Navelbine Inj Lös 50 мг/5 мл 10 диаметр 5 мл

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

Hilfsstoffe Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung:

Wasser für Injektionszwecke.

Navelbine Weichkapseln: Excipiens pro capsula.

Ethanol 99,5%, gereinigtes Wasser, Glycerol, Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85%, D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere Polyole-Gemisch, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172),

Titandioxid (E 171), mittelkettige Triglyceride, (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen,

Mono- und Diglyceride aus Sonnenblumen, Ölsäure, Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.), α-

Tocopherol, Carminsäure (E 120), Hypromellose, Propylenglycol, Aluminiumchlorid Hexahydrat, Natriumhydroxid und Isopropanol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.

Weichkapseln zu 20 und 30 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).

Monotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4) bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, welche sich nicht für ein Platinum-Doublet oder eine zielgerichtete Therapie eignen. Der Nutzen einer zielgerichteten Therapie soll bei der Behandlung von Patienten mit z.B. ALK Mutation oder EGFR Aktivierung abgeklärt werden.

Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen oder falls Anthrazykline und Taxane nicht angezeigt sind.

Dosierung/Anwendung

Navelbine soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden. Im Allgemeinen richten sich die Dosierungshinweise zu Behandlungsdauer und -intervall nach dem Zustand des Patienten und dem gewählten Therapieschema des behandelnden Arztes.

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Navelbine Weichkapseln sind mit Wasser zu schlucken ohne die Weichkapseln dabei zu kauen oder zu lutschen. Es wird empfohlen, unmittelbar vor oder nach der Einnahme von Navelbine Weichkapseln etwas Nahrung zu sich zu nehmen (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)

Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen.

Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit Cisplatin

Erstdosis von Navelbine i.v. 25 mg/m² mit Cisplatin 100 mg/m² an Tag 1, gefolgt von Navelbine oral 60 mg/m² an Tag 8, 15 und 22. Dieser Zyklus kann alle 4 Wochen wiederholt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann die Applikationsfrequenz von Navelbine adaptiert werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Mammakarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)

Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche, über im Allgemeinen 6 Zyklen.

Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über im Allgemeinen 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Mammakarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit Capecitabin

Während der ersten Anwendung sollte Navelbine i.v. verabreicht werden, anschliessend kann auf Weichkapseln 60-80 mg/m²/Woche gewechselt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann auch mit einer oralen Navelbine-Anwendung begonnen werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Maximale Dosis (i.v.)

Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².
Maximale Einzeldosis: 60 mg.

Maximale Dosis (oral)

Die maximal zulässige Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60 mg/m² und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m² sollte auch bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥2 m² niemals überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Hämatologie: Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1'500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100'000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.

Monotherapie mit Navelbine oral:

• Für die ersten drei Anwendungen beträgt die Dosierung 60 mg/m² einmal pro Woche. Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten 3 Gaben von 60 mg/m² pro Woche auf unter 500/mm³ oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm³ abfiel; bei diesen Patienten darf keine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² erfolgen.
• Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m² pro Woche auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm³ ist die Verabreichung der nächsten Dosis bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 mg/m² auf 60 mg/m² pro Woche zu reduzieren. Die Dosis kann wieder von 60 mg/m² auf 80 mg/m² pro Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten drei Anwendungen festgelegt – die Neutrophilenzahl während den letzten 3 Dosen zu 60 mg/m² pro Woche nicht unter 500/mm³ oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm³ abfiel.

Kombinationstherapien mit Navelbine oral:

Bei Kombinationen mit anderen anti-tumoralen Medikamenten ist die exakte Dosierung den Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Gestützt durch Literaturdaten kann Navelbine oral im Rahmen von Kombinationstherapien mit folgendem Therapieschema angewendet werden: 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8 im ersten 3-Wochen Zyklus, danach Erhöhung auf 80 mg/m² an den Tagen 1 und 8 für die folgenden 3-Wochen-Zyken, soweit die hämatologischen Parameter diese Dosiserhöhung zulassen (siehe auch «Monotherapie mit Navelbine oral»).

Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:

Navelbine i.v.:

Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis von Navelbine um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.

