ОНГЕНТИС капс 50 мг

Qu'est-ce que Ongentys et quand doit-il être utilisé ?

Ongentys est un médicament qui contient la substance active opicapone. Il est utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Parkinson et les problèmes de mouvements qui lui sont associés. La maladie de Parkinson est une maladie progressive du système nerveux causant des tremblements et affectant vos mouvements.

Ongentys est indiqué chez des adultes prenant déjà des médicaments contenant de la lévodopa et des inhibiteurs de la DOPA décarboxylase. Il augmente les effets de la lévodopa et aide à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson et les problèmes de mouvements.

Vous obtenez Ongentys sur prescription du médecin.

Quand Ongentys ne doit-il pas être pris/utilisé ?

-Si vous êtes allergique à l'opicapone ou à l'un des autres composants d'Ongentys (voir «Que contient Ongentys?»);

-si vous souffrez d'une tumeur de la glande surrénale (appelée phéochromocytome) ou du système nerveux (appelé paragangliome) ou de toute autre tumeur augmentant le risque d'hypertension grave;

- si vous avez souffert d'un syndrome malin des neuroleptiques, qui est une réaction rare à des antipsychotiques;

- si vous avez souffert d'un trouble musculaire rare, appelé rhabdomyolyse, qui n'a pas été causé par un traumatisme;

-si vous prenez certains antidépresseurs appelés inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO; p.ex. phénelzine, tranylcypromine et moclobémide). Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous pouvez prendre votre antidépresseur en même temps qu'Ongentys.

- si vous prenez le linézolide (un antibiotique pour le traitement d'infections particulièrement graves et compliquées).

Enfants et adolescents

Les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament, car il n'a pas été étudié dans ces groupes d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Ongentys?

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ongentys:

- si vous souffrez de problèmes du foie

-si vous présentez une perte d'appétit, une perte de poids

-si des sensations de faiblesse ou d'épuisement apparaissent sur une brève période de temps.

Votre médecin peut devoir réévaluer votre traitement.

Informez votre médecin si vous remarquez ou si votre famille/personnel soignant remarque l'apparition de fortes envies ou de désirs irrépressibles de vous comporter de façon inhabituelle ou que vous ne pouvez pas résister à l'impulsion, à la pulsion ou à la tentation d'effectuer certaines activités qui pourraient vous nuire ou nuire à d'autres personnes. Ces comportements sont appelés des troubles du contrôle des impulsions et peuvent comporter l'addiction au jeu, un désir sexuel anormalement élevé ou d'obsessions sexuelles anormalement accrues avec une augmentation des pensées et des sensations à caractère sexuel. De tels comportements ont été signalés chez des patients utilisant d'autres médicaments antiparkinsoniens. Votre médecin peut devoir réévaluer vos traitements.

Autres médicaments à base de lévodopa

Ongentys sera utilisé avec d'autres médicaments à base de lévodopa; veuillez donc lire la notice d'emballage de ces médicaments avec attention.

Autres médicaments et Ongentys

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez:

- des médicaments contre la dépression ou l'anxiété, tels que la venlafaxine, la maprotiline ou la désipramine. Prendre Ongentys avec ces médicaments peut augmenter le risque d'effets indésirables. Votre médecin peut devoir réévaluer votre traitement;

- du safinamide, utilisé pour traiter la maladie de Parkinson. Aucune donnée n'est disponible sur la prise concomitante d'Ongentys et de safinamide. Votre médecin peut devoir réévaluer votre traitement;

- - des médicaments utilisés pour traiter l'asthme, tels que le rimitérole ou l'isoprénaline. Ongentys peut augmenter leur effet;

- des médicaments utilisés pour traiter des réactions allergiques, tels que l'adrénaline. Ongentys peut augmenter leur effet;

- des médicaments utilisés pour traiter l'insuffisance cardiaque, tels que la dobutamine, la dopamine ou la dopexamine. Ongentys peut augmenter leur effet;

- des médicaments pour traiter le cholestérol élevé, tels que la rosuvastatine, la simvastatine, l'atorvastatine ou la pravastatine. Ongentys peut augmenter leur effet;

- des médicaments qui affectent le système immunitaire, tels que le methotrexate.  Ongentys peut augmenter leur effet;

- des médicaments contenant de la quinidine, un médicament utilisé pour traiter les rythmes cardiaques anormaux ou le paludisme. La prise concomitante, c'est-à-dire au même moment, d'Ongentys et de quinidine peut faire baisser l'effet d'Ongentys.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Prendre Ongentys avec de la lévodopa peut induire des vertiges, des étourdissements ou vous endormir

Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines si vous ressentez un de ces effets indésirables.

Ongentys contient du lactose

Si votre médecin vous a dit que vous présentez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Ongentys contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

▪vous souffrez d'une autre maladie

▪vous êtes allergique

▪vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Ongentys peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

On ne sait pas si Ongentys passe dans le lait maternel humain. Le risque pour les bébés/nourrissons ne pouvant pas être exclu, vous devez arrêter l'allaitement pendant le traitement par Ongentys.

Comment utiliser Ongentys?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de 50 mg par jour.

Prenez Ongentys de préférence au coucher.

Prenez Ongentys au moins une heure avant ou après la prise de votre médicament à base de lévodopa.

Ongentys doit être pris par voie orale.

Avalez les gélules entières avec un verre d'eau. Ongentys doit être pris de préférence à jeun (c'est-à-dire deux heures avant ou deux heures après un repas).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Doses d'autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson

La dose d'autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson peut devoir être ajustée lorsque vous commencez à prendre Ongentys. Suivez les instructions de votre médecin.

Si vous avez pris plus d'Ongentys que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus d'Ongentys que vous n'auriez dû, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien ou rendez-vous à l'hôpital immédiatement. Emmenez l'emballage du médicament et cette notice. Ceci aidera le médecin à identifier ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre Ongentys

Si vous avez oublié de prendre une dose, poursuivez le traitement et prenez la dose suivante comme prévu.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Ongentys

N'arrêtez pas de prendre Ongentys à moins que votre médecin ne vous le dise, car vos symptômes peuvent s'aggraver.

Si vous arrêtez de prendre Ongentys, votre médecin peut devoir ajuster la dose des autres médicaments que vous prenez pour traiter la maladie de Parkinson.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Ongentys peut-il provoquer ?

Les effets indésirables causés par Ongentys sont habituellement légers à modérés et apparaissent pour la plupart au cours des cinq premières semaines de traitement. Certains effets indésirables peuvent êtres causés par des effets accrus de l'association d'Ongentys avec la lévodopa.

Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez un effet indésirable au début du traitement. De nombreux effets indésirables peuvent être pris en charge par votre médecin en ajustant votre dose de lévodopa.

Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:

Très fréquents (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

Mouvements du corps involontaires et incontrôlables, ou difficiles ou douloureux.

Fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):
Constipation, sécheresse de la bouche, vomissement, augmentation du niveau de l'enzyme créatine kinase dans votre sang, spasmes musculaires, vertiges, maux de tête, somnolence, difficulté d'endormissement ou de rester endormi, rêves étranges, perception/vision de choses qui n'existent pas (hallucinations), une chute de tension au lever (pouvant causer des vertiges, des étourdissements ou un évanouissement).

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

Palpitations ou pouls irrégulier, oreille bouchée, sécheresse oculaire, douleur ou gonflement du ventre, indigestion, perte de poids, perte d'appétit, augmentation du niveau de triglycérides (graisses) dans le sang, contractions, raideur ou douleurs musculaires, douleur dans les bras ou les jambes, altération du sens du goût, mouvements corporels excessifs, évanouissement, anxiété, dépression, entendre des choses qui n'existent pas, cauchemars, trouble du sommeil, urine de couleur anormale, besoin de se réveiller et d'uriner la nuit, essoufflement, hypertension ou hypotension.

Fréquence indéteriminée (ne peut être estimée sur la base des donnés disponibles): Infections des voies urinaire, abaissement des taux d'hémoglobine.

Des cardiopathies ischémiques (maladies des artères avec un apport insuffisant de sang au coeur) ont été fréquemment observées en cas d'utilisation d'autres substances ayant le même mécanisme d'action que l'opicapone (inhibition de la COMT).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
Conserver dans le carton d'origine, à l'abri de l'humidité.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ongentys?

Les gélules à 50 mg sont bleu foncé de taille 1 (environ 19 mm) sur lesquelles sont imprimées les mentions « OPC 50 » sur la tête et «Bial» sur le corps. Une gélule contient:

Principes actifs

50 mg d'opicapone

Excipients

Contenu de la gélule: lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule: gélatine,indigotine (E132), érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), gommes laques, propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque, siméthicone

Numéro d'autorisation

66547 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Ongentys? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Gélules à 50 mg: emballages blister de 10, 30 et 90.

Titulaire de l'autorisation

Bial SA, Nyon

Fabricant

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Ongentys e quando si usa?

Ongentys è un medicamento contenente il principio attivo opicapone ed è utilizzato per trattare i sintomi della malattia di Parkinson e i problemi motori ad essa associati. La malattia di Parkinson è una malattia progressiva del sistema nervoso che causa tremori e compromette i movimenti.

Ongentys è indicato negli adulti che già assumono medicamenti contenenti levodopa e inibitori della DOPA decarbossilasi. Aumenta gli effetti della levodopa e contribuisce ad alleviare i sintomi della malattia di Parkinson e i problemi di movimento.

Ongentys può essere ottenuto su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Ongentys?

- In caso di allergia all'opicapone o a uno degli altri componenti di Ongentys (vedere «Cosa contiene Ongentys?»);

- se soffre di un tumore della ghiandola surrenale (denominato feocromocitoma) o del sistema nervoso (denominato paraganglioma) o di qualsiasi altro tumore che aumenti il rischio di ipertensione grave;

- se ha sofferto della sindrome maligna da neurolettici, che è una reazione rara agli antipsicotici;

- se ha sofferto di un raro disturbo muscolare denominato rabdomiolisi, non causato da un trauma;

- se sta assumendo determinati antidepressivi denominati inibitori delle monoaminossidasi (MAO; ad es. fenelzina, tranilcipromina e moclobemide). Chieda al suo medico o al suo farmacista se può prendere l'antidepressivo insieme a Ongentys.

- se sta assumendo il linezolid (un antibiotico per il trattamento di infezioni particolarmente gravi e complicate).

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti sotto i 18 anni non devono assumere questo medicamento perché non è stato studiato in questa fascia di età.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Ongentys?

