Оксалиплатин Сандоз концентрат для инфузий 200 мг / 40 мл флакон 40 мл

состав

активные ингредиенты

Оксалиплатин.

вспомогательные вещества

Вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество действующего вещества на единицу

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в/в 5 мг/мл:

Флаконы по 50 мг/10 мл, 100 мг/20 мл, 200 мг/40 мл и 250 мг/50 мл оксалиплатина.

Показания/Возможные области применения

Лечение метастатического колоректального рака в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии (стадия С по Dukes) в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой.

Дозировка/применение

Для взрослых рекомендуемая доза составляет 85 мг/м² оксалиплатина каждые две недели в сочетании с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой. Рекомендуется проводить адъювантную терапию в течение 12 циклов (6 мес).

Оксалиплатин всегда применяется перед 5-фторурацилом и не требует предварительной гидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, вводят в течение 2 часов в периферическую или центральную вену. Приготовление инфузионного раствора и применение: см. «Другая информация, инструкция по применению»

Коррекция дозы из-за побочных эффектов/взаимодействий

В случае неврологических симптомов, гематологической или желудочно-кишечной токсичности рекомендуемая коррекция дозы оксалиплатина зависит от продолжительности и тяжести сопутствующих симптомов или токсичности:

• Если симптомы длятся дольше 7 дней и болезненны, уменьшите дозу оксалиплатина на 25% в следующем цикле.
• Если парестезия сохраняется без функциональных нарушений до следующего цикла, дозу оксалиплатина снижают на 25%.
• Если парестезии с функциональными нарушениями сохраняются до следующего цикла, лечение необходимо прервать. Если после прекращения лечения оксалиплатином симптомы улучшаются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
• Если острая дизестезия глотки возникает во время 2-часовой инфузии или в последующие часы, последующие инфузии оксалиплатина следует вводить в течение 6 часов.
• Диарея 4 степени по ВОЗ, нейтропения 3 или 4 степени (нейтрофилы <1000/мм 3 ), фебрильная нейтропения (лихорадка неясного генеза без документированной клинической или микробиологической инфекции с абсолютным числом нейтрофилов <1,0x10 9 / л, единичной температурой >38,3 °C или постоянная температура >38°C в течение более одного часа)
• или тромбоцитопения 3 или 4 степени (тромбоциты <50 000/мм 3 ) требуют не только коррекции дозы 5-фторурацила, но и снижения дозы оксалиплатина на 25%. При наличии гематологических изменений следующий курс химиотерапии следует отложить до тех пор, пока показатели крови снова не станут приемлемыми. Анализ крови следует проводить перед началом лечения оксалиплатином и перед каждым новым курсом химиотерапии.
• Поскольку оксалиплатин сочетается с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), токсичность, связанная с 5-фторурацилом, должна привести к корректировке дозы, обычно рекомендуемой для этого противоракового средства.

Специальные инструкции по дозировке

Пациенты с печеночной дисфункцией

Коррекция дозы у пациентов с повышенным уровнем ферментов печени не рекомендуется.

Не наблюдалось значимого влияния на клиренс ультрафильтруемой платины при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести. Опыта применения при тяжелой печеночной недостаточности нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку информация о безопасности у пациентов с почечной недостаточностью все еще ограничена, назначение следует рассматривать только после соответствующей индивидуальной оценки риска/пользы. В этих обстоятельствах следует тщательно контролировать функцию почек, при этом рекомендуемая начальная доза оксалиплатина составляет 65 мг/ м2 .

Пожилые пациенты

Поскольку функции органов, особенно печени и почек, у пожилых людей часто ограничены, дозировку следует корректировать с особой осторожностью.

дети и молодые люди

Безопасность и эффективность у детей не изучались.

противопоказания

Оксалиплатин противопоказан:

• с известной повышенной чувствительностью к оксалиплатину или другим препаратам, содержащим платину.
• при депрессии костного мозга до лечения (нейтрофилы <2000/мм3 и /или тромбоциты <50 000/мм3 ) .
• при долеченной периферической сенсорной невропатии с функциональными нарушениями.
• если у вас серьезные нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
• во время грудного вскармливания.
• во время беременности.

