ЭНЕРЗАЙР БРИЖАЛЕР Инга+Сенс 150/50/160мкг

Qu’est-ce que l’Enerzair Breezhaler et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Enerzair Breezhaler contient trois principes actifs, à savoir l'indacatérol, le glycopyrronium et le furoate de mométasone.

L'indacatérol et le glycopyrronium appartiennent à un groupe de médicaments appelés bronchodilatateurs. Ils détendent les muscles des petites voies aériennes dans les poumons. Ceci contribue à ouvrir les voies aériennes afin que l'air puisse entrer plus facilement dans les poumons et en ressortir plus facilement. Utilisés régulièrement, ils aident à maintenir les petites voies aériennes ouvertes.

Le furoate de mométasone appartient à un groupe de médicaments appelés corticoïdes, ou simplement stéroïdes. Les corticoïdes ont un effet anti-inflammatoire. Ils réduisent les gonflements et les irritations des petites voies aériennes dans les poumons et soulagent ainsi progressivement les troubles respiratoires. Les corticoïdes aident également à prévenir les crises d'asthme.

Cet emballage contient l'inhalateur et des plaquettes avec des gélules qui contiennent le médicament sous forme de poudre pour inhalation. Avec l'inhalateur, vous pouvez inhaler le médicament contenu dans une gélule. Utilisez uniquement l'inhalateur contenu dans cet emballage.

Ce médicament est prescrit par le médecin pour améliorer la fonction pulmonaire chez les adultes souffrant d'asthme lorsque les médicaments préalablement prescrits n'ont pas eu un effet suffisant. L'asthme est une maladie grave chronique, c'est-à-dire qu'elle persiste longtemps dans les poumons où elle engendre une tension (bronchoconstriction), un gonflement et une irritation (inflammation) des muscles situés autour des petites voies aériennes. Les symptômes vont et viennent, un essoufflement, une respiration sifflante, une sensation d'oppression dans la poitrine et une toux peuvent survenir.

Vous devez utiliser Enerzair Breezhaler tous les jours, tel que votre médecin vous l'a prescrit, et pas seulement lorsque des troubles respiratoires ou autres symptômes d'asthme surviennent. Ainsi, un contrôle correct de votre asthme par le médicament est assuré. Il ne doit pas être utilisé pour soulager une crise de dyspnée soudaine ou une respiration sifflante.

Si vous avez des questions concernant le mode d'action d'Enerzair Breezhaler ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin.

Quand Enerzair Breezhaler ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes allergique à l'indacatérol, au glycopyrronium, au furoate de mométasone ou à un autre composant de ce médicament. Si vous pensez que vous pourriez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Enerzair Breezhaler?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser Enerzair Breezhaler si vous êtes dans l'une des situations suivantes:

• si vous avez des problèmes cardiaques, y compris un rythme cardiaque irrégulier ou rapide;
• si vous avez des problèmes de la glande thyroïde;
• si l'on vous a déjà dit que vous avez du diabète ou des taux de glycémie élevés;
• si vous souffrez de crises d'épilepsie;
• si vous avez un faible taux de potassium dans le sang;
• si vous avez de graves problèmes de foie;
• si vous avez une tuberculose pulmonaire (TB) ou d'autres infections persistantes ou non traitées;
• si vous avez de graves problèmes rénaux;
• si vous avez une affection oculaire du nom de glaucome à angle fermé;
• si vous avez des difficultés à uriner.

Pendant le traitement par Enerzair Breezhaler:

• Arrêtez d'utiliser Enerzair Breezhaler et consultez immédiatement un médecin si vous constatez l'un des symptômes suivants:
• sensation d'oppression dans la poitrine, toux, bruit de respiration sifflante ou essoufflement (dyspnée) directement après avoir inhalé Enerzair Breezhaler (signes de bronchospasme paradoxal);
• difficultés à respirer et à avaler, gonflements de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaisons ou éruption urticarienne (signes d'une réaction allergique);
• douleurs ou troubles oculaires, vision trouble temporaire, vision de halo ou de couleurs en association avec des yeux rouges (symptômes de l'apparition aiguë d'un glaucome à angle fermé).

Utilisation d’Enerzair Breezhaler en association à d’autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez déjà d'autres médicaments ou si vous avez pris récemment d'autres médicaments. Ceci est également valable pour les médicaments non soumis à ordonnance. Les médicaments suivants en font notamment partie:

• médicaments destinés au traitement des dépressions («antidépresseurs»);
• tous les médicaments pouvant être similaires à Enerzair Breezhaler (qui contiennent des principes actifs similaires). L'utilisation de ces médicaments peut augmenter le risque d'éventuels effets secondaires;
• médicaments qui diminuent les taux de potassium dans votre sang. Les médicaments visant à augmenter la sécrétion urinaire (les «diurétiques», utilisés pour le traitement de l'hypertension), d'autres médicaments destinés au traitement des troubles respiratoires ou les stéroïdes en font partie;
• médicaments destinés au traitement de l'hypertension ou d'autres problèmes cardiaques, ou au traitement du glaucome;
• médicaments destinés au traitement des infections fongiques («antifongiques»);
• médicaments destinés au traitement des infections par le VIH.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Enerzair Breezhaler peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Veuillez informer votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez une grossesse. Votre médecin vous conseillera sur la possibilité d'utiliser Enerzair Breezhaler ou non.

Veuillez informer votre médecin si vous allaitez. Votre médecin vous conseillera sur la possibilité d'utiliser Enerzair Breezhaler ou non.

Votre médecin discutera avec vous des risques éventuels de l'utilisation d'Enerzair Breezhaler pendant la grossesse ou l'allaitement.

Comment utiliser Enerzair Breezhaler?

Utilisez toujours ce médicament exactement comme convenu avec votre médecin ou votre pharmacien. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Généralement, le contenu d'une gélule est inhalé une fois par jour. Vous ne devez utiliser ce médicament qu'une fois par jour, car l'effet persiste durant 24 heures. N'utilisez pas une quantité plus importante que celle que votre médecin vous a prescrite.

Vous devriez continuer à utiliser Enerzair Breezhaler même en l'absence de symptômes d'asthme.

Quand Enerzair Breezhaler doit-il être inhalé?

Inhalez Enerzair Breezhaler chaque jour à la même heure. Ainsi, vos symptômes seront soulagés autant que possible pendant la journée et pendant la nuit. Si vous inhalez Enerzair Breezhaler chaque jour à la même heure, il est plus facile pour vous de penser à utiliser votre médicament. Vous trouverez les instructions d'utilisation d'Enerzair à la fin de cette notice.

Lorsque votre emballage contient un capteur pour Enerzair Breezhaler (emballage Enerzair Breezhaler-CONNECT)

• L'emballage peut contenir un capteur électronique pour Enerzair Breezhaler qui se fixe à la base de l'inhalateur d'Enerzair Breezhaler.
• Veuillez lire les instructions d'utilisation contenues dans l'emballage du capteur et dans l'application pour obtenir plus d'informations sur l'utilisation du capteur pour Enerzair Breezhaler et de l'application.

Pendant combien de temps faut-il poursuivre le traitement avec Enerzair Breezhaler?

Poursuivez le traitement par Enerzair Breezhaler aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. N'arrêtez pas le traitement (sauf si votre médecin vous le demande expressément), même si vous vous sentez mieux, car vos symptômes pourraient s'aggraver.

En cas de questions concernant la durée de poursuite du traitement par Enerzair Breezhaler, veuillez interroger votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez utilisé plus d'Enerzair Breezhaler que vous n'auriez dû

Si vous avez inhalé par inadvertance une quantité d'Enerzair Breezhaler supérieure à celle prescrite par votre médecin, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche. Des soins médicaux peuvent être nécessaires.

Si vous avez oublié d'utiliser Enerzair Breezhaler

Si vous avez oublié une dose d'inhalation, inhalez la dose omise dès que possible. Inhalez ensuite la dose suivante au moment prévu. Cependant, vous ne devez pas inhaler deux doses le même jour.

Si vous arrêtez d'utiliser Enerzair Breezhaler

N'arrêtez d'utiliser Enerzair Breezhaler que si votre médecin vous l'a ordonné. Vos symptômes d'asthme peuvent réapparaître si vous arrêtez d'utiliser ce médicament. Si votre asthme ne s'améliore pas ou s'il s'aggrave après le début de l'utilisation d'Enerzair Breezhaler, veuillez consulter votre médecin.

Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité d'Enerzair Breezhaler n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Enerzair Breezhaler peut-il provoquer?

Certains effets indésirables peuvent être graves.

Arrêtez d'utiliser Enerzair Breezhaler et consultez immédiatement un médecin si vous constatez l'un des symptômes suivants:

• difficultés à respirer et à avaler, gonflements de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaisons ou éruption urticarienne (signes d'une réaction allergique).

Autres effets secondaires éventuels

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Muguet buccal (signe de candidose)
• Besoin fréquent d'uriner et douleurs ou brûlures lors de la miction (signes d'une infection des voies urinaires)
• Rythme cardiaque rapide
• Maux de tête
• Maux de gorge
• Toux
• Changement de la voix (enrouement)
• Diarrhée, crampes abdominales, nausée et vomissement (gastroentérite)
• Sécheresse de la bouche
• Éruption cutanée
• Crampes musculaires
• Douleurs musculaires, osseuses ou articulaires (signes de douleurs musculo-squelettique)
• Fièvre

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• Taux de glycémie élevé
• Démangeaisons de la peau
• Difficultés à uriner et douleurs lors de la miction (signes de dysurie)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Enerzair Breezhaler?

Forme pharmaceutique

Enerzair Breezhaler, gélules à 150/50/160 µg: gélules avec une coiffe transparente de couleur verte et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IGM150‑50‑160» est imprimé en noir au-dessus de deux barres noires, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en noir et encadré de trois barres noires.

Principes actifs

Les principes actifs d'Enerzair Breezhaler sont l'indacatérol (sous forme d'acétate d'indacatérol), du glycopyrronium (sous forme de bromure de glycopyrronium) et du fuorate de mométasone.

• Chaque gélule d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg contient 173 microgrammes d'acétate d'indacatérol (correspond à 150 µg d'indacatérol), 62,6 microgrammes de bromure de glycopyrronium (correspond à 50 microgrammes de glycopyrronium) et 160 microgrammes de furoate de mométasone. Chaque dose administrée (c.-à-d. la dose délivrée au niveau de l'embout de l'inhalateur) contient 114 microgrammes d'indacatérol (sous forme d'acétate d'indacatérol), 58 microgrammes de bromure de glycopyrronium (correspond à 46 microgrammes de glycopyrronium) et 136 microgrammes de furoate de mométasone.

Excipients

Les autres composants de la poudre pour inhalation sont du lactose monohydraté et du stéarate de magnésium.

Numéro d’autorisation

67596 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Enerzair Breezhaler? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Il existe des emballages de 30 gélules avec un inhalateur, des emballages de 90 gélules avec un inhalateur et des emballages de 30 gélules avec un inhalateur et un capteur chacun.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions concernant l’utilisation d’Enerzair Breezhaler

• Cette rubrique de la notice d’emballage explique comment vous devez utiliser et entretenir l’inhalateur d’Enerzair Breezhaler.
• Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre.
• Veuillez également prendre note de la rubrique «Comment utiliser Enerzair Breezhaler?» dans cette notice d’emballage.
• Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez lire l’intégralité des instructions avant d’utiliser Enerzair Breezhaler.
Insérer	Percer et relâcher	Inhaler profondément	Vérifier que la gélule est vide.
Étape 1a: Retirer le capuchon	Étape 2a: Percez la gélule une fois Tenez l’inhalateur vers le haut. Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux côtés latéraux en même temps.	Étape 3a: Expirez à fond Ne pas souffler dans l’inhalateur.	Vérifiez que la gélule est vide. Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.
	Lorsque vous percez la gélule, vous devez entendre un «clic». Percez la gélule une fois seulement.		S’il reste de la poudre dans la gélule: Fermez l’inhalateur Répétez les étapes 3a à 3d.
Étape 1b: Ouvrir l’inhalateur	Étape 2b: Relâchez les boutons latéraux.	Étape 3b: Inhaler le médicament profondément Tenez l’inhalateur comme le montre l’illustration. Placez l’embout buccal dans la bouche et serrez fermement les lèvres sur l’embout. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.	Poudre       Vide restante
		Inspirez rapidement et aussi profondément que possible. Pendant l’inhalation, vous entendrez un bourdonnement. Il se peut que vous sentiez le goût du médicament lors de l’inhalation.
Étape 1c: Extraire une gélule Détachez une alvéole de la plaquette. Décollez la pellicule de l’alvéole et prélevez la gélule. Ne pas pousser la gélule à travers la pellicule en aluminium. Ne pas avaler la gélule.		Étape 3c: Retenir sa respiration Retenez votre respiration pendant 5 secondes. Étape 3d: Rincer la bouche Rincez votre bouche avec de l’eau après chaque dose et recrachez l’eau.	Retirer la gélule vide Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères. Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.
Étape 1d: Insérer la gélule Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal.			Informations importantes Les gélules d’Enerzair Breezhaler doivent toujours être conservées dans la plaquette et ne doivent être prélevées qu’immédiatement avant l’utilisation. Ne pas utiliser les gélules d’Enerzair Breezhaler avec un autre inhalateur. Ne pas utiliser l’inhalateur d’Enerzair Breezhaler avec d’autres médicaments sous forme de gélules. Ne pas souffler dans l’embout buccal. Ne pas manipuler les gélules avec les mains mouillées.
Étape 1e: Fermer l’inhalateur

Vous trouverez des instructions détaillées sur l’utilisation du capteur et de l’application dans les instructions concernant l’utilisation contenues dans l’emballage du capteur ainsi que dans l’application.

Che cos'è Enerzair Breezhaler e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Enerzair Breezhaler contiene tre principi attivi, l'indacaterolo, il glicopirronio e il mometasone furoato.

L'indacaterolo e il glicopirronio appartengono a un gruppo di medicamenti chiamati broncodilatatori. Tali medicamenti causano il rilassamento della muscolatura delle piccole vie aeree nei polmoni. Ciò favorisce l'apertura delle vie aeree, facilitando l'entrata e l'uscita dell'aria nei e dai polmoni. Se usato regolarmente, il medicamento contribuisce a mantenere aperte le piccole vie aeree.

Il mometasone furoato appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati corticosteroidi o, semplicemente, steroidi. I corticosteroidi hanno un effetto antinfiammatorio. Riducono il gonfiore o l'irritazione delle piccole vie aeree nei polmoni, alleviando gradualmente la difficoltà respiratoria. I corticosteroidi contribuiscono, inoltre, a prevenire gli attacchi d'asma.

Questa confezione include un inalatore e le capsule in blister che contengono il medicamento sotto forma di polvere per inalazione. L'inalatore le permette di inalare la quantità di medicamento contenuta in una capsula. Utilizzi soltanto l'inalatore contenuto in questa confezione.

Questo medicamento viene prescritto dal medico per migliorare la funzionalità polmonare in adulti con asma quando i medicamenti precedentemente prescritti non si sono rilevati sufficientemente efficaci. L'asma è una malattia polmonare cronica grave che provoca tensione (broncocostrizione) nonché gonfiore e irritazione (infiammazione) della muscolatura che circonda le piccole vie aeree. I sintomi vanno e vengono e possono manifestarsi con fiato corto, respiro affannoso, sensazione di oppressione del petto e tosse.

Enerzair Breezhaler andrebbe usato ogni giorno come le ha prescritto il medico e non nel solo caso di una manifestazione di difficoltà respiratoria o di altri sintomi dell'asma. Ciò garantirà l'efficacia del medicamento nel controllo della sua asma. Non deve essere usato per alleviare attacchi improvvisi di difficoltà respiratoria o respiro affannoso.

Se ha domande su come Enerzair Breezhaler agisce o desidera sapere perché le sia stato prescritto questo medicamento, si rivolga al suo medico.

Quando non si può usare Enerzair Breezhaler?

Se è allergico a indacaterolo, glicopirronio, mometasone furoato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del presente medicamento. Se sospetta di poter essere allergico, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Enerzair Breezhaler?

Informi il suo medico o il suo farmacista prima dell'uso di Enerzair Breezhaler, nel caso in cui uno dei seguenti casi la riguarda:

• ha problemi cardiaci, incluso battito cardiaco irregolare o accelerato
• ha problemi alla tiroide
• le è stato comunicato in passato che soffre di diabete o glicemia alta
• soffre di attacchi epilettici
• ha bassi livelli di potassio nel sangue
• ha gravi problemi al fegato
• ha la tubercolosi polmonare (TBC) o altra infezione persistente o non trattata
• ha gravi problemi ai reni
• ha una malattia dell'occhio chiamata glaucoma ad angolo chiuso
• ha difficoltà a urinare

Durante il trattamento con Enerzair Breezhaler:

• Interrompa l'uso di Enerzair Breezhaler e richieda immediatamente l'assistenza del medico se manifesta uno dei seguenti disturbi:
• sensazione di oppressione al petto, tosse, respiro affannoso o fiato corto (dispnea) subito dopo l'inalazione di Enerzair Breezhaler (segni di un broncospasmo paradosso)
• difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore di lingua, labbra o viso, esantema della cute, prurito e pomfi (segni di una reazione allergica)
• dolore o disturbi oculari, offuscamento temporaneo della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione con occhi arrossati (segni di un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso)

L’uso di Enerzair Breezhaler con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui assume o ha assunto di recente altri medicamenti. Questo vale anche per l'uso dei farmaci da banco e in particolare i seguenti medicamenti:

• medicamenti per il trattamento della depressione («antidepressivi»)
• tutti i medicamenti simili a Enerzair Breezhaler (con principi attivi simili). L'assunzione di questi medicamenti potrebbe aumentare il rischio di potenziali effetti collaterali
• medicamenti che abbassano il livello di potassio nel sangue. Questi comprendono i diuretici (utilizzati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa), altri medicamenti per il trattamento di disturbi respiratori o steroidi
• medicamenti usati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o altri problemi cardiaci o per il trattamento del glaucoma
• medicamenti usati per il trattamento di infezioni causate da funghi («antimicotici»)
• medicamenti usati per il trattamento di infezioni da HIV

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Questo medicamento non deve essere impiegato nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

Si può assumere/usare Enerzair Breezhaler durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, informi il suo medico. Valuterà con lei per decidere se lei possa usare Enerzair Breezhaler.

Informi il suo medico qualora stia allattando. Valuterà con lei per decidere se lei possa usare Enerzair Breezhaler.

Il suo medico valuterà con lei i possibili rischi dell'impiego di Enerzair Breezhaler durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Come usare Enerzair Breezhaler?

Usi questo medicamento seguendo sempre scrupolosamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. In caso di dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.

Di solito, viene inalato il contenuto di una capsula una volta al giorno. Deve usare questo medicamento solo una volta al giorno poiché la durata del suo effetto è di 24 ore. Non usi una quantità superiore di quella prescrittale dal suo medico.

Dovrebbe continuare a usare Enerzair Breezhaler anche quando non si manifestano più sintomi di asma.

Quando inalare Enerzair Breezhaler?

Inali Enerzair Breezhaler ogni giorno alla stessa ora. Ciò contribuirà ad alleviare il più possibile i suoi sintomi durante il giorno e la notte. Inalare Enerzair Breezhaler ogni giorno, alla stessa ora, le renderà più facile ricordarsi di assumere il medicamento. Alla fine di questo foglietto illustrativo, troverà le istruzioni su come inalare Enerzair.

Se la sua confezione Enerzair Breezhaler contiene un sensore (confezione Enerzair Breezhaler-CONNECT)

• La confezione può contenere un sensore elettronico per il Enerzair Breezhaler che verrà fissato alla base dell'inalatore Enerzair Breezhaler.
• Legga attentamente le istruzioni contenute nella confezione del sensore e nell'app per ulteriori informazioni sull'impiego del sensore per Enerzair Breezhaler e per l'app.

Per quanto tempo continuare il trattamento con Enerzair Breezhaler?

Continui il trattamento con Enerzair Breezhaler fino a quando il suo medico glielo prescrive. Non interrompa il trattamento (a meno che non glielo richieda il suo medico esplicitamente) anche quando si sente meglio poiché i suoi sintomi potrebbero peggiorare.

Se ha dubbi sulla durata del trattamento con Enerzair Breezhaler parli con il suo medico o con il suo farmacista.

Se ha usato una dose di Enerzair Breezhaler superiore a quella prescritta

Se accidentalmente ha inalato più Enerzair Breezhaler di quanto prescritto dal suo medico, lo informi subito o si rechi al più vicino ospedale. Potrebbe rendersi necessario un trattamento medico.

Se ha dimenticato di assumere Enerzair Breezhaler

Se ha dimenticato di inalare una dose, ne inali una al più presto possibile. Inali quindi la dose successiva, come al solito, il giorno seguente. Tuttavia, non si devono inalare due dosi nello stesso giorno.

Se interrompe l'assunzione di Enerzair Breezhaler

Interrompa il trattamento con Enerzair Breezhaler soltato su indicazione del suo medico. Se interrompe l'uso di questo medicamento, i sintomi dell'asma potrebbero ripresentarsi. Qualora la sua asma non tenda a migliorare o peggiori dopo aver iniziato a usare Enerzair Breezhaler, ne parli con il suo medico.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Enerzair Breezhaler nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Enerzair Breezhaler?

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi.

Interrompa l'uso di Enerzair Breezhaler e richieda immediatamente l'assistenza del medico se manifesta uno dei disturbi seguenti:

• difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore di lingua, labbra o viso, esantema della cute, prurito e pomfi (segni di una reazione allergica)

Altri possibili effetti collaterali

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Mughetto orale (segni di candidosi)
• Minzione frequente e dolorosa o bruciore quando si deve urinare (segni di un'infezione urinaria)
• Battito cardiaco accelerato
• Cefalea
• Mal di gola
• Tosse
• Alterazione della voce (raucedine)
• Diarrea, dolori all'addome, nausea e vomito (gastroenterite)
• Bocca secca
• Eruzione cutanea
• Crampi muscolari
• Dolori muscolari, ossei e articolari (segni di dolore a carico dell'apparato locomotore)
• Febbre

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Glicemia alta
• Prurito
• Difficoltà e dolori a urinare (segni di disuria)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Enerzair Breezhaler?

Forma farmaceutica

Enerzair Breezhaler capsule rigide da 150/50/160 µg: capsule con parte superiore trasparente di colore verde e parte inferiore incolore trasparente, contenenti polvere di colorazione da bianca a biancastra. La parte inferiore presenta una stampa di colore nero del codice prodotto «IM150-50-160» su due fasce nere, mentre la parte superiore presenta una stampa di colore nero del logo aziendale circondato da tre fasce nere.

Principi attivi

I principi attivi di Enerzair Breezhaler sono indacaterolo (come indacaterolo acetato), glicopirronio (come glicopirronio bromuro) e mometasone furoato.

• Ciascuna capsula di Enerzair Breezhaler da 150/50/160 µg contiene 173 microgrammi di indacaterolo acetato (equivalenti a 150 microgrammi di indacaterolo), 62.6 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalenti a 50 microgrammi di glicopirronio) e 160 microgrammi di mometasone furoato. Ciascuna dose erogata (cioè, la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) contiene 114 microgrammi di indacaterolo (come indacaterolo acetato), 58 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalente a 46 microgrammi di glicopirronio) e 136 microgrammi di mometasone furoato.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti della polvere per inalazione sono il lattosio monoidrato e il magnesio stereato.

Numero dell’omologazione

67596 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Enerzair Breezhaler? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili confezioni da 30 capsule con un inalatore, confezioni da 90 capsule con un inalatore e confezioni da 30 capsule con inalatore e un sensore.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l’ultima volta nel settembre 2020 dall’autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso di Enerzair Breezhaler

• Questa sezione del foglietto illustrativo spiega l’uso e la manutenzione dell’inalatore Enerzair Breezhaler.
• La preghiamo di leggere e seguire attentamente queste istruzioni.
• Osservi inoltre la sezione «Come usare Enerzair Breezhaler» in questo foglietto illustrativo.
• In caso di domande si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Legga integralmente le istruzioni per l’uso prima di utilizzare Enerzair Breezhaler.
Inserire	Forare e rilasciare	Inalare profondamente	Controllare che la capsula sia vuota
Passo 1a: sfilare il cappuccio protettivo	Passo 2a: forare la capsula una sola volta Tenere l’inalatore rivolto verso l’alto. Forare la capsula tenendo premuti in modo ben saldo entrambi i pulsanti laterali.	Passo 3a: espirare completamente Non soffiare nell’inalatore.	Controllare che la capsula sia vuota. Aprire l’inalatore per verificare l’eventuale presenza di residui di polvere nella capsula.
	Quando la capsula viene forata, dovrebbe sentirsi un clic. Forare la capsula solo una volta.		Se rimane polvere nella capsula: Chiudere l’inalatore. Ripetere la procedura dal passo 3a al 3d.
Passo 1b: aprire l’inalatore	Passo 2b: rilasciare i pulsanti laterali.	Passo 3b: inalare profondamente il medicamento Tenere l’inalatore come mostrato in figura. Inserire il boccaglio in bocca e serrare le labbra attorno al boccaglio. Non premere i pulsanti laterali.	Polvere    svuotata residua
		Respirare rapidamente e il più profondamente possibile. Durante l’inalazione si udirà un ronzio. È possibile che lei avverta il gusto del medicamento quando viene inalato.
Passo 1c: estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dalla confezione blister. Rimuovere la pellicola protettiva per aprire l’alveolo, quindi rimuovere la capsula. Non schiacciare la capsula attraverso la pellicola protettiva. Non ingerire la capsula.		Passo 3c: trattenere il respiro Trattenere il respiro fino a 5 secondi. Passo 3d: sciacquare la bocca Sciacquare la bocca dopo ogni dose e sputare l’acqua.	Rimuovere la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici. Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio di protezione.
Passo 1d: inserire la capsula Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio.			Informazioni importanti Le capsule Enerzair Breezhaler devono sempre essere conservate nel blister ed essere rimosse solo immediatamente prima dell’uso. Non utilizzare le capsule Enerzair Breezhaler con un altro inalatore. Non utilizzare l’inalatore Enerzair Breezhaler con capsule di altri medicamenti. Non soffiare nel boccaglio. Non toccare le capsule con le mani bagnate.
Passo 1e: chiudere l’inalatore

Istruzioni precise sull’utilizzo del sensore e dell’app si trovano nelle istruzioni per l’uso nella confezione del sensore e nell’app.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Glycopyrronium ut glycopyrronii bromium, Mometasoni-17 furoas.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 24,6 mg, Magnesii stearas.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Darreichungsform

Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem grünen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil mit weissem bis nahezu weissem Pulver. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IGM150‑50‑160» in Schwarz über zwei schwarzen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Schwarz bedruckt, das von drei schwarzen Balken eingerahmt wird.

Wirkstoffmenge

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 150 µg Indacaterol als Indacaterolacetat, 50 µg Glycopyrronium als Glycopyrroniumbromid und 160 µg Mometasonfuroat. Jede verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) von 150/50/160 µg entspricht 114 µg Indacaterol, 46 µg Glycopyrronium und 136 µg Mometasonfuroat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enerzair Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Asthma und zur Verbesserung der Lungenfunktion bei Erwachsenen indiziert, deren Asthma mit einer Erhaltungskombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt ist.

Dosierung/Anwendung

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich wird bei Asthma-Patienten empfohlen, bei denen die Erkrankung mit einer Kombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend kontrolliert ist.

Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 160 µg in der Darreichungsform von Enerzair Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 800 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex^® Twisthaler^®.

In der Regel erleben die Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Enerzair Breezhaler eine Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.

Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta₂-Agonist eingesetzt werden.

Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason stets in einer angemessenen Kombination erhalten. Eine Änderung der Kombination sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Kombination/Dosis eingestellt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung von Enerzair Breezhaler bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Enerzair Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Geriatrische Patienten

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Nur zur Inhalation. Enerzair Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Patienten müssen in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt zu inhalieren.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Enerzair Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.

Enerzair Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.

Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt werden und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).

Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.

Wenn eine Dosis versäumt wird, muss die Anwendung sobald wie möglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Informationen für Patienten, die einen Sensor für den Enerzair Breezhaler verwenden

Die Packung kann einen elektronischen Sensor für Enerzair Breezhaler enthalten. Genaue Anweisungen zur Verwendung des Sensors und der dazugehörenden App finden Sie in der Gebrauchsanweisung in der Sensorpackung und in der App. Der Sensor und die App sind für die Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten aber nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Enerzair Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verschlechterung der Erkrankung

Enerzair Breezhaler darf nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung des Krankheitsbildes hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Die Patienten sollten die Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.

Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Enerzair Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.

Überempfindlichkeit

Nach Anwendung von Enerzair Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen Inhalationstherapien kann die Anwendung von Enerzair Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)

Die Anwendung von Enerzair Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System

Wie andere Arzneimittel, die beta₂-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Enerzair Breezhaler bei einigen Patienten klinisch relevante Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden.

Enerzair Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta₂-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus können beta₂-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Langwirksame beta₂-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Enerzair Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie mit Beta-Agonisten

Beta₂-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und eine Begleitbehandlung verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

In klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.

Hyperglykämie

Die Inhalation hoher Dosen von beta₂-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler engmaschiger überwacht werden.

Anticholinerge Wirkung von Glycopyrronium

Wie andere Anticholinergika sollte Enerzair Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnretention mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms aufgeklärt werden. Die Patienten sind zudem anzuweisen, die Anwendung von Enerzair Breezhaler zu beenden und umgehend ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn sie eines dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m²), einschliesslich Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium, ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Die gleichzeitige Gabe von Enerzair Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.

Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere, wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkungen auftreten, ist jedoch weitaus geringer als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.

Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Enerzair Breezhaler sollte Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.

Pneumonien

Unter Enerzair Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.

Hilfsstoffe

Enerzair Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Enerzair Breezhaler

Die gleichzeitige Behandlung mit oral inhaliertem Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe.

Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zu Enerzair Breezhaler durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem jeweiligen Interaktionspotenzial der beiden Wirkstoffe.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern

Wie bei anderen Beta₂-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Enerzair Breezhaler an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von beta₂-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber beta₂-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Enerzair Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kalium-senkende Behandlung

Eine gleichzeitige Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann die mögliche hypokaliämische Wirkung von beta₂-adrenergen Agonisten verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Betablocker können die Wirkung von beta₂-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Enerzair Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Bei Bedarf sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren

Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat um das Zweifache erhöhen.

Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen mit Mometasonfuroat in der Regel unwahrscheinlich. Jedoch besteht das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.

Cimetidin und andere Inhibitoren des organischen Kationentransports

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin, ein Inhibitor des organischen Kationentransports, der mutmasslich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist, eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerung der renalen Clearance um 23 %. Basierend auf dem Ausmass dieser Veränderungen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren des organischen Kationentransports keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Andere lang wirkende Antimuskarinika (Anticholinergika) und lang wirkende beta₂-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Enerzair Breezhaler mit anderen Arzneimitteln, die lang wirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten oder lang wirksame beta₂-adrenerge Agonisten enthalten, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da unerwünschte Wirkungen verstärkt werden können (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinische Studiendaten über der Anwendung von Enerzair Breezhaler bzw. der einzelnen Wirkstoffe (Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Enerzair Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/den Fötus

Bei Frauen mit schlecht oder unzureichend kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale Nebenwirkungen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten engmaschig überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle zu gewährleisten.

Wehen und Geburt

Informationen zu Indacaterol

Wie andere beta₂-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Informationen zu Glycopyrronium

Bei schwangeren Frauen, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, war die Konzentration von Glycopyrronium im Plasma der Nabelvene (0,28 (0,25) ng/ml) und der Nabelarterie (0,18 (0,11) ng/ml) 86 Minuten nach einer einzigen intramuskulären Injektion von 0,006 mg/kg Glycopyrroniumbromid niedrig (klinisch unbedeutend).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten), Glycopyrronium und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über.

Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit dem klinischen Nutzen der Behandlung mit Enerzair Breezhaler für die Mutter und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Enerzair Breezhaler oder die zugrundeliegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Enerzair Breezhaler auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Enerzair Breezhaler basiert auf einer Phase-III-Studie mit insgesamt 1233 erwachsenen Asthma-Patienten, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen mit Enerzair Breezhaler 150/50/80 oder 150/50/160 µg behandelt wurden.

Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung von Enerzair Breezhaler war Kopfschmerz.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach der MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Candidiasis*¹, Harnwegsinfektion*²

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit*³

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie*⁴

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz*⁵

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie*⁶

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Oropharynx*⁷, Husten, Dysphonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastroenteritis*⁸, Mundtrockenheit*⁹

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag*¹⁰

Gelegentlich: Pruritus*¹¹

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems*¹², Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Dysurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber

* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.

¹ Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.

² Asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie, Zystitis, Urethritis, Harnwegsinfektion, virale Harnwegsinfektion.

³ Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.

⁴ Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.

⁵ Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.

⁶ Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär, Tachykardie.

⁷ Schmerzhaftes Schlucken, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung.

⁸ Chronische Gastritis, Enteritis, Gastritis, Gastroenteritis, gastrointestinale Entzündung

⁹ Mundtrockenheit, Halstrockenheit.

¹⁰ Medikamentenausschlag, Ausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz

¹¹ Augenjucken, Juckreiz, genitaler Pruritus.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierung in klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe [z. B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, erhöhter intraokulärer Druck (verursacht Schmerzen, Sehstörungen oder Rötung des Auges), Obstipation, Schwierigkeiten bei der Entleerung, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse]. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta₂-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta₂-adrenergen Blockern Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Spital eingewiesen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AL12

Wirkungsmechanismus

Enerzair Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta₂-adrenergen Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem lang wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirken Indacaterol und Glycopyrronium durch unterschiedliche Wirkmechanismen lokal als Bronchodilatatoren auf die Atemwege und Mometasonfuroat lokale Entzündung in der Lunge reduziert.

Indacaterol

Indacaterol ist ein lang wirksamer beta₂-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylylcyclase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.

Obwohl beta₂-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta₁-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, kommen auch im menschlichen Herzen beta₂-adrenerge Rezeptoren vor, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta₂-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta₂-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum). Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwege erweitert werden. Von den fünf bekannten Muskarinrezeptorsubtypen (M1-5) haben nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge. Glycopyrronium ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors dieser drei Rezeptorsubtypen. Es wies in kompetitiven Bindungsstudien eine 4- bis 5-fach höhere Selektivität für die menschlichen M3- und M1-Rezeptoren auf als für den menschlichen M2-Rezeptor. Es zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus, wie aus den beobachteten kinetischen Parametern der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation sowie dem schnellen Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien hervorgeht. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf anhaltende Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge zurückzuführen, was sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation über den Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung widerspiegelt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokal entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich grösstenteils auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat ist zudem ein wirksamer Inhibitor der Leukotrienproduktion und ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.

Pharmakodynamik

Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die komplementäre Bronchodilatation mit Indacaterol und Glycopyrronium in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Das klinische Entwicklungsprogramm mit Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat zeigte eine bessere Lungenfunktion, wenn Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich und 150/50/160 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich, Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 und 150/320 µg einmal täglich und Placebo verglichen wurden.

Das pharmakodynamische Dosis-Wirkungs-Profil von Enerzair Breezhaler zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall aus

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

Die Wirkungen von Enerzair Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT (TQT)-Studie bewertet.

Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf TQT-Studien mit Indacaterol und Glycopyrronium wird nicht erwartet, dass Enerzair Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mit Asthma wurden in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie IRIDIUM beurteilt. Die Studie war eine multizentrische, 52-wöchige Studie, in der Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich (N=620) und 150/50/160 µg einmal täglich (N=619) via Breezhaler im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich (N=617) bzw. 150/320 µg einmal täglich (N=618) untersucht wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 µg behandelt wurden (N=618). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang eine Asthma-Erhaltungstherapie mit einer mittel- oder hochdosierten ICS- und LABA-Kombinationstherapie erhalten haben. Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Beim Screening hatten 99,9% der Patienten berichtet, dass im Vorjahr Exazerbationen aufgetreten waren. Bei Aufnahme in die Studie waren die häufigsten Asthmamedikamente LABA und eine mittlere Dosis ICS (62,6 %) und LABA sowie eine hohe Dosis ICS (36,7%).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis einer Überlegenheit von entweder Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich oder Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/320 µg einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV₁ in Woche 26.

Mometasonfuroat (MF) 160 µg in Enerzair Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 320 (hohe Dosis) µg Indacaterol/Mometasonfuroat, die jeweils über einen Einzeldosis-Trockenpulverinhalator abgegeben werden.

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV₁ in Woche 26, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat (siehe Tabelle 1). Es wurden Verbesserungen der morgendlichen und abendlichen Peak-Flow-Werte, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat, beobachtet. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat 50/500 µg zweimal täglich wurden zudem klinisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Trough-FEV₁ in Woche 26, morgendliche und abendliche Peak-Flow-Werte). Die Ergebnisse in Woche 52 standen in Einklang mit denen in Woche 26.

Studie IRIDIUM beschriebt für Enerzair gegenüber voll ausgebauten ICS-LABA-Behandlungen für Endpunkte, welche die Asthma-Symptomen-Kontrolle wiedergeben, keine konsistenten Vorteile. Gegenüber ICS-LABA wurden zwar weniger (insbesondere schwere) Exazerbationen beobachtet (42% Reduktion gegenüber Salmeterol/Fluticason; 22% Reduktion gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat), aber nicht weniger Asthma-Hospitalisationen.

Lungenfunktion

Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

* IND/MF: Indacaterol/Mometasonfuroat; SAL/FP: Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat

** Trough-FEV₁: der Mittelwert aus den beiden FEV₁-Werten, die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden 45 Minuten nach der Abenddosis gemessenen wurden.

Eintritt der Wirkung

In der IRIDIUM-Studie zeichnete sich Enerzair Breezhaler durch einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung aus (

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten, 5 Minuten bzw. 1 Stunde.

Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler war die Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady-State mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat als Monotherapie vergleichbar.

Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45%, von Glycopyrronium bei 40% und bei Mometasonfuroat bei weniger als 10%.

Indacaterol

Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption, wobei etwa 75 % der systemischen Exposition auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption entfielen.

Glycopyrronium

Die systemische Exposition nach Inhalation ist zu 90% auf Absorption in der Lunge und zu 10% auf gastrointestinale Absorption zurückzuführen. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentrationen stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC_0-24hr an Tag 14 im Vergleich zu AUC_0-24hr an Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 160 µg als Teil von Enerzair Breezhaler im Bereich von 1,28 bis 1,40.

Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat als gering eingeschätzt (< 2%).

Verteilung

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (V_d) von Indacaterol 2.361 Liter bis 2.557 Liter, was für eine ausgeprägte Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro etwa 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady-State (Vss) 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7.310 l, was die erheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 ng/ml bis 10 ng/ml zwischen 38% und 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Spitzenwerte im Steady-State, die im Plasma für eine Dosierung von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das V_d 332 l. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml 98% bis 99%.

Metabolismus

Indacaterol

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Resorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol, sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus ergeben, dass Indacaterol ein Substrat mit niedriger Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant durch den UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.

Glycopyrronium

In-vitro-Stoffwechseluntersuchungen ergaben übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrronium bei Tieren und Menschen. Es wurden keine humanspezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurden eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führte, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wurde.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich von Mitgliedern der Cholinesterase-Familie katalysiert.

Nach der Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Durchschnitt in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. Da In-vitro-Untersuchungen keinen Lungenstoffwechsel zeigten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Kreislauf von untergeordneter Bedeutung war (ca. 4% der C_max und AUC der Ausgangssubstanz), wird davon ausgegangen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse und/oder durch First-Pass-Metabolismus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid gebildet wird. Nach Inhalation sowie nach intravenöser Verabreichung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (z.B. ≤0,5% der Dosis). Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, was etwa 3% der Dosis entspricht.

In-vitro-Inhibitionsstudien belegen, dass Glycopyrronium nicht in der Lage ist, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 entsprechend zu hemmen. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben weder für die getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme noch für UGT1A1 oder die Transporter MDR1 oder MRP2 Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion durch Glycopyrronium.

Mometasonfuroat

Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, wird weitgehend in mehrere Metaboliten verstoffwechselt. In Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.

Elimination

Indacaterol

In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Verglichen mit der Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie, in der Indacaterol oral verabreicht wurde, dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde über den menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Gabe errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit der beobachteten Zeit bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Verabreichung von [³H]-markiertem Glycopyrronium an Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über den Urin innert 48 Stunden 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.

Die renale Ausscheidung der Ausgangssubstanz beläuft sich auf rund 60% bis 70% der Gesamtclearance des systemisch verfügbaren Glycopyrroniums, während rund 30% bis 40% auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallen. Die biliäre Clearance trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedoch angenommen, dass der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance auf die Metabolisierung zurückzuführen ist.

Nach einmaliger und wiederholter Inhalation von Glycopyrronium in Dosierungen von 50 µg bis 200 µg einmal täglich durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich von 17,4 l/h bis 24,4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der verabreichten Dosis wurden in Form der Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.

Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium nahmen auf multiphasische Weise ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nach intravenöser (6,2 Stunden) und oraler (2,8 Stunden) Verabreichung. Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte Lungenresorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt die terminale Elimination T_1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74 %) und in einem geringeren Masse über den Urin (8%) ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die systemische Exposition von Mometasonfuroat (C_max und AUC_0-24h) stieg nach Einzel- und Mehrfachgabe von Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg bei gesunden Probanden dosisproportional an. Ein unterproportionaler Anstieg (1,7-fach) der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/50/160 µg festgestellt. Untersuchungen zur Dosisproportionalität wurden für Indacaterol oder Glycopyrronium nicht durchgeführt, da die beiden Dosisstärken von Enerzair Breezhaler jeweils dieselbe Dosis dieser Wirkstoffe enthalten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Enerzair Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und der FEV₁-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium bzw. Mometasonfuroat haben.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelkomponenten durchgeführt.

Indacaterol: Bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die C_max- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Studien mit Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.

Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik – Elimination»). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Beeinträchtigung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Exposition führt.

Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde nicht in speziellen Studien mit Enerzair Breezhaler untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler an Patienten mit Asthma keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat.

Da die renale Ausscheidung für die Gesamtkörperelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat von untergeordneter Bedeutung ist, wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium, wenn dieses als Monotherapie verabreicht wird. Ein mässiger durchschnittlicher Anstieg der gesamten systemischen Exposition (AUC last) um das bis zu 1,4-Fache wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion und um das bis zu 2,2-Fache bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) kann Glycopyrronium in der empfohlenen Dosis verwendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Ethnische Gruppen

Es gab keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) für Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat zwischen Studienteilnehmern japanischer oder europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat durchgeführt. Die Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen oder Doppelkombinationen vor. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen bzw. zweier Kombinationen vorhanden.

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat

Die Befunde der 13-wöchigen Studie zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.

Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.

Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium

Die Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsstudien zu Indacaterol/Glycopyrronium entsprachen den bekannten pharmakologischen Wirkungen der Monotherapiekomponenten Indacaterol und Glycopyrronium.

Die Auswirkung von Indacaterol/Glycopyrronium auf die Herzfrequenz war im Vergleich zu den für die jeweilige Monotherapiekomponente allein beobachteten Veränderungen stärker und hielt länger an. Indacaterol und Glycopyrronium waren bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner oder inhalativer Verabreichung nicht teratogen.

Indacaterol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta₂-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder bei den Ergebnissen dieser noch bei denen anderer Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.

Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen festgestellt, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, sodass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.

Mutagenität und Karzinogenität

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC_0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta₂-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC_0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol auf Trächtigkeit und die embryonale/fötale Entwicklung nach subkutaner Verabreichung nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 µg beim Menschen (basierend auf AUC_0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.

Glycopyrronium

Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Zu den Wirkungen, die auf die Eigenschaften von Glycopyrronium als Muscarinrezeptor-Antagonist zurückzuführen sind, gehörten leichte bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden, Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit einer verringerten Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Sämtliche Befunde wurden bei Expositionen beobachtet, die weit über den zu erwartenden Expositionen beim Menschen lagen.

Mutagenität und Karzinogenität

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Glycopyrronium.

Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC_0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 μg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität. .

Reproduktionstoxizität

Glycopyrronium war bei Ratten oder Kaninchen nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden haben Glycopyrronium und seine Metaboliten die Plazentaschranke nicht in nennenswertem Masse passiert. Veröffentlichte Daten für Glycopyrronium bei Tieren deuten nicht auf Probleme hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Fruchtbarkeit und prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.

Mometasonfuroat

Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und stehen mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Glucocorticoiden in Zusammenhang.

Mutagenität und Karzinognität

Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist in Anbetracht der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten. In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten führte inhaliertes Mometasonfuroat nicht zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien mit trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat eine Zunahme der fötalen Missbildungen und führte zu einem Rückgang der Überlebens- und Wachstumsraten der Föten.

Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts . Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.

Zulassungsnummer

67596 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Indacaterolo sotto forma di indacaterolo acetato, glicopirronio sotto forma di glicopirronio bromuro, mometasone‑17 furoato.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 24.6 mg, magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Forma farmaceutica

Capsule rigide contenenti polvere per inalazione.

Enerzair Breezhaler capsule rigide da 150/50/160 µg: capsule con parte superiore trasparente verde e parte inferiore incolore trasparente, contenenti una polvere bianca-biancastra. Sulla parte inferiore della capsula è stampato in nero il codice prodotto «IM150‑50‑160» sopra due bande nere, sulla parte superiore della capsula è stampato in nero il logo aziendale incorniciato da tre bande nere.

Quantità di principio attivo

Enerzair Breezhaler capsule rigide da 150/50/160 µg: ciascuna capsula contiene 150 µg di indacaterolo come acetato, 50 µg di glicopirronio come bromuro e 160 µg di mometasone furoato. Ciascuna dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) da 150/50/160 µg corrisponde a 114 µg di indacaterolo, 46 µg di glicopirronio e 136 µg di mometasone furoato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Enerzair Breezhaler è indicato come trattamento di mantenimento dell'asma e per il miglioramento della funzione polmonare in pazienti adulti la cui asma non è adeguatamente controllata da una combinazione di mantenimento di un beta₂-agonista a lunga durata d'azione e di un corticosteroide per inalazione.

Posologia/Impiego

L'inalazione del contenuto di una capsula di Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno è raccomandata nei pazienti asmatici che richiedono una combinazione di un beta₂‑agonista a lunga durata d'azione e di un corticosteroide per inalazione.

Il medico prescrittore deve tenere presente che nei pazienti asmatici l'effetto di 160 µg di mometasone furoato contenuti nella forma farmaceutica di Enerzair Breezhaler è più o meno paragonabile a quello di 800 µg di mometasone furoato nella forma farmaceutica di Asmanex^® Twisthaler^®, precedentemente omologato anche in Svizzera.

Generalmente, i pazienti avvertono un miglioramento della funzionalità polmonare entro 5 minuti dopo la somministrazione di Enerzair Breezhaler. Tuttavia, il paziente deve essere informato sulla necessità di usare regolarmente il medicamento su base quotidiana per mantenere il controllo dei sintomi dell'asma e di proseguire il trattamento anche in assenza di sintomi.

Se nell'intervallo tra due somministrazioni compaiono i sintomi dell'asma, per un sollievo immediato è necessario un beta₂-agonista a breve durata d'azione.

I pazienti devono essere valutati periodicamente da un medico in modo che ricevano sempre mometasone in combinazione adeguata. La combinazione può essere modificata solo su indicazione del medico, tenendo presente che si deve utilizzare sempre la combinazione/dose più bassa sufficiente per mantenere un controllo efficace della sintomatologia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull'uso di Enerzair Breezhaler in pazienti con compromissione epatica grave. A causa del metabolismo epatico del mometasone, occorre prevedere una maggiore esposizione. Pertanto, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave o in quelli dializzati in stadio terminale, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule di Enerzair Breezhaler non devono essere ingerite.

Il paziente deve essere istruito su come assumere correttamente il medicamento. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se ingeriscano la capsula invece di inalarne il contenuto.

Le capsule devono essere utilizzate esclusivamente con l'inalatore Enerzair Breezhaler fornito con ciascuna nuova prescrizione.

Enerzair Breezhaler deve essere utilizzato ogni giorno alla stessa ora. L'applicazione non deve essere eseguita in un momento specifico della giornata.

Le capsule devono essere sempre conservate nel blister per proteggerle dall'umidità e dalla luce e devono essere estratte solo immediatamente prima dell'uso.

Dopo l'inalazione, il paziente deve sciacquarsi la bocca con acqua senza deglutire.

Se si dimentica di inalare una dose, l'applicazione deve essere recuperata il prima possibile. Il paziente deve essere istruito a non assumere più di una dose al giorno.

Informazioni per i pazienti che utilizzano un sensore per Enerzair Breezhaler

La confezione può contenere un sensore elettronico per Enerzair Breezhaler.

Istruzioni dettagliate sull'uso del sensore e della relativa app sono riportate nelle istruzioni per l'uso fornite nella confezione del sensore e nella app. Tuttavia, il sensore e la app non sono indispensabili per la somministrazione del medicamento al paziente.

Controindicazioni

Enerzair Breezhaler è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Peggioramento della malattia

Enerzair Breezhaler non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma, inclusi eventuali episodi acuti di broncospasmo, per i quali è richiesto un broncodilatatore a breve durata d'azione. L'aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del quadro patologico e richiede una rivalutazione del paziente da parte di un medico.

Il paziente non deve interrompere il trattamento con Enerzair Breezhaler senza un controllo medico, poiché i sintomi possono ripresentarsi successivamente all'interruzione.

Durante il trattamento con Enerzair Breezhaler possono manifestarsi effetti collaterali asma-correlati ed esacerbazioni asmatiche. Il paziente deve essere istruito a proseguire il trattamento e a consultare un medico in caso di mancato controllo, o peggioramento, dei sintomi dell'asma dopo l'inizio del trattamento con Enerzair Breezhaler.

Ipersensibilità

Dopo l'uso di Enerzair Breezhaler sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediate. Se si verificano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento con Enerzair Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Enerzair Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se questo si verifica, Enerzair Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

L'impiego di Enerzair Breezhaler in pazienti con BPCO non è stato studiato; pertanto, non se ne consiglia l'uso in tali pazienti.

Effetti dei beta agonisti sul sistema cardiovascolare

Così come altri medicamenti contenenti agonisti beta₂‑adrenergici, Enerzair Breezhaler può produrre in alcuni pazienti effetti cardiovascolari clinicamente significativi, che si manifestano con incremento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e/o altri sintomi. Se tali effetti si verificano, può essere necessario sospendere il trattamento.

Enerzair Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti cardiopatici (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione), disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono in modo insolitamente forte agli agonisti beta₂‑adrenergici.

Inoltre, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono indurre alterazioni dell'ECG, come appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST, il cui significato clinico non è noto (vedere «Proprietà/effetti»).

Gli agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione (LABA), o i prodotti di combinazione contenenti LABA come Enerzair Breezhaler, devono pertanto essere utilizzati con cautela in pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto o che sono in trattamento con medicamenti che hanno effetti sull'intervallo QT.

Ipokaliemia con beta agonisti

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂‑adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia che a sua volta può potenzialmente provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con malattia grave, l'ipokaliemia può essere accentuata da ipossia e da trattamenti concomitanti, i quali possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere la rubrica «Interazioni»).

Negli studi clinici condotti con Enerzair Breezhaler, non è stata osservata ipokaliemia clinicamente rilevante alla dose terapeutica raccomandata.

Iperglicemia

L'inalazione di dosi elevate di agonisti beta₂‑adrenergici e corticosteroidi può causare un aumento della glicemia. Nei pazienti diabetici, i livelli ematici della glicemia devono essere controllati con maggiore attenzione dopo l'inizio del trattamento con Enerzair Breezhaler.

Effetto anticolinergico correlato al glicopirronio

Come altri anticolinergici, Enerzair Breezhaler deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria.

Il paziente deve essere informato riguardo ai segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e deve essere istruito a interrompere Enerzair Breezhaler e rivolgersi immediatamente al medico, se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.

Pazienti con compromissione renale grave

Nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min/1.73 m²), compresi quelli dializzati, Enerzair Breezhaler deve essere impiegato solo se i benefici attesi sono superiori al rischio potenziale (vedere la rubrica «Proprietà/Effetti»).

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Enerzair Breezhaler con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Durante la somministrazione di corticosteroidi per inalazione possono verificarsi effetti sistemici, in particolare quando vengono prescritte dosi elevate per periodi prolungati. Tuttavia, la probabilità che tali effetti si verifichino è nettamente più bassa rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e può variare nei singoli pazienti e tra i diversi corticosteroidi.

I possibili effetti sistemici includono soppressione dell'asse ipotalamo‑ipofisi‑surrene (HPA), diminuzione della densità ossea, cataratta e glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR). In casi rari, i corticosteroidi per via inalatoria possono essere associati a disturbi psichici, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).

Disturbi della vista

Con l'uso di corticosteroidi sistemici e topici possono manifestarsi disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, occorre considerare il rinvio del paziente a un oculista per la valutazione delle possibili cause; queste includono, tra gli altri, cataratta, glaucoma o malattie rare come ad es. la CSCR, che sono state segnalate secondariamente all'uso di corticosteroidi sistemici o topici.

Enerzair Breezhaler deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare o in pazienti con infezioni croniche o non trattate.

Infezioni polmonari

Durante il trattamento con Enerzair Breezhaler sono stati riportati casi di infezioni polmonari.

Sostanze ausiliarie

Enerzair Breezhaler contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni associate a Enerzair Breezhaler

La somministrazione concomitante di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato per inalazione orale alle condizioni di equilibrio dinamico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei singoli principi attivi nei soggetti volontari.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione su Enerzair Breezhaler. Le informazioni sulle possibili interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei principi attivi.

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc

Come per altri agonisti beta₂‑adrenergici, sussiste il rischio teorico che i medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT possano aumentare il rischio di aritmia ventricolare. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di agenti simpaticomimetici può indurre effetti cardiovascolari indesiderati. La somministrazione di Enerzair Breezhaler in pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o antidepressivi triciclici richiede cautela per il possibile potenziamento dell'effetto dei beta₂‑agonisti sul sistema cardiovascolare.

La somministrazione concomitante di L‑dopa, L‑tiroxina e ossitocina può influire negativamente sulla tolleranza cardiaca ai beta₂‑simpaticomimetici.

Simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri simpaticomimetici (in monoterapia o nell'ambito di una combinazione) potrebbe potenziare gli effetti indesiderati di Enerzair Breezhaler (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento ipokaliemico

Il trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta₂‑adrenergici (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Betabloccanti

I betabloccanti possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂‑adrenergici. Enerzair Breezhaler non deve quindi essere somministrato insieme a betabloccanti, a meno che ciò non sia strettamente necessario. Laddove richiesto, occorre privilegiare i betabloccanti cardioselettivi, sebbene anche questi debbano essere somministrati con cautela.

Interazione con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P

L'inibizione dei principali responsabili della clearance dell'indacaterolo (CYP3A4 e P‑gp) o del mometasone furoato (CYP3A4) può aumentare fino a due volte l'esposizione sistemica di indacaterolo o di mometasone furoato.

Alla luce della bassa concentrazione plasmatica raggiunta dopo l'inalazione, interazioni clinicamente significative di altri medicamenti con il mometasone furoato sono generalmente improbabili. Tuttavia, sussiste il rischio che l'esposizione sistemica al mometasone furoato possa aumentare in caso di uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici

In uno studio clinico su volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene intervenga nell'escrezione renale del glicopirronio, ha indotto un aumento del 22% dell'esposizione totale (AUC) al glicopirronio e una diminuzione del 23% della clearance renale. Tenuto conto dell'entità di tali alterazioni, la somministrazione concomitante di glicopirronio e cimetidina o altri inibitori del trasporto di cationi organici non lascia prevedere interazioni clinicamente significative.

Altri antimuscarinici (anticolinergici) a lunga durata d'azione e agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione

La somministrazione concomitante di Enerzair Breezhaler con altri medicamenti contenenti antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione o agonisti beta₂‑adrenergici a lunga durata d'azione non è stata studiata e non è raccomandata, poiché può potenziare le reazioni avverse (vedere le rubriche «Effetti indesiderati» e «Posologia eccessiva»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici sull'utilizzo di Enerzair Breezhaler o dei suoi singoli principi attivi (indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato) in gravidanza per stabilire se sussista un rischio correlato al trattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Enerzair Breezhaler deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Rischio associato alla malattia per la madre e/o per l'embrione/il feto

Le donne con asma scarsamente o moderatamente controllata sono a maggior rischio di effetti collaterali perinatali come preeclampsia per la madre e parto prematuro, basso peso alla nascita e corporatura troppo piccola rispetto all'età gestazionale per il neonato. Le donne in gravidanza asmatiche devono essere tenute sotto rigorosa sorveglianza e il medicamento deve essere aggiustato secondo necessità al fine di garantire un controllo ottimale dell'asma.

Travaglio e parto

Informazioni sull'indacaterolo

Come altri agonisti beta₂‑adrenergici, anche l'indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Informazioni sul glicopirronio

Nelle donne in gravidanza sottoposte a taglio cesareo, la concentrazione plasmatica di glicopirronio a livello della vena ombelicale [0.28 (0.25) ng/ml] e dell'arteria ombelicale [0.18 (0.11) ng/ml] 86 minuti dopo una singola iniezione intramuscolare di 0.006 mg/kg di glicopirronio bromuro è risultata modesta (clinicamente non significativa).

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo, il glicopirronio o il mometasone furoato siano escreti nel latte materno o se possano avere effetti sul bambino allattato o la produzione di latte materno. Tuttavia, in occasione di studi sugli animali, indacaterolo (compresi i suoi metaboliti), glicopirronio e mometasone furoato sono stati rilevati nel latte (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Altri corticosteroidi per inalazione simili al mometasone furoato sono escreti nel latte materno.

Si devono valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino allattato, il beneficio clinico del trattamento con Enerzair Breezhaler per la madre e i possibili effetti indesiderati di Enerzair Breezhaler per il bambino allattato o per la malattia sottostante della madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici circa l'effetto di Enerzair Breezhaler sulla fertilità maschile e femminile. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna influenza di indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato sulla fertilità maschile o femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Enerzair Breezhaler si basa su uno studio di fase III condotto su un totale di 1233 pazienti asmatici adulti trattati con Enerzair Breezhaler 150/50/80 o 150/50/160 µg una volta al giorno per un massimo di 52 settimane.

L'effetto indesiderato più comune osservato con Enerzair Breezhaler è stato la cefalea.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (EI) associati al medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. La frequenza degli effetti indesiderati associati al medicamento si basa su uno studio clinico di 52 settimane. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono riportati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni effetto indesiderato, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Effetti indesiderati

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidosi*¹, infezione delle vie urinarie*²

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità*³

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia*⁴

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea*⁵

Patologie cardiache

Comune: tachicardia*⁶

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo*⁷, tosse, disfonia

Patologie gastrointestinali

Comune: gastroenterite*⁸, bocca secca*⁹

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea*¹⁰

Non comune: prurito*¹¹

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico*¹², crampo muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre

* Indica il raggruppamento di termini preferiti.

¹ Candidosi orale, candidosi orofaringea.

² Batteriuria asintomatica, batteriuria, cistite, uretrite, infezione delle vie urinarie, infezione virale delle vie urinarie.

³ Eruzione da medicamenti, ipersensibilità ai medicamenti, ipersensibilità, eruzione cutanea, esantema pruriginoso, orticaria.

⁴ Aumento del glucosio ematico, iperglicemia.

⁵ Cefalea, cefalea muscolotensiva.

⁶ Tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia.

⁷ Dolore del cavo orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo, irritazione della gola, irritazione della gola.

⁸ Gastrite cronica, enterite, gastrite, gastroenterite, infiammazione gastrointestinale.

⁹ Bocca secca, gola secca.

¹⁰ Eruzione da medicamenti, eruzione cutanea, esantema papulare, esantema pruriginoso.

¹¹ Prurito oculare, prurito, prurito genitale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

L'esperienza con il sovradosaggio di Enerzair Breezhaler negli studi clinici è limitata. In caso di sospetto sovradosaggio si devono istituire misure di supporto generali e si deve iniziare un trattamento sintomatico.

Un sovradosaggio potrà presumibilmente produrre segni, sintomi o effetti collaterali associati agli effetti farmacologici dei singoli componenti [ad es. tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia, ipertensione intraoculare (provoca dolore, disturbi della vista o arrossamento dell'occhio), stipsi, difficoltà di evacuazione, soppressione della funzione dell'asse ipotalamo‑ipofisi‑surrene]. Per il trattamento degli effetti beta₂‑adrenergici si può considerare l'uso di betabloccanti cardioselettivi, ma solo sotto il controllo di un medico e con estrema cautela, poiché l'uso di betabloccanti beta₂‑adrenergici può provocare broncospasmo. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AL12

Meccanismo d'azione

Enerzair Breezhaler è una combinazione di indacaterolo, un agonista beta₂‑adrenergico a lunga durata d'azione (LABA), glicopirronio, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) e mometasone furoato, un corticosteroide sintetico per inalazione (ICS). Quando somministrati per inalazione orale, indacaterolo e glicopirronio agiscono localmente, con meccanismi d'azione differenti, come broncodilatatori sulle vie aeree, mentre il mometasone furoato riduce l'infiammazione locale a livello polmonare.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta₂‑adrenergico a lunga durata d'azione indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta₂‑adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'‑adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclico induce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Sebbene nell'uomo i recettori beta₂‑adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta₁‑adrenergici siano prevalenti a livello cardiaco, i recettori beta₂‑adrenergici sono presenti anche a livello cardiaco, dove costituiscono dal 10% al 50% della totalità dei recettori adrenergici. L'esatta funzione dei recettori beta₂‑adrenergici a livello cardiaco non è nota, ma la loro presenza indica la possibilità che anche agonisti beta₂‑adrenergici altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.

Glicopirronio

Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d'azione. Il glicopirronio agisce bloccando l'azione broncocostrittrice dell'acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree. Nell'uomo, dei cinque sottotipi noti di recettori muscarinici (M1‑5), solo i sottotipi M1‑3 presentano una funzione fisiologica definita a livello polmonare. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità di questi tre sottotipi di recettori muscarinici. Negli studi di legame competitivo, ha dimostrato una selettività 4–5 volte maggiore per i recettori umani M3 e M1 rispetto ai recettori umani M2. Ha una rapida insorgenza d'azione, come dimostrato dai parametri cinetici di associazione/dissociazione dei recettori e dalla rapida insorgenza di azione dopo inalazione osservati negli studi clinici. La lunga durata d'azione può essere parzialmente attribuita alla persistente concentrazione di principio attivo nei polmoni, come indicato dalla prolungata emivita di eliminazione terminale di glicopirronio dopo inalazione con l'inalatore rispetto all'emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere la rubrica «Farmacocinetica - Eliminazione»).

Mometasone furoato

Il mometasone furoato è un corticosteroide sintetico con elevata affinità per i recettori dei glucocorticoidi e con proprietà antinfiammatorie locali. Studi condotti su pazienti asmatici hanno dimostrato che il mometasone furoato per via inalatoria offre un rapporto favorevole tra azione a livello polmonare e sistemico. Il meccanismo d'azione del mometasone furoato si basa probabilmente per lo più sulla sua capacità di inibire il rilascio di mediatori nella cascata infiammatoria. In vitro, il mometasone furoato inibisce il rilascio dei leucotrieni (LT) dai leucociti dei pazienti allergici. Nelle culture cellulari, il mometasone furoato si è dimostrato altamente efficace nell'inibire la sintesi e il rilascio di IL‑1, IL‑5, IL‑6 e di TNFα. È inoltre un potente inibitore della produzione di leucotrieni ed è anche un inibitore estremamente efficace della produzione di citochine Th2, IL‑4 e IL‑5 prodotte dalle cellule T‑CD4+ umane.

Farmacodinamica

I dati clinici supportano l'ipotesi secondo cui la broncodilatazione complementare con indacaterolo e glicopirronio, in sinergia con gli effetti antinfiammatori del mometasone furoato, possa favorire il miglioramento della funzionalità polmonare e il controllo dell'asma. Il programma di sviluppo clinico di indacaterolo/glicopirronio/mometasone furoato ha evidenziato una migliore funzionalità polmonare, quando Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno e 150/50/160 µg una volta al giorno sono stati confrontati con salmeterolo/fluticasone 50/500 µg due volte al giorno, indacaterolo/mometasone furoato 150/160 e 150/320 µg una volta al giorno e placebo.

Il profilo dose‑effetto farmacodinamico di Enerzair Breezhaler è caratterizzato da una rapida insorgenza d'azione, entro 5 minuti dalla somministrazione (vedere la rubrica «Efficacia clinica») e un effetto mantenuto durante l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore.

Effetti sull'intervallo QTc

Gli effetti di Enerzair Breezhaler sull'intervallo QTc non sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT (TQT).

Per il mometasone furoato, non sono note proprietà di prolungamento del QTc. Sulla base di uno studio TQT condotto con indacaterolo e glicopirronio, Enerzair Breezhaler non dovrebbe prolungare l'intervallo QTc a dosaggi clinici.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler in pazienti adulti con asma sono state valutate nell'ambito dello studio IRIDIUM, uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco. Lo studio IRIDIUM, multicentrico, della durata di 52 settimane, si è proposto di valutare Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno (n = 620) e 150/50/160 µg una volta al giorno (n = 619) tramite Breezhaler rispetto a indacaterolo/mometasone furoato 150/160 µg una volta al giorno (n = 617) e 150/320 µg una volta al giorno (n = 618). In un terzo braccio di controllo attivo sono stati inclusi soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato (SAL/FP) 50/500 µg (n = 618). Tutti i pazienti dovevano avere sintomatologia asmatica ed essere in terapia di mantenimento per l'asma con un regime di combinazione a base di ICS e LABA in dose medio-alta da almeno 3 mesi prima di iniziare lo studio. L'età media è stata di 52.2 anni. Allo screening, il 99.9% dei pazienti ha riferito riacutizzazioni nell'anno precedente. All'ingresso nello studio, i medicamenti antiasmatici più utilizzati sono stati LABA e una dose media di ICS (62.6%), e LABA e una dose elevata di ICS (36.7%).

L'obiettivo primario dello studio è stato dimostrare la superiorità di Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg una volta al giorno vs. indacaterolo/mometasone furoato 150/160 µg una volta al giorno o di Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno vs. indacaterolo/mometasone furoato 150/320 µg una volta al giorno in termini di trough FEV₁ alla settimana 26.

I 160 µg di mometasone furoato (MF) contenuti in Enerzair Breezhaler e somministrati una volta al giorno sono comparabili con MF 320 (dose elevata) µg indacaterolo/mometasone furoato, che vengono rilasciati rimediante un inalatore per polvere secca in dose singola.

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg una volta al giorno ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi del trough FEV₁ alla settimana 26 rispetto a indacaterolo/mometasone furoato (vedere Tabella 1). Sono stati osservati miglioramenti del picco del flusso espiratorio mattutino e serale rispetto a indacaterolo/mometasone furoato. Sono stati inoltre osservati miglioramenti clinicamente significativi della funzionalità polmonare (cambiamento rispetto al basale del trough FEV₁ alla settimana 26, picco del flusso espiratorio mattutino e serale) rispetto a salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 µg due volte al giorno. I risultati alla settimana 52 sono risultati coerenti con quelli registrati alla settimana 26.

Secondo lo studio IRIDIUM, Enerzair non offre vantaggi considerevoli rispetto a trattamenti ben sviluppati con la combinazione ICS‑LABA con riferimento a endpoint che favoriscano il controllo della sintomatologia asmatica. Rispetto alla combinazione ICS‑LABA sono state osservate meno esacerbazioni (soprattutto gravi; riduzione del 42% vs. salmeterolo/fluticasone; riduzione del 22% vs. indacaterolo/mometasone furoato), ma non meno ricoveri per asma.

Funzione polmonare

Tabella 1: Risultati degli endpoint primari e secondari

* IND/MF: indacaterolo/mometasone furoato; SAL/FP: salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato

** Trough FEV₁: la media di entrambi i valori di FEV₁, misurati rispettivamente a 23 ore e 15 minuti e a 23 ore e 45 minuti dopo la dose serale.

Insorgenza di azione

Nello studio IRIDIUM, Enerzair Breezhaler ha evidenziato una rapida insorgenza dell'azione broncodilatatrice entro 5 minuti dall'applicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'inalazione di Enerzair Breezhaler, il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato è stato di circa 15 minuti, e 5 minuti e 1 ora, rispettivamente.

L'esposizione a indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato allo stato di equilibrio dinamico dopo inalazione di Enerzair Breezhaler è risultata comparabile all'esposizione sistemica dopo inalazione di indacaterolo maleato, glicopirronio o mometasone furoato in monoterapia.

Dopo l'inalazione di Enerzair Breezhaler, si stima che la biodisponibilità assoluta sia per indacaterolo di circa il 45%, per glicopirronio del 40% e per mometasone furoato inferiore al 10%.

Indacaterolo

Le concentrazioni di indacaterolo sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto entro 12–14 giorni. Il tasso di accumulo medio di indacaterolo, vale a dire l'AUC nell'intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2.9 e 3.8 con l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 75 µg e 600 µg. L'esposizione sistemica è il risultato dell'assorbimento composito a livello polmonare (75% circa) e gastrointestinale (25% circa).

Glicopirronio

Dopo l'inalazione, circa il 90% dell'esposizione sistemica è dovuto all'assorbimento polmonare e il 10% all'assorbimento gastrointestinale. È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta di glicopirronio somministrato per via orale è di circa il 5%.

Mometasone furoato

Le concentrazioni di mometasone furoato sono aumentate con la somministrazione monogiornaliera ripetuta attraverso l'inalatore Breezhaler. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo 12 giorni. Il tasso di accumulo medio del mometasone furoato, vale a dire l'AUC_0‑24h al giorno 14 rispetto all'AUC_0‑24h al giorno 1, dopo l'inalazione una volta al giorno di dosi comprese tra 80 e 160 µg come parte di Enerzair Breezhaler è risultato essere compreso tra 1.28 e 1.40.

Dopo la somministrazione orale di mometasone furoato, si è stimato che la biodisponibilità sistemica orale assoluta del mometasone furoato sia molto bassa (< 2%).

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (V_d) dell'indacaterolo è risultato compreso tra 2.361 e 2.557 litri, indicativo di un'estesa distribuzione. In vitro, il legame alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo è risultato compreso tra il 94.1% e il 95.3% e il 95.1% e il 96.2%, rispettivamente.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (Vss) del glicopirronio è stato di 83 l e il volume di distribuzione nella fase terminale (Vz) di 376 l. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale (Vz/F) è stato di 7.310 l, a riprova della più lenta eliminazione dopo inalazione. In vitro, il legame di glicopirronio alle proteine plasmatiche nell'uomo è risultato compreso tra il 38% e il 41% a concentrazioni da 1 ng/ml a 10 ng/ml. Tali concentrazioni sono state almeno 6 volte superiori ai valori medi di picco allo stato di equilibrio dinamico raggiunti nel plasma con una dose di 50 µg una volta al giorno.

Mometasone furoato

Dopo somministrazione endovenosa in bolo, il V_d è di 332 l. In vitro, il legame alle proteine del mometasone furoato è elevato ed è compreso tra il 98% e il 99% per una concentrazione di 5‑500 ng/ml.

Metabolismo

Indacaterolo

Dopo somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata, pari a circa un terzo dell'AUC totale del medicamento nelle 24 ore. Il metabolita riscontrato più frequentemente nel siero è stato un derivato idrossilato. Altri metaboliti comuni sono stati gli O‑glucuronidi fenolici di indacaterolo e indacaterolo idrossilato. Tra gli altri metaboliti sono stati identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N‑glucuronide di indacaterolo e prodotti C- e N‑dealchilati.

Studi in vitro hanno indicato che UGT1A1 è l'unica isoforma dell'UGT che metabolizza indacaterolo a O‑glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato essere il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori studi in vitro hanno indicato che indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P‑gp.

In vitro l'isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica di indacaterolo. Tuttavia, come dimostrato in uno studio clinico su popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l'esposizione sistemica a indacaterolo non risente significativamente del genotipo UGT1A1.

Glicopirronio

Alcuni studi in vitro sul metabolismo hanno evidenziato per il glicopirronio pathway metabolici coerenti tra gli animali e l'uomo. Non sono stati rilevati metaboliti umani specifici. Sono state osservate idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono‑e bi‑idrossilati, e idrolisi diretta, che ha indotto la formazione di un derivato dell'acido carbossilico (M9).

Studi in vitro hanno dimostrato che diversi isoenzimi del CYP contribuiscono alla biotrasformazione ossidativa di glicopirronio. L'idrolisi a M9 è catalizzata probabilmente da membri della famiglia delle colinesterasi.

Dopo inalazione, l'esposizione sistemica a M9 è stata in media dello stesso ordine di grandezza dell'esposizione al medicamento immodificato. Poiché gli studi in vitro non hanno mostrato alcun metabolismo polmonare e M9 è di minore importanza nella circolazione (circa il 4% di C_max e AUC del medicamento immodificato) dopo somministrazione endovenosa, si ritiene che M9 si formi dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata per via orale mediante idrolisi presistemica e/o metabolismo di primo passaggio. Dopo inalazione, come dopo somministrazione endovenosa, solo quantità minime di M9 sono state identificate nelle urine (ad es. ≤0.5% della dose). Dopo ripetute inalazioni, nelle urine umane sono stati rilevati coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio, pari a circa il 3% della dose.

Studi di inibizione in vitro hanno dimostrato che il glicopirronio non è in grado di inibire CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR e i trasportatori di uptake OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Studi in vitro d'induzione enzimatica non hanno evidenziato un'induzione clinicamente rilevante da parte di glicopirronio per gli isoenzimi del citocromo P450 oggetto di valutazione, né per l'UGT1A1, né per i trasportatori MDR1 e MRP2.

Mometasone furoato

La parte di dose inalata di mometasone furoato che viene deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale viene quasi completamente metabolizzata a vari metaboliti. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti principali. Nei microsomi del fegato dell'uomo, mometasone furoato è metabolizzato dal CYP3A4.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici con raccolta delle urine, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine è stata in genere inferiore al 2% della dose. La clearance renale di indacaterolo è oscillata in media tra 0.46 l/h e 1.20 l/h. Rispetto alla clearance sierica di indacaterolo, compresa tra 18.8 l/h e 23.3 l/h, la clearance renale svolge chiaramente un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (dal 2% al 6% circa della clearance sistemica).

In uno studio ADME nell'uomo, in cui indacaterolo è stato somministrato oralmente, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'eliminazione urinaria. Indacaterolo è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose). Il bilancio di massa è stato completato con ≥90% della dose rilevato negli escreti.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico, con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva, calcolata in base all'accumulo di indacaterolo dopo la somministrazione di dosi ripetute, è risultata compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con l'intervallo rilevato fino al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico, pari a circa 12–14 giorni.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [³H]‑marcato nell'uomo, l'escrezione urinaria media di radioattività nelle 48 ore è risultata pari a circa l'85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato rinvenuto nella bile. In questo modo il bilancio di massa è risultato quindi quasi completo.

L'escrezione per via renale di medicamento immodificato è pari a circa il 60–70% della clearance totale del glicopirronio sistemico disponibile, mentre i processi di clearance non renale rappresentano circa il 30–40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma si ritiene che la maggior parte della clearance non renale sia dovuta alla metabolizzazione.

Dopo inalazione singola e ripetuta di glicopirronio in dosi da 50 µg a 200 µg una volta al giorno in soggetti sani e in pazienti affetti da BPCO, la clearance renale media di glicopirronio è oscillata tra 17.4 l/h e 24.4 l/h. L'eliminazione tubulare attiva contribuisce all'eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 20% della dose somministrata è stata identificata nelle urine in forma immodificata.

La concentrazione plasmatica di glicopirronio è diminuita in modo multifasico. L'emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga (33–577 ore) dopo inalazione rispetto alla somministrazione endovenosa (6.27 ore) e orale (2.87 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o un trasferimento di glicopirronio nella circolazione sistemica anche oltre 24 ore dopo l'inalazione.

Mometasone furoato

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, l'emivita terminale del mometasone furoato T_1/2 è stato pari a circa 4.5 ore. Una dose radiomarcata inalata oralmente è escreta principalmente per via fecale (74%) e in misura inferiore nelle urine (8%).

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione di dosi singole e multiple di Enerzair Breezhaler 150/50/5 in volontari sani, l'esposizione sistemica di mometasone furoato (C_max e AUC_0‑24h) è aumentata in modo proporzionale alla dose. Un aumento meno che proporzionale (1.7 volte) dell'esposizione sistemica allo stato di equilibrio dinamico è stato riscontrato nei pazienti asmatici per intervalli di dose di 150/50/160 µg. Non sono stati condotti studi sulla proporzionalità della dose per indacaterolo o glicopirronio, giacché ambedue questi dosaggi di Enerzair Breezhaler contengono ciascuno la stessa dose di questo principio attivo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti asmatici dopo inalazione di Enerzair Breezhaler non ha indicato alcun effetto significativo dell'età, del genere, del peso, dello stato di fumatore, della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata e del FEV₁ al basale sull'esposizione sistemica a indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler non sono stati valutati in pazienti con compromissione epatica. Sono stati, tuttavia, condotti studi con i singoli principi attivi.

Indacaterolo: nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state osservate variazioni significative nella C_max o nell'AUC di indacaterolo. Non sono state rilevate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e soggetti di controllo sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave.

Glicopirronio: non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione della funzione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per via renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Non si ritiene che una compromissione del metabolismo epatico di glicopirronio comporti un aumento clinicamente rilavante dell'esposizione sistemica.

Mometasone furoato: non sono attualmente disponibili dati significativi in merito.

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler non sono stati valutati su popolazioni speciali. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dopo somministrazione di Enerzair Breezhaler in pazienti asmatici non è risultata una covariata statisticamente significativa per l'esposizione sistemica di indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato.

Alla luce dello scarso contributo dell'eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo e mometasone furoato dall'organismo, gli effetti della compromissione renale sull'esposizione sistemica non sono stati studiati.

Il danno renale ha conseguenze sull'esposizione sistemica a glicopirronio somministrato in monoterapia. É stato osservato un moderato aumento medio dell'esposizione sistemica totale (AUC last) fino a 1.4 volte nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2.2 volte nei pazienti con grave compromissione renale e malattia renale terminale. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione su glicopirronio in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e compromissione renale lieve e moderata (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²), glicopirronio può essere usato alle dosi raccomandate.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Enerzair Breezhaler nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Gruppi etnici

Non sono emerse differenze importanti nell'esposizione sistemica totale (AUC) per indacaterolo, glicopirronio o mometasone furoato tra i partecipanti allo studio di origine giapponese o europea. Non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti per altri gruppi etnici.

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi su animali con la combinazione indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato. La combinazione indacaterolo, glicopirronio e mometasone furoato non è ancora stata oggetto di studi su animali gravidi, ma sono disponibili studi sui singoli principi attivi o su combinazioni di due principi attivi. Al contrario, sono disponibili studi con i singoli principi attivi o con combinazioni di due principi attivi.

Combinazione di indacaterolo e mometasone furoato

Durante lo studio di tossicità per inalazione a 13 settimane, i risultati sono stati principalmente attribuibili al componente mometasone furoato e hanno mostrato gli effetti farmacologici tipici dei glucocorticoidi. Aumento della frequenza cardiaca e lesioni miocardiche associate a indacaterolo sono state osservate nei cani in seguito alla somministrazione di indacaterolo/mometasone furoato o indacaterolo in monoterapia.

La combinazione di indacaterolo e mometasone furoato non è stata ancora studiata in animali gravidi.

Associazione di indacaterolo e glicopirronio

I risultati ottenuti durante gli studi preclinici di sicurezza su indacaterolo/glicopirronio sono stati coerenti con gli effetti farmacologici noti di indacaterolo o glicopirronio in monoterapia.

Gli effetti di indacaterolo/glicopirronio sulla frequenza cardiaca sono aumentati in termini di entità e durata rispetto alle alterazioni osservate per ciascun singolo componente somministrato in monoterapia. Indacaterolo e glicopirronio non si sono dimostrati teratogeni nei ratti o nei conigli secondariamente a somministrazione sottocutanea o per inalazione.

Indacaterolo

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Tra gli effetti cardiovascolari attribuibili alle proprietà beta₂‑agonistiche di indacaterolo si possono includere tachicardia, aritmie cardiache e lesioni miocardiche nel cane. Durante uno studio di tossicità cronica nei cani, sono stati riscontrati aumenti dei livelli ematici di creatinina, ma né i risultati di questo né di altri studi hanno fornito ulteriori evidenze di variazioni nella funzionalità renale. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe.

Tutti questi risultati sono stati osservati solo a concentrazioni appena superiori alle concentrazioni massime utilizzate nell'uomo, per cui sono scarsamente rilevanti ai fini dell'uso nella pratica clinica.

Mutagenicità e cancerogenicità

Gli studi di genotossicità non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno o clastogenico.

La cancerogenicità è stata valutata nell'ambito di uno studio di due anni condotto sui ratti e di uno di sei mesi condotto sui topi transgenici. Nei ratti, il trattamento per tutta la vita ha determinato una maggiore incidenza di leiomiomi ovarici benigni e di iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica a dosi circa 30 volte superiori alla dose giornaliera di 150 µg per l'uomo (sulla base dell'AUC_0‑24h). L'aumentata incidenza dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stata riscontrata a livelli simili con altri agonisti beta₂‑adrenergici. Non sono stati osservati segni di cancerogenicità nei topi emizigoti CB6F1/TgrasH2 dopo la somministrazione orale di indacaterolo per 26 settimane a una dose circa 103 volte superiore alla dose di 150 µg usata dai pazienti una volta al giorno (sulla base dell'AUC_0‑24h).

Tossicità per la riproduzione

Indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli dopo somministrazione sottocutanea. In uno studio condotto sui conigli, gli effetti indesiderati di indacaterolo sulla gravidanza e sullo sviluppo embriofetale dopo somministrazione sottocutanea sono stati dimostrati solo a dosi superiori a 500 volte l'inalazione giornaliera di 150 µg nell'uomo (sulla base dell'AUC_0‑24h). Sebbene in uno studio sulla capacità riproduttiva nei ratti l'indacaterolo non abbia avuto alcun effetto sulla fertilità generale, in uno studio sullo sviluppo peri- e post‑natale è stata osservata una diminuzione delle gravidanze nella progenie F1. L'indacaterolo è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano.

Glicopirronio

I dati preclinici da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico di glicopirronio comprendono aumenti da lievi a moderati della frequenza cardiaca nei cani, opacità lenticolari nei ratti e alterazioni reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono stati osservati una lieve irritazione o cambiamenti adattativi del tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni ben superiori a quelle previste nell'uomo.

Mutagenicità e cancerogenicità

Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico di glicopirronio.

Gli studi di cancerogenicità condotti con somministrazione orale in topi transgenici e con somministrazione per inalazione nei ratti non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a concentrazioni sistemiche (AUC₀‑_24h) pari a circa 53 volte (topi) o 75 volte (ratti) la dose del paziente da 50 µg una volta al giorno.

Tossicità per la riproduzione

Glicopirronio non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli secondariamente a somministrazione per inalazione. Glicopirronio e i suoi metaboliti non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani in gravidanza. I dati pubblicati per glicopirronio negli animali non indicano problemi di tossicità per la riproduzione. La fertilità e lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti non sono stati influenzati.

Glicopirronio bromuro e i suoi metaboliti non hanno attraversato in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani in gravidanza. Glicopirronio bromuro (inclusi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte delle femmine di ratto che allattavano e ha raggiunto una concentrazione massima pari a 10 volte quella riscontrata nel sangue materno.

Mometasone furoato

Tutti gli effetti descritti sono tipici della classe dei principi attivi glucocorticoidi e sono correlati a effetti farmacologici eccessivi dei glucocorticoidi.

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri glucocorticoidi, il mometasone ha mostrato un potenziale clastogenico in vitro ad alte concentrazioni, ma dato il numero totale di test in vitro e in vivo effettuati, non si prevedono effetti mutagenici a dosi terapeuticamente rilevanti. In studi di cancerogenicità su topi e ratti, il mometasone furoato per inalazione non ha indotto un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla funzione riproduttiva su femmine gravide di topi, ratti e conigli, mometasone furoato ha indotto un aumento delle malformazioni fetali e una diminuzione del tasso di sopravvivenza e di crescita fetale.

Gli effetti osservati sono stati ernia ombelicale nei ratti, palatoschisi nei topi e agenesia della colecisti, ernia ombelicale e zampe frontali flesse nei conigli. Sono stati inoltre osservati calo ponderale nella madre, effetti sulla crescita fetale (peso fetale più basso e/o ritardo dell'ossificazione) in ratti, conigli e topi nonché una riduzione del tasso di sopravvivenza dei cuccioli di topi. Negli studi sulla capacità riproduttiva, la somministrazione sottocutanea di mometasone furoato alla dose di 15 µg/kg ha prolungato la gestazione e reso difficoltoso il travaglio, con riduzione della sopravvivenza e del peso corporeo dei cuccioli. Mometasone furoato è stato rilevato nel latte delle femmine di ratto che allattavano. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il blister contenente le capsule nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Estrarre le capsule dalla confezione solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere la rubrica «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti.

Numero dell'omologazione

67596 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principes actifs

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Glycopyrronium ut glycopyrronii bromium, Mometasoni‑17 furoas.

Excipients

Lactosum monohydricum 24,6 mg, Magnesii stearas.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Forme pharmaceutique

Poudre pour inhalation en gélules.

Enerzair Breezhaler, gélules à 150/50/160 µg: gélules avec une coiffe transparente de couleur verte et un corps incolore transparent contenant une poudre blanche à presque blanche. Sur le corps de la gélule, le code produit «IGM150‑50‑160» est imprimé en noir au-dessus de deux barres noires, et sur la coiffe, le logo de la société est imprimé en noir et encadré de trois barres noires.

Quantité de principe actif

Enerzair Breezhaler, gélules à 150/50/160 µg: chaque gélule contient 150 µg d'indacatérol sous forme d'acétate d'indacatérol, 50 µg de glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium et 160 µg de furoate de mométasone. Chaque dose administrée (la dose délivrée au niveau de l'embout buccal de l'inhalateur) de 150/50/160 µg correspond à 114 µg d'indacatérol, 46 µg de glycopyrronium et 136 µg de furoate de mométasone.

Indications/Possibilités d’emploi

Enerzair Breezhaler est indiqué dans le traitement d'entretien en cas d'asthme et pour l'amélioration de la fonction pulmonaire chez les adultes dont l'asthme n'est pas contrôlé de manière suffisante par un traitement combiné d'entretien avec un beta₂-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.

Posologie/Mode d’emploi

L'inhalation du contenu d'une gélule d'Enerzair Breezhaler à 150/50/160 µg une fois par jour est recommandée pour les patients asthmatiques chez lesquels la maladie n'est pas contrôlée de manière suffisante par une association d'un beta₂-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.

Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 160 µg dans la forme pharmaceutique d'Enerzair Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 800 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex^® Twisthaler^®, autrefois également autorisé en Suisse.

Les patients présentent généralement une amélioration de la fonction pulmonaire en l'espace de 5 minutes après avoir inhalé Enerzair Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.

En cas d'apparition de symptômes d'asthme entre deux administrations, un beta₂-agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.

Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone sous forme d'une association adaptée. Une modification de l'association doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible association/dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Enerzair Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue; Enerzair Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.

Patients gériatriques

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Enerzair Breezhaler ne doivent pas être avalées.

Les patients doivent recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.

Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Enerzair Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.

Enerzair Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.

Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière, et elles ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»).

Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.

Si une dose a été omise, celle-ci doit être prise le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.

Information pour les patients qui utilisent un capteur pour Enerzair Breezhaler

L'emballage peut contenir un capteur électronique pour Enerzair Breezhaler.

Vous trouverez des instructions précises concernant l'utilisation du capteur et de l'application correspondante dans le manuel d'instruction qui se trouve dans l'emballage du capteur et dans l'application. Le capteur et l'application ne sont pas requis pour l'administration du médicament au patient.

Contre-indications

Enerzair Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aggravation de la maladie

Enerzair Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme, pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du tableau clinique et les patients doivent être examinés par un médecin.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Enerzair Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes pouvant survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.

Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Enerzair Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Enerzair Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.

Bronchospasme paradoxal

L'utilisation d'Enerzair Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

L'utilisation d'Enerzair Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO, c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.

Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire

Comme d'autres médicaments qui contiennent des agonistes bêta₂-adrénergiques, Enerzair Breezhaler peut également avoir une incidence cliniquement significative sur le système cardiovasculaire chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels effets surviennent, le médicament doit, le cas échéant, être arrêté.

Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Par ailleurs, les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée (voir «Propriétés/Effets»).

Les agonistes bêta₂-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Enerzair Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.

Hypokaliémie avec les bêta agonistes

Les agonistes bêta₂‑adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokaliémie prononcée susceptible de provoquer des effets indésirables sur le système cardiovasculaire. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients atteints d'une maladie grave, l'hypokaliémie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire, ce qui peut augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).

Au cours d'études cliniques portant sur Enerzair Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été observée à la dose thérapeutique recommandée.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta₂-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glycémie. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.

Effet anticholinergiques du glycopyrronium

Comme d'autres anticholinergiques, Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'un glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un glaucome aigu à angle fermé. Par ailleurs, les patients doivent avoir pour instruction d'arrêter d'utiliser Enerzair Breezhaler et de contacter immédiatement leur médecin lorsqu'ils constatent l'un de ces signes ou symptômes.

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m²), y compris les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).

Effets systémiques des corticostéroïdes

L'administration concomitante d'Enerzair Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment lorsque des doses élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité que ces effets surviennent est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.

Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivité psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).

Troubles visuels

Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.

Enerzair Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou aux patients ayant des infections chroniques ou non traitées.

Pneumonies

Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Enerzair Breezhaler.

Excipients

Enerzair Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Interactions en rapport avec Enerzair Breezhaler

Le traitement concomitant par l'indacatérol, le glycopyrronium et le furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique de chacun des principes actifs chez les sujets.

Des études spécifiques d'interactions concernant Enerzair Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.

Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc

De même que pour d'autres bêta₂‑agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Enerzair Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des bêta₂-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié.

L'administration concomitante de L‑dopa, de L‑thyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux bêta₂-sympathomimétiques.

Sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement combiné) pourrait amplifier les effets indésirables d'Enerzair Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement hypokaliémiant

Un traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium peut amplifier l'effet hypokaliémiant éventuel des agonistes bêta₂-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta₂‑adrénergiques. Enerzair Breezhaler ne doit donc pas être utilisé avec des bêtabloquants, à moins qu'il existe des raisons impérieuses justifiant leur utilisation. En cas de nécessité, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.

Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et P‑gp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut multiplier par deux l'exposition systémique à l'indacatérol ou au furoate de mométasone.

En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Toutefois, il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomitante.

Cimétidine et autres inhibiteurs du transport de cations organiques

Lors d'une étude clinique réalisée chez des sujets sains, la cimétidine, un inhibiteur du transport de cations organiques qui est probablement impliqué dans la sécrétion rénale du glycopyrronium, a provoqué une augmentation de l'exposition totale (ASC) au glycopyrronium de 22% et une diminution de la clairance rénale de 23%. Sur la base de l'ampleur de ces modifications, des interactions médicamenteuses significatives d'un point de vue clinique ne sont pas attendues lors de l'utilisation concomitante de glycopyrronium et de cimétidine ou d'autres inhibiteurs du transport de cations organiques.

Autres antimuscariniques (anticholinergiques) à action prolongée et agonistes bêta₂‑adrénergiques à action prolongée

L'utilisation concomitante d'Enerzair Breezhaler et d'autres médicaments contenant des antagonistes des récepteurs muscariniques à action prolongée ou des agonistes bêta₂-adrénergiques à action prolongée n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée, car les effets indésirables peuvent être amplifiés (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Enerzair Breezhaler ou de chacun des principes actifs (indacatérol, glycopyrronium et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Enerzair Breezhaler ne doit être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus

Chez les femmes souffrant d'asthme mal contrôlé ou contrôlé de manière insuffisante, il existe un risque accru d'effets secondaires périnataux tels qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin d'assurer un contrôle optimal de l'asthme.

Travail et accouchement

Informations sur l'indacatérol

Comme d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.

Informations sur le glycopyrronium

Chez les femmes enceintes ayant subi une césarienne, la concentration en glycopyrronium dans le plasma de la veine ombilicale (0,28 (0,25) ng/ml) et de l'artère ombilicale (0,18 (0,11) ng/ml) 86 minutes après une injection intramusculaire unique de 0,006 mg/kg de bromure de glycopyrronium était faible (cliniquement négligeable).

Allaitement

On ignore si l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites), du glycopyrronium et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel.

Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que le bénéfice clinique du traitement par Enerzair Breezhaler pour la mère et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Enerzair Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Enerzair Breezhaler sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice quant à l'influence de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'Enerzair Breezhaler est basé sur une étude de phase III incluant 1233 patients asthmatiques adultes en tout ayant été traités par Enerzair Breezhaler 150/50/80 ou 150/50/160 µg une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.

L'effet indésirable le plus fréquent d'Enerzair Breezhaler a été une céphalée.

Résumé sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquents: candidiase*¹, infection des voies urinaires*²

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité*³

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hyperglycémie*⁴

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalée*⁵

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie*⁶

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleur oropharyngée*⁷, toux, dysphonie

Affections gastro-intestinales

Fréquents: gastroentérite*⁸, bouche sèche*⁹

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash*¹⁰

Occasionnels: prurit*¹¹

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: douleurs musculosquelettiques¹², crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: dysurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre

*caractérise le regroupement de désignations préférentielles.

¹ Candidose orale, candidose oropharyngée.

² Bactériurie asymptomatique, bactériurie, cystite, uréthrite, infection des voies urinaires, infection virale des voies urinaires.

³ Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash prurigineux, urticaire.

⁴ Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.

⁵ Céphalée, céphalée de tension.

⁶ Tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie.

⁷ Déglutition douloureuse, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge.

⁸ Gastrite chronique, entérite, gastrite, gastroentérite, inflammation gastro-intestinale

⁹ bouche sèche, gorge sèche.

¹⁰ Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash papuleux, rash prurigineux.

¹¹ Prurit de l'œil, prurit, prurit génital.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Enerzair Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.

Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets secondaires liés aux effets pharmacologiques des différents principes actifs [p. ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, pression intraoculaire élevée (provoque des douleurs, des troubles visuels ou une rougeur de l'œil), constipation, difficultés à uriner, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien]. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta₂-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, car l'utilisation des bloqueurs bêta₂-adrénergiques peut déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AL12

Mécanisme d'action

Enerzair Breezhaler est une association d'indacatérol, un agoniste bêta₂-adrénergique à action prolongée (BAAP), de glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (AMLA) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol et le glycopyrronium agissent localement comme bronchodilatateurs sur les voies aériennes par différents mécanismes d'action et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les poumons.

Indacatérol

L'indacatérol est un agoniste bêta₂-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'‑monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.

Bien que les récepteurs bêta₂-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta₁-adrénergiques soient les récepteurs prédominants dans le cœur humain, des récepteurs bêta₂‑adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques sont également présents dans le cœur humain. La fonction précise des récepteurs bêta₂-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta₂-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (anticholinergique) inhalé. L'effet du glycopyrronium repose sur le fait que l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes est bloqué, ce qui entraîne une dilatation des voies aériennes. Sur les cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1‑5), seuls les sous-types M1-3 ont une fonction physiologique définie dans le poumon humain. Le glycopyrronium est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs muscariniques de ces trois sous-types de récepteurs. Lors d'études d'évaluation de la liaison compétitive, il a montré une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. Il est caractérisé par un délai d'action rapide, comme le montrent les paramètres cinétiques observés d'association au récepteur et de dissociation du récepteur, ainsi que le délai d'action rapide après inhalation lors d'études cliniques. La longue durée d'action est partiellement attribuée aux concentrations persistantes des principes actifs dans les poumons, ce qui se traduit par un allongement de la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium après inhalation par l'inhalateur, par comparaison avec la demi-vie après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique - Élimination»).

Furoate de mométasone

Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL‑1, IL‑5, IL‑6 et TNFα. Le furoate de mométasone est un inhibiteur efficace de la production des leucotriènes et un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL‑4 et IL‑5 des lymphocytes T CD4+ humains.

Pharmacodynamique

Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation complémentaire avec l'indacatérol et le glycopyrronium en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Le programme de développement clinique avec l'indacatérol/le glycopyrronium/le furoate de mométasone a montré une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour et 150/50/160 µg une fois par jour ont été comparés au salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour, à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 et 150/320 µg une fois par jour et au placebo.

Le profil pharmacodynamique dose-effet d'Enerzair Breezhaler est caractérisé par un délai d'action rapide de 5 minutes après l'administration (voir «Efficacité clinique») et un effet persistant sur l'ensemble de l'intervalle de dosage de 24 heures.

Incidence sur l'intervalle QTc

Les effets d'Enerzair Breezhaler sur l'intervalle QTc n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).

Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'études TQT avec l'indacatérol et le glycopyrronium, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Enerzair Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les patients adultes souffrant d'asthme ont été évaluées dans l'étude IRIDIUM, une étude de phase III, randomisée et en double aveugle. L'étude était une étude multicentrique d'une durée de 52 semaines, dans laquelle Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour (N = 620) et 150/50/160 µg une fois par jour (N = 619) par Breezhaler ont été examinés en comparaison avec l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour (N = 617) et 150/320 µg une fois par jour (N = 618) respectivement. Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 µg (N = 618). Tous les participants à l'études devaient présenter des symptômes d'asthme et avoir reçu avant le début de l'étude pendant au moins 3 mois un traitement d'entretien de l'asthme avec une association de CSI et de BAAP moyennement ou hautement dosés. L'âge moyen était de 52,2 ans. Lors de la sélection, 99,9% des patients ont rapporté que des exacerbations s'étaient produites l'année précédente. Lors de l'admission à l'étude, les médicaments destinés au traitement de l'asthme les plus fréquemment utilisés étaient les BAAP et une dose moyenne de CSI (62,6%) et des BAAP, ainsi qu'une dose élevée de CSI (36,7%).

L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour, soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/320 µg une fois par jour en ce qui concerne le VEMS résiduel (trough-FEV₁) à la semaine 26.

Le furoate de mométasone (FM) 160 µg dans Enerzair Breezhaler une fois par jour est comparable au FM 320 µg (dose élevée) d'indacatérol/furoate de mométasone délivrés respectivement par un inhalateur de poudre sèche à dose unique.

Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour a montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone (voir tableau 1). On a observé des améliorations des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak flow) mesurées le matin et le soir par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone. Par ailleurs, des améliorations de la fonction pulmonaire cliniquement significatives ont été observées par rapport au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 µg deux fois par jour (modification par rapport à la valeur initiale du VEMS résiduel à la semaine 26, valeurs du débit expiratoire de pointe le matin et le soir). Les résultats à la semaine 52 étaient conformes à ceux de la semaine 26.

L'étude IRIDIUM n'a pas décrit d'avantages cohérents pour Enerzair par rapport aux traitements bien développés par CSI-BAAP pour les critères d'évaluation reflétant le contrôle des symptômes de l'asthme. Par rapport à l'association CSI-BAAP, le nombre d'exacerbations (notamment les exacerbations sévères) observées à certes été plus faible (réduction de 42% par rapport au salmétérol/fluticasone; réduction de 22% par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone), mais pas celui des hospitalisations dues à l'asthme.

Fonction pulmonaire

Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* IND/FM: indacatérol/furoate de mométasone; SAL/PF: xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone

** VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.

Début de l'effet

Dans l'étude IRIDIUM, Enerzair Breezhaler a été caractérisé par une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone était de 15 minutes, 5 minutes et 1 heure environ.

Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, l'exposition plasmatique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était comparable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.

Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45%, celle du glycopyrronium à 40% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.

Indacatérol

Les concentrations d'indacatérol ont augmenté avec l'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen d'indacatérol, c.-à-d. l'ASC au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1, était compris entre 2,9 et 3,8 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 µg à 600 µg. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale, 75% de l'exposition systémique étant attribuables à l'absorption pulmonaire et environ 25% à l'absorption gastro‑intestinale.

Glycopyrronium

L'exposition systémique après inhalation est due à 90% à l'absorption dans les poumons et à 10% à l'absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale a été estimée à environ 5%.

Furoate de mométasone

Les concentrations de furoate de mométasone ont augmenté avec l'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC_0‑24h au jour 14 par rapport à l'ASC_0‑24h au jour 1, était compris entre 1,28 et 1,40 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 80 à 160 µg, en tant que composant d'Enerzair Breezhaler.

Après l'administration du furoate de mométasone par voie orale, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (< 2%).

Distribution

Indacatérol

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (V_d) de l'indacatérol était de 2361 litres à 2557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était respectivement d'environ 94,1% à 95,3% et de 95,1% à 96,2%.

Glycopyrronium

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre (Vss) était de 83 l et le volume de distribution en phase terminale (Vz) de 376 l. Le volume de distribution apparent en phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro était comprise entre 38% et 41% pour des concentrations allant de 1 ng/ml à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les valeurs maximales moyennes à l'état d'équilibre obtenues dans le plasma avec un dosage de 50 µg une fois par jour.

Furoate de mométasone

Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, le V_d est de 332 l. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée et atteint 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.

Métabolisme

Indacatérol

Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glucuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuroconjugué phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinité pour la pompe d'efflux P‑gp.

In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.

Glycopyrronium

Des études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiques à l'homme. Une hydroxylation conduisant à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induisant la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9) ont été observées.

Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP sont impliqués dans la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des membres de la famille des cholinestérases.

Après inhalation, l'exposition systémique à M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance initiale. Étant donné que les essais in vitro n'ont pas montré de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite de l'administration par voie intraveineuse était peu importante (environ 4% de la C_max et de l'ASC de la substance initiale), on suppose que le M9 est formé par hydrolyse présystémique et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 ont été retrouvées dans les urines (p.ex. ≤0,5% de la dose). Des glucuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été retrouvés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose.

Les essais d'inhibition in vitro prouvent que le glycopyrronium n'est pas en mesure d'inhiber en conséquence les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont fourni aucun indice d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le glycopyrronium.

Furoate de mométasone

La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est largement métabolisée en plusieurs métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 CYP3A4).

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était équilibré avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.

Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45,5 et 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était comprise entre 40 et 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.

Glycopyrronium

Après l'administration intraveineuse de glycopyrronium marqué au [³H] à l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été détectés dans la bile. Le bilan de masse était donc presque équilibré.

L'élimination rénale de la substance initiale correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance non rénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à la clairance non rénale, l'essentiel de la clairance non rénale est probablement dû au métabolisme.

Après l'inhalation de doses uniques et répétées de glycopyrronium comprises entre 50 et 200 µg une fois par jour par des sujets sains et des patients atteints de BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 l/h et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose administrée ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance initiale.

Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.

Furoate de mométasone

Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale T_1/2 est d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au furoate de mométasone (C_max et ASC_0-24h) a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg à des sujets sains. Une augmentation proportionnellement moins importante (facteur 1,7) de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à une dose de 150/50/160 µg. Des essais de proportionnalité à la dose n'ont pas été réalisés avec l'indacatérol et le glycopyrronium, car les deux dosages d'Enerzair Breezhaler contiennent respectivement les mêmes doses de ces principes actifs.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Enerzair Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.

Troubles de la fonction hépatique

L'incidence d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique après l'administration d'Enerzair Breezhaler. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.

Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la C_max ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Des études avec des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été réalisées.

Glycopyrronium: Des études cliniques avec des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). Il est peu probable qu'une altération du métabolisme du glycopyrronium dans le foie conduise à une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.

Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.

Troubles de la fonction rénale

L'incidence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée dans le cadre d'études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) après l'administration d'Enerzair Breezhaler à des patients asthmatiques n'était pas une covariable statistiquement significative pour l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.

En raison de l'importance mineure de l'excrétion rénale pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.

Une insuffisance rénale a une incidence sur l'exposition systémique au glycopyrronium lorsque celui-ci est administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASC last) d'un facteur allant jusqu'à 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et d'un facteur allant jusqu'à 2,2 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur le glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m²), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.

Groupes ethniques

Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique totale (ASC) pour l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou européenne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.

Données précliniques

Des expérimentations animales avec l'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'ont pas été réalisées. L'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les animaux en gestation à ce jour; toutefois, il existe des études réalisées avec chacun des différents principes actifs ou avec des associations de deux principes actifs. En revanche, des études portant sur les différents principes actifs ou d'une association de deux principes actifs sont disponibles.

Association d'indacatérol et de furoate de mométasone

Les résultats de l'étude d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité par inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration d'indacatérol/furoate de mométasone ou d'indacatérol seul.

L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.

Association d'indacatérol et de glycopyrronium

Les résultats des études précliniques de sécurité concernant l'indacatérol/glycopyrronium ont correspondu aux effets pharmacologiques connus des composants de la monothérapie indacatérol et glycopyrronium.

L'incidence de l'indacatérol/glycopyrronium sur la fréquence cardiaque était plus importante et plus durable par rapport aux modifications observées avec les composants de la monothérapie seuls. L'indacatérol et le glycopyrronium n'ont pas été tératogènes chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée ou par inhalation.

Indacatérol

Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'être humain.

Toxicité en cas d'administration répétée

Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques ont fait partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta₂-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans les résultats de cette étude ni dans ceux d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.

Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'être humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.

Mutagénicité et carcinogénicité

Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.

La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques. Le traitement à vie des rats a conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'être humain (sur la base de l'ASC_0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta₂-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par les patientes (sur la base de l'ASC_0-24h).

Toxicité sur la reproduction

L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol sur la gestation et le développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses étant plus de 500 fois supérieures à l'inhalation journalière de 150 µg chez l'être humain (sur la base de l'ASC₀‑_24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.

Glycopyrronium

Des données non cliniques basées sur des études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction et le développement ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.

Toxicité en cas d'administration répétée

Des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles en rapport avec une sécrétion glandulaire réduite chez le rat et le chien comptent parmi les effets attribuables aux propriétés du glycopyrronium en tant qu'antagoniste des récepteurs muscariniques. De légères irritations ou des modifications adaptatives des voies aériennes ont été observées chez le rat. Tous les résultats ont été observés pour des expositions qui étaient largement supérieures aux expositions attendues chez l'être humain.

Mutagénicité et carcinogénicité

Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène du glycopyrronium.

Des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées avec une administration orale chez des souris transgéniques et avec une administration par inhalation chez le rat n'ont pas révélé de carcinogénicité à des concentrations systémiques (ASC_0-24 heures) environ 53 fois (souris) ou 75 fois (rats) plus élevées que la dose de 50 µg une fois par jour destinée aux patients.

Toxicité sur la reproduction

Le glycopyrronium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin après administration par inhalation. Chez les souris, lapines et chiennes en gestation, le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire de façon significative. Les données publiées pour le glycopyrronium chez les animaux n'indiquent pas de problèmes en termes de toxicité sur la reproduction. La fertilité et le développement pré et postnatal n'ont pas été affectés chez le rat.

Le bromure de glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire des souris, lapines et chiennes en gestation de façon significative. Le bromure de glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates en lactation et a été retrouvé dans le lait à des concentrations jusqu'à 10 fois plus élevées que dans le sang de la mère.

Furoate de mométasone

Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à des effets pharmacologiques excessifs des glucocorticoïdes.

Mutagénicité et carcinogénicité

Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un potentiel clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir. Dans des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études sur la reproduction chez des souris, des rates et des lapines en gestation, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et a conduit à une baisse des taux de survie et de croissance des fœtus.

Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été observés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.

Numéro d’autorisation

67596 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.