchstechflaschen, Spritzen und Materialien sollten nicht entleert, sondern in geeigneten Behältern und entsprechend den lokalen Vorschriften entsorgt werden.

• Jegliches verschüttetes Arzneimittel muss aufgewischt werden: entweder – im Fall des Pulvers – mit einem saugfähigen Material, das mit einem der oben genannten Lösungsmittel getränkt wurde, oder – im Fall der rekonstituierten Lösung – mit einem trockenen, saugfähigen Material.
• Kontaminierte Oberflächen müssen mit einem saugfähigen Material gereinigt werden, das mit einer der oben genannten Lösungen getränkt wurde. Anschliessend trocknen lassen.
• Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, wie oben beschrieben vorgehen: Glassplitter vorsichtig aufsammeln und das Arzneimittel aufwischen, dabei Schnittverletzungen der Haut vermeiden.
• Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit der Haut gelangt, den betroffenen Bereich mit reichlich Wasser abspülen.
• Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit den Augen gelangt, gründlich mit reichlich Wasser oder einer Augenspüllösung ausspülen.
• Wenn das Arzneimittel in Kontakt mit einer Wunde, Schnittverletzung oder nicht-intakter Haut gelangt, gründlich mit reichlich Wasser spülen und die entsprechenden medizinischen Massnahmen entsprechend der injizierten Dosis ergreifen.

Zulassungsnummer

62080 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merz Pharma (Schweiz) AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

Mai 2019.

Composition

Principe actif: toxine botulique de type A (150 kD).

Excipients: albumine humaine de plasma humain, saccharose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable.

Un flacon contient:

Principe actif: 50 ou 100 unités DL₅₀* de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéines complexantes.

* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL₅₀) après injection intrapéritonéale à des souris de la solution reconstituée dans des conditions définies.

Les unités sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.

Indications/Possibilités d’emploi

Xeomin est utilisé pour le traitement symptomatique

• du blépharospasme chez l'adulte,
• de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) chez l'adulte,
• de la spasticité des membres supérieurs chez l'adulte,
• Sialorrhée chronique, gênante chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

Xeomin ne doit être administré que par des médecins formés au traitement à base de toxine botulique de type A.

En raison de différences entre les méthodes de test DL₅₀, les dosages recommandés ci-après sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique de type A.

Xeomin reconstitué est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire ou intraglandulaire. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

La dose optimale, la fréquence et le nombre de points d'injection dans le muscle à traiter doivent être définis individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Pour ce faire, il convient d'effectuer une titration de dose.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot à chaque traitement.

Blépharospasme

Dosage

La dose initiale recommandée équivaut à 1,25-2,5 unités (0,05-0,1 ml de solution) par point d'injection. Il ne faut pas appliquer initialement une quantité supérieure à 25 unités par œil.

Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les quatre jours qui suivent l'injection. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Au besoin, il est possible de répéter le traitement.

Pour le traitement du blépharospasme, on recommande de ne pas dépasser une dose totale de 100 unités. La période entre deux traitements devrait être d'au moins 8 semaines. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

En cas de répétition du traitement, la dose peut être doublée si la réaction au traitement initial a été considérée comme insuffisante (à savoir un effet ne persistant pas plus de deux mois). Il semble néanmoins que l'administration de plus de 5,0 unités par point d'injection n'offre pas d'accroissement de l'efficacité. Un intervalle inférieur à trois mois entre les traitements n'apporte normalement aucun effet thérapeutique supplémentaire.

Utilisation

La solution reconstituée de Xeomin est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (p.ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm de diamètre/12,5 mm de long). Il est recommandé d'injecter de 0,05 à 0,1 ml par point d'injection.

Xeomin est injecté dans les muscles orbiculaires médians et latéraux de la paupière supérieure et dans les muscles orbiculaires latéraux de la paupière inférieure. Des injections supplémentaires peuvent également être effectuées dans la région des sourcils, dans les muscles orbiculaires latéraux et dans la moitié supérieure du visage, si ces zones présentent des spasmes qui perturbent la vue.

Torticolis spasmodique

Dosage

Le dosage doit être adapté à chaque patient en fonction de la position de la tête et du cou du patient, de l'ampleur de l'hypertrophie musculaire éventuelle, du poids corporel du patient ainsi que de sa réaction aux injections antérieures.

Dans la pratique, la dose totale n'excède en général pas 200 unités. La dose peut être portée à 300 unités maximum. Une quantité supérieure à 50 unités par point d'injection ne peut être administrée. Les patients non traités précédemment ont généralement besoin d'une dose de départ inférieure à celle des patients déjà traités à l'aide de neurotoxine botulique de type A.