Предупреждения и меры предосторожности

Использование оксалиплатина предназначено для отделений, специализирующихся на введении цитотоксических препаратов, и требует наблюдения врача, имеющего квалификацию в области применения химиотерапевтических препаратов при лечении рака.

Оксалиплатин практически не повреждает ткани. В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию и начать симптоматическое местное лечение.

система кроветворения

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой приводит к значительно более высокой частоте нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом/фолиновой кислотой. Анемия и тяжелая тромбоцитопения (степень 3/4) в этих условиях встречались не намного чаще.

Сообщалось о случаях септицемии, нейтропенической септицемии и септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае возникновения такого явления лечение оксалиплатином следует прекратить (см. раздел «Побочные эффекты»).

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — потенциально опасное для жизни токсическое заболевание. Лечение оксалиплатином следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с развитием тромбоцитопении, повышение уровня билирубина, креатинина сыворотки, азота мочевины крови и ЛПВП. Диализ часто показан в случае недостаточности.

Сообщалось о случаях диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС-синдром), включая летальные исходы, в связи с лечением оксалиплатином. В случае возникновения ДВС-синдрома терапию препаратом Оксалиплатин Сандоз необходимо прервать и начать неотложную терапию ДВС-синдрома.

нервная система

Неврологическая переносимость оксалиплатина требует особого контроля, особенно в сочетании с высоко нейротоксическими препаратами. Неврологический осмотр необходимо проводить перед каждым применением и через регулярные промежутки времени после этого.

Острый синдром дизестезии глотки с субъективным ощущением дисфагии или одышки без объективных признаков дыхательной недостаточности (без цианоза или гипоксии) или ларингеального или бронхоспазма (без стридора или хрипов).

Во избежание возникновения острой фаринголарингеальной дизестезии пациентов следует предостерегать от употребления холодных напитков или ледяной пищи после введения оксалиплатина, так как холод способствует этому нежелательному эффекту. В таких ситуациях использовались антигистаминные препараты и бронходилататоры, но симптомы быстро обратимы без лечения. Если такая дизестезия уже возникала у пациента после введения оксалиплатина, продолжительность следующей инфузии следует увеличить (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), также называемый синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Симптомы RPLS/PRES включают: головную боль, снижение уровня сознания, судороги, нарушения зрения в диапазоне от бликов до слепоты, возможно, связанные с артериальной гипертензией. Диагноз RPLS/PRES ставится на основании МРТ. (см. «Нежелательные эффекты»).

пищеварительная система

Токсическое действие оксалиплатина на желудочно-кишечный тракт в виде тошноты и рвоты оправдывает профилактическое и/или лечебное противорвотное лечение.

Тяжелая диарея и/или рвота, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-фторурацилом, могут привести к дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной дисфункции.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития диареи, рвоты и нейтропении после введения оксалиплатина и 5-фторурацила и что в этих случаях они должны срочно обратиться к врачу для адекватного лечения (см. «Способ применения и дозы»). Когда оксалиплатин сочетается с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой, частота и тяжесть диареи, тошноты/рвоты и мукозита значительно увеличиваются по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом/фолиновой кислотой. Продолжительность и частота нежелательных явлений не увеличивались при повторении химиотерапевтических циклов.

Сообщалось о случаях кишечной ишемии, в том числе с летальным исходом, при лечении оксалиплатином. В случае ишемии кишечника лечение оксалиплатином Сандоз следует прекратить и принять соответствующие меры.

дыхательные пути

Если возникают необъяснимые нарушения со стороны дыхательных путей, например, непродуктивный кашель, одышка, хрипы или инфильтрат в легких на рентгенограмме, лечение оксалиплатином следует прервать до тех пор, пока исследование легких не исключит интерстициальную пневмопатию. Аллергические реакции могут возникать во время курса.

Аллергическая реакция

В случае тяжелой аллергической реакции следует немедленно прекратить инфузию оксалиплатина и начать симптоматическое лечение. Пациент не должен повторно лечиться оксалиплатином.

сердечная система

Удлинение интервала QT может увеличить риск желудочковых аритмий, включая torsade de pointes, которые могут быть фатальными (см. Побочные эффекты). Следует соблюдать осторожность у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, получающих лечение, известное как удлиняющий интервал QT, и у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При удлинении интервала QT лечение оксалиплатином Сандоз следует прервать.

С момента появления на рынке оксалиплатина были зарегистрированы случаи острого коронарного синдрома (с инфарктом миокарда, коронарным артериоспазмом и остановкой сердца, некоторые с летальным исходом). При возникновении острого коронарного синдрома лечение оксалиплатином необходимо прервать или полностью прекратить, в зависимости от индивидуальной оценки риска и пользы. Возможными мерами наблюдения за больным являются консультация кардиолога и соответствующие лабораторные исследования.

В пострегистрационном опыте применения оксалиплатина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая брадикардию, тахикардию и мерцательную аритмию, некоторые с летальным исходом). В случае возникновения сердечной аритмии следует рассмотреть вопрос о прерывании или окончательном прекращении лечения оксалиплатином на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Сообщалось о случаях рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае мышечной боли и отека, сопровождающихся утомляемостью, лихорадкой или темной мочой, лечение Оксалиплатином Сандоз следует прервать и принять соответствующие меры. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Пищеварительная токсичность оксалиплатина может проявляться язвой двенадцатиперстной кишки (ЯД) и потенциальными осложнениями, такими как кровотечение и перфорация, с потенциально летальным исходом. При возникновении язвы двенадцатиперстной кишки следует прервать терапию оксалиплатином и начать неотложное лечение этого осложнения.

Оксалиплатин нельзя вводить внутрибрюшинно. Это может привести к перитонеальному кровотечению (не по назначению).

взаимодействия

In vitro следующие препараты не вызывали значительного вытеснения соединений платины из их связывания с белками: эритромицин, салицилат, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

In vivo оксалиплатин не метаболизируется цитохромом Р450 и не ингибирует его. Взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися цитохромом Р450, не ожидается.

У пациентов не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимодействия между оксалиплатином и 5-фторурацилом.

Клиренс оксалиплатина можно уменьшить, если одновременно вводить нефротоксические вещества.

При одновременном применении оксалиплатина с препаратами, удлиняющими интервал QT, настоятельно рекомендуется тщательный мониторинг интервала QT.

Рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении оксалиплатина с препаратами, которые, как известно, являются потенциальными индукторами рабдомиолиза.

беременность/грудное вскармливание

беременность

Основываясь на доклинических данных, оксалиплатин является фетотоксичным в клинически рекомендуемой дозе. На сегодняшний день нет информации о безопасности оксалиплатина у беременных. Поэтому оксалиплатин противопоказан при беременности.

кормление грудью

Прохождение в грудное молоко не изучалось. Поэтому оксалиплатин противопоказан в период лактации.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Соответствующие исследования не проводились. В связи с возможными нежелательными эффектами оксалиплатина Сандоз, такими как тошнота, рвота и нарушения зрения, особенно временная потеря зрения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

нежелательные эффекты

Они классифицируются по органам и категориям частоты в соответствии со следующим правилом: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10'000, <1/1000); очень редко (<1/10'000).

Следующие случаи были получены из клинических исследований лечения на стадии метастазирования и в условиях адъювантной терапии (с участием 416 и 1108 пациентов в группе оксалиплатин + 5-фторурацил/фолиновая кислота соответственно) и из пострегистрационного опыта. Поскольку заболеваемость может варьироваться от исследования к исследованию, здесь перечислены самые высокие показатели.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией оксалиплатина и 5-фторурацила/фолиевой кислоты, являются желудочно-кишечные (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и дозокумулятивная периферическая сенсорная невропатия).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто: инфекции верхних дыхательных путей. Нейтропеническая септицемия, также с летальным исходом.

Нечасто: септицемия, также с летальным исходом.

Неизвестно: септический шок, также с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения (79%, из них 3/4 степени до 41%), тромбоцитопения (76%, из них 3/4 степени до 3,6%), анемия (82%, из них 3/4 степени). 4 до 2,9%), лейкопения (70%, из них 3/4 степени до 14%), лимфопения (44%, из них 3/4 степени до 7%).

Часто: фебрильная нейтропения/нейтропения с сепсисом (нейтропения 3/4 степени и признаки инфекции), кровотечение, гематурия, ректальное кровотечение.

Редко: гемолитическая анемия, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

заболевания иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции (10,3%), такие как кожная сыпь (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и анафилактический шок.

Редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: отклонение от нормы уровня глюкозы в крови (17%), повышение уровня ЛДГ (17%), гипокалиемия (14%), отклонение от нормы содержания натрия в сыворотке (13%), гипергликемия.

Часто: обезвоживание, гипокальциемия.

Нечасто: метаболический ацидоз.

Психиатрические заболевания

Часто: депрессия, нарушения сна.

Нечасто: нервозность.

Заболевания нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная невропатия (до 95%) с дис- и/или парестезиями конечностей со судорогами или без них, часто вызванная холодом. Продолжительность этих симптомов, которые обычно исчезают между курсами лечения, увеличивается с увеличением количества циклов.

Боль, функциональные нарушения, включая трудности с мелкой моторикой (10% после кумулятивной дозы 850 мг/м² [т.е. 10 циклов], 20% после кумулятивной дозы 1000 мг/м² [т.е. 12 циклов]). Неврологические симптомы обычно улучшаются в течение нескольких месяцев после окончания лечения.

После более чем трех лет наблюдения примерно у 3% пациентов, подвергающихся адъювантному лечению рака толстой кишки, обнаруживают либо умеренную стойкую локализованную парестезию (2,3%), либо функционально нарушающую парестезию (0,5%).

Головная боль (11%), нарушение вкуса (12%).

Часто: острые нейросенсорные проявления (1-2%, транзиторная парестезия, дис- или гипестезия). Тризм, дизестезия языка, дизартрия и стеснение в груди (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм.

Нечасто: дисфункция черепных нервов с изолированными симптомами, такими как птоз, диплопия, афония/дисфония и невралгия тройничного нерва.

Редко: дизартрия, исчезновение костных/сухожильных рефлексов, симптом Лермитта. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS или PRES) (см. «Предупреждения и меры предосторожности»).

Очень редко: неврит зрительного нерва.

болезни глаз

Часто: конъюнктивит, нарушения зрения.

Редко: преходящее снижение остроты зрения, аномалии поля зрения, преходящая потеря зрения (обратимая после прекращения лечения).

Болезни уха и лабиринта

Нечасто: ототоксичность (без глубокой потери слуха).

Редко: глухота.

болезни сердца и сосудов

Очень часто: носовые кровотечения (16%).

Часто: артериальная гипертензия, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, тромбоэмболические явления.

Редко: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, включая torsades de pointes, с возможным летальным исходом.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка (11%), кашель (10%).

Часто: ринит, ларингоспазм.

Редко: фиброз легких, острая интерстициальная пневмопатия, иногда со смертельным исходом (см. Раздел 4.4).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Очень часто: запор (27%), потеря аппетита (18%), тошнота (74%, из них 3/4 степени до 5,1%), рвота (49%, из них 3/4 степени до 6,7%). диарея (61%, из них 3/4 степени до 11%), боль в животе (30%), мукозит/стоматит (42%, из них 3/4 степени до 2,9%).

Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сингултус, желудочно-кишечное кровотечение.

Нечасто: кишечная непроходимость, кишечная непроходимость.

Редко: колит, включая диарею, связанную с Clostridium difficile ; Панкреатит, ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом, язва двенадцатиперстной кишки и осложнения в виде геморрагических язв или перфораций с потенциально летальным исходом.

Заболевания печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (адъювантная терапия: АЛАТ/АСАТ 57%; лечение на метастатической стадии: АЛАТ 28%, АсАТ 50%). Увеличение щелочной фосфатазы (56%) и билирубина (20%).

Очень редко: нарушения со стороны печеночных сосудов: веноокклюзионная болезнь печени, пелиоз печени, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз и портальная гипертензия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: выпадение волос (20%), изменения кожи (32%).

Часто: эксфолиация (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, повышенное потоотделение, нарушения придатков кожи.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Очень часто: боль в спине (лечение на стадии метастазирования: 13%).

Часто: артралгия, боль в костях.

Редко: рабдомиолиз, также с летальным исходом.

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Часто: дизурия, частое и нарушенное мочеиспускание, повышение уровня креатинина.

Редко: почечная недостаточность (степень 3/4).

Очень редко: тубуло-интерстициальная нефропатия, которая может привести к острой почечной дисфункции, острому канальцевому некрозу.

Общие расстройства и состояния в месте введения

Очень часто: инфекционная или неинфекционная иммунообусловленная лихорадка (34%), утомляемость (44%), астения (21%), боль (14%), реакция в месте введения (11%), увеличение массы тела (адъювантное лечение: 10). %).

Часто: боль в груди, снижение массы тела (лечение на стадии метастазирования). В случае экстравазации иногда может возникать сильное воспаление и локальная боль, что может привести к осложнениям, особенно если инфузия оксалиплатина осуществляется в периферическую вену (см. раздел 4.4).

Постмаркетинговые побочные эффекты

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Единичные случаи: гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.

Зарегистрированы случаи неизвестной частоты: панцитопения, вторичный лейкоз.

заболевания иммунной системы

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой: реакция гиперчувствительности замедленного типа.

Заболевания нервной системы

Единичные случаи: судороги.

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой: ишемическая и геморрагическая цереброваскулярная болезнь.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Зарегистрированы случаи с неизвестной частотой: пневмония и бронхопневмония, в одном случае летальный исход.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой: Гиперчувствительный васкулит.

болезни сердца и сосудов

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой: острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий, остановку сердца). Нарушения сердечного ритма (включая брадикардию, тахикардию и мерцательную аритмию, некоторые с летальным исходом).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Зарегистрированные случаи с неизвестной частотой: Эзофагит.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Зарегистрированные случаи неизвестной частоты: падения и травмы, связанные с падением.

Пострегистрационное сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрениях на новый или серьезный побочный эффект через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

передозировка

Признаки и симптомы

В случае передозировки следует ожидать усиления нежелательных эффектов.

Уход

В таком случае следует контролировать анализ крови и симптоматически лечить другие токсические явления.

Противоядие от оксалиплатина неизвестно.

Свойства/Эффекты

Код УВД

L01XA03

механизм действия

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом и представляет собой новый класс соединений платины. В них атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин состоит из одного энантиомера.

Он демонстрирует широкий спектр цитотоксических эффектов in vitro и широкий спектр противоопухолевых эффектов in vivo на различных моделях опухолей.

Также было показано, что оксалиплатин эффективен in vitro и in vivo в отношении различных устойчивых к цисплатину линий опухолевых клеток.

Синергический цитотоксический эффект с 5-фторурацилом был продемонстрирован in vitro и in vivo .

Имеющиеся исследования механизма действия свидетельствуют о том, что гидратированные производные, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК, тем самым образуя меж- и внутримолекулярные связи между цепями ДНК, что приводит к нарушению синтеза ДНК. Этим объясняется цитотоксический и противоопухолевый эффект.

фармакодинамика

См. «Механизм действия».

Клиническая эффективность

I. Терапия первой линии

Эффективность оксалиплатина в дозе 85 мг/м² в сочетании с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой один раз в две недели в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака была продемонстрирована в рандомизированном исследовании фазы III по сравнению с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой. Результаты показали частоту ответа 49% против 22%, медиану выживаемости без прогрессирования 8,2 против 6,0 месяцев и общую выживаемость 16,2 против 14,7 месяцев.

Комбинация оксалиплатина с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой позволила значительно отсрочить ухудшение общего состояния.

II. Лечение второй линии

Пациенты, которые уже получали терапию первой линии 5-фторурацилом и фолиевой кислотой (различные схемы терапии) и получали комбинацию оксалиплатина плюс 5-фторурацил в качестве терапии второй линии, показали частоту ответа от 7 до 23,5%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила от 4,3 до 5,1 месяца (подробности см. в литературе).

III. адъювантная терапия

При адъювантном лечении рака толстой кишки III стадии (Dukes C) клиническое исследование фазы III Mosaïc EFC3313 показало, что комбинация оксалиплатина плюс 5-фторурацил/фолиновая кислота (FOLFOX4) дает значительное преимущество с точки зрения безрецидивной выживаемости в течение 3 лет. по сравнению с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой отдельно (LV5FU2): 78,7% (95% ДИ, 76,2–81,1) для FOLFOX4 и 73,3% (95% ДИ, 70,6–75,9) для LV5FU2 (ОР 0,76 [95% ДИ, 0,64– 0,89] [р=0,0008]). На момент анализа данных данные для сравнения выживаемости в двух исследуемых группах еще не были доступны. На сегодняшний день, после медианы трех лет наблюдения, не было продемонстрировано значительного преимущества в отношении вторичного критерия эффективности «процент выживаемости»: 87,7% против 86,6%, ОР 0,9 (95% ДИ, 0,71-1,13). .

фармакокинетика

поглощение

При рекомендуемой терапевтической дозе и нормальном или слегка сниженном клиренсе креатинина (≥60 мл/мин) существует линейная корреляция между введенной дозой и уровнем в плазме крови.

В следующей таблице представлены фармакокинетические параметры ультрафильтруемой (не связанной с белками плазмы) платины после однократной двухчасовой инфузии 85 мг/м² или 130 мг/м² оксалиплатина:

Значимого накопления ультрафильтруемой платины не наблюдалось.

Меж- и внутрисубъектные вариации воздействия ультрафильтруемой платины (AUC 0-48 ) от малых до умеренных (33% и 5% соответственно).

распределение

В конце 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² 15 % платины обнаруживается в системном кровотоке, а 85 % быстро переносится в ткани или выводится с мочой. Через два часа после окончания инфузии платина почти поровну распределяется между эритроцитами и плазмой. В плазме около 25-50% платины находится в свободной форме. Высвобождающаяся из комплекса платина необратимо связывается с белками плазмы (альбумином и гамма-глобулинами) и эритроцитами. Конечный период полувыведения связанной платины соответствует нормальному выведению альбумина и эритроцитов.

метаболизм

Оксалиплатин быстро и широко расщепляется неферментативно.

Через 2 часа неповрежденного исходного вещества обнаружить не удалось.

Биотрансформация диаминоциклогексанового фрагмента (DACH) человека, опосредованная цитохромом Р450, in vitro не наблюдалась. Не ожидается лекарственного взаимодействия, связанного с цитохромом Р450.

In vivo в плазме обнаружено примерно 17 производных платины, некоторые из которых являются цитотоксическими (моно- и дихлор-DACH-платина и моно- и диакво-DACH-платина) и другими нецитотоксическими комплексами.

устранение

После однократного приема оксалиплатина в дозе 130 мг/м² приблизительно 54 % дозы выводится с мочой и менее 3 % с калом в течение 5 дней.

Клиренс ультрафильтруемой платины составляет 10,1-18,5 л/ч, что равно или выше средней клубочковой фильтрации (7,5 л/ч).

Почечный клиренс платины достоверно коррелирует с клубочковой фильтрацией.

Уровень ультрафильтруемой платины в плазме протекает в три фазы и характеризуется двумя относительно короткими фазами распределения (t ½α = 0,28 ч и t ½β = 16,3 ч), за которыми следует третья, значительно более длительная конечная фаза элиминации b (t ½γ = 273 ч). ). Последняя фаза соответствует элиминации неактивных веществ.

Кинетика особых групп пациентов

дисфункция печени

Не наблюдалось значимого влияния на клиренс ультрафильтруемой платины при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести. Опыта применения при тяжелой печеночной недостаточности нет.

почечная дисфункция

Клиренс платины значительно снижается у больных с умеренной почечной недостаточностью (с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч). Влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику оксалиплатина не изучалось.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина, используемого отдельно, у пожилых пациентов (≥65 лет) аналогичен таковому у более молодых пациентов.

Доклинические данные

В ходе доклинических исследований на различных видах (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны) после однократного и многократного введения вещества идентифицированными органами-мишенями были костный мозг, желудочно-кишечный тракт, почки, яички, нервная система и сердце. . За исключением изменений в сердце, токсичность, наблюдаемая в органах-мишенях животных, имеет ту же природу, что и у других форм платины и других цитотоксических веществ, изменяющих ДНК, используемых при лечении рака человека. Кардиотоксичность наблюдалась только у собаки и проявлялась электрофизиологическими изменениями с фатальной фибрилляцией желудочков. Кардиотоксичность считается специфичной для собак не только потому, что она наблюдалась только у этого вида,

Доклинические исследования сенсорных нейронов крыс позволяют предположить, что острые нейросенсорные симптомы, вызванные оксалиплатином, могут быть связаны с взаимодействием с потенциалзависимыми Na+-каналами. Оксалиплатин оказывает мутагенное и кластогенное действие в тестах на клетках млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс. Хотя тесты на канцерогенность не проводились, оксалиплатин считается вероятным канцерогеном.

Другие примечания

несовместимости

• Не разбавлять солевыми растворами.
• Не смешивайте с другими препаратами/растворами и не используйте в одном инфузионном пакете или трубке; это относится, в частности, к 5-фторурацилу, основным растворам, трометамолу и препаратам фолиевой кислоты с трометамолом в качестве наполнителя.
• Не используйте инъекционный материал, содержащий алюминий.

долговечность

Лекарственный препарат можно использовать только до даты, отмеченной «EXP» на упаковке.

Особые указания по хранению

Хранить в оригинальной упаковке, при комнатной температуре (15-25°С) и в недоступном для детей месте.

Инструкции по обращению

Препарат необходимо использовать за одно применение.

Разведение перед инфузией

Отбирают из флакона необходимый объем концентрата для приготовления раствора для инфузий и затем разбавляют 250-500 мл 5% раствора глюкозы до получения концентрации более 0,2 мг/мл.

После вскрытия флакона концентрат для приготовления раствора для инфузий необходимо использовать немедленно; Остатки подлежат утилизации.

Химическая и физическая стабильность раствора, разведенного до концентрации 0,2-1,0 мг/мл в 5% глюкозе, составляет 48 часов при хранении в холодильнике (от 2 до 8°С) и при температуре 20-25°С. часы.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует использовать сразу после приготовления. Если препарат не используется сразу, условия хранения находятся в ведении производителя. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2°C до 8°C, если только разведение не проводилось в контролируемых асептических условиях.

Меры предосторожности администрации

Осмотрите визуально перед использованием. Должны использоваться только прозрачные растворы, не содержащие частиц.

• НИКОГДА не вводите неразбавленным.
• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиевой кислотой в течение 2–6 часов, используя Y-образный соединитель непосредственно перед местом инфузии. Однако нельзя вводить два препарата в один и тот же инфузионный пакет. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разбавляться только изотоническими инфузионными растворами, такими как 5% раствор глюкозы, но НИКОГДА не растворами, содержащими хлорид натрия, хлорид или щелочные растворы (см. «Несовместимость»).
• Промойте инфузионную трубку после применения оксалиплатина.
• Используйте ТОЛЬКО рекомендованные растворители.

Инструкция по обращению с цитостатиками

При приготовлении и обращении с оксалиплатином, а также при утилизации отходов необходимо соблюдать рекомендации по применению цитостатиков.

регистрационный номер

61663 (Швейцария).

Владелец регистрационного удостоверения

Sandoz Pharmaceuticals AG, Риш; Роткройц.