Simulect Dry Sub 20 мг, включая растворители и усилитель

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Basiliximabum.

Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Kalii dihydrogenophosphas, Saccharum, Glycinum, Mannitolum, pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Sterile lyophilisierte Trockensubstanz mit Lösungsmittel zur i.v. Anwendung.

Stechampullen mit Lyophilisat zu 20 mg.

Lösungsmittel-Ampullen Aqua ad inject. zu 5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der akuten Transplantatabstossung nach de novo-Nierentransplantation in Kombination mit einer auf Ciclosporin und Corticosteroiden basierenden Immunsuppression (bei Erwachsenen und Kindern) oder im Rahmen einer immunsuppressiven Dauerbehandlung mittels einer Tripeltherapie, bestehend aus Ciclosporin, Corticosteroiden und entweder Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil (nur Erwachsene).

Dosierung/Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen: Die Gesamtdosis beträgt normalerweise 40 mg, aufgeteilt in zwei Einzelgaben von jeweils 20 mg. Die erste Dosis zu 20 mg sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden. Simulect darf nur verabreicht werden, wenn es absolut sicher ist, dass der Patient das Transplantat sowie die dazu gehörende Immunsuppression bekommen wird. Die zweite 20 mg Dosis sollte 4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Die zweite Dosis sollte nicht gegeben werden, wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Basiliximab oder ein Verlust des Transplantats auftreten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (1-17 Jahre): Bei pädiatrischen Patienten, die weniger als 35 kg wiegen, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von jeweils 10 mg. Bei pädiatrischen Patienten, die 35 kg oder mehr wiegen, entspricht die empfohlene Dosierung derjenigen für Erwachsene, d.h. einer Gesamtdosis von 40 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von jeweils 20 mg. Die erste Dosis sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden. Simulect darf nur verabreicht werden, wenn es absolut sicher ist, dass der Patient das Transplantat sowie die dazu gehörende Immunsuppression bekommen wird. Die zweite Dosis sollte 4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Die zweite Dosis sollte nicht gegeben werden, wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Basiliximab oder ein Verlust des Transplantats, auftreten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen bisher nur beschränkte Erfahrungen über die Anwendung von Simulect bei Kindern vor. Simulect wurde bislang bei Kindern in nicht-kontrollierten Studien untersucht, die eine Basisimmunosuppression mit Ciclosporin und Corticosteroiden beinhalteten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»; «Klinische Wirksamkeit»).

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre): Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Simulect bei älteren Menschen vor.

Korrekte Art der Anwendung

Rekonstituiertes Simulect kann als intravenöse Bolus-Injektion oder als intravenöse Infusion über eine Dauer von 20-30 min gegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Simulect sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit dem Einsatz von Immunsuppressiva nach Organtransplantation haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Verabreichung von Proteinen kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (innerhalb von weniger als 24 h) wurden nach initialer und wiederholter Verabreichung von Simulect beobachtet. Diese beinhalteten anaphylaktische Reaktionen wie Rash, Urticaria, Pruritus, Niesen, Pfeifen, Hypotonie, Tachykardie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Lungenödem, Herzversagen, Versagen der Atmung und Kapillarlecksyndrom. Im Falle einer schweren Überempfindlichkeit sollte die Therapie mit Simulect abgebrochen und keine weiteren Dosen verabreicht werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die nach vorheriger Behandlung mit Simulect im Rahmen einer weiteren Behandlung wieder mit dem Arzneimittel exponiert werden.

Es gibt zunehmend Hinweise, dass für eine Subgruppe von Patienten die Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht. Es handelt sich dabei um Patienten, bei welchen nach einer initialen Administration von Simulect die gleichzeitig verabreichte Immunsuppression vorzeitig abgesetzt wurde (z.B. wegen Abbruchs der Transplantation oder frühen Verlustes des Transplantats). Akute Überempfindlichkeitsreaktion wurden bei einigen dieser Patienten bei erneuter Administration von Simulect für eine spätere Transplantation beobachtet.

Patienten, die Simulect erhalten, sollten in Einrichtungen behandelt werden, die mit adequater medizinischer- und Labor-Ausrüstung ausgestattet sind. Dies beinhaltet Arzneimittel zur Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen.

Neoplasien und Infektionen

Bei Patienten mit einem Transplantat, die immunsuppressive Behandlungsschemata mit oder ohne Kombinationen mit Simulect erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen (LPD) (wie Lymphom) und opportunistischer Infektionen (wie Cytomegalievirus, (CMV)). In klinischen Studien war die Häufigkeit von opportunistischen Infektionen ähnlich bei Patienten, die immunsuppressive Behandlungsschemata mit oder ohne Simulect erhielten.

In einer Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit maligner Erkrankungen und LPD's zwischen immunsuppressiven Behandlungsschemata mit oder ohne Kombination mit Simulect gefunden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Schutzimpfung

Es gibt weder Daten zur Wirksamkeit einer lebenden und inaktivierten Schutzimpfung noch zur Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoff bei Patienten, die Simulect erhalten. Lebendimpfstoffe sind bei immunsupprimierten (respektive Basiliximabum-behandelten) Patienten nicht empfohlen. Inaktivierte Impfstoffe können an immunsupprimierten Patienten verabeicht werden; das Ansprechen auf die Impfung kann jedoch durch die Immunsuppression beeinträchtigt sein.

Interaktionen

Da Simulect ein Immunglobulin ist, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Begleitmedikationen routinemässig verabreicht bei Organtransplantationen

Zusätzlich zu Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden, Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil wurden während der klinischen Studien weitere Arzneimittel als Begleitmedikation gegeben, die routinemässig bei Organtransplantationen verabreicht werden, ohne dass eine Zunahme an unerwünschten Wirkungen in der Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe auftrat. Diese Begleitmedikation beinhaltete systemische antivirale, antibakterielle und antimykotische Arzneimittel, Analgetika, Antihypertonika wie Betablocker oder Kalzium-Kanal-Blocker und Diuretika.

In den ursprünglichen Phase 3-Studien trat während der ersten 3 Monate nach der Transplantation bei 14% der Patienten in der Simulect-Gruppe und bei 27% der Patienten in der Placebogruppe eine akute Abstossungsreaktion auf, die mittels Antikörper-Behandlung (OKT 3 oder ATG/ALG) behandelt wurde, ohne dass eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen oder Infektionen in der Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe auftrat.

Die Anwendung von Simulect in Kombination mit einem Tripeltherapie-Schema, das entweder Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil beinhaltete, wurde in drei klinischen Studien untersucht. Die Gesamtkörperclearance von Simulect wurde im Mittel um 22% reduziert, wenn Azathioprin zusätzlich zu einem Behandlungsschema gegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand.

Die Gesamtkörperclearance von Simulect wurde im Mittel um 51% reduziert, wenn Mycophenolat-Mofetil zusätzlich zu einem Behandlungsschema gegeben wurde, das aus Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden bestand.

Durch die Verwendung von Simulect im Rahmen eines Tripeltherapie-Schemas, das Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil enthielt, wurden die unerwünschten Wirkungen oder die Infektionen in der Simulect-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht gesteigert (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Menschlicher Anti-Maus-Antikörper (HAMA)

Die Anwendung von Simulect schliesst eine anschliessende Verabreichung von murinen Anti-Lymphozyten-Antikörperzubereitungen nicht aus (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Bildung menschlicher Anti-Maus-Antikörper (HAMA) wurde in einer klinischen Studie mit 172 Patienten beobachtet ohne vorhersagbaren Wert für die klinische Tolerabilität. Die Inzidenz lag bei 2/138 Patienten, die nicht muromonab-CD3 ausgesetzt waren und bei 4/34 Patienten, die muromonab-CD3 gleichzeitig erhielten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Simulect ein Immunglobulin G (IgG_1κ)-Antikörper ist, kann es die Plazentaschranke überwinden und in die Muttermilch übergehen.

Schwangerschaft: In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Basiliximab weder als toxisch, embryotoxisch noch teratogen.

Es wurden keine Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb sollten schwangere Frauen Simulect nur dann erhalten, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Foetus überwiegt.

Frauen im gebährfähigen Alter sollten entsprechende Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden und diese während 4 Monaten nach der letzten Dosis Simulect fortsetzen.

Stillzeit: Es sind keine Daten aus der Anwendung an Tieren oder Menschen hinsichtlich des Übertritts von Basiliximab in die Muttermilch vorhanden. Aufgrund des IgG₁-Charakters von Basiliximab muss jedoch angenommen werden, dass Basiliximab in die Muttermilch übertritt. Es darf deshalb bis 4 Monate nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Basiliximab wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei nierentransplantierten Patienten als Induktionsbehandlung in Kombination mit den folgenden immunsuppressiven Behandlungsschemata untersucht: Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden in zwei Studien (346 und 380 Patienten), Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Azathioprin und Corticosteroiden in einer Studie (340 Patienten) und Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Mycophenolat-Mofetil und Corticosteroiden in einer weiteren Studie (123 Patienten).

Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten resultieren aus einer offenen Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik an nierentransplantierten Patienten (41 Patienten).

Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen: Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen bei 590 Patienten, die in vier placebokontrollierten klinischen Studien mit der für Simulect empfohlenen Dosis behandelt wurden, unterschied sich nicht von dem der 595 Patienten, die Placebo erhielten. Simulect verursachte im Vergleich zu Placebo keine Erhöhung der Häufigkeit der schweren unerwünschten Wirkungen. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Gesamthäufigkeit von mit der Behandlung in Verbindung stehenden unerwünschten Wirkungen bezogen auf alle Patienten in den einzelnen Studien zwischen der Simulect- (7.1%-40%) und der Placebo-Gruppe (7.6%-39%). In der aktiv-kontrollierten Studie waren weniger Patienten unter Simulect (11.4%) als unter ATG/ALG (41.5%) von mit der Behandlung in Verbindung stehenden unerwünschten Wirkungen betroffen.

Die folgende Auflistung enthält die unerwünschte Wirkungen, über die am häufigsten im Zusammenhang mit Simulect berichtet wurde, basierend auf kumulativen gepoolten Daten aus klinischen Phase III-Studien.

Beobachtete unerwünschte Wirkungen sind in MedDRA-Systemorganklassen gemäss ihrer Häufigkeit aufgelistet, welche folgendermassen definiert ist: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Erfahrungen bei Erwachsenen

Infektionen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion (25%), Infektionen der oberen Atemwege (11%).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (28%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie (18%).

Häufig: Hypercholesterinämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (27%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation (35%), Nausea (28%), Diarrhoe (16%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Schmerzen (31%), periphere Ödeme (26%).

Häufig: Komplikationen mit der Operationswunde.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypophosphatämie, Anstieg des Serumkreatinins.

Erfahrungen bei Kindern: Am häufigsten (>20%) wurde nach Dualtherapie in beiden Gruppen (<35 kg vs. ≥35 kg Gewicht) über Infektion der Harnwege, Hypertrichose, Rhinitis, Pyrexie, Hypertonie, Infektionen der oberen Atemwege, Virusinfektionen, Sepsis und Obstipation berichtet.

Häufigkeit von Infektionserkrankungen: Die Gesamthäufigkeit und das Infektionsprofil bezogen auf mit Dual- oder Tripeltherapie behandelte Patienten waren vergleichbar in den Simulect- und Kontrollgruppen (Simulect = 75.9%, Placebo oder ATG/ALG = 75.6%). Die Häufigkeit von schweren Infektionen war in der Simulect- und in den Vergleichsgruppen ähnlich (26.1% vs. 24.8%). Nach Dual- oder Tripeltherapie war die Häufigkeit an CMV (Cytomegalovirus)-Infektionen in beiden Gruppen vergleichbar (14.6% vs. 17.3%).

Häufigkeit maligner Neoplasmen: Die Gesamthäufigkeit maligner Erkrankungen bezogen auf alle Patienten in den einzelnen Studien war vergleichbar in den Simulect- und Kontrollgruppen. Insgesamt traten Lymphome/lymphoproliferative Erkrankungen bei 0.1% der Patienten (1/701) in der Simulect-Gruppe im Vergleich zu 0.3% der Patienten (2/595) in der Placebo-Gruppe und 0% (0/65) bei ATG/ALG-Patienten auf.

Über andere maligne Erkrankungen wurde bei 1.0% der Patienten (7/701) in der Simulect-Gruppe gegenüber 1.2% (7/595) bei den mit Placebo behandelten Patienten und 4.6% (3/65) bei den ATG/ALG-Patienten berichtet.

Eine Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre zeigte, dass die Häufigkeit an LPD's und Karzinom gleich war bei der Simulect-Gruppe 7% (21/295) und der Placebo-Gruppe 7% (21/291).

Humane Anti-Maus-Antikörperreaktionen (HAMA) treten bei mit Simulect behandelten Patienten nur gelegentlich <2% (s. «Eigenschaften/Wirkungen») auf. Die Anwendung von Simulect schliesst eine anschliessende Verabreichung von murinen Anti-Lymphozyten-Antikörperzubereitungen nicht aus.

Die Häufigkeit und die Ursachen der Todesfälle nach Dual- oder Tripeltherapie waren in der Simulect-Gruppe (2.9%) und in den Placebo- oder ATG/ALG-Gruppen (2.6%) vergleichbar, Infektionen waren in beiden Behandlungsgruppen die häufigste Todesursache (Simulect = 1.3%, Placebo oder ATG/ALG = 1.4%).

In einer Analyse von gepoolten Daten aus zwei Langzeitstudien über 5 Jahre waren die Häufigkeit und die Ursache von Todesfällen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (Simulect 15%, Placebo 11%), wobei die hauptsächliche Todesursache im Zusammenhang mit kardialen Störungen wie Herzversagen und Myokardinfarkt stand (Simulect 5%; Placebo 4%).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden aufgrund von Spontanberichten nach Markteinführung identifiziert und sind nach Systemorganklassen gegliedert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Patientenpopulation ungewisser Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Immunsystem

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Niesen, Keuchen, Bronchospasmus, Dyspnoe, Lungenödem, Herzversagen, Hypotonie, Tachykardie, Versagen der Atmung, Kapillarlecksyndrom, Cytokine Release Syndrom.

Überdosierung

Simulect wurde in klinischen Studien am Menschen als Einzeldosis bis zu 60 mg und als Mehrfachdosis bis zu 150 mg über 24 Tage verabreicht, ohne dass unerwünschte akute Effekte auftraten (s. auch unter «Präklinische Daten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Simulect ist ein chimärer monoklonaler humanmuriner Antikörper (IgG_1κ), der gegen die Alpha-Kette (CD25-Antigen) des Interleukin-2-Rezeptors gerichtet ist, die auf der Oberfläche von T-Lymphozyten nach Antigenstimulation exprimiert wird. Simulect bindet mit hoher Affinität (K_D-Wert 0.1 nM) spezifisch an das CD25-Antigen von aktivierten T-Lymphozyten, die den hoch affinen Interleukin-2-Rezeptor exprimieren, und verhindert damit die Bindung von Interleukin-2, dem Signal für die T-Zell-Proliferation.

Eine vollständige und dauerhafte Blockade des Interleukin-2-Rezeptors von T-Lymphozyten im Blut ist gewährleistet, solange der Serumspiegel von Basiliximab über 0.2 µg/ml liegt (ELISA).

Wenn die Konzentration unter diesen Wert fällt, geht die Expression des CD25-Antigens innerhalb von 1-2 Wochen auf Werte vor der Therapie zurück. Simulect verursacht keine Myelosuppression.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Simulect in der Prophylaxe von Organabstossungen bei de novo-Nierentransplantation (Kadaver- und Lebendspendernieren) wurde in doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen Studien von jeweils 12monatiger Dauer, in denen Simulect mit Placebo verglichen wurde, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden zeigen, dass Simulect die Häufigkeit akuter Abstossungsreaktionen sowohl innerhalb von 6 Monaten (31% vs. 45%, p <0.001), als auch innerhalb von 12 Monaten (33% vs. 48%, p <0.001) nach Transplantation signifikant reduziert.

Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen mit Simulect und mit Placebo behandelten Patienten bezüglich des Transplantat-Überlebens nach 6 und 12 Monaten (32 Transplantatverluste unter Simulect (9%) und 37 Transplantatverluste unter Placebo (10%) nach 12 Monaten). Die Häufigkeit akuter Abstossungsreaktionen war bei Patienten, die Simulect und ein immunsuppressives Behandlungsschema mit drei Präparaten erhielten, wesentlich geringer.

Ergebnisse aus zwei multizentrischen, doppelblinden Studien, in denen Simulect mit Placebo verglichen wurde, zeigen, dass Simulect die Häufigkeit der akuten Abstossungsreaktionen innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation signifikant reduziert, wenn es zusammen mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion), Corticosteroiden und entweder Azathioprin (21% vs. 35%, p = 0.005 nach Fisher's Exact) oder Mycophenolat-Mofetil (15% vs. 27%, p = 0.046 nach Kaplan-Meier) verabreicht wird. Bei 6% der mit Simulect behandelten Patienten und bei 10% der mit Placebo behandelten Patienten kam es innerhalb von 6 Monaten zum Transplantatverlust. Das Profil der unerwünschten Wirkungen blieb zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Eine Analyse von gepoolten Daten aus zwei offenen Langzeitstudien über 5 Jahre (total 586 Patienten) zeigte, dass der kombinierte Endpunkt (Transplantat- und Patientenüberleben) in der Simulect- und Placebo-Gruppe statistisch nicht unterschiedlich waren.

In einer kontrollierten, randomisierten, offenen Studie über 12 Monate wurde Simulect, das in Verbindung mit einer frühzeitig beginnenden Behandlung mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) gegeben wurde, mit einem polyklonalen Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Präparat (ATG/ALG) verglichen, das in Verbindung mit einer verzögert beginnenden Behandlung mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) verabreicht wurde. Beide Gruppen erhielten Corticosteroide und Mycophenolat-Mofetil. Durch Biopsie nachgewiesene Abstossung wurde innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation bei 19% der mit Simulect und 20% der mit ATG/ALG behandelten Patienten festgestellt.

Simulect wurde zusammen mit Ciclosporin (in Form der Mikroemulsion) und Corticosteroiden in einer Studie ohne Kontrollgruppe bei de novo-nierentransplantierten pädiatrischen Patienten eingesetzt. Akute Abstossung trat bei 14.6% bis 6 Monate und bei 24.3% bis 12 Monate nach der Transplantation auf. Insgesamt entsprach das Profil der unerwünschten Wirkungen der allgemeinen klinischen Erfahrung bei nierentransplantierten Kindern sowie dem Profil aus den kontrollierten Studien bei transplantierten Erwachsenen.

