Пролейкин в сухом виде в среднем 18 миллионов МЕ

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aldesleukinum (Interleukinum-2 humanum [desalanyl-1, serinum-125] ADN).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Natrii laurylsulfas, Natrii phosphates.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche enthält 18 Mio. IE Aldesleukin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes Nierenkarzinom bei nephrektomierten Patienten.

Dosierung/Anwendung

Proleukin wird über einen Zeitraum von 5 Tagen als 24-stündige Dauerinfusion in einer Dosierung von 18× 10⁶ IE pro m² Körperoberfläche pro Tag appliziert. Nach einer Therapiepause von 2–6 Tagen wird Proleukin erneut für 5 Tage alle 24 Stunden in der gleichen Dosierung wie zuvor beschrieben als i.v. Dauerinfusion verabreicht. Danach folgt eine Behandlungspause von 3 Wochen. Dieser Behandlungsablauf entspricht einem kompletten Induktionszyklus, der einmal wiederholt werden sollte.

Bis zu vier Erhaltungszyklen (18× 10⁶ IE pro m² als Dauerinfusion über 5 Tage) können in vierwöchigen Intervallen solchen Patienten verabfolgt werden, die eine Remission oder einen Stillstand der Erkrankung erreichen.

Bei nicht tolerablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte die empfohlene Dosis reduziert werden oder die Therapie unterbrochen werden, bis die Toxizität jeweils auf ein akzeptables Mass zurückgegangen ist. Es ist unbekannt, in welchem Ausmass Dosisreduktionen die Ansprechraten und die mittlere Überlebenszeit beeinflussen.

Beispiel

Patient mit einem Körpergewicht von 70 kg, Grösse 1.80 m, entsprechend 1.88 m² Körperoberfläche.

Maximale 24-Stunden-Dosis

18× 10⁶ IE × 1.88 = 33.84× 10⁶ IE.

Maximale Zyklusdosis

33.84× 10⁶ IE × 2× 5 Tage = 338.4× 10⁶ IE.

Es wird empfohlen, dass Patienten auf onkologischen Abteilungen von Kliniken mit Möglichkeiten der intensiv-medizinischen Behandlung und Überwachung behandelt werden, da intensiv-medizinische Massnahmen erforderlich werden können.

Besondere Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden. Die Verstoffwechselung oder Ausscheidung über die Niere von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln kann durch die Verabreichung von Proleukin verändert sein.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Verabreichung von Proleukin führt zu einem reversiblen Anstieg der Lebertransaminasen, Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin im Serum. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollten engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Proleukin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Behandlung älterer Patienten sollte unter Berücksichtigung speziell der Nieren- und Leberfunktion erfolgen.

Kontraindikationen

• Bekannte Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff humanes rekombinantes Interleukin-2 oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Reduzierter Allgemeinzustand (ECOG >1 bzw. Karnofsky-Index ≤80%).
• Metastatischer Befall in mehr als einem Organ.
• Ein Intervall von weniger als 24 Monaten zwischen Primärdiagnose und Beginn der Proleukintherapie.
• Die Ansprechraten und Überleben sind bei Kumulation der Risikofaktoren reduzierter Allgemeinzustand, metastatischer Befall in mehr als einem Organ, und Intervall <24 Monaten zwischen Primärdiagnose und Beginn zur Proleukintherapie vermindert.
• Vorbestehende schwere Herzkrankheit. Bei fraglichen Fällen sollte ein Belastungstest durchgeführt werden.
• Akute schwere Infektion, die eine antibiotische Behandlung erfordert.
• Arterieller pO₂ <60 mmHg in Ruhe.
• Vorbestehendes schweres Organleiden.
• Metastasierung im Zentralnervensystem (ZNS), eventuell mit assoziiertem Anfallsleiden, ausser nach erfolgreicher Behandlung der ZNS-Metastasen und unauffälligem CT und unauffälligem neurologischen Befund.

Zusätzlich wird empfohlen, folgende Patienten von der Behandlung mit Proleukin auszuschliessen:

• Leukozyten <4’000/mm³, Thrombozyten <100’000/mm³ oder Hämatokrit <30%.
• Serumbilirubin- oder Serumkreatinin ausserhalb der Norm.
• Status nach allogener Organtransplantation.
• Voraussichtliche Behandlung mit Kortikosteroiden.
• Vorbestehende Autoimmunkrankheit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Proleukin soll nur unter Aufsicht eines mit der Behandlung von Krebserkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden, welcher die notwendigen hämatologischen und blutchemischen Laboruntersuchungen und die klinische Überwachung (inklusive EKG, evtl. Belastungs-EKG, Thorax-Rx arterielle Blutgasanalyse, Blutdruck, Puls, Mentalstatus, Urinausscheidung) gewährleistet. Eine angemessene Durchführung der Behandlung erfordert geeignete (auch intensiv-medizinische) Einrichtungen, inklusive die Möglichkeit zur maschinellen Beatmung.

Äusserste Vorsicht und sorgfältige Überwachung ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen, mit veränderter Bewusstseinslage, oder mit eingeschränkter Funktion von Leber oder Niere.

Es sollte ein Thallium-Belastungstest durchgeführt werden, um das Nichtvorhandensein von Bewegungsstörungen der Herzwand zu dokumentieren. Vor Beginn der Therapie sollte eine angemessene Lungenfunktion (FEV1 >2 Liter oder 75% des Normwertes bezogen auf Grösse und Alter) belegt werden.

«Capillary leak syndrome»: Es liegen Berichte über Fälle von schwerem «capillary leak syndrome» mit tödlichem Ausgang vor. Das «capillary leak syndrome» tritt gewöhnlich innerhalb weniger Stunden nach Beginn der Behandlung auf. Es ist eine sorgfältige Überwachung der Kreislauf- und Atemfunktion erforderlich. Bei Auftreten eines «capillary leak syndrom» sollte die Proleukin-Behandlung abgebrochen werden.