Il ne faut pas effectuer d'injections des deux côtés du muscle sterno-cléido-mastoïdien en raison du risque accru d'apparition d'effets indésirables (en particulier de dysphagie) en cas d'injections bilatérales ou d'administration de doses supérieures à 100 unités dans ce muscle.

Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les sept jours qui suivent. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. La période entre deux traitements devrait être d'au moins 8 semaines. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

Utilisation

Pour l'injection dans les muscles superficiels, il convient d'utiliser des aiguilles stériles adaptées (p.ex. 25-30 G/0,30-0,50 mm de diamètre/37 mm de long) et des aiguilles de 22 G/0,70 mm de diamètre/75 mm de long, par exemple, pour les muscles plus profonds. Il est recommandé d'injecter de 0,1 à 0,5 ml par point d'injection.

Xeomin est généralement injecté dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le muscle angulaire de l'omoplate, le muscle scalène, le muscle splénius de la tête et/ou le muscle trapèze. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles responsables du contrôle de la position de la tête peuvent être touchés et donc nécessiter un traitement. En cas de difficulté à isoler les différents muscles, les injections peuvent être réalisées à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique ou échographique.

L'utilisation de plusieurs points d'injection permet un contact plus homogène de la toxine avec les zones innervées du muscle dystonique et est particulièrement utile pour les muscles plus volumineux. Le nombre optimal de points d'injection varie selon la taille du muscle à soumettre à une dénervation chimique.

Spasticité des membres supérieurs

Dosage

La dose exacte et le nombre de points d'injection doivent être adaptés au patient en fonction de la taille, du nombre et de la situation des muscles concernés, de la sévérité de la spasticité et de l'existence d'une faiblesse musculaire locale.

Doses recommandées par muscle:

La dose totale maximale par session de traitement de la spasticité des membres supérieurs ne doit pas excéder 500 unités et pas plus de 250 unités dans les muscles de l'épaule.

Selon les indications des patients, l'effet commence à se faire sentir 4 jours après le début du traitement et arrive à son niveau maximum au bout de 4 semaines environ. En général, l'effet du traitement perdure pendant env. 12 semaines, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Il est recommandé de maintenir un intervalle de 12 semaines pour les injections répétées. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

Utilisation

Xeomin reconstitué est injecté à l'aide d'aiguilles stériles adaptées (p. ex. 26 G/0,45 mm de diamètre/37 mm de long) dans les muscles superficiels et à l'aide d'aiguilles plus longues (p.ex. 22 G/0,7 mm de diamètre/75 mm de long) dans les muscles plus profonds.

La localisation des muscles à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique ou échographique est recommandée en cas de difficultés à isoler un muscle. L'utilisation de plusieurs points d'injection permet un contact plus homogène de la toxine avec les zones innervées du muscle, ce qui est particulièrement utile pour les muscles plus volumineux.

Sialorrhée chronique

Posologie

Il convient d'utiliser une solution reconstituée présentant une concentration de 5 unités/0,1 ml.

Xeomin est injecté des deux côtés dans les glandes parotides et sous-maxillaires, soit au total quatre injections par traitement. La dose totale est répartie selon le rapport 3:2, comme suit, entre les glandes parotides et sous-maxillaires:

La dose totale recommandée par traitement est de 100 unités.

Il est recommandé de maintenir un intervalle de 16 semaines pour les injections répétées. Les intervalles de traitement seront fixés suivant le besoin individuel de chaque patient.

Utilisation

L'injection ne doit être effectuée que sous guidage échographique et par des médecins ayant l'expérience de l'application intraglandulaire. Xeomin reconstitué est injecté par voie intraglandulaire à l'aide d'aiguilles stériles appropriées (p.ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm de diamètre/12,5 mm de longueur).

Toutes indications

Si aucun effet thérapeutique n'est observé au bout d'un mois après la première administration, les mesures suivantes doivent être prises:

• vérification clinique de l'effet de la neurotoxine sur le muscle traité, p.ex. à l'aide d'un examen électromyographique réalisé dans un établissement spécialisé.
• analyse des motifs de l'échec du traitement, p.ex. mauvaise isolation du muscle à traiter, dose insuffisante, mauvaise technique d'injection, contracture fixe, muscle antagoniste trop faible, formation possible d'anticorps.
• vérification de la pertinence du traitement par neurotoxine botulique de type A par rapport à l'indication.
• en l'absence d'apparition d'effets indésirables lors du traitement initial, il est possible de répéter le traitement dans les conditions suivantes:

1. adaptation de la dose en fonction de l'analyse de l'échec du traitement précédent,
2. localisation du muscle à injecter à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique,
3. respect de l'intervalle minimal entre le traitement initial et le traitement consécutif.

En cas d'échec du traitement, il convient d'envisager d'autres options thérapeutiques.