Von 339 nierentransplantierten Patienten, die mit Simulect behandelt und auf anti-idiotypische Antikörper untersucht wurden, entwickelten nur 4 (1.2%) eine derartige Antikörperreaktion. In einer klinischen Studie mit 172 nierentransplantierten Patienten, die mit Simulect behandelt wurden, lag die Inzidenz der Anti-Maus-Antikörperantwort (HAMA) bei 2/138 Patienten, die nicht einem murinen anti-CD3 Antikörper (muromonab-CD3) ausgesetzt waren. HAMA's wurden bei 4/34 Patienten beobachtet, die gleichzeitig muromonab-CD3 erhielten. Die verfügbaren klinischen Daten schliessen den Gebrauch von muromonab-CD3 oder anderen murinen Anti-Lymphozyten-präparationen nach Einsatz von Simulect nicht aus.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Pharmakokinetische Studien nach Einzel- und Mehrfach-Gabe wurden bei erwachsenen Patienten durchgeführt, die sich einer Nierentransplantation unterzogen. Die kumulativen Dosen variierten von 15-150 mg.

Absorption

Die maximale Konzentration im Serum (C_max) nach intravenöser Infusion von 20 mg über 30 min beträgt 7.1 ± 5.1 mg/l. C_max und die AUC stiegen bis zur höchsten untersuchten Einzeldosis von 60 mg proportional mit der Dosis an.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 8.6 ± 4.1 l. Das Ausmass und der Grad der Verteilung in den verschiedenen Kompartimenten wurde noch nicht vollständig untersucht. In vitro Studien mit menschlichen Geweben haben gezeigt, dass Simulect nur an Lymphozyten und Makrophagen/Monozyten bindet.

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Körpergewicht oder Geschlecht auf Verteilungsvolumen oder Clearance bei erwachsenen Patienten beobachtet werden.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt 7.2±3.2 d. Die Gesamtkörperclearance beträgt 41 ± 19 ml/h. Die Eliminations-Halbwertszeit wurde nicht beeinflusst durch Alter (20 bis 69 Jahre), Geschlecht oder Rassenzugehörigkeit.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Simulect wurde an 39 de novo-nierentransplantierten pädiatrischen Patienten untersucht. Bei Säuglingen und Kindern (Alter 1 bis 11 Jahre, n=25), betrugen das Verteilungsvolumen im Steady-State 4.8 ± 2.1 l, die Halbwertszeit 9.5 ± 4.5 d und die Clearance 17 ± 6 ml/h. Verteilungsvolumen und Clearance sind im Vergleich zu erwachsenen nierentransplantierten Patienten um etwa 50% reduziert. Die Dispositionsparameter wurden weder durch Alter (1–11 Jahre), Körpergewicht (9–37 kg) noch durch Körperoberfläche (0.44–1.20 m²) in dieser Altersgruppe in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst. Bei Jugendlichen (Alter 12 bis 16 Jahre, n=14), betrugen das Verteilungsvolumen im Steady state 7.8 ± 5.1 l, die Halbwertszeit 9.1 ± 3.9 d und die Clearance 31 ± 19 ml/h. Die Disposition bei Jugendlichen ist vergleichbar mit erwachsenen nierentransplantierten Patienten. An 13 Patienten wurde die Beziehung zwischen Serumkonzentration und Rezeptorsättigung untersucht. Es ergab sich eine vergleichbare Beziehung, wie sie bei erwachsenen nierentransplantierten Patienten charakterisiert wurde.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Bei Rhesusaffen, die entweder 4 Wochen lang zweimal wöchentlich intravenöse Dosen bis zu 5 mg/kg Basiliximab erhielten gefolgt von einer 8-wöchigen Erholungsphase oder 39 Wochen lang wöchentlich 24 mg/kg Basiliximab erhielten gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase, wurde keine Toxizität beobachtet. Diese Dosis führte zu einer etwa 1'000-fach höheren systemischen Exposition (AUC), als sie bei Patienten mit der empfohlenen Dosierung beobachtet wurde, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten.

Reproduktionstoxizität

Es wurde keine Toxizität an Muttertieren, keine Embryotoxizität oder Teratogenität bei Cynomolgusaffen beobachtet, denen während der Organogenese Injektionen von bis zu 5 mg/kg Basiliximab zweimal wöchentlich verabreicht worden waren.

Mutagenität

In vitro wurde kein mutagenes Potential beobachtet.

Präklinische Daten zur lokalen Toleranz: Im Kaninchenmodell konnte bei intravenösen Injektionen von bis zu 4 mg/ml Simulect keine lokale Irritation beobachtet werden.

In einer Studie über 39 Wochen an Rhesusaffen, gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase, blieben die höchsten Dosierungen von 24 mg/kg/Woche ohne erkennbare Effekte. Die systemische Exposition (AUC) war 1'000-mal grösser als bei Nierentransplantierten, welche die empfohlene klinische Dosis zusammen mit Immunosuppressiva erhalten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Daten zur Kompatibilität von Simulect mit anderen intravenös verabreichten Substanzen vorhanden sind, soll Simulect nicht mit anderen Arzneimitteln/Substanzen gemischt werden und immer über einen separaten Infusionsschlauch verabreicht werden.

Die Kompatibilität mit folgenden Infusionszubehören wurde überprüft:

Infusionsbeutel: Baxter Minibag NaCl 0.9%.

Infusions-Sets: Luer Lock^TM, H. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan; Infusomat^TM, Braun; Infusionsgerät R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000^TM Plumset; Microdrip, Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed.

Die Kompatibilität mit anderen handelsüblichen Produkten wurde nicht untersucht.

Haltbarkeit

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Stabilität

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich nach Rekonstitution verwendet werden, kann aber max. 24 h bei einer Temperatur von 2-8 °C (Kühlschrank) oder 4 h bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht innerhalb von 24 h verwendet wurde, muss sie verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweis

Simulect soll im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zur Herstellung der rekonstituierten Lösung werden 5 ml Wasser für Injektionszwecke aus der beiliegenden Ampulle dem Pulver in der Stechampulle hinzugefügt. Zum Auflösen des Pulvers die Stechampulle leicht schwenken.

Die rekonstituierte Lösung ist isotonisch und kann zur Infusion weiter auf ein Volumen von 50 ml oder mehr mit isotonischer Kochsalz- resp. Glukoselösung 5% verdünnt werden oder kann als Bolus-Injektion verabreicht werden.

Zulassungsnummer

54630 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2014.

OEMéd

Composition

Principe actif: basiliximabum.

Excipients: dinatrii phosphas anhydricus, natrii chloridum, kalii dihydrogenophosphas, saccharum, glycinum, mannitolum, pro vitro.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée stérile avec solution de dilution pour administration i.v.

Flacons-ampoules de substance lyophilisée à 20 mg.

Ampoules de solvant Aqua ad iniect. 5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention du rejet aigu après transplantation rénale de novo en association avec un traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine et de corticoïdes (chez les adultes et chez les enfants) ou dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur de longue durée par une trithérapie associant la ciclosporine, des corticoïdes et soit de l'azathioprine, soit du mycophénolate mofétil (uniquement chez les adultes).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie chez l'adulte: La dose totale est généralement de 40 mg, répartie en deux doses de 20 mg chacune. La première dose de 20 mg doit être administrée dans les 2 heures qui précèdent la transplantation. Simulect ne doit pas être administré avant d'avoir la certitude absolue que le patient recevra le greffon et un traitement immunosuppresseur concomitant. La seconde dose de 20 mg doit être administrée 4 jours après la transplantation. La seconde dose ne devrait pas être administrée en cas de réactions d'hypersensibilité sévères au basiliximab ou en cas de perte du transplant (cf. «Mises en garde et précautions»).

Posologie chez l'enfant et l'adolescent (1-17 ans): La dose recommandée chez les enfants pesant moins de 35 kg est de 20 mg, répartie en deux doses de 10 mg chacune. Chez les enfants pesant 35 kg ou davantage, la dose recommandée correspond à celle des adultes, i.e. une dose totale de 40 mg, répartie en deux doses de 20 mg chacune. La première dose de 20 mg doit être administrée dans les 2 heures qui précèdent la transplantation. Simulect ne doit pas être administré avant d'avoir la certitude absolue que le patient recevra le greffon et un traitement immunosuppresseur concomitant. La seconde dose doit être administrée 4 jours après la transplantation. La seconde dose ne devrait pas être administrée en cas de réactions d'hypersensibilité sévères au basiliximab ou en cas de perte du transplant (cf. «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose à ce jour que d'une expérience très limitée dans l'utilisation de Simulect chez l'enfant. Chez l'enfant, Simulect a fait l'objet d'études non contrôlées avec un traitement immunosuppresseur de base comprenant de la ciclosporine et des corticoïdes (cf. «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique»).

Utilisation chez le sujet âgé (≥65 ans): L'expérience est limitée chez le sujet âgé.

Mode d'administration adéquat

La solution reconstituée de Simulect peut être administrée par l'injection d'un bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse en 20-30 min.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Remarque générale

Simulect doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre du suivi des transplantations d'organe.

Réactions d'hypersensibilité

Suite à l'administration de protéines, des réactions anaphylactiques peuvent survenir. Des réactions d'hypersensibilité aiguë graves (survenant en l'espace de moins de 24 heures) ont été observées après administration initiale ou réitérée de Simulect. Celles-ci comprenaient des réactions anaphylactiques telles que rash, urticaire, prurit, éternuements, sibilances, hypotension, tachycardie, dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire, défaillance cardiaque, arrêt respiratoire et syndrome d'extravasation capillaire. En cas de réactions d'hypersensibilité graves, le traitement par Simulect doit être interrompu et aucune autre dose ne doit être administrée. La prudence est de mise chez les patients qui, après avoir été traités par Simulect, sont réexposés à ce médicament dans le cadre d'une reprise du traitement.

Il existe de plus en plus d'éléments qui font craindre un risque de réaction d'hypersensibilité chez un certain sous-groupe de patients. Il s'agit de patients chez lesquels, après administration initiale de Simulect, le traitement immunosuppresseur concomitant a été arrêté prématurément (p.ex. à cause d'une interruption de la transplantation ou d'une perte précoce du transplant). Des réactions d'hypersensibilité aiguë ont été observées chez quelques-uns de ces patients lors d'une nouvelle administration de Simulect en vue d'une transplantation ultérieure.

Les patients qui reçoivent Simulect devraient être traités dans des centres disposant des installations de laboratoire et des équipements médicaux adéquats, y compris les médicaments nécessaires à la prise en charge de réactions d'hypersensibilité sévères.

Néoplasies et infections

Chez les patients transplantés au bénéfice d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur avec ou sans association de Simulect, il existe un risque accru de développer des maladies lymphoprolifératives (LPD) (comme un lymphome) et des infections à germes opportunistes (tels que le cytomégalovirus (CMV)). Dans les études cliniques, la fréquence des infections opportunistes était similaire chez les patients qui recevaient un schéma thérapeutique immunosuppresseur avec ou sans Simulect. Une analyse globale de données issues de deux études de longue durée portant sur 5 ans n'a révélé aucune différence de fréquence d'apparition de maladies malignes et de LPD entre les schémas de traitement immunosuppresseur comportant ou non une association avec Simulect (cf. «Effets indésirables»).

Vaccination préventive

Il n'existe aucune donnée concernant l'efficacité de la vaccination préventive avec un vaccin vivant ou inactivé, ou concernant la transmission d'infections par des vaccins vivants chez les patients recevant Simulect. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunosupprimés (ou ceux traités par le basiliximab). Les vaccins inactivés peuvent être administrés aux patients immunosupprimés; la réponse à la vaccination peut cependant être influencée par l'immunosuppression.

Interactions

Simulect étant une immunoglobuline, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est à prévoir.

Médications associées de façon routinière lors des transplantations d'organes

En plus de la ciclosporine (sous forme de microémulsion), des corticoïdes, de l'azathioprine et du mycophénolate mofétil, d'autres médicaments couramment utilisés lors de transplantations d'organes ont été administrés dans le cadre d'études cliniques, sans que l'on ait constaté d'augmentation de l'incidence d'effets indésirables dans le groupe Simulect par rapport au groupe placebo. Ces traitements concomitants comprenaient des antiviraux, des antibactériens et des antimycosiques systémiques, des analgésiques, ainsi que des antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes du calcium ou des diurétiques.

Dans les études de phase 3 initiales, on a rapporté au cours des 3 premiers mois après la transplantation une réaction de rejet aigu chez 14% des patients du groupe Simulect et chez 27% des patients du groupe placebo. Ces rejets ont ensuite été traités par des anticorps (OKT 3 ou ATG/ALG) sans qu'il n'apparaisse une augmentation de l'incidence d'effets indésirables ou d'infections dans le groupe Simulect par rapport au groupe placebo.

L'administration de Simulect en association avec un schéma trithérapeutique comprenant soit de l'azathioprine, soit du mycophénolate mofétil, a été examinée dans trois études cliniques. La clearance globale de Simulect était diminuée en moyenne de 22% lorsque l'azathioprine était ajoutée à un schéma incluant la ciclosporine (sous forme de microémulsion) et des corticoïdes.

La clearance globale de Simulect était diminuée en moyenne de 51% lorsque le mycophénolate mofétil était ajouté à un schéma incluant la ciclosporine (sous forme de microémulsion) et des corticoïdes.

L'administration de Simulect dans le cadre d'une trithérapie comprenant de l'azathioprine ou du mycophénolate mofétil n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables ou des infections dans le groupe Simulect par rapport au groupe placebo (cf. «Effets indésirables»).

Anticorps humains anti-murins (HAMA)

L'utilisation de Simulect n'exclut pas le recours ultérieur à des anticorps antilymphocytaires murins (cf. «Effets indésirables»).

L'apparition d'anticorps humains anti-murins (HAMA) a été examinée dans une étude clinique sur 172 patients, sans valeur prédictive pour la tolérance clinique. L'incidence a été de 2/138 patients chez ceux qui n'étaient pas exposés aux muromonab-CD3 et de 4/34 patients chez ceux qui recevaient dans le même temps des muromonab-CD3.

Grossesse/Allaitement

Simulect étant un anticorps de type immunoglobuline G (IgG_1κ), il est susceptible de traverser la barrière placentaire et de passer dans le lait maternel.

Grossesse: Aucune toxicité maternelle, embryotoxicité, ni tératogénicité n'a été observée lors des études réalisées chez les animaux. Aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte ou allaitante, c'est pourquoi Simulect ne devrait être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception adéquats et continuer de les utiliser pendant 4 mois après la dernière dose de Simulect reçue.

Allaitement: Il n'existe à ce jour aucune donnée ni chez l'animal, ni chez l'homme, sur le passage du basiliximab dans le lait maternel. Toutefois, le basiliximab étant un anticorps de type IgG₁, il y a lieu de supposer qu'il passe dans le lait maternel. L'allaitement est par conséquent déconseillé jusqu'à 4 mois après la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été conduite à cet effet.

Effets indésirables

Le basiliximab a été évalué dans quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients transplantés rénaux, en traitement d'induction en association avec les schémas thérapeutiques immunosuppresseurs suivants: ciclosporine (sous forme de microémulsion) et corticostéroïdes dans deux études (346 et 380 patients), ciclosporine (sous forme de microémulsion), azathioprine et corticostéroïdes dans une étude (340 patients) et ciclosporine (sous forme de microémulsion), mycophénolate mofétil et corticostéroïdes dans une autre étude (123 patients).

Les données sur la sécurité chez les patients pédiatriques proviennent d'une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique ouverte chez des patients transplantés rénaux (41 patients).

Fréquence des effets indésirables: Dans quatre études contrôlées par placebo, le spectre des effets indésirables rapportés chez les 590 patients traités par Simulect à la posologie recommandée n'était pas différent de celui observé chez les 595 patients sous placebo. Simulect n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables graves par rapport au placebo. On n'a trouvé aucune différence significative au niveau de l'incidence globale des effets indésirables liés au traitement sur l'ensemble des patients de ces études entre le groupe Simulect (7.1%-40%) et le groupe placebo (7.6%-39%). Dans l'étude contrôlée par substance active, les patients qui ont présenté des effets indésirables liés au traitement étaient moins nombreux sous Simulect (11.4%) que sous ATG/ALG (41.5%).

La liste ci-dessous contient les effets indésirables signalés le plus fréquemment en lien avec Simulect, sur la base de données cumulatives regroupées issues d'études cliniques de phase III.

Les effets indésirables observés sont répertoriés d'après le classement des systèmes organiques MedDRA selon leur fréquence, définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).

Expérience chez l'adulte:

Infections

Très fréquent: infections des voies urinaires (25%), infections des voies respiratoires supérieures (11%)

Système sanguin et lymphatique

Très fréquent: anémie (28%).

Métabolisme et troubles de l'alimentation

Très fréquent: hyperkaliémie (18%).

Fréquent: hypercholestérolémie.

Système nerveux

Très fréquent: céphalées (17%).

Vaisseaux sanguins

Très fréquent: hypertonie (27%).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: constipation (35%), nausée (28%), diarrhée (16%).

Troubles généraux et réactions au site d'application

Très fréquent: douleurs (31%), œdèmes périphériques (26%).

Fréquent: complications au niveau de la plaie opératoire.

Examens

Fréquent: prise de poids, hypophosphatémie, augmentation de la créatinine sérique.

Expérience chez l'enfant: Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>20%) après bithérapie dans les deux groupes de traitement (<35 kg vs ≥35 kg de poids corporel) ont été les suivants: infections des voies urinaires, hypertrichose, rhinite, état fébrile, hypertension, infections des voies respiratoires supérieures, infections virales, septicémie et constipation.

Fréquence des maladies infectieuses: L'incidence globale et le profil des infections chez les patients des groupes Simulect et de contrôle traités dans le cadre d'une bi- ou d'une trithérapie était comparable (Simulect = 75.9%, placebo ou ATG/ALG = 75.6%). L'incidence des infections graves était de 26.1% dans le groupe Simulect contre 24.8% dans les groupes de référence. Après bi- ou trithérapie, l'incidence des infections à CMV (cytomégalovirus) était semblable dans les deux groupes (14.6% vs 17.3%).

Fréquence des néoplasmes malins: L'incidence globale des affections malignes chez l'ensemble des patients des différentes études était comparable dans le groupe Simulect et le groupe contrôle. Au total, on a rapporté l'apparition d'un lymphome ou d'une autre maladie lymphoproliférative chez 0.1% des patients (1/701) du groupe Simulect, contre 0.3% (2/595) dans le groupe placebo et 0% (0/65) dans le groupe ATG/ALG.

D'autres affections malignes ont été observées chez 1.0% (7/701) des patients du groupe Simulect contre 1.2% (7/595) dans le groupe placebo et 4.6% (3/65) dans le groupe ATG/ALG.

Une analyse des données regroupées de deux études à long terme portant sur 5 ans a montré que la fréquence d'apparition de LDP et de carcinome était de 7% (21/295) dans le groupe Simulect et de 7% (21/291) dans le groupe placebo.

Chez les patients traités par Simulect, l'apparition d'anticorps humains anti-murins (HAMA) est seulement occasionnelle, avec une incidence <2% (cf. «Propriétés/Effets»). L'utilisation de Simulect n'exclut pas le recours ultérieur à des anticorps antilymphocytaires murins.

La fréquence et les causes de décès après bi- ou trithérapie étaient comparables dans les groupes Simulect (2.9%) et placebo ou ATG/ALG (2.6%). Les infections étaient les causes de décès les plus fréquentes dans les deux groupes de traitement (Simulect = 1.3%, placebo ou ATG/ALG = 1.4%).

Une analyse des données regroupées de deux études à long terme portant sur 5 ans a montré que la fréquence et la cause des décès étaient semblables dans les 2 groupes de traitement (Simulect: 15%; placebo: 11%); la mort était principalement corrélée à des troubles cardiaques tels qu'une défaillance cardiaque ou un infarctus du myocarde (Simulect: 5%; placebo: 4%).

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base de rapports spontanés établis après commercialisation. Comme ces effets ont été rapportés sur la base de déclarations volontaires par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable.

Système immunitaire

Hypersensibilité, réactions anaphylactiques telles qu'éruptions, urticaire, prurit, éternuements, respiration haletante, bronchospasme, dyspnée, œdème pulmonaire, défaillance cardiaque, hypotension, tachycardie, défaillance respiratoire, syndrome d'extravasation capillaire, syndrome de libération de cytokines.

Surdosage

Dans les études cliniques, Simulect a été administré à l'homme à des doses atteignant 60 mg en administration unique et 150 mg en administrations répétées sur 24 jours, sans que n'apparaissent des effets indésirables aigus (cf. aussi «Données précliniques»).

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA09

Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques

Simulect est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain (IgG_1κ) dirigé contre la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine-2 (antigène CD25), récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T en réponse à une stimulation antigénique. Simulect se lie spécifiquement et avec une haute affinité (K_D = 0.1 nM) à l'antigène CD25 présent à la surface des lymphocytes T activés, exprimant le récepteur de haute affinité pour l'interleukine-2, et empêche de ce fait la liaison de l'interleukine-2, signal de prolifération des lymphocytes T.

Un blocage complet et constant du récepteur de l'interleukine-2 des lymphocytes T sanguins est maintenu aussi longtemps que les taux sériques de basiliximab dépassent 0.2 µg/ml (ELISA).

Lorsque les concentrations redescendent en dessous de ce niveau, l'expression de l'antigène CD25 retourne aux valeurs initiales en 1-2 semaines. Simulect n'entraîne pas de myélosuppression.

Efficacité clinique

L'efficacité de Simulect en prévention du rejet après transplantation rénale de novo (rein provenant de donneur décédé ou vivant) a été démontrée par des études contrôlées contre placebo. Les résultats de deux études pivotales multicentriques ayant comparé pendant 12 mois Simulect au placebo, en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes, montrent que Simulect réduit de manière significative l'incidence des épisodes de rejet aigu, tant à 6 mois (31% vs 45%, p <0.001) qu'à 12 mois (33% vs 48%, p <0.001) après la transplantation.

En ce qui concerne la survie du greffon à 6 et à 12 mois, on n'a constaté aucune différence significative entre les patients traités par Simulect et ceux sous placebo (32 pertes de greffons sous Simulect (9%) contre 37 sous placebo (10%) à 12 mois). L'incidence des réactions de rejet aigu était nettement plus basse chez les patients recevant Simulect associé à un schéma de traitement immunosuppresseur comprenant trois médicaments.

Les résultats de deux études multicentriques en double aveugle, au cours desquelles Simulect a été comparé au placebo, ont montré que Simulect diminue significativement l'incidence des épisodes de rejet aigu dans les 6 mois qui suivent la transplantation, lorsqu'il est associé (outre à la ciclosporine sous forme de microémulsion et à des corticoïdes) soit à l'azathioprine (21% vs 35%, p = 0.005 selon le test exact de Fisher), soit au mycophénolate mofétil (15% vs 27%, p = 0.046 selon Kaplan-Meier). Une perte du greffon est survenue dans les 6 mois chez 6% des patients traités par Simulect et chez 10% de ceux sous placebo. Le profil des effets indésirables était comparable dans les deux groupes de traitement.

Une analyse des données regroupées de 2 études à long terme portant sur 5 ans (au total 586 patients) a montré que le paramètre d'évaluation combiné (survie du transplant et du patient) n'était pas différent statistiquement dans le groupe Simulect et dans le groupe placebo.

Une étude ouverte, randomisée et contrôlée sur 12 mois a comparé Simulect, associé lors de la phase de traitement précoce à la ciclosporine (sous forme de microémulsion), avec une préparation d'immunoglobuline polyclonale anti-lymphocytes T (ATG/ALG), associée dans une phase plus tardive à la ciclosporine (sous forme de microémulsion). Les deux groupes ont reçu des corticoïdes et du mycophénolate mofétil. Les taux de rejets à 12 mois, prouvés par biopsie, ont été de 19% sous Simulect et de 20% sous ATG/ALG.

Simulect a été administré en association avec la ciclosporine (sous forme de microémulsion) et des corticoïdes au cours d'une étude sans groupe contrôle chez des enfants venant de subir une transplantation rénale de novo. L'incidence des épisodes de rejet aigu de la greffe a été de 14.6% à 6 mois et de 24.3% à 12 mois. Globalement, le profil des effets indésirables chez les enfants transplantés rénaux était conforme à l'expérience clinique et correspondait à celui observé dans les études contrôlées chez les adultes greffés.

Parmi les 339 patients transplantés rénaux traités par Simulect chez lesquels une recherche d'anticorps anti-idiotypiques a été effectuée, seulement 4 (1.2%) ont présenté une telle réponse immunitaire. Dans une étude clinique qui a porté sur 172 patients transplantés rénaux traités par Simulect, l'incidence de la réponse immunitaire HAMA (anti-murin) était de 2 sur 138 patients qui n'avaient pas été exposés à un anticorps murin anti-CD3 (muromonab-CD3). Une réponse HAMA a été observée chez 4/34 patients ayant reçu en même temps du muromonab-CD3. Les données cliniques disponibles n'excluent pas l'utilisation du muromonab-CD3 ou d'autres préparations murines anti-lymphocytaires à la suite d'un traitement de Simulect.

Pharmacocinétique

Adultes

Des études pharmacocinétiques après administration unique et après administration répétée ont été menées chez des patients adultes transplantés rénaux. Les doses cumulées étaient comprises entre 15 mg et 150 mg.

Absorption

La concentration sérique maximale (C_max) après une perfusion intraveineuse de 20 mg administrée en 30 min est de 7.1 ± 5.1 mg/l. Une augmentation de la C_max et de l'aire sous la courbe (AUC) proportionnelle à la dose a été observée jusqu'à la dose unique maximale testée de 60 mg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 8.6 ± 4.1 l. La diffusion et la distribution dans les différents compartiments de l'organisme n'ont pas encore été étudiées de façon exhaustive. Les études in vitro sur des tissus humains indiquent que Simulect ne se lie qu'aux lymphocytes et aux macrophages/monocytes.

Chez les patients adultes, aucune influence clinique du poids corporel ou du sexe sur le volume de distribution ou la clearance n'a pu être relevée.

Elimination

La demi-vie terminale est de 7.2 ± 3.2 jours. La clearance corporelle totale est de 41 ± 19 ml/h. L'âge (20-69 ans), le sexe ou la race des patients n'ont pas eu d'influence sur la demi-vie d'élimination.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

La pharmacocinétique de Simulect a été examinée chez 39 patients pédiatriques ayant subi une transplantation rénale de novo. Chez des nourrissons et des enfants (âgés de 1 à 11 ans, (n=25), le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 4.8 ± 2.1 l, la demi-vie de 9.5 ± 4.5 jours et la clearance de 17 ± 6 ml/h. Le volume de distribution et la clearance sont réduits d'environ 50% par rapport aux valeurs constatées chez des adultes transplantés rénaux. Dans cette tranche d'âge, les paramètres de disposition n'ont été influencés de manière cliniquement significative ni par l'âge (1-11 ans), ni par le poids corporel (9-37 kg), ni par la surface corporelle (0.44-1.20 m²). Chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans (n=14), le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 7.8 ± 5.1 l, la demi-vie de 9.1 ± 3.9 jours et la clearance de 31 ± 19 ml/h. La disposition chez les adolescents était comparable à celle des adultes transplantés rénaux. La relation entre la concentration sérique et la saturation du récepteur ont été examinées chez 13 patients. Les résultats ont montré que cette relation était semblable à celle observée chez les transplantés rénaux adultes.

Données précliniques

Toxicité chronique

Aucune toxicité n'a été observée chez des macaques Rhésus qui avaient reçu, soit 2 fois par semaine des doses intraveineuses allant jusqu'à 5 mg/kg de basiliximab pendant 4 semaines, suivies d'une période de 8 semaines sans traitement, soit, chaque semaine, des doses de 24 mg/kg pendant 39 semaines suivies d'une période de 13 semaines sans traitement. Cette dernière dose a conduit à une exposition systémique (AUC) env. 1'000× plus élevée que celle observée chez les patients sous traitement immunosuppresseur concomitant et recevant la dose recommandée de basiliximab.

Toxicité de reproduction

Aucun effet toxique pour la mère, ni aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'ont été observés chez des singes Cynomolgus qui avaient reçu une dose allant jusqu'à 5 mg/kg 2 fois par semaine durant l'organogenèse.

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène n'a été détecté in vitro.

Données précliniques sur la tolérance locale: aucune irritation locale n'a été observée chez le modèle du lapin jusqu'à une concentration de 4 mg/ml de Simulect.

Dans une étude sur 39 semaines conduite sur des macaques Rhésus, suivie d'une période de repas de 13 semaines, les plus élevées de 24 mg/kg/semaines sont restées sans effets visibles. L'exposition systémique (AUC) était 1'000 fois plus élevée que chez des patients transplantés rénaux recevant la dose clinique recommandée en association à des immunosuppresseurs.

Remarques particulières

Incompatibilités

Comme la compatibilité avec d'autres substances injectables n'a pas été étudiée, Simulect ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou substances et sera toujours administré à l'aide d'une tubulure de perfusion séparée.

La compatibilité avec le matériel de perfusion suivant a été vérifiée:

Poches de perfusion: Baxter minibag NaCl 0.9%.

Sets de perfusion: Luer Lock^TM, H. Noolens; Tubulure de perfusion i.v. stérile à opercule, Abbott; Tubulure de perfusion, Codan; Infusomat^TM, Braun; Matériel pour perfusion R87 plus, Ohmeda; Kit de microperfusion Lifecare 5000^TM Plumset, Abbott; Tubulure de perfusion de base à opercule, Baxter; Kit Flashball, Baxter; Tubulure de perfusion primaire à opercule, Imed.

La compatibilité avec d'autres produits commerciaux n'a pas été étudiée.

Conservation

Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la data imprimées sur l'emballage avec la mention «EXP».

Stabilité

La solution reconstituée doit être utilisée rapidement, mais peut être conservée pendant au max. 24 h à une température de 2-8 °C (réfrigérateur) ou 4 h à température ambiante. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée dans un délai de 24 h, elle doit être jetée.

Remarques concernant l'entreposage

Simulect doit être conservé au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Pour préparer la solution reconstituée, ajouter 5 ml d'eau pour préparation injectable, prélevés dans l'ampoule de solvant jointe, au flacon-ampoule de poudre. Agiter doucement le flacon-ampoule pour dissoudre la poudre.

La solution reconstituée est isotonique et peut être diluée à un volume de 50 ml ou davantage de solution physiologique ou de glucose à 5% pour être administrée sous forme de perfusion, ou peut être administrée directement en injection intraveineuse (bolus).

Numéro d’autorisation

54630 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Octobre 2014.