Тимоглобулин сухой суб 25 мг в среднем

AMZV

Zusammensetzung

Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Wirkstoff: Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Anti-T-Lymphozyten Immunglobulin von Kaninchen zur Anwendung am Menschen (ATG).

Nach Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung 5 mg Kaninchen ATG/ml (Konzentrat).

Hilfsstoffe: Glyzin: 50 mg; Natriumchlorid: 10 mg; Mannitol: 50 mg.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Anti-T-Lymphozyten Immunglobulin von Kaninchen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Prävention bei Abstossung von Transplantaten und Behandlung bei corticosteroid-resistenter Abstossung von Transplantaten nach einer Organtransplantation.
• Behandlung aplastischer Anämie bei Versagen anderer Therapien.

Dosierung/Anwendung

Dosierung und Dauer der Anwendung

Die Dosierung hängt von der Indikation, dem Verabreichungsschema und einer möglichen Kombination mit anderen Immunsuppressiva ab. Die folgenden Dosisempfehlungen dienen als Leitfaden. Die Behandlung kann ohne ausschleichende Dosierung abgebrochen werden.

Immunsuppression bei Transplantationen

Prophylaxe einer Transplantatabstossung

1-1,5 mg/kg/Tag während 2 bis 9 Tagen bei der Transplantation einer Niere, Bauchspeicheldrüse oder Leber, entsprechend einer Gesamtdosis von 2-13,5 mg/kg.

1-1,5 mg/kg/Tag während 2 bis 5 Tagen bei einer Herztransplantation, entsprechend einer Gesamtdosis von 2-7,5 mg/kg.

Behandlung einer Transplantatabstossung

1,5 mg/kg/Tag während 3 bis 14 Tagen, entsprechend einer kumulativen Dosis von 4,5 bis 21 mg/kg.

Aplastische Anämie

2,5 bis 3,5 mg/kg/Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen, entsprechend einer kumulativen Dosis von 12,5 bis 17,5 mg/kg.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

In der Regel werden gleiche Dosen wie beim Erwachsenen verwendet.

Die derzeit verfügbaren Informationen werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» genannt, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es sind nur begrenzte Daten verfügbar. Es besteht kein klarer Konsens über die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen.

Wie bei Erwachsenen hängt die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen von der Indikation, der Darreichungsform und der eventuellen gleichzeitigen Verabreichung von anderen Immunsuppressiva ab. Dies sollte vor der Wahl der angepassten Dosierung bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden.

Dosisanpassungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung sind oder mit dem Zustand im Zusammenhang stehen, für den Thymoglobuline verabreicht wird, gelten die folgenden Empfehlungen zur Dosisverringerung:

• Eine Dosisverringerung muss in Erwägung gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl zwischen 50'000 und 75'000 Zellen/mm³ liegt oder wenn die Leukozytenzahl zwischen 2'000 und 3'000 Zellen/mm³ liegt.
• Ein Abbruch der Thymoglobuline-Behandlung muss in Erwägung gezogen werden, wenn anhaltende oder schwere Thrombozytopenie (<50'000 Zellen/mm³) auftritt oder Leukopenie (<2'000 Zellen/mm³) entsteht.

Anwendung

Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin wird üblicherweise im Rahmen eines Therapieprogramms mit einer Kombination von mehreren Immunsuppressiva verabreicht.

Die notwendige Dosis intravenöser Kortikosteroide und Antihistamine muss vor Infusion von Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin verabreicht werden.

Das Pulver wird mit 5 ml sterilen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Lösung mit 5 mg Protein pro ml zu erhalten. Die rekonstituierte Lösung von Thymoglobuline ist klar oder leicht opaleszierend. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Ablagerung dürfen nicht verwendet werden. Das rekonstituierte Produkt ist visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu begutachten. Wenn einige Schwebeteilchen zurückbleiben, Durchstechflasche so lange vorsichtig weiter umschwenken, bis keine Teilchen mehr zu sehen sind. Wenn die Schwebeteilchen weiter vorhanden sind, Durchstechflasche wegwerfen. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Produkt sofort zu verwenden. Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Je nach Tagesdosis kann es sein, dass mehrere Durchstechflaschen mit Thymoglobuline-Pulver rekonstituiert werden müssen. Anzahl benötigter Durchstechflaschen feststellen und auf die nächste Durchstechflasche aufrunden. Zur Vermeidung einer unbeabsichtigten Verabreichung von Schwebeteilchen nach der Rekonstitution wird empfohlen, Thymoglobuline durch einen 0,2 µm in-line Filter zu verabreichen.

Die Tagesdosis wird in einer Infusionslösung (Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder 5% Glucose) verdünnt, um ein Gesamtinfusionsvolumen von 50 bis 500 ml (in der Regel 50 ml/Durchstechflasche) zu erhalten.

Das Produkt sollte am gleichen Tag verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Die Infusion muss langsam in eine grosse Vene erfolgen. Die Infusionsrate muss so eingestellt werden, dass die Infusionsdauer insgesamt mindestens 4 Stunden beträgt.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Kaninchenproteinen oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive akute oder chronische Infekte, die unvereinbar mit einer zusätzlichen Immunsuppression sind.

Siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und unter «Interaktionen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thymoglobuline darf nur unter strenger medizinischer Überwachung stationär verabreicht werden und die Patienten müssen während der Infusion sorgfältig überwacht werden. Infusionsbedingte Reaktionen (IAR) können schon bei einem einmaligen Behandlungszyklus mit Thymoglobuline nach der ersten oder zweiten Infusion auftreten. Die richtige Dosierung von Thymoglobuline unterscheidet sich von der Dosierung anderer Anti-Thymozyten-Globulin (ATG)-Produkte, weil Zusammensetzung und Konzentrationen der Proteine je nach verwendeter ATG-Quelle schwanken. Der Arzt muss daher sorgfältig sicherstellen, dass die verordnete Dosis für das verabreichte ATG-Produkt richtig ist.

Immunvermittelte Reaktionen

In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Infusion von Thymoglobuline schwerwiegende immunvermittelte Reaktionen (IAR) berichtet. Zu den klinischen Manifestationen von IAR gehören einige der folgenden Zeichen und Symptome: Fieber, Schüttelfrost/Rigor, Dyspnö, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhöe, Hypotonie oder Hypertonie, Unwohlsein, Exanthem, Abnahme der Sauerstoffsättigung und/oder Kopfschmerzen. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie oder ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) infolge aktivierter Monozyten und Lymphozyten. Ein schweres und potentiell lebensbedrohliches CRS wird nur selten berichtet. Berichte von einem schwerem CRS in Anwendungsbeobachtungen betrafen eine kardio-respiratorische Dysfunktion (einschliesslich Hypotonie, akutes Atemnotsyndrom [ARDS], Lungenödem, Myokardinfarkt, Tachykardie und/oder Tod).

In sehr seltenen Fällen wurde eine tödlich verlaufende Anaphylaxie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion sofort beendet werden und es müssen entsprechende Notfallmassnahmen zur Behandlung ergriffen werden. Eine weitere Verabreichung von Thymoglobuline bei einem Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen gegen Thymoglobuline in der Vorgeschichte darf nur nach sorgfältigster Abwägung erfolgen.

Bei der Anwendungsbeobachtung wurden Reaktionen wie z.B. Fieber, Exanthem, Arthralgie und/oder Myalgie, möglicherweise als Hinweis auf Serumkrankheit, berichtet. Eine Serumkrankheit tritt in der Regel 5 bis 15 Tage nach Beginn der Thymoglobuline-Therapie auf. Die Symptome sind üblicherweise selbstbegrenzend oder gehen unter Behandlung mit Kortikosteroiden schnell zurück. Siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Durch genaue Einhaltung der Richtdosis und der Infusionszeit können die Inzidenz und Schwere von IAR verringert werden. Darüber hinaus können viele IAR durch Verringerung der Infusionsrate minimiert werden. Eine Vorbehandlung mit Antipyretika, Kortikosteroiden und/oder Antihistaminen kann sowohl die Inzidenz als auch die Schwere dieser unerwünschten Reaktionen verringern.

Schnelle Infusionsraten wurden mit Fallberichten über CRS in Verbindung gebracht. In seltenen Fällen kann ein schweres CRS tödlich verlaufen.

Infektion

Thymoglobuline wird routinemässig in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet. Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und protozoische), Reaktivierung von Infektionen (insbesondere Cytomegalovirus [CMV]) und Sepsis wurde nach Verabreichung von Thymoglobuline in Kombination mit mehreren Immunsuppressiva berichtet. In seltenen Fällen verliefen diese Infektionen tödlich.

Es wird empfohlen, den Patienten sorgfältig zu überwachen und eine entsprechende Infektionsprophylaxe zu verabreichen.

Hämatologische Wirkungen

Thrombozytopenie und/oder Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie und Neutropenie) wurden beobachtet und sind nach einer Dosisanpassung reversibel. Sofern die Thrombozytopenie und/oder Leukopenie nicht Bestandteil der Grunderkrankung ist oder mit dem Zustand in Zusammenhang steht, für den Thymoglobuline verabreicht wird, wird Dosisverringerung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen müssen während und nach der Behandlung (mind. 2 Wochen) mit Thymoglobuline überwacht werden, wie auch der Gerinnungsstatus kontrolliert werden sollte.

Malignome

Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich Thymoglobuline, kann die Inzidenz von Malignomen, einschliesslich von Lymphom oder Post-Transplantations-Lymphoproliferation (möglicherweise viral vermittelt) mit teils letalem Ausgang, sowie von soliden Tumoren erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese unerwünschten Ereignisse standen stets mit einer Kombination von mehreren Immunsuppressiva im Zusammenhang.

Risiko der Übertragung von Infektionserregern

Im Herstellungsverfahren von Thymoglobuline werden Bestandteile des menschlichen Blutes (mit Formaldehyd behandelte Erythrozyten) und Thymuszellen verwendet. Zu den Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch Verwendung von Arzneiprodukten, die aus menschlichen Blutbestandteilen hergestellt wurden, gehören die Auswahl der Spender, die Untersuchung einzelner Spenden und Plasma-Pools auf spezifische Infektionsmarker sowie die Ergreifung von wirksamen Herstellungsschritten zur Inaktivierung/Entfernung von Viren. Trotz dieser Massnahmen kann bei Verabreichung von Arzneiprodukten, die aus menschlichen Blutbestandteilen hergestellt werden, die Möglichkeit der Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dieses Risiko besteht auch im Zusammenhang mit unbekannten oder neu erscheinenden Viren und anderen Erregern.

Die ergriffenen Massnahmen sind wirksam für behüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV und für das hüllenlose Virus HAV.

Die ergriffenen Massnahmen können bei hüllenlosen Viren, wie z.B. Parvovirus B19, nur eingeschränkt nützlich sein.

Syndrom der aseptischen Meningitis:

Dieses Syndrom tritt nach Anwendung hoher Immunglobulin-Dosen (2 g/kg Körpergewicht) auf. Es beginnt einige Stunden bis zwei Tage nach der Immunglobulin-Behandlung und äussert sich in sehr heftigen Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Schläfrigkeit, Fieber, übermässiger Lichtempfindlichkeit, Schmerzen bei Augenbewegungen, Schwindel und Erbrechen.

Untersuchungen des Liquor cerebrospinalis (LCP) ergeben häufig eine Pleozytose, die bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³, hauptsächlich der Granulozyten, reicht sowie eine erhöhte Proteinkonzentration bis zu einigen Hundert mg/dl. Patienten, die solche Symptome aufweisen, müssen einer gründlichen neurologischen Untersuchung unterzogen werden, einschliesslich der LCP-Untersuchung, um andere Ursachen einer Hirnhautentzündung auszuschliessen.

Nach Behandlungsabbruch verschwinden die Symptome in wenigen Tagen, ohne Folgeschäden zu hinterlassen.

Tritt in der Anamnese Migräne auf, ist das Syndrom der aseptischen Meningitis häufiger und bei niedrigeren Dosen zu beobachten.

Reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion:

In seltenen Fällen kann es zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit erhöhten Kreatininwerten im Serum kommen, in Einzelfällen bis zum akuten Nierenversagen. Die Symptome setzen wenige Tage nach Behandlungsbeginn ein und klingen mit dem Behandlungsabbruch ab.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase:

Es wurden Fälle von hepatozellulären Läsionen, Lebertoxizität, und Leberinsuffizienz als Folge einer allergischen Hepatitis und einer reaktivierten Hepatitis bei Patienten mit einer Lebererkrankung oder nach erfolgter Stammzelltransplantation als Vergleichselement beobachtet.

Spezielle Überlegungen bei der Infusion von Thymoglobuline

Wie bei jeder Infusion können Reaktionen an der Infusionsstelle auftreten. Dazu zählen Schmerzen, Schwellungen und Erythem.

Der empfohlene Verabreichungsweg für Thymoglobuline ist die intravenöse Infusion in eine Vene mit hohem Durchfluss; das Arzneimittel kann aber auch durch eine periphere Vene verabreicht werden. Wenn Thymoglobuline durch eine periphere Vene verabreicht wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Hydrocortison in einer Infusionslösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) das Risiko für oberflächliche Thrombophlebitis und tiefe Beinvenenthrombose minimieren. Die Kombination aus Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung führt zur Ausfällung und wird nicht empfohlen (siehe «Inkompatibilitäten»).

Impfungen

Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht; deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die Verstärkung der Immunsuppression durch die Kombination mit anderen immunsupprimierenden Mitteln bei Transplantationen ist bekannt. Dies kann zu einem erhöhten Infektionsrisiko führen. In Kombination mit Cyclosporin A kann es zu einer übermässigen Immunsuppression kommen.

Die Sicherheit von Impfungen mit abgeschwächten Lebendvakzinen nach einer Behandlung mit Thymoglobuline wurde noch nicht untersucht; deshalb wird bei Patienten, die kürzlich mit Thymoglobuline behandelt wurden, eine Impfung mit abgeschwächten Lebendvakzinen (z.B. gegen Röteln, Masern, Mumps, Varizellen, Gelbfieber, BCG) nicht empfohlen.

Bei inaktivierten Impfstoffen (z.B. Tollwut oder Keuchhusten) kann aufgrund der Immunsuppression eine unzureichende Immunreaktion auftreten. Aus diesem Grund muss 3 bis 4 Wochen nach Beendigung der Impfung der Antikörper-Titer bestimmt werden.

Blut oder Blutderivate dürfen nicht zusammen mit Thymoglobuline verabreicht werden

Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin kann die Bildung von Antikörpern auslösen, die mit anderen Kaninchen-Immunglobulinen reagieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Thymoglobuline darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin in die Muttermilch übergeht. Da andere Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, darf während der Behandlung mit Thymoglobuline nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Angesichts der unerwünschten Ereignisse, die während der Infusion von Thymoglobuline auftreten können, insbesondere CRS, wird empfohlen, dass Patienten während der Behandlung mit Thymoglobuline kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der MedDRA-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/100, ≥1/10), gelegentlich (<1/1000, ≥1/100), selten (<1/10'000, ≥1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Die häufigste Nebenwirkung ist Fieber (>38 °C), was bei 47% der Patienten auftritt (bei 18,6% der Fälle während 2 aufeinanderfolgenden Tagen). Ausserdem werden Störungen des Magen-Darm-Traktes (11,8%) beobachtet sowie hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenien (<80× 10⁹/l) in 15,7% der Fälle, schwere Thrombozytopenien (<50× 10⁹/l) in 3,9% der Fälle oder Neutropenien (<2,5× 10⁹/l) in 24,5% der Fälle, schwere Neutropenien (<1,5× 10⁹/l) in 7,4% der Fälle, ausserdem Schüttelfrost (5,4%), Hautreaktionen (6,4%) und Serumkrankheit (3,4%). Es kann zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenien (24,5%), Thrombozytopenien (15,7%).