Recommandations spécifiques relatives au dosage

Enfants et adolescents

Xeomin n'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à l'obtention de données supplémentaires.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la neurotoxine botulique de type A ou à l'un des composants du produit.
• Troubles généralisés de l'activité musculaire (p.ex. myasthénie grave, syndrome myasthénique de Lambert-Eaton).
• Infection ou inflammation au point d'injection prévu.

Mises en garde et précautions

Généralités

Avant que le médecin n'administre Xeomin, il faut qu'il se soit familiarisé avec l'anatomie du patient ainsi qu'avec ses éventuelles modifications anatomiques consécutives à des interventions chirurgicales. Il convient d'être particulièrement prudent lorsque les points d'injection se trouvent à proximité de structures sensibles comme l'artère carotide, l'apex pulmonaire ou la musculature œsophagique. Il faut s'assurer que Xeomin n'est pas injecté par voie intravasculaire.

Les doses individuelles recommandées ne doivent pas être dépassées et l'intervalle minimal entre deux doses doit être respecté.

Xeomin doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants:

• en cas de troubles de tous types de la coagulation
• chez les patients qui sont sous traitement anticoagulant ou qui prennent d'autres substances à des doses inhibant la coagulation
• chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique
• chez les patients présentant d'autres maladies provoquant des dysfonctions neuromusculaires périphériques
• en cas de faiblesse prononcée ou d'atrophie des muscles à traiter.

Diffusion locale et à distance de l'effet de la toxine

Des effets indésirables liés à une injection mal placée de toxine botulique de type A peuvent temporairement paralyser les groupes musculaires situés à proximité.

Des effets indésirables, à l'issue parfois fatale, liés à la diffusion de la toxine botulique de type A dans des zones éloignées du point d'injection (voir «Effets indésirables») ont été rapportés et, dans certains cas, associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou un état de faiblesse prononcé. Une dysphagie peut persister pendant deux à trois semaines après l'injection, bien qu'un cas de dysphagie durant jusqu'à cinq mois ait été signalé. La dysphagie semble dépendre de la dose administrée.

Des cas de dysphagie ont également été rapportés après des injections effectuées dans d'autres zones que la musculature cervicale.

Maladies neuromusculaires préexistantes

Une faiblesse musculaire excessive peut apparaître, même chez les patients traités à des doses thérapeutiques. Chez les patients atteints de troubles neurologiques sous-jacents comme des troubles de la déglutition, le risque d'apparition de ces effets indésirables est accru. Chez ces patients, le médicament doit être utilisé exclusivement sous la surveillance d'un spécialiste et uniquement si les avantages du traitement sont plus importants que ses risques. Les patients traités pour un blépharospasme, un torticolis spasmodique ou des spasmes des extrémités supérieures et qui présentent des antécédents de dysphagie et d'aspiration pulmonaire doivent être traités avec la plus grande prudence.

Les patients souffrant d'une sialorrhée chronique et d'antécédents d'aspiration pulmonaire ou de dysphagie devront être traités avec prudence.

Les patients ou leurs soignants doivent être informés de la nécessité de prévenir immédiatement les services d'urgence en cas de troubles de la déglutition, de la parole ou respiratoires.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de neurotoxine botulique de type A. En cas de réactions d'hypersensibilité graves (p.ex. anaphylaxie) et/ou immédiates, il convient de mettre en place un traitement médical approprié.

Formation d'anticorps

Des injections de neurotoxine botulique de type A trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps, susceptible d'induire un échec thérapeutique quand le produit est utilisé pour d'autres indications.

Mises en garde par indication

Blépharospasme

En raison de l'effet anticholinergique de la neurotoxine botulique de type A, Xeomin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de glaucome à angle fermé.

Il convient d'éviter les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure afin de limiter le risque de ptose. La diffusion de la neurotoxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur peut entraîner une diplopie. Cet effet indésirable peut être évité en n'effectuant pas d'injection médiane au niveau de la paupière inférieure.

Une réduction du clignement des yeux après l'injection de Xeomin dans le muscle orbiculaire peut réduire la protection de la cornée et risque donc d'entraîner des lésions épithéliales et des ulcérations de la cornée. Des ecchymoses apparaissent facilement dans les parties tendres des paupières. Il est possible d'en réduire l'apparition en exerçant une légère pression sur le point d'injection immédiatement après l'injection.

Torticolis spasmodique

Les patients doivent être informés du fait que des injections de Xeomin pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent déclencher une dysphagie légère à sévère, associée à un risque d'inhalation et de dyspnée. Une intervention médicale peut être nécessaire (p.ex. sous la forme d'une alimentation artificielle). La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien à moins de 100 unités réduit la fréquence d'apparition de la dysphagie. Les patients dont les muscles du cou sont moins développés ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien sont exposés à un risque plus élevé. L'extension de l'effet pharmacologique de Xeomin en raison de la diffusion de la neurotoxine dans la musculature œsophagienne est rendue responsable de l'apparition de dysphagies.

