Luveris Dry Sub 75 МЕ с проникновением растворителя 10 шт.

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Qu’est-ce que Luveris et quand doit-il être utilisé?

Luveris contient comme principe actif de la lutropine alfa, une hormone lutéinisante recombinante (r-hLH) essentiellement identique à l’hormone naturelle présente chez l’être humain, mais produite par biotechnologie (génie génétique). Elle appartient au groupe des hormones appelées gonadotrophines, qui contrôlent entre autres les fonctions des glandes sexuelles féminines (ovaires) et participent ainsi au contrôle normal de la reproduction. 

Ce médicament ne doit être utilisé que sur prescription médicale. 

Luveris est employé chez la femme lors des indications suivantes:

• pour le traitement des femmes présentant un déficit en LH. Luveris est administré avec une autre hormone appelée FSH (hormone folliculo-stimulante) pour provoquer la croissance et le développement d’ovules (follicules). Les follicules sont des structures présentes dans les ovaires dans lesquelles les ovules subissent leur maturation. Après le traitement par Luveris et FSH, une dose unique de choriogonadotropine humaine (hCG) est administrée, ce qui entraîne la libération d’un ovule en dehors du follicule (ovulation).

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Les causes de votre infertilité ou de celle de votre partenaire doivent être précisément établies avant le début du traitement.

Quand Luveris ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Luveris si la réponse à l’une des questions suivantes est «OUI»:

• Êtes-vous allergique à ce médicament, à des médicaments similaires ou à l’un des autres composants du médicament?
• Vous a-t-on diagnostiqué un cancer de l’ovaire, de l’utérus ou du sein?
• Vous a-t-on diagnostiqué une tumeur au cerveau?
• Souffrez-vous d’une hypertrophie ovarienne ou de kystes ovariens d’origine inconnue (à l’exception d’altérations polykystiques bénignes des ovaires)?
• Avez-vous des saignements vaginaux inexpliqués?
• Êtes-vous enceinte ou allaitez-vous?

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Luveris?

Avant de commencer le traitement, il faut établir les causes exactes de l’infertilité du couple et exclure les raisons rendant une grossesse impossible, telles que des malformations des organes sexuels ou des tumeurs bénignes de l’utérus. 

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Bien que le respect strict du dosage recommandé et des examens de contrôle prescrits réduise le risque d’effets secondaires, le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne doit être pris en considération. Ce syndrome est caractérisé par une hypertrophie excessive des ovaires et des symptômes tels que des douleurs au bas-ventre, éventuellement associées à des nausées, vomissements, malaises, troubles respiratoires ou une prise de poids rapide (voir Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer?).

Des complications telles qu’une torsion des ovaires et des saignements dans la région abdominale ont été très rarement observées. 

Si les symptômes décrits se manifestent chez vous, contactez immédiatement votre médecin. 

Dans les cas où le développement d’un SHO s’annonce, il est conseillé de ne pas administrer l’hCG et d’éviter les rapports sexuels pendant au moins 4 jours ou d’utiliser des moyens contraceptifs appropriés (méthodes de barrière). 

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne se manifeste cependant en général 1 à 2 semaines après l’injection d’hCG. Son degré de gravité peut varier considérablement. 

Chez les femmes subissant un traitement destiné à induire une maturation multifolliculaire, le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne est plus grand, mais peut toutefois être réduit par l’aspiration de tous les follicules avant l’ovulation. 

Grossesses multiples

Le risque de grossesses multiples après application de techniques de procréation médicalement assistée est lié à votre âge ainsi qu’au nombre d’ovules/embryons transférés. Chez les patientes subissant un traitement destiné à déclencher l’ovulation, la fréquence d’une grossesse multiple ou plus exactement d’une naissance multiple est accrue par rapport à la conception naturelle. Toutefois, le risque de tels événements peut être diminué en appliquant le dosage et le schéma thérapeutique recommandés. 

Grossesse ectopique

Une grossesse ectopique peut survenir en particulier chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire; ceci signifie que l’embryon s’implante en dehors de l’utérus. 

Fausses-couches

Lors de l’utilisation de techniques de procréation médicalement assistée ou de stimulation ovarienne, une fausse-couche est plus probable que dans la population féminine en général. 

Malformations

La fréquence des malformations peut être un peu plus élevée après utilisation de techniques de procréation médicalement assistée (PMA) qu’après une conception naturelle. Ceci peut être lié à des facteurs de risque parentaux comme l’âge de la mère, les prédispositions génétiques, l’utilisation de techniques de PMA et les grossesses multiples. 

Troubles de la coagulation sanguine (accidents thromboemboliques)

Si vous présentez des facteurs de risque connus d’apparition de caillots sanguins dans les gros vaisseaux sanguins (accidents thromboemboliques), tels que surpoids, tabagisme, antécédents personnels ou familiaux, ce risque peut encore s’accroître pendant le traitement par Luveris. Il faut toutefois noter qu’une grossesse en soi augmente également ce risque (voir Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer?). 

Tumeurs

Des tumeurs des ovaires et d’autres organes reproducteurs, bénignes comme malignes, ont été signalées chez des femmes ayant reçu un traitement pour infertilité pendant plusieurs cycles. 

Porphyrie

Si vous ou un membre de votre famille souffrez de porphyrie (une maladie pouvant être transmise aux enfants par les parents), veuillez en informer votre médecin avant le début du traitement, car l’utilisation de certains médicaments peut déclencher une crise de cette maladie.

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez que votre peau devient vulnérable et que des cloques ont tendance à se former rapidement (particulièrement aux endroits souvent exposés aux rayons du soleil) et/ou si vous avez des douleurs au ventre ou des courbatures. Il vous recommandera éventuellement d’arrêter le traitement. 

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d’une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d’autres médicaments (même en automédication!).

Luveris peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas utiliser Luveris si vous êtes enceinte ou si vous allaitez votre enfant (voir aussi Quand Luveris ne doit-il pas être utilisé?).

Comment utiliser Luveris?

Votre médecin contrôle l’évolution de l’effet du médicament et décidera du dosage et de la durée de traitement adaptés à votre cas particulier. Les indications de dosage mentionnées ci-dessous ne sont donc considérées que comme des valeurs indicatives.

Luveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée, c’est-à-dire injecté sous la peau. 

En règle générale, on administre Luveris quotidiennement pendant 3 semaines au maximum, en même temps que la FSH. Lors de l’application du schéma thérapeutique habituel, on commence avec 75UI de Luveris (un flacon) associé à 75UI ou 150UI de FSH.

