Виксеос липосомальная сухая субстанция 44/100 мг 1 флакон

состав

активные ингредиенты

даунорубицин и цитарабин.

вспомогательные вещества

Дистеароилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилглицерин, холестерин, D-глюконат меди, троламин (для регулирования pH), сахароза.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Порошок для концентрата для дисперсии для инфузий (iv).

Фиолетовый лиофилизат.

Каждый флакон содержит 44 мг даунорубицина и 100 мг цитарабина. После восстановления раствор содержит 2,2 мг/мл даунорубицина и 5 мг/мл цитарабина, инкапсулированных в молярном соотношении 1:5 в фиксированной комбинации в липосомах.

Показания/Возможные области применения

Виксеос липосомальный показан для лечения взрослых с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом (t-AML) или ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией (AML-MRC) (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Дозировка/применение

Лечение липосомальным препаратом Виксеос следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств.

Виксеос имеет другую дозировку, чем инъекции даунорубицина и инъекции цитарабина, и его нельзя заменять другими препаратами, содержащими даунорубицин и/или цитарабин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

дозировка

Липосомальный препарат VyxeosVyxeos дозируют в зависимости от площади поверхности тела пациента (ППТ) по следующей схеме:

Таблица 1: Доза и схема применения липосомального препарата Виксеос у взрослых пациентов с недавно диагностированным t-AML или AML-MRC

Рекомендуемый режим дозирования для индукции ремиссии

Рекомендуемый режим дозирования липосомального препарата Виксеос 44 мг/100 мг/м 2 , вводимого внутривенно в течение 90 минут:

• в 1, 3 и 5 дни в качестве первого цикла индукционной терапии.
• в 1-й и 3-й дни в качестве последующего цикла индукционной терапии, если это необходимо.

Последующий индукционный цикл можно использовать у тех пациентов, у которых не наблюдается прогрессирования заболевания и неприемлемой токсичности. Для достижения нормального внешнего вида костного мозга может потребоваться более одного индукционного цикла. Оценка костного мозга после восстановления после предыдущего цикла индукционной терапии определит, необходим ли еще один индукционный курс. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу или до прогрессирования заболевания, максимум до 2 индукционных циклов.

Рекомендуемый режим дозирования для консолидации

Первый цикл консолидации следует использовать через 5–8 недель после начала последней индукции.

Рекомендуемый режим дозирования липосомального препарата Виксеос 29 мг/65 мг/м 2 , вводимого внутривенно в течение 90 минут:

• в 1-й и 3-й дни в качестве последующего цикла консолидирующей терапии, если это необходимо.

Консолидирующая терапия рекомендуется для пациентов, достигших ремиссии и абсолютного числа нейтрофилов (АНЧ) > 500/мкл и количества тромбоцитов > 50 000/мкл без неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых не наблюдается прогрессирования заболевания и неприемлемой токсичности в течение 5–8 недель после начала первой консолидации, могут иметь последующую консолидацию. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу или до прогрессирования заболевания, максимум до 2 циклов консолидации.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения

Пациентов следует контролировать на предмет гематологических реакций и токсичности.

При необходимости введение следует отложить или полностью прекратить, как описано ниже.

Пациентов можно предварительно лечить от тошноты и рвоты. Перед началом липосомальной терапии Виксеосом следует рассмотреть возможность назначения антигиперурикемической терапии (например, аллопуринола).

гиперчувствительность

Если симптомы гиперчувствительности выражены слабо (например, гиперемия, сыпь, зуд), лечение следует прекратить и провести наблюдение за пациентом, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности. После исчезновения симптомов лечение следует медленно возобновлять. Скорость инфузии следует уменьшить вдвое и внутривенно ввести дифенгидрамин (20–25 мг) и дексаметазон (10 мг).

Лечение следует прекратить, если симптомы гиперчувствительности умеренные (например, умеренная кожная сыпь, гиперемия, легкая одышка, дискомфорт в груди). Дифенгидрамин (20-25 мг или эквивалент) и дексаметазон (10 мг) следует вводить внутривенно. Инфузию не следует возобновлять. При повторном лечении пациента липосомальный препарат Виксеос следует вводить в той же дозе и с той же скоростью инфузии с премедикацией.

В случае появления тяжелых/угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности (например, артериальной гипотензии, требующей применения вазопрессоров, ангионевротического отека, одышки, требующей бронхолитической терапии, генерализованной крапивницы) лечение следует прекратить. Дифенгидрамин (20-25 мг) и дексаметазон (10 мг) следует вводить внутривенно, а также, по показаниям, эпинефрин (адреналин) или бронходилататоры. Не возобновляйте инфузию и не возобновляйте лечение. Лечение липосомальным препаратом Виксеос следует прекратить навсегда. Пациенты должны находиться под наблюдением до исчезновения симптомов (см. разделы «Предупреждения и меры предосторожности» и «Нежелательные эффекты»).

пропущенная доза

Если запланированная доза липосомального препарата Виксеос пропущена, дозу следует ввести как можно скорее и соответственно скорректировать график дозирования, сохраняя при этом интервал лечения.

кардиотоксичность

Перед началом лечения рекомендуется оценка сердечной функции, особенно у пациентов с высоким риском сердечной токсичности. У пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы кардиомиопатии, лечение липосомальным препаратом Виксеос следует прекратить, за исключением случаев, когда польза превышает риски (см. раздел «Побочное действие»).

