AmBisome сухой субстанция 50 мг для проникновения 10 шт.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Liposomales Amphotericin B.

Hilfsstoffe

Hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Natriumdistearoylphosphatidylglycerol, α‑Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure.

Jede AmBisome Durchstechflasche enthält max. 8,5 mg Natrium und 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (i.v.).

1 Durchstechflasche enthält:

50 mg liposomales Amphotericin B.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin‑B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.

Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden.

Erwachsene

Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g Amphotericin B als AmBisome während einer 3‑ bis 4‑wöchigen Behandlung. Bei Mucormykosen kann eine längere Behandlungsdauer erforderlich sein (bis zu 8 Wochen, in Einzelfällen bei tiefen Infektionen auch länger; siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die für die einzelnen Indikationen empfohlene Dosierung von AmBisome ist nachfolgend angegeben:

Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose), Candida oder Cryptococcus: Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.

Mucormykosen: Zur Dosierung bei Mucormykosen liegen keine kontrollierten Studien und nur limitierte Daten aus der Literatur vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Standarddosis beträgt im allgemeinen 5 mg/kg/Tag. In publizierten Studien wurden, insbesondere bei Beteiligung des ZNS, Dosen bis 10 mg/kg/Tag (in Einzelfällen bis 14 mg/kg/Tag) verwendet.

Kryptokokken-Meningitis bei HIV‑infizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.

Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10‑14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1‑5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Art der Anwendung

AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30‑60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, ausser wenn nach Meinung des Arztes bzw. der Ärztin die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit AmBisome behandelt werden kann.

AmBisome soll bei gewöhnlichen oberflächlichen oder klinisch nicht nachweisbaren Pilzinfektionen, die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können, nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.

Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten. Am häufigsten wurden dabei Fieber und Schüttelfrost beobachtet, seltener eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Symptome klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf.

Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin‑B-Lipidkomplex erhalten hatten.

Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen unter AmBisome gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:

• langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden)
• Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen.

Nephrotoxizität

Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird.

Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.

In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p <0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin‑B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).

AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.

In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.

Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Therapie von Mucormykosen

Zur Therapie von Mucormykosen wurden auch höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag eingesetzt, wobei ein klarer Beleg einer besseren Wirksamkeit höherer Dosen nicht erbracht werden konnte. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung von Leukozyten-Transfusionen

Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.

Hilfsstoffe

Basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg enthält AmBisome max. 119,0 mg Natrium pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag), entsprechend 6,0% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg ungefähr 12,6 g verwertbare Kohlenhydrate pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag) enthält.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich auch für AmBisome gelten:

Nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Antineoplastische Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.

Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-) Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.

Antimykotika

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.

Digitalis-Glykoside und Muskelrelaxantien

Da AmBisome zu einer Hypokaliämie führen kann, können die Toxizität von Digitalis sowie die kurareartige Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Leukozyten-Transfusion

Bei gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und einer Leukozyten-Transfusion wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.

Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.

Zwar wurden systemische Pilzinfektionen bei schwangeren Frauen erfolgreich und ohne offensichtliche Auswirkungen auf den Feten mit konventionellem Amphotericin B behandelt, doch reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in der Schwangerschaft ziehen zu können.

AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Amphotericin B in die Muttermilch übertritt, wird stillenden Frauen empfohlen, abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können jedoch die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind Fieber und Schüttelfrost.

Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über 1000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich angioneurotischem Ödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (19%).

Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Konvulsionen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%).

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen), Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut.

Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%).

Häufig: Brustschmerzen.

Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus, vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status, ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination von AmBisome keinen Einfluss zu haben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AA01

Wirkungsmechanismus

Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.

Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.

Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.

Vor Beginn der Therapie sollten Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) genommen werden, um die verursachenden Organismen zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte jedoch die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen, ggf. zu berücksichtigen. Die Angaben in Tabelle 1 und 2 dienen als Orientierungshilfe für die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen empfindlich gegenüber AmBisome sein werden.

Empfindlichkeitstestungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze, welche den Angaben in Tabelle 1 und 2 zugrundeliegen, wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt.

Tabelle 1: In vitro-Empfindlichkeit von Hefepilzen gegenüber AmBisome

* MHK: Minimale Hemmkonzentration

Tabelle 2: In vitro-Empfindlichkeit von Schimmelpilzen gegenüber AmBisome

* MHK: Minimale Hemmkonzentration

Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht.

Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp.

Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).

Mucormykosen

Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Mucormykosen liegen nicht vor. Die Beurteilung stützt sich daher auf publizierte Daten. Dabei handelt es sich in der Mehrzahl um retrospektive Erhebungen (mit meist geringen Fallzahlen). Als prädisponierende Grunderkrankungen dominierten in den meisten Studien maligne hämatologische Erkrankungen (einschliesslich solcher nach HSZT, teilweise mit Graft-versus-Host-Reaktion) und Diabetes mellitus. Häufigste Infektionslokalisationen waren (in Abhängigkeit von der jeweiligen Grunderkrankung) Lunge und rhino-orbito-zerebraler Befall. Eine disseminierte Pilzinfektion fand sich je nach Studie bei bis zu 20% der Patienten. Als Erregerspecies wurden meist Rhizopus- oder Lichtheimia-Species nachgewiesen.

In diesen Studien wurden im allgemeinen Dosen zwischen 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht, wobei die meisten Daten für eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag vorliegen. Je nach Lokalisation der Infektion erfolgte ausserdem ein chirurgisches Debridement. Das beobachtete Ansprechen auf die Behandlung unterschied sich in Abhängigkeit von prädisponierender Grunderkrankung und Lokalisation der Infektion. Im allgemeinen wurde über ein Ansprechen bei etwa 30-40% der behandelten Patienten berichtet.

Candida-Infektionen

In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.

Wirksamkeit bei febriler Neutropenie

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Bei Jugendlichen sowie bei Kindern ab 2 Jahren wurden sowohl manifeste systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt.

Für Kinder <2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin‑B-Spitzenkonzentrationen (C_max) und einer erhöhten Exposition (AUC₀‑₂₄) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.

Absorption

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die C_max zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC_0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.

Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den niedrigsten bzw. höchsten Dosen.

Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin‑B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.

Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0‑7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die C_max in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC_0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.

Distribution

AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.

Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (>95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.

Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.

Metabolismus

AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere endozytotische Prozesse zur Elimination bei.

Elimination

Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t_½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von AmBisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.

Präklinische Daten

In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.

AmBisome war in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen nicht mutagen.

Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glucoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphats kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2‑8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Rekonstituiertes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde wie folgt gezeigt:

• Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2 °C, bei Raumbeleuchtung.
• Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2‑8 °C.
• Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2‑8 °C.

Nicht einfrieren.

Mit Glucose verdünntes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:

Tabelle 3:

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.

Teilweise verwendete Durchstechflaschen nicht zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.

AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Konservierungsmittels, antimikrobiellen Wirkstoffes oder Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.

AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.

AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum enthalten.

AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:

Zubereitung der Infusionsdispersion

1. 12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu einer AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin zu erhalten.
2. UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist.
3. Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle unten).
4. Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin als AmBisome ergibt (siehe Tabelle unten).
5. Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter Verwendung des mitgelieferten 5‑µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung enthält.

Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.

Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung zur Infusion

* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

53342 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Amfotericina B liposomiale.