Spasticité des membres supérieurs

Xeomin a été étudié dans le traitement de la spasticité focale en association avec les méthodes thérapeutiques standard et non en substitution à ces dernières. Xeomin n'est vraisemblablement pas adapté pour améliorer des limitations de mouvement d'une articulation suite à une contracture fixe.

Les crises épileptiques nouvelles ou répétées ont généralement été signalées chez des patients présentant une prédisposition à de tels événements. La relation exacte entre ces événements et l'injection de toxine botulique n'a pas été démontrée.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée.

En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut être multiplié par l'utilisation d'antibiotiques de type aminoglycosides ou d'autres médicaments agissant sur la transmission du stimulus neuromusculaire, tels que les relaxants musculaires de type tubocurarine. L'utilisation concomitante de Xeomin et d'aminoglycosides requiert donc une vigilance particulière. Les relaxants musculaires périphériques doivent être utilisés avec prudence. Il peut être nécessaire de réduire la dose initiale du relaxant ou de remplacer une substance à effet prolongé par une substance agissant à moyen terme, comme le vécuronium ou l'atracurium.

Dans le cadre du traitement de la sialorrhée chronique, l'irradiation de la tête et du cou et/ou l'administration simultanée d'anticholinergiques (p.ex. atropine, glycopyrronium, scopolamine) peuvent accroître l'effet de la toxine.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de Xeomin.

Les effets possibles de l'utilisation concomitante (ou sur une période de plusieurs mois) de différentes préparations à base de toxine botulique sont inconnus. Une faiblesse neuromusculaire prononcée peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulique avant la disparition complète des effets de la toxine précédemment administrée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. L'expérimentation animale a démontré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Xeomin ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si cela s'avère clairement nécessaire et si les avantages potentiels justifient le risque.

Allaitement

On ignore si la neurotoxine botulique de type A est évacuée dans le lait maternel. Le traitement par Xeomin est donc déconseillé pendant l'allaitement.

Fécondité

Nous ne disposons pas de données provenant d'études cliniques sur la neurotoxine botulique de type A. Une étude expérimentale sur l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'en cas de symptômes tels que fatigue, étourdissements, troubles de la vision, ptose, perte de tonus musculaire ou faiblesse musculaire, la capacité à conduire et à réaliser des tâches potentiellement dangereuses peut être limitée et qu'il convient donc d'éviter ce type d'activités.

Effets indésirables

Généralités

Les effets indésirables surviennent généralement pendant la première semaine suivant l'injection et sont temporaires. Ils peuvent être liés au principe actif, à la technique d'injection ou aux deux.

Comme pour toute autre injection, des douleurs locales, inflammations, paresthésies, hypoesthésies, une sensibilité à la pression, des gonflements/œdèmes, érythèmes, démangeaisons, infections locales, hématomes, saignements et/ou ecchymoses dus à l'injection peuvent survenir.

La douleur liée à l'injection et/ou la peur de l'injection peuvent induire une réaction vasovagale, y compris une hypotension symptomatique transitoire, des nausées, des acouphènes et des syncopes.

Une faiblesse musculaire locale constitue un effet pharmacologique attendu de la neurotoxine botulique de type A.

Dans de très rares cas, des effets indésirables associés à la diffusion de la toxine dans des zones éloignées du point d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été rapportés, dans lesquels les symptômes ressemblent à l'effet de la neurotoxine botulique de type A.

Le traitement du torticolis spasmodique peut déclencher des dysphagies d'une sévérité variable accompagnées d'un risque d'inhalation qui peuvent nécessiter une intervention médicale (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, englobant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, œdème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions sont signalées après l'utilisation seule de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A, d'autres après l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.

Effets indésirables signalés après la mise sur le marché

Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité tels que gonflements/œdèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, éruption cutanée (locale ou généralisée) et détresse respiratoire ont été rapportés.

Effets indésirables par indication

Vous trouverez ci-après la liste des effets indésirables observés après administration de Xeomin lors des études cliniques et après la mise sur le marché selon les différentes indications. La fréquence est définie comme suit: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%, cas isolé: sur la base des signalements spontanés après la mise sur le marché, détermination exacte de la fréquence impossible.

Blépharospasme

Affections du système nerveux

Fréquent: paresthésie.

Occasionnel: céphalée, paralysie faciale.

Cas isolé: troubles de la parole.

Affections oculaires

Très fréquent: blépharoptose.

Fréquent: sécheresse oculaire, défauts visuels, vision trouble.

Occasionnel: production accrue de larmes, diplopie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche.

Occasionnel: dysphagie.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleur au point d'injection.