Специальные инструкции по дозировке

Пациенты с печеночной дисфункцией

Коррекция дозы не требуется у пациентов с уровнем билирубина менее или равным 50 мкмоль/л. Опыт применения липосомального препарата Виксеос у пациентов с нарушениями функции печени, приводящими к повышению уровня билирубина выше 50 мкмоль/л, отсутствует. Липосомальный препарат Виксеос следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью только в том случае, если польза превышает риск (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции почек

Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung [CG]) oder mässig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung не требуется. Нет опыта применения липосомального препарата Виксеос у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК от 15 до 29 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Липосомальный препарат Виксеос следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью только в том случае, если польза превышает риск (см. разделы «Предупреждения и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

дети и молодые люди

Безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены.

Тип введения

Липосомальный препарат Виксеос предназначен только для внутривенного введения. Его нельзя вводить внутримышечно, интратекально или подкожно.

Липосомальный препарат Виксеос вводят в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут. Чтобы избежать риска некроза тканей, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Инструкции по применению».

противопоказания

История тяжелой гиперчувствительности к активным ингредиентам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Предупреждения и меры предосторожности

Другие продукты, содержащие даунорубицин и/или цитарабин

Липосомальный препарат Виксеос нельзя заменять другими лекарственными средствами, содержащими даунорубицин и/или цитарабин. Из-за значительных различий в фармакокинетических параметрах рекомендации по дозе и режиму дозирования липосомального препарата Виксеос отличаются от рекомендаций для инъекций даунорубицина гидрохлорида, инъекций цитарабина, инъекций липосом даунорубицина цитрата и инъекций липосом цитарабина. Название препарата и доза должны быть проверены перед использованием, чтобы избежать ошибок дозирования.

Тяжелая миелосупрессия

Сообщалось о тяжелой миелосупрессии (включая смертельные инфекции и геморрагические явления) у пациентов после введения терапевтической дозы липосомального препарата Виксеос. Серьезные или фатальные геморрагические явления, включая фатальные кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС), связанные с тяжелой тромбоцитопенией, произошли у пациентов, получавших липосомальный препарат Виксеос. Перед началом терапии следует оценить показатели крови. Во время лечения липосомальным препаратом Виксеос пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциальных клинических осложнений, связанных с миелосупрессией. Из-за длительного периода полувыведения липосомального препарата Виксеос из плазмы время до АЧН и восстановления тромбоцитов может быть увеличено и требует дополнительного мониторинга.

Пока тяжелая нейтропения сохраняется, можно назначать профилактические противоинфекционные препараты (включая антибактериальные, противовирусные и противогрибковые) до тех пор, пока АЧН не восстановится до 500/мкл или выше. При возникновении миелосупрессивных осложнений следует использовать соответствующие поддерживающие меры, такие как противоинфекционные препараты, колониестимулирующие факторы или трансфузии. Следует регулярно контролировать показатели крови до выздоровления (см. раздел «Побочные эффекты»).

кардиотоксичность

Кардиотоксичность является известным риском лечения антрациклинами. Предшествующая терапия антрациклинами (включая тех пациентов, которые ранее получали рекомендуемые максимальные кумулятивные дозы доксорубицина или даунорубицина гидрохлорида), ранее существовавшие заболевания сердца (включая нарушение сердечной функции), предшествующая лучевая терапия средостения или одновременное применение кардиотоксичных препаратов могут повышать риск сердечной токсичности, вызванной даунорубицином.

Нелипосомальный даунорубицин в суммарных кумулятивных дозах >550 мг/м2 был связан с повышенной частотой развития застойной сердечной недостаточности, возникающей при лечении. Этот порог оказывается ниже (400 мг/м 2 ) у пациентов, получивших лучевую терапию средостения . Взаимосвязь между кумулятивной липосомальной дозой Виксеос и риском сердечной токсичности не установлена. Общее кумулятивное воздействие даунорубицина описано в таблице ниже.

Таблица 2: Кумулятивное воздействие даунорубицина на цикл липосомальной терапии Виксеос.

Перед началом терапии рекомендуется оценить функцию сердца с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и количественной радионуклидной вентрикулографии/кардиосцинтиграфии (МУГА) или эхокардиографии (ЭХО), особенно у пациентов с факторами риска повышенной сердечной токсичности. Следует тщательно контролировать работу сердца.

У пациентов с нарушением функции сердца лечение липосомальным препаратом Виксеос следует прекратить, за исключением случаев, когда польза от начала или продолжения лечения превышает риск (см. разделы «Взаимодействие» и «Нежелательные эффекты»).

Предупреждение о беременности/Женщины детородного возраста

Пациентам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения липосомальным препаратом Виксеос. Пациенты мужского пола и женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после приема последней дозы липосомального препарата Виксеос (см. раздел «Беременность, кормление грудью»).

реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, при применении даунорубицина и цитарабина.

Лечение следует прекратить, если симптомы гиперчувствительности умеренные (например, умеренная сыпь, приливы, легкая одышка, дискомфорт в груди). Дифенгидрамин (20-25 мг или эквивалент) и дексаметазон (10 мг) следует вводить внутривенно. Инфузию не следует возобновлять. При повторном лечении пациента липосомальный препарат Виксеос следует вводить в той же дозе и с той же скоростью инфузии, а также с премедикацией.