Si rivolga al suo medico prima di prendere Ongentys:

- se soffre di problemi di fegato

-se presenta perdita dell'appetito, perdita di peso

-se compaiono debolezza o spossatezza in poco tempo.

Il suo medico potrebbe avere necessità di rivalutare il trattamento che le viene somministrato.

Informi il suo medico se lei, un suo familiare o la persona che si prende cura di lei, nota forti impulsi o il desiderio incontrollabile di comportarsi in un modo per lei inusuale o non riesce a resistere all'impulso, al desiderio o alla tentazione di praticare attività che possono essere pericolose per lei o per altre persone. Questi comportamenti sono denominati «disturbi del controllo degli impulsi» e possono comprendere la dipendenza dal gioco d'azzardo, un aumento anomalo del desiderio sessuale o di ossessioni sessuali con un aumento dei pensieri o delle sensazioni a sfondo sessuale. Comportamenti di questo tipo sono stati segnalati in pazienti trattati con altri medicamenti antiparkinsoniani. Il suo medico potrebbe avere necessità di rivalutare il trattamento che le vengono somministrati.

Altri medicamenti a base di levodopa

Ongentys sarà impiegato in concomitanza con altri medicamenti a base di levodopa; legga con attenzione anche il foglietto illustrativo di questi medicamenti.

Altri medicamenti e Ongentys

Informi il suo medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere altri medicamenti.

Informi il suo medico se sta assumendo:

- medicamenti contro la depressione o l'ansia come la venlafaxina, la maprotilina o la desipramina. L'assunzione di Ongentys con questi medicamenti può aumentare il rischio di effetti indesiderati. Il suo medico potrebbe avere necessità di rivalutare il trattamento che le viene somministrato;

- safinamide, utilizzato per il trattamento della malattia di Parkinson. Non sono disponibili dati relativi all'assunzione contemporanea di Ongentys e safinamide. Il suo medico potrebbe avere necessità di rivalutare il trattamento che le viene somministrato;-

- medicamenti utilizzati per trattare l'asma, come il rimeterolo o l'isoprenalina. Ongentys può aumentarne gli effetti;

- medicamenti usati per trattare le reazioni allergiche, come l'adrenalina. Ongentys può aumentarne gli effetti;

- medicamenti usati per trattare l'insufficienza cardiaca, come la dobutamina, la dopamina o la dopexamina. Ongentys può aumentarne gli effetti;

- medicamenti per trattare il colesterolo elevato, come la rosuvastatina, la simvastatina, l'atorvastatina o la pravastatina. Ongentys può aumentarne gli effetti;

- medicamenti che hanno effetti sul sistema immunitario, come il metotrexato.  Ongentys può aumentarne gli effetti.

- medicinali contenenti chinidina, un medicinale usato per il trattamento delle aritmie cardiache o della malaria. L'assunzione concomitante, cioè allo stesso tempo, di Ongentys e chinidina può diminuire l'effetto di Ongentys.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Questo medicamento può compromettere la capacità di reazione, l'attitudine alla guida e la capacità di utilizzare strumenti o macchinari.

L'assunzione di Ongentys con la levodopa può indurre capogiri, stordimento o sonnolenza.

Non guidi e non usi macchinari se avverte uno qualsiasi di questi effetti indesiderati.

Ongentys contiene lattosio

Se il suo medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo consulti prima di assumere questo medicamento.

Ongentys contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista se

-soffre di un'altra malattia

-soffre di allergie o

-sta già assumendo o utilizzando altri medicamenti (anche in automedicazione!).

Si può somministrare/usare Ongentys durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

Non si sa se Ongentys passi nel latte materno umano. Poiché il rischio per i neonati / i lattanti non può essere escluso, deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con Ongentys.

Come usare Ongentys?

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il farmacista.

La dose raccomandata è di 50 mg al giorno.

Prenda Ongentys preferibilmente prima di andare a dormire.

Prenda Ongentys almeno un'ora prima o dopo avere assunto il medicinale a base di levodopa.

Ongentys è per uso orale.

Deglutisca le capsule intere con un bicchiere d'acqua. Ongentys deve essere assunto preferibilmente a digiuno (ossia due ore prima o due ore dopo i pasti).

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicinale sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Dose degli altri medicinali usati per trattare la malattia di Parkinson

Quando inizia a prendere Ongentys potrebbe essere necessario modificare la dose degli altri medicinali usati per trattare la malattia di Parkinson. Segua le istruzioni del suo medico.

Se prende più Ongentys di quanto deve

Se ha preso più Ongentys di quanto deve, si rivolga al suo medico o al suo farmacista o si rechi immediatamente in ospedale. Porti con sé la confezione del medicinale e questo foglio. In questo modo, aiuterà il medico a capire che cosa ha preso.

Se dimentica di prendere Ongentys

Se ha dimenticato di prendere una dose, prosegua il trattamento e prenda la dose successiva come previsto.

Non prenda una dose doppia per compensare la dose che ha dimenticato di assumere.

Se interrompe il trattamento con Ongentys

Non interrompa il trattamento con Ongentys a meno che non glielo ordini il suo medico, perché altrimenti i suoi sintomi possono peggiorare.

Se interrompe il trattamento con Ongentys, il suo medico potrebbe avere necessità di modificare la dose degli altri medicinali che prende per trattare la malattia di Parkinson.

Se ha altre domande sull'uso di questo medicamento, chieda informazioni al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Ongentys?

Gli effetti indesiderati causati da Ongentys sono in genere da lievi a moderati e si manifestano soprattutto nelle prime cinque settimane di trattamento. Alcuni effetti indesiderati possono essere causati dal potenziamento degli effetti, dovuto all'associazione di Ongentys con levodopa.

Consulti immediatamente il suo medico se avverte un qualsiasi effetto indesiderato all'inizio del trattamento. Numerosi effetti indesiderati possono essere gestiti dal medico modificando la dose di levodopa.

Informi il medico al più presto se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

movimenti del corpo involontari e incontrollabili, oppure difficili o dolorosi.

Comune (riguardada 1 a 10 utlizzatori su 100):
stitichezza, bocca secca, vomito, aumento dei livelli dell'enzima creatina chinasi nel sangue, spasmi muscolari, capogiri, mal di testa, sonnolenza, difficoltà ad addormentarsi e a continuare a dormire, sogni strani, percezione/visione di cose che non esistono (allucinazioni), abbassamento della pressione sanguigna al momento di alzarsi in piedi (con potenziale capogiro, stordimento o svenimento).

Non comune (riguardada 1 a 10 utilizzatori su 1000):

palpitazioni o battito cardiaco irregolare, orecchie tappate, secchezza oculare, dolore o gonfiore addominale, disturbi della digestione, perdita di peso, perdita dell'appetito, aumento dei livelli dei trigliceridi (grassi) nel sangue, contrazioni, rigidità o dolori muscolari, dolore alle braccia o alle gambe, alterazione del senso del gusto, movimenti eccessivi del corpo, svenimento, ansia, depressione, sentire suoni inesistenti, incubi, disturbi del sonno, urine di colore anomalo, necessità di risveglio notturno per urinare, respiro affannoso, innalzamento o abbassamento della pressione sanguigna.

Non nota (non può essere stabilita in base ai dati disponibili)

Infezioni delle vie urinarie, abbassamento del tasso di emoglobina.

Sono state osservate spesso cardiopatie ischemiche (malattie delle arterie con un apporto insufficiente di sangue al cuore) in caso di uso di altre sostanze aventi lo stesso meccanismo di azione dell'opicapone (inibizione della COMT).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista. Ciò vale soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C e tenere lontano dalla portata dei bambini.
Conservare nell'imballaggio originale, al riparo dall'umidità.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista di eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ongentys?

Le capsule rigide di Ongentys 50 mg sono blu scuro, lunghe circa 19 mm, con le scritte «OPC 50» sulla testa e «Bial» sul corpo. 1 capsula contiene:

Principi attivi

50 mg opicapone

Sostanze ausiliarie

- Contenuto della capsula: lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (tipo A), amido pregelatinizzato e magnesio stearato

- Involucro della capsula: gelatina, indigotina (E132), eritrosina (E127), biossido di titanio (E171), gommalacca, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, simeticone

Numero dell'omologazione

66547 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Ongentys? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Capsule da 50 mg: blister da 10, 30 e 90.

Titolare dell'omologazione

Bial SA, Nyon

Fabbricante

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portogallo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Opicapon

Hilfsstoffe: Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat (156.0 mg), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (enthält 0,714<23 mg Natrium), vorverkleisterte stärke, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Erythrosin (E127), Titandioxid (E171), Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, Simethicon.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Hartkapsel enthält 50 mg Opicapon als wirksamen Bestandteil.

Aussehen:

50 mg Hartkapsel: Dunkelblaue Kapseln der Grösse 1 (ca. 19 mm) mit dem Aufdruck «OPC 50» auf dem Oberteil und dem Aufdruck «Bial» auf dem Unterteil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ongentys wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen «End-of-dose»-Fluktuationen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Opicapon beträgt 50 mg.

Ongentys ist einmal täglich beim Zubettgehen, mindestens eine Stunde vor oder nach Levodopa-Kombinationspräparaten einzunehmen.

Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie

Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Daher ist in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Opicapon häufig eine Anpassung der Levodopa-Dosierung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vergessene Einnahme

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, soll die nächste Einnahme zum vorgesehenen Zeitpunkt erfolgen. Der Patient soll nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Wenn Ongentys abgesetzt wird, ist es zur Erzielung einer ausreichenden Kontrolle der Symptome erforderlich, die Dosierung der übrigen Antiparkinsonmittel, insbesondere die von Levodopa, anzupassen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren ist mit Vorsicht vorzugehen, da die Erfahrungen in dieser Altersgruppe begrenzt sind.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Opicapon nicht über die Niere ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Die Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung signifikant höher (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) sowie schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Einnahme von Ongentys wird daher für Patienten mit Leberfunktionstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B, C) oder bei vorliegender Leberzirrhose nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen keinen relevanten Nutzen von Ongentys bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Ongentys sollte vorzugsweise auf nüchternen Magen eingenommen werden (zwei Stunden vor oder zwei Stunden nach dem Essen).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».

Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neubildungen.

Anamnese bei malignem neuroleptischem Syndrom und/oder nicht-traumatischer Rhabdomyolyse.

Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-A- und MAO-B-Hemmern) (z.B. Phenelzin, Tranylcypromin, Linezolid und Moclobemid) mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie

Ongentys ist zusätzlich zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden. Daher sind die für die Behandlung mit Levodopa geltenden Vorsichtsmassnahmen auch für Ongentys zu berücksichtigen. Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Zur Verminderung Levodopa-bedingter dopaminerger Nebenwirkungen (z.B. Dyskinesien, Halluzinationen, Übelkeit, Erbrechen und orthostatische Hypotonie) ist es in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ongentys je nach dem klinischen Zustand des Patienten häufig notwendig, die Levodopa-Tagesdosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduktion der pro Dosis eingenommenen Menge an Levodopa anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Psychiatrische Erkrankungen

Die Patienten und deren Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle einschliesslich Spielsucht, gesteigerter Libido, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und zwanghaftem Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen behandelt werden. Die Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von Störungen der Impulskontrolle regelmässig kontrolliert werden, und beim Auftreten solcher Symptome wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

Sonstiges

In Studien mit Nitrocatechol-Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde über Anstiege der Leberenzyme berichtet. Bei Patienten mit fortschreitender Anorexie, Asthenie und Gewichtsabnahme innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums sollte eine umfassende ärztliche Untersuchung einschliesslich Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.

Unverträglichkeit gegenüber sonstigen Bestandteilen

Lactose

Eine Hartkapsel Ongentys enthält 148 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ongentys nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapseln, d.h. es ist

nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Einfluss von Ongentys auf andere Arzneimittel

Durch COMT metabolisierte Arzneimittel

Opicapon kann die Metabolisierung von Arzneimitteln, die eine Katecholgruppe enthalten und durch COMT metabolisiert werden, wie z.B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamin, stören und so zu einer Verstärkung der Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Bei Anwendung von Opicapon wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, empfohlen.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Die Kombination von Opicapon mit MAO-Hemmern könnte zur Hemmung der meisten der für die Metabolisierung der Katecholamine zuständigen Stoffwechselwege führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern (z.B. Phenelzin, Tranylcypromin, Linezolid und Moclobemid), mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten, kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern zur Behandlung des Morbus Parkinson, wie z.B. Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) und Selegilin (bis zu 10 mg/Tag in einer Darreichungsform zum Einnehmen bzw. 1,25 mg/Tag in einer Darreichungsform zur buccalen Resorption), ist zulässig (siehe «Kontraindikationen»).

Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit dem MAO-B-Hemmer Safinamid liegen keine Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.

Trizyklische Antidepressiva und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon und trizyklischen Antidepressiva bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (z.B. Venlafaxin, Maprotilin und Desipramin) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.

In-vitro-Daten

In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurde eine geringfügige Hemmung von CYP1A2 und CYP2B6 beobachtet. Alle Verringerungen der Aktivität traten im Wesentlichen bei der höchsten Konzentration von Opicapon (10 mcg/mL) auf.

Opicapon hemmte die CYP2C9-Aktivität durch einen Inhibitionsmechanismus vom kompetitiven/Mischtyp.

Opicapon und/oder BIA 9-1103 hemmen in vitro OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP. Unter Berücksichtigung der in klinischen Studien nachgewiesenen freien Plasmafraktionen von Opicapon und BIA 9-1103 ist keine Wechselwirkung mit den Transportern OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 und MATE2-K zu erwarten.

Opicapon ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und OATP1B1.

In-vivo-Daten

Repaglinid

Repaglinid ein sensitives CYP2C8- und OATP1B1-Substrat ist. Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass 50 mg Opicapon im Steady State keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Repaglinid hatten.

Warfarin

Nach gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Dosen von 50 mg Opicapon 1x täglich und einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin blieb die C_max von Warfarin S und R (Substrate von CYP2C9, 3A4 und 1A2) unverändert. In Gegenwart von Opicapon wurde ein Rückgang der AUC von 13,7 % bzw. 14,8 % bei Warfarin S bzw. R festgestellt.

Einfluss anderer Substanzen auf Opicapon

In-vitro-Daten

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Opicapon nicht durch OATP1B1, sondern durch OATP1B3 transportiert wird, wobei der Efflux durch P-gp und BCRP transportiert wird. Sein Hauptmetabolit BIA 9-1103 wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 transportiert, wobei der Efflux durch BCRP transportiert wurde. Es handelt sich jedoch nicht um ein Efflux-Substrat von P-gp/MDR1.

Die Auswirkungen der Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Opicapon und BIA 9-1103 wurden nicht untersucht.

In-vivo-Daten

Chinidin

In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich eine Abnahme der systemischen Opicapon-Exposition um 37 % (AUC_0-tlast), wenn eine Einzeldosis 50 mg Opicapon zusammen (innerhalb 1 Stunde) mit einer Einzeldosis Chinidin (600 mg) gegeben wurde. Daher ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Notwendigkeit besteht, Inhibitoren von P-gp zusammen mit Opicapon anzuwenden, da deren gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Opicapon bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Ongentys sollte während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Opicapon / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ongentys unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Opicapon in Kombination mit Levodopa kann grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zusammen mit Levodopa kann Opicapon Schwindelgefühl, symptomatische orthostatische Symptome und Somnolenz hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Störungen des Nervensystems. Dyskinesie war die am häufigsten berichtete unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Wirkung (17,7 %).

In den placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden folgende unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht-bekannte Häufigkeit (kann nicht basierend auf verfügbaren Daten geschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Störungen

Häufig: Abnorme Träume, Halluzination, optische Halluzination, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Angst, Depression, akustische Halluzination, Albtraum, Schlafstörung

Nervensystem

Sehr häufig: Dyskinesie (17.7%)

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Somnolenz

Gelegentlich: Dysgeusie, Hyperkinesie, Synkope

Augen

Gelegentlich: Trockenes Auge

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Ohrkongestion

Herz

Gelegentlich: Palpitationen

Es wurden häufig ischämische Herzerkrankungen beobachtet, wenn andere Substanzen mit dem gleichen Wirkmechanismus wie Opicapon (COMT-Hemmung) eingesetzt werden.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit, Erbrechen

Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelspasmen

Gelegentlich: Muskelzuckungen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Schmerz in einer Extremität

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Chromurie, Nykturie

Häufigkeit nicht bekannt: Infektion der Harnwege

Untersuchungen

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Gelegentlich: Vermindertes Körpergewicht

Häufigkeit nicht bekannt: Senkung der Hämoglobinwerte

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist entsprechend symptomatisch und unterstützend zu behandeln. Die Entfernung von Opicapon durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte(n) erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BX04

Wirkmechanismus

Opicapon ist ein peripherer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer mit hoher Bindungsaffinität (sub-picomolarer Bereich), welche zu einer geringen Komplex-Dissoziationsratenkonstanten und langen Wirkdauer (> 24 Stunden) in vivo führt.

In Gegenwart eines DOPA-Decarboxylase-Hemmers (DDCI) wird die COMT für Levodopa zum wichtigsten metabolisierenden Enzym, das dessen Umwandlung in 3-O-Methyldopa (3-OMD) im Gehirn und in der Peripherie katalysiert. Bei Patienten, die Levodopa und einen peripheren DDCI wie Carbidopa oder Benserazid einnehmen, erhöht Opicapon die Levodopa-Plasmaspiegel und verbessert dadurch das klinische Ansprechen auf Levodopa.

Pharmakodynamik

Opicapon zeigte bei gesunden Probanden nach Gabe von 50 mg Opicapon eine ausgeprägte (> 90 %) und lang anhaltende (>24 Stunden) COMT-Hemmung.

Im Steady State bewirkte Opicapon 50 mg eine signifikante Erhöhung des Ausmasses der systemischen Levodopa-Exposition um etwa den Faktor 2 im Vergleich zu Placebo nach oraler Einmalgabe von entweder 100/25 mg Levodopa/Carbidopa oder 100/25 mg Levodopa/Benserazid, eingenommen 12 Stunden nach der Opicapon-Dosis.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Opicapon erfolgte in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 war zusätzlich verumkontrolliert) an 1.027 randomisierten erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Levodopa/DDCI (allein oder in Kombination mit weiteren Antiparkinsonmitteln) behandelt wurden und bis zu 15 Wochen lang motorische End-of-dose-Fluktuationen aufwiesen. Beim Screening war das Durchschnittsalter in allen Behandlungsgruppen in beiden Studien vergleichbar und lag zwischen 61,5 und 65,3 Jahren. Die Patienten wiesen die Krankheitsstadien I bis III in der ON-Phase auf (modifizierte Stadienbestimmung nach Hoehn und Yahr), erhielten 3 bis 8 Levodopa/DDCI-Dosen täglich und hatten eine durchschnittliche tägliche OFF-Zeit von mindestens 1,5 Stunden. In beiden Studien wurden insgesamt 783 Patienten mit 25 mg oder 50 mg Opicapon oder Placebo behandelt. In Studie 1 wurden 122 Patienten mit Opicapon 5 mg und 122 Patienten mit Entacapon 200 mg (Verum-Vergleichssubstanz) behandelt. Die Mehrzahl der in beiden zulassungsrelevanten Studien behandelten Patienten erhielt Levodopa/DDCI mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. In den kombinierten Phase-III-Studien wendeten 60 Patienten vorwiegend Levodopa mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung an (d.h. > 50 % ihrer Levodopa-/DDCI-Formulierungen). Von diesen wurden 48 ausschliesslich mit Levodopa-Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung behandelt. Auch wenn keine Nachweise dafür vorliegen, dass die Wirksamkeit oder Sicherheit von Opicapon durch die Anwendung von Levodopa-Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung beeinflusst wird, ist die Erfahrung mit diesen Arzneimitteln begrenzt.

Während der Doppelblindphase zeigte Opicapon sowohl für die primäre Wirksamkeitszielgrösse der beiden zulassungsrelevanten Studien, d.h. die Reduktion der OFF-Zeit (Tabelle 1), als auch für den Anteil der OFF-Zeit-Responder (d.h. der Probanden, bei denen die Reduktion der OFF-Zeit von der Ausgangslage [Baseline] bis zum Endpunkt mindestens 1 Stunde betrug) (Tabelle 2) sowie für die meisten anhand der Tagebucheintragungen erhobenen sekundären Endpunkte, eine gegenüber Placebo überlegene klinische Wirksamkeit.

Die Verringerung des LS-Mittelwerts in der absoluten OFF-Zeit von Baseline bis zum Endpunkt betrug in der Entacapon-Gruppe -78,7 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit betrug zwischen Entacapon und Placebo in Studie 1 -30,5 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit zwischen Opicapon 50 mg und Entacapon betrug -24,8 Minuten, und eine Nichtunterlegenheit von Opicapon 50 mg gegenüber Entacapon wurde nachgewiesen (95-%-Konfidenzintervall: -61,4 – 11,8).