Occasionnel: fatigue.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruption.

Torticolis spasmodique

Infections et infestations

Fréquent: infections des voies aériennes supérieures.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée, étourdissements, présyncopes.

Occasionnel: tremblement de la tête, troubles de la parole.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dysphonie, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: dysphagie (10,4%).

Fréquent: bouche sèche, nausées.

Occasionnel: vomissements, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: sudation augmentée.

Occasionnel: éruption, érythème, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: cervicalgie, faiblesse musculaire, myalgies, raideur musculaire, spasmes musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleur au point d'injection, asthénie.

Spasticité des membres supérieurs

Affections du système nerveux

Occasionnel: céphalée, hypoesthésie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche.

Occasionnel: nausées, dysphagie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruption cutané.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: douleurs aux extrémités, tuméfaction articulaire, faiblesse musculaire, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques.

Sialorrhée chronique

Affections du système nerveux

Fréquent: paresthésie

Occasionnel: trouble de la parole

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche, dysphagie

Occasionnel: salive modifiée (épaissie)

Effets indésirables signalés avec d'autres préparations à base de toxine botulique

Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après l'administration de préparations conventionnelles à base de complexe de toxine botulique de type A: anorexie, somnolence, paralysie faciale, dysarthrie, ectropion, entropion, photophobie, kératite ponctuée superficielle, ulcère de la cornée, acouphènes, hypoacousie, douleurs abdominales, hyperhidrose, exanthème psoriasiforme, érythème multiforme et radiculopathie.

Dans de rares cas, des effets indésirables cardiovasculaires ont été signalés après l'administration de complexe de neurotoxine botulique de type A, tels qu'une arythmie ou un infarctus du myocarde, d'issue parfois fatale. On ignore si ces décès sont imputables au complexe de toxine botulique de type A ou à des affections cardio-vasculaires pré-existantes.

Surdosage

Des doses élevées de neurotoxine botulique de type A peuvent déclencher des paralysies neuromusculaires prononcées et/ou éloignées du point d'injection. Les symptômes possibles d'un surdosage sont une faiblesse générale, une ptose, une diplopie, des troubles respiratoires et de la parole, une parésie de la musculature respiratoire ou des troubles de la déglutition. Il peut s'en suivre une pneumopathie d'inhalation.

Les symptômes n'apparaissent généralement pas juste après l'injection. En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurs jours (voire plusieurs semaines) afin de détecter l'apparition de symptômes tels qu'une faiblesse musculaire excessive et une paralysie musculaire. Un traitement symptomatique, pouvant aller jusqu'à l'hospitalisation, peut s'avérer nécessaire. En cas de paralysie de la musculature respiratoire, une intubation et une assistance respiratoire peuvent être requises.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03AX01

Mécanisme d'action

La neurotoxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique du signal aux connexions neuromusculaires et glandes salivaires, en entravant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux et la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices est empêchée (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.

Le mode d'action de la neurotoxine botulique de type A aux terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit comme un processus séquentiel composé des quatre étapes suivantes:

• Liaison: La chaîne lourde de la neurotoxine botulique de type A se lie avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement élevées avec les récepteurs qui se trouvent uniquement sur les terminaisons nerveuses cholinergiques.
• Entrée ou inclusion (internalisation): Etranglement de la membrane de la terminaison nerveuse et absorption de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).
• Translocation: La partie amino-terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule, le pont disulfure est divisé et la chaîne légère de la neurotoxine parvient dans le cytosol par le pore.
• Effet: Après la diffusion de la chaîne légère, celle-ci divise très spécifiquement une protéine cible (SNAP 25), qui est requise pour la diffusion de l'acétylcholine.

L'effet inhibiteur de la neurotoxine sur la libération présynaptique de l'acétylcholine est prouvé. Pour les glandes salivaires, il n'est toujours pas clair, si les cellules postsynaptiques sont elles aussi directement affectées. Après administration de la neurotoxine dans la glande sous-maxillaire chez le rat, la régulation d'une aquaporine diminue sur la membrane cellulaire de la glande, ceci pouvant toutefois être un effet secondaire de la dénervation fonctionnelle.

Études cliniques

Blépharospasme

L'efficacité et la sécurité de Xeomin (50 unités max. par œil) ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique portant sur 109 patients (Xeomin: n= 75; placebo: n= 34) atteints de blépharospasme bilatéral et atteignant un score de gravité d'au moins 2 points sur l'échelle JRS (Jankovic Rating Scale). Par la suite, 102 patients ont participé à une phase d'extension ouverte comprenant 5 cycles d'injection maximum. La dose totale moyenne par session d'injection était de 66,9 unités. Pendant la phase d'extension, une dose cumulative de 276,7 unités a été administrée.

Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score de gravité JRS au bout de 6 semaines) a démontré que Xeomin présentait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (Xeomin: -0,83 point [1,178]; placebo: 0,21 point [0,914]; différence: -1,0 point; IC à 95% de -1,4 à -0,5; p <0,001). Les critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo pour la quasi-totalité des mesures. Pendant la phase d'extension, une nette amélioration des symptômes a également été observée pendant les cycles d'injection répétés.

Lors d'une étude de phase III en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Xeomin ont été comparées à celles du produit comparatif, qui comporte le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD), chez n= 300 patients atteints de blépharospasme. Les patients ont reçu une seule injection de 35 unités maximum de Xeomin ou du produit comparatif par œil. Les deux groupes ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du score JRS final au bout de 3 semaines (réduction de -2,90 pour Xeomin et de -2,67 pour le produit comparatif par rapport au score initial). Les résultats des autres critères d'évaluation étaient cohérents avec cette observation. La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 4 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement du blépharospasme, dans un rapport de dose 1:1.

Torticolis spasmodique

Xeomin a été examiné lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 233 patients (Xeomin: 240 unités, n= 81; 120 unités, n= 78; placebo: n= 74) atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale); 143 patients avaient déjà subi un traitement antérieur à l'aide d'un complexe de neurotoxine botulique de type A. Par la suite, 214 patients ont participé à une phase d'extension en double aveugle comprenant 5 cycles d'injection maximum, répartis en deux groupes de dosage (240 unités, n= 111, 120 unités, n= 103).

Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score TWSTRS total 4 semaines après injection unique) a démontré que l'administration de 240 unités de Xeomin (-10,9 points), ainsi que de 120 unités de Xeomin (-9,9 points), assurait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (‑2,2 points; différence, 240 unités: -9,0 points; IC à 95% de -12,0 à -5,9; 120 unités: -7,5 points; IC à 95% de -10,4 à -4,6; p <0,001). Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients précédemment traités (240 unités: ‑11,4 points; 120 unités: -8,5 points; placebo: -2,4 points) et non précédemment traités (240 unités: -10,0 points; 120 unités: -11,9 points; placebo: -2,0 points). Les principaux critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo. Pendant la phase d'extension, les deux dosages ont également assuré une nette amélioration des symptômes pendant les cycles d'injection répétés. Les différences entre les deux groupes de dosage n'étaient pas statistiquement significatives. Les doses totales moyennes par session étaient de 241,11 ou 119,58 unités. Pendant la phase d'extension, des doses cumulatives de 917,75 unités (groupe de 240 unités) ou 423,74 unités (groupe de 120 unités) ont été administrées.

Une étude de phase III multicentrique, prospective et randomisée a également été menée sur 463 patients atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS, qui ont été traités par Xeomin ou un produit comparatif contenant le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD). Quatre semaines après le début du traitement, les deux groupes présentaient une réduction significative du score par rapport au score initial (-6,6 pour Xeomin et -6,4 pour le produit comparatif). La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 7 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement de la dystonie cervicale, dans un rapport de dose 1:1.

Spasticité des membres supérieurs

Xeomin a été examiné lors d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 148 patients (Xeomin: n= 73; placebo: n= 75) atteints de spasticité des membres supérieurs après un accident vasculaire cérébral. Le dosage a été effectué conformément au schéma indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour le traitement initial. Par la suite, 145 patients ont participé à une phase d'extension ouverte (avec possibilité de dosage variable). La dose cumulative utilisée dans l'étude clinique s'élevait en moyenne à 1'333 unités (maximum 2'395 unités) après 6 traitements répétés au maximum s'étendant sur une durée de traitement allant jusqu'à 89 semaines.

Le taux de réponse selon l'échelle d'Ashworth en cas de flexion du poignet au bout de 4 semaines (critère d'évaluation primaire; réponse définie comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth de 0 à 4 points) était nettement supérieur avec Xeomin (68,5%) qu'avec le placebo (37,3%; p <0,001). Les patients traités par Xeomin étaient 3,97 fois plus susceptibles de répondre au traitement que les patients du groupe placebo (IC à 95%: 1,90 à 8,30).

Le délai d'action moyen était de 4 jours après l'administration, l'effet maximum sur le tonus musculaire était en moyenne observé au bout de 4 semaines et l'effet thérapeutique perdurait pendant environ 12 semaines.

Une étude de phase III randomisée, en aveugle et multicentrique a été menée sur n= 192 patients atteints de spasticité d'étiologie diverse (avec un dosage comparable) afin de comparer l'effet de différentes dilutions de Xeomin (20 U/ml, n= 97 ou 50 U/ml, n= 95) sur son efficacité.