В случае появления тяжелых/угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности (например, артериальной гипотензии, требующей применения вазопрессоров, ангионевротического отека, одышки, требующей бронхолитической терапии, генерализованной крапивницы) лечение следует прекратить. Дифенгидрамин (20-25 мг) и дексаметазон (10 мг) следует вводить внутривенно, а также, по показаниям, эпинефрин (адреналин) или бронходилататоры. Не возобновляйте инфузию и не возобновляйте лечение. Лечение липосомальным препаратом Виксеос следует прекратить навсегда. Пациенты должны находиться под наблюдением до исчезновения симптомов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Нежелательные эффекты»).

некроз тканей

Даунорубицин был связан с локальным некрозом тканей в местах экстравазации препарата. В клинических испытаниях липосомального препарата Виксеос произошел 1 случай экстравазации, но некроза не наблюдалось. Следует убедиться, что при введении липосомального препарата Виксеос не происходит экстравазации. Липосомальный препарат Виксеос можно вводить только внутривенно. Его нельзя вводить внутримышечно, подоболочечно или подкожно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Оценка функции печени и почек

Нарушение функции печени или почек может увеличить риск токсичности, связанной с даунорубицином и цитарабином. Перед введением липосомального препарата Виксеос и периодически во время лечения рекомендуется оценивать функцию печени и почек с помощью обычных клинических лабораторных тестов. Отсутствует опыт применения липосомального препарата Виксеос у пациентов с дотерапевтическим уровнем билирубина в сыворотке > 50 мкмоль/л, с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Липосомальный препарат Виксеос следует применять только у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или почек, если польза превышает риски (см. раздел «Способ применения и дозы»).

лабораторные тесты

Липосомальный препарат Виксеос может вызывать гиперурикемию вследствие быстрого лизиса лейкемических клеток. Следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови и при возникновении гиперурикемии назначить соответствующую терапию.

История болезни Вильсона или других заболеваний, связанных с медью

Каждый флакон содержит 100 мг глюконата меди, что эквивалентно 14 мг элементарной меди. У пациентов с болезнью Вильсона в анамнезе или другим заболеванием, связанным с медью, липосомальный препарат Виксеос следует использовать только в том случае, если преимущества перевешивают риски. Липосомальный препарат Виксеос следует отменить у пациентов с признаками или симптомами острой интоксикации медью.

Иммуносупрессивные эффекты/повышенная восприимчивость к инфекциям

Использование живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими агентами, может привести к серьезным или смертельным инфекциям. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получающих липосомальную вакцину Виксеос. Можно использовать убитые или инактивированные вакцины; однако возможен сниженный ответ на эти вакцины.

Желудочно-кишечный мукозит и диарея

Следует принимать во внимание, что на всасывание сопутствующего перорального препарата могут существенно влиять гастроинтестинальный мукозит и/или диарея, часто связанные с интенсивной химиотерапией.

взаимодействия

Исследования взаимодействия с липосомальным препаратом Виксеос не проводились. Доставка даунорубицина и цитарабина в липосомальной форме Виксеос липосомальной формы должна снизить возможность взаимодействия, поскольку системные концентрации даунорубицина и цитарабина в свободном состоянии намного ниже, чем при использовании нелипосомной формы.

Кардиотоксические агенты

Одновременное применение кардиотоксических средств может увеличить риск кардиотоксичности. Применение липосомального препарата Виксеос у пациентов, ранее получавших доксорубицин, повышает риск кардиотоксичности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Липосомальный препарат Виксеос не следует применять в сочетании с другими кардиотоксическими средствами, за исключением случаев тщательного наблюдения за сердечной функцией пациента.

Гепатотоксические агенты

Гепатотоксические препараты могут нарушать функцию печени и повышать токсичность. Поскольку даунорубицин метаболизируется в печени, изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут повлиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность липосомального препарата Виксеос (см. раздел «Фармакокинетика»). При одновременном применении Виксеос в липосомах с гепатотоксическими препаратами следует чаще контролировать функцию печени.

беременность/грудное вскармливание

Женщины детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста не следует беременеть во время терапии липосомальным препаратом Виксеос. Женщины детородного возраста должны использовать надежную контрацепцию, если они или их партнер-мужчина проходят лечение. Женщинам детородного возраста не следует лечиться, пока не будет исключена беременность.

Женщинам детородного возраста следует провести тест на беременность перед началом терапии липосомальным препаратом Виксеос. Мужчины с половыми партнерами детородного возраста и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы липосомального препарата Виксеос.

беременность

До сих пор нет опыта применения липосомального препарата Виксеос у беременных. На основании результатов исследований на животных и механизма действия Виксеос в липосомах не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения и оправдывает потенциальный риск для плода (см. Доклинические данные).

Если лекарство используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения липосомальным препаратом Виксеос, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. В любом случае рекомендуется кардиологическое обследование и анализ крови плодам и новорожденным, матери которых лечились во время беременности.

лактация

Неизвестно, выделяется липосомальный препарат Виксеос с грудным молоком. Из-за потенциальных серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, от липосомальной терапии Виксеосом матерям следует рекомендовать не кормить грудью во время терапии липосомами Виксеос.

плодородие

Доклинические данные свидетельствуют о том, что лечение липосомальным препаратом Виксеос может нарушать мужскую фертильность (см. Доклинические данные).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующие исследования не проводились. Сообщалось об утомляемости, тошноте и головокружении при использовании липосомального препарата Виксеос. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

нежелательные эффекты

Сводка профиля безопасности

В общей сложности 629 пациентов получали лечение в исследованиях для взрослых (исследование 101, исследование 204, исследование 205, исследование 206 и исследование 301); из них 403 пациента получили как минимум 1 дозу липосомального препарата Виксеос. Объединенная группа безопасности включала всех пациентов в исследовании 101, исследовании 204, исследовании 205, исследовании 206 и исследовании 301, получавших как минимум 1 дозу даунорубицина 44 мг/м 2 и цитарабина 100 мг/м 2 или даунорубицина 44 мг/м 2 и 101 мг/м 2 Виксеос обрабатывали липосомально (n=375).

Наиболее частыми побочными реакциями (НР), наблюдавшимися во время лечения липосомальным препаратом Виксеос, были гиперчувствительность, включая сыпь (66,9%), фебрильная нейтропения (63,5%), отек (52,3%), диарея/колит (49,9%), мукозит (49,9%), усталость (46,4%), скелетно-мышечные боли (44,5%), боли в животе (36,3%), снижение аппетита (33,9%), кашель (33,9%), головная боль (32,3%), озноб (31,2%), аритмия (30,4%) , лихорадка (29,6%), нарушения сна (25,1%) и артериальная гипотензия (23,7%).

Наиболее серьезными и наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были инфекция (58,7%), кардиотоксичность (18,7%) и кровотечение (13,1%).

Табличный список нежелательных эффектов

В таблице ниже перечислены НЛР в соответствующей категории и с наибольшей частотой, наблюдаемой в основных клинических исследованиях. Частота представлена ​​следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000, <1). /1000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Полный список для классификации НЛР 3–5 степени доступен в Национальном институте рака (NCI) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE). Токсичность классифицируется как легкая (1-я степень), умеренная (2-я степень), тяжелая (3-я степень) или опасная для жизни (4-я степень) с конкретными параметрами в зависимости от пораженной системы органов. Для обозначения смерти для некоторых критериев используется «смерть» (5-я степень).

Таблица 3: Нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях у пациентов, получавших липосомальный препарат Виксеос (n=375).

 Обозначение группы аритмий включает мерцательную аритмию, брадикардию, и наиболее часто сообщаемой аритмией была тахикардия .

Описание отдельных побочных эффектов

инфекции

Из-за нейтропении, которая возникает при введении Виксеоса, инфекции различных типов были очень частыми нежелательными реакциями. В популяции клинических исследований наиболее распространенными серьезными инфекционными нежелательными реакциями были пневмония, сепсис и бактериемия. Частота инфекционных явлений составила 78,1%; частота нетяжелых инфекционных явлений составила 73,1%; частота серьезных инфекционных осложнений составила 28,5%; частота инфекций, приведших к прекращению лечения, составила 0,5%. Частота летальных исходов составила 6,9%. Выявленными фатальными инфекциями были сепсис и пневмония (см. раздел «Предупреждение и меры предосторожности»).

кровотечение

Из-за тромбоцитопении, возникающей при применении липосомального препарата Виксеос, в клинических исследованиях наблюдались различные кровотечения. Наиболее частым кровотечением было носовое кровотечение, и большинство этих случаев считались несерьезными (29,1%). Частота кровотечений составила 69,1%; частота небольших кровотечений составила 67,2%; частота больших кровотечений составила 5,6%; частота кровотечений, приведших к прекращению лечения, составила 0. Частота фатальных кровотечений составила 2,1%. Серьезные или фатальные кровотечения, в том числе фатальные кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС), связанные с тяжелой тромбоцитопенией, произошли у пациентов.

кардиотоксичность

В клинических исследованиях липосомального препарата Виксеос сообщалось о случаях кардиотоксичности. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были снижение фракции выброса и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность является известным риском лечения антрациклинами. Частота всех явлений кардиотоксичности составила 72,0%; частота несерьезных явлений кардиотоксичности составила 68,5%; частота серьезных явлений кардиотоксичности составила 9,1%; частота случаев кардиотоксичности, приведших к прекращению лечения, составила 0,5%. Частота случаев фатальной кардиотоксичности составила 0,5%. Сообщалось об остановке сердца как о смертельном исходе; у пациента развились тромбоцитопения и нейтропения, которые способствовали остановке сердца (см. раздел 4.4).

гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности были очень частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях липосомального препарата Виксеос. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с гиперчувствительностью, была сыпь, и большинство этих явлений были несерьезными (38,9%). Частота всех случаев гиперчувствительности составила 66,9%; частота случаев несерьезной гиперчувствительности составила 66,4%, из них 38,9% — сыпь. Частота серьезных случаев гиперчувствительности составила 1,1%; частота явлений гиперчувствительности, приведших к прекращению лечения, равнялась 0. Частота случаев гиперчувствительности с летальным исходом равнялась 0 (см. раздел 4.4).

Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

передозировка

Специфического опыта лечения передозировок у пациентов нет. В случае передозировки ожидается ухудшение побочных эффектов Виксеоса, и поддерживающая терапия (включая противоинфекционные препараты, переливание крови и тромбоцитов, колониестимулирующие факторы и, при необходимости, интенсивная терапия) показана до выздоровления пациента. Пациента следует тщательно контролировать на наличие признаков кардиотоксичности во время курса терапии и оказывать соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими показаниями.

Свойства/Эффекты

Код УВД

L01XY01

механизм действия

Виксеос представляет собой липосомальную форму фиксированной комбинации даунорубицина и цитарабина в молярном соотношении 1:5. Было показано in vitro и in vivo, что молярное соотношение 1:5 максимизирует синергетическую противоопухолевую активность при ОМЛ.