Tabelle 1 – Veränderung der absoluten OFF-Zeit und ON-Zeit (Minuten) von Baseline bis zum Endpunkt (safety set)

KI = Konfidenzintervall; LS-Mittelwert = nach der Methode der kleinsten Quadrate [least squares = LS] berechneter Mittelwert; N = Anzahl der nicht fehlenden Werte; OPC = Opicapon.

^a. ON-Zeit ohne belastende Dyskinesien = ON-Zeit mit nicht belastenden Dyskinesien + ON-Zeit ohne Dyskinesien

Tabelle 2 – OFF-Zeit-Responderraten am Endpunkt (safety set)

KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtzahl der Patienten; n = Anzahl der Patienten, für die Daten vorliegen; NZ = nicht zutreffend; OPC = Opicapon

Hinweis: Als Responder war ein Studienteilnehmer definiert, der eine Reduktion der absoluten OFF-Zeit (OFF-Zeit-Responder) aufwies.

Eine Aufrechterhaltung der in den doppelblinden Studienphasen erreichten Wirkung von Opicapon wird durch die Ergebnisse der offenen (open-label, OL) einjährigen Verlängerungsstudien an 862 Patienten belegt, welche die Behandlung der Doppelblindstudien (Studie 1-OL und Studie 2-OL) fortsetzten. In den offenen Studien wurde die Behandlung bei allen Patienten in der ersten Woche (7 Tage) mit einer Dosis von 25 mg Opicapon eingeleitet, unabhängig von ihrer Vorbehandlung in der Doppelblindphase. Wenn sich motorische «End-of-dose»-Fluktuationen nicht ausreichend beherrschen liessen und die Verträglichkeit es erlaubte, konnte die Opicapon-Dosis auf 50 mg erhöht werden. Bei einem Auftreten nicht vertretbarer unerwünschter dopaminerger Ereignisse war eine Anpassung der Levodopa-Dosis vorgesehen. Für den Fall, dass dies nicht ausreichte, um die unerwünschten Ereignisse zu beherrschen, konnte die Opicapon-Dosis reduziert werden. Bei anderen unerwünschten Ereignissen konnten die Levodopa- und/oder die Opicapon-Dosis angepasst werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik zeigten, dass Opicapon rasch resorbiert wird, mit einer t_max von 1,0 Stunde bis 2,5 Stunden nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon

Distribution

Über den Opicapon-Konzentrationsbereich von 0,3 bis 30 mcg/ml in vitro durchgeführte Studien zeigten, dass die Bindung von ¹⁴C-Opicapon an menschliche Plasmaproteine hoch (99,9 %) und konzentrationsunabhängig ist. Die Bindung von ¹⁴C-Opicapon an Plasmaproteine blieb in Gegenwart von Warfarin, Diazepam, Digoxin und Tolbutamid unbeeinflusst, und die Bindung von ¹⁴C-Warfarin, 2-¹⁴C-Diazepam, ³H-Digoxin und ¹⁴C-Tolbutamid blieb in Gegenwart von Opicapon und Opicaponsulfat, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, unbeeinflusst.

Bei einer Dosierung von 50 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Opicapon nach oraler Gabe 29 L, mit einer interindividuellen Variabilität von 36 %.

Metabolismus

Sulfatierung von Opicapon scheint beim Menschen der Hauptstoffwechselweg zu sein und liefert den inaktiven Metaboliten Opicaponsulfat. Weitere Stoffwechselwege sind Glucuronidierung, Methylierung und Reduktion.

Die mengenmässig grössten Peaks im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg ¹⁴C-Opicapon sind die Metaboliten BIA 9-1103 (sulfatiert) und BIA 9-1104 (methyliert) mit 67,1 % bzw. 20,5 % der AUC der radioaktiv markierten Substanz. Weitere Metaboliten wurden in der Mehrzahl der während einer klinischen Massenbilanzstudie entnommenen Plasmaproben nicht in quantifizierbaren Konzentrationen gefunden.

Der reduzierte Metabolit von Opicapon (welcher sich in vorklinischen Studien als aktiv erwiesen hatte) ist im menschlichen Plasma ein Nebenmetabolit und machte weniger als 10 % der systemischen Gesamtexposition gegenüber Opicapon aus.

Elimination

Bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Opicapon nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon 0,7 Stunden bis 3,2 Stunden.

Nach wiederholter einmal täglicher oraler Gabe von Opicapon im Dosierungsbereich von 5 bis 50 mg wies Opicaponsulfat eine lange terminale Phase mit Werten für die Eliminationshalbwertszeit von 94 Stunden bis 122 Stunden auf; infolge dieser langen terminalen Eliminationshalbwertszeit wies Opicaponsulfat einen hohen Kumulationsquotienten im Plasma mit Werten von bis zu 6,6 auf.

Bei einer Dosierung von 50 mg betrug die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Opicapon nach oraler Gabe 22 L/h, mit einer interindividuellen Variabilität von 45 %.

Nach oraler Einmalgabe von ¹⁴C-Opicapon waren die Fäzes der Hauptausscheidungsweg von Opicapon und seinen Metaboliten, wobei hier 58,5 % bis 76,8 % der verabreichten Radioaktivität (im Mittel 67,2 %) wiedergefunden wurden. Der Rest der Radioaktivität wurde mit dem Urin (im Mittel 12,8 %) und über die ausgeatmete Luft (im Mittel 15,9 %) ausgeschieden. Im Urin war der Hauptmetabolit der Glucuronidmetabolit von Opicapon, während die Konzentrationen an Muttersubstanz und weiteren Metaboliten im Allgemeinen unterhalb der Bestimmungsgrenze lagen. Insgesamt kann geschlossen werden, dass die Niere nicht den Hauptausscheidungsweg darstellt. Daher kann angenommen werden, dass Opicapon und seine Metaboliten hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden werden.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon stieg die Opicapon-Exposition dosisproportional an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei älteren Probanden (im Alter zwischen 65 und 78 Jahren) nach wiederholter Gabe von 30 mg über 7 Tage untersucht. Im Vergleich zu einem jungen Kollektiv wurde in diesem älteren Kollektiv eine Zunahme sowohl der Rate als auch des Ausmasses der systemischen Exposition beobachtet. Die Hemmung der S-COMT-Aktivität war bei den älteren Probanden signifikant erhöht. Das Ausmass dieses Effekts wird nicht als klinisch relevant eingestuft

Körpergewicht

Im Bereich von 40 bis 100 kg besteht zwischen der Opicapon-Exposition und dem Körpergewicht kein Zusammenhang.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Opicapon nicht direkt untersucht. Allerdings erfolgte für 50 mg Opicapon eine Auswertung der kinetischen Daten von Patienten, die in die beiden Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren und eine GFR/1,73 m² von < 60 mL/min (d.h. eine mässig verminderte renale Eliminationskapazität) aufwiesen, wobei die gepoolten Daten zu BIA 9-1103 (dem Hauptmetaboliten von Opicapon) berücksichtigt wurden. Die BIA 9-1103-Plasmaspiegel waren bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unbeeinflusst; insofern muss keine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen Erfahrungen begrenzt. Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung nach Einmalgabe von 50 mg untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mässiger chronischer Leberfunktionsstörung signifikant höher (C_max =1108 ng/mL versus 559 ng/ml bei gesunden Probanden; AUC_0-t = 3392 ng* h/mL versus 1724 ng* h/mL bei gesunden Probanden)..

Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Bei der Ratte zeigte Opicapon keine Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder auf die pränatale Entwicklung bei Expositionswerten, die dem 16- bis 17-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen. Opicapon war bei Ratten nicht teratogene bei Expositionswerten, die dem 31-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen. Bei trächtigen Kaninchen wurde Opicapon mit systemischen Spitzenexpositionen nahe oder unterhalb des therapeutischen Bereichs weniger gut vertragen. Auch wenn die embryofetale Entwicklung beim Kaninchen nicht negativ beeinflusst wurde, gilt die Studie nicht als prädiktiv für die Risikobewertung beim Menschen. Bei Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden in der F0-Generation keine Nebenwirkungen festgestellt, wenn eine 31-fach höhere Exposition als beim Menschen als Sicherheitsmarge verwendet wurde.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht oberhalb 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalblisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66547 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bial SA, Nyon

Herstellerin

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal.

Stand der Information

Juli 2020

Composizione

Principio attivo: opicapone

Sostanze ausiliarie:

Contenuto delle capsule rigide: lattosio monoidrato (156.0 mg), sodio amido glicolato ( tipo A) (contiene 0.714 mg di sodio), amido pregelatinizzato, magnesio stearato. Involucro delle capsule rigide: gelatina, indigotina (E132), eritrosina (E127), biossido di titanio (E171), gommalacca, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, simeticone.

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di opicapone come principio attivo.

Aspetto:

Capsule rigide da 50 mg: Capsule rigide di colore blu scuro di misura 1 (circa 19 mm), con impresse le scritte «OPC 50» sulla parte superiore e «Bial» sulla parte inferiore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ongentys è indicato, in associazione ai preparati a base di levodopa/inibitori della DOPA decarbossilasi (DDCI), nel trattamento dei pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose, non stabilizzati con queste associazioni.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di opicapone è di 50 mg.

Ongentys va assunto una volta al giorno prima di andare a dormire, almeno un'ora prima o un'ora dopo il trattamento a base di levodopa.

Aggiustamenti posologici del trattamento antiparkinson

L'opicapone potenzia gli effetti della levodopa. È necessario, quindi, aggiustare spesso la posologia della levodopa nei giorni o nelle settimane dopo l'avvio del trattamento con opicapone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica una dose, quella successiva va assunta all'ora prevista. Il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva per compensare quella dimenticata.

Se Ongentys viene interrotto, è necessario aggiustare la dose degli altri trattamenti antiparkinson, in particolare della levodopa, per ottenere un sufficiente livello di controllo dei sintomi.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). Esercitare cautela nei pazienti di età superiore ai 75 anni, perché l'esperienza in questa fascia di età è limitata.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, perché l'opicapone non viene eliminato per via renale (vedere «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

La biodisponibilità dell'opicapone è risultata significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza epatica cronica moderata (vedere «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili esperienze cliniche nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh classe A) e nei pazienti con insufficienza epatica severa (Child Pugh classe C).

Perciò, Ongentys non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica o cirrosi epatica (Child Pugh classe A, B, C).

Popolazione pediatrica

L'uso di Ongentys non è giustificato nella popolazione pediatrica in caso di malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie.

Modo di somministrazione

Per via orale.

Le capsule rigide vanno deglutite intere, con un po' d'acqua. Ongentys va assunto preferibilmente a digiuno (cioè due ore prima o due ore dopo un pasto)

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie menzionate in «Composizione».

Feocromocitoma, paraganglioma o altre neoplasie secernenti catecolamine.

Presenza all'anamnesi di sindrome neurolettica maligna e/o di rabdomiolisi non traumatica.

Uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (es. fenelzina, tranilcipromina, linezolide e moclobemide), tranne quelli utilizzati nel trattamento della malattia di Parkinson (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Aggiustamenti della dose del trattamento antiparkinson

Ongentys va somministrato in associazione al trattamento con levodopa. Le precauzioni valide per il trattamento con levodopa vanno, quindi, tenute in considerazione anche per Ongentys. L'opicapone potenzia gli effetti della levodopa. Per ridurre gli effetti indesiderati dopaminergici correlati alla levodopa (es. discinesia, allucinazioni, nausea, vomito e ipotensione ortostatica), è spesso necessario aggiustare la dose giornaliera di levodopa, prolungando gli intervalli tra le dosi e/o riducendo la dose di levodopa nei giorni o nelle settimane dopo l'avvio del trattamento con Ongentys, in base alle condizioni cliniche del paziente (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi psichiatrici

I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono sapere che nei pazienti che ricevono agonisti dopaminergici e/o altri trattamenti dopaminergici, possono comparire disturbi del controllo degli impulsi, tra cui gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva. In questi pazienti va regolarmente monitorata la comparsa di disturbi del controllo degli impulsi. Se si presentano questi sintomi, si raccomanda di rivalutare il trattamento.

Altro

Negli studi condotti con inibitori di tipo nitrocatecolo della catecol-O-metiltransferasi (COMT), sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici. Per i pazienti con anoressia, astenia e calo ponderale progressivi in un lasso di tempo relativamente breve, va presa in considerazione una valutazione medica generale comprendente la funzione epatica.

Intolleranza alle sostanze ausiliarie

Lattosio

Una capsula rigida contiene 148 mg di lattosio. Il suo uso non è raccomandato nei pazienti con intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento del glucosio o del galattosio (malattie ereditarie rare).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di Ongetys sur altri medicamenti

Medicamenti metabolizzati tramite COMT

L'opicapone può interferire con il metabolismo dei medicamenti contenenti un gruppo catecolico metabolizzati tramite COMT (es. rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dopexamina o dobutamina), con conseguente potenziamento degli effetti di questi medicamenti. Quando si utilizza l'opicapone, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti trattati con questi medicamenti.

Inibitori delle monoaminossidasi (MAO)

L'associazione di opicapone con MAO-inibitori può determinare un'inibizione della maggior parte delle vie metaboliche delle catecolamine. Pertanto, l'uso concomitante di opicapone e MAO-inibitori (es. fenelzina, tranilcipromina, linezolide e moclobemide), tranne quelli destinati al trattamento della malattia di Parkinson, è controindicato.

È consentito l'uso concomitante di opicapone e MAO-inibitori per il trattamento della malattia di Parkinson, quali la rasagilina (fino a 1 mg/giorno) e la selegilina (fino a 10 mg/giorno come formulazione orale o 1,25 mg/giorno come formulazione ad assorbimento buccale) (vedere «Controindicazioni»).

Non sono disponibili esperienze sull'uso concomitante di opicapone e safinamide, un inibitore delle MAO-B. Il loro uso concomitante deve quindi essere valutato con la dovuta cautela.

Antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della noradrenalina

Sono disponibili limitate esperienze sull'uso concomitante di opicapone e antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della noradrenalina (es. venlafaxina, maprotilina e desipramina). Il loro uso concomitante deve quindi essere valutato con la dovuta cautela.

Studi in vitro

Negli studi in vitro sui microsomi epatici umani, si è osservata un'inibizione minore del CYP1A2 e del CYP2B6. Tutte le diminuzioni di attività sono state osservate principalmente alla massima concentrazione di opicapone (10 mcg/ml).

L'opicapone riduce l'attività del CYP2C9 con un'inibizione di tipo competitivo/misto.

L'opicapone e/o il BIA 9-1103 inibiscono OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e BSEP in vitro. Considerando le frazioni plasmatiche libere di opicapone e BIA 9-1103 rilevate negli studi clinici, non si prevede alcuna interazione con i trasportatori OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 e MATE2-K.

In vitro, l'opicapone è un inibitore debole di CYP2C8 e di OATP1B1.

Dati in vivo

Repaglinide

Repaglinide è un substrato sensibile di CYP2C8 e OATP1B1. Uno studio su soggetti sani, ha mostrato che, allo stato di equilibrio, l'opicapone 50 mg non aveva effetto sull'esposizione sistemica di repaglinide.

Warfarin

Dopo una co-somministrazione di dosi multiple di 50 mg di opicapone (dose quotidiana) e di una dose unica di 25 mg di warfarin, la C_max del warfarin S e R (substrati di CYP2C9, 3A4 e 1A2) è rimasta invariata. In presenza di opicapone, si è osservata una riduzione del 13,7% e del 14,8% dell'AUC del warfarin S e R (rispettivamente).

Influenza di altre sostanzesu Ongentys

Studi in vitro

Gli studi in vitro hanno messo in evidenza che l'opicapone non viene trasportato da OATP1B1 ma da OATP1B3 e i trasportatori di efflusso sono la P-gp e la BCRP. BIA 9-1103, il suo metabolita principale, viene trasportato da OATP1B1 e da OATP1B3 e il trasportatore di efflusso è la BCRP, ma non si tratta di un substrato dell'efflusso di P-gp/MDR1.

Gli effetti degli inibitori di OATP1B1, OATP1B3 o di BCRP sulla farmacocinetica dell'opicapone e di BIA 9-1103 non sono stati studiati.

Dati in vivo

Chinidina

Uno studio condotto in volontari sani ha mostrato che quando una dose singola di 50 mg di opicapone veniva co-somministrata (entro 1 ora) con una dose singola di chinidina (600 mg), l'esposizione sistemica di opicapone diminuiva del 37% (AUC_0-tlast). Pertanto la co-somministrazione di inibitori di P-gp con opicapone deve essere valutata attentamente in quanto dovrebbe essere evitata.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso dell'opicapone nelle donne in gravidanza sono limitati o non disponibili. Gli studi sulla tossicità riproduttiva condotti negli animali sono insufficienti (vedere «Dati preclinici»). Ongentys non va utilizzato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se l'opicapone o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento va interrotto durante il trattamento con Ongentys.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'opicapone in associazione alla levodopa può avere effetti marcati sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In associazione alla levodopa, l'opicapone può causare capogiri, ipotensione ortostatica e sonnolenza. Occorre quindi cautela durante la guida o l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente sono state le patologie del sistema nervoso. L'effetto indesiderato più comunemente riportato in correlazione al trattamento è stata la discinesia (17,7%).

Negli studi di fase 3 controllati con placebo, si sono osservati i seguenti effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo le classi sistemico-organiche e secondo la frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate in ordine decrescente, secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono indicati in ordine decrescente del loro grado di severità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia

Disturbi psichiatrici

Comuni: sogni anomali, allucinazioni, allucinazioni visive, insonnia

Non comuni: ansia, depressione, allucinazioni uditive, incubi, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: discinesia (17,7%)

Comuni: vertigini, cefalea, sonnolenza

Non comuni: disgeusia, ipercinesia, sincope

Patologie dell'occhio

Non comuni: secchezza oculare

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comuni: congestione dell'orecchio

Patologie cardiache

Non comuni: palpitazioni

Delle cardiopatie ischemiche sono state frequentemente osservate in caso di utilizzazione di altre sostanze che presentano lo stesso meccanismo d'azione dell'opicapone (inibizione della COMT).

Patologie vascolari

Comuni: ipotensione ortostatica

Non comuni: ipertensione, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: dispnea

Patologie gastrointestinali

Comuni: stipsi, secchezza delle fauci, vomito

Non comuni: distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: spasmi muscolari

Non comuni: contratture muscolari, rigidità muscolare, mialgie, dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Non comuni: cromaturia, nicturia

Frequenza non nota: infezioni delle vie urinarie

Esami diagnostici

Comuni: aumento della creatina fosfochinasi nel sangue

Non comuni: riduzione del peso corporeo

Frequenza non nota: riduzione dei livelli di emoglobina

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto specifico noto. Va avviato un adeguato trattamento sintomatico e di supporto. Va presa in considerazione l'eliminazione dell'opicapone mediante lavaggio gastrico e/o inattivazione con la somministrazione di carbone attivo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: N04BX04

Meccanismo d'azione

L'opicapone è un inibitore periferico, selettivo e reversibile della catecol-O-metiltransferasi (COMT) dotato di un'elevata affinità di legame (sub-picomolare), che determina una lenta costante di dissociazione del complesso e una lunga durata d'azione (> 24 ore) in vivo.

In presenza di un inibitore della DOPA decarbossilasi (DDCI), la COMT diventa l'enzima principale del metabolismo della levodopa e ne catalizza la conversione in 3-O-metildopa (3-OMD) a livello cerebrale e periferico. Nei pazienti che assumono levodopa e un DDCI periferico come carbidopa o benserazide, l'opicapone aumenta i livelli plasmatici di levodopa e migliora quindi la risposta clinica alla levodopa.

Farmacodinamica

L'opicapone ha dimostrato un'inibizione marcata (> 90%) e prolungata (> 24 ore) della COMT nei soggetti sani dopo somministrazione di 50 mg di opicapone.