Le critère d'évaluation primaire (défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle Disability Assessment Scale 4 semaines après l'injection) a permis de démontrer la non-infériorité du groupe 20 U/ml par rapport au groupe 50 U/ml. Ces résultats ont également été confirmés par la plupart des autres indicateurs d'efficacité.

Une autre étude clinique contrôlée de phase III, réalisée en double aveugle contre placebo, a inclus 317 patients, naïfs de tout traitement, présentant une spasticité du membre supérieur post-AVC depuis au moins 3 mois. Au cours de la phase principale, une dose totale de 400 unités de Xeomin a été injectée par voie intramusculaire en fonction de l'objectif clinique principal choisi entre la flexion du coude, la flexion du poignet ou le poing serré, ainsi que dans tout autre groupe musculaire atteint (n=210). L'analyse confirmatoire des paramètres d'efficacité primaire et co-primaire à 4 semaines après l'injection ont démontré une amélioration significative du taux de répondeurs (score d'Ashworth), du score d'Ashworth par rapport à la référence et de l'impression globale de l'examinateur.

296 patients ayant finalisé la phase principale ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (OLEX). Au cours de la phase d'extension, les patients ont reçu jusqu'à trois injections. Les patients étaient traités avec une seule dose totale de 400 unités de Xeomin répartie à l'ensemble des muscles affectés, puis suivis pendant 12 semaines. La durée totale de l'étude était de 48 semaines.

Une étude de phase III en ouvert, évaluant, entre autres, le traitement des muscles de l'épaule, a inclus 155 patients présentant une spasticité des membres supérieurs et des membres inférieurs. Le protocole de l'étude a permis d'appliquer jusqu'à 600 unités de Xeomin dans les membres supérieurs. Cette étude a montré une corrélation positive entre l'augmentation des doses de Xeomin et l'amélioration des patients; amélioration objectivée par le score d'Ashworth et par d'autres variables d'efficacité; sans modification de la sécurité des patients ou du profil de tolérance de Xeomin.

Sialorrhée chronique

L'étude de phase III réalisée en double aveugle et contrôlée par placebo, pertinente pour l'autorisation, a impliqué au total 184 patients qui souffraient depuis au moins trois mois d'une sialorrhée suite à la maladie de Parkinson, à un syndrome de Parkinson atypique, un AVC ou à une lésion cérébrale post-traumatique. Pendant la période principale (MP), une dose totale fixe de Xeomin (100 ou 75 unités) ou de placebo a été administrée en intraglandulaire, jusqu'à un rapport de dose défini de 3:2, dans la glande parotide et la glande sous-maxillaire. L'analyse confirmant les variables d'efficacité primaires (le débit d'écoulement salivaire non simulé (uSFR) et l'échelle d'estimation de la modification de l'état clinique général (GICS) comprise entre +3 et -3 au cours de la 4e semaine consécutive à l'injection) a révélé une amélioration statistiquement significative de l'état du groupe traité avec 100 unités comparé à celui ayant reçu le placebo (réduction de l'uSFR de 90 microgrammes/minute et augmentation du GICS de 0,58 unité). Le groupe traité avec 75 unités a présenté une réduction de l'uSFR de 20 microgrammes/minute ainsi qu'une augmentation du GISC de 0,35 unité par rapport au groupe traité avec le placebo, toutefois sans signification statistique. Des améliorations statistiquement significatives des paramètres d'efficacité quant à l'uSFR et au GICS les 8e et 12e semaines après l'injection ont pu être montrées dans les deux groupes activement traités. Lors du dernier point d'observation de la période principale, soit en 16e semaine, l'efficacité avait clairement diminué, respectivement n'avait plus de signification statistique.

173 patients traités ont terminé la période principale et ont participé au premier cycle de la période d'extension (EP). L'EP a consisté en trois cycles de dosage en aveugle comprenant chacun une seule séance de traitement (avec une dose totale de 100 ou 75 unités de Xeomin, selon le même rapport de dose que durant la MP), suivis d'une période d'observation de 16 semaines. 151 patients ont terminé l'EP. Les résultats de l'EP confirment les résultats de la MP au cours de laquelle un avantage durable s'était révélé chez les patients traités.

Pharmacocinétique

Des études cinétiques et de distribution classiques ne peuvent pas être réalisées avec la neurotoxine botulique de type A car le principe actif est appliqué en quantités infimes (picogramme par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.

La toxine botulique native de sérotype A est un complexe de masse moléculaire élevée (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A, Xeomin ne contient que la neurotoxine à l'état pur et aucune protéine complexante.

Comme pour de nombreuses autres protéines, il a été démontré que la neurotoxine botulique de type A suivait un transport axonal rétrograde après l'injection intramusculaire. Par contre, aucun passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulique de type A activé n'a été trouvé dans le système nerveux central.