Даунорубицин обладает антимитотической и цитотоксической активностью. Это основано на образовании комплексов с ДНК, ингибировании активности топоизомеразы II, ингибировании активности ДНК-полимеразы, влиянии на регуляцию экспрессии генов и продукцию ДНК-повреждающих свободных радикалов.

Цитарабин представляет собой противоопухолевый агент, специфичный для фазы клеточного цикла, который действует только во время S-фазы клеточного деления. Внутриклеточно цитарабин превращается в цитарабин-5-трифосфат (Ара-ЦТФ), активный метаболит. Механизм действия полностью неизвестен, по-видимому, Ara-CTP действует главным образом путем ингибирования синтеза ДНК. Включение в ДНК и РНК также может способствовать цитотоксичности цитарабина. Цитарабин цитотоксичен для пролиферирующих клеток млекопитающих в культуре.

Липосомальные липосомы Виксеос имеют длительный период полувыведения из плазмы после внутривенной инфузии. Более 99% даунорубицина и цитарабина в плазме остаются инкапсулированными в липосомах. Липосомальный препарат Виксеос доставляет синергетическую комбинацию даунорубицина и цитарабина к лейкозным клеткам в течение длительного периода времени. Данные экспериментов на животных показывают, что липосомальные липосомы  Vyxeos накапливаются в костном мозге и остаются в высоких концентрациях, где они предпочтительно поглощаются в неповрежденном виде в активном проточном процессе лейкозными клетками. У мышей с лейкемией липосомы поглощаются лейкозными клетками в большей степени, чем нормальными клетками костного мозга. После интернализации липосомальные липосомы Виксеос деградируют.

фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Заметных изменений интервала QTc (> 20 мс) у взрослых пациентов при терапевтических воздействиях после введения рекомендуемой дозы не наблюдалось. Экспозиция-анализ QTc этих данных указывает на отсутствие зависимого от концентрации удлинения интервала QTc.

Систематическое исследование влияния липосомального препарата  Vyxeos на интервал QT, включая сверхтерапевтическое воздействие, с использованием формального исследования TQT не проводилось.

Клиническая эффективность

Эффективность липосомального препарата  Vyxeos у взрослых для лечения вновь диагностированного ОМЛ оценивалась в контролируемом исследовании (исследование 301) у пациентов с нелеченым ОМЛ высокого риска.

Исследование 301 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, открытое, параллельное исследование фазы 3, в котором оценивалось превосходство липосомального препарата Виксеос по сравнению со стандартной комбинацией цитарабина и даунорубицина (7+3) у 309 пациентов в возрасте от 60 до 75 лет с нелеченым ОМЛ высокого риска. стал. В исследование были включены пациенты со следующими подтипами ОМЛ: ассоциированный с лечением (t-AML), ОМЛ с миелодисплазией (AML MDS) и ОМЛ с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (CMMoL AML) с документально подтвержденным анамнезом MDS или CMMoL до трансформации в ОМЛ. и de novo ОМЛ с характерными для миелодисплазии изменениями кариотипа (по критериям ВОЗ 2008 г.).

Исследование состояло из 2 фаз: 1) фаза лечения, во время которой пациенты получали до 2 индукционных и 2 консолидационных циклов, и 2) последующая фаза, начинающаяся через 30 дней после последнего индукционного или консолидационного цикла и до 5 лет после нее. рандомизация продолжалась. Количество индукций и консолидаций, полученных пациентом, зависело от того, был ли достигнут полный ответ (CR: полный ответ) или полный ответ с неполным восстановлением (CRi: полный ответ с неполным восстановлением), что определялось оценкой костного мозга. был подтвержден. Только в клинических исследованиях липосомальный препарат  Vyxeos вводили в дозе 100 единиц/м2 / день (что эквивалентно 44 мг/100 мг/ м2 ).) вводят внутривенно в течение 90 минут в дни 1, 3 и 5 первого индукционного цикла и в дни 1 и 3 у пациентов, нуждающихся во второй индукции.Для пациентов, которые не достигли CR или CRi в первом цикле индукции, второй индукция настоятельно рекомендуется. Это было обязательным для пациентов, у которых количество бластов уменьшилось более чем на 50%. Постремисионная терапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) разрешалась либо вместо, либо после консолидирующей химиотерапии. Для циклов консолидации доза Виксеоса в дни 1 и 3 была доведена до 65 единиц/м2 / день (эквивалентно 29 мг/65 мг/ м2 ).), только в клинических исследованиях. В группе 7+3 первая индукция состояла из цитарабина 100 мг/м2/день с 1 по 7 день путем непрерывной инфузии и даунорубицина 60 мг/м2/день в 1, 2 и 3 дни, в то время как во второй индукции и консолидации давали цитарабин в 1-5 дни и даунорубицин в 1-2 дни.

153 пациента были рандомизированы в группу липосомального лечения  Vyxeos и 156 пациентов в контрольную группу 7+3. Средний возраст рандомизированных пациентов составил 68 лет (диапазон 60-75 лет); 61% были мужчинами, а 88% имели статус работоспособности по шкале ECOG 0–1. На исходном уровне у 20% был t-ОМЛ, у 54% был ОМЛ с предшествующим гематологическим заболеванием и у 25% был ОМЛ de novo с цитогенетическими изменениями, связанными с миелодисплазией; 34% ранее лечились гипометилирующим агентом от МДС; 54% имели неблагоприятный кариотип.

Демографические характеристики и характеристики заболевания до лечения в целом были сбалансированы между исследуемыми группами. Мутация FLT3 была выявлена ​​у 15% (43/279) протестированных пациентов, а мутация NPM1 — у 9% (25/283) пациентов.

Первичной конечной точкой была общая выживаемость, измеряемая от даты рандомизации до смерти от любой причины. В популяции ITT липосомальный препарат Виксеос продемонстрировал превосходство в общей выживаемости по сравнению со схемой 7+3 с препаратом сравнения. Среднее время выживания в группе Виксеоса было статистически значимо больше и составило 9,56 месяца по сравнению с 5,95 месяца в группе лечения 7+3 (отношение рисков = 0,69, 95% ДИ = 0,52, 0,90). Бессобытийная выживаемость была вторичной конечной точкой, а медиана бессобытийной выживаемости в группе Виксеоса составила 2,5 месяца по сравнению с 1,3 месяца в группе лечения 7+3 (отношение рисков = 0,74, 95% ДИ = 0,58, 0,96). . Результаты частоты полных ответов в качестве дополнительных вторичных конечных точек были следующими (Виксеос против группы лечения 7+3): CR 37% против 26%, отношение шансов (95% ДИ) 1,69 (1,03, 2, 78); CR + CRi 48% против 33%, отношение шансов (95% ДИ) 1,77 (1,11, 2,81).

Общая частота ТГСК составила 34% (52/153) в липосомальной группе Виксеос и 25% (39/156) в контрольной группе.

Последующее наблюдение в течение 60 месяцев

Общая выживаемость через 60 месяцев была выше в группе Виксеоса с липосомами, чем в группе 7+3 (18% против 8%); отношение рисков составило 0,70 (95% ДИ: [0,55, 0,91]).

фармакокинетика

Фармакокинетику даунорубицина и цитарабина, вводимых в виде липосомального препарата Виксеос, изучали у взрослых пациентов, получавших даунорубицин в дозе 44 мг/м 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м 2 в виде 90-минутной внутривенной инфузии в дни 1, 3 и 5. Фармакокинетику каждого лекарственного средства определяли по общей концентрации в плазме (т.е. инкапсулированного и некапсулированного лекарственного средства). После введения дозы на 5-й день средняя (% коэффициент вариации [CV]) максимальная концентрация в плазме ( Cmax) для даунорубицина 26,0 мкг/мл (32,7%) и для цитарабина 62,2 мкг/мл (33,7%). Средняя (%CV) площадь под кривой (AUC) в течение интервала дозирования составляла 637 мкг·ч/мл (38,4%) для даунорубицина и 1900 мкг·ч/мл (44,3%) для цитарабина.

Когда даунорубицин и цитарабин вводятся липосомально в качестве компонентов Виксеоса, липосомы, по-видимому, контролируют их распределение в тканях и скорость выведения. В то время как нелипосомальные препараты имеют заметно различающиеся клиренс (CL), объемы распределения (V) и конечные периоды полувыведения (t1/2), липосомальные препараты Виксеос уравновешивают эти фармакокинетические параметры.

Коэффициент накопления составлял 1,3 для даунорубицина и 1,4 для цитарабина. Не было выявлено зависимой от времени кинетики или серьезных отклонений от пропорциональности дозы в диапазоне от 1,3 мг/3 мг на м2 до 59 мг/134 мг на м2 ( в 0,03–1,3 раза больше рекомендуемой дозы).

поглощение

Не подходит.

распределение

Объем распределения (%CV) даунорубицина составляет 6,6 л (36,8%), цитарабина — 7,1 л (49,2%). Связывание с белками плазмы не изучалось.

метаболизм

Подобно нелипосомным даунорубицину и цитарабину, и даунорубицин, и цитарабин активно метаболизируются в организме после высвобождения из липосомальных липосом Виксеос. Даунорубицин преимущественно катализируется печеночной и непеченочной альдокеторедуктазой и карбонилредуктазой до активного метаболита даунорубицинола. Цитарабин метаболизируется цитидиндезаминазой до неактивного метаболита 1-β(бета)-D-арабинофуранозилурацила (AraU). В отличие от нелипосомных даунорубицина и цитарабина, которые быстро метаболизируются до соответствующих метаболитов, после липосомального введения Виксеоса даунорубицин и цитарабин представляют собой свободные основания, инкапсулированные в липосомы. Профили зависимости концентрации в плазме от времени у 13–26 пациентов, получавших липосомальный препарат Виксеос в дозе 100 ЕД/м 2 .(эквивалентно 44 мг/м 2 даунорубицина и 100 мг/м 2 цитарабина) в дни 1, 3 и 5 показывают, что среднее отношение AUClast метаболит:родитель для даунорубицинола к даунорубицину составило 1,79%, а для AraU к цитарабину — 3,22%, что ниже значений, обычно сообщаемых для нелипосомных продуктов, которые составляют около 40-60% для даунорубицинола в даунорубицин и около 80% для AraU-в-цитарабин. Более низкий процент отношения метаболит: исходный после введения Виксеоса позволяет предположить, что большая часть всего циркулирующего даунорубицина и цитарабина задерживается в липосомальных липосомах Виксеос, где они недоступны для ферментов, метаболизирующих лекарственные средства.

выведение

Липосомальный препарат Виксеос имеет длительный период полувыведения (%CV) 31,5 ч (28,5%) для даунорубицина и 40,4 ч (24,2%) для цитарабина, при этом >99% даунорубицина и цитарабина в плазме в липосомах остаются инкапсулированными. Клиренс (%CV) составляет 0,16 л/ч (53,3%) для даунорубицина и 0,13 л/ч (60,2%) для цитарабина.

Выведение даунорубицина и даунорубицинола с мочой составляет 9% введенной дозы даунорубицина. Выведение цитарабина и AraU с мочой составляет 71% введенной дозы цитарабина.

Кинетика особых групп пациентов

Возраст (от 18 до 81 года), пол, раса, масса тела (от 38,9 до 156,5 кг), индекс массы тела (от 17,0 до 48,1) и количество лейкоцитов (от 0,2 до 110,9 x 10 9 /л) не оказывали клинически значимого влияния на Фармакокинетика даунорубицина и цитарабина после коррекции дозы в зависимости от площади поверхности тела (1,26–2,80 м 2 ).

дисфункция печени

Фармакокинетика общего даунорубицина и общего цитарабина не изменялась у пациентов с билирубином ≤50 мкмоль/л. Фармакокинетика у пациентов с уровнем билирубина >50 мкмоль/л неизвестна.

почечная дисфункция

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных клинических исследований с участием пациентов не показал существенной разницы в клиренсе даунорубицина или цитарабина между пациентами с ранее существовавшей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от ≥60 мл/мин до ≤89 мл/мин [ККК]). при легких нарушениях и клиренсе креатинина от ≥30 мл/мин до ≤59 мл/мин при умеренно нарушенной функции) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек до лечения (КК ≥90 мл/мин). Возможные эффекты тяжелой почечной недостаточности (КК ≥15 мл/мин до ≤29 мл/мин, ХГ) и терминальной стадии почечной недостаточности на фармакокинетику даунорубицина и цитарабина в липосомальной форме Виксеос неизвестны (см. раздел «Способ применения и дозы»). ).

Пожилые пациенты

Фармакокинетика липосомального препарата Виксеос у пациентов старше 85 лет не изучалась. Данных нет.

Доклинические данные

Исследования генотоксичности, канцерогенности, репродуктивной токсичности и токсичности развития не проводились с липосомальным препаратом Виксеос. Тем не менее, исследования отдельных активных ингредиентов доступны.

Токсичность повторной дозы

Токсичность липосомального препарата Виксеос при повторном введении была протестирована в ходе двухцикловых внутривенных инфузий, а также в исследованиях токсичности в течение 28-дневного периода восстановления на крысах и собаках. Побочные реакции на липосомальный препарат Виксеос возникали при всех дозах (от низкого до нулевого предела безопасности на основе системного воздействия) и в целом соответствовали таковым, зарегистрированным для нелипосомного даунорубицина и/или цитарабина, в основном желудочно-кишечные и гематологические данные. Хотя в эти исследования были включены параметры центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы, суммарная оценка фармакологической безопасности липосомального препарата Виксеос была невозможна из-за наблюдаемой заболеваемости и смертности.

Генотоксичность

Цитарабин или его активный метаболит Ara-C был мутагенным (анализ бактериальной мутагенности), а также кластогенным in vitro (хромосомные аберрации и сестринские хроматидные обмены [SCE] в лейкоцитах человека) и in vivo (хромосомные аберрации и анализ SCE у грызунов). Цитарабин индуцировал трансформацию клеток эмбриона хомяка и клеток крысы Н43 in vitro и был кластогенным по отношению к мейотическим клеткам.

Даунорубицин был мутагенным (анализ бактериальной мутагенности, анализ клеток хомяка V79) и кластогенным in vitro (лимфобласты человека CCRF-CEM) и in vivo (анализ SCE костного мозга мыши).

Канцерогенность

Исследований с цитарабином не выявлено. Опубликованные данные об Ара-С, активном метаболите цитарабина, не выявили каких-либо признаков канцерогенности.

Опубликованные данные о даунорубицине указывают на возможную канцерогенность у крыс после однократного приема 5 мг/кг или 10 мг/кг (в 0,68–1,4 раза выше рекомендуемой дозы для человека в пересчете на мг/м 2 ). Рабочая группа IARC (IARC 2000) отнесла даунорубицин к группе 2B, лекарствам, которые потенциально канцерогенны для человека.

Репродуктивная токсичность и токсичность для развития

Цитарабин проявлял эмбриотоксические эффекты у мышей и тератогенные эффекты у мышей и крыс при введении во время органогенеза. Цитарабин также вызывал пороки развития головки сперматозоида у мышей и нарушение сперматогенеза у крыс. Однократная доза цитарабина, введенная крысам на 14-й день беременности, уменьшала пренатальный и постнатальный размер мозга и вызывала стойкое нарушение обучения.

Даунорубицин был эмбриотоксичен у крыс и вызывал пороки развития плода при введении во время органогенеза. Кроме того, даунорубицин вызывал атрофию яичек и тотальную аплазию сперматозоидов в семявыносящих протоках у собак.

Другие примечания

Несовместимости

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением случаев, указанных в разделе «Инструкция по применению».

Долговечность

Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.

Стойкость после вскрытия

Стабильность восстановленной суспензии во флаконе

Восстановленная суспензия во флаконе не содержит консервантов.

Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении в вертикальном положении при температуре от 2°C до 8°C. По микробиологическим причинам, если процедура вскрытия/восстановления/разбавления не исключает риск микробного загрязнения, продукт следует использовать немедленно.

В случае неиспользования немедленно пользователь несет ответственность за сроки хранения и условия перед использованием.

Стабильность разведенной дисперсии для инфузий

Химическая и физическая стабильность разведенной дисперсии для инфузий при использовании была продемонстрирована в течение 4 часов при температуре от 2°C до 8°C. По микробиологическим причинам, если процедура вскрытия/восстановления/разбавления не исключает риск микробного загрязнения, продукт следует использовать немедленно.

В случае неиспользования немедленно пользователь несет ответственность за сроки хранения и условия перед использованием.

Максимальное совместное время хранения восстановленного продукта во флаконе и разведенного продукта, разведенного в инфузионном пакете, составляет до 4 часов при температуре от 2°C до 8°C.

Особые указания по хранению

Хранить в холодильнике (2-8°С).

Держите флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света. Хранить вертикально.

Об особых условиях хранения после восстановления/разведения лекарственного средства см. раздел «Срок годности после первого вскрытия».

Храните в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Виксеос липосомальный является цитотоксическим препаратом. Необходимо соблюдать применимые специальные процедуры обращения и утилизации. Продукт предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим агентам.

Инструкции по приготовлению:

• Определите дозу и количество липосомальных флаконов Виксеоса на основе ППТ пациента, как указано в разделе «Способ применения и дозы».
• Достаньте необходимое количество флаконов с липосомами Виксеос из холодильника и дайте им нагреться до комнатной температуры (от 15°C до 30°C) в течение 30 минут.
• Затем разведите каждый флакон 19 мл стерильной воды для инъекций с помощью шприца на 20 мл и немедленно запустите 5-минутный таймер.
• Осторожно взболтайте содержимое флакона в течение 5 минут, аккуратно переворачивая флакон вверх дном каждые 30 секунд.
• Не нагревайте, не встряхивайте и не встряхивайте.
• Оставьте продукт на 15 минут после восстановления.
• Восстановленный продукт должен представлять собой непрозрачную гомогенную дисперсию фиолетового цвета, практически не содержащую видимых частиц.
• Если восстановленный продукт сразу не разводят в инфузионном пакете, возможно хранение в холодильнике (от 2°C до 8°C) до 4 часов.
• После хранения восстановленного продукта во флаконе в течение 4 часов при температуре от 2°C до 8°C восстановленный продукт необходимо немедленно развести в растворе для инфузий и ввести в течение 90-минутного периода инфузии.
  • Восстановленный продукт во флаконе и восстановленный продукт, разведенный в растворе для инфузий, стабильны в течение 4 часов при хранении при температуре от 2°C до 8°C. 4-часовой период стабильности восстановленного продукта во флаконе не предусматривает дополнительного 4-часового периода стабильности после того, как соответствующая доза была удалена из флакона восстановленного продукта и разведена в растворе для инфузий.
  • 4-часовой период стабильности восстановленного продукта, разведенного в инфузионном пакете и хранящегося при температуре от 2°C до 8°C, не включает время, необходимое для восстановления, или 90-минутное время инфузии.
  • Разведенную дисперсию для инфузий следует вводить немедленно в течение 90 минут после периода стабильности до 4 часов.
• Рассчитайте требуемый объем восстановленного липосомального препарата Виксеос по следующей формуле:
  [необходимый объем (мл) = доза даунорубицина (мг/м²) x BSA пациента (м²)/2,2 (мг/мл)]. Концентрация восстановленного раствора составляет 44 мг/20 мл (2,2 мг/мл) даунорубицина и 100 мг/20 мл (5 мг/мл) цитарабина.
• Аккуратно переверните каждый флакон 5 раз, прежде чем взять концентрат для разбавления.
• В асептических условиях отберите рассчитанный объем восстановленного липосомального препарата Виксеос из флакона(ов) с помощью стерильного шприца и перенесите в инфузионный пакет, содержащий 500 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Во флаконе может быть остаточный продукт. Откажитесь от любого неиспользованного лекарства.
• Аккуратно переверните пакет, чтобы перемешать раствор. Разбавление восстановленного продукта дает темно-фиолетовую полупрозрачную однородную дисперсию.
• Если разведенную дисперсию для инфузий не использовать сразу, ее можно хранить в холодильнике (при температуре от 2°C до 8°C) до 4 часов.
• Аккуратно переверните пакет, чтобы перемешать раствор после охлаждения.

Инструкция по администрированию:

• Виксеос нельзя смешивать с другими лекарствами или вводить в виде инфузии вместе с другими лекарствами.
• Липосомальный препарат Виксеос вводят с помощью инфузионного насоса через центральный венозный катетер или периферически расположенный центральный катетер в виде постоянной внутривенной инфузии в течение 90 минут. Встроенный мембранный фильтр можно использовать для внутривенного вливания липосомального препарата Виксеос при условии, что размер пор фильтра составляет не менее 15 мкм в диаметре или более.
• Промойте линию 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций после введения.

Это лекарственное средство может представлять потенциальный риск для окружающей среды из-за своей цитотоксической и антимитотической активности, которая может повлиять на репродуктивную функцию. Все материалы, используемые для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии с местными процедурами утилизации противоопухолевых средств. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим агентам.

регистрационный номер

68014 (Швейцария).

Владелец регистрационного удостоверения

DRAC AG, Муртен.