All'equilibrio, 50 mg di opicapone aumentano in misura significativa il livello di esposizione sistemica alla levodopa di circa il doppio rispetto al placebo dopo una singola somministrazione orale di 100/25 mg di levodopa/carbidopa o di 100/25 mg di levodopa/benserazide 12 ore dopo la dose di opicapone.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza dell'opicapone sono state dimostrate in due studi di fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo e con controllo attivo (solo lo studio 1), condotti in 1027 pazienti adulti randomizzati con malattia di Parkinson, trattati con levodopa/DDCI (da soli o in associazione con altri medicamenti antiparkinson), con fluttuazioni motorie di fine dose durante 15 settimane. Allo screening, l'età media era simile in tutti i gruppi di trattamento di entrambi gli studi, tra 61,5 e 65,3 anni. I pazienti presentavano uno stadio di gravità della malattia da 1 a 3 (scala di Hoehn e Yahr modificata) in fase ON, venivano trattati con 3 - 8 dosi giornaliere di levodopa/DDCI e presentavano una media giornaliera di fasi OFF di almeno 1,5 ore. Nei due studi, 783 pazienti sono stati trattati con 25 mg o 50 mg di opicapone o placebo. Nello studio 1, 122 pazienti sono stati trattati con opicapone 5 mg e 122 pazienti sono stati trattati con entacapone 200 mg (controllo attivo). La maggior parte dei pazienti dei due studi cardine è stata trattata con levodopa a rilascio immediato/DDCI. Sessanta pazienti degli studi combinati di fase 3 hanno utilizzato prevalentemente levodopa a rilascio controllato (cioè >50% delle loro formulazioni di levodopa/DDCI) e 48 di essi sono stati trattati unicamente con formulazioni di levodopa a rilascio controllato. Benché non vi siano evidenze che l'efficacia o la sicurezza di opicapone possa essere alterata dall'uso di associazioni a base di levodopa a rilascio controllato, l'esperienza con queste associazioni è limitata.

L'opicapone ha presentato un'efficacia clinica superiore al placebo durante il trattamento in doppio cieco, sia per la variabile primaria di efficacia utilizzata in entrambi gli studi cardine, cioè la riduzione delle fasi OFF (Tabella 1), la percentuale di responder in fase OFF (cioè dei soggetti che hanno presentato una riduzione di almeno 1 ora delle fasi OFF dal basale alla fine dello studio) (Tabella 2), sia per la maggior parte degli endpoint secondari valutati in base al diario del paziente.

La riduzione media LS del tempo assoluto trascorso in fase OFF dal basale alla fine dello studio nel gruppo entacapone è stata di -78,7 minuti. La differenza della variazione media LS in fase OFF tra entacapone e placebo nello studio 1 è stata di -30,5 minuti. La differenza della variazione media LS in fase OFF tra opicapone 50 mg ed entacapone è stata di -24,8 minuti e la non inferiorità dell'opicapone 50 mg rispetto a entacapone è stata dimostrata (intervallo di confidenza al 95%: -61,4 - 11,8).

Tabella 1 - Variazione del tempo assoluto trascorso in fase OFF e ON (minuti) dal basale alla fine dello studio (safety set)

IC = intervallo di confidenza; media LS = media dei minimi quadrati; N = numero dei valori non mancanti; OPC = opicapone.

^a.Tempo trascorso in fase ON senza discinesie fastidiose = tempo trascorso in fase ON con discinesie non fastidiose + tempo trascorso in fase ON senza discinesie

Tabella 2 - Percentuale dei soggetti che hanno risposto nel tempo trascorso in fase OFF alla fine dello studio (safety set)

IC = intervallo di confidenza; N = numero totale di pazienti; n = numero di pazienti i cui dati sono disponibili; n.a.=non applicabile; OPC = opicapone

Nota: sono stati definiti responder i pazienti con riduzione del tempo assoluto trascorso in fase OFF (responder nel tempo trascorso in fase OFF).

I risultati degli studi di estensione in aperto (open label, OL) della durata di 1 anno in 862 pazienti che hanno proseguito il trattamento dopo gli studi in doppio cieco (studio 1-OL e studio 2-OL) hanno dimostrato il mantenimento dell'effetto ottenuto nel corso dei periodi in doppio cieco. Negli studi OL, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 25 mg di opicapone nella prima settimana (7 giorni), indipendentemente dal trattamento ricevuto in precedenza nel periodo in doppio cieco. In caso di controllo insufficiente delle fluttuazioni motorie di fine dose e se la tollerabilità lo consentiva, la dose di opicapone poteva essere aumentata a 50 mg. In presenza di eventi indesiderati dopaminergici inaccettabili, la dose di levodopa doveva essere aggiustata. Se ciò non era sufficiente per la gestione degli eventi indesiderati, la dose di opicapone poteva essere ridotta mediante titolazione. In caso di altri eventi indesiderati, la dose di levodopa e/o di opicapone poteva essere aggiustata.

Farmacocinetica

Assorbimento

I risultati farmacocinetici hanno messo in evidenza che l'opicapone viene rapidamente assorbito, con un t_max compreso tra 1,0 ora e 2,5 ore dopo somministrazione di dosi multiple fino a 50 mg una volta al giorno.

Distribuzione

Gli studi in vitro con concentrazioni di opicapone comprese tra 0,3 e 30 mcg/ml hanno mostrato che il legame di ¹⁴C-opicapone alle proteine plasmatiche umane è elevato (99,9%) e indipendente dalla concentrazione. Il legame di ¹⁴C-opicapone alle proteine plasmatiche non è stato influenzato dalla presenza di warfarin, diazepam, digossina e tolbutamide. Il legame di ¹⁴C-warfarin, 2-¹⁴C-diazepam, ³H-digossina e ¹⁴C-tolbutamide è rimasto invariato in presenza di opicapone e di opicapone solfato, il principale metabolita nell'uomo.

Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stato di 29 l, con una variabilità interindividuale del 36%.

Metabolismo

La solfatazione sembra essere la principale via metabolica dell'opicapone nell'uomo, che dà origine al metabolita inattivo opicapone solfato. Altre vie metaboliche comprendono la glucuronidazione, la metilazione e la riduzione.

I picchi plasmatici più elevati dopo una dose singola di 100 mg di ¹⁴C-opicapone corrispondono ai metaboliti BIA 9-1103 (solfato) e BIA 9-1104 (metilato), rispettivamente pari al 67,1% e al 20,5% dell'AUC radioattiva. Nella maggior parte dei campioni di plasma prelevati durante uno studio di bilancio di massa, non si sono trovati altri metaboliti in concentrazioni quantificabili.

Il metabolita ridotto dell'opicapone (dimostratosi attivo negli studi non clinici) è un metabolita secondario nel plasma umano, che rappresenta meno del 10% dell'esposizione sistemica totale all'opicapone.

Eliminazione

Nei soggetti sani, l'emivita di eliminazione dell'opicapone era compresa tra 0,7 e 3,2 ore dopo somministrazioni di dosi multiple fino a 50 mg una volta al giorno.

Dopo somministrazione di dosi multiple comprese tra 5 e 50 mg una volta al giorno, l'opicapone solfato ha presentato una lunga fase terminale con un'emivita di eliminazione compresa tra 94 e 122 ore. In conseguenza a questa lunga emivita terminale, l'opicapone solfato ha presentato un'elevata percentuale di accumulo nel plasma, con valori prossimi a 6,6.

Dopo somministrazione orale, la clearance corporea totale apparente di opicapone a una dose di 50 mg è stato di 22 l/ora, con una variabilità interindividuale del 45%.

Dopo somministrazione di una singola dose orale di ¹⁴C-opicapone, la principale via di eliminazione dell'opicapone e dei suoi metaboliti è stata quella fecale, con una percentuale compresa tra il 58,5% e il 76,8% della radioattività somministrata (media 67,2%). La radioattività residua è stata eliminata con le urine (media 12,8%) e con l'aria espirata (media 15,9%). Nelle urine, il metabolita principale è stato il metabolita glucuronide dell'opicapone, mentre la sostanza parentale e gli altri metaboliti sono risultati in generale sotto il limite di quantificazione. Complessivamente si può concludere che il rene non è la via principale di eliminazione. Si può quindi presumere che l'opicapone e i suoi metaboliti vengano eliminati principalmente con le feci.

Linearità/non linearità

L'esposizione all'opicapone è aumentata in maniera dose-dipendente dopo somministrazione di dosi multiple fino a 50 mg una volta al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Anziani (≥65 anni d'età)

La farmacocinetica dell'opicapone è stata studiata nelle persone anziane (di età compresa tra 65 e 78 anni) dopo somministrazione di dosi multiple da 30 mg per 7 giorni. Nella popolazione anziana, si è osservato un aumento sia della percentuale che del grado di esposizione sistemica rispetto alla popolazione giovane. L'inibizione dell'attività della S-COMT è aumentata significativamente nei soggetti anziani. L'ampiezza di tale effetto non è considerata clinicamente rilevante.

Peso

Non esiste alcuna correlazione tra l'esposizione all'opicapone e il peso corporeo, per l'intervallo 40 - 100 kg.

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'opicapone non è stata studiata direttamente nell'insufficienza renale cronica. Tuttavia, la dose di 50 mg di opicapone è stata esaminata nei soggetti inclusi nei due studi di fase 3 con GFR/1,73 m² <60 ml/min (cioè moderata riduzione della capacità di eliminazione renale), utilizzando i dati raggruppati su BIA 9-1103 (il metabolita principale dell'opicapone). I livelli plasmatici di BIA 9-1103 non sono stati influenzati nell'insufficienza renale cronica e, quindi, non è necessario prendere in considerazione alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica

L'esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh classe B) è limitata. La farmacocinetica dell'opicapone è stata esaminata in soggetti sani e in pazienti con insufficienza epatica cronica moderata dopo somministrazione di una dose singola da 50 mg. La biodisponibilità dell'opicapone è risultata significativamente maggiore nei pazienti con insufficienza epatica cronica moderata (C_max =1108 ng/ml vs. 559 ng/ml nei soggetti sani; AUC_0-t = 3392 ng. h/ml vs. 1724 ng. h/ml nei soggetti sani).

Non sono disponibili esperienze cliniche nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh classe A) e nei pazienti con insufficienza epatica severa (Child Pugh classe C) (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

I dati non clinici non hanno messo in evidenza rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto, l'opicapone non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo embrionale precoce a livelli di esposizione 16-17 volte maggiori rispetto all'esposizione nell'uomo. L'opicapone non è risultato teratogeno nel ratto a un'esposizione pari a 31 volte l'esposizione umana. Nel coniglio in gravidanza, l'opicapone è stato meno tollerato e ha determinato livelli di esposizione sistemica compresi nell'intervallo terapeutico o al di sotto. Malgrado l'assenza di effetti negativi sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio, lo studio non è considerato predittivo in termini di determinazione del rischio nell'uomo. Durante gli studi sullo sviluppo pre e post-natale nel ratto, non si sono osservati effetti indesiderati sulla generazione F0, con un margine di sicurezza pari a 31 volte l'esposizione umana.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.
Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità.

Numero dell'omologazione

66547 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Bial SA, Nyon

Fabbricante

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portogallo.