Häufig: schwere Neutropenien (7,4%), schwere Thrombozytopenien (3,9%).

Selten: febrile Neutropenie, disseminierte intravaskuläre Koagulation, Koagulopathie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Störungen des Magen-Darm-Traktes (11,8%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber (>38 °C) (47%) (bei 18,6% der Fälle während 2 aufeinanderfolgenden Tagen).

Häufig: Schüttelfrost (5,4%), Hautreaktionen (6,4%).

Selten: infusionsbedingte Reaktionen (IAR), Schmerzen an der Infusionsstelle, periphere Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase:

Häufig: Erhöhung der Transaminasen (transitorisch und reversibel).

Selten: hepatozelluläre Läsionen, Lebertoxizität, Leberinsuffizienz.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

• anaphylaktische Reaktionen;
• Serumkrankheit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektionen (einschliesslich Reaktivierung von Infektionen).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Syndrom der aseptischen Meningitis (nach intravenöser Verabreichung hoher Immunglobulin-Dosen (2 g/kg Körpergewicht)).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufig: Post-Transplantations-Lymphoproliferation (PTLD), Lymphome (möglicherweise viral vermittelt), solide maligne Tumoren.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (reversibel nach Absetzen der Behandlung).

Einzelfälle: akutes Nierenversagen.

Unerwünschte Wirkung von besonderem Interesse:

Kinder und Jugendliche:

Es sind nur begrenzte Daten verfügbar. Diese deuten darauf hin, dass sich das Sicherheitsprofil von Thymoglobulin bei Kindern und Jugendlichen nicht grundlegend von demjenigen bei Erwachsenen unterscheidet.

Überdosierung

Eine unbeabsichtigte Überdosierung kann eine Leukopenie (einschliesslich Lymphopenie und Neutropenie) und Thrombozytopenie verursachen.

Diese Wirkungen sind nach Dosisanpassungen oder Absetzen der Behandlung reversibel (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Es gibt keinen Antagonisten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva

Thymoglobuline wird aus dem Serum immunisierter Kaninchen gewonnen. Die verwendeten Antigene sind Human-Thymozyten, für die Abwesenheit von HIV-1- und -2-Antikörpern, HBs-Antigenen und von Antikörpern gegen HCV, HTLV 1 und 2 nachgewiesen wurde.

Das Serum wird über Chromatographie gereinigt und mit Natriumsulfat präzipitiert. Das Reinigungsverfahren ermöglicht den Erhalt einer Fraktion mit grösstmöglichem Anteil an spezifischen, lymphotoxischen IgG-Antikörpern, wodurch die spezifische Wirkung erhöht wird. Vor der Gefriertrocknung wird Thymoglobuline 10 Stunden lang auf 60 °C erhitzt.

Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin ist ein selektives Immunsuppressivum (mit Wirkung auf T-Lymphozyten).

Eine Lymphozyten-Depletion stellt wahrscheinlich den Hauptmechanismus der Immunsuppression dar, die durch das Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin ausgelöst wird.

Thymoglobuline erkennt die meisten Moleküle, die an der T-Zell-Aktivierungskaskade bei einer Transplantatabstossung beteiligt sind, wie z.B: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR und HLA Klasse I.

Im Verlauf der Immunsuppression im Rahmen einer Organtransplantation tritt bei Patienten, die mit Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin behandelt werden, schon 1 Tag nach Einleitung der Behandlung ausgeprägte Lymphopenie auf (definiert als eine Verringerung um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert). Die Lymphopenie bleibt während der gesamten Behandlung und danach bestehen. Durchschnittlich erholt sich bei ungefähr 40% der Patienten die Lymphozytenzahl um über 50% nach 3 Monaten.

Kinder und Jugendliche:

Zur Anwendung von Thymoglobulin bei Kindern wurden zahlreiche Berichte veröffentlicht. Diese Berichte deuten darauf hin, dass sich das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nicht grundlegend von demjenigen bei Erwachsenen unterscheidet.

Pharmakokinetik

Nach der ersten Infusion von 1,25 mg/kg Thymoglobuline (bei Empfängern von Nierentransplantaten) werden Serum-Kaninchen-IgG-Spiegel zwischen 10 und 40 µg/ml erzielt. Die Serumspiegel nehmen bis zur nächsten Infusion mit einer geschätzten Eliminationshalbwertszeit von 2-3 Tagen stetig ab.

Die tiefsten Kaninchen-IgG-Spiegel nehmen progressiv zu und erreichen 20 bis 170 µg/ml am Ende eines 11-tägigen Behandlungszyklus. Nach Absetzen der Behandlung mit Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunglobulin zeigt sich anschliessend eine allmähliche Abnahme. Die Kanichen-IgG-Spiegel bleiben aber auch nach 2 Monaten noch bei 80% der Patienten nachweisbar.

Präklinische Daten

Nichtklinische Daten zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen auf Grundlage von konventionellen Studien zur Untersuchung der Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung.

Mit Thymoglobuline wurden keine Mutagenitäts-, Reproduktions- oder Genotoxizitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Auf Grundlage einer einzigen Kompatibilitätsstudie wurde festgestellt, dass die Kombination von Thymoglobuline, Heparin und Hydrocortison in einer Glucose-Infusionslösung zu Ausfällungen führt und daher vermieden werden sollte. Da keine anderen Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, insbesondere Lipidlösungen, in der gleichen Infusion gemischt werden.

Beeinflussung diagnostische Methode

Es wurde bislang nicht beobachtet, dass Thymoglobuline andere klinische Routinelabortests beeinträchtigt, bei denen Immunglobuline verwendet werden. Thymoglobuline kann aber Immunassays auf Basis von Kaninchen-Antikörpern und Crossmatch- oder Panel-Reactive-Antikörper-Zytotoxizitätsassays beeinflussen.

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel aufgedruckten EXP Datum verwendet werden. Die verdünnte rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert.

Chemische und physikalische in use Stabilität wurde für 72 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen soll die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern Rekonstitution und Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen, ist das Arzneimittel nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

Besondere Lagerungshinweise:

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Beim Transport führt ein Temperaturausschlag von bis zu 25 °C für 3 Tage nicht zu einer Veränderung der Produkteigenschaften. Durchstechflasche im Umkarton vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

53588 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz ag), Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2017.

OEMéd

Composition

Flacon-ampoule contenant une poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Principe actif: Chaque flacon-ampoule contient 25 mg d'immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T pour une utilisation chez l'être humain (ATG).

Après reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 5 mg d'ATG de lapin par ml (concentré).

Excipients: Glycine: 50 mg; chlorure de sodium: 10 mg; mannitol: 50 mg.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon-ampoule contient 25 mg d'immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T.

Indications/Possibilités d’emploi

• Prévention des phénomènes de rejet suite à une transplantation et traitement des phénomènes de rejet résistants aux stéroïdes après transplantation d'organes.
• Traitement de l'anémie aplasique résistante aux traitements usuels.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie et durée d'utilisation

La posologie dépend de l'indication, du schéma d'administration et de l'association éventuelle à d'autres immunosuppresseurs. Les recommandations suivantes peuvent servir de référence. Le traitement peut être interrompu sans réduction progressive de la dose.

Immunosuppression en transplantation

Prévention d'un rejet de greffe

1 à 1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 9 jours après transplantation rénale, pancréatique ou hépatique, soit une dose totale de 2–13,5 mg/kg.

1–1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 5 jours après une transplantation cardiaque, soit une dose totale de 2–7,5 mg/kg.

Traitement d'un rejet de greffe

1,5 mg/kg/jour pendant 3 à 14 jours, soit une dose cumulative de 4,5 à 21 mg/kg.

Anémie aplasique

2,5 à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours successifs, soit une dose cumulative de 12,5 à 17,5 mg/kg.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

En général, on utilisera la même posologie que chez l'adulte.

Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»; aucune recommandation posologique ne peut cependant être fournie. Les données disponibles sont limitées. Aucun consensus clair n'existe concernant la posologie chez les enfants et les adolescents.

Comme pour les adultes, la posologie chez les enfants et les adolescents dépend de l'indication, du mode d'administration et d'une éventuelle association avec d'autres immunosuppresseurs. Il y a lieu d'en tenir compte avant procéder au choix de la posologie adaptée chez les enfants et les adolescents.

Adaptations posologiques

Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) ont été observées; ces affections sont réversibles après une adaptation posologique. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, les réductions posologiques suivantes sont recommandées:

• une réduction de la posologie doit être envisagée si la numération plaquettaire est comprise entre 50'000 et 75'000 cellules/mm³ ou si le nombre de globules blancs est compris entre 2'000 et 3'000 cellules/mm³.
• Il faut envisager un arrêt du traitement par Thymoglobuline en cas de survenue d'une thrombopénie persistante ou sévère (<50'000 cellules/mm³) ou de développement d'une leucopénie (<2'000 cellules/mm³).

Mode d'administration

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est habituellement administrée dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieurs agents immunosuppresseurs.

Administrer les doses nécessaires de corticoïdes et d'antihistaminiques intraveineux avant la perfusion d'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.

Reconstituer la poudre avec 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables pour obtenir une solution contenant 5 mg de protéines par ml. La solution reconstituée de Thymoglobuline est limpide ou légèrement opalescente. Les solutions troubles ou présentant un dépôt ne doivent pas être utilisées. Procéder à une vérification visuelle du produit reconstitué afin de s'assurer de l'absence de particules ou de coloration anormale. En cas de présence de particules, continuer à agiter doucement le flacon jusqu'à disparition de celles-ci. Si les particules persistent, éliminer le flacon-ampoule. L'utilisation immédiate du produit reconstitué est recommandée. Chaque flacon-ampoule est exclusivement destiné à un usage unique. En fonction de la dose quotidienne, la reconstitution de plusieurs flacons-ampoules de poudre de Thymoglobuline peut être nécessaire. Déterminer le nombre de flacons-ampoules à utiliser et arrondir au nombre immédiatement supérieur. Afin d'éviter une administration par inadvertance de particules provenant de la reconstitution, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne de 0,2 µm lors de l'administration de Thymoglobuline.

La dose quotidienne est diluée dans une solution pour perfusion (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 5%) de façon à obtenir un volume total de perfusion de 50 à 500 ml (habituellement 50 ml/flacon-ampoule).

Le produit doit être administré le jour même.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Perfuser lentement dans une veine de gros calibre. Adapter la vitesse de perfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimum de 4 heures.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux protéines de lapin ou à l'un des autres composants.
• Infections actives aiguës ou chroniques qui contre-indiquent toute immunosuppression complémentaire.

Voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Mises en garde et précautions

Thymoglobuline doit toujours être utilisé sous surveillance médicale stricte en milieu hospitalier, les patients devant être attentivement surveillés pendant les perfusions. Des réactions associées à la perfusion (RAP) sont susceptibles de se produire après administration de Thymoglobuline, et ce dès la première ou la seconde perfusion au cours d'un seul cycle de traitement. La posologie correcte de Thymoglobuline diffère de celle d'autres immunoglobulines anti-thymocytes (ATG) dans la mesure où la composition et les concentrations en protéines varient en fonction de la source d'ATG utilisée. Par conséquent, les médecins doivent s'assurer que la dose prescrite est en adéquation avec l'immunoglobuline anti-thymocytes administrée.

Réactions à médiation immunologique

Dans de rares cas, des réactions à médiation immunologique graves associées à la perfusion de Thymoglobuline (réactions associées à la perfusion: RAP) ont été signalées. Les manifestations cliniques des RAP peuvent inclure certains des signes et symptômes suivants: fièvre, frissons/rigidité, dyspnée, nausées/vomissements, diarrhée, hypotension ou hypertension, malaise, éruptions cutanées diminution de la saturation en oxygène, et/ou céphalées. Ces réactions consistent en une anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des cytokines (SRC) par les monocytes et lymphocytes activés. Un SCR grave et susceptible de mettre en jeu le pronostic vital est rarement rapporté. Depuis la commercialisation, des cas sévères de SRC ont été associés à une dysfonction cardio-respiratoire (notamment hypotension, syndrome de détresse respiratoire aiguë [SDRA], oedème pulmonaire, infarctus du myocarde, tachycardie et/ou décès).

De très rares cas d'anaphylaxie d'évolution fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être instauré. Toute administration ultérieure de Thymoglobuline à un patient ayant des antécédents d'anaphylaxie à Thymoglobuline ne doit être effectuée qu'après en avoir mûrement pesé les avantages et les risques.

Depuis la commercialisation, des réactions telles que fièvre, éruptions cutanées, arthralgie et/ou myalgie, indiquant une possible maladie sérique, ont été rapportées. La maladie sérique tend à survenir entre 5 et 15 jours après le début du traitement par Thymoglobuline. Les symptômes disparaissent habituellement spontanément ou régressent rapidement avec une corticothérapie (voir «Effets indésirables»).

Une étroite observance des posologies et des délais de perfusion recommandés peut réduire l'incidence et la sévérité des RAP. En outre, une réduction de la vitesse de perfusion permet de minimiser un grand nombre de ces RAP. Une prémédication avec des antipyrétiques, des corticoïdes et/ou des antihistaminiques peut diminuer l'incidence et la sévérité de ces réactions indésirables.

Des vitesses de perfusion rapides ont été associées à des cas compatibles avec un SRC. Dans de rares cas, un SRC grave peut être fatal.

Infection

Thymoglobuline est régulièrement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), une réactivation d'infections (notamment à cytomégalovirus [CMV]) et une septicémie ont été signalées après l'administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Dans de rares cas, ces infections ont été fatales.

Une surveillance attentive du patient et une prévention anti-infectieuse appropriée sont recommandées.

Effets hématologiques

Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) ont été observées; ces affections sont réversibles après une adaptation posologique. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, une réduction de la posologie est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit être effectuée pendant et après le traitement (au moins 2 semaines) par Thymoglobuline et le bilan de la coagulation doit également être contrôlé.

Affection maligne

L'utilisation d'immunosuppresseurs, y compris de Thymoglobuline, peut augmenter l'incidence de tumeurs malignes, y compris d'un lymphome ou d'un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (qui peut être à médiation virale) qui ont parfois été associés à une issue fatale, ainsi que de tumeurs solides (voir «Effets indésirables»).

Ces événements indésirables ont toujours été associés à une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs.

Risque de transmission d'agents infectieux

Le procédé de fabrication de Thymoglobuline fait intervenir des composants sanguins humains (érythrocytes traités au formaldéhyde) et des thymocytes. Les mesures standard de prévention des infections dues à l'utilisation de produits médicamenteux fabriqués à partir de composants sanguins humains comprennent la sélection soigneuse des donneurs, la recherche de marqueurs d'infection spécifiques dans les différents dons et pools de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Malgré ces mesures, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu lors de l'administration de produits médicamenteux fabriqués à partir de composants sanguins humains. Ce risque existe également pour des virus inconnus ou émergents ou d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC et pour le virus non enveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.

Syndrome de méningite aseptique

Ce syndrome apparait en rapport avec l'administration intraveineuse d'immunoglobulines à de hautes doses (2 g/kg de poids corporel). Ce syndrome débute quelques heures à deux jours après le traitement avec les immunoglobulines, et se manifeste par de violents maux de tête, une raideur de la nuque, une somnolence, de la fièvre, une photophobie, des douleurs lors des mouvements oculaires, des vertiges et des vomissements.

Les examens du liquide céphalorachidien (LCR) révèlent fréquemment une pléocytose allant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, principalement des granulocytes, et une concentration élevée de protéines, allant jusqu'à quelques centaines de mg/dl. Les patients qui présentent de tels symptômes doivent être soumis à un examen neurologique approfondi, incluant un examen du LCR, afin d'exclure d'autres causes de méningite.

L'arrêt du traitement permet la disparition des symptômes, sans séquelles, en l'espace de quelques jours.

Lorsqu'il existe des antécédents de migraine, le syndrome de méningite aseptique apparaît plus fréquemment et avec des doses plus faibles.

Atteinte réversible de la fonction rénale:

Dans de rares cas, il peut apparaître une atteinte de la fonction rénale avec élévation de la créatinine sérique, allant dans des cas isolés jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Les symptômes apparaissent peu de jours après le début du traitement et sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections hépatobiliaires:

des cas de lésions hépatocellulaires, toxicité hépatique et insuffisance hépatique ont été rapportés suite à une hépatite allergique et une réactivation de l'hépatite chez les patients souffrant d'une maladie hépatique ou une transplantation de cellules souches en tant qu'élément de comparaison.

Considérations particulières pour la perfusion de Thymoglobuline

Comme lors de toute perfusion, des réactions au point de perfusion sont susceptibles de survenir et peuvent inclure douleurs, gonflements et érythèmes.

La voie d'administration recommandée pour Thymoglobuline est la perfusion intraveineuse dans une veine de gros calibre, mais le médicament peut aussi être administré par une veine périphérique. Lorsque Thymoglobuline est administré par une veine périphérique, l'administration simultanée d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut minimiser le risque de thrombophlébite superficielle et de thromboses veineuses profondes. L'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de glucose génère des précipités et n'est pas recommandée (voir «Incompatibilités»).

Vaccinations

La sécurité des vaccinations avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas encore été étudiée; par conséquent, une vaccination avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline (voir «Interactions»).

Interactions

Le renforcement de l'immunosuppression par la combinaison avec d'autres substances immunosuppressives en cas de transplantation est connu. Il peut augmenter le risque d'infection. En combinaison avec la cyclospo­rine A, l'immunosuppression peut être trop forte.

La sécurité des vaccinations avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas encore été étudiée; par conséquent, une vaccination avec des vaccins vivants atténués (p.ex. contre la rubéole, la rougeole, les oreillons, la varicelle, la fièvre jaune, le BCG) n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline.

Avec les vaccins inactivés (p.ex. contre la rage ou la coqueluche), il est possible qu'en raison de l'immunosuppression, il ne se développe pas une réaction immunitaire suffisante. Il convient donc de déterminer le titre des anticorps 3 à 4 semaines après la fin de la vaccination.

Il ne faut pas administrer de sang ou de produits dérivés du sang simultanément à Thymoglobuline.

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est susceptible d'induire la formation d'anticorps réagissant avec d'autres immunoglobulines de lapin.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant l'incidence sur la grossesse (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Thymoglobuline ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

On ignore si l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes est excrétée dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres immunoglobulines le sont, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Thymoglobuline.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné les événements indésirables susceptibles de survenir pendant la perfusion de Thymoglobuline, en particulier un SRC, il est déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines pendant le traitement par Thymoglobuline.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA et leur fréquence comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

L'effet indésirable le plus fréquent est la fièvre (>38 °C), qui apparaît dans 47% des cas (dans 18,6% des cas durant 2 jours consécutifs). On observe également des troubles gastro-intestinaux (11,8%), ainsi que des effets secondaires hématologiques comme thrombopénies (<80× 10⁹/l) dans 15,7% des cas, thrombopénies graves (<50× 10⁹/l) dans 3,9% des cas, ou neutropénies (<2,5× 10⁹/l) dans 24,5% des cas, neutropénies graves (<1,5× 10⁹/l) dans 7,4 des cas, ou encore frissons (5,4%), réactions cutanées (6,4%) et maladie sérique (3,4%). Des réactions anaphylactiques peuvent survenir.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très fréquents: Neutropénies (24,5%), Thrombopénies (15,7%).

Fréquents: Neutropénies sévères (7,4%), thrombopénies sévères (3,9%).

Rares: Neutropénie fébrile, coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: troubles gastro-intestinaux (11,8%).

Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration:

Tres fréquents: fièvre (>38 °C) (47%) (dans 18,6% des cas durant 2 jours consécutifs).

Frequents: frissons (5,4%), réactions cutanées (6,4%).

Rares: Réactions associées à la perfusion (RAP), douleurs au point de perfusion, thrombophlébites périphériques.

Affections hépatobiliaires:

Fréquent: Augmentation des transaminases: (transitoire et réversible).

Rares: lésions hépatocellulaires, toxicité hépatique, insuffisance hépatique.

Affections du système immunitaire

Rares: syndrome de relargage de cytokines (SRC)

• Réactions anaphylactiques;
• maladie sérique

Infections et infestations:

Très fréquents: infections (y compris réactivation d'infections).

Fréquents: septicémie.

Affections du système nerveux:

Rares: Syndrome de méningite aseptique (après administration intraveineuse d'immunoglobulines à de hautes doses (2 g/kg de poids corporel).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées:

Fréquent: Syndrome lymphoprolifératif (post transplantation), Lymphome (qui peut être à médiation virale), tumeurs malignes solides.

Affections du rein et des voies urinaires:

Rares: atteinte de la fonction rénale et réversible à l'arrêt du traitement.

Cas isolés: insuffisance rénale aiguë.

Effet indésirable présentant un intérêt particulier:

Enfants et adolescents:

Les données disponibles sont limitées. Elles indiquent que le profil de sécurité de Thymoglobuline pour les enfants et les adolescents ne diffère pas fondamentalement de celui qui est observé chez les adultes.

Surdosage

Un surdosage accidentel peut induire une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) et une thrombopénie.

Ces effets sont réversibles après adaptations posologiques ou arrêt du traitement (voir «Indications/Possibilités d'emploi»). Il n'existe pas d'antagoniste.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA04

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs.

Thymoglobuline est obtenu à partir du sérum de lapins immunisés. Les antigènes utilisés sont des thymocytes humains, dont on a d'abord vérifié l'absence d'anticorps HIV-1 et 2, d'antigènes HBs et d'anticorps HCV, HTLV 1 et 2.

Le sérum est purifié par chromatographie et par précipitation avec du sulfate de sodium. Le procédé de purification permet d'obtenir une fraction contenant la plus grande part possible d'anticorps IgG lymphotoxiques spécifiques, ce qui augmente l'activité spécifique. Avant la lyophilisation, Thymoglobuline est chauffée à 60 °C pendant 10 heures.

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est un immunosuppresseur sélectif (agissant sur les lymphocytes T).

La déplétion lymphocytaire constitue probablement le principal mécanisme de l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.

Thymoglobuline reconnaît la plupart des molécules impliquées dans la cascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe, telles que: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR et HLA de classe I.

Dans le cadre de l'immunosuppression en transplantation, les patients traités par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains présentent une lymphopénie profonde (définie comme une déplétion supérieure à 50% par rapport à la valeur initiale), et ce dès le premier jour qui suit le début du traitement. Cette lymphopénie persiste tout au long du traitement et au-delà. En moyenne, environ 40% des patients récupèrent plus de 50% de la numération lymphocytaire initiale à 3 mois.

Enfants et adolescents:

De nombreux rapports ont été publiés sur l'utilisation de Thymoglobuline chez les enfants. Ces rapports indiquent que le profil de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents ne diffère pas fondamentalement de celui qui est observé chez les adultes.

Pharmacocinétique

Après une première perfusion de 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (chez le transplanté rénal), les taux sériques d'IgG de lapin varient entre 10 et 40 µg/ml. Les taux sériques diminuent de façon constante jusqu'à la perfusion suivante, avec une demi-vie d'élimination estimée à 2–3 jours.

Les concentrations minimales d'IgG de lapin augmentent progressivement et atteignent 20 à 170 µg/ml à la fin d'un cycle de traitement de 11 jours. Une baisse progressive est ensuite observée à l'arrêt de l'administration de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains. Toutefois, l'immunoglobuline de lapin reste encore détectable chez 80% des patients à 2 mois.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité par administrations unique et réitérée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Aucune étude de mutagénicité, de reproduction, ou de génotoxicité n'a été effectuée avec Thymoglobuline.

Remarques particulières

Incompatibilités

D'après une seule étude de compatibilité, l'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de glucose a généré des précipités et doit donc être évitée. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d'autres médicaments, en particulier des solutions lipidiques.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Thymoglobuline ne semble pas interférer avec d'autres examens de laboratoire cliniques de routine faisant appel aux immunoglobulines. Cependant, Thymoglobuline pourrait interférer avec les immunodosages à base d'anticorps de lapin ou les tests de compatibilité croisée ou les tests de cytotoxicité des anticorps réactifs au panel.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée après la mention EXP sur la boîte. La solution diluée reconstituée ne contient pas de conservateur.

La stabilité clinique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, l'utilisateur est seul responsable de la durée et des conditions de conservation. Le médicament ne doit pas être conservé plus de 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C–8 °C). Ne pas congeler.

Lors du transport, un écart de température atteignant jusqu'à 25 °C pendant 3 jours n'altère pas les propriétés du produit. Conserver le flacon-ampoule dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

53588 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Février 2017.