Sostanze ausiliarie

Lecitina di soia idrogenata, colesterolo, sodio distearoilfosfatidilcolina, α‑tocoferolo, saccarosio, di‑sodio succinato esaidrato, sodio idrossido, acido cloridrico.

Ogni flaconcino di AmBisome contiene al massimo 8,5 mg di sodio e 0,9 g di carboidrati digeribili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per dispersione per infusione (e.v.).

1 flaconcino contiene:

50 mg di amfotericina B liposomiale.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde mediante agenti patogeni sensibili all'amfotericina B (vedere «Proprietà/effetti»).

Trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile.

Posologia/Impiego

La posologia di AmBisome è specifica del prodotto e NON deve essere basata su altri medicamenti contenenti amfotericina B.

La posologia di AmBisome deve essere aggiustata individualmente alle esigenze del singolo paziente.

Adulti

La posologia e la durata del trattamento devono essere regolate in base agli agenti patogeni e alla gravità della malattia. Di norma è sufficiente una dose cumulativa da 1 a 3 g di amfotericina B come AmBisome per un trattamento di 3‑4 settimane. In caso di mucormicosi potrebbe essere necessario un trattamento di durata prolungata (fino a 8 settimane, in singoli casi di infezioni profonde anche più a lungo (vedere «Proprietà/effetti»).

La posologia raccomandata per le singole indicazioni di AmBisome è illustrata di seguito:

Infezioni fungine sistemiche da Aspergillus (inclusa l'aspergillosi polmonare invasiva), Candida o Cryptococcus: la dose standard è pari a 3 mg/kg/die. Se necessario, la posologia può essere aumentata a 5 mg/kg/die.

Mucormicosi: per la posologia in caso di mucormicosi non sono disponibili studi controllati e ci sono solo dati limitati dalla letteratura (vedere «Proprietà/effetti»). La dose standard è pari in generale a 5 mg/kg/die. In studi pubblicati, in particolare con interessamento del SNC, sono state utilizzate dosi fino a 10 mg/kg/die (in singoli casi fino a 14 mg/kg/die).

Meningite criptococcica in pazienti affetti da HIV: la dose raccomandata è pari a 6 mg/kg/die.

Trattamento empirico di presunte infezioni fungine con neutropenia febbrile: la dose giornaliera raccomandata è pari a 3 mg/kg. In base alla malattia di base, alle condizioni cliniche e all'età del paziente, è possibile somministrare AmBisome per 10‑14 giorni o fino a regressione della neutropenia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dell'amfotericina B liposomiale non è stata esaminata nei pazienti con ridotta funzionalità epatica. Non è pertanto possibile formulare raccomandazioni posologiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

AmBisome è stato somministrato in studi clinici con dosi che variavano tra 1 e 5 mg/kg/die a pazienti con compromissione renale preesistente (inclusi coloro con insufficienza renale con obbligo di dialisi) e non è stato ricchiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Nei bambini a partire da 2 anni e negli adolescenti il dosaggio per kg di peso corporeo corrisponde a quello degli adulti.

Per i bambini sotto i 2 anni non sono disponibili dati sufficienti a sostegno della sicurezza ed efficacia di AmBisome. In questa fascia di età, l'impiego deve avvenire solo dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

Modo di somministrazione

AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30‑60 minuti. Per dosi superiori a 5 mg/kg/die si raccomanda l'infusione endovenosa per un periodo di 2 ore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La concentrazione raccomandata per l'infusione endovenosa è di 0,20 mg/ml - 2,00 mg/ml di amfotericina B così come formulata in AmBisome. Per informazioni sulla ricostituzione e diluzione del medicamento prima della somministrazione vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie, ad eccezione del caso in cui il medico ritenga che l'infezione da trattare sia potenzialmente letale e possa essere trattata solo con AmBisome.

AmBisome non deve essere utilizzato in caso di infezioni fungine superficiali comuni o non clinicamente rilevabili, confermabili solo tramite esame del sangue o cutaneo positivo.

Avvertenze e misure precauzionali

In associazione all'infusione di AmBisome sono state osservate reazioni anafilassi e anafilattoidi. Se si verifica una reazione anafilattica/anafilattoide grave, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.

Altre reazioni gravi associate all'infusione possono verificarsi durante la somministrazione di medicamenti contenenti amfotericina B, incluso AmBisome. Le reazioni molto comuni osservate sono state febbre e brividi, più raramente uno o più dei seguenti sintomi: sensazione di costrizione al petto o dolore al torace, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, ipotensione e dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia, dolore dorsale o dolore osseo). Questi sintomi svaniscono rapidamente al termine dell'infusione e non si presentano necessariamente a ogni dose successiva.

Nell'ambito di due studi comparativi in doppio cieco, l'incidenza di reazioni associate all'infusione era significativamente inferiore nei pazienti trattati con AmBisome rispetto ai pazienti trattati con amfotericina B convenzionale o amfotericina B in complesso lipidico.

Sebbene le reazioni associate all'infusione con AmBisome non siano solitamente gravi, devono essere attuate misure preventive per evitare o trattare tali reazioni. In seguito a esperienze cliniche sono state applicate con successo le seguenti misure per la prevenzione e/o il trattamento di dette reazioni:

• velocità di infusione ridotta (somministrazione per un periodo di 2 ore)
• difenidramina, paracetamolo, petidina e/o idrocortisone.

Gravi reazioni associate all'infusione possono tuttavia rendere necessaria la definitiva sospensione di AmBisome.

Nefrotossicità

L'amfotericina B è nefrotossica. A causa della dimensione dei liposomi non c'e filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, percio si evita l'interazione dell'amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicita vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale.

Dopo infusione endovenosa, l'amfotericina B convenzionale determina spesso disturbi della funzionalità renale. All'inizio della terapia la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce quasi sempre (fino anche al 40%). Nella maggior parte dei soggetti trattati, rimane ridotta per l'intera durata della terapia. Contemporaneamente si verifica un aumento della concentrazione sierica delle sostanze escrete per via urinaria quali la creatinina e l'urea. Occasionalmente è stato osservato un perdurare dei disturbi renali dopo la conclusione della terapia. Nel 20% circa dei pazienti può verificarsi una ipokaliemia a causa dell'acidosi renale.

In due studi in doppio cieco l'incidenza di nefrotossicità (definita come aumento della creatinina sierica di oltre il doppio rispetto al valore iniziale) con AmBisome è risultata significativamente inferiore (rispettivamente p <0,001) rispetto all'amfotericina B convenzionale (18,7% rispetto al 33,7%) o all'amfotericina B in complesso lipidico (14-15% rispetto al 42%).

AmBisome è meno tossico dell'amfotericina B convenzionale, in particolare con riferimento alla nefrotossicità. Tuttavia, anche con AmBisome possono manifestarsi effetti indesiderati, inclusi effetti indesiderati a carico dei reni.

In studi di confronto fra AmBisome 3 mg/kg/die con dosi più elevate (5, 6 o 10 mg/kg/die) è stato riscontrato che i tassi di incidenza di aumento di creatinina sierica, ipokaliemia e ipomagnesiemia erano notevolmente superiori nei gruppi ad alto dosaggio.

Deve essere eseguita una regolare valutazione degli elettroliti sierici, in particolare potassio e magnesio, così come della funzionalità renale, epatica ed ematopoietica. Ciò è particolarmente importante in pazienti che assumono contemporaneamente medicamenti nefrotossici (vedere «Interazioni»). Per il rischio di ipokaliemia, durante la somministrazione di AmBisome, può risultare necessaria un'appropriata terapia di supplemento a base di potassio. Se si verificano riduzioni clinicamente significative della funzionalità renale o un peggioramento di altri parametri, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Terapia delle mucormicosi

Per la terapia delle mucormicosi sono state utilizzate anche dosi superiori a 5 mg/kg/die, tuttavia non si è potuto chiaramente documentare una maggiore efficacia a dosi superiori. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia di dosi più elevate di amfotericina B liposomiale nel trattamento delle mucormicosi sono limitati, tali dosi devono essere impiegate solo dopo un'attenta valutazione del rischio-beneficio.

Impiego contemporaneo di trasfusioni di leucociti

Sono stati segnalati casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo una trasfusione di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.

Sostanze ausiliarie

Sulla base di un peso corporeo di 70 kg AmBisome contiene al massimo 119,0 mg di sodio per la dose massima giornaliera raccomandata (10 mg/kg/die), equivalente a 6,0% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Per il trattamento di pazienti diabetici occorre tenere presente che ogni flaconcino di AmBisome basato su un peso corporeo di 70 kg, contiene circa 12,6 g di carboidrati digeribili per la dose massima giornaliera raccomandata (10 mg/kg/die).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con AmBisome. Sono tuttavia note interazioni farmacodinamiche dell'amfotericina B con i seguenti medicamenti, che presumibilmente sono valide anche per AmBisome:

Medicamenti nefrotossici

La somministrazione concomitante di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (p. es. ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da medicamenti. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in concomitante ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato a una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all'amfotericina B. Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicamento nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale.

Agenti antineoplastici

L'uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere somministrati in concomitanza con cautela.

Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici

L'uso concomitante di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici dell'ansa e tiazidici) può peggiorare l'ipokaliemia.

Antimicotici

L'uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l'escrezione renale.

Glucosidi digitalici e rilassanti muscoloscheletrici

L'ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici e accentuare l'effetto curaromimetico dei rilassanti muscoloscheletrici.

Trasfusione di leucociti

Sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B durante le trasfusioni di leucociti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono invece note interazioni farmacocinetiche dell'amfotericina B.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno determinato che AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.

La sicurezza di AmBisome in donne in gravidanza non è stata stabilita.

Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con amfotericina B convenzionale in donne in gravidanza, senza effetti evidenti sul feto, ma il numero dei casi riferiti è insufficiente per trarre conclusioni circa la sicurezza di AmBisome in gravidanza.

AmBisome deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Allattamento

Poiché non è noto se l'amfotericina B sia escreta nel latte materno, si raccomanda alle madri di interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di AmBisome sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di uttilizare macchine non è stato studiato. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono tuttavia compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Per le reazioni associate all'infusione vedere «Avvertenze e misure precauzionali». Febbre e brividi sono le reazioni molto comuni attese correlate all'infusione che possono verificarsi durante la somministrazione di AmBisome.

Dati integrati da studi clinici randomizzati, controllati che hanno confrontato AmBisome con amfotericina B convenzionale, condotti in più di 1000 pazienti dimostrano che gli effetti indesiderati sono stati considerevolmente meno severi e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati, suddivisi per frequenza e per classi sistemiche organiche (MedDRA), che sono stati osservati con AmBisome in studi clinici (in totale n = 688) o di osservazione post-commercializzazione.

Le frequenze sono indicate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee post‑commercializzazione, la frequenza precisa non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia.

Non nota: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi.

Non nota: reazioni anafilattiche, altre reazioni di ipersensibilità (incluso edema angioneurotico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (19%).

Comune: ipomagnesiemia, ipocalcemia, iperglicemia, iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non nota: aritmia, arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: vasodilatazione, rossore, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15%), vomito (10%).

Non comune: diarrea, dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia, alterazione dei valori epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Non nota: dolore muscolo-scheletrico (descritto come artralgia o dolore osseo), rabdomiolisi (associata a ipokaliemia).

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina e/o aumento dell'urea nel sangue.

Non nota: insufficienza renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (45%), brividi (21%).

Comune: dolore al torace.

Nella terapia con amfotericina B convenzionale sono inoltre stati segnalati in casi rari i seguenti effetti indesiderati: visione doppia e altri disturbi della vista, tinnito, perdita temporanea dell'udito e aumento della pressione sanguigna.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio di AmBisome è possibile prevedere un aumento della gravità degli effetti descritti nel paragrafo «Effetti indesiderati». In caso di sovradosaggio, sospendere immediatamente la somministrazione. Monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, gli elettroliti sierici e lo stato ematologico. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l'eliminazione di AmBisome.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AA01

Meccanismo d'azione

L'amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces nodosus.

I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi. I fosfolipidi, in soluzione acquosa, si dispongono in modo tale da costituire una membrana a doppio strato. La frazione lipofila dell'amfotericina B consente al medicamento di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.

L'amfotericina B è un medicamento con proprietà fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e della sensibilità dell'organismo. Si ritiene che il medicamento agisca legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole. Le membrane cellulari delle cellule dei mammiferi contengono inoltre steroli e si ritiene che il danneggiamento delle cellule fungine e dei mammiferi da parte dell'amfotericina B si basi su un meccanismo comune.

Farmacodinamica

Microbiologia

L'amfotericina B, componente antimicotica di AmBisome, ha mostrato in vitro un'alta attività contro molte specie di funghi.

Prima dell'inizio della terapia devono essere raccolti campioni per colture micotiche e altri esami di laboratorio pertinenti (sierologia, istopatologia) per individuare gli organismi responsabili. La terapia può essere introdotta prima degli esiti delle colture e degli altri esami di laboratorio; non appena questi saranno disponibili, la terapia antinfettiva dovrà tuttavia essere adeguatamente adattata.

La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate in tabella 1 e 2 offrono solo una guida circa le probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili ad AmBisome.

Sono state eseguite prove di sensibilità su lieviti e muffe sporigene, alla base dei dati nella tabella 1 e 2, secondo i metodi dell'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).

Tabella 1: Sensibilità in vitro dei lieviti verso AmBisome

* MIC: concentrazione minima inibitoria

Tabella 2: Sensibilità in vitro delle muffe verso AmBisome

* MIC: concentrazione minima inibitoria

L'amfotericina B presenta solo effetti minimi o nulli su batteri e virus.

Efficacia clinica

L'efficacia di AmBisome è stata stabilita in diversi studi clinici per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche, come terapia della febbre di origini non note in pazienti neutropenici.

Infezioni invasive fungine filamentose (IFFI), incluso Aspergillus spp.

L'efficacia di AmBisome è stata dimostrata in un ampio studio multicentrico, prospettico, randomizzato del trattamento di prima linea in pazienti immunocompromessi, principalmente neutropenici, adulti e bambini (con più di 30 giorni) con IFFI provata o probabile (Studio AmBiLoad). Inizialmente i pazienti hanno ricevuto amfotericina B liposomiale in una fase in cieco per 14 giorni a un dosaggio da 3 mg/kg/die (la cosiddetta dose standard; n = 107) o 10 mg/kg/die (la cosiddetta dose di attacco; n = 94). Successivamente tutti i pazienti sono stati ulteriormente trattati non in cieco con una dose di 3 mg/kg/die e tenuti sotto osservazione per 12 settimane. La percentuale di risposta è stata del 50% con la dose standard e del 46% con la dose di attacco. Questa differenza non è stata statisticamente significativa. La mediana del tempo alla risoluzione della febbre è risultato simile nei due gruppi di trattamento (6 e 5 giorni, rispettivamente). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di AmBisome il tasso di sopravvivenza è stato del 72% nel gruppo a dose standard e del 59% nel gruppo a dose di attacco (differenza statisticamente non significativa).

Mucormicosi

Non ci sono studi clinici randomizzati sulla mucormicosi. La valutazione si basa quindi sui dati pubblicati e per la maggior parte si tratta di indagini retrospettive (perlopiù con numero di casi ridotto). Come patologie predisponenti di base dominavano nella maggior parte degli studi patologie ematologiche maligne (incluse quelle post trapianto di cellule staminali ematopoietiche, parzialmente con reazione del trapianto verso l'ospite) e diabete mellito. Le localizzazioni più frequenti dell'infezione sono state (a seconda della patologia di base) polmone e area rino-orbito-cerebrale. In base allo studio era presente una infezione fungina diffusa fino anche nel 20% dei pazienti. Come specie patogene sono perlopiù state attestate le specie Rhizopus o Lichtheimia.

In questi studi sono state somministrate in generale dosi tra 3 e 10 mg/kg/die, sebbene la maggior parte dei dati indichi un dosaggio di 5 mg/kg/die. In base alla localizzazione dell'infezione è stato inoltre effettuato uno sbrigliamento chirurgico. La risposta al trattamento osservata si differenziava secondo la patologia di base predisponente e la localizzazione dell'infezione. In generale è stata riscontrata una risposta in circa il 30-40% dei pazienti trattati.

Candidosi

In studi randomizzati comparativi con AmBisome verso amfotericina B convenzionale in candidosi conclamate, l'efficacia di entrambi i medicamenti è risultata equivalente.

Efficacia nella neutropenia febbrile

In pazienti sia adulti sia pediatrici con neutropenia febbrile e presunta infezione fungina i risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco hanno dimostrato che AmBisome, somministrato a una dose da 3 mg/kg/die, è efficace come l'amfotericina B convenzionale.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Sia le infezioni fungine sistemiche manifeste che le presunte infezioni fungine (in caso di neutropenia febbrile) sono state trattate con successo con AmBisome in adolescenti e bambini a partire da 2 anni.

Per bambini di età <2 anni non esistono dati.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto in uno studio da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con un'infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (C_max) e una aumentata esposizione (AUC_0-24) dopo la somministrazione di AmBisome rispetto all'amfotericina B convenzionale.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa da 1 mg/kg fino a 7,5 mg/kg la C_max di AmBisome variava da 7,3 (± 3,8) µg/ml a 83,7 (± 43,0) µg/ml mentre l'esposizione (AUC_0-24) variava da 27 (± 14) µg•h/ml a 476 (± 371) µg•h/ml.

I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente.

La farmacocinetica in seguito alla prima dose di AmBisome appare non lineare, tale che le concentrazioni sieriche dell'amfotericina B sono più alte che proporzionali all'aumento di dose. Questa curva di concentrazione non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuta alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome.

Lo steady state viene raggiunto generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione. Dopo la somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die, non è stato osservato alcun accumulo clinicamente rilevante di amfotericina B nel plasma. Allo steady state, la C_max variava in un intervallo da 12,2 (± 4,9) µg/ml a 83,0 (± 35,2) µg/ml, l'esposizione AUC_0-24 variava da 60 (± 20) a 555 (± 311) µg•h/ml.

Distribuzione

AmBisome è presente nel plasma quasi esclusivamente legato ai liposomi. Nella sperimentazione animale non è stata rilevata amfotericina B libera nel plasma.

Contrariamente all'amfotericina B convenzionale, che presenta un elevato legame proteico (>95%), i risultati indicano che l'amfotericina B contenuta in AmBisome non si lega alle proteine plasmatiche, ma rimane legata ai liposomi.

Il volume di distribuzione allo steady state variava tra 0,10 (± 0,07) l/kg e 0,17 (± 0,05) l/kg. Ciò suggerisce un'ampia distribuzione tissutale dell'amfotericina B.

Metabolismo

Presumibilmente AmBisome non viene metabolizzato, ma eliminato tramite fagocitosi dai macrofagi del sistema reticoloendoteliale. Probabilmente contribuiscono all'eliminazione anche altri processi di endocitosi.

Eliminazione

Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome, il tempo di semivita di eliminazione finale (t_½β) dell'amfotericina B è di circa 7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di AmBisome non è stata studiata in pazienti con ridotta funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato. I dati esistenti suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi. La somministrazione di AmBisome dovrebbe tuttavia essere evitata durante la dialisi.

Dati preclinici

Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell'amfotericina B.

AmBisome non è risultato mutageno in sistemi batterici e in sistemi cellulari di mammiferi.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con AmBisome.

Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti di sesso maschile o femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

AmBisome non è compatibile con soluzioni saline e non deve essere miscelato con altri medicamenti o elettroliti. I cateteri endovenosi esistenti devono essere lavati con soluzione di glucosio prima dell'uso con AmBisome. Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un accesso venoso separato.

Influenza su metodi diagnostici

Il test PHOSm (utilizzato in specifici analizzatori da laboratorio) per la determinazione quantitativa del fosforo inorganico può rilevare un falso innalzamento del fosfato sierico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo ricostituzione e diluizione

AmBisome non contiene conservanti. Pertanto, per motivi microbiologici, il medicamento ricostituito o diluito deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

AmBisome ricostuito

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata indicata come segue:

• Flaconcini (vetro): fino a 24 ore alla temperatura di 25 ± 2 °C in condizione di luce ambiente.
• Flaconcini (vetro): fino a 7 giorni a 2-8 °C.
• Siringhe in polipropilene: fino a 7 giorni a 2-8 °C.

Non congelare.

AmBisome diluito con glucosio

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata indicata come segue in sacche per infusione in condizione di luce ambiente:

Tabella 3:

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Flaconcini non aperti: non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non conservare i flaconcini parzialmente utilizzati per riutilizzarli sui pazienti.

Indicazioni per la manipolazione

LEGGERE ATTENTAMENTE L'INTERO PARAGRAFO PRIMA DI PROCEDERE ALLA RICOSTITUZIONE

AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza conservanti, agenti antimicrobici o batteriostatici) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%).

L'uso di soluzioni diverse da quelle raccomandate o la presenza di un conservante, agente antimicrobico o batteriostatico (ad es. alcol benzilico) nella soluzione può causare la precipitazione di AmBisome.

AmBisome NON è compatibile con soluzioni saline e non deve essere ricostituito o diluito con soluzioni saline né somministrato mediante un catetere endovenoso utilizzato in precedenza per una soluzione salina, a meno che esso non venga prima lavato con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%). Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un catetere separato.

NON miscelare AmBisome con altri medicamenti o elettroliti.

L'asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni, poiché nessun conservante o agente antimicrobico o batteriostatico è presente in AmBisome o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione.

I flaconcini di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno preparati come segue:

Preparazione della dispersione per infusione

1. Aggiungere 12 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili a ogni flaconcino di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina B.
2. SUBITO dopo l'aggiunta di acqua, AGITARE VIGOROSAMENTE IL FLACONCINO per 30 secondi per sciogliere completamente AmBisome. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particolato e continuare ad agitare fino a ottenere una dispersione completa.
3. Calcolare la quantità di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per l'ulteriore diluizione (vedere tabella seguente).
4. La dispersione per infusione è ottenuta mediante la diluizione di AmBisome ricostituito con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%), da uno (1) a diciannove (19) parti in volume, in modo da ottenere una concentrazione finale nell'intervallo raccomandato di 2,0 mg/ml – 0,2 mg/ml di amfotericina come AmBisome (vedere tabella seguente).
5. Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 µm in dotazione, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile con il giusto quantitativo di soluzione per infusione di glucosio (5%, 10% o 20%).

Per l'infusione endovenosa di AmBisome è possibile usare un filtro in linea a membrana, tuttavia il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 1,0 µm.

Tabella 4: Esempio di preparazione di AmBisome dispersione per infusione, a una dose di 3 mg/kg/die, in una soluzione per infusione di glucosio al 5%

* Ogni flaconcino di AmBisome (50 mg) è ricostituito con 12 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per fornire una concentrazione di 4 mg/ml di amfotericina B.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

53342 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Amphotéricine B liposomale.

Excipients

Phosphatidylcholine de soja hydrogénée, cholestérol, distéaroyl phosphatidylglycérol (sel de sodium), α‑tocophérol, saccharose, succinate disodique hexahydraté, hydroxide de sodium, acide chlorhydrique.

Chaque flacon d'AmBisome contient un maximum de 8,5 mg de sodium et 0,9 g d'hydrates de carbone digestibles.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour dispersion pour perfusion (i.v.).

1 flacon contient:

50 mg d'amphotéricine B liposomale.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des mycoses systémiques graves et/ou profondes dues à des agents pathogènes sensibles à l'amphotéricine B (voir «Propriétés/Effets»).

Traitement empirique des suspicions de mycose chez les patients neutropéniques fébriles.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie d'AmBisome est spécifique au produit et NE doit par conséquent PAS être appliquée à d'autres médicaments contenant de l'amphotéricine B.

La posologie d'AmBisome doit être ajustée aux besoins individuels de chaque patient.

Adultes

La posologie et la durée du traitement sont fonction de la nature des agents pathogènes et de la gravité de l'affection. En règle générale, une dose cumulée de 1 à 3 g d'amphotéricine B administrée sous forme d'AmBisome sur trois à quatre semaines s'avère suffisante. En cas de mucormycoses, une plus longue durée de traitement peut être nécessaire (jusqu'à 8 semaines, même plus longtemps dans certains cas d'infections profondes; voir «Propriétés/Effets»).

Les doses d'AmBisome recommandées pour les différentes indications sont indiquées ci‑après:

Mycoses systémiques à Aspergillus (y compris aspergillose pulmonaire invasive), Candida ou Cryptococcus: la dose standard est de 3 mg/kg/jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu'à 5 mg/kg/jour.

Mucormycoses: en ce qui concerne la posologie en cas de mucormycoses, on ne dispose d'aucune étude contrôlée et les données de la littérature sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). La dose standard est en général de 5 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (dans certains cas jusqu'à 14 mg/kg/jour) ont été utilisées dans des études publiées, notamment en cas d'implication du SNC.

Méningite à cryptocoques chez les patients infectés par le VIH: la dose recommandée est de 6 mg/kg/jour.

Traitement empirique des suspicions de mycose en cas de neutropénie fébrile: la dose quotidienne recommandée est de 3 mg/kg. En fonction de la maladie sous-jacente, de l'état clinique et de l'âge du patient, on peut administrer AmBisome sur une période de 10 à 14 jours ou jusqu'à régression de la neutropénie.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'amphotéricine B liposomale n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ne peut par conséquent émettre aucune recommandation posologique (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans le cadre d'études cliniques, AmBisome a été administré à des patients souffrant d'une insuffisance rénale préexistante (y compris des patients à insuffisance rénale sous dialyse) à une dose de 1 à 5 mg/kg/jour, sans qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie ou l'intervalle entre les doses (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Chez les enfants de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents, la dose à administrer par kg de poids corporel correspond à celle chez les adultes.

Chez les enfants de moins de 2 ans, on ne dispose pas de données suffisantes pour attester de la sécurité et de l'efficacité d'AmBisome. Une utilisation dans ce groupe d'âge ne doit donc s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.

Mode d'administration

AmBisome doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes. Pour les posologies supérieures à 5 mg/kg/jour, une perfusion intraveineuse de deux heures est recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»). Les concentrations recommandées pour la perfusion intraveineuse vont de 0,20 mg/ml à 2,00 mg/ml d'amphotéricine B administrée sous forme d'AmBisome. Pour des remarques concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, sauf si, de l'avis du médecin, l'infection à traiter présente un risque mortel et ne peut être traitée que par AmBisome.

AmBisome ne doit pas être utilisé en cas de mycoses ordinaires superficielles, ou en cas de mycoses cliniquement indétectables ne pouvant être confirmées que par des tests sanguins ou cutanés.

Mises en garde et précautions

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées en relation avec la perfusion d'AmBisome. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde grave, la perfusion doit immédiatement être interrompue et le patient ne doit plus recevoir d'autres perfusions d'AmBisome.

D'autres réactions sévères liées à la perfusion peuvent également survenir durant l'administration de médicaments contenant de l'amphotéricine B, y compris AmBisome. On a constaté en ce cas le plus fréquemment de la fièvre et des frissons, plus rarement un ou plusieurs des symptômes suivants: oppression dans la poitrine ou douleurs thoraciques, dyspnée, bronchospasmes, flushs, tachycardie, hypotension et douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie, dorsalgies ou douleurs osseuses). Ces symptômes disparaissent rapidement après la fin de la perfusion et ne réapparaissent pas obligatoirement avec chaque nouvelle dose.

Dans le cadre de deux études comparatives en double aveugle, l'incidence de réactions liées à la perfusion chez des patients qui étaient traités par AmBisome était significativement moindre que chez des patients qui avaient reçu de l'amphotéricine B conventionelle ou du complexe lipidique d'amphotéricine B.

Bien que les réactions liées à la perfusion sous AmBisome ne soient généralement pas sévères, il est recommandé de prendre les mesures de précaution qui s'imposent en matière de prévention et de traitement. L'expérience clinique a montré que ces réactions peuvent être efficacement prévenues ou traitées par les mesures suivantes:

• ralentissement des vitesses de perfusion (administration sur deux heures),
• diphénhydramine, paracétamol, péthidine et/ou hydrocortisone.

Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent cependant nécessiter l'arrêt définitif d'AmBisome.

Néphrotoxicité

L'amphotéricine B est néphrotoxique. Pour AmBisome aucune filtration glomérulaire ni sécrétion rénale n'a lieu, à cause de la taille des liposomes, de sorte qu'une interaction entre l'amphotéricine B et les cellules des tubules distaux est évitée et le potentiel néphrotoxique est donc réduit par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle.