Navelbine oral:

Navelbine Weichkapseln können bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin <1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) / Woche angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom GOT- und GPT-Wert) sollten Navelbine Weichkapseln mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.

Niereninsuffizienz: Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.

Geriatrie: Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.

Pädiatrie: Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe; Neutrophilenwerte <1'500/mm³; schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen); Thrombozytopenie (<100'000/mm³); schwere Leberinsuffizienz; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt; Erkrankungen, die die Resorption stark beeinträchtigen (bei oraler Form); vorangegangene erhebliche Resektion von Magen oder Dünndarm (bei oraler Form); gleichzeitige Gabe mit dem Gelbfieber-Impfstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie sollte bei Patienten, die mit oralen Blutgerinnungshemmern behandelt werden, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.

Navelbine darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.

Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.

Wenn innerhalb weniger Stunden nach Einnahme der Navelbine Weichkapseln Erbrechen eintritt, soll in dieser Woche keine weitere Einnahme erfolgen. Eine antiemetische Behandlung (z.B. mit oralen 5-HT₃-Antagonisten wie Odansetron oder Granisetron) kann das Erbrechen reduzieren.

Patienten mit einer Fructose-Intoleranz sollten Navelbine Weichkapseln wegen des enthaltenen Sorbitols nicht einnehmen. Für diese Patienten steht Navelbine zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung.

Navelbine Lösung für intravenöse Injektion/Infusion muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen, da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Es wird empfohlen, in diesem Fall einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durch Metastasen ändert sich die Pharmakokinetik von Navelbine. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.

Mitomycin C: Wie bei allen Vinca-Alkaloiden, muss die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Navelbine Weichkapseln und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die unten aufgeführte Auflistung der CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst.

Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon und Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Navelbine zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen.

Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.

Navelbine ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft währen der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.

Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Navelbine während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Männern, die mit Navelbine behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Betreffend die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7.

Navelbine i.v.

Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie, neurosensorische Störungen, gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, Erhöhung der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.

Navelbine oral

Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie und Thrombozytopenie sowie gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation.
Müdigkeit und Fieber wurden auch öfters gemeldet. Mit Navelbine oral kann eine medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen assoziiert sein.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen tabellarisch nach Organklasse mit Häufigkeitsangaben aufgelistet:

„Sehr häufig“ (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000):

Überdosierung

Überdosierung mit Navelbine i.v. kann mit einer medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus assoziiert sein. Überdosierung mit Navelbine Kapseln kann mit einer medullären Aplasie und in manchen Fällen mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus oder hepatischen Störungen assoziiert sein. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:

• fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten,
• tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können,
• Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus,
• Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Navelbine ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.

Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Navelbine verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin. Navelbine blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung nach oraler Verabreichung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 77 Patienten erhielten Navelbine oral 60 mg/m² pro Woche während der ersten 3 Anwendungen und anschliessend 80 mg/m² pro Woche. 38 Patienten wurden mit Navelbine i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall (KI) 5–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Navelbine i.v. erhielten, war 11% (95%KI 1–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.

In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbine mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Navelbine 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Navelbine 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95%KI 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.

In einer Phase III Studie erhielten die Patienten als first-line Therapie randomisiert Cisplatin 80 mg/m² mit Navelbine i.v. 30 mg/m² an Tag 1 und Navelbine oral 80 mg/m² an Tag 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine i.v. 25 mg/m² an Tag 1 und Navelbine oral 60 mg/m² an Tag 8 (Arm A, 190 Patienten) oder Cisplatin 75 mg/m² mit Docetaxel 75 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen (Arm B, 191 Patienten), für maximal sechs Zyklen in beiden Armen. Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug 3,2 Monate (95%KI 3,0–4,2 Monate) in Arm A und 4,1 Monate (95%KI 3,5–4,5 Monate) in Arm B. Gemäss unabhängigem Review betrug die Gesamtansprechrate in der Intention-to-Treat Population 27,4% (95%KI 21,2–34,2%) in Arm A und 27,2% (95%KI 21–34,2%) in Arm B. Die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie lag bei 7,7 Monaten in Arm A und 7,4 Monaten in Arm B. Das mediane progressions-freie Überleben betrug 4,9 Monate vs. 5,1 Monate, das mediane Gesamtüberleben 9,9 Monate vs. 9,8 Monate in Arm A bzw. Arm B.