Selon votre réponse, votre médecin augmentera la dose de Luveris jusqu’à 225UI (3 flacons) et la dose de FSH par paliers de 37,5UI à 75UI à intervalles de 7 à 14 jours. 

Quand la réponse désirée a été obtenue, une administration unique d’hCG est effectuée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On vous conseille d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée. 

En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l’hCG ne doit pas être administrée (voir Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer?). 

Le médecin surveillera attentivement la maturation folliculaire au moyen de prises de sang et d’examens échographiques. Il est donc important que vous suiviez exactement ses indications et ses recommandations. 

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent

Luveris ne doit pas être employé chez l’enfant et l’adolescent. 

Utilisation chez les patients âgés

Luveris ne doit pas être employé chez les patients âgés. 

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l’efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Instructions pour l’auto-administration

En cas d’auto-administration par injections sous-cutanées, il est indispensable de vous faire conseiller avec exactitude par votre médecin et de vous faire soigneusement initier aux modalités pratiques, afin d’assurer la meilleure efficacité possible de Luveris et d’éviter une infection. Suivez attentivement les instructions mentionnées à la fin de cette notice d’emballage. 

Si vous avez utilisé plus de Luveris que vous n’auriez dû

Les effets d’un surdosage de Luveris ne sont pas connus. Un surdosage peut entraîner une hyperstimulation des ovaires, décrite dans la rubrique Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer? Ceci ne se produira toutefois que si l’hCG est administrée (voir les rubriques Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Luveris? et Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer?). 

Si vous avez oublié d’utiliser Luveris

Ne doublez pas la dose pour compenser la dose individuelle oubliée. Veuillez contacter votre médecin. 

Quels effets secondaires Luveris peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester lors de l’utilisation de Luveris avec la FSH:

Les effets secondaires les plus fréquemment signalés sont: maux de tête, somnolence, réactions au site d’injection (hématome, rougeur, tuméfaction, douleurs), douleurs au bas ventre, nausées, douleurs au bassin, une hyperstimulation des ovaires (syndrome d’hyperstimulation ovarienne, SHO; voir aussi ci-dessous pour ce qui concerne les symptômes), règles douloureuses, douleurs mammaires, diarrhée, vertiges, troubles de la miction, fièvre, faiblesse, ballonnements, symptômes pseudo-grippaux, infection des voies respiratoires supérieures. 

Lors d’un traitement par FSH et LH, une hyperstimulation des ovaires peut apparaître après l’administration subséquente d’hCG. Cette réaction est appelée syndrome d’hyperstimulation ovarienne ou SHO (voir Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Luveris?). Cette réponse excessive au traitement induit dans les ovaires le développement de volumineux kystes ovariens. 

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Les premiers symptômes d’un SHO sont des douleurs au bas-ventre, éventuellement associées à des nausées et des vomissements. Dans ce contexte surviennent souvent des malaises, des diarrhées, des crampes abdominales et des ballonnements.

Un SHO peut occasionnellement devenir grave. Ceci se manifeste par des ovaires nettement hypertrophiés, une baisse de la production d’urine, une prise de poids, une respiration difficile et/ou une éventuelle accumulation de liquide dans la région abdominale et thoracique. Si l’un de ces symptômes se manifeste, adressez-vous immédiatement à votre médecin. 

Indépendamment d’un SHO, des complications graves telles que des accidents thromboemboliques (caillots de sang) ont très rarement été observées. Ceci pourrait entraîner des douleurs thoraciques, un essoufflement, une attaque cérébrale ou un infarctus cardiaque. 

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 

A quoi faut-il encore faire attention?

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C; conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière. 

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. 

Conserver le médicament hors de la portée des enfants. 

Le contenu d’un flacon est destiné à un usage unique.

Vous ne devez pas utiliser ce médicament si vous remarquez des signes visibles de décomposition comme une altération de la couleur de la poudre ou une détérioration du récipient. La solution ne doit pas être utilisée si elle contient des particules ou si elle n’est pas limpide. 

Le médicament doit être utilisé immédiatement après dissolution de la poudre. 

Luveris ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments pour une injection, sauf avec la follitropine alfa. Des études ont mis en évidence que ces deux médicaments peuvent être mélangés et injectés ensemble sans diminution de leurs effets respectifs. 

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d’une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Luveris?

Chaque flacon de poudre contient comme principe actif 3,7 microgrammes de lutropine alfa (r-hLH produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées) de manière à permettre le prélèvement d’au moins 75UI (unités internationales). 

Après reconstitution (dissolution), 75UI peuvent être prélevées, car un peu de lutropine alfa restera dans le flacon, dans la seringue et dans l’aiguille. 

Les excipients sont: polysorbate 20, saccharose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophosphate disodique dihydraté, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium; antiox.: méthionine 0.1 mg et azote. 

Un flacon de solvant contient 1 ml d’eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

55430 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Luveris? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Il existe des emballages de 1 ou 10 flacons de poudre accompagnés du même nombre de flacon de solvant.

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Cette notice d’emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2014 par l’autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions pour la préparation et l’administration de la solution injectable

1) Préparations avant l’injection

• Lavez-vous les mains. Il est important que vos mains et les objets utilisés dont vous avez besoin pour l’injection soient aussi propres que possible.
• Regroupez tout ce dont vous avez besoin et placez tout le matériel sur une surface propre:
  • un flacon de Luveris
  • un flacon de solvant;
  • deux cotons imbibés d’alcool;
  • une seringue;
  • une aiguille de reconstitution pour dissoudre la poudre dans le solvant, une aiguille fine pour l’injection sous-cutanée;
  • un récipient pour l’élimination du verre et des aiguilles en toute sécurité. 

2) Préparation du solvant pour la reconstitution

• Retirez le capuchon protecteur du flacon de solvant.
• Fixez l’aiguille de reconstitution sur la seringue et aspirez un peu d’air  dans la seringue en tirant le piston à peu près jusqu’à la graduation 1 ml. Introduisez ensuite l’aiguille dans le flacon et appuyez sur le piston pour expulser l’air en dehors de la seringue.
• Retourner ensuite le flacon et aspirez doucement la totalité du solvant dans la seringue.
• Posez la seringue sur la surface de travail avec précaution et veillez à ne pas toucher l’aiguille. 