Après administration par voie intraveineuse, l'amphotéricine B conventionnelle entraîne fréquemment des troubles de la fonction rénale. Au début du traitement, la vitesse de filtration glomérulaire diminue presque toujours (jusqu'à 40%). Dans la plupart des traités, elle reste basse pendant toute la durée de la thérapie. On aboutit en même temps à l'augmentation de la concentration sérique de substances éliminées par voie urinaire, telles que la créatinine et l'urée. On observe occasionnellement des troubles de la fonction rénale qui persistent après la fin du traitement. Chez environ 20% des patients, cela peut conduire à une hypokaliémie par suite d'une acidose rénale.

Dans deux études en double aveugle, l'incidence d'une néphrotoxicité (définie comme une élévation du taux sérique de créatinine de plus du double de la valeur initiale) sous AmBisome était significativement (chaque fois p <0,001) plus faible que sous amphotéricine B conventionnelle (18,7% versus 33,7%) ou complexe lipidique d'amphotéricine B (14-15% versus 42%).

AmBisome est moins toxique que l'amphotéricine B conventionnelle, notamment eu égard à la néphrotoxicité. Néanmoins, des effets indésirables, y compris des effets indésirables rénaux, peuvent également survenir sous AmBisome.

Diverses études au cours desquelles un dosage de 3 mg/kg/jour d'AmBisome était comparé à des dosages plus élevés (5, 6 et 10 mg/kg/jour) ont permis d'observer, dans les groupes recevant les dosages supérieurs, une nette augmentation de l'incidence de l'hypercréatininémie, de l'hypokaliémie et de l'hypomagnésémie.

Il est recommandé de faire des contrôles réguliers des électrolytes sériques, notamment le potassium et le magnésium, ainsi que des fonctions rénale et hépatique et de l'hématopoïèse. Ces contrôles s'avèrent particulièrement importants chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments néphrotoxiques (cf. «Interactions»). Compte tenu du risque d'hypokaliémie, une substitution potassique peut par ailleurs s'avérer nécessaire au cours du traitement par AmBisome. En cas d'altération cliniquement significative de la fonction rénale ou de détérioration d'autres paramètres, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'interruption/l'arrêt définitif du traitement.

Traitement de mucormycoses

Pour traiter des mucormycoses, on a également utilisé des doses supérieures à 5 mg/kg/jour, sans qu'il ait été possible de démontrer clairement une plus grande efficacité des doses plus fortes. Puisqu'on ne dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de plus fortes doses d'amphotéricine B liposomale dans le traitement des mucormycoses, de telles doses ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque dans chaque cas.

Administration concomitante de perfusions de leucocytes

Des cas de toxicité pulmonaire aiguë ont été rapportés chez des patients auxquels de l'amphotéricine B avait été administrée (sous forme de complexe de désoxycholate de sodium) pendant ou peu après une perfusion de leucocytes. Il est donc recommandé d'attendre le plus longtemps possible entre ces deux types de perfusions; la fonction pulmonaire doit elle aussi être surveillée.

Excipients

Sur la base d'un poids corporel de 70 kg, AmBisome contient un maximum de 119,0 mg de sodium par dose quotidienne maximale recommandée (10 mg/kg/jour), ce qui équivaut à 6,0% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Chez les diabétiques, il faut tenir compte du fait qu'AmBisome, sur la base d'un poids corporel de 70 kg, contient environ 12,6 g d'hydrates de carbone digestibles par dose quotidienne maximale recommandée (10 mg/kg/jour).

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune étude d'interactions spécifique n'a été menée avec AmBisome. Les interactions pharmacodynamiques des médicaments suivants avec l'amphotéricine B sont connues et sont également susceptibles de se produire avec AmBisome:

Médicaments néphrotoxiques

L'administration concomitante d'amphotéricine B et d'autres principes actifs néphrotoxiques (tels que la ciclosporine, les aminoglycosides ou la pentamidine) accroît le risque de néphrotoxicité iatrogène chez certains patients. En comparaison avec l'amphotéricine B conventionnelle, la néphrotoxicité induite par l'administration concomitante d'AmBisome chez les patients traités par ciclosporine et/ou aminoglycosides était néanmoins moins marquée. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé chez les patients traités simultanément par AmBisome et par d'autres médicaments néphrotoxiques.

Principes actifs antinéoplasiques

L'administration concomitante de principes actifs antinéoplasiques peut accroître les risques de néphrotoxicité, de bronchospasme et d'hypotension. Une prudence particulière est de mise en cas de prise simultanée de principes actifs antinéoplasiques.

Corticostéroïdes, corticotropine (ACTH) et diurétiques

Les risques d'hypokaliémie peuvent être accrus en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes, d'ACTH ou de diurétiques (de l'anse ou thiazidiques).

Antimycosiques

L'administration concomitante de flucytosine peut accroître la toxicité de cette dernière par l'éventuelle augmentation de la capture cellulaire et/ou la diminution de l'excrétion rénale de la flucytosine.

Glucosides digitaliques et myorelaxants

AmBisome pouvant induire une hypokaliémie, la toxicité des digitaliques et l'effet curarisant des myorelaxants peuvent être aggravés.

Transfusion leucocytaire

Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée lors de l'administration simultanée d'amphotéricine B et d'une transfusion leucocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Par contre, les interactions pharmacocinétiques de l'amphotéricine B ne sont pas connues.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études de tératogénicité menées sur des rats et des lapins ont montré qu'AmBisome n'avait aucun effet tératogène chez ces espèces animales.

La sécurité d'AmBisome chez les femmes enceintes n'a pas été étudiée.

Bien que des mycoses systémiques chez les femmes enceintes aient été traitées avec succès par de l'amphotéricine B conventionnelle et sans conséquences visibles sur le fœtus, le nombre de cas rapportés ne suffit cependant pas pour tirer des conclusions sur la sécurité d'AmBisome pendant la grossesse.

AmBisome ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Comme on ignore si l'amphotéricine B passe dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes allaitant d'arrêter l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'AmBisome sur l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Certains des effets indésirables d'AmBisome décrits ci‑dessous peuvent toutefois compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

En ce qui concerne les réactions liées à la perfusion, voir «Mises en garde et précautions». Les plus fréquentes réactions liées à la perfusion qui sont susceptibles de survenir lors de l'administration d'AmBisome sont fièvre et frissons.

L'ensemble des données issues d'études cliniques randomisées et contrôlées conduites sur plus de 1000 patients, chez lesquels AmBisome et l'amphotéricine B conventionnelle ont été comparés, a montré que le degré de gravité et la fréquence des effets indésirables étaient nettement plus faibles chez les patients traités par AmBisome que chez ceux traités par l'amphotéricine B conventionnelle.

Les effets indésirables qui ont été observés sous AmBisome dans le cadre d'études cliniques (au total n=688) ou au cours de la surveillance du marché des médicament sont indiqués ci-après par classe de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), indéterminés (essentiellement basées sur des déclarations spontanées recueillies dans le cadre de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie.

Indéterminés: anémie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions anaphylactoïdes.

Indéterminés: réactions anaphylactiques, autres réactions d'hypersensibilité (y compris œdème angioneurotique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (19%).

Fréquents: hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: convulsions.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Indéterminés: troubles du rythme cardiaque, arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: vasodilatation, flushs, hypotension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Occasionnels: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (15%), vomissements (10%).

Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline, hyperbilirubinémie, modifications des valeurs hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgies.

Indéterminés: douleurs musculosquelettiques (décrites comme arthralgie ou douleurs osseuses), rhabdomyolyse (associée à de l'hypokaliémie).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de la créatinine et/ou de l'urée dans le sang.

Indéterminés: insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie (45%), frissons (21%).

Fréquents: douleurs thoraciques.

Sous traitement par amphotéricine B conventionnelle, les effets indésirables suivants ont été en outre rapportés dans de rares cas: diplopie et autres troubles de la vision, acouphène, perte d'audition passagère et hypertension artérielle.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors d'un surdosage d'AmBisome, on peut s'attendre à ce que le degré de gravité des effets décrits sous «Effets indésirables» soit plus élevé. En cas de surdosage, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue. L'état clinique du patient doit alors faire l'objet d'une étroite surveillance, y compris les fonctions rénale et hépatique, l'équilibre électrolytique sérique et le bilan hématologique. Il semble que l'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'aient aucune influence sur l'élimination d'AmBisome.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AA01

Mécanisme d'action

L'amphotéricine B est un antifongique de la famille des polyènes macrocycliques produit par Streptomyces nodosus.

Les liposomes sont des vésicules sphériques closes composées de différentes substances amphiphiles telles que les phospholipides. En solution aqueuse, les phospholipides s'organisent en bicouches membranaires. Compte tenu de sa partie lipophile, l'amphotéricine B peut être insérée dans la bicouche lipidique des liposomes.

En fonction de la concentration atteinte dans les liquides de l'organisme ainsi que de la sensibilité du champignon, l'amphotéricine B a un effet fongistatique ou fongicide. On suppose que le principe actif agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire du champignon, ce qui induit une modification de la perméabilité membranaire et, partant, la libération de diverses substances composées de petites molécules. Les membranes cellulaires des mammifères contenant également des stérols, ce qui laisse présumer que les lésions provoquées par l'amphotéricine B sur les cellules des champignons et sur les cellules des mammifères reposent sur un mécanisme commun.

Pharmacodynamique

Microbiologie

L'amphotéricine B, la composante antifongique d'AmBisome, possède in vitro une forte activité contre de nombreuses espèces de champignons.

Avant le début du traitement, il convient de prélever des échantillons pour des cultures de champignons et autres analyses pertinentes de laboratoire (sérologie, histopathologie), afin d'identifier les organismes en cause. Il est possible d'instaurer le traitement avant que soient connus les résultats des cultures et des autres analyses de laboratoire, mais dès qu'ils le sont, il faut adapter en conséquence le traitement anti-infectieux.

La sensibilité d'une espèce déterminée peut varier géographiquement et en fonction du temps, et le cas échéant il convient de tenir compte des informations régionales concernant la sensibilité, notamment dans le traitement d'infections graves. Les données figurant dans les tableaux 1 et 2 servent de guide pour estimer la probabilité de la sensibilité des micro-organismes à AmBisome.

Les tests de sensibilité de levures et de moisissures sporogènes qui sont à la base des données figurant dans les tableaux 1 et 2 ont été effectués conformément aux méthodes de l'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41).

Tableau 1: Sensibilité in vitro de levures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice

Tableau 2: Sensibilité in vitro de moisissures à AmBisome

* CMI: concentration minimale inhibitrice

L'amphotéricine B a un effet seulement minimal ou nul sur les bactéries et les virus.

Efficacité clinique

L'efficacité d'AmBisome pour le traitement de mycoses systémiques et de fièvre d'origine inconnue chez des patients neutropéniques a été examinée dans plusieurs études cliniques.

Infections fongiques invasives (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), Aspergillus spp. inclus

L'efficacité d'AmBisome dans le traitement de première intention d'une IFFI avérée ou probable a été examinée dans une étude de grande envergure, prospective, randomisée, multicentrique (AmBiLoad) chez des adultes et des enfants immunocompromis, le plus souvent neutropéniques (>30 jours). Au début les patients ont reçu pendant une phase en aveugle pendant 14 jours l'amphotéricine B liposomale à un dosage de 3 mg/kg/jour (soit la dose standard; n=107) ou 10 mg/kg/jour (soit la dose de charge; n=94). Ensuite, tous les patients ont reçu une dose de 3 mg/kg/jour en ouvert et ont été suivis pendant 12 semaines. Le taux de réponse était de 50% sous dose standard et de 46% sous dose de charge. Cette différence n'était pas statistiquement significative. La durée médiane écoulée jusqu'à la disparition de la fièvre était comparable sous dose standard et sous dose de charge (6 resp. 5 jours). Douze semaines après la première administration d'AmBisome, le taux de survie était de 72% sous dose standard et de 59% sous dose de charge (statistiquement non significatif).

Mucormycoses

On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées chez des patients souffrant de mucormycoses. L'évaluation repose par conséquent sur des données publiées. Il s'agit en ce cas le plus souvent de collectes de données rétrospectives (avec en général de faibles nombres de cas). Dans la majorité des études les maladies sous-jacentes prédisposantes étaient principalement des maladies hématologiques malignes (y compris celles après TCSH, parfois avec réaction du greffon contre l'hôte) et le diabète sucré. Les localisations les plus fréquentes des infections étaient (en fonction de la maladie sous-jacente respective) pulmonaires et atteinte rhino-orbito-cérébrale. Une mycose disséminée était présente chez, selon l'étude, jusqu'à 20% des patients. Le plus souvent des espèces de Rhizopus ou Lichtheimia ont été détectées comme espèces pathogènes.

Dans ces études, des doses en général comprises entre 3 et 10 mg/kg/jour ont été administrées, la plupart des données se rapportant à une posologie de 5 mg/kg/jour. Selon la localisation de l'infection, un débridement chirurgical a en outre été effectué. La réponse observée au traitement différait selon la maladie sous-jacente prédisposante et la localisation de l'infection. En général, une réponse à été rapportée chez environ 30-40% des patients traités.

Infections à Candida

Dans des études randomisées comparatives avec AmBisome versus amphotéricine B conventionnelle dans des infections à Candida avérées, l'efficacité des deux médicaments était comparable.

Efficacité en cas de neutropénie fébrile

Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, AmBisome à une dose de 3 mg/kg/jour s'est révélé aussi efficace que l'amphotéricine B conventionnelle, aussi bien chez des adultes que chez des patients pédiatriques avec fièvre neutropénique et suspicion de mycoses.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Chez les adolescents ainsi que chez les enfants de 2 ans et plus, aussi bien des mycoses systémiques manifestes que des suspicions de mycose (en cas de neutropénie fébrile) ont été traitées avec succès par AmBisome.

Par contre on ne dispose d'aucune donnée pour les enfants de moins de 2 ans.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique d'AmBisome a été étudié à partir de la concentration totale d'amphotéricine B dans le plasma de patients cancéreux présentant une neutropénie fébrile, et dans celui de patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse, après l'administration sur une heure de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour pendant 3 à 20 jours. Le profil pharmacocinétique d'AmBisome est très différent du profil décrit dans la littérature pour les formes conventionnelles de l'amphotéricine B, avec des concentrations maximales (C_max) plus élevées d'amphotéricine B et une exposition accrue (ASC_0‑24) après l'administration d'AmBisome par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle.

Absorption

Après administration d'une dose intraveineuse unique de 1 mg/kg à 7,5 mg/kg d'AmBisome, la C_max était de 7,3 (± 3,8) µg/ml à 83,7 (± 43,0) µg/ml. L'ASC_0‑24 était de 27 (± 14) µg•h/ml à 476 (± 371) µg•h/ml.

Les valeurs pharmacocinétiques minimales ou maximales ne correspondent pas nécessairement aux doses les plus faibles et les plus élevées.

Après la première dose d'AmBisome, la pharmacocinétique n'est pas linéaire. En d'autres termes, l'augmentation des concentrations sériques d'amphotéricine B est plus que proportionnelle à l'augmentation des doses. On suppose que cette courbe dose‑concentration non proportionnelle est la conséquence d'une saturation de la clairance réticulo-endothéliale d'AmBisome.

De manière générale, l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 4 jours. Aucune accumulation cliniquement pertinente d'amphotéricine B dans le plasma n'a été observée après administration répétée de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour. À l'état d'équilibre, la C_max était située dans une fourchette de 12,2 (± 4,9) µg/ml à 83,0 (± 35,2) µg/ml. L'ASC_0-24 était de 60 (± 20) µg•h/ml à 555 (± 311) µg•h/ml.

Distribution

AmBisome est présent dans le plasma presque exclusivement sous forme liposomique. Dans des études animales, aucune amphotéricine B libre n'a pu être détectée dans le plasma.

Contrairement à l'amphotéricine B conventionnelle qui présente une liaison élevée aux protéines (>95%), les résultats indiquent que l'amphotéricine B contenue dans AmBisome n'est pas liée aux protéines plasmatiques, mais reste liée aux liposomes.

À l'état d'équilibre, le volume de distribution variait de 0,10 (± 0,07) l/kg à 0,17 (± 0,05) l/kg. Ces résultats suggèrent une distribution tissulaire importante d'amphotéricine B.

Métabolisme

AmBisome n'est vraisemblablement pas métabolisé mais éliminé par phagocytose par le biais des macrophages du système réticulo-endothélial. Il est également possible que d'autres processus endocytotiques contribuent à l'élimination.

Élimination

Après administration répétée d'AmBisome, la demi-vie terminale (t_½β) d'amphotéricine B est d'environ 7 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique d'AmBisome n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d'AmBisome n'ont pas été étudiées. Les données existantes suggèrent qu'aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients dialysés. L'administration d'AmBisome doit toutefois être évitée pendant toute la durée de la dialyse.

Données précliniques

Dans des études de toxicité subchronique menées sur des chiens (1 mois), des lapins (1 mois) et des rats (3 mois) avec des doses de 1 à 3 mg/kg/jour, les organes cibles des effets toxiques d'AmBisome étaient le foie et les reins, organes cibles connus également pour la toxicité de l'amphotéricine B.

AmBisome ne s'est pas révélé mutagène dans les systèmes bactériens et les systèmes cellulaires de mammifères.

AmBisome n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogénicité.

Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur les fonctions de reproduction du mâle ou de la femelle.

Remarques particulières

Incompatibilités

AmBisome est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes. Avant la perfusion d'AmBisome, les cathéters intraveineux déjà posés doivent être rincés avec une solution de glucose. Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'analyse PHOSm (telle qu'utilisée dans des appareils spécifiques pour analyses de laboratoire) destinée à la détermination quantitative du phosphore inorganique peut donner lieu à des élévations faussement positives du taux de phosphore sérique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après reconstitution et dilution

AmBisome ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, le médicament reconstitué ou dilué doit donc être utilisé immédiatement. A défaut d'un emploi immédiat, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures à 2‑8 °C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

AmBisome reconstitué

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été établie comme suit:

• flacons (verre): pendant 24 heures à 25 ± 2 °C, sous éclairage ambiant,
• flacons (verre): pendant 7 jours à 2‑8 °C,
• seringues en polypropylène: pendant 7 jours à 2‑8 °C.

Ne pas congeler.

AmBisome dilué avec du glucose

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation en poches à perfusion sous éclairage ambiant a été établie comme suit:

Tableau 3:

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Flacons non ouverts: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas conserver les flacons entamés pour les réutiliser chez les patients.

Remarques concernant la manipulation

AVANT TOUTE RECONSTITUTION, VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT LA TOTALITÉ DE CE PARAGRAPHE.

AmBisome doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables (sans agents conservateurs, principes actifs antimicrobiens ni agent bactériostatique) et ne doit être dilué qu'avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%).

L'utilisation de toute solution autre que celles recommandées ou la présence d'un agent conservateur, principe actif antimicrobien ou agent bactériostatique (p.ex., alcool benzylique) dans la solution peut entraîner la précipitation d'AmBisome.

AmBisome est INCOMPATIBLE avec les solutions de chlorure de sodium et ne doit pas être reconstitué ou dilué avec une solution de chlorure de sodium ou être administré par un cathéter intraveineux ayant déjà été utilisé pour une solution de chlorure de sodium sans que ce dernier ne soit préalablement rincé avec une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%). Si cela n'est pas possible, AmBisome doit être administré par une voie veineuse distincte.

AmBisome NE doit PAS être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des électrolytes.

Il faut respecter une technique d'asepsie stricte à toutes les étapes de la manipulation puisqu'aucun agent conservateur, principe actif antimicrobien ni agent bactériostatique n'est présent dans AmBisome ou dans les substances prescrites à des fins de reconstitution et de dilution.

Les flacons d'AmBisome renfermant 50 mg d'amphotéricine sont préparés comme suit:

Préparation de la dispersion pour perfusion

1. Ajouter 12 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon d'AmBisome pour obtenir une préparation renfermant 4 mg/ml d'amphotéricine.
2. IMMÉDIATEMENT après avoir ajouté l'eau, AGITER VIGOUREUSEMENT LE FLACON durant 30 secondes jusqu'à ce que l'AmBisome soit complètement dispersé. Contrôler visuellement la présence de particules dans le flacon et continuer d'agiter jusqu'à ce qu'une dispersion complète soit atteinte.
3. Calculer la quantité d'AmBisome reconstitué (4 mg/ml) nécessaire à la poursuite de la dilution (cf. tableau ci-dessous).
4. La dispersion pour perfusion est obtenue par dilution d'AmBisome reconstitué avec 1 à 19 volumes d'une solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%) pour obtenir une concentration finale contenant de 2,00 mg à 0,20 mg/ml d'amphotéricine sous forme d'AmBisome, conformément aux recommandations (cf. tableau ci-dessous).
5. Prélever le volume d'AmBisome reconstitué ainsi calculé avec une seringue stérile. Au moyen du filtre de 5 µm fourni, ajouter la solution d'AmBisome dans un récipient stérile contenant la quantité correcte de solution de glucose pour perfusion (à 5%, 10% ou 20%).

Pour la perfusion intraveineuse d'AmBisome, il est possible d'intercaler un filtre membranaire. Le diamètre moyen des pores du filtre ne doit néanmoins pas être inférieur à 1,0 µm.

Tableau 4: Exemple de préparation de la dispersion pour perfusion d'AmBisome à une posologie de 3 mg/kg/jour dans une solution de glucose pour perfusion à 5%

* Un flacon d'AmBisome (50 mg) est reconstitué avec 12 ml d'eau pour préparations injectables permettant d'obtenir une concentration de 4 mg/ml d'amphotéricine B.

Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

53342 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.