Behandlung des Mammakarzinoms

Zur Kombinationstherapie mit Capecitabin wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 553 Patientinnen wurden in diese Studien eingeschlossen. 92 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 alle 3 Wochen. 115 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen. 148 Patientinnen erhielten Navelbine oral 80 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine oral 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8. Alle Patientinnen erhielten Capecitabin 1000 mg/m² 2-mal täglich an den Tagen 1 – 14, bei jeweils dreiwöchiger Zyklusdauer.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 und 30,2 Monate.

Pharmakokinetik

Der Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung und bis zu einer Dosis von 100 mg/m² nach oraler Gabe an.

Absorption

Navelbine wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. T_max liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (C_max) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² ungefähr 130 ng/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 43 ± 14% und wird von einer gleichzeitigen Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.

Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) führen zu vergleichbaren Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform. Von diesem Umrechnungsverhältnis leiten sich die oralen Dosierungsempfehlungen ab. Darüber hinaus sind auf dieser Grundlage zur Verbesserung der Patientenakzeptanz Kombinationsschemata mit abwechselnden Verabreichungen von intravenösem und oralem Navelbine möglich.

Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung etwa gleich.

Distribution

Der Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).

Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Metabolismus

Vinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.

Elimination

Die Blutkonzentrationen von Vinorelbine nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Renale Insuffizienz

Die Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Hepatische Insuffizienz / Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:

Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser und oraler Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2 des Normalwerts, OGN oder UNL) und Transaminasen >5 des Normalwerts (OGN oder UNL) war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis zu reduzieren (siehe «spezielle Dosierungsanweisungen»).

Untersuchungen mit intravenösem und oralem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Navelbine bei 52 älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Navelbine jedoch Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Navelbine bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt.

Präklinische Daten

Vinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78–104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder'schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.

Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, währendem beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.

Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.

Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Navelbine Weichkapseln sind im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) in der Originalpackung aufzubewahren.

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung ist im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Nicht Einfrieren.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung in Neutralglasflaschen, PVC und Polyethylenbeuteln (siehe Hinweise für die Handhabung) wurde die chemisch-physikalische Stabilität für folgende Zeiträume und Bedingungen nachgewiesen: 1 Tag bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Lichteinwirkung oder 40 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) bzw. im Kühlschrank (2-8 °C), jeweils vor Licht geschützt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Allfällige Reste verdünnter oder unverdünnter Lösung sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung

Die Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.

Navelbine kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.

Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.

Falls Navelbine während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Navelbine-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.

Navelbine ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Polyethylen oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Navelbine zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.

Navelbine Weichkapseln

Navelbine Weichkapseln sind nur für den oralen Gebrauch bestimmt und in einer kindergesicherten Packung abgepackt.

Öffnung

1. Schneiden Sie den Blister entlang der schwarz gepunkteten Markierung mit einer Schere auf.
2. Entfernen Sie die weiche Plastikfolie.
3. Drücken Sie die Weichkapsel durch die Aluminiumfolie.

Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut, sollte er den Mund mit Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung gründlich ausspülen.

Hinweise betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.

Die Vorbereitung und Verabreichung der Navelbine-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.

Die Vorbereitung der Navelbine-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.

Die Navelbine-Lösung resp. der bei Beschädigung der Weichkapsel austretende flüssige Inhalt haben bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.

Zulassungsnummer

51783, 56774 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

März 2017

OEMéd

Composition

Principe actif: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras

Excipients:

Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion intraveineuse

Eau pour l’injection

Navelbine capsules molles: Excipiens pro capsula.

Ethanol à 99,5%, eau purifiée, glycérol, macrogol 400, gélatine, glycérol à 85%, mélange de D-mannitol, D-glucitol, sorbitane et polyols supérieurs, oxyhydroxyde de fer III (E172), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaîne moyenne, (3-sn-phosphatidyl)choline issue de graines de soja, monoglycérides et diglycérides issus de tournesols, acide oléique, palmitate d’ascorbyle (Ph. Eur.), α-tocophérol, acide carminique (E120), hypromellose, propylène-glycol, chlorure d’aluminium hexahydraté, hydroxyde de sodium et isopropanol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons-ampoules à 10 mg/1 ml et à 50 mg/5 ml.

Capsules molles à 20 et 30 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association avec du dérivé du platine (p. ex. cisplatine).

Traitement du cancer du sein avancé ou métastatique en monothérapie ou en association à la capécitabine après l’échec d’un traitement par des anthracyclines et des taxanes ou dans les cas où les anthracyclines et les taxanes ne sont pas indiqués.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules (stade 3 ou 4) en monothérapie chez les patients présentant un état général réduit qui ne se prêtent pas à un traitement par un dérivé du platine ou un traitement ciblé. Les bénéfices d’un traitement ciblé doivent être clarifiés pour le traitement des patients présentant p. ex. une mutation ALK ou une activation de l’EGFR.

Posologie/Mode d’emploi

Navelbine ne doit être utilisé que par des médecins ayant de l'expérience en chimiothérapie. En règle générale, les instructions de dosage concernant la durée et les intervalles de traitement dépendent de l'état du patient et du schéma thérapeutique que choisit le médecin traitant.

Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion intraveineuse est administré par voie intraveineuse après dilution en bolus lent ou en perfusion de courte durée (voir aussi «Remarques particulières/remarques concernant la manipulation»).

Navelbine capsules molles doit être avalé avec de l'eau, sans mâcher ni sucer les capsules molles. Il est recommandé de prendre une collation juste avant ou après la prise de Navelbine capsules molles (voir aussi «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation»).

Cancer bronchique non à petites cellules en monothérapie (IV ou voie orale)

En cas de monothérapie par voie intraveineuse, la dose habituelle est de 30 mg/m² par semaine sur 6 cycles.

En cas de monothérapie par voie orale, la dose habituelle est de 60-80 mg/m² par semaine sur 6 cycles, la dose initiale étant de 60 mg/m² par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² par semaine en tenant compte du nombre de neutrophiles (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).

Cancer bronchique non à petites cellules – Navelbine (IV et voie orale) en association avec la cisplatine

Le jour 1, une première dose de 25 mg/m² de Navelbine IV avec 100 mg/m² de cisplatine, suivie les jours 8, 15 et 22 de Navelbine orale 60 mg/m². Ce cycle pourra être répété toutes les 4 semaines. Sur la base des données bibliographiques, la fréquence de prise de Navelbine peut être adaptée, p.ex. les jours 1 et 8 toutes les trois semaines, en fonction des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie.

Cancer du sein – monothérapie (IV ou voie orale)

En monothérapie intraveineuse, la dose habituelle est de 25 – 30 mg/m² par semaine, généralement sur 6 cycles.

En monothérapie orale, la dose habituelle est de 60-80 mg/m² par semaine, généralement pendant 6 cycles, sachant que l'on commence avec 60 mg/m² par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² par semaine en tenant compte du nombre de neutrophiles (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).

Cancer du sein – Navelbine (IV et voie orale) en association à la capécitabine

Lors de la première utilisation, Navelbine doit être administrée par voie IV, puis il est possible de passer aux capsules molles à 60-80 mg/m^²/semaine. Sur la base des données bibliographiques, la fréquence de prise de Navelbine peut être adaptée, p.ex. les jours 1 et 8 toutes les trois semaines, en fonction des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Dose maximale (IV)

Dose maximale tolérée: 35,4 mg/m^².
Dose maximale par administration: 60 mg.

Dose maximale (voie orale)

La dose totale maximale autorisée ne doit jamais dépasser 120 mg/semaine pour un dosage de 60 mg/m² et de 160 mg/semaine pour un dosage de 80mg/m² même chez les patients ayant une surface corporelle ≥2 m².

Instructions spéciales pour le dosage

Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulopénie (neutrophiles <1'500/mm³) et/ou de thrombopénie (plaquettes <100'000/mm³), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.

Navelbine par voie orale en monothérapie:

• Pour les trois premières utilisations, la dose est de 60 mg/m² une fois par semaine. Après la troisième prise, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m² une fois par semaine. Sont exclus les patients dont le nombre de neutrophiles pendant les trois premières prises à 60 mg/m² par semaine descend à moins de 500/mm³ ou plus d'une fois à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm³; chez ces patients, la dose ne doit pas être augmentée à 80 mg/m².
• Si, pendant le traitement avec 80 mg/m² une fois par semaine, le nombre de neutrophiles descend à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm³, l'administration de la prochaine dose doit être repoussée jusqu'à un retour à la normale du taux de neutrophiles. Par ailleurs, la dose pour les trois prochaines applications doit être réduite de 80 mg/m² à 60 mg/m² par semaine. La dose peut être réaugmentée de 60 mg/m² à 80 mg/m² par semaine, si, comme pour les trois premières applications, le nombre de neutrophiles pendant les trois premières doses à 60 mg/m² par semaine ne descend pas à moins de 500/mm³ ou plus d'une fois à des valeurs comprises entre 500 et 1'000/mm³.

Traitements associés avec Navelbine par voie orale:

En cas d'association avec d'autres médicaments antitumoraux, le dosage exact doit être déduit des protocoles de traitement qui se sont avérés efficaces pendant le traitement de la maladie. Sur la base des données bibliographiques, Navelbine par voie orale en traitement combiné peut être utilisé avec le schéma thérapeutique suivant: 60 mg/m² aux jours 1 et 8 pendant le premier cycle de trois semaines, puis augmentation à 80 mg/m² aux jours 1 et 8 pendant les cycles suivants de trois semaines, dans la mesure où les paramètres hématologiques permettent cette augmentation de la posologie (voir aussi «Navelbine par voie orale en monothérapie»).

Insuffisance hépatique due à des métastases

Navelbine IV

Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire, lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4, de doser avec précaution.

Navelbine par voie orale:

Navelbine capsules molles peuvent être utilisées chez les patients présentant une faible insuffisance hépatique (bilirubine <1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) et GPT et/ou GOT entre 1,5 et 2,5x LSN) avec la dose standard de 60 mg/m² de surface corporelle (SC)/semaine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine entre 1,5 et 3x la LSN, indépendamment de la valeur GOT et GPT), Navelbine capsules molles seront utilisées à une dose de 50 mg/m² de SC/semaine.

Insuffisance rénale: étant donné que la vinorelbine est uniquement éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d'insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l'absence de résultats d'études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d'insuffisance rénale.

Gériatrie: la prudence est de mise lors du traitement des patients âgés.

Pédiatrie: étant donné qu'il n'existe aucune expérience concernant l'efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents, une utilisation n'est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients;

nombre de neutrophiles <1'500/mm³; infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines); thrombopénie (<100'000/mm³); insuffisance hépatique sévère; grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»); cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours; pathologies affectant la résorption intestinale de manière importante (pour la forme orale); antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle (pour la forme orale); administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune.

Mises en garde et précautions

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict du patient (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En raison de la thrombocytopénie due à la chimiothérapie, la fréquence du contrôle de la valeur INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée chez les patients traités par anticoagulants oraux.

En raison de la neurotoxicité potentielle de la vinorelbine, le traitement doit être effectué avec prudence dans le cas de maladies du système nerveux central et périphérique.

Navelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une chimiothérapie dont les champs incluent le foie.

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, des investigations immédiates sont nécessaires avant administration.

Des précautions particulières devront être prises en cas d'administration chez des patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique.

En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise de Navelbine capsules molles, ne jamais répéter l'administration de cette dose au cours de la même semaine. Un traitement antiémétique (p.ex. avec des antagonistes 5-HT₃ oraux tels qu'ondansétron ou granisétron) peut réduire les vomissements.

Les patients intolérants au fructose ne doivent pas recevoir Navelbine capsules molles en raison de la présence de sorbitol. Pour ces patients, la forme injectable de Navelbine est disponible.

Navelbine solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée strictement par voie intraveineuse (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Vaccins vivants atténués: l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée, étant donné que le risque d'une maladie due au vaccin potentiellement mortelle existe. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé.

Des affections pulmonaires interstitielles ont été plus fréquemment rencontrées chez les populations japonaises. Cette population spécifique doit être surveillée avec une attention particulière.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique due à des métastases, la pharmacocinétique de Navelbine est modifiée. Pour les adaptations posologiques chez ces groupes de patients spéciaux, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Interactions

Soupeser soigneusement l'utilisation concomitante:

L'utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être soigneusement soupesée, étant donné qu'une immunodépression excessive avec risque d'une lymphoprolifération peut survenir.

Phénytoïne: risque d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.

Lors de l'administration concomitante de vinorelbine et d'autres médicaments myélotoxiques, il existe un risque de myélosuppression potentialisée.

Mitomycine C: comme pour tous les vinca-alcaloïdes, l'utilisation concomitante de mitomycine C doit être soigneusement soupesée, étant donné que le risque de survenue d'un bronchospasme ou d'une dyspnée augmente. Dans de rares cas, une pneumonie interstitielle a été observée.

Les vinca-alcaloïdes sont des substrats de la glycoprotéine P. En l'absence d'études spécifiques, la prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de Navelbine capsules molles avec des modulateurs forts de ce transporteur membranaire (p.ex. ritonavir, clarithromycine, ciclosporine, vérapamil, quinidine ou la liste des inducteurs du CYP3A4 ci-dessous).

CYP3A4 est la principale enzyme participant à la dégradation de la vinorelbine et l'association à un principe actif induisant cet isoenzyme (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou l'inhibant (comme l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone) peut influencer la concentration en vinorelbine.

Dans une étude clinique de phase I portant sur la vinorelbine intraveineuse en relation avec le lapatinib, une incidence accrue de la neutropénie (degré 3-4) a été observée. Ce type d'association doit être administré avec prudence.

La pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas influencée par l'association à des antiémétiques tels que les antagonistes 5HT3 (p.ex. ondansétron ou granisétron).

Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone et acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte. Dans les études effectuées chez l'animal, Navelbine a montré un effet létal sur les embryons et les fœtus et s'est avéré tératogène.

Sur base des résultats des études effectuées chez l'animal et l'effet pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel de malformations chez l'embryon et le fœtus.

Navelbine est par conséquent contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.

La possibilité d'un conseil génétique doit être envisagée.

On ignore si la vinorelbine passe dans le lait maternel. En cas d'utilisation indispensable de Navelbine pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté (cf. «Contre-indications»).

Il est conseillé aux hommes traités par Navelbine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 3 mois au moins après la fin du traitement. Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement par la vinorelbine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables, il convient toutefois d'être prudent lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet toxique limitant est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5^e et le 7^e jour.

Navelbine par voie IV

Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie, troubles neurosensoriels, troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de stomatite et constipation, augmentation des paramètres hépatiques, alopécie et phlébite locale.

Navelbine par voie orale

Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie et thrombocytopénie ainsi que troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de diarrhée, de stomatite et constipation.

Fatigue et fièvre ont également été fréquemment rapportées. Une aplasie médullaire accompagnée de troubles hépatiques peut être associée à Navelbine par voie orale.

Les effets indésirables sont classés ci-après de façon tabulaire par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquents» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000) et «très rares» (<1/10 000).

Surdosage

Un surdosage de Navelbine IV peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre et éventuellement d'un iléus paralytique. Un surdosage de Navelbine capsules molles peuvent être associées à une aplasie médullaire et, dans certains cas, à une complication infectieuse, de la fièvre et éventuellement à un iléus paralytique ou des troubles hépatiques.

Etant donné qu'il n'existe aucun antidote spécifique, des mesures symptomatiques sont indiquées en cas de surdosage. En font partie:

• contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient,
• numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection,
• mesures pour la prévention et le traitement d'un iléus,
• surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Navelbine est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.

Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant sur la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Navelbine bloque la mitose en phase degré 2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Efficacité clinique

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules

La posologie recommandée avec la forme orale a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 77 patients ont reçu Navelbine orale à la dose de 60 mg/m² par semaine pendant les 3 premières administrations, puis 80 mg/m² par semaine. 38 patients ont été traités par Navelbine IV à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance (IC) de 95%: 5-19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui ont reçu Navelbine IV était de 11% (IC à 95%: 1-20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.

Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord Navelbine IV 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine au J 1, puis Navelbine orale 60 mg/m² aux J 8, J 15 et J 22, a été étudiée. Ce cycle a été répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (IC à 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.

Dans une étude de phase III, les patient ont reçu, en traitement de première ligne, par randomisation, de la cisplatine 80 mg/m² en association avec Navelbine IV 30 mg/m² au jour 1 et Navelbine orale 80 mg/m² au jour 8 toutes les 3 semaines, après un premier cycle avec Navelbine IV 25 mg/m² au jour 1 et Navelbine par voie orale 60 mg/m² au jour 8 (bras A, 190 patients) ou avec de la cisplatine 75 mg/m² en association avec du docétaxel 75 mg/m² au jour 1 toutes les 3 semaines (bras B, 191 patients), pendant six cycles au maximum pour les deux bras. La durée médiane jusqu'à l'échec du traitement était de 3,2 mois (IC à 95%: 3,0–4,2 mois) pour le bras A et de 4,1 mois (IC à 95%: 3,5–4,5 mois) pour le bras B. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse global au sein de la population «Intention-to-Treat» s'élevait à 27,4% (IC à 95%: 21,2–34,2%) pour le bras A et à 27,2% (IC à 95%: 21–34,2%) pour le bras B. La durée médiane de réponse au traitement était de 7,7 mois pour le bras A et de 7,4 mois pour le bras B. La survie médiane sans progression était de 4,9 mois contre 5,1 mois, la survie médiane globale de 9,9 mois contre 9,8 mois pour le bras A respectivement le bras B.

Traitement du cancer du sein

Pour le traitement associé par la capécitabine, six études de phase II ont été réalisées. Au total, 553 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes ont reçu 60 mg/m² de Navelbine par voie orale aux J 1, J 8 et J 15 toutes les trois semaines. 115 patientes ont reçu 60 mg/m² de Navelbine par voie orale aux J 1 et J 8 toutes les trois semaines. 148 patientes ont reçu 80 mg/m² de Navelbine orale aux J 1 et J 8 toutes les trois semaines, après un premier cycle de 60 mg/m² de Navelbine par voie orale aux J 1 et J 8. Toutes les patientes ont reçu 1'000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine aux J 1 à J14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.

Des taux de réponse compris entre 20% et 56,5% (ITT) et 23,5% et 56,5% (PPT) ont été trouvés. La survie médiane sans progression était de 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 et 10,5 mois, la survie totale médiane de 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 et 30,2 mois.

Pharmacocinétique

Le taux sérique augmente de manière proportionnelle jusqu'à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse et jusqu'à la dose de 100 mg/m² après administration orale.

Absorption

Après administration orale, Navelbine est rapidement résorbée. Le T_max est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration sanguine maximale (C_max) d'environ 130 ng/ml après administration d'une dose de 80 mg/m².

La biodisponibilité absolue de la vinorelbine est d'environ 43 ± 14% et n'est pas modifiée par l'ingestion simultanée d'aliments.

Des doses de vinorelbine de 60 et 80 mg/m² de surface corporelle (SC) entraînent des taux sanguins comparables tels que ceux obtenus par la forme pharmaceutique intraveineuse de 25 et 30 mg/m² SC. Ce coefficient de conversion permet de déduire les recommandations de dosage par voie orale. Par ailleurs, afin d'améliorer l'acceptation des patients, des schémas combinés avec des administrations alternées de Navelbine par voie intraveineuse et par voie orale se basant sur cette conversion sont envisageables.

La variabilité interindividuelle de l'exposition au principe actif est pratiquement similaire après administration par voie orale et intraveineuse.

Distribution

Le principe actif est largement distribué dans l'organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre, la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).

Les concentrations atteintes dans le tissu pulmonaire sont 300 fois supérieures à celles dans le sérum. La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme

La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal, le 4-O-désacétyl-vinorelbine, est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

Elimination

Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie terminale est d'environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L'élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s'effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

L'incidence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été étudiée. En raison de la faible élimination par voie rénale, il n'est toutefois pas nécessaire de réduire la dose en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique/troubles de la fonction hépatique dus à des métastases

Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse et orale, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (voir « Instructions spéciales pour le dosage»).

Des études avec la vinorelbine intraveineuse et orale chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.

Patients âgés

Une étude portant sur Navelbine chez 52 patients âgés (≥70 ans) atteints de cancer bronchique à non petites cellules n'a pas montré une influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. En raison de la sensibilité accrue générale des patients âgés, la prudence s'impose cependant lors d'une augmentation de la dose de Navelbine.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Nabelvine pour la pédiatrie ne sont pas établies.

Données précliniques

La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo. En raison de l'action sur l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s'attendre à ce que de tels effets apparaissent aussi chez l'homme.

Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78 – 104 semaines. Bien qu'une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder chez la souris et de leucémies chez le rat ait été constatée, ces phénomènes n'ont pas été imputables au principe actif.

Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin, des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.

La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Les conséquences ont été des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées, certaines anomalies morphologiques ayant été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes comparables ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.

Des troubles de repolarisation cardiaque ont été constatés avec d'autres vinca-alcaloïdes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangé qu'avec les médicaments énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité/Remarques concernant le stockage

Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Les capsules molles Navelbine doivent être conservées au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) dans leur emballage d'origine.

Le concentré pour solution pour injection/perfusion Navelbine doit être conservé au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) et à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Après ouverture, jeter le reste.

À conserver hors de portée des enfants.

Après reconstitution de la solution prête à l'emploi dans des flacons en verre neutre, PVC et poches en polyéthylène (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 1 jour à température ambiante (15-25 °C) et à l'action de la lumière ou 40 jours à température ambiante (15-25 °C), resp. au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement.

Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation avant l'emploi. En principe, la préparation ne doit pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution de la préparation prête à l'emploi a été effectuée dans des conditions contrôlées et validées d'asepsie.

Tous les restes de solution diluée ou non diluée doivent être éliminés de manière appropriée.

Remarques concernant la manipulation

Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion

L'administration doit être effectuée impérativement par voie intraveineuse au travers d'une tubulure de perfusion.

Navelbine peut être administrée en bolus lent (5 à 10 min) après dilution dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5% ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min) après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5%. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min).

Il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection de Navelbine.

Si de la Navelbine s'infiltre dans le tissu environnant pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère, voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d'interrompre l'injection, de retirer le maximum de principe actif de la partie souillée et d'administrer de l'hyaluronidase en multipiqûres, avant d'administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.

Navelbine est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou polyéthylène ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent.

Navelbine présente une coloration plus ou moins jaunâtre qui n'a aucune influence sur la qualité de la préparation.

Navelbine capsules molles

Navelbine capsules molles sont exclusivement réservées à la voie orale et conditionnées dans un emballage sécurisé.

Ouverture:

1. Découpez la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir.
2. Otez le film plastique souple qui recouvre la plaquette.
3. Appuyez sur le plastique transparent pour expulser la capsule au travers du feuillet d'aluminium.

Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être détruites de manière appropriée. Au cas où le patient a mâché et endommagé par inadvertance une capsule molle, il doit effectuer un lavage soigneux de la bouche avec de l'eau ou de la solution de chlorure de sodium physiologique.

Remarques concernant les cytotoxiques

Lors de la manipulation de Navelbine concentré pour solution pour injection/perfusion, de la préparation des solutions et de l'élimination, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.

La préparation et l'administration de la solution Navelbine doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec la préparation.

La préparation de la solution Navelbine doit être effectuée dans un lieu de travail adapté, équipé d'un flux laminaire, en portant des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable.

La solution de Navelbine et le contenu liquide de la capsule endommagée ont des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l'eau ou une solution de chlorure de sodium physiologique.

Numéro d’autorisation

51783, 56774 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma SA, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Mars 2017