Stato dell'informazione

Luglio 2020

Composition

Principes actifs

Opicapone

Excipients

Contenu des gélules: lactose monohydraté (156.0 mg), carboxyméthylamidon sodique (type A) (contient 0.714 mg de sodium), amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Enveloppe des gélules: gélatine, indigotine (E132), érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), gommes laques, propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque, siméthicone.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Une gélule contient 50 mg d'opicapone comme principe actif.

Apparence:

Gélules à 50 mg: Gélules bleu foncé de taille 1 (environ 19 mm) sur lesquelles sont imprimées les mentions « OPC 50 » sur la tête et «Bial» sur le corps.

Indications/Possibilités d’emploi

Ongentys est indiqué en association aux préparations à base de lévodopa/d'inhibiteurs de la DOPA décarboxylase (IDDC) comme traitement chez les patients adultes souffrant de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés sous ces associations.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée d'opicapone est de 50 mg.

Ongentys doit être pris une fois par jour au coucher, au moins une heure avant ou après le traitement à base de lévodopa.

Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien

L'opicapone accroît les effets de la lévodopa. Il est donc souvent nécessaire d'ajuster la posologie de lévodopa au cours des jours ou semaines suivant l'instauration du traitement par opicapone (voir « Mises en garde et précautions »).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La biodisponibilité de l'opicapone a été significativement plus élevée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique modérée (voir «Pharmacocinétique»).

Il n'existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (classe de Child-Pugh A) et chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe de Child-Pugh C).

Ongentys n'est donc pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou de cirrhose hépatique (classes de Child-Pugh A, B, C).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux étant donné que l'opicapone n'est pas éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients âgés de plus de 75 ans étant donnée l'expérience limitée dans ce groupe d'âge.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Ongentys dans la population pédiatrique en cas de maladie de Parkinson et de fluctuations motrices.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée.

En cas d'arrêt d'Ongentys, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, notamment de la lévodopa, afin d'atteindre un niveau suffisant de contrôle des symptômes.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Ongentys doit être pris de préférence à jeun (c'est-à-dire deux heures avant ou deux heures après un repas).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés selon «Composition».

Phéochromocytome, paragangliome ou autres néoplasmes sécrétant des catécholamines.

Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (p.ex. phénelzine, tranylcypromine, linézolide et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien

Ongentys doit être administré en association au traitement par lévodopa. Les précautions s'appliquant au traitement par lévodopa doivent donc aussi être prises en compte pour Ongentys. L'opicapone accroît les effets de la lévodopa. Afin de réduire les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa (p.ex. dyskinésie, hallucinations, nausée, vomissement et hypotension orthostatique), il est souvent nécessaire d'ajuster la dose journalière de lévodopa en augmentant les intervalles entre les doses et/ou en diminuant la quantité de lévodopa par dose au cours des jours ou semaines suivant l'instauration du traitement par Ongentys, en fonction de l'état clinique du patient (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Affections psychiatriques

Les patients et le personnel soignant doivent être tenus informés que des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une compulsion alimentaire peuvent survenir chez les patients recevant des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. L'apparition de troubles du contrôle des impulsions doit être régulièrement surveillée chez ces patients. Il est recommandé de réévaluer le traitement si de tels symptômes se développent.

Autres

Des augmentations d'enzymes hépatiques ont été rapportées dans des études portant sur des inhibiteurs de type nitrocatéchol de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Un examen médical général, y compris de la fonction hépatique, doit être envisagé chez les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie et de baisse de poids d'apparition progressive au cours d'une période relativement brève.

Intolérance aux excipients

Lactose

Une gélule contient 148 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effet de Ongentys sur d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par la COMT

L'opicapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol qui sont métabolisés par la COMT (p.ex. rimitérole, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dopexamine ou dobutamine) et ainsi renforcer les effets de ces médicaments. Une surveillance étroite des patients suivant un traitement par ces médicaments est recommandée en cas d'utilisation d'opicapone.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

L'association d'opicapone et d'inhibiteurs de la MAO peut entraîner l'inhibition de la majorité des voies de métabolisme des catécholamines. C'est la raison pour laquelle l'utilisation concomitante d'opicapone et d'inhibiteurs de la MAO (p.ex. phénelzine, tranylcypromine, linézolide et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson est contre-indiquée.

L'utilisation concomitante d'opicapone et d'inhibiteurs de la MAO pour traiter la maladie de Parkinson, tels que la rasagiline (jusqu'à 1 mg/jour) et la sélégiline (jusqu'à 10 mg/jour en cas de formulation orale ou 1,25 mg/jour en cas de formulation pour absorption buccale) est autorisée (voir «Contre-indications»).

Il n'y a aucune expérience relative à l'utilisation concomitante d'opicapone et de l'inhibiteur de la MAO-B safinamide. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.

Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de noradrénaline

L'expérience relative à l'utilisation concomitante d'opicapone et d'antidépresseurs tricycliques ou d'inhibiteurs de la recapture de noradrénaline (p ex. venlafaxine, maprotiline et désipramine) est limitée. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.

Données in vitro

Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, une inhibition mineure de CYP1A2 et de CYP2B6 a été observée. Toutes les diminutions d'activité ont surtout été observées à la concentration maximale d'opicapone (10 mcg/ml).

L'opicapone réduit l'activité du CYP2C9 par une inhibition de type compétitif/mixte.

L'opicapone et/ou le BIA 9-1103 inhibe l'OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et la BSEP in vitro. Considérant les fractions libres dans le plasma de l'opicapone et de BIA 9-1103 détectées dans des études cliniques, aucune interaction n'est attendue avec les transporteurs OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 et MATE2-K.

L'opicapone est un faible inhibiteur in vitro du CYP2C8 et de l'OATP1B1.

Données cliniques

Répaglinide

Le répaglinide est un substrat sensible du CYP2C8 et de l'OATP1B1. Une étude menée chez des sujets sains a montré que, à l'état d'équilibre, l'opicapone 50 mg n'avait pas d'effet sur l'exposition systémique du répaglinide.

Warfarine

Après une co-administration de doses multiples de 50 mg d'opicapone (dose quotidienne) et d'une dose unique de 25 mg de warfarine, la C_max de la warfarine S et R (substrats de la CYP2C9, 3A4 et 1A2) est restée inchangée. Une réduction de 13,7% et de 14,8% de l'ASC de la warfarine S et R (respectivement) a été observée en présence d'opicapone.

Effet d'autres médicaments sur Ongentys

Données in vitro

Des études in vitro ont montré que l'opicapone n'est pas transporté par l'OATP1B1, mais par l'OATP1B3, l'efflux étant transporté par la P-gp et la BCRP. Le BIA 9-1103, son métabolite principal, a été transporté par l'OATP1B1 et l'OATP1B3, l'efflux étant transporté par la BCRP; mais il ne s'agit pas d'un substrat de l'efflux de P gp/MDR1.

Les effets des inhibiteurs d'OATP1B1, d'OATP1B3, ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'opicapone et du BIA 9-1103 n'ont pas été étudiés.

Données cliniques

Quinidine

Une étude menée chez des volontaires sains a montré que lorsque une dose unique de 50 mg d'opicapone était administrée en même temps (dans un intervalle d'une heure) qu'une dose unique de quinidine (600 mg), l'exposition systémique de l'opicapone a baissé de 37% (AUC_0-tlast). Par conséquent, une attention particulière doit être accordée aux cas où les inhibiteurs de P-gp doit être administrée en même temps que l'opicapone, car l'administration concomitante doit être évitée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation d'opicapone chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Les études menées chez les animaux concernant la toxicité reproductive sont insuffisantes (voir « Données précliniques »). Ongentys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si l'opicapone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Ongentys.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'opicapone associé à la lévodopa peut avoir des effets importants sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Associé à la lévodopa, l'opicapone peut causer des vertiges, des symptômes liés à l'orthostatisme et une somnolence. Il convient donc d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés les plus fréquemment ont été des affections du système nerveux. La dyskinésie a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté en rapport avec le traitement (17,7%).

Dans les études de phase 3 contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés.

Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante:

très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de leur degré de sévérité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: Diminution de l'appétit, hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Fréquents: Rêves anormaux, hallucination, hallucination visuelle, insomnie

Occasionnels: Anxiété, dépression, hallucination auditive, cauchemar, trouble du sommeil

Affections du système nerveux

Très fréquents: Dyskinésie (17.7%)

Fréquents: Vertiges, céphalée, somnolence

Occasionnels: Dysgueusie, hyperkinésie, syncope

Affections oculaires

Occasionnels: Sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: Congestion de l'oreille

Affections cardiaques

Occasionnels: Palpitations

Des cardiopathies ischémiques ont été fréquemment observées en cas d'utilisation d'autres substances ayant le même mécanisme d'action que l'opicapone (inhibition de la COMT).

Affections vasculaires

Fréquents: Hypotension orthostatique

Occasionnels: Hypertension, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Constipation, sécheresse buccale, vomissement

Occasionnels: Distension abdominale, douleur abdominale, douleur de l'abdomen supérieur, dyspepsie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Spasmes musculaires

Occasionnels: Contractions musculaires, raideur musculaire, myalgie, douleur dans les membres

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Chromaturie, nycturie

Fréquence indéterminée: Infections des voies urinaires

Investigations

Fréquents: Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang

Occasionnels: Diminution du poids

Fréquence indéterminée: Abaissement des taux d'hémoglobine

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique et des mesures de soutien adaptés doivent être administrés. L'élimination de l'opicapone par lavage gastrique et/ou l'inactivation en administrant du charbon actif peuvent être envisagées.

Propriétés/Effets

Code ATC

N04BX04

Mécanisme d'action

L'opicapone est un inhibiteur périphérique, sélectif et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) doté d'une affinité de liaison élevée (sous-picomolaire) qui se traduit par une constante de dissociation du complexe lente et une longue durée d'action (> 24 heures) in vivo.

En présence d'un inhibiteur de la DOPA décarboxylase (IDDC), la COMT devient l'enzyme principale du métabolisme de la lévodopa et catalyse sa conversion en 3-O-méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et à la périphérie. Chez les patients prenant de la lévodopa et un IDDC périphérique, tel que la carbidopa ou le bensérazide, l'opicapone augmente les taux plasmatiques de lévodopa, améliorant ainsi la réponse clinique à la lévodopa.

Pharmacodynamique

L'opicapone a démontré une inhibition prononcée (> 90%) de longue durée (> 24 heures) de la COMT chez des sujets sains après une administration de 50 mg d'opicapone.

À l'état d'équilibre, 50 mg d'opicapone augmente significativement le niveau d'exposition systémique de la lévodopa, d'approximativement le double par rapport au placebo après une administration orale unique de 100/25 mg de lévodopa/carbidopa ou de 100/25 mg de lévodopa/bensérazide 12 h après la dose d'opicapone.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'opicapone a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées contre placebo et substance active (étude 1 uniquement) et menées en double aveugle chez 1 027 patients adultes randomisés souffrant de la maladie de Parkinson, traités par lévodopa/IDDC (seul ou en association avec d'autres antiparkinsoniens) et présentant des fluctuations motrices de fin de dose pendant 15 semaines. Lors de la sélection, l'âge moyen était similaire, entre 61,5 et 65,3 ans, dans tous les groupes de traitement pour les deux études. Les patients présentaient un stade de gravité de la maladie allant de 1 à 3 (échelle de Hoehn et Yahr modifiée) en phase ON recevaient un traitement de 3 à 8 doses quotidiennes de lévodopa/IDDC et présentaient une phase OFF d'une durée moyenne de 1,5 heures par jour. Dans les deux études, 783 patients ont été traités avec 25 mg ou 50 mg d'opicapone ou le placebo. Dans l'étude 1, 122 patients ont été traités avec 5 mg d'opicapone et 122 patients avec 200 mg d'entacapone (comparateur actif). Dans les deux études pivots, la majorité des patients traités a reçu un traitement par lévodopa à libération immédiate/IDDC. Dans les études combinées de phase 3, 60 patients ont principalement utilisé de la lévodopa à libération contrôlée (c. à-d. > 50% de leur formulation lévodopa/IDDC), 48 d'entre eux ayant été uniquement traités avec des formulations à libération contrôlée de lévodopa. Bien qu'il n'y ait pas de preuve que l'efficacité ou la sécurité d'opicapone soit touchée par l'utilisation de préparations de lévodopa à libération contrôlée, l'expérience avec de telles préparations est limitée.

L'opicapone a présenté une efficacité clinique supérieure au placebo pendant le traitement en double aveugle en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité dans les deux études pivots, c.-à-d. la réduction du temps en phase OFF (Tableau 1), la proportion de répondeurs en phase OFF (c.-à-d. les sujets présentant une réduction de la phase OFF d'au moins 1 heure entre début et la fin de l'étude) (Tableau 2), ainsi que la plupart des critères d'évaluation secondaires dérivés des carnets des patients.

La réduction moyenne des MC du temps absolu passé en phase OFF du début à la fin de l'étude dans le groupe entacapone était de -78,7 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d'entacapone au placebo dans l'étude 1 était de -30,5 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d'opicapone 50 mg à entacapone était de -24,8 minutes et la non-infériorité d'opicapone 50 mg par rapport à entacapone a été démontrée (95 % de l'intervalle de confiance: -61,4 - 11,8).

Tableau 1 - Variation du temps absolu passé en phase OFF et ON (minutes) du début à la fin de l'étude (safety set)

IC = intervalle de confiance; moy. des MC = moyenne des moindres carrés; N = nombre de valeurs non manquantes; OPC = opicapone.

^a.Temps passé en phase ON sans dyskinésies gênantes = temps passé en phase ON avec dyskinésies non gênantes + temps passé en phase ON sans dyskinésies

Tableau 2 - Taux de sujets répondants en temps passé en phase OFF à la fin de l'étude (safety set)

IC = intervalle de confiance; N = nombre total de patients; n = nombre de patients dont les données sont disponibles; n.a.=non applicable; OPC = opicapone

Remarque: un sujet répondant était un patient présentant une diminution du temps absolu passé en phase OFF (sujet répondant en temps passé en phase OFF).

Données à long terme

Les résultats des études d'extension en ouvert (OL) d'une durée d'un an chez 862 patients ayant poursuivi le traitement après les études en double aveugle (étude 1-OL et étude 2-OL) ont montré le maintien de l'effet atteint au cours des périodes en double aveugle. Dans les études OL, tous les patients ont reçu une dose initiale de 25 mg d'opicapone pendant la première semaine (7 jours), indépendamment de leur premier traitement lors de la période en double aveugle. Lorsque les fluctuations motrices de fin de dose n'étaient pas suffisamment contrôlées et que la tolérance le permettait, la dose d'opicapone pouvait être augmentée à 50 mg. En cas d'évènements indésirables dopaminergiques inacceptables, la dose de levodopa devait être ajustée. Si ceci ne suffisait pas pour gérer les évènements indésirables, la dose d'opicapone pouvait alors être réduite par titration. En cas d'autres évènements indésirables, la dose de levodopa et/ou d'opicapone pouvait être ajustée.

Pharmacocinétique

Absorption

Les résultats pharmacocinétiques montrent que l'opicapone est rapidement absorbé et présente un t_max de 1,0 h à 2,5 h après administration de doses multiples allant jusqu'à 50 mg une fois par jour.

Distribution

Des études in vitro portant sur l'opicapone à des concentrations allant de 0,3 à 30 mcg/ml ont montré que la liaison de ¹⁴C-opicapone aux protéines plasmatiques humaines est élevée (99,9%) et ne dépend pas de la concentration. La liaison de ¹⁴C-opicapone aux protéines plasmatiques est restée inchangée en présence de warfarine, diazépam, digoxine ou tolbutamide. La liaison de ¹⁴C-warfarine, 2-¹⁴C-diazépam, ³H-digoxine et ¹⁴C-tolbutamide est resté inchangée en présence d'opicapone et de sulfate d'opicapone, le métabolite principal chez l'homme.

Après une administration orale, le volume apparent de distribution d'opicapone à la dose de 50 mg a été de 29 L et a présenté une variabilité interindividuelle de 36%.

Métabolisme

La sulfatation de l'opicapone semble être la voie métabolique principale chez l'homme et produit le sulfate d'opicapone, métabolique inactif. D'autres voies métaboliques comprennent la glucurono-conjugaison, la méthylation et la réduction.

Les pics plasmatiques les plus abondants après une dose unique de 100 mg ¹⁴C-opicapone sont les métabolites BIA 9-1103 (sulfate) et BIA 9-1104 (méthylé), respectivement 67,1% et 20,5% de l'ASC radioactive. D'autres métabolites n'ont pas été trouvés en concentrations quantifiables dans la plupart des échantillons de plasma recueillis pendant l'étude d'équilibre de masse.

Le métabolite réduit de l'opicapone (trouvé actif dans des études non cliniques) est le métabolite mineur dans le plasma humain et représente moins de 10% de l'exposition systémique totale à l'opicapone.

Élimination

Chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination de l'opicapone a été de 0,7 h à 3,2 h après administration de doses multiples allant jusqu'à 50 mg une fois par jour.

Après administration de doses multiples allant de 5 à 50 mg une fois par jour, le sulfate d'opicapone a présenté une longue phase terminale avec des valeurs de demi-vie d'élimination allant de 94 h à 122 h. Du fait de cette longue demi-vie terminale, le sulfate d'opicapone a présenté un rapport d'accumulation élevé dans le plasma, avec des valeurs proches de 6,6.

Après une administration orale, la clairance corporelle totale apparente d'opicapone à la dose de 50 mg a été de 22 L/h et présentait une variabilité interindividuelle de 45%.

Après administration d'une dose orale unique de ¹⁴C-opicapone, l'opicapone et ses métabolites ont principalement été excrétés par les fèces, à hauteur de 58,5% à 76,8% de la radioactivité administrée (67,2% en moyenne). La radioactivité restante a été excrétée dans l'urine (12,8% en moyenne) et par l'air expiré (15,9% en moyenne). Dans l'urine, le métabolite primaire a été le métabolite glucuronide de l'opicapone alors que la substance proche et les autres métabolites sont généralement restés sous la limite de quantification. En général, on peut conclure que le rein n'est pas la voie principale d'excrétion. On suppose donc que l'opicapone et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition à l'opicapone a augmenté de manière dose-dépendante après administration de doses multiples allant jusqu'à 50 mg une fois par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'expérience clinique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (classe de Child-Pugh B) est limitée. La pharmacocinétique de l'opicapone a été étudiée chez des sujets sains et des patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique modérée après l'administration d'une dose unique de 50 mg. La biodisponibilité de l'opicapone a été significativement plus élevée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique modérée (C_max =1108 ng/ml contre 559 ng/ml chez les sujets sains; ASC_0-t = 3392 ng. h/ml contre 1724 ng. h/ml chez les sujets sains).

Il n'existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (classe de Child-Pugh A) et chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe de Child-Pugh C) (voir « Posologie/mode d'emploi »).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'opicapone n'a pas été directement étudiée chez des insuffisants rénaux chroniques. Cependant, la dose de 50 mg d'opicapone a été étudiée chez des sujets inclus dans les deux études de phase 3 avec un TFG/1,73 m² <60 ml/min (c.-à-d. diminution modérée de la capacité d'élimination rénale) et en utilisant des données regroupées du BIA 9-1103 (métabolite majeur de l'opicapone). Les taux plasmatiques de BIA 9-1103 n'ont pas été modifiés chez les insuffisants rénaux chroniques de telle sorte qu'aucun ajustement posologique ne doit être envisagé.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'opicapone a été étudiée chez les personnes âgées (de 65 à 78 ans) après 7 jours d'administration de doses multiples de 30 mg. Une augmentation du taux et du degré d'exposition systémique a été observée dans la population âgée par rapport à la population jeune. L'inhibition de l'activité de la S-COMT a augmenté significativement chez les sujets âgés. L'amplitude de cet effet n'est pas considéré importante du point de vue clinique.

Poids

Il n'y a aucune relation entre l'exposition à l'opicapone et le poids corporel pour la fourchette des 40 à 100 kg.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études standards de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rats, l'opicapone n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles nisur le développement embryonnaire précoce à une exposition à l'opicapone égale à 16-17 fois l'exposition humaine. L'opicapone n'a pas été tératogène chez le rat à une exposition égale à 31 fois l'exposition humaine. Chez des lapines gravides, l'opicapone a été moins bien toléré, ce qui a conduit à des niveaux d'exposition systémique dans la fourchette thérapeutique ou en dessous. Malgré l'absence d'effet négatif sur le développement embryo-fœtal chez les lapins, l'étude n'est pas considérée comme prédictive en matière d'évaluation de risque chez l'homme. Au cours des études sur le développement pré- et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable n'a été noté sur la génération F0 avec une marge de sécurité de 31 fois l'exposition humaine.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
Conserver dans le carton d'origine, à l'abri de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66547 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Bial SA, Nyon

Fabricant

BIAL – Portela & Cª, S.A., 4745-457 S. Mamede do Coronado, Portugal.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020