Pleura- und Perikardergüsse sollten vor Beginn einer Proleukin-Therapie behandelt werden.

Autoimmunerkrankungen: Proleukin kann eine bevorstehende Autoimmunerkrankung exazerbieren und lebensbedrohliche Komplikationen verursachen. Über Aktivierung einer stummen Crohn-Krankheit nach Behandlung mit Proleukin wurde berichtet.

Weil nicht bei allen Patienten, die Interleukin-2-assoziierte Autoimmunphänomene entwickeln, eine vorbestehende Autoimmunerkrankung bekannt ist, sind entsprechende Vorsicht und ein enges Monitoring auf Schilddrüsenerkrankungen oder andere potentielle Autoimmunerkrankungen angezeigt.

Zentralnervensystem: Bei Patienten, die eine schwere Lethargie oder Schläfrigkeit entwickeln, ist die Proleukinverabreichung abzubrechen; eine fortgesetzte Verabreichung kann zu Koma führen.

Proleukin kann Krankheitssymptome bei Patienten mit medizinisch unerkannten oder unbehandelten ZNS-Metastasen verschlimmern. Vor Erhalt einer Proleukintherapie sollten alle Patienten eine angemessene Abklärung und Behandlung der ZNS-Metastasen erhalten.

Patienten können unter der Behandlung mit Proleukin Veränderungen des mentalen Zustandes erleiden, einschliesslich Erregbarkeit, Verwirrung oder Depression. Obwohl nach Behandlungsabbruch üblicherweise reversibel, können diese Veränderungen des mentalen Zustandes über mehrere Tage anhalten. Proleukin kann das Ansprechen des Patienten auf Psychopharmaka verändern (s. «Interaktionen»).

Infektionen: Es wurde über erhöhte Häufigkeit und/oder Schwere von lokalen Infektionen an der Katheterstelle berichtet. Patienten mit zentralen Zugängen sollten prophylaktisch mit Antibiotika behandelt werden. Mit Ausnahme von mehreren durch Escherichia coli verursachten Harnwegsinfekten waren Staphylococcus aureus oder Staphylococcus epidermidis die primären verursachenden Erreger.

Vorbestehende bakterielle Infektionen sollten vor Beginn einer Proleukintherapie behandelt werden.

Störungen des Glukose-Stoffwechsels: Es besteht die Möglichkeit von Störungen im Glukose-Stoffwechsel. Die Blut-Glukose sollte überwacht werden; spezielle Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes geboten.

Ältere Patienten können empfindlicher auf die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Proleukin reagieren.

Interaktionen

Proleukin kann das zentrale Nervensystem beeinflussen. Daher sind Wechselwirkungen mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln möglich, die auf das zentrale Nervensystem wirken. Proleukin kann das Ansprechen des Patienten auf Psychopharmaka verändern, weshalb die Patienten überwacht werden sollten.

Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit hepatotoxischen, nephrotoxischen, myelotoxischen oder kardiotoxischen Eigenschaften kann die Toxizität von Proleukin in diesen Bereichen steigern. Diese Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden und diese Organsysteme sorgfältig beobachtet und kontrolliert werden.

Schwere Rhabdomyolyse und Myokardschäden, einschliesslich Myokardinfarkt, Myokarditis und ventrikulärer Hypokinesie, scheinen bei Patienten unter einer gleichzeitigen Therapie mit Proleukin S (intravenös) und Interferon-alpha häufiger aufzutreten.

Daneben wurden nach der gleichzeitigen Anwendung von Proleukin S und Interferon-alpha Exazerbation oder Auftreten einer Reihe von Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen, darunter Immunglobulin-A-(IgA)-Glomerulonephritis mit Halbmondbildung, okulobulbäre Myasthenia gravis, entzündliche Arthritis, Thyroiditis, bullöses Pemphigoid und Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Glukokortikosteroiden kann die Wirksamkeit von Proleukin verringern. Jedoch können Patienten mit lebensbedrohlicher Symptomatik mit Dexamethason behandelt werden, bis die Toxizität auf ein akzeptables Mass zurückgegangen ist.

Antihypertensive Mittel, wie z.B. Betablocker, können die von Proleukin verursachte Blutdrucksenkung potenzieren.

Die Anwendung von Kontrastmitteln nach Proleukin-Gabe kann zu einem erneuten Erscheinungsbild der Proleukin-Toxizität führen. Über die meisten Ereignisse wurde berichtet, dass sie innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Proleukin-Gabe auftreten, aber einige traten noch nach Monaten auf.

Über Tumorlyse-Syndrom mit fatalem Ausgang wurde bei begleitender Chemotherapie mit Cisplatin, Vinblastin und Dacarbazin berichtet. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird deshalb nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Kombinationsbehandlungen mit sequentiellem hochdosiertem Proleukin und antineoplastischen Arzneimitteln erhalten haben, insbesondere Dacarbazin, Cisplatin, Tamoxifen und Interferon-alpha, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Erytheme, Pruritus und Hypotonie und traten innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie auf. Bei einigen Patienten mussten diese Symptome medizinisch behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine tierexperimentellen oder klinisch kontrollierten Studien zur Anwendung des Präparates während der Schwangerschaft vor. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Aldesleukin in die Muttermilch übergeht oder die Laktation beeinflusst.

Proleukin darf weder Schwangeren noch Stillenden verabreicht werden, noch Patienten im reproduktionsfähigen Alter beiderlei Geschlechts, ausser im Falle einer strikten Kontrazeption.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Halluzinationen, Schläfrigkeit, Synkopen und Konvulsionen können während einer Behandlung mit Proleukin auftreten und die Fähigkeit des Patienten zum Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die Patienten sollten bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkungen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Der Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist abhängig von dem angewandten Therapieschema und korreliert mit der applizierten Dosis von Proleukin. Obwohl unerwünschte Arzneimittelwirkungen manchmal schwer oder lebensbedrohlich sind, können sie doch normalerweise kontrolliert werden und sind meist innerhalb von 1–2 Tagen nach Beendigung der Proleukintherapie vollständig zurückgegangen. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten Todesfällen bei den 255 Patienten mit metastasierendem Nierenkarzinom, die Proleukin als Monotherapie erhielten, betrug 4% (11/255).

Während der Behandlung treten bei den meisten Patienten eine Lymphozytopenie und Eosinophilie auf, die innerhalb von 24–48 Stunden nach Behandlungsende in eine Rebound-Lymphozytose übergehen. Diese können mit dem Mechanismus der antitumoralen Aktivität von Proleukin zusammenhängen. Schwerwiegende Erscheinungsformen von Eosinophilie wurden berichtet, einschliesslich ­eosinophile Infiltration von kardialen und pulmonalen Geweben.

Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Therapie sollte von der Schwere und dem Spektrum aufgetretener unerwünschter Arzneimittelwirkungen abhängig gemacht werden.

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäss Häufigkeiten kategorisiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt».

Infektionen

Häufig: Atemwegsinfektionen, Sepsis.

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (19%), Thrombozytopenie (15%).

Häufig: Leukopenie, Koagulopathie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Neutropenie.

Selten: neutropenisches Fieber.

Unbekannt: Verbrauchskoagulopathie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Unbekannt: Anaphylaxie.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hypothyreose (18%).

Häufig: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (42%).

Häufig: Azidose, Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperkalämie, Dehydratation.

Gelegentlich: Hypoglykämie.

Selten: Diabetes mellitus.

Unbekannt: Hyponatriämie, Hypophosphatämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Angstzustände (11%), Verwirrtheit (25%), Depression (12%), Schlaflosigkeit (25%).

Häufig: Reizbarkeit, Erregung, Halluzinationen.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (17%), Kopfschmerzen (28%), Parästhesien (10%), Somnolenz (15%).

Häufig: Neuropathie, Bewusstlosigkeit, Sprachstörungen, Geschmacksverlust, Lethargie.

Gelegentlich: Koma, Konvulsionen, Lähmungen, Muskelschwäche.

Unbekannt: intracraniale/cerebrale Blutung, Leukoencephalopathie (siehe zusätzliche Information unten).

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Sehnervstörung einschliesslich Optikusneuritis.

Herz

Sehr häufig: Tachykardie (24%), Arrhythmie(16%).

Häufig: Zyanose, vorübergehende EKG-Veränderungen, Myokardischämie, Herzklopfen, kardiovaskuläre Störungen einschliesslich Herzversagen.

Gelegentlich: Angina pectoris, Myokarditis, Kardiomyopathie, Herzstillstand, Perikarderguss.

Selten: ventrikuläre Hypokinesie.

Unbekannt: Herztamponade.

Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (62%).

Häufig: Phlebitis, Hypertonie.

Gelegentlich: Thrombose, Thrombophlebitis, Hämorrhagie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (41%), Husten (16%).

Häufig: Lungenödem, Hämoptysis, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinitis, Hypoxie, Pleuraergüsse.

Unbekannt: Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), Lungenembolie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen (57%), Durchfall (59%), Stomatitis (15%).

Häufig: Dysphagie, Dyspepsie, Obstipation, gastrointestinale Blutung (inkl. rektale Hämorrhagie), Hämatemesis, Aszites, Cheilitis, Gastritis.

Gelegentlich: Pankreatitis, Darmverschluss, gastrointestinale Perforation einschliesslich Nekrose/Gangrän.

Selten: Aktivierung eines latenten Morbus Crohn.

Leber und Galle

Häufig: Hyperbilirubinämie, Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erhöhung der Laktatdehydrogenase, Hepatomegalie oder Hepatosplenomegalie.

Selten: Leberversagen (mit fatalem Ausgang).

Unbekannt: Cholezystitis.

Haut und subkutanes Gewebe

Sehr häufig: Erytheme und Hautausschläge (57%), Pruritus (35%), exfoliative Dermatitis (12%), Schwitzen (15%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Unbekannt: Quincke’s Oedem, Vitiligo, blasenbildender Hautausschlag, Stevens-Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, Arthralgie.

Gelegentlich: Myopathie, Myositis.

Einzelfälle: Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Oligurie (34%), Serumharnstoff- (8%) erhöht, Serumkreatininwerte (23%) erhöht.

Häufig: Hämaturie, Nierenversagen, Anurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (38%), Gewichtszunahme mit Ödem (18%), Fieber mit oder ohne Schüttelfrost (74%), Krankheitsgefühl, Asthenie und Müdigkeit (10%), Schmerzen (14%).

Häufig: Mukositis, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypothermie.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Unbekannt: Grippeähnliche Erkrankung.

Leukoencephalopathie

In der Literatur wurde selten über Leukoencephalopathie im Zusammenhang mit Interleukin-2 berichtet, zumeist bei Patienten, die in einer nicht zugelassenen Indikation behandelt wurden. Die Rolle von Interleukin-2 im Zusammenhang mit diesem Ereignis bleibt ungewiss. Jedoch sind opportunistische Infektionen, die gleichzeitige Gabe von Interferonen sowie mehrere Chemotherapie-Runden weitere Faktoren, welche die behandelte Population für solch ein Ereignis prädisponieren können.

Immunogenität

Niedrige Titer nicht-neutralisierender Anti-Aldesleukin-Antikörper wurden bei 70% der Patienten beobachtet. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1/106 Patienten gefunden. Die klinische Bedeutung der Anti-Aldesleukin-Antikörper ist unbekannt. Die Antikörper führen zu keiner Reduktion der Aldesleukin Exposition.

Überdosierung

Der Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist abhängig von dem angewandten Therapieschema und korreliert mit der applizierten Dosis von Proleukin; die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bilden sich nach Absetzen von Proleukin in der Regel zurück. Bei schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss die Dosis von Proleukin reduziert oder gegebenenfalls die Therapie unterbrochen werden.

Persistierende und schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen sollten zusätzlich symptomatisch behandelt werden. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen können sich durch intravenöse Gabe von Dexamethason bessern, was auch zu einem Verlust der therapeutischen Wirkungen von Proleukin führen kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AC01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Aldesleukin wird mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines E. coli Stammes, der eine genetisch gesteuerte Modifikation des menschlichen Interleukin-2 (IL-2)-Gens enthält, hergestellt. Das modifizierte rekombinante IL-2 unterscheidet sich vom natürlichen IL-2 auf folgende Weise:

a) Das Molekül ist nicht glykosiliert.

b) Das Molekül hat kein N-terminales Alanin.

c) In Position 125 der Aminosäuresequenz wird Cystein durch Serin ersetzt.

Die beiden Veränderungen an der Aminosäuresequenz ergeben ein IL-2-Produkt, das homogener ist. Aldesleukin hat ein Molekulargewicht von ca. 15’600 Dalton.

Die biologischen Aktivitäten von Aldesleukin und nativem menschlichen IL-2, einem natürlich auftretenden Lymphokin, sind vergleichbar: beide regulieren die Immunantwort.

Proleukin wirkt immunregulatorisch. Die in-vivo Verabreichung von Proleukin ruft dosisabhängig multiple immunologische Effekte im Tier und Mensch hervor. Aldesleukin kann in Maustumormodellen das Wachstum von Tumoren inhibieren. Es ist noch nicht genau geklärt, über welchen Mechanismus die Aldesleukin-vermittelte Immunstimulation zur antitumoralen Aktivität führt.

Klinische Wirksamkeit

193 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom sind in zwei klinischen Studien mit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Proleukin als Monotherapeutikum behandelt worden. In den gepoolten Ergebnissen für die Patienten, die hinsichtlich der Wirksamkeit als auswertbar galten, war bei 28 von 193 Patienten (15%) ein objektives Ansprechen feststellbar, 7 (4%) zeigten ein vollständiges Ansprechen und 21 (11%) ein partielles Ansprechen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde sowohl bei Tumoren in der Lunge als auch bei Tumoren in anderen Organen, einschliesslich der Leber, Knochen, Haut, Lymphknoten, der Nierenloge und in den Weichteilen, festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Das pharmakokinetische Profil von Proleukin nach kurzer intravenöser Infusion ist gekennzeichnet durch hohe Plasmakonzentrationen gefolgt von einer schnellen Verteilung in den extravasalen Raum. Nach subkutaner Gabe werden maximale Serum Spiegel 2–6 h nach der Injektion erreicht.

Metabolismus und Ausscheidung

Die Clearance von Aldesleukin im Serum nach einer intravenösen einmaligen Injektion weist eine biexponentielle Kurve auf; die terminale Halbwertszeit beträgt 100–123 Min.

Die Ausscheidung scheint vorwiegend renal zu erfolgen.

Die mittlere Clearance-Rate von Proleukin bei Krebspatienten beträgt 155 bis 420 ml/min. Die beobachteten Serumspiegel sind proportional zur Proleukin-Dosis.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Eine mehrmalige intravenöse oder subkutane Verabreichung von Aldesleukin an Tiere hatte dosisabhängige pharmakologische Auswirkungen wie z.B. Lymphozytose, Eosinophilie, Anämie, extramedulläre Hämatopoese, Hepatosplenomegalie und lymphoide Hyperplasie, die vollständig oder teilweise reversibel waren.

Mutagenese und Karzinogenese: Es existieren keine Studien. Das Mutagenitäts- oder Karzinogenitätspotenzial wird in Anbetracht der Ähnlichkeit von Struktur und Funktion zwischen Aldesleukin und endogenem IL-2 als gering erachtet.

Reproduktionstoxikologie: Aldesleukin wurde nicht untersucht bezüglich Auswirkungen auf die Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung und die prä-und postnatale Entwicklung. Bei einer Studie an Ratten wurde eine erhöhte Embryolethalität festgestellt. Teratogenität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rekonstitutionen und Verdünnung in anderer als empfohlener Weise kann zu unvollständiger Verfügbarkeit der Bioaktivität und/oder zu biologisch inaktivem Protein führen. Der Gebrauch von bakteriostatischem Wasser für Injektionszwecke oder von 0.9%-iger Natriumchloridlösung sollte wegen erhöhter Aggregatbildung vermieden werden.

Der fertigen Infusionslösung dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt und gleichzeitig verabreicht werden. Es wird empfohlen, keine Applikationsmaterialien zu verwenden, bei denen eine Filterung des Proleukins eingeschaltet wird, da Bioassays einen signifikanten Verlust von Aldesleukin durch Filtration aufzeigten.

Haltbarkeit

Proleukin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur 48 Stunden haltbar und die verdünnte Lösung 24 Stunden. Da das Präparat kein Konservierungsmittel enthält, sollte es jedoch so schnell wie möglich nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel muss im Kühlschrank (2–8 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. In der Originalverpackung aufbewahren. Die gebrauchsfertige Lösung sowie die verdünnte Lösung können bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und Verdünnung

Die Injektionsflasche enthält einen 20% Entnehmbarkeitszuschlag. Die Trockensubstanz wird mit 1.2 ml aqua ad iniectabilia aufgelöst. Da der Inhalt der Flasche unter Unterdruck steht, sollte das aqua ad iniectabilia vorsichtig gegen die Seitenwand gerichtet eingebracht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Danach vorsichtig schwenken, bis sich das Proleukin gelöst hat. Nicht schütteln.

Von dieser gebrauchsfertigen Lösung wird 1.0 ml (entsprechend 18× 10⁶ IE Aldesleukin) entnommen. Die gesamte Tagesdosis von rekonstituiertem Aldesleukin sollte nach Bedarf in bis zu 500 ml einer 5% Glukose-Infusionslösung mit einem Zusatz von 0.1% Humanalbumin verdünnt werden und über 24 Stunden infundiert werden.

Herstellungsanweisung

Humanalbumin sollte vor Zugabe des rekonstituierten Aldesleukins zur Glukoselösung gegeben und mit ihr vermischt werden. Das Humanalbumin wird zum Schutz vor Verlust der Bioaktivität benötigt.

Proleukin enthält keine Konservierungsmittel, so dass es erforderlich ist, die Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen herzustellen.

Zulassungsnummer

50581 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.

Stand der Information

Juli 2018.

Composition

Principe actif: Aldesleukine (interleukine-2 humaine [desalanyl-1, serinum-125] ADN).

Excipients: Mannitolum, natrii laurylsulfas, natrii phosphates.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la fabrication d’une solution pour perfusion.

1 flacon-ampoule contient 18 millions d’UI d’aldesleukine.

Indications/Possibilités d’emploi

Adénocarcinome rénal métastatique chez les patients néphrectomisés.

Posologie/Mode d’emploi

Proleukin est administré pendant 5 jours en perfusions continues de 24 heures à raison de 18× 10⁶ UI par m² de surface corporelle et par jour. Après une période sans traitement de 2–6 jours, Proleukin est de nouveau administré pendant 5 jours en perfusions i.v. de 24 heures à la même posologie. S’ensuit une pause thérapeutique de 3 semaines. Toute cette démarche correspond à une première cure d’induction, qui doit être suivie d’une deuxième cure.

Chez les patients présentant une rémission ou une stabilisation de la maladie, il est possible d’aller jusqu’à quatre cures d’entretien (18× 10⁶ UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) à intervalle de 4 semaines.

En cas d’apparition d’effets indésirables non tolérables à la posologie recommandée, il faudrait diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu’à diminution de la toxicité à un niveau acceptable. On ignore dans quelle mesure les réductions de la dose affectent les taux de réponse et la survie médiane.

Exemple

Patient d’un poids corporel de 70 kg et mesurant 1.80 m, ce qui correspond à 1.88 m² de surface corporelle.

Dose maximale par 24 heures

18× 10⁶ UI × 1.88 = 33.84× 10⁶ UI.

Dose maximale par cure

33.84× 10⁶ UI × 2× 5 jours = 338.4× 10⁶ UI.

Il est recommandé que les patients soient hospitalisés dans des services d’oncologie médicale disposant d’une unité de soins intensifs, de tels soins pouvant être rendus nécessaires par le traitement.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés. L’administration de Proleukin peut modifier le métabolisme rénal ou l’élimination rénale de médicaments administrés simultanément.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration de Proleukin entraîne une augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, de bilirubine, d’urée et de créatinine. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction hépatique ou rénale doivent être étroitement surveillés.

Enfants et adolescents

L’efficacité et l’innocuité du Proleukin chez l’enfant et l’adolescent ne sont pas connues.

Patients âgés (65 ans et plus)

Le traitement des patients âgés doit prendre en compte en particulier la fonction rénale et hépatique.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au principe actif interleukine-2 humaine recombinante ou un des excipients selon la composition.
• Altération de l’état général (ECOG >1 ou indice de Karnofsky ≤80%).
• Atteinte métastatique de plus d’un organe.
• Délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l’instauration du traitement par Proleukin.
• Le taux de réponse et la survie sont diminués en cas d’accumulation des facteurs de risque suivants: altération de l’état général, atteinte métastatique de plus d’un organe et délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l’instauration du traitement par Proleukin.
• Cardiopathie préexistante sévère. En cas de doutes, réaliser une épreuve d’effort.
• Infection aiguë sévère nécessitant un traitement antibiotique.
• pO₂ artérielle <60 mmHg au repos.
• Affection organique préexistante sévère.
• Métastases au niveau du système nerveux central (SNC), éventuellement avec une épilepsie associée, sauf si les métastases du SNC ont été traitées avec succès et que le CT-scan et le bilan neurologique sont négatifs.

Il est en outre recommandé d’exclure les patients suivants du traitement par Proleukin:

• Leucocytes <4’000/mm³, thrombocytes <100’000/mm³ ou hématocrite <30%.
• Taux sériques anormaux de bilirubine ou de créatinine.
• Antécédents d’allogreffe d’organe.
• Corticothérapie prévue.
• Maladie auto-immune préexistante.

Mises en garde et précautions

Proleukin ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de maladies cancéreuses qui assure la réalisation des examens de laboratoire nécessaires (analyses hématologiques et biochimiques) et la surveillance clinique (y compris ECG, évent. ECG d’effort, radiographie thoracique, analyse des gaz du sang artériel, pression artérielle, pouls, état mental, excrétion urinaire). La réalisation appropriée du traitement nécessite des installations adéquates (avec la possibilité de recourir aux soins intensifs), permettant notamment une ventilation mécanique.

Une extrême prudence et une surveillance attentive sont de rigueur chez les patients présentant des maladies cardio-vasculaires et pulmonaires préexistantes, un trouble de la conscience ou une insuffisance rénale ou hépatique.

Un test d’effort au thallium doit être réalisé pour documenter l’absence de troubles de la motilité de la paroi cardiaque. Avant d’instaurer le traitement, il faut s’assurer que la fonction pulmonaire est adéquate (VEMS >2 litres ou 75% de la valeur normale en fonction de la taille et de l’âge).

Syndrome de fuite capillaire («capillary leak syndrome»): des cas sévères de syndrome de fuite capillaire, d’issue fatale, ont été rapportés. Le syndrome de fuite capillaire apparaît habituellement dans les heures suivant le début du traitement. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et pulmonaire est nécessaire. En cas de survenue d’un syndrome de fuite capillaire, le traitement par Proleukin doit être arrêté.

Les épanchements pleuraux et péricardiques doivent être traités avant l’instauration d’un traitement par Proleukin.

Maladies auto-immunes: Proleukin peut exacerber une maladie auto-immune préexistante et entraîner des complications compromettant le pronostic vital. L’activation d’une maladie de Crohn silencieuse a été rapportée après un traitement par Proleukin.

Etant donné que la préexistence d’une maladie auto-immune n’est pas connue chez tous les patients développant des phénomènes auto-immuns associés à l’emploi de l’interleukine-2, la prudence est de rigueur et un contrôle strict est indiqué quant à la présence d’affections thyroïdiennes ou d’autres affections auto-immunes éventuelles.

Système nerveux central: chez les patients développant une léthargie ou une somnolence sévères, l’administration de Proleukin doit être arrêtée; la poursuite de l’administration peut entraîner un coma.

Chez les patients présentant des métastases du SNC non dépistées ou non traitées, Proleukin peut en aggraver les symptômes. Avant de recevoir un traitement par Proleukin, tous les patients doivent faire l’objet d’un bilan approprié et recevoir un traitement des métastases du SNC.

Les patients traités par Proleukin peuvent souffrir d’altérations de l’état mental, y compris d’une excitation, d’une confusion ou d’une dépression. Bien qu’elles soient habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ces altérations de l’état mental peuvent persister pendant plusieurs jours. Proleukin peut modifier la réponse du patient aux psychotropes (cf. «Interactions»).

Infections: une augmentation de la fréquence et/ou de la sévérité des infections locales au niveau du site d’insertion du cathéter a été rapportée. Les patients ayant des voies d’abord centrales doivent recevoir un traitement antibiotique prophylactique. À l’exception de plusieurs infections urinaires à Escherichia coli, le Staphylococcus aureus et le Staphylococcus epidermidis ont été les principaux agents pathogènes responsables de ces infections.

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant l’instauration d’un traitement par Proleukin.

Troubles du métabolisme du glucose: des troubles du métabolisme du glucose sont possibles. Le glucose sanguin doit être surveillé; les patients atteints d’un diabète préexistant doivent faire l’objet d’une attention particulière.

Les patients âgés peuvent présenter une plus grande sensibilité aux effets indésirables de Proleukin.

Interactions

Proleukin peut influer sur le système nerveux central. Aussi des interactions sont-elles possibles en cas d’administration concomitante de médicaments à effet central. Proleukin peut modifier la réponse des patients aux psychotropes et les patients doivent donc être surveillés.

L’administration simultanée de médicaments aux propriétés hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité correspondante du Proleukin. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et ces systèmes d’organes doivent être étroitement surveillés et contrôlés.

Une rhabdomyolyse et des dommages myocardiques graves, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent survenir plus fréquemment chez des patients sous traitement concomitant par Proleukin S (voie intraveineuse) et interféron alpha.

En outre, suite à l'utilisation concomitante de Proleukin S et d'interféron alpha, une exacerbation ou une apparition d'une série de maladies auto-immunes et d'affections inflammatoires, entre autres une glomérulonéphrite à immunoglobulines A (IgA) avec formation de croissants, une myasthénie oculo-bulbaire grave, une arthrite inflammatoire, une thyroïdite, une pemphigoïde bulleuse et le syndrome de Stevens-Johnson, a été observée.

L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l’efficacité du Proleukin. Toutefois, les patients présentant des symptômes compromettant le pronostic vital peuvent être traités par la dexaméthasone jusqu’à ce que la toxicité soit revenue à un niveau acceptable.

Des antihypertenseurs tels que les β-bloquants peuvent accentuer la baisse de la pression artérielle provoquée par Proleukin.

L’utilisation de produits de contraste suivant l’administration du Proleukin peut faire réapparaître la toxicité du Proleukin. Il a été signalé que la plupart des phénomènes se produisaient au cours des 2 semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains événements sont survenus après plusieurs mois.

Un syndrome de lyse tumorale d’issue fatale a été rapporté en cas de chimiothérapie associée à base de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. L’utilisation concomitante de ces médicaments est donc déconseillée.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez les patients traités par une association de fortes doses séquentielles de Proleukin et de médicaments antinéoplasiques, en particulier la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alpha. Ces réactions ont compris un érythème, un prurit et une hypertension et sont survenues quelques heures après l’administration de la chimiothérapie. Chez certains patients, ces symptômes ont nécessité un traitement médical.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: on ne dispose pas d’études d’expérimentation animale ou cliniques contrôlées sur l’utilisation de la préparation pendant la grossesse. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

Allaitement: on ignore si l’aldesleukine passe dans le lait maternel ou influe sur la lactation.

Proleukin ne doit pas être administré aux femmes enceintes et qui allaitent, ni aux patients des deux sexes aptes à la procréation, à moins d’une contraception stricte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des hallucinations, une somnolence, des syncopes et des convulsions peuvent survenir au cours d’un traitement par Proleukin et affecter l’aptitude du patient à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Jusqu’à la disparition des effets indésirables, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Effets indésirables

L’intensité des effets indésirables est fonction du schéma thérapeutique appliqué et est liée à la dose de Proleukin administrée. Bien que les effets indésirables soient parfois sévères ou compromettent le pronostic vital, ils peuvent être normalement maîtrisés et ont généralement complètement disparu 1 à 2 jours après la fin du traitement par Proleukin. La fréquence des décès liés au traitement chez les 255 patients atteints de cancer du rein métastatique ayant reçu Proleukin en monothérapie a été de 4% (11/255).

Durant le traitement, la plupart des patients présentent une lymphocytopénie et une éosinophilie avec une lymphocytose de rebond au cours des 24 à 48 heures suivant la fin du traitement. Ces phénomènes pourraient être liés au mécanisme d’action anti-tumorale du Proleukin. Des formes sévères d’éosinophile ont été rapportées, y compris une infiltration éosinophile de tissus cardiaque et pulmonaire.

La décision de reprendre le traitement doit être fonction de la sévérité et du spectre des effets indésirables déjà survenus.

Les effets indésirables mentionnés ci-après sont classés selon leur fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue».

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires, septicémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (19%), thrombopénie (15%).

Fréquents: leucopénie, coagulopathie, éosinophilie.

Occasionnels: neutropénie.

Rares: fièvre neutropénique.

Fréquence inconnue: coagulopathie de consommation, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.

Fréquence inconnue: anaphylaxie.

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (18%).

Fréquents: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents anorexie (42%).

Fréquents: acidose, hyperglycémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, déshydratation.

Occasionnels: hypoglycémie.

Rares: diabète sucré.

Fréquence inconnue: hyponatrémie, hypophosphatémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: états anxieux (11%), confusion (25%), dépression (12%), insomnie (25%).

Fréquents: irritabilité, excitation, hallucinations.

Affections du système nerveux

Très fréquents: torpeur (17%), céphalées (28%), paresthésies (10%), somnolence (15%).

Fréquents: neuropathie, perte de connaissance, troubles du langage, perte du goût, léthargie.

Occasionnels: coma, convulsions, paralysies, faiblesse musculaire.

Fréquence inconnue: hémorragie intracrânienne/cérébrale, leucoencéphalopathie (voir informations complémentaires ci-dessous).

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite.

Occasionnels: trouble du nerf optique, y compris névrite optique.

Affections cardiaques

Très fréquents: tachycardie (24%), arythmie (16%).

Fréquents: cyanose, anomalies transitoires de l’ECG, ischémie myocardique, palpitations cardiaques, troubles cardio-vasculaires y compris insuffisance cardiaque.

Occasionnels: angine de poitrine, myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique.

Rares: hypokinésie ventriculaire.

Fréquence inconnue: tamponnade cardiaque.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension (62%).

Fréquents: phlébite, hypertension.

Occasionnels: thrombose, thrombophlébite, hémorragie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (41%), toux (16%).

Fréquents: œdème pulmonaire, hémoptysie, épistaxis, obstruction nasale, rhinite, hypoxie, épanchements pleuraux.

Fréquence inconnue: syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (SDRA), embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (57%) avec ou sans vomissements, diarrhée (59%), stomatite (15%).

Fréquents: dysphagie, dyspepsie, constipation, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectale), hématémèse, ascite, chéilite, gastrite.

Occasionnels: pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale y compris nécrose/gangrène.

Rares: activation d’une maladie de Crohn latente.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases, augmentation des phosphates alcalines, augmentation de la lactate déshydrogénase, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie.

Rares: insuffisance hépatique (d’issue fatale).

Fréquence inconnue: cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: érythèmes et éruptions cutanées (57%), prurit (35%), dermatite exfoliative (12%), sueurs (15%).

Fréquents: urticaire, alopécie.

Fréquence inconnue: œdème de Quincke, vitiligo, éruption cutanée vésiculeuse, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie, arthralgie.

Occasionnels: myopathie, myosite.

Cas isolés: rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: oligurie (34%), augmentation des taux sériques d’urée (8%), augmentation des taux sériques de créatinine (23%).

Fréquents: hématurie, insuffisance rénale, anurie.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Très fréquents: réactions au site d’injection (38%), prise de poids avec œdème (18%), fièvre avec ou sans frissons (74%), sentiment de malaise général, asthénie et fatigue (10%), douleurs (14%).

Fréquents: mucite, perte de poids.

Occasionnels: hypothermie.

Rares: nécrose au site d’injection, douleurs au site d’injection.

Fréquence inconnue: syndrome grippal.

Leucoencéphalopathie

De rares cas de leucoencéphalopathie en relation avec l’interleukine-2 ont été rapportés dans la littérature, notamment chez des patients traités dans une indication non autorisée. Le rôle de l’interleukine-2 dans ce type d’événement reste à élucider. Toutefois, la présence d’infections opportunistes, l’administration concomitante d’interférons ainsi que le fait d’avoir subi plusieurs cycles de chimiothérapie constituent d’autres facteurs qui peuvent prédisposer la population traitée à la survenue d’un tel événement.

Immunogénicité

De faibles titres d’anticorps anti-aldesleukine non neutralisants ont été observés chez 70% des patients. Des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 1 patient sur 106. L’importance clinique des anticorps anti-aldesleukine n’est pas connue. Les anticorps n’entraînent pas de réduction de l’exposition à l’aldesleukine.

Surdosage

L’intensité des effets indésirables dépend du schéma thérapeutique appliqué et est liée à la dose de Proleukin administrée; après arrêt du traitement par Proleukin, les effets indésirables régressent en général rapidement. En cas d’effets indésirables sévères, la dose de Proleukin doit être réduite ou le traitement éventuellement interrompu.

Des effets indésirables sévères et persistants doivent faire l’objet d’un traitement symptomatique. Des effets indésirables potentiellement mortels peuvent être améliorés par l’administration intraveineuse de dexaméthasone, ce qui peut aussi entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AC01

Mécanisme d’action/Pharmacodynamie

L’aldesleukine est produite par la technologie de l’ADN recombinant, grâce à une souche d’Escherichia coli qui porte le gène de l’interleukine-2 humaine (IL-2), modifié par génie génétique. Cette IL-2 recombinante modifiée présente les différences suivantes par rapport à l’IL-2 native:

a) la molécule n’est pas glycosylée.

b) la molécule ne comporte pas d’alanine N-terminale.

c) la cystéine en position 125 est remplacée par la sérine.

Du fait de ces deux modifications sur la séquence des acides aminés, l’IL-2 obtenue est plus homogène. L’aldesleukine a un poids moléculaire d’environ 15’600 dalton.

L’aldesleukine et l’IL-2 humaine native, lymphokine naturelle, exercent des effets biologiques analogues: les deux substances régulent la réponse immunitaire.

Proleukin exerce une immunorégulation. L’administration in vivo de Proleukin provoque des effets immunologiques dose-dépendants multiples chez l’animal et chez l’être humain. Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine inhibe la croissance tumorale. On ignore encore par quel mécanisme l’immunostimulation induite par l’aldesleukine entraîne une activité antitumorale.

Efficacité clinique

193 patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique ont été traités dans deux études cliniques par une perfusion intraveineuse continue de Proleukin en monothérapie. Dans les résultats regroupés pour les patients considérés comme exploitables en ce qui concerne l’efficacité, une réponse objective a été constatée chez 28 des 193 patients (15%), 7 (4%) ayant présenté une réponse complète et 21 (11%) une réponse partielle. Une réponse au traitement a été observée non seulement en cas de tumeurs pulmonaires mais aussi en cas de tumeurs d’autres organes, y compris du foie, des os, de la peau, des ganglions lymphatiques, de la loge rénale, et des parties molles.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Le profil pharmacocinétique de Proleukin après une perfusion intraveineuse brève se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées, suivies d’une distribution rapide dans l’espace extravasculaire. Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales sont atteintes 2 à 6 h après l’injection.

Métabolisme et élimination

La clairance sérique de l’aldesleukine après injection intraveineuse unique fait apparaître une courbe biexponentielle; la demi-vie d’élimination terminale est de 100 à 123 min.

L’élimination semble être essentiellement rénale.

La clairance moyenne de Proleukin chez les patients cancéreux est de 155 à 420 ml/min. Les concentrations sériques observées sont proportionnelles à la dose de Proleukin.

Données précliniques

Toxicité après administration répétée

Une administration intraveineuse ou sous-cutanée multiple d’aldesleukine à des animaux a entraîné des effets pharmacologiques dose-dépendants tels que lymphocytose, éosinophilie, anémie, hématopoïèse extramédullaire, hépatosplénomégalie et hyperplasie lymphoïde, qui ont été complètement ou partiellement réversibles.

Mutagenèse et carcinogenèse: il n’existe pas d’études à ce sujet. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faible, compte tenu de la similitude structurale et fonctionnelle entre l’aldesleukine et l’IL-2 endogène.

Toxicologie de reproduction: les effets de l’aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement pré- et postnatal n’ont pas été évalués. Une embryoléthalité plus élevée a été constatée dans le cadre d’une étude effectuée sur des rats. Aucune tératogénicité n’a été observée chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les reconstitutions et dilutions autres que celles recommandées peuvent donner lieu à une bioactivité incomplète et/ou à une protéine biologiquement inactive. L’emploi d’eau bactériostatique pour préparations injectables ou de soluté de chlorure de sodium à 0,9% doit être évité en raison du risque d’agrégation accrue.

Ne pas mélanger d’autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l’emploi. Il est recommandé de ne pas utiliser de matériel à filtre incorporé pour administrer Proleukin, des tests biologiques ayant montré qu’une filtration entraînait une perte significative d’aldesleukine.

Stabilité

Proleukin ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La solution prête à l’emploi se conserve à température ambiante pendant 48 heures et la solution diluée pendant 24 heures. Etant donné que le produit ne contient pas d’agent conservateur, il convient de l’administrer aussi rapidement que possible après la préparation de la solution prête à l’emploi.

Remarques concernant le stockage

Conserver le produit au réfrigérateur (2–8 °C) et hors de portée des enfants. Le produit doit être conservé à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine. La solution prête à l’emploi ainsi que la solution diluée peuvent être conservées à température ambiante ou au réfrigérateur.

Reconstitution de la solution prête à l’emploi et dilution

La capacité du flacon-ampoule dépasse de 20% le volume de prélèvement. La substance sèche est dissoute dans 1.2 ml d’eau pour préparations injectables. Etant donné que le contenu du flacon-ampoule est sous pression négative, veiller à diriger l’eau pour préparations injectables vers les parois du flacon, pour éviter la formation de mousse. Mélanger doucement par un mouvement de rotation jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter.

Prélever 1.0 ml de cette solution prête à l’emploi (ce qui correspond à 18× 10⁶ UI d’aldesleukine). La dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée selon les besoins dans au maximum 500 ml d’un soluté glucosé à 5% contenant 0.1% d’albumine humaine, puis être perfusée sur une durée de 24 heures.

Modalités

L’albumine humaine doit être mélangée au soluté glucosé avant qu’y soit ajoutée l’aldesleukine reconstituée. L’albumine humaine a pour but d’éviter une perte d’activité biologique.

Proleukin ne contenant aucun conservateur, il faut impérativement respecter l’asepsie lors de la préparation de la solution à perfuser.

Numéro d’autorisation

50581 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.