La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est finalement décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules de neurotoxine botulique de type A circulant librement et qui ne se sont pas liées aux récepteurs présynaptiques au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulant librement.

Données précliniques

Des études précliniques de sécurité pharmacologique portant sur l'effet de Xeomin sur le système cardiovasculaire n'ont démontré aucun accroissement du risque chez l'homme.

Les résultats d'études de toxicité systémique après administration intramusculaire répétée de Xeomin ont été essentiellement conformes aux propriétés pharmacodynamiques.

Au cours d'une étude de la toxicité chronique chez le rat, Xeomin a été injecté dans la glande salivaire. Tous dosages confondus, le poids de la glande sous-maxillaire injectée était réduit et chez quelques animaux une atrophie de l'acinus de la glande salivaire a été observée à la dose maximale de 40 U/kg. A des doses plus faibles, de 2 et 10 U/kg, aucune atrophie ne s'est manifestée. En conséquence, il a été possible de fixer une NOAEL à 10 U/kg, soit 6 fois le dosage clinique maximal (100 U/patient représentent 1,67 U/kg pour un patient de 60 kg).

Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle chez le lapin ni influence directe sur le développement embryonnaire ou le développement pré- et post-natal chez le rat et/ou le lapin n'a été observée sous Xeomin. Toutefois, l'administration de doses de Xeomin toxiques pour les mères, qui font baisser le poids corporel maternel, ont provoqué une hausse du taux de fausses couches lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des lapins et une légère baisse du poids de naissance lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des rats.

Les marges de sécurité par rapport aux doses cliniques élevées utilisées en thérapie clinique étaient donc réduites.

Aucune étude n'a été menée sur le potentiel génotoxique ou cancérigène de Xeomin.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation de la solution injectable reconstituée: la stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.

Tenir le médicament hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Avant utilisation, Xeomin est reconstitué à l'aide de sérum physiologique stérile (sans conservateurs). La reconstitution et la dilution doivent s'effectuer en respectant les mesures standard, notamment en termes de manipulation aseptique.

La reconstitution du contenu du flacon et son aspiration dans la seringue doivent être effectuées sur des tissus en papier recouverts de plastique pour recueillir le produit éventuellement dispersé.

Une quantité appropriée de solution de chlorure de sodium (voir tableau de dilution) est aspirée dans une seringue. Une canule à biseau court 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Nettoyer à l'alcool (70%) la partie exposée du bouchon en caoutchouc du flacon avant d'y enfoncer l'aiguille. Après avoir introduit verticalement l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc du flacon, la reconstitution doit être effectuée lentement afin d'éviter la formation de mousse. Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas à l'intérieur une dépression qui aspire la solution contenue dans la seringue. Sortir la seringue du flacon et mélanger lentement Xeomin avec le solvant en inclinant et en tournant le flacon – ne pas secouer fortement. Si nécessaire, la canule avec laquelle la reconstitution a été effectuée doit rester dans le flacon. La quantité de solution nécessaire doit être prélevée avec une nouvelle seringue stérile adaptée pour l'injection.

La solution reconstituée de Xeomin est limpide, incolore et exempte de particules.

Ne pas utiliser Xeomin si la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.

Le tableau suivant indique les dilutions recommandées:

Les solutions injectables conservées plus de 24 heures doivent être jetées.

PROCÉDURE D'ÉLIMINATION EN TOUTE SÉCURITÉ DES FLACONS, SERINGUES ET MATÉRIAUX UTILISÉS

Les flacons inutilisés, ainsi que la solution reconstituée restée dans le flacon ou la seringue, peuvent être inactivés en y ajoutant l'un des diluants suivants: éthanol à 70%, isopropanol à 50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 N NaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% de NaOCl).

Les flacons, seringues et consommables usagés ne doivent pas être vidés, mais mis au rebut dans des conteneurs appropriés, conformément aux règlements locaux.

• Toute éclaboussure du médicament doit être éliminée: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci‑dessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'un matériau absorbant sec.
• Les surfaces contaminées doivent être nettoyées à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus. Laisser ensuite sécher.
• En cas de bris d'un flacon, procéder comme indiqué précédemment, les éclats de verre doivent être rassemblés et le médicament essuyé avec prudence afin d'éviter les coupures.
• Si le médicament entre en contact avec la peau, rincer abondamment la zone de peau touchée avec de l'eau.
• En cas de contact du médicament avec les yeux, bien les rincer à l'eau courante ou à l'aide d'une solution prévue à cet effet.
• Si le médicament entre en contact avec une plaie, une coupure ou une zone cutanée non intacte, bien rincer avec de l'eau et prendre les mesures médicales qui s'imposent en fonction de la dose injectée.

Numéro d’autorisation

62080 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Merz Pharma (Suisse) SA, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.