3) Préparation de la solution injectable

• Retirez le capuchon protecteur du flacon de Luveris.
• Prenez la seringue contenant le solvant et injectez lentement le solvant dans le flacon de Luveris (poudre).
• Remuez le flacon doucement, sans retirer la seringue. Ne pas agiter. 
• Une fois la poudre dissoute (ce qui se produit en général immédiatement), assurez-vous que la solution obtenue est limpide et exempte de particules. 
• Retournez le flacon et aspirez à nouveau doucement la solution dans la seringue. 

Trois récipients de poudre au maximum peuvent être dissous dans 1 ml de solvant.

4) Vérification des bulles d’air

• Remplacez l’aiguille par l’aiguille fine d’injection et éliminez les bulles d’air tenez la seringue, l’aiguille dirigée vers le haut, puis tapotez légèrement la seringue avec les doigts jusqu’à ce que l’air s’accumule au niveau de la pointe. Poussez sur le piston jusqu’à ce que les bulles d’air aient disparu. 

5) Injection

• Votre médecin ou votre infirmier/-ère vous conseillera la zone d’injection (par exemple le ventre, le dessus de la cuisse).
• Désinfectez le site d’injection choisi à l’aide d’un coton imbibé d’alcool.
• Pincez fermement la peau et piquez l’aiguille d’injection d’un bref coup sec (avec un angle de 45 à 90 degrés).
• Injecter la solution sous la peau, comme on vous l’a montré.
• N’injectez pas directement dans une veine.
• Injectez la solution en poussant doucement le piston. Prenez tout le temps nécessaire pour injecter la totalité de la solution. 

6) Après l’injection

• Retirez immédiatement l’aiguille d’injection et frottez le site d’injection circulairement avec un coton imbibé d’alcool.
• Eliminer tous les objets utilisés, les aiguilles d’injection, les récipients en verre vide et la seringue dans le récipient spécialement prévu à cet effet.
• Les restes de solution injectable inutilisés doivent être jetés. 

Procédure dans le cas où votre médecin vous a prescrit Luveris avec une préparation de follitropine alfa

Vous pouvez mélanger Luveris et la follitropine alfa au lieu d’injecter les deux préparations séparément.

Après avoir dissous la poudre de Luveris, aspirez à nouveau la solution dans la seringue et injectez-la dans le récipient de poudre contenant la follitropine alfa. Une fois la poudre dissoute, aspirez à nouveau la solution dans la seringue.

Comme précédemment, vérifiez que la solution ne contient pas de particules et n’utilisez pas la solution si elle n’est pas limpide.

La solution injectable mixte est maintenant prête à être injectée. 

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Che cos'è Luveris e quando si usa?

Luveris contiene il principio attivo lutropina alfa, un ormone luteinizzante ricombinante (r-hLH), essenzialmente simile all’ormone naturalmente presente nel corpo umano, ma è preparato in laboratorio con metodi biotecnologici (tecnologia genetica). Appartiene alla famiglia degli ormoni denominati gonadotropine che, tra l’altro, controllano le ghiandole germinali femminili (ovaie), contribuendo così al normale controllo della riproduzione. 

Questo medicamento può essere assunto solo su prescrizione medica. 

Luveris viene impiegato nel trattamento di donne con le seguenti indicazioni:

• nel trattamento di donne con un basso livello di LH. Luveris viene somministrato in associazione con un altro ormone, il cosiddetto FSH (ormone follicolostimolante) per indurre la crescita e lo sviluppo degli ovuli (follicoli). I follicoli sono strutture nelle ovaie in cui maturano gli ovuli. Dopo il trattamento con Luveris e FSH viene somministrata una dose unica di gonadotropina corionica umana (hCG) per permettere il rilascio di un ovulo dal follicolo (ovulazione).

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima dell’inizio del trattamento dovranno essere scrupolosamente accertate le cause di infertilità sue e del suo partner.

Quando non si può assumere Luveris?

Non può assumere Luveris, se la risposta a una qualsiasi delle seguenti domande dovesse essere «SÌ»:

• Ha un’allergia nota a questo medicamento o a medicamenti simili o ad altri componenti del medicamento?
• Le è stato diagnosticato un carcinoma ovarico, uterino o mammario?
• Le è stato diagnosticato un tumore al cervello?
• Soffre di ingrossamento delle ovaie o di cisti ovariche di origine sconosciuta (ad eccezione delle modificazioni benigne nell'ovaio policistico)?
• Ha sanguinamento vaginale di origine sconosciuta?
• E’ in gravidanza o allatta?

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Luveris?

Prima dell’inizio del trattamento, dovranno essere scrupolosamente accertate le cause di infertilità della coppia e le cause che ostacolano l'instaurarsi di una gravidanza come per esempio malformazioni degli organi sessuali o tumori benigni dell’utero.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Nonostante il rigoroso rispetto del dosaggio consigliato e degli esami prescritti riduca il rischio di effetti collaterali, deve essere considerato il rischio di una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Questa sindrome è caratterizzata da eccessivo ingrossamento delle ovaie e da sintomi come dolori addominali, eventualmente accompagnati da nausea, vomito, malessere, disturbi respiratori o rapido aumento ponderale (cfr. Quali effetti collaterali può avere Luveris?)

Molto raramente si sono osservate complicazioni come la torsione ovarica e emorragie nella cavità addominale. 

Qualora insorgano i sintomi illustrati, contatti immediatamente il suo medico. 

Se si delinea lo sviluppo di una OHSS, si raccomanda di non somministrare hCG ed evitare rapporti sessuali per almeno 4 giorni o adottare idonee misure contraccettive (metodi barriera). 

La sindrome da iperstimolazione ovarica si manifesta in genere da 1 a 2 settimane dopo l’iniezione di hCG. Il grado di gravità della sindrome varia notevolmente. 

In donne che si sottopongono al trattamento per la maturazione di più follicoli, aumenta il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica, che può essere tuttavia ridotto aspirando tutti i follicoli prima dell'ovulazione. 

Gravidanze multiple

Il rischio di gravidanze multiple in seguito a tecniche di riproduzione assistita è correlata alla sua età nonché al numero di ovuli/embrioni trasferiti. In pazienti che si sottopongono a un trattamento per la stimolazione dell'ovulazione, aumenta l’incidenza di una gravidanza multipla o di parti multipli rispetto al concepimento naturale. La frequenza di tali eventi può però essere ridotta con l’impiego del dosaggio consigliato e dello schema terapeutico raccomandato. 

Gravidanza ectopica

In particolare in donne con pregressa malattia alle tube, può instaurarsi una gravidanza ectopica, cioè l'embrione si impianta al di fuori dell'utero. 

Aborti

Nell'impiego della tecnica di riproduzione assistita o della stimolazione ovarica, l'incidenza di aborti è superiore rispetto alla popolazione femminile in generale. 

Malformazioni

In seguito alla tecnica di riproduzione assistita (ART) può aumentare lievemente l’incidenza di malformazioni rispetto al concepimento naturale. Ciò può dipendere da fattori di rischio genitoriali come l’età della madre, l’ereditarietà, l’impiego della ART e le gravidanze multiple. 

Disturbi della coagulazione (eventi tromboembolici)

Se ha fattori di rischio (sovrappeso, fumo, malattia tromboembolica pregressa o familiare) noti per l’insorgenza di coaguli nei grandi vasi sanguigni (eventi trombo embolici), tale rischio può ulteriormente aumentare durante il trattamento con Luveris. Occorre tuttavia considerare che anche la gravidanza stessa aumenta tale rischio. (cfr. Quali effetti collaterali può avere Luveris?) 

Tumori

Sono stati segnalati tumori sia benigni che maligni dell‘ovaio e di altri organi riproduttivi in donne sottoposte a ripetuti cicli di trattamento contro l'infertilità. 

Porfiria

Se lei o uno dei suoi familiari soffre di porfiria (una malattia che viene trasmessa dai genitori ai figli), ne informi il suo medico prima dell’inizio del trattamento, dato che l'impiego di determinati medicamenti può causare una crisi di questa malattia.

Se nota che la sua pelle diviene fragile e tende rapidamente alla formazione di vesciche (in particolare in punti spesso esposti ai raggi solari) e/o se ha dolori addominali o articolari, informi il suo medico che le consiglierà eventualmente di sospendere il trattamento. 

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può somministrare Luveris durante la gravidanza o l'allattamento?

Non può usare Luveris, se è in gravidanza o allatta (vedi anche Quando non si può usare Luveris?).

Come usare Luveris?

Il suo medico controlla l’andamento dell’efficacia e deciderà il dosaggio e la durata del trattamento più adatti a lei. Pertanto, la posologia indicata qui di seguito è da considerarsi puramente indicativa.

Luveris è indicato per iniezione sottocutanea, cioè viene iniettato sotto la pelle. 

Generalmente, Luveris viene somministrato giornalmente, per un periodo massimo di tre settimane, contemporaneamente a FSH. Nell’impiego dello schema terapeutico usuale, si inizia con 75UI (un flaconcino) di Luveris insieme a 75UI o 150UI di FSH.

A seconda della risposta individuale, il suo medico aumenterà la dose di Luveris fino a 225UI (tre flaconcini) e la dose di FSH di 37,5–75UI ad intervalli di 7-14 giorni.

Una volta ottenuta la reazione desiderata, viene somministrata un’unica dose di hCG a 24-48 ore dall’ultima iniezione di Luveris e di FSH. E’ raccomandabile che lei abbia rapporti sessuali il giorno della somministrazione di hCG ed il giorno successivo, in alternativa viene praticata l’inseminazione intrauterina (IUI). 

In caso di reazione eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e non deve essere somministrata la hCG (cfr. Quali effetti collaterali può avere Luveris?) 

Il medico eseguirà un accurato monitoraggio della maturazione del follicolo mediante analisi del sangue e ecografia. E’ pertanto importante che lei segua scrupolosamente le sue istruzioni e raccomandazioni. 

Uso nei bambini e negli adolescenti

Luveris non può essere usato nei bambini e negli adolescenti. 

Uso nei pazienti anziani

Luveris non può essere usato nei pazienti anziani. 

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l’azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista. 

Istruzioni per l’autosomministrazione

Se effettua personalmente le iniezioni sottocutanee, è indispensabile che si faccia consigliare accuratamente dal suo medico e si faccia istruire in maniera approfondita sull'esecuzione pratica, per garantire la massima efficacia possibile di Luveris e evitare un'infezione.

Segua scrupolosamente le istruzioni stampate alla fine di questo foglio illustrativo. 

Se ha assunto una dose di Luveris superiore alla prescrizione

Non sono noti effetti di un sovradosaggio di Luveris. Un sovradosaggio può causare l'iperstimolazione ovarica, descritta al paragrafo Quali effetti collaterali può avere Luveris? Ciò può verificarsi solo se viene somministrata hCG (cfr. paragrafo Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Luveris? e Quali effetti collaterali può avere Luveris?) 

Se ha dimenticato di somministrarsi il Luveris

Non somministri una doppia dose per recuperare le dosi dimenticate. Contatti il suo medico.

Quali effetti collaterali può avere Luveris?

Con la somministrazione di Luveris in associazione a FSH possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

gli effetti collaterali riferiti con maggiore frequenza sono cefalea, sonnolenza, reazioni sul sito di iniezione (ematoma, arrossamento, gonfiore, dolore), dolori addominali, nausea, dolori pelvici, iperstimolazione ovarica (sindrome da iperstimolazione ovarica, OHSS, per i sintomi cfr. sotto), mestruazione dolorosa, dolori mammari, diarrea, vertigini, disturbi urinari, febbre, sensazione di debolezza, flatulenza, sintomi influenzali, infezione del tratto respiratorio superiore. 

Il trattamento con FSH e LH, seguito da somministrazione di hCG, può portare a un'iperstimolazione ovarica. Questa reazione viene denominata sindrome da iperstimolazione ovarica o OHSS (cfr. Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Luveris?). Ciò accade quando si formano grandi cisti ovariche nelle ovaie a seguito di eccessiva reazione.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

I primi sintomi di una OHSS sono dolori addominali, eventualmente accompagnati da nausea, vomito. In questo contesto si manifestano spesso malessere, diarrea, crampi addominali e flatulenza.

Occasionalmente, la OHSS può divenire grave, manifestandosi con ovaie chiaramente ingrossate, ridotta produzione di urina, aumento ponderale, difficoltà respiratorie e/o possibile accumulo di liquido nella zona addominale o toracica. Se insorge uno dei suddetti sintomi, si rivolga immediatamente al medico. 

Molto raramente si riscontrano gravi complicazioni come eventi tromboembolici (coagulo di sangue), indipendentemente da una OHSS. Ne potrebbero conseguire dolori toracici, affanno, ictus o un infarto cardiaco.

Se ciononostante osserva effetti collaterali dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare in confezione originale, a una temperatura non superiore ai 25 °C, al riparo dalla luce. 

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. 

Tenere lontano dalla portata dei bambini. 

Il contenuto di un flacone è monouso.

Non utilizzare il medicamento in presenza di visibili segni di deterioramento come alterazione del colore della polvere o contenitori danneggiati. La soluzione non può essere utilizzata se contiene particelle o non è limpida. 

Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione della polvere. 

Luveris non deve essere mescolato ad altri medicamenti nell'iniezione, fatta eccezione per la follitropina alfa. Gli studi hanno evidenziato che questi due medicamenti possono essere mescolati e iniettati insieme, senza che compromettano reciprocamente la loro efficacia. 

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un’informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Luveris?

Ciascun flaconcino di polvere contiene come principio attivo 3,7 microgrammi di lutropina alfa (r-hLH da cellule di CHO (Chinese Ovary Hamster) modificate con tecnologia genetica, in modo da poter prelevare almeno 75UI (unità internazionali). 

Dopo la ricostituzione (scioglimento) è possibile prelevare 75UI, dato che una piccola quantità di lutropina alfa resterà nel flaconcino, nella siringa e nell'ago. 

Le sostanze ausiliarie sono polisorbato 20, saccarosio, diidrogenofosfato di sodio monoidrato, disodio fosfato biidrato, acido fosforico concentrato, sodio idrossido, antioss.: metionina 0.1 mg e azoto. 

Un flacone di solvente contiene 1 ml d’acqua per iniezioni.

Numero dell'omologazione

55430 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Luveris? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

E’ disponibile in confezioni contenenti 1, o 10 flaconcini di polvere, con un numero corrispondente di flaconcini di solvente.

Titolare dell’omologazione

Merck (Schweiz) AG, Zugo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel mese di giugno 2014 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione della soluzione iniettabile

1) Preparazione prima dell‘iniezione

• Lavarsi le mani. E’ importante che le mani e gli accessori utilizzati e necessari per l'iniezione siano il più puliti possibile
• Riunire tutto l’occorrente e disporlo su una superficie pulita:
  • un flaconcino di Luveris
  • un flaconcino di solvente
  • due batuffoli imbevuti di alcol
  • una siringa
  • un ago di ricostituzione per disciogliere la polvere con il solvente e un ago sottile per l’iniezione sottocutanea
  • un contenitore per lo smaltimento sicuro di vetro e aghi 

2) Preparazione del solvente per la ricostituzione

• Rimuovere il cappuccio di protezione del flaconcino di solvente.
• Applicare l’ago per la ricostituzione sulla siringa e aspirare un po’ d’aria dalla siringa, estraendo lo stantuffo fino al segno indicante 1 ml. Inserire poi l’ago nel flaconcino e spingere lo stantuffo verso il  basso per espellere l'aria.
• Capovolgere il flaconcino e aspirare con cautela tutto il solvente nella siringa.
• Riporre la siringa con attenzione sul piano di lavoro, facendo attenzione a non toccare l’ago. 

3) Preparazione della soluzione iniettabile

• Rimuovere il cappuccio di protezione del flaconcino di Luveris.
• Prendere la siringa con il solvente e iniettare il solvente lentamente nel  flaconcino con Luveris (polvere)
• Scuotere delicatamente il flaconcino, senza rimuovere la siringa. Non agitare.
• Dopo aver disciolto la polvere, e ciò avviene in genere immediatamente, accertarsi che la soluzione ottenuta sia limpida e non contenga particelle.
• Capovolgere il flaconcino e aspirare nuovamente con cautela la soluzione nella siringa. 

In 1 ml di solvente può essere disciolto il contenuto di un massimo di 3 contenitori di polvere. 

4) Controllo delle bolle d’aria

Sostituire l’ago con l’ago sottile per iniezione e eliminare le bolle d’aria: Tenere la siringa con l’ago rivolto verso l’alto e picchiettare leggermente con le dita sulla siringa, finché l'aria si raccolga verso l‘alto. Premere sullo stantuffo finché siano scomparse tutte le bolle d’aria.

5) Iniezione

• Il suo medico o il personale infermieristico le consiglieranno la zona su  cui praticare l’iniezione (per esempio addome, parte anteriore della  coscia).
• Disinfettare la sede di iniezione con un batuffolo imbevuto d’alcol.
• Tenere saldamente la pelle fra le dita e inserire l'ago con un movimento rapido, deciso (in un angolo di 45°-90°).
• Iniettare la soluzione sotto la cute, come le è stato mostrato.
• Non iniettare direttamente in vena.
• Iniettare la soluzione premendo dolcemente lo stantuffo. Si prenda tutto il tempo necessario per iniettare tutta la soluzione. 

6) Dopo l’iniezione

• Ritrarre immediatamente l'ago e strofinare con movimento circolare con un batuffolo imbevuto d'alcol.
• Una volta terminata l'iniezione, eliminare tutti gli oggetti utilizzati, l’ago, i contenitori di vetro vuoti e la siringa nel contenitore per lo smaltimento di rifiuti speciali.
• I resti della soluzione iniettabile non utilizzati devono essere gettati. 

Procedura in caso di prescrizione medica di Luveris, associato a un preparato di follitropina alfa:

Può mescolare Luveris e follitropina alfa insieme, invece di iniettare i preparati separatamente. Dopo aver disciolto la polvere di Luveris, aspirare di nuovo la soluzione nella siringa e iniettarla nel recipiente della polvere con follitropina alfa. Dopo aver disciolto la polvere, aspirare la soluzione nuovamente nella siringa.

Controllare che la soluzione sia priva di particelle come precedentemente descritto e non utilizzarla qualora non sia limpida.

Ora l’iniezione contenente le due soluzioni è pronta e può iniettarla

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lutropin alfa (r-hLH), aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Pulver: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Polysorbat 20, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid, Anti­ox.: Methionin 0.1 mg, Stickstoff.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 3,7 µg Lutropin alfa, damit mindestens 75 IE entnommen werden können.

Eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Luveris wird zusammen mit einer Zubereitung aus follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulierung der Follikelreifung bei Frauen mit schwerwiegendem LH- und FSH-Mangel angewendet. In klinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel <1,2 IE/l definiert.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Luveris muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsproblemen erfahren ist.

Nur solche Patienten sollten sich Luveris selbst verabreichen, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Die erste Injektion muss in jedem Fall unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Die bisher gewonnene klinische Erfahrung mit Luveris für diese Indikation wurde in Kombination mit Follitropin alfa erzielt.

Das Ziel der Anwendung von Luveris in Kombination mit FSH bei Frauen, die an einem LH- und FSH-Mangel leiden ist die Entwicklung eines einzelnen, reifen Graaf’schen Follikels, aus dem nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird.

Art der Verabreichung

Luveris muss zusammen mit FSH täglich subkutan injiziert werden.

Zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».

Mit der Behandlung kann jederzeit begonnen werden, da diese Patientinnen unter einer Amenorrhoe leiden und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist.

Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin, bestimmt durch (i) Ultraschalluntersuchungen der Follikelgrösse und (ii) Messungen der Östrogenspiegel angepasst werden.

In der Regel wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa (d.h. mit einer Durchstechflasche Luveris) und 75–150 IE FSH täglich begonnen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Luveris die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte vor einer Dosisanpassung von Luveris vorgenommen werden. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass manche Patientinnen bis zu 225 IE Lutropin alfa (entspricht 3 Durchstechflaschen Luveris) und 150 IE Follitropin alfa pro Tag benötigen, um eine optimale Follikelentwicklung zu erzielen.

Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Luveris als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.

Nach erfolgreicher Stimulierung werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und FSH einmalig 5‘000 bis 10‘000IE humanes Choriogonadotropin (hCG) oder 250 Mikrogramm rekombinantes humanes Choriogonadotropin (rhCG) injiziert. Der Patientin wird empfohlen am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Als Alternative kann auch eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführt werden.

Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.

Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Indikation für Luveris in dieser Altersgruppe.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luveris bei älteren Patienten wurde nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom.

Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.

Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom).

Gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Luveris darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:

Primärer Ovarialinsuffizienz.

Missbildungen der Sexualorgane, welche mit einer Schwangerschaft unvereinbar sind oder

fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die ein Schwangerschaft unmöglich machen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt werden. Zusätzlich müssen die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und entsprechend behandelt werden.

Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung von Ärzten und medizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen.

Bei Frauen, insbesondere bei Patientinnen mit polyzystischen Ovarien, verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Luveris die Überwachung der ovariellen Response mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Serumöstradiolwerte.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Bei Patientinnen, die sich einer Stimulierung des Follikelwachstums und einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Gefahr eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms aufgrund überschiessender Östrogenreaktion und multipler Follikelbildung erhöht.

Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten Stimulierung der Ovarien zu erwarten. Bei zu starker Stimulierung kann es jedoch zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) kommen. Dieses umfasst eine deutliche Ovarialvergrösserung, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.

Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.

Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten:

Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.

Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2 bis 3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab. Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen.

Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.

Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.

Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden zur frühen Identifizierung von Risikofaktoren Ultraschalluntersuchungen sowie Bestimmungen der Serumöstradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumöstradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als drei Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn ein Serumöstradiolspiegel von mehr als 3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen. Wenn der Serumöstradiolspiegel höher ist als 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) und/oder die Gesamtzahl der Follikel 40 oder mehr beträgt, sollte kein hCG verabreicht werden.

Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle (Ultraschall und Messungen der Serum­östradiolspiegel) das Risiko eines OHSS reduziert.

Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und einer multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.

Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen von ovarieller Überstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.

Sollten unter der Behandlung mit Luveris die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Luveris sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG verabreicht werden.

Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.

Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend. Im Falle eines schweren OHSS, muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.

Unter Luveris wurde bei 3,9% der Behandlungszyklen über ein OHSS berichtet. In ingesamt 259 Behandlungszyklen wurden sechs schwere Fälle von OHSS (2,3%) gemeldet.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei der Mehrzahl der Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich auf eine assistierte Reproduktion vorbereiten, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Luveris und FSH, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie minimieren die Inzidenz für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.

Ektopische Schwangerschaften

Bei Frauen mit vorhergehenden Eileitererkrankungen besteht das Risiko einer ektopischen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopischen Schwangerschaft nach IVF liegt bei 2 bis 5% verglichen mit 1 bis 1,5% in der Allgemeinbevölkerung.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als bei natürlicher Empfängnis.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede in den Eigenschaften der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Thromboembolische Ereignisse

Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse oder arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (BMI >30kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen.

Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Gonadotropinbehandlung gegenüber den Risiken abgewogen werden. Es ist jedoch anzumerken, dass eine Schwangerschaft ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet. Bisher wurde noch nicht nachgewiesen, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das grundlegende Risiko für diese Tumoren bei unfruchtbaren Frauen erhöht.

Porphyrie

Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Luveris engmaschig überwacht werden, und bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.

Luveris darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Interaktionen

Luveris darf ausser mit Follitropin alfa nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden. In Studien wurde nachgewiesen, dass die Aktivität und die Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs durch die gleichzeitige Anwendung von Lutropin alfa mit Follitropin alfa nicht signifikant verändert werden.

Andere Interaktionsstudien mit Lutropin alfa wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Luveris ist kontraindiziert bei schwangeren oder stillenden Frauen.

In Tierversuchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Entsprechende Humandaten liegen nicht vor.

Es ist nicht bekannt, ob Lutropin alfa in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Lutropin alfa wird zur Stimulierung der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzen zuzuordnen.

In klinischen Studien wurde über schwache bzw. mässige Reaktionen an der Injektionsstelle (Hämatom, Schmerzen, Rötung, Juckreiz oder Schwellung) bei 12,7% bzw. 2,7% der 2282 Injektionen resp. 271 Behandlungszyklen berichtet. Unter den 170 mit Luveris 75IE behandelten Patientinnen berichteten 2 über schwere Reaktionen an der Injektionsstelle.

Nachfolgend sind die unter Luveris beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen gegliedert angegeben. Die Häufigkeit ihres Auftretens wurde dabei wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100–<1/10, gelegentlich ≥1/1’000–<1/100, selten ≥1/10’000–<1/1’000, sehr selten <1/10’000.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Leichte bis schwere Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr selten: Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Funktionstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Unterleibsschmerzen, Brustschmerzen, Ovarialzysten, leichtes bis mässiges OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (siehe oben), Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome.

Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung gegenüber Lutropin alfa beim Menschen.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Lutropin alfa sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gesunden Probandinnen wurden einzelne Dosen bis zu 40‘000 IE Lutropin alfa verabreicht, welche ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut toleriert wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA07

Lutropin alfa ist ein rekombinantes humanes luteinisierendes Hormon (r-hLH), ein Glykoprotein, das sich aus nicht kovalent gebundenen α- und β-Untereinheiten zusammensetzt. Lutropin alfa wird von gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) produziert.

Wirkungsmechanismus

Luteinisierendes Hormon bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) und testikulären Leydig-Zellen an einen transmembranen Rezeptor, der mit humanem Choriongonadotropin (hCG) geteilt wird. Dieser LH/CG Rezeptor gehört zur übergeordneten Familie der an G-Protein gebundenen Rezeptoren, welche speziell eine grosse extra-zelluläre Domäne aufweist. In vitro liegt die Bindungsaffinität von rekombinantem hLH zum LH/CG-Rezeptor in Leydig-Tumorzellen (MA-10) zwischen jener von hCG und hypophysärem hLH, aber in der gleichen Grössenordnung.

Während der follikulären Phase stimuliert LH die Thekazellen der Ovarien zur Sekretion von Androgenen. Die Androgene werden vom Enzym Aromatase in den Granulosazellen als Substrat genutzt, um daraus Östradiol zu produzieren, welches das durch FSH induzierte Follikelwachstum unterstützt. In der Mitte eines Zyklus lösen hohe LH-Spiegel die Bildung des Corpus Luteum und die Ovulation aus. Nach der Ovulation stimuliert LH durch Erhöhung der Umwandlungsrate von Cholesterin in Pregnenolon die Progesteronproduktion im Corpus Luteum.

Klinische Wirksamkeit

Der primäre Effekt von Lutropin alfa bei der Stimulierung der Follikelreifung in anovulatorischen Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist die Erhöhung der Östradiol­sekretion in den Follikeln, deren Wachstum durch FSH stimuliert wird.

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit LH-Mangel durch endogene LH-Serumspiegel von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.

In diesen Studien lag der Prozentanteil der Patientinnen, welche eine ausreichende Follikelentwicklung erreichten, konstant im Bereich von 63–73%. Die Schwangerschaftsrate betrug 20%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lutropin alfa wurde an hypophysär down-regulierten Probandinnen bei Dosen von 75 IE bis zu 40’000 IE untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Lutropin alfa ist jenem von aus Urin gewonnenem hLH ähnlich und nach einmaliger und wiederholter Gabe vergleichbar.

Absorption

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 60%.

Lutropin alfa weist eine lineare Pharmakokinetik auf.

Die Akkumulationsrate von Lutropin alfa ist minimal. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Follitropin alfa wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Distribution

Nach intravenöser Applikation wird Lutropin alfa mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr einer Stunde rasch verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 10–14 l.

Elimination

Die Gesamtclearance beträgt etwa 2 l/h, und weniger als 5% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere Verweildauer beträgt ungefähr 5 Stunden.

Nach intravenöser Applikation beträgt die Eliminationshalbwertszeit 10–12 Stunden, bei subkutaner Gabe ist sie geringfügig verlängert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Luveris wurde in der geriatrischen und pädiatrischen Population sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Es wurden ausführliche toxikologische Studien mit Lutropin alfa in einer Reihe von Tiermodellen durchgeführt. Unter anderem wurden Ratten und Affen täglich über drei Monate mit Lutropin alfa behandelt, wobei die bekannten pharmakologischen und morphologischen Wirkungen von LH bestätigt wurden. Bei keiner der beiden Spezies wurde Toxizität beobachtet. Wie aufgrund der heterologen Proteinnatur des Hormons zu erwarten, löste Lutropin alfa nach einer Weile eine Antikörperreaktion bei den Versuchstieren aus, was die messbaren LH-Serumwerte verringerte, aber seine biologische Aktivität nicht völlig unterband. Anzeichen für Toxizität aufgrund der Bildung von Antikörpern auf Lutropin alfa wurden nicht festgestellt.

Ab Dosen von 10 IE/kg/Tag und höher, führte die wiederholte Gabe von Lutropin alfa an trächtige Ratten und Kaninchen zur Verschlechterung der Reproduktionsfähigkeit, einschliesslich der Resorption von Feten und reduzierter Gewichtszunahme der Muttertiere. Es wurde jedoch in keinem der beiden Tiermodelle eine arzneimittelabhängige Teratogenese beobachtet. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Lutropin alfa nicht mutagen ist.

Nach subkutaner Verabreichung von radioaktiv markiertem Lutropin alfa an Ratten verlief die Anreicherung im Gewebe sowohl bei trächtigen als auch nichtträchtigen Tieren parallel zum Plasmaprofil der Radioaktivität. Als alleiniger Unterschied zwischen trächtigen und nichtträchtigen Tieren konnte eine höhere Affinität von Lutropin alfa zu den Ovarien trächtiger Tiere im Vergleich zu nichtträchtigen Tieren festgestellt werden. Die foetale Penetration der Radioaktivität war gering. Bei säugenden Ratten wurde in der Milch eine höhere oder gleich grosse Radioaktivität wie im Plasma gefunden.

Aufgrund seiner heterologen Proteinnatur rief Lutropin alfa bei Meerschweinchen nach intravenöser Gabe mässige allergische Reaktionen hervor. Aus dem gleichen Grund wurde bei Meerschweinchen eine mässige Sensibilisierung nach intradermaler Gabe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit Follitropin alfa, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

36 Monate.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Luveris ist nicht über 25 °C und in der Originalverpackung aufzubewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Nach Öffnen und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 3,7 µg Lutropin alfa, damit nach der Rekonstitution mindestens 75 IE entnommen werden können. Das Pulver soll unmittelbar vor der Anwendung durch behutsames Umschwenken mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht verabreicht werden, wenn sie Partikel enthält oder nicht klar ist.

Luveris kann mit Follitropin alfa gemischt in einer einzigen Injektion verabreicht werden.

In diesem Fall muss Luveris zuerst aufgelöst werden. Mit der so entstandenen Lösung kann dann die Rekonstitution des Pulvers Follitropin alfa erfolgen.

Um die Injektion grosser Volumina zu vermeiden, können bis zu 3 Durchstechflaschen Luveris in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden. Eine oder zwei Durchstechflasche(n) Luveris können zusammen mit einer oder zwei Durchstechflasche(n) Follitropin alfa 37,5 IE, 75 IE oder 150 IE in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden.

Zulassungsnummer

55430 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Juni 2014.

OEMéd

Composition

Principe actif: lutropine alfa (r-hLH), produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.

Excipients

Poudre: saccharose, hydrogénophosphate disodique dihydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, polysorbate 20, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium, antiox.: méthionine 0.1 mg, azote.

Solvant: eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

Un flacon de poudre contient 3,7 µg de lutropine alfa pour permettre un prélèvement d’au moins 75 UI.

Un flacon de solvant contient 1 ml d’eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Luveris est utilisé avec une préparation à base d’hormone folliculo-stimulante (FSH) pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit grave en LH et en FSH.

Dans des essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Luveris doit se faire sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des problèmes de fertilité.

L’auto-administration de Luveris ne doit être réalisée que par des patientes motivées, formées de manière appropriée et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.

La première injection doit en tout cas être effectuée sous surveillance médicale.

L’expérience clinique acquise jusqu’à présent avec Luveris concernant cette indication a été obtenue en association avec la follitropine alfa.

Chez les femmes souffrant d’un déficit en LH et en FSH, l’objectif de l’utilisation de Luveris en association avec la FSH est de développer un seul follicule de De Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG).

Mode d’administration

Luveris doit être injecté avec la FSH quotidiennement par voie sous-cutanée.

En ce qui concerne la reconstitution, voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation».

Ces patientes souffrant d’aménorrhée et présentant une faible sécrétion d’estrogènes, le traitement peut commencer à tout moment.

Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle de la patiente, déterminée par (i) des examens échographiques de la taille du follicule et (ii) des mesures des taux d’estrogènes.

Le traitement commence généralement par 75 UI de lutropine alfa (soit un flacon de Luveris) et 75 à 150 UI de FSH par jour.

Des essais cliniques ont montré que Luveris accroît la sensibilité des ovaires à la follitropine alfa. Un ajustement posologique de follitropine alfa doit être effectué avant un ajustement posologique de Luveris. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, cette augmentation doit préférablement avoir lieu à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 UI à 75 UI.

Des essais cliniques ont montré que certaines patientes ont besoin de jusqu’à 225 UI de lutropine alfa (correspondant à 3 flacons de Luveris) et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir un développement folliculaire optimal.

Si une patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle doit être interrompu et le traitement doit reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de Luveris supérieure à celle du cycle précédent.

Après une stimulation réussie, une injection unique de 5’000 UI à 10’000 UI de choriogonadotropine humaine (hCG) ou 250 microgrammes de choriogonadotropine humaine recombinante (rhCG) est administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. On recommande à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même de l’injection d’hCG et le jour suivant.

Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut aussi être pratiquée.

Un soutien de la phase lutéale peut être envisagé car, après l’ovulation, un déficit en substances à activité lutéotrope (LH/hCG) peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.

En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l’hCG ne doit pas être administrée. Le traitement doit alors reprendre lors du cycle suivant à une dose de FSH inférieure.

Recommandations spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

Il n’existe aucune indication pour Luveris dans ce groupe d’âge.

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité de Luveris n’ont pas été étudiées chez les patients âgés. Il n’existe aucune indication dans ce groupe d’âge.

Troubles de la fonction rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de Luveris n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale ou hépatique. C’est la raison pour laquelle aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Contre-indications

Hypersensibilité aux gonadotrophines ou à l’un des excipients selon composition,

carcinome ovarien, utérin ou mammaire,

tumeurs hypothalamique ou hypophysaire,

hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens d’étiologie inconnue (sauf syndrome des ovaires polykystiques),

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue,

grossesse, allaitement.

Luveris ne doit pas être utilisé lorsqu’il est prévisible que l’objectif thérapeutique ne peut pas être atteint, comme en cas de:

insuffisance ovarienne primaire,

malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse ou

tumeurs fibreuses utérines rendant une grossesse impossible.

Mises en garde et précautions

Les causes de l’infertilité du couple doivent être précisément établies avant le début du traitement. De plus, les patientes doivent faire l’objet d’un examen en vue de déceler une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne et une hyperprolactinémie et doivent être traitées en conséquence.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et du personnel médical ainsi que la disponibilité d’équipements de surveillance médicale appropriés.

Chez les femmes, en particulier chez les patientes présentant des ovaires polykystiques, une utilisation sûre et efficace de Luveris exige un contrôle de la réponse ovarienne par échographie, de préférence associée à des mesures régulières du taux d’estradiol sérique.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Chez les patientes qui subissent une stimulation de la croissance folliculaire et une induction de l’ovulation, le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne est accru en raison d’une réponse estrogénique excessive et d’un développement multifolliculaire.

Lors d’une stimulation ovarienne contrôlée, on doit escompter une certaine hypertrophie ovarienne. Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut néanmoins survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des concentrations sériques élevées de stéroïdes sexuels et une perméabilité vasculaire accrue pouvant entraîner un mouvement liquidien vers les régions péritonéales, pleurales et aussi rarement vers la région péricardique.

Le SHO survient très souvent une fois le traitement hormonal terminé et atteint un maximum environ 7 à 10 jours après le traitement.

Un SHO s’observe plus souvent chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse normalement sans traitement.

Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:

Un SHO léger s’accompagne de douleurs au bas-ventre et d’une hypertrophie ovarienne. En cas de SHO modéré, les symptômes suivants peuvent survenir en plus: nausées, vomissements, symptômes d’une ascite (mise en évidence par sonographie) et une hypertrophie ovarienne marquée.

Les SHO dont l’évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2 à 3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation). Lors d’un SHO grave (environ 1%), on observe les symptômes suivants: douleurs au bas ventre, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.

Hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, épanchements pleuraux et détresse respiratoire aigüe sont possibles.

De plus, le risque d’accidents thromboemboliques (par exemple embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopéritoine représentent d’autres complications très rares d’un SHO grave.

Un SHO peut se développer rapidement (en l’espace de 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu’à 2 semaines après l’administration d’hCG.

Afin de diminuer le risque de SHO ou de grossesse multiple, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques ainsi que de déterminer les taux sériques d’estradiol en vue d’une identification précoce de facteurs de risque. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO ou de grossesse multiple est accru lorsque les taux sériques d’estradiol sont supérieurs à 900 pg/ml (3’300 pmol/l) et en présence de plus de 3 follicules d’un diamètre ≥14 mm. Lors de l’emploi de FSH en procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru en présence d’un taux sérique d’estradiol supