Флектор 25мг/1мл предварительно заполненный шприц п/к/в/в 3 шт.

Zusammensetzung

Wirkstoffe: diclofenacum natricum.

Hilfsstoffe: hydroxypropyl betadexum, polysorbatum 20, aqua q.s. ad solut. pro 1 ml.

Eine Fertigspritze zu 25 mg enthält 1,8 mg Natrium, eine zu 50 mg 3,6 mg Natrium, und eine zu75 mg 5,4 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritzen zu 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml diclofenacum natricum zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Subkutane oder intramuskuläre Initialbehandlung folgender akuter schmerzhafter Zustände:

Exazerbation entzündlicher oder degenerativer Formen des Rheumatismus, wie rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthrose, Spondylarthrose, schmerzhafte Vertebralsyndrome, extraartikulärer Rheumatismus.

Akuter Gichtanfall.

Nieren- und Gallenkolik.

Schmerzen nach akuten Verletzungen, Frakturen und operativen Eingriffen.

Schwere Migräneanfälle.

Intravenöse Bolusinjektion zur stationären Behandlung oder Prävention postoperativer Schmerzen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Im Allgemeinen sollte die niedrigste wirksame Dosierung (25 mg) über die kürzest mögliche Zeitdauer angewendet werden. Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml kann entweder subkutan, intramuskulär oder als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Die Behandlung mit Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml sollte nicht länger als 2 Tage dauern und kann, falls erforderlich, mit einer oralen NSAR-Therapie oder mit Suppositorien fortgesetzt werden.

Die niedrigste wirksame Dosierung beträgt im Allgemeinen 25 mg/Tag, die subkutan oder intramuskulär verabreicht werden kann (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»). In schweren Fällen, z.B. Nierenkoliken, kann die Therapie mit einer höheren Dosierung (75 mg) begonnen werden. In seltenen Fällen, wie bei ungenügender Wirksamkeit, kann nach 6 Stunden eine zweite Injektion erfolgen. Innert 24 Stunden sollte die Dosis von 150 mg nicht überstiegen werden. Falls mehrere Injektionen erforderlich sind, ist die Injektionsstelle zu wechseln. Wenn die Therapie mit anderen oralen Formen oder mit Suppositorien kombiniert wird, darf die maximale Tagesdosis von Diclofenac 150 mg nicht übersteigen.

Bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen beträgt die maximal zulässige Diclofenac-Dosis am ersten Behandlungstag 175 mg. Danach soll die tägliche Dosis auf 150 mg limitiert werden.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Hydroxypropyl betadexum, ein Hilfsstoff von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml, wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Nierenclearance <30 ml/min) sollte das Produkt nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml ist kontraindiziert in Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder Herzbeschwerden (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Anwendung von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml in Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie in Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte und/oder leichter bis mässiger kongestiver Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Diclofenac behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).

Ältere Patienten

Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko, an schweren Nebenwirkungen zu leiden. Falls NSAR notwendig sind, sollte bei diesen Patienten immer die niedrigste Dosis während der kürzestmöglichen Zeit angewendet werden. Ältere Patienten sollten bei einer NSAR-Therapie folglich regelmässig hinsichtlich Magenblutungen monitoriert werden. Die maximal zulässige Dosis beträgt 150 mg pro Tag.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

Die Injektionen müssen nach strengen Regeln der Asepsis und Antisepsis durchgeführt werden.

Subkutane Injektion

Unter Anwendung der in der Packung enthaltenen Fertigspritze können wahlweise 25, 50 oder 75 mg täglich, in schweren Fällen bis zu 150 mg täglich subkutan injiziert werden. Es wird empfohlen, die subkutane Injektion im oberen Teil des Glutaeus oder im oberen Teil des Oberschenkels durchzuführen. Zur subkutanen Injektion soll die Nadel senkrecht in eine zwischen Daumen und Zeigefinger angehobene Hautfalte gestossen werden. Durch kurzes Aufziehen des Spritzenkolbens wird sichergestellt, dass kein Blutgefäss angestochen worden ist; falls kein Blut in der Spritze erscheint, wird anschliessend langsam injiziert. Während der ganzen Injektionsdauer muss die Hautfalte zwischen Daumen und Zeigefinger hochgehalten werden. Falls mehrere Injektionen durchgeführt werden müssen, soll die Injektionsstelle gewechselt werden.

Intramuskuläre Injektion

Die Injektion kann am liegenden oder stehenden Patienten vorgenommen werden. Die Gesässbacken sollten auf die bestmögliche Injektionsstelle hin geprüft werden: vermeiden Sie Narben und Hauterhebungen als Injektionsstelle und wählen Sie die problemlosere Seite. Die Injektionsstelle sollte vor der Injektion gründlich mit Alkohol oder einem Desinfektionsmittel desinfiziert werden und trocken sein. Die Injektion erfolgt intramuskulär tief in den oberen äusseren Quadranten des Glutaeus. Falls mehr als eine Injektion notwendig sein sollte, im Abstand von einigen Stunden an der kontralateralen Seite die zweite Injektion vornehmen. Weitere intramuskuläre Injektionen links und rechts alternierend in die Glutealmuskulatur geben.

Um eine tiefe intramuskuläre Injektion durchzuführen, sollten Sie möglichst hoch in den Quadranten des Glutaeus stechen und darauf achten, Nerven und Blutgefässe zu meiden; vermeiden Sie Zonen, in denen Sie Widerstand spüren. Bei mageren Patienten mit kleinen Muskeln sollte die intramuskuläre Injektion mit besonderer Vorsicht erfolgen, da Nerven eher oberflächlich liegen könnten. Bevor Sie injizieren, den Spritzenkolben leicht zurückziehen, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde; falls Blut in der Spritze erscheint, ist der ganze Vorgang an einer anderen Körperstelle neu zu wiederholen. Die Injektion soll langsam erfolgen, um lokale Gewebsschäden zu vermeiden.

Intravenöse Injektion

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml kann als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Es werden zwei alternative Verfahren empfohlen:

• zur Behandlung von mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen sollten 75 mg intravenös injiziert werden. Falls erforderlich, kann die Behandlung nach 4-6 Stunden wiederholt werden, wobei 150 mg innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden dürfen.
• zur Vorbeugung postoperativer Schmerzen wird nach einer Operation eine Dosis von 25-50 mg als intravenöser Bolus von 5-60 Sekunden verabreicht, gefolgt von zusätzlichen Injektionen bis zu einer maximalen Tagesdosis von 150 mg. Falls erforderlich, kann die Behandlung nach 4-6 Stunden wiederholt werden, wobei 150 mg innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden dürfen.

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml soll nicht durch eine intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR).

Drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.

Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).

Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Patienten mit hohem Risiko postoperativer Blutung, Antikoagulation, unvollständiger Hämostase, Blutbildungsstörungen oder zerebrovaskulärer Blutung.

Kinder unter 14 Jahren.

Spezifisch bei i.v. Anwendung

Gleichzeitige Anwendung von NSAR oder Antikoagulantia (einschliesslich niedrig dosiertem Heparin).

Anamnese von hämorrhagischer Diathese, in der Vergangenheit bestätigte oder vermutete zerebrovaskuläre Blutungen.

Operationen, die mit einem hohen Blutungsrisiko verbunden sind.

Anamnese von Asthma.

Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin >160 μmol/l).

Hypovolämie oder Dehydratation aus beliebigen Gründen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nichtsteroidalen Antirheumatika

Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2-selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten; um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis (25 mg) während der kürzestmöglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert.

Da für Diclofenac zurzeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Diclofenac bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen dieses Risikos sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzestmöglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Diclofenac deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.

Generell

Unerwünschte Wirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest notwendige Dauer verwendet wird, die zur Symptombekämpfung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Gastrointestinale- und Kardiovaskuläre Wirkungen» weiter unten).

Die gleichzeitige Verwendung von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml und systemisch wirksamen NSAR wie Cyclooxygenase-2-selektiven Inhibitoren ist zu vermeiden, da keine Hinweise auf einen synergistischen Nutzen, hingegen ein Potenzial für unerwünschte Additivwirkungen bestehen.

Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden.

Wie bei anderen NSARs können allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, in seltenen Fällen auch mit Diclofenac ohne vorherige Exposition gegenüber dem Medikament auftreten.

Wie andere NSARs kann auch Diclofenac aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften die Anzeichen und Symptome einer Infektion verdecken.

Die Anweisungen zur intramuskulären Injektion sollten genau befolgt werden, um unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle zu vermeiden, die zu Muskelschwäche, Muskellähmung, Hypoästhesie und Injektionsstellennekrose führen können.

Gastrointestinale Wirkungen

Magen-Darm-Blutungen, Geschwüre und Perforationen, die tödlich sein können, wurden mit allen NSARs, einschliesslich Diclofenac, gemeldet und können jederzeit während der Behandlung auftreten, mit oder ohne Warnsymptome oder eine Vorgeschichte schwerer gastrointestinaler Ereignisse. Sie haben in der Regel schwerwiegendere Folgen bei älteren Menschen. Treten bei Patienten, die Diclofenac erhalten, gastrointestinale Blutungen oder Geschwüre auf, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Wie bei allen NSAR ist eine enge medizinische Überwachung angezeigt, und besondere Vorsicht gilt bei der Verschreibung von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale (GI) Beschwerden deuten, oder Patienten mit Hinweisen auf gastrische oder intestinale Ulzeration, Blutungen oder Perforation in der Anamnese (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für GI-Blutungen ist bei höherer Dosierung der NSAR grösser und auch bei Patienten mit einem anamnestischen Ulcus. Um das Risiko einer GI-Toxizität bei Patienten mit anamnestischem Ulcus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder Perforation und bei älteren Patienten, zu vermindern, sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und beibehalten werden.

Die Kombinationsbehandlung mit protektiven Substanzen (z.B. Protonenpumpenhemmern oder Misoprostol) sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden sowie auch für Patienten, die gleichzeitig Medikamente benötigen, welche niedrige Dosierungen von Acetylsalicylsäure (ASS) /Aspirin enthalten, oder andere Medikamente, die das gastrointestinale Risiko möglicherweise erhöhen.

Patienten mit einer GI-Toxizität in der Vorgeschichte, besonders ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (besonders GI-Blutungen) melden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, welche das Risiko einer Ulzeration oder einer Blutung erhöhen könnten, wie beispielsweise systemische Kortikosteroide, Antikoagulantien, Antithrombotika oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (siehe «Interaktionen»).

Hepatische Wirkungen

Enge medizinische Überwachung ist nötig, wenn Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird, da ihre Erkrankung sich verschlimmern könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie auch bei anderen NSAR können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme während der Behandlung mit Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien sehr häufig gesehen (bei etwa 15 % der Patienten), ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhöhungen im Grenzbereich. Häufig (bei 2,5 %) wurden mässige Erhöhungen beobachtet (≥3–<8× die obere Normgrenze), während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8× die obere Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1 % blieb. In den oben genannten klinischen Studien kam es in 0,5 % nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädigungen. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates reversibel.

Bei längerer Behandlung mit Diclofenac ist eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion als Vorsichtsmassnahme angezeigt. Wenn abnormale Leberfunktionstests andauern oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die mit einer Lebererkrankung zusammenhängen, oder wenn andere Erscheinungsformen auftreten (z.B. Eosinophilie, Ausschlag), sollte Diclofenac eingestellt werden. Hepatitis kann bei Verwendung von Diclofenac ohne prodromale Symptome auftreten.

Bei der Anwendung von Diclofenac bei Patienten mit Leberporphyrie ist Vorsicht geboten, da es zu einem Angriff führen kann.

Renale Wirkungen

Aufgrund der wichtigen Funktion der Prostaglandine für die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung kommt es unter länger dauernder Therapie mit hoch dosierten NSAR häufig (1–10 %) zu Ödemen und Hypertonie.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Nierenfunktion, anamnestischer Hypertonie, bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika oder Medikamenten behandelt werden, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können, sowie bei Patienten mit ausgeprägtem Flüssigkeitsmangel im Extrazellulärraum jeglicher Ursachen, z.B. vor oder nach einem grösseren chirurgischen Eingriff (siehe «Kontraindikationen»). Als vorsorgliche Massnahme wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, wenn in solchen Fällen Diclofenac eingesetzt wird. Nach Absetzen der Therapie erholt sich der Patient üblicherweise auf den Zustand vor der Behandlung.

Der Hilfsstoff HPβCD wird überwiegend über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Daher sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht mit Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml behandelt werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die niedrigste effektive Dosis verwendet werden.

Hautreaktionen

Schwerwiegende, teilweise fatale Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR einschliesslich Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko fataler Hautreaktionen scheint am Anfang der Behandlung am grössten zu sein: die Reaktion setzt meistens innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein. Bei ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Zeichen von Überempfindlichkeiten sollte Diclofenac sofort abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung ist für Patienten mit einer Vorgeschichte von Bluthochdruck und/oder einer leichten bis mittelschweren kongestiven Herzinsuffizienz erforderlich, da über Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit einer NSAR-Therapie berichtet wurde. Klinische Studien und epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Verwendung von Diclofenac (insbesondere bei hohen Dosen, 150 mg täglich und in Langzeitbehandlung) mit einem geringen erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann.

Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Prüfung mit Diclofenac behandelt werden.

Da die kardiovaskulären Risiken von Diclofenac mit der Dosis und der Dauer der Exposition zunehmen können, sollte die kürzestmögliche Dauer und die niedrigste wirksame tägliche Dosis verwendet werden. Der Bedarf des Patienten an symptomatischer Linderung und Therapieansprechen sollte regelmässig neu bewertet werden.

Hämatologische Wirkungen

Während der Langzeitbehandlung mit Diclofenac werden wie bei anderen NSAR Blutbildkontrollen empfohlen.

Wie andere NSAR kann auch Diclofenac vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit einer Gerinnungsstörung sollten sorgfältig überwacht werden.

Anämie kann als Folge von Wassereinlagerungen oder Auswirkungen auf die Erythropoese auftreten. Daher ist es ratsam, den Hämoglobin- und Hämatokritspiegel zu überwachen, wenn Anämieerscheinungen festgestellt werden.

Hyperkaliämie kann bei Diabetikern oder solchen, die auch kaliumsparende Medikamente einnehmen, auftreten (siehe «Interaktionen»).

Vorbestehendes Asthma

Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, Schwellung der Nasenschleimhaut (d.h. Nasenpolypen), chronisch obstruktiven Lungenkrankheiten oder chronischen Infektionen der Atemwege (besonders wenn diese mit allergischen Rhinitis-artigen Symptomen verbunden sind) sind Reaktionen auf NSAR wie Exazerbationen des Asthmas (sogenannte Analgetika-Unverträglichkeit/Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urticaria häufiger als bei anderen Patienten. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (Notfallbereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die beispielsweise mit Hautausschlag, Pruritus oder Urticaria allergisch auf andere Substanzen reagieren.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Diclofenac parenteral an Patienten verabreicht wird, die an Bronchialasthma leiden, da sich dadurch die Symptome verstärken können.

SLE und Mischbindegewebserkrankungen

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Mischbindegewebsstörungen kann ein erhöhtes Risiko für aseptische Meningitis bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

Interaktionen

Die folgenden Interaktionen konnten unter Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml und/oder anderen Darreichungsformen von Diclofenac beobachtet werden.

Wirkung von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml auf andere Arzneimittel

Lithium

Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Lithium erhöhen. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, sollten die Lithium-Plasma-Konzentrationen während der Einleitung, Anpassung und Absetzung der Diclofenac-Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Eine Kontrolle der Digoxinspiegel im Serum wird empfohlen.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten

NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Medikamenten (z.B. Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer [ACE]) reduzieren. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die Co-Verabreichung eines ACE-Hemmers oder von Angiotensin-II-Antagonisten und Mitteln, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, das normalerweise reversibel ist. Daher sollte eine Kombination mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei älteren Menschen. Die Patienten sollten angemessen hydriert werden, und auf die Kontrolle der Nierenfunktion ist nach Beginn der Kombinationsbehandlung sowie danach regelmässig zu achten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Medikamenten kann zu erhöhten Kaliumspiegeln im Serum führen, welche daher häufig kontrolliert werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere NSAR und Kortikosteroide

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac mit anderen systemischen NSAR oder Kortikosteroiden oder Acetylsalicylsäure kann die Häufigkeit unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und wird nicht empfohlen.

Antikoagulantien und Heparin (an ältere Menschen oder in kurativer Dosierung verabreicht)

Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Verabreichung das Blutungsrisiko durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut erhöhen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). NSAR können die Wirkung von Antikoagulantien wie Warfarin und Heparin verstärken. Heparin wird nicht für die Verabreichung an ältere Patienten oder in kurativer Dosierung empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung des International Normalized Ratio (INR) ist erforderlich, wenn eine Co-Verabreichung nicht vermieden werden kann.

Obwohl klinische Studien nicht darauf hindeuten, dass Diclofenac die Wirkung von Antikoagulantien beeinflusst, liegen vereinzelte Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Antikoagulantien vor. Deshalb wird in diesen Fällen eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Thrombolytika und Antiplättchenmittel

Vorsicht ist geboten, da eine gleichzeitige Verabreichung mit NSAR ein erhöhtes Blutungsrisiko durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut verursachen kann.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Die gleichzeitige Verabreichung von systemischen NSAR und SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika

Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypoglykämische und hyperglykämische Reaktionen nach Verabreichung von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetikadosierung erforderlich machten. Aus diesem Grund wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmassnahme während der Kombinationstherapie empfohlen.

Methotrexat

Diclofenac kann die tubuläre Nierenclearance von Methotrexat hemmen und so den Methotrexatspiegel erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn NSAR, einschliesslich Diclofenac, weniger als 24 Stunden vor oder nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht werden, da der Methotrexat-Blutspiegel ansteigen und die Toxizität von Methotrexat erhöht werden kann. Eine wöchentliche Blutbildüberwachung in den ersten Wochen der Kombination wird empfohlen. Die Überwachung sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei älteren Patienten verstärkt werden.

Permetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, CLcr >80 ml/min

Erhöhtes Risiko einer Permetrexed Toxizität durch Verringerung der Pemetrexed Clearance. Eine biologische Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Calcineurin-Hemmer (z.B.Ciclosporin, Tacrolimus)

Diclofenac kann wie andere NSAR aufgrund seiner Wirkungen auf die renalen Prostaglandine die Nephrotoxizität von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei der Kombinationsbehandlung wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, insbesondere bei älteren Menschen.

Deferasirox

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Deferasirox kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen. Bei der Kombination dieser Medikamente sollte eine genaue klinische Überwachung durchgeführt werden.

Chinolon-Antibiotika

Vereinzelt wurde über Konvulsionen berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen und NSAR zurückzuführen waren.

Phenytoin

Wird Phenytoin zusammen mit Diclofenac angewendet, ist die Überwachung der Phenytoin-Plasmakonzentration empfohlen, da ein Anstieg der Phenytoin-Exposition zu erwarten ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml

Colestipol und Cholestyramin

Diese Wirkstoffe können eine Verzögerung oder Verminderung der Resorption von Diclofenac induzieren. Daher empfiehlt es sich, Diclofenac mindestens eine Stunde vor oder 4–6 Stunden nach der Anwendung von Colestipol/Cholestyramin anzuwenden.

Potente CYP2C9-Inhibitoren

Vorsicht ist angebracht, wenn Diclofenac zusammen mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Sulfinpyrazon und Voriconazol) angewendet wird. Es kann zu signifikantem Ansteigen der Plasma-Peak-Konzentration von Diclofenac und insgesamt zu einer erhöhten Gesamtexposition durch Diclofenac nach Inhibition des Diclofenac-Metabolismus kommen.

Mifepriston

NSAR sollten 8-12 Tage nach der Verabreichung von Mifepriston nicht verwendet werden, da NSAR die Wirkung von Mifepriston reduzieren können.

Tacrolimus

Möglicherweise erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität, wenn NSAR mit Tacrolimus verabreicht werden. Dies kann durch die renale Antiprostagladinwirkung von NSAR und Calcineurinhemmer vermittelt werden.

Zidovudin

Erhöhtes Risiko einer hämatologischen Toxizität, wenn NSAR mit Zidovudin verabreicht werden. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Hämarthrosen und Hämatome bei HIV(+)-Hämophilen, die gleichzeitig mit Zidovudin und Ibuprofen behandelt werden.

Obwohl er weitgehend an Proteine gebunden ist, stört Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml nicht die Proteinbindung von: Salicylaten, Tolbutamid und Prednisolon.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryofetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Erstes und zweites Trimenon

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Diclofenac von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Drittes Trimenon

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Diclofenac kontraindiziert.

• Alle Prostaglandinsynthesehemmer können den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
  • kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
  • Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreitet;
• Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
  • mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
  • Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

NSAR treten in die Muttermilch über. Vorsichtshalber soll Diclofenac deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Fertilität

Die Anwendung von Diclofenac kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Diclofenac in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen es unter Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml zu Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder anderen zentralnervösen Störungen kommt, sollten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen mit Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml sind gastrointestinaler Natur oder Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Regel leicht und vorübergehend sind.

Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac-Injektionslösung im Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle steht, wie z.B. Schmerzen und Hämatom. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle war bei der 25 mg, bzw. 50 mg Dosis signifikant niedriger als bei der Dosis von 75 mg. Nach Anwendung von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml wurde auch über die folgenden Nebenwirkungen berichtet: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert, und zwar: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Unbekannt: Nekrose an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindliche Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Gastritis.

Unbekannt: ischämische Colitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzymanstieg.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (11,7 %).

Klasseneffekte

Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, über die mit anderen Diclofenac-Darreichungsformen unter Kurzzeit oder Langzeitbehandlung berichtet wurde.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Abszess an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (einschliesslich hämolytischer und aplastischer Anämie), Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Hypotonie und Schock).

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem (einschliesslich Gesichtsödem).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Desorientiertheit, Depression, Schlaflosigkeit, Albträume, Reizbarkeit, psychotische Störung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Selten: Somnolenz.

Sehr selten: Parästhesie, Gedächtnisstörungen, Krämpfe, Angst, Zittern, aseptische Meningitis, Geschmacksstörungen, Apoplexie.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Drehschwindel.

Sehr selten: Tinnitus, Beeinträchtigung des Hörvermögens.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Herzklopfen, Schmerzen in der Brust, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Hypertonie, Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Asthma (einschliesslich Dyspnoe).

Sehr selten: Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit.

Selten: Gastritis, Magen-Darm-Blutungen, Hämatemesis, hämorrhagische Diarrhö, Teerstuhl, Magen-Darm-Geschwür (mit oder ohne Blutung oder Perforation).

Sehr selten: Colitis (einschliesslich hämorrhagischer Colitis und Exazerbation von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Obstipation, Stomatitis (einschliesslich Stomatitis ulcerosa), Glossitis, Ösophagusstörung, membranartige intestinale Strikturen, Pankreatitis.

Leber- und der Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasewerte.

Selten: Hepatitis, Gelbsucht, Lebererkrankungen.

Sehr selten: fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Selten: Urtikaria.

Sehr selten: bullöse Eruptionen, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), exfoliative Dermatitis, Haarausfall, Photosensibilitätsreaktion, Purpura, allergische Purpura, Pruritus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Nierenpapillennekrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle.

Selten: Ödem, Nekrose an der Injektionsstelle.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere bei hohen Dosierungen (150 mg täglich) und im Rahmen einer Langzeitbehandlung, möglicherweise mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es gibt kein typisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung von Diclofenac. Eine Überdosis kann Symptome wie Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Diarrhö, Benommenheit, Tinnitus oder Konvulsionen auslösen. Im Falle einer schweren Vergiftung kann es zu akutem Nierenversagen und Leberschaden kommen.

Behandlung

Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR besteht im Wesentlichen aus supportiven Massnahmen und einer symptomatischen Behandlung. Supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Konvulsionen, gastrointestinalen Beschwerden und Atemdepression erfolgen.

Spezifische Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von NSAR wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihrer extensiven Verstoffwechselung nicht hilfreich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M01AB05

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml enthält das Natriumsalz von Diclofenac, einer nichtsteroidalen Wirksubstanz mit ausgeprägten antirheumatischen, entzündungshemmenden, schmerzlindernden und fiebersenkenden Eigenschaften.

Als wesentlich für den Wirkungsmechanismus wird die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese angesehen, die experimentell nachgewiesen wurde. Prostaglandine sind an der Entstehung von Entzündung, Schmerz und Fieber wesentlich beteiligt.

In Konzentrationen, die den beim Menschen erreichten Werten entsprechen, verursacht Diclofenac in vitro keine Unterdrückung der Biosynthese von Proteoglykanen im Knorpel. Bei gleichzeitiger post-operativer Anwendung kann Diclofenac den Bedarf von Opiaten reduzieren.

Klinische Wirksamkeit

Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften bewirken bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eine deutliche Besserung der Beschwerden, wie Ruheschmerz, Schmerz bei Bewegung, Morgensteifigkeit, Schwellung der Gelenke, sowie eine Zunahme der Funktionsfähigkeit.

Bei posttraumatischen und postoperativen Entzündungen bewirkt Diclofenac eine rasche Abnahme von Spontan- und Bewegungsschmerzen und vermindert die entzündliche Schwellung und das Wundödem.

Zusammen mit Opioiden zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt, verringert Diclofenac den Opioidbedarf signifikant.

In klinischen Prüfungen wurde die ausgeprägte analgetische Wirkung auch bei mittleren und schweren Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art nachgewiesen, wobei die Wirkung innerhalb von 15–30 Minuten eintritt.

Ausserdem zeigte sich, dass Diclofenac die Symptome von Migräneanfällen günstig beeinflusst.

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml eignet sich besonders zur Initialtherapie von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von entzündlichen Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art.

Klinische Wirksamkeit von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml und 75 mg/1 ml

Die Wirksamkeit von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml wurde in zwei klinischen Studien nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml wurde in einer ersten Studie in einem Standardmodell für akute Schmerzen mit unterschiedlichen Dosierungen von 25 mg bis 75 mg pro Injektion gegen eine Placebo-Injektion getestet. Die Patienten erhielten in der Studie die Diclofenac- oder die Placebo-Injektion subkutan. Der primäre Endpunkt für die Messung der Wirksamkeit war die Differenz der Schmerzen zum Zeitpunkt der Injektion und 1,5 Stunden nach der subkutanen Injektion. Die Abnahme der Schmerzintensität war 36,5 mm in der 25-mg-Gruppe, 37,3 mm in der 50-mg-Gruppe und 37,7 mm in der 75-mg-Gruppe, während in der Placebo-Gruppe die Abnahme der Schmerzintensität 12,3 mm war. Alle Dosierungen (25 mg, 50 mg und 75 mg) waren statistisch dem Placebo in der Schmerzreduktion überlegen (p <0,001). Auch die sekundären Endpunkte, wie die Latenzzeit bis zum Eintritt der Analgesie, oder die Verwendung von Reservemedikation während der 8 Stunden Beobachtungszeit der Studie waren signifikant kleiner als in der Placebo-Gruppe. Zwischen den einzelnen Dosierungen von 25, 50 und 75 mg konnte kein statistisch signifikanter Unterschied gemessen werden.

In der zweiten Studie wurde die Wirksamkeit von Flector 75 mg in 1 ml im selben Akutschmerz-Studienmodell mit Diclofenac-Ampullen 75 mg in 3 ml verglichen. Die Schmerzintensität wurde während 8 Stunden registriert. Die Abnahme der Schmerzintensität war zwischen den beiden Gruppen in keinem der gemessenen Zeitpunkte signifikant unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Absorption

Intramuskuläre Injektion

Nach intramuskulärer Injektion von Flector 75 mg/1 ml erfolgt die Aufnahme rasch. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration von 2,60 ± 0,96 μg/ml ist in 34 Minuten erreicht. Die AUC ist 250,07 ± 46,89 μg/ml×min. Die intramuskuläre Injektion von 75 mg Diclofenac 3 ml ergab durchaus ähnliche Plasmawerte mit einer durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration von 2,24 ± 0,57 μg/ml, welche in 27 Minuten erreicht wurde und eine AUC von 246,70 ± 39,74 μg/ml×min aufwies.

Subkutane Injektion

Nach der subkutanen Injektion von Flector 75 mg/1 ml erfolgt die systemische Aufnahme rasch. Die mittlere maximale Plasmakonzentration liegt bei 2,138 ± 0,646 μg/ml und ist in 40 Minuten erreicht. Die AUCo-t ist 261,94 ± 53,29 μg/ml×min. In Vergleichsstudien ist die mittlere maximale Plasmakonzentration nach intramuskulärer Injektion von Diclofenac 75 mg/3 ml von 2,242 ± 0,566 μg/ml nach 27 Minuten erreicht, während die AUCo-t bei 246,70 ± 39,74 μg/ml×min liegt.

Eine subkutane Applikation von 75 mg Flector war so bioäquivalent zu einer intramuskulären Applikation von Diclofenac 75 mg/3 ml in Bezug zur AUC und Cmax. Die AUC nach subkutaner Gabe ist etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Gabe, weil der First-Pass-Effekt umgangen wird.

Die Dosislinearität ist mit Bezug zur AUC und Cmax nach subkutaner Gabe nachgewiesen. Die Cmax war hingegen nicht proportional zur verabreichten Dosis, mit einer mittleren Cmax von 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml und 1851,1 ng/ml bei den entsprechenden Dosierungen von 25 mg, 50 mg und 75 mg von Flector.

Intravenöse Bolusinjektion

Nach Verabreichung von Flector 75 mg/1 ml durch intravenösen Bolus setzt die Absorption sofort ein und eine mittlere maximale Plasmakonzentration von etwa 16,505 ± 2,829 μg/ml wird in 3 Minuten erreicht. In vergleichenden pharmakokinetischen Studien wurde Diclofenac bis zu 8 Stunden nach der Dosis im Plasma gemessen. Flector 75 mg/1 ml i.v. Bolus erwies sich als bioäquivalent zu einer intravenösen Applikation von Diclofenac 75 mg/3 ml Ampulle, die als 30-minütige i.v. Infusion (100 ml) verabreicht wurde, in Bezug auf die systemische Exposition (AUC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml×h und 4584,13 ± 1014,20 ng/ml×h für Flector bzw. Diclofenac 75 mg/3 ml), jedoch mit wesentlich höherer Absorptionsrate (Cmax für die Infusion von Diclofenac 75 mg/3 ml betrug 6,117 ± 1,051 μg/ml). Die Diclofenac-Peak-Plasmakonzentration (Cmax) von Flector erwies sich gemäss Literatur nach einer intravenösen Bolusinjektion als vergleichbar mit einer ähnlichen Diclofenac-Natrium- und Hydroxylpropyl-β-cyclodextrin-haltigen Injektionslösung (75 mg/2 ml, Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml) welche über dieselbe Route verabreicht wurde.

Der AUC von Diclofenac nach intravenöser Bolus-Verabreichung ist etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Verabreichung, da der «first-pass» Metabolismus umgangen wird.

Distribution

Diclofenac wird zu 99,7 % an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4 %), gebunden. Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die Halbwertszeit für die Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 Stunden. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.

Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden.

Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.

Elimination

Die Elimination der Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 Stunden. Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 Stunden. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'- Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.

Ungefähr 60 % der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1 % als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Stuhl ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-State-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.

Präklinische Daten

Diclofenac

Präklinische Daten aus Studien zur akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität, Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den vorgesehenen therapeutischen Dosierungen keine Hinweise auf eine besondere Gefahr für Menschen. Es gibt bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Diclofenac.

Diclofenac hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der Elterntiere. Die pränatale, perinatale und postnatale Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.

Lokale Verträglichkeitsstudien beim Tier haben keine unerwarteten toxischen lokalen Nebenwirkungen der Formulierung gezeigt, unabhängig davon, ob subkutan oder intramuskulär injiziert.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD)

HP-β-CD hat keinen Einfluss auf die Fertilität und übt keine direkte embryotoxische oder teratogene Wirkung aus. In vitro und in vivo durchgeführte Tests haben keine genotoxische Wirkung gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Generell sollte Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Da die Sterilität einer einmal angebrochenen Fertigspritze nicht mehr gewährt ist, sind nicht sofort verbrauchte Fertigspritzenanteile zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C), in der Originalpackung und vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Fertigspritze ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden. Eine allfällige Fertigspritze mit Restmenge ist zu entsorgen.

Zulassungsnummer

63258 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

IBSA Institut Biochimique SA, Lugano

Stand der Information

Januar 2020

Composition

Principe actif: diclofenacum natricum.

Excipients: hydroxypropyl betadexum, polysorbatum 20, aqua q.s. ad solut. pro 1 ml.

Une seringue pré-remplie de 25 mg contient 1,8 mg de sodium, une de 50 mg 3,6 mg de sodium et une de 75 mg 5,4 mg de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Seringues pré-remplies de 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml de diclofenac sodique pour injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses.

Indications/Possibilités d’emploi

Injection sous-cutanée ou intramusculaire de traitement d'attaque des affections suivantes:

exacerbations de rhumatisme inflammatoire ou dégénératif telles que polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthrose, spondylarthrose, syndromes vertébraux douloureux, rhumatisme extra-articulaire;

crises de goutte aiguës;

coliques néphrétiques et hépatiques;

états douloureux post-traumatiques et post-opératoires;

crises sévères de migraine.

Injection intraveineuse en bolus pour le traitement ou la prévention des douleurs post-opératoires en milieu hospitalier.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

De manière générale, il est recommandé d'administrer la dose minimale efficace (25 mg) sur la durée la plus courte possible. Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml peut être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou en bolus intraveineux.

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml ne doit pas être administré pendant plus de 2 jours; au besoin, le traitement peut être poursuivi par des AINS sous forme orale ou de suppositoires.

La dose minimale efficace est généralement d'une seringue pré-remplie de 25 mg/jour, à injecter en sous-cutanée ou par voie intramusculaire (voir «Propriétés/Effets»). Dans les cas graves, p.ex. lors de coliques néphrétiques, on peut initier la thérapie avec un dosage plus élevé (seringue pré-remplie de 75 mg). Dans de rares cas, lorsque l'effet est insuffisant, après 6 heures une seconde injection peut être effectuée. En l'espace de 24 heures, la dose ne doit toutefois pas excéder 150 mg. Si plusieurs injections sont nécessaires il est conseillé d'alterner le site d'injection. Si le traitement est combiné avec d'autres formes orales ou avec des suppositoires, la dose quotidienne maximale de diclofénac ne doit pas dépasser 150 mg.

Pour les crises aigües de migraine, la dose maximale de diclofénac admise le premier jour de thérapie est de 175 mg. Ensuite la posologie quotidienne ne devra pas excéder 150 mg.

Patients avec insuffisance rénale grave

L'hydroxypropylbétadex, excipient contenu dans Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml, est éliminé principalement par les reins. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ne doivent pas être traités avec Flector (voir «Contre-indications»).

Patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave ou d'une insuffisance cardiaque

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave ou d'une maladie cardiaque (voir «Contre-indications»). Il convient d'être prudent lors de l'utilisation de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée et chez les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients présentant des facteurs de risque importants d'évènements cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu'après une évaluation méticuleuse (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Les patients âgés présentent un risque accru d'effets indésirables graves. Si un AINS est considéré nécessaire, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et ce pendant une durée la plus courte possible. Les patients âgés doivent être suivis régulièrement pour détecter tout saignement des voies gastro-intestinales pendant le traitement par AINS. La dose maximale admise est de 150 mg par jour.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.

Mode d'administration

Les injections doivent être effectuées selon des règles strictes d'asepsie et d'antisepsie.

Injection sous-cutanée

En utilisant la seringue pré-remplie fournie dans le confectionnement, administrer au choix 25, 50 ou 75 mg par jour, dans les cas graves jusqu'à 150 mg/jour par voie sous-cutanée. Il est recommandé d'effectuer l'injection sous-cutanée dans la partie supérieure du gluteus ou dans la partie supérieure de la cuisse. Pour l'injection sous-cutanée, l'aiguille doit être introduite verticalement dans l'épaisseur d'un pli cutané maintenu soulevé entre le pouce et l'index, veillant à ne pas pénétrer un vaisseau sanguin. Vérifier la bonne position de l'aiguille en essayant de brièvement rétracter le piston; si aucun sang n'apparait dans la seringue, procéder doucement à l'injection. Maintenir le pli de peau soulevé entre le pouce et l'index pendant toute la durée de l'injection. Si plusieurs injections se rendent nécessaires il est conseillé d'alterner le site d'injection.

Injection intramusculaire

Le patient peut être debout ou couché, selon ce qui semble mieux indiqué. Il convient d'examiner les fesses quant au site d'injection le mieux indiqué: éviter les cicatrices et les soulèvements cutanés et choisir le côté moins problématique. Le site de l'injection doit être soigneusement désinfecté, p.ex. avec de l'alcool, puis laissé sécher. Effectuer l'injection par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse. Si une deuxième injection se rend nécessaire, prévoir quelques heures d'intervalle et changer de côté. Pour les ultérieures injections intramusculaires, alterner la fesse gauche et la fesse droite.

Pour effectuer une injection intramusculaire profonde, vous devriez piquer possiblement haut dans le quadrant de la fesse, veillant à ne pas toucher un nerf ou un vaisseau sanguin; évitez les zones dans lesquelles vous percevez une résistance. Chez les patients maigres aux petits muscles, l'injection intramusculaire devra être effectuée avec précaution particulière, car les nerfs pourraient se situer plutôt superficiellement. Avant de procéder à l'injection, légèrement rétracter le piston pour vérifier qu'aucun vaisseau sanguin n'a été touché; si du sang apparaît, tout ce processus doit être répété après avoir choisi un autre site d'injection. L'injection doit être effectuée avec douceur afin d'éviter des lésions tissulaires locales.

Injection intraveineuse

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml peut être administré en injection intraveineuse en bolus. Deux procédures alternatives sont recommandées:

• Pour le traitement des douleurs postopératoires modérées à sévères, 75 mg doivent être injectés par voie intraveineuse. Si nécessaire, le traitement peut être répété après 4 à 6 heures, sans dépasser 150 mg dans les 24 heures.
• Pour prévenir la douleur postopératoire, une dose de 25-50 mg est administrée après l'opération sous forme de bolus intraveineux de 5 à 60 secondes, suivie d'injections supplémentaires jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg. Si nécessaire, le traitement peut être répété après 4 à 6 heures sans dépasser 150 mg dans les 24 heures.

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse (i.v.).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament selon la composition.

Antécédents de bronchospasme, urticaire ou de symptômes semblables à une manifestation allergique après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Dernier trimestre de la grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinales.

Maladies intestinales inflammatoires (comme maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance cardiaque grave (NYHA III-IV).

Traitement des douleurs post-opératoires après une opération de bypass (resp. insertion de machine de circulation extracorporelle).

Patients présentant un risque élevé d'hémorragie post-opératoire, étant sous anticoagulants, avec hémostase incomplète, troubles hématopoïétiques ou une hémorragie cérébrovasculaire.

Enfants de moins de 14 ans.

Spécifique à l'application i.v.

Utilisation simultanée d'AINS ou d'anticoagulants (y compris l'héparine à faible dose).

Antécédents de diathèse hémorragique, d'hémorragies cérébrovasculaires confirmées ou suspectées.

Chirurgie associée à un risque élevé de saignement.

Antécédents d'asthme.

Insuffisance rénale modérée ou grave (créatinine sérique >160 μmol/l).

Hypovolémie ou déshydratation pour une raison quelconque.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale pour l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens systémiques

Des perforations, des ulcères et des saignements gastro-intestinaux peuvent être observés chez des patients traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sélectifs de la COX-2 ou non. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment, sans signes annonciateurs ni antécédents connus. Pour réduire ce risque, il convient donc d'administrer la dose efficace la plus faible, pendant une durée de traitement aussi courte que possible.

Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études placebo contrôlées ont révélé un risque plus élevé de complications cardio- ou cérébrovasculaires thrombotiques. On ne sait pas encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 de chacun des AINS.

Comme il n'existe actuellement pas de résultats cliniques comparables pour le diclofénac à doses maximales et en traitement de longue durée, un similaire risque élevé ne peut être exclu. Jusqu'à l'obtention de résultats corrélatifs, il ne faudra administrer le diclofénac qu'après une soigneuse évaluation du rapport bénéfice/risque en cas de cardiopathie ischémique établie, d'affections cérébro-vasculaires, d'artériopathies obstructives ou chez les patients présentant des facteurs de risque importants (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). Pour cette même raison, il faudra administrer la dose minimale efficace pour une durée de traitement aussi courte que possible.

Les effets rénaux des AINS incluent la rétention hydrique avec oedèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque et d'autres états qui les prédisposent à la rétention hydrique, le diclofénac ne devrait donc être utilisé qu'avec prudence. Celle-ci est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et en cas de risque élevé d'hypovolémie.

Généralités

Les effets indésirables peuvent être réduits au minimum en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et«Effets gastro-intestinaux et Effets cardiovasculaires» ci-dessous).

L'utilisation simultanée de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml,75 mg/1 ml et d'autres AINS systématiquement actifs tels que les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 doit être évitée, car il n'y a pas de preuve de bénéfice synergique, mais un potentiel d'effets indésirables additifs.

La prudence s'impose en raison de considérations médicales de base chez les patients d'âge avancé. En particulier, il est recommandé d'utiliser la dose efficace la plus faible chez les personnes âgées fragiles ou celles qui ont un faible poids corporel.

Comme pour les autres AINS, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent survenir dans de rares cas avec le diclofénac sans exposition préalable au médicament.

Comme d'autres AINS, le diclofénac peut masquer les signes et les symptômes d'une infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Les instructions relatives à l'injection intramusculaire doivent être suivies scrupuleusement afin d'éviter les effets indésirables au site d'injection qui peuvent entraîner une faiblesse musculaire, une paralysie musculaire, une hypoesthésie et une nécrose du site d'injection.

Effets gastro-intestinaux

Des saignements gastro-intestinaux, des ulcères et des perforations pouvant être mortels ont été signalés avec tous les AINS, y compris le diclofénac, et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes d'avertissement ou antécédents d'évènements gastro-intestinaux graves. Elles ont généralement des conséquences plus graves chez les personnes âgées. Si des saignements ou des ulcères gastro-intestinaux surviennent chez les patients recevant du diclofénac, le médicament doit être interrompu.

Comme pour tous les AINS, une surveillance médicale étroite est indiquée et il convient de faire preuve d'une prudence particulière lors de la prescription de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml aux patients présentant des symptômes évocateurs de malaises gastro-intestinaux (GI) ou aux patients présentant des signes d'ulcération gastrique ou intestinale, de saignement ou de perforation dans les antécédents médicaux (voir «Effets indésirables»). Le risque d'hémorragie gastro-intestinale est plus élevé avec des doses plus élevées d'AINS et également chez les patients ayant des antécédents d'ulcère. En particulier en cas de complications supplémentaires de saignement ou de perforation et chez les patients âgés, le traitement doit être entamé et maintenu à la dose efficace la plus faible.

Un traitement combiné avec des substances protectrices (p.ex. des inhibiteurs de la pompe à protons ou du misoprostol) doit être envisagé pour ces patients, ainsi que pour les patients qui ont également besoin d'une médication concomitante contenant de faibles doses d'acide acétylsalicylique (ASA) /aspirine ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal.

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier les personnes âgées, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier un saignement gastro-intestinal). La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou de saignement, tels que des corticostéroïdes systémiques, des anticoagulants, des anti- thrombotiques ou des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir «Interactions»).

Effets hépatiques

Une étroite surveillance médicale est nécessaire en cas d'administration de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml à des patients avec insuffisance hépatique, car cela pourrait aggraver leur affection (voir «Effets indésirables»).

Comme avec d'autres AINS, les valeurs d'un ou de plusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter sous Flector. Ceci a été observé très fréquemment au cours d'études cliniques avec le diclofénac (chez environ 15 % des patients), mais n'est cependant que rarement accompagné de symptômes cliniques. Dans la plupart des cas il s'agit d'augmentations limitées. Fréquemment (dans 2,5 % des cas), il s'agissait d'une augmentation modérée des enzymes hépatiques (≥3–<8× la limite supérieure de la norme), alors que l'incidence des augmentations marquées (≥8× la limite supérieure de la norme) n'était d'env. qu'1 %. Au cours des études cliniques citées ci-dessus, outre à l'augmentation des enzymes hépatiques, des lésions hépatiques cliniquement manifestes ont été observées dans 0,5 % des cas. En général, l'augmentation des enzymes hépatiques était réversible après l'arrêt du traitement.

Une surveillance régulière de la fonction hépatique est indiquée à titre de précaution lors d'un traitement prolongé par le diclofénac. Si les résultats anormaux des tests de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent, si des signes ou des symptômes cliniques associés à une maladie du foie apparaissent, ou si d'autres manifestations se produisent (p.ex. éosinophilie, éruption cutanée), il faut arrêter avec le diclofénac. Lors de l'utilisation de diclofénac l'hépatite peut survenir sans symptômes prodromiques.

La prudence est de mise lors de l'utilisation du diclofénac chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car il peut entraîner une attaque.

Effets rénaux

Compte tenu du rôle important des prostaglandines dans le maintien de la perfusion rénale, un traitement prolongé d'AINS à hautes doses provoque souvent (1–10 %) des oedèmes et une hypertension.

Une prudence particulière s'impose chez les sujets présentant une atteinte fonctionnelle cardiaque ou rénale, une anamnèse d'hypertension, chez les patients âgés, les malades sous diurétiques ou sous médicaments influençant sensiblement la fonction rénale, ainsi que chez les patients présentant un important déficit de liquide extracellulaire, quelle qu'en soit la cause, p.ex. dans la phase pré- ou post-opératoire lors d'interventions chirurgicales importantes (voir «Contre-indications»). C'est pourquoi, lorsque le diclofénac est utilisé dans ces cas-là, il est par mesure de précaution recommandé de surveiller la fonction rénale. L'arrêt du traitement permet généralement de retrouver l'état antérieur au traitement.

L'excipient HPβCD est excrété principalement via les reins par filtration glomérulaire. Par conséquent, les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (définie comme une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ne doivent pas être traités avec Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement décrites en rapport avec l'utilisation d'AINS, notamment Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml (voir «Effets indésirables»). Le risque de réactions cutanées mortelles semble être le plus élevé au début du traitement: la réaction commence généralement au cours du premier mois de traitement. Le diclofénac doit être arrêté immédiatement dès les premiers signes d'éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance et des conseils appropriés sont nécessaires pour les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, car une rétention d'eau et un oedème ont été signalés en rapport avec le traitement par AINS. Les études cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation du diclofénac (en particulier à fortes doses, 150 mg par jour et en traitement de longue durée) peut être associée à un faible risque accru d'évènements thrombotiques artériels (p.ex. crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral).

Les patients présentant des facteurs de risque importants d'évènements cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu'après un examen approfondi.

Étant donné que les risques cardiovasculaires du diclofénac peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, il convient d'utiliser la durée la plus courte possible et la dose journalière efficace la plus faible. Le besoin de soulagement des symptômes et la réponse au traitement du patient doivent être réévaluées régulièrement.

Effets hématologiques

Un contrôle de la formule sanguine est recommandé lors d'un traitement prolongé par diclofénac ou d'autres AINS.

Une inhibition temporaire de l'agrégation plaquettaire est possible avec le diclofénac comme avec les autres AINS. Une surveillance attentive s'impose chez les patients souffrant de troubles de la coagulation.

L'anémie peut résulter suite à une rétention d'eau ou d'effets sur l'érythropoïèse. Il est donc conseillé de surveiller les taux d'hémoglobine et d'hématocrite lorsqu'une anémie est détectée.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les diabétiques ou chez ceux qui prennent également des médicaments épargneurs de potassium (voir «Interactions»).

Asthme préexistant

Chez les patients avec asthme, rhinite allergique saisonnière, enflement de la muqueuse nasale (c.à.d. polypes nasaux), broncho-pneumopathie chronique obstructive ou infection chronique des voies respiratoires (en particulier si en corrélation avec des symptômes similaires à ceux d'une rhinite allergique), des réactions aux AINS sous forme d'exacerbation de l'asthme (appelée intolérance aux analgésiques/asthme aux analgésiques), d'œdème de Quincke ou d'urticaire sont plus fréquentes que chez d'autres patients. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur chez ces patients (piquet d'urgence). Ceci est également valable pour les patients qui sous forme d'une éruption cutanée, d'un prurit ou d'une urticaire réagissent à d'autres substances.

Une prudence particulière s'impose lorsque le diclofénac est admi- nistré par voie parentérale à des patients souffrant d'asthme bronchique, car leurs symptômes risquent d'en être aggravés.

LED et maladies mixtes du tissu conjonctif

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) et de troubles mixtes du tissu conjonctif peuvent présenter un risque accru de méningite aseptique (voir «Effets indésirables»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c.à.d. qu'il est pratiquement exempt de sodium.

Interactions

Les interactions suivantes peuvent être observées sous Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml et/ou sous d'autres formes d'application du diclofénac.

Effet de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml sur d'autres médicaments

Lithium

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé.

Digoxine

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de la digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé.

Diurétiques et anti-hypertenseurs

Comme avec d'autres AINS, l'administration conjointe du diclofénac avec des diurétiques ou des anti-hypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion [IEC]) peut provoquer une diminution de leurs effets anti-hypertenseurs. C'est pourquoi il faut être prudent dans l'utilisation d'une association médicamenteuse de ce type et contrôler régulièrement la tension artérielle, notamment chez les patients âgés. Il faut veiller à une hydratation suffisante des patients et la fonction rénale doit être surveillée de près dès instauration du traitement combiné et par la suite régulièrement, surtout avec les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en raison d'un risque élevé de néphrotoxicité (cf. «Mises en garde et précautions»). En outre, le traitement concomitant par diurétiques d'épargne potassique peut s'accompagner d'une hyperkaliémie, d'où la nécessité de mesurer fréquemment cette valeur (cf. «Mises en garde et précautions»).

Autres AINS et corticostéroïdes

L'administration concomitante du diclofénac avec d'autres AINS par voie systémique ou des corticostéroïdes peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Mises en garde et précautions») et n'est pas recommandée.

Anticoagulants et héparine (administrés aux personnes âgées ou en doses curatives)

La prudence est de rigueur, car une administration conjointe pourrait augmenter le risque d'hémorragies en inhibant la fonction plaquettaire et en endommageant la muqueuse gastroduodénale (voir «Mises en garde et précautions»). Les AINS peuvent renforcer l'effet des anticoagulants tels que la warfarine et l'héparine. L'héparine n'est pas recommandée pour l'administration aux patients âgés ou à des doses curatives. Une surveillance attentive du ratio international normalisé (INR) est nécessaire lorsque la co-administration ne peut être évitée.

Bien que les études cliniques n'indiquent pas que le diclofénac influence l'effet des anticoagulants, des cas isolés de risque accru d'hémorragie lors d'emploi concomitant du diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés; c'est pourquoi une étroite surveillance clinique est recommandée dans de tels cas.

Thrombolytiques et agents antiplaquettaires

La prudence s'impose, car l'administration simultanée d'AINS peut augmenter le risque de saignement en inhibant la fonction plaquettaire et en endommageant la muqueuse gastroduodénale.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

L'administration concomitante d'AINS par voie systémique et d'ISRS peut augmenter le risque d'hémorragies gastro-intestinales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antidiabétiques

Des essais cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux sans en modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d'effets hypoglycémiants et hyperglycémiants en présence du diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des médicaments hypoglycémiants. Pour cette raison il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les glycémies durant le traitement combiné.

Méthotrexate

Le diclofénac peut inhiber la clairance rénale tubulaire du méthotrexate et ainsi augmenter les niveaux de méthotrexate. La prudence s'impose lorsque des AINS, y compris le diclofénac, sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter. Il est recommandé d'effectuer un contrôle hebdomadaire de la numération globulaire pendant les premières semaines de l'association. La surveillance doit être accrue chez les patients dont la fonction rénale est altérée ou chez les personnes âgées.

Pémétrexed chez les patients présentant une fonction rénale normale, CLcr >80 ml/min

Risque accru de toxicité du pémétrexed en raison de la baisse de la clairance de ce médicament. Un suivi biologique de la fonction rénale est donc recommandé.

Inhibiteurs de la calcineurine (p.ex. ciclosporine, tacrolimus)

Comme d'autres AINS, le diclofénac peut accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus par ses effets sur les prostaglandines rénales. Dans le cadre d'un traitement combiné, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, en particulier chez les personnes âgées.

Déférasirox

L'administration concomitante d'AINS et de déférasirox peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale. Un suivi clinique étroit doit être mis en place lorsque ces médicaments sont combinés.

Antibiotiques du groupe des quinolones

Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l'association d'AINS et de quinolones ont été rapportés.

Phénytoïne

Lorsque la phénytoïne est utilisée de manière concomitante avec le diclofénac, un suivi du taux plasmatique de la phénytoïne est recommandé en raison de l'augmentation attendue de l'expositionà la phénytoïne.

Effet d'autres médicaments sur Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml

Colestipol et cholestyramine

Ces agents peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption du diclofénac. Par conséquent, il est recommandé d'administrer le diclofénac au moins 1 heure avant ou 4-6 heures après l'administration de colestipol/cholestyramine.

Puissants inhibiteurs du CYP2C9

La prudence est de mise lors de la prescription de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le sulfinpyrazone et le voriconazole), qui pourraient entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique maximale et de l'exposition au diclofénac par inhibition du métabolisme de ce dernier.

Mifépristone

Les AINS ne devraient pas être utilisés 8 à 12 jours après l'administration de la mifépristone, les AINS pouvant diminuer l'effet de la mifépristone.

Tacrolimus

Risque éventuellement accru de néphrotoxicité si les AINS sont administrés avec le tacrolimus. L'effet antiprostaglandine rénal des AINS et des inhibiteurs de la calcineurine peut servir de médiateur.

Zidovudine

Risque accru de toxicité hématologique lorsque les AINS sont administrés avec la zidovudine. Il existe des preuves d'un risque accru d'hémarthrose et d'hématomes chez les hémophiles séropositifs (+) traités en concumitance avec la zidovudine et l'ibuprofène.

Bien qu'il soit largement lié aux protéines, Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml n'interfère pas avec la liaison aux protéines de salicylates, tolbutamide et prednisolone.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et foetal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires, ainsi que de la létalité embryo-foetale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogénèse.

Premier et deuxième trimestres

Pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, le diclofénac ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue. Si du diclofénac est donné à une femme qui envisage une grossesse ou qui est au premier ou au deuxième trimestre de sa grossesse, la dose doit être aussi faible et la durée du traitement aussi courte que possible.

Troisième trimestre

Le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

• Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent exposer le foetus aux risques suivants:
  • toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
  • atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydraminios;
• exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
  • allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
  • inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.

Allaitement

Les AINS passent dans le lait maternel. Par mesure de précaution, le diclofénac ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent. Si le traitement s'avère indispensable, il convient alors de nourrir l'enfant au biberon.

Fécondité

L'utilisation de diclofénac peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de diclofénac devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui souffrent de troubles de la vue, d'étourdissements, de vertiges, de somnolence ou d'autres troubles nerveux centraux sous Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml doivent renoncer à conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Essais cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans le cadre d'essais cliniques avec Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml sont de nature gastro-intestinale ou sont des réactions au site d'injection, généralement légères et transitoires.

Les données d'essais cliniques indiquent que l'utilisation du diclofénac en solution injectable est associée à des réactions au site d'injection, telles que douleur et hématome. La fréquence des évènements indésirables au site d'injection était significativement moindre aux doses de 25 et 50 mg qu'à la dose de 75 mg. Après administration de Flector solution injectable, les effets indésirables suivants ont également été rapportés: nausées, vomissements, diarrhée et constipation.

Effets indésirables après la mise sur le marché

Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes et le degré de fréquence, et plus précisément: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).

Infections et infestations

Inconnu: nécrose au point d'injection.

Affections du système immunitaire

Rares: réaction d'hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Occasionnels: étourdissements, maux de tête.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Occasionnels: diarrhée, vomissements, constipation, gastrite.

Inconnu: colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs aux membres.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection (11,7 %).

Effets liés à la classe

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous comprennent ceux qui ont été rapportés pour d'autres formes de présentation du diclofénac, en traitement de longue ou de courte durée.

Infections et infestations

Très rares: abcès au point d'injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: thrombopénie, leucocytopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et aplasique), agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Rares: hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (y compris hypotension et état de choc).

Très rares: oedème angioneurotique (y compris oedème facial).

Affections psychiatriques

Très rares: désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissements.

Rares: somnolence.

Très rares: paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, altérations du goût, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires

Très rares: troubles de la vision, vision floue, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertiges.

Très rares: acouphène, baisse de l'acuité auditive.

Affections cardiaques

Très rares: palpitations, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Très rares: hypertension, vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: asthme (y compris dyspnée).

Très rares: pneumonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences, anorexie.

Rares: gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhées avec présence de sang, méléna, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans hémorragie/perforation).

Très rares: colite (y compris colite hémorragique et exacerbation d'une colite ulcéreuse ou d'une maladie de Crohn), constipation, stomatite (y compris stomatite ulcéreuse), glossite, troubles oesophagiens, sténoses intestinales de type diaphragmatique, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases sériques.

Rares: hépatite, ictère, insuffisance hépatique.

Très rares: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées.

Rares: urticaire.

Très rares: éruptions bulleuses, eczéma, érythème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliative), chute de cheveux, réaction de photosensibilisation, purpura, purpura allergique, prurit.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, durcissement au site d'injection.

Rares: oedème, nécrose au site d'injection.

Les données d'essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent que l'utilisation du diclofénac, particulièrement à fortes doses (150 mg par jour) et lors d'un traitement à long terme, peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels, tels qu'un infarctus du myocarde ou une attaque cérébrale (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique du surdosage du diclofénac. Un surdosage peut engendrer des symptômes tels des vomissements, une hémorragie gastro-intestinale, des diarrhées, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. Une intoxication sévère peut conduire à une insuffisance rénale aiguë et à des lésions hépatiques.

Traitement

Le traitement d'une intoxication aiguë par des AINS consiste essentiellement en une surveillance clinique et en la mise en place de mesures symptomatiques. Des complications telles qu'hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritations gastro-intestinales et dépression respiratoire requièrent une surveillance clinique et un traitement symptomatique.

Des mesures thérapeutiques spécifiques telles que diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion seront probablement inefficaces pour éliminer les AINS en raison de leur liaison protéique élevée et de leur métabolisme important.

Propriétés/Effets

Code ATC

M01AB05

Mécanisme d'action, Pharmacodynamie

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml contient du diclofénac sodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées.

Son mécanisme d'action se base essentiellement sur l'inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des prostaglandines qui jouent un rôle majeur dans la genèse de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre.

In vitro, à des concentrations équivalentes à celles que l'on atteint chez l'homme, le diclofénac n'inhibe pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage. L'application simultanée de diclofénac post-opératoire peut réduire la nécessité d'opiacés.

Efficacité clinique

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué des signes et symptômes, tels que douleurs au repos et de mouvement, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, le diclofénac soulage rapidement les douleurs spontanées et de mouvement et réduit l'oedème d'origine inflammatoire, ainsi que l'oedème d'origine traumatique.

L'association du diclofénac à des analgésiques morphiniques dans les douleurs post-opératoires permet de diminuer significativement la demande en morphiniques.

Une action analgésique prononcée de la solution injectable se manifestant dans les 15-30 minutes a aussi été mise en évidence au cours d'études cliniques dans les douleurs non rhumatismales, modérées et graves.

En outre, le diclofénac a démontré une influence favorable sur les symptômes de crises de migraine.

Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml convient en particulier au traitement initial des affections rhumatismales inflammatoires et dégénératives et des états inflammatoires douloureux d'origine non rhumatismale.

Efficacité clinique de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml et 75 mg/1 ml

L'efficacité de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml a été démontrée au cours de deux études cliniques.

Dans la première étude, l'efficacité de Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml a été comparée à celle d'une injection de placébo dans un modèle standard de douleur aiguë. Les injections de diclofénac ou de placébo étaient administrées aux patients par voie sous-cutanée. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la mesure de la différence de douleur au moment de l'injection et 1,5 heures après l'injection sous-cutanée. La diminution de l'intensité de la douleur a été de 36,5 mm dans le groupe de 25 mg, de 37,3 mm dans le groupe de 50 mg et de 37,7 mm dans le groupe de 75 mg, tandis que dans le groupe placebo la diminution de l'intensité de la douleur a été de 12,3 mm. Tous les dosages (25 mg, 50 mg et 75 mg) ont été statistiquement supérieurs au placébo dans la réduction de la douleur (p <0.001). Les critères d'évaluation secondaires, tels que le temps de latence avant l'analgésie ou l'emploi de médicaments de réserve au cours des 8 heures de temps d'observation de l'étude, ont également été significativement plus faibles que dans le groupe placébo. Aucune différence statistiquement significative n'a été mesurée entre les dosages individuels de 25, 50 et 75 mg.

Dans la deuxième des études, l'efficacité de Flector 75 mg/1 ml a été comparée avec celle d'ampoules de diclofénac 75 mg/3 ml dans le même modèle standard de douleur aiguë. L'intensité de la douleur a été enregistrée pendant 8 heures. Dans les deux groupes, la diminution de l'intensité de la douleur n'a été significativement différente dans aucun des temps mesurés.

Pharmacocinétique

Absorption

Injection intramusculaire

Après l'administration de Flector 75 mg par voie intramusculaire l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,60 ± 0,96 μg/ml est atteinte au bout de 34 minutes. L'ASCo-t est de 250,07 ± 46,89 μg/ml×min. L'injection intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml a produit des niveaux plasmatiques absolument similaires avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,24 ± 0,57 μg/ml atteinte au bout de 27 minutes et l'ASCo-t de 246,70 ± 39,74 μg/ml×min.

Injection sous-cutanée

Après l'administration de Flector 75 mg par voie sous-cutanée, l'absorption est rapide et la concentration plasmatique maximale moyenne de 2,138 ± 0,646 μg/ml est atteinte en 40 minutes. L'ASCo-t est de 261,94 ± 53,29 μg/ml× min. Lors d'études cliniques comparatives sur le diclofénac 75 mg/3 ml administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne est 2,242 ± 0,566 μg/ml au bout de 27 minutes et l'ASCo-t est de 246,70 ± 39,74 μg/ml×min.

Une administration sous-cutanée de Flector 75 mg/1 ml était ainsi bioéquivalente à une administration intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml en termes d'ASC et de Cmax. L'ASC après administration sous-cutanée est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale, car cette voie d'administration évite le métabolisme de premier passage.

La linéarité du dosage en termes d'ASC et de Cmax après administration sous-cutanée a été démontrée. La Cmax par contre n'était pas proportionnelle au dosage, avec des valeurs moyennes de Cmax de 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml et 1851,1 ng/ml pour des dosages de respectivement 25 mg, 50 mg et 75 mg de Flector.

Injection intraveineuse en bolus

Après l'administration de Flector 75 mg/1 ml par bolus intraveineux, l'absorption commence immédiatement et une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 16,505 ± 2,829 μg/ml est atteinte en 3 minutes. Dans des études pharmacocinétiques comparatives, le diclofénac a été mesuré dans le plasma jusqu'à 8 heures après la dose. Le bolus i.v. Flector 75 mg/1 ml s'est révélé bioéquivalent à l'application intraveineuse d'une ampoule de 75 mg/3 ml de diclofénac administrée en perfusion i.v. (100 ml) de 30 minutes en ce qui concerne l'exposition systémique (ASC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml×h et 4584,13 ± 1014,20 ng/ml×h pour Flector, resp. diclofénac 75 mg/3 ml), mais avec un taux d'absorption beaucoup plus élevé (Cmax pour la perfusion de diclofénac 75 mg/3 ml était de 6,117 ± 1,051 μg/ml). Selon la la littérature, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de Flector après injection intraveineuse en bolus s'est révélée comparable à une similaire solution injectable de diclofénac sodique et hydroxylpropyl-β-cyclodextrine (75 mg/2 ml, Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml) administrée par la même voie.

L'ASC du diclofénac après l'administration d'un bolus intraveineux est env. deux fois plus élevée qu'après l'administration orale ou rectale, car le métabolisme de premier passage est contourné.

Distribution

Le diclofénac est lié à 99,7 % aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99,4 %). Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial, où les concentrations maximales sont atteintes 2-4 h après le pic plasmatique. La demi-vie d'élimination du liquide synovial est de 3-6 h. Déjà deux heures après le pic plasmatique, les concentrations de principe actif dans le liquide synovial sont plus élevées que dans les concentrations plasmatiques et le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.

Métabolisme

La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples, entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui ensuite sont en grande partie conjugués à l'acide glucuronique.

Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs, quoique nettement moins que le diclofénac.

Élimination

La clairance plasmatique systémique du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie plasmatique terminale est de 1-2 h. Quatre parmi les métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1-3 h. En revanche, le métabolite 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac a une demi-vie nettement plus longue, mais il est pratiquement inactif.

Environ 60 % de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Moins de 1 % est excrétée sous forme inchangée. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par la bile dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence significative liée à l'âge des patients de l'absorption, du métabolisme ou de l'excrétion du médicament n'a été observée.

Insuffisance hépatique

En présence d'une insuffisance hépatique (hépatite chronique ou cirrhose compensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est sain.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne permet pas de conclure à une accumulation du principe actif inchangé. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique des métabolites à l'état d'équilibre est environ quatre fois supérieure à celle enregistrée chez les sujets sains. Néanmoins les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.

Données précliniques

Diclofénac

Des résultats précliniques d'études de toxicité aiguë et de toxicité après applications répétées ainsi que de génotoxicité, mutagénicité et de carcinogenèse du diclofénac n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques prévues. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat, la souris et le lapin.

Le diclofénac n'a pas eu d'influence sur la fertilité des géniteurs (rats) ou sur le développement pré-, péri- et postnatal des jeunes.

Les études de tolérance locale chez l'animal n'ont montré aucun effet secondaire local toxique inattendu de la formule, qu'elle soit injectée par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD)

L'HP-β-CD n'a pas montré d'influence sur la fertilité et n'exerce aucun effet direct d'embryotoxicité ou tératogène. Des tests effectués in vitro et in vivo n'ont pas évidencié d'effet génotoxique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Flector 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml avec d'autres solutions injectables.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP».

Stabilité après ouverture

Etant donné que la stérilité n'est plus garantie une fois qu'une seringue pré-remplie a été entamée, d'éventuels restes de solution doivent être éliminés.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque seringue pré-remplie est destinée à un unique emploi et doit être utilisée immédiatement après son ouverture. Toute seringue pré-remplie avec contenu résiduel doit être éliminée.

Numéro d’autorisation

63258 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

IBSA Institut Biochimique SA, Lugano

Mise à jour de l’information

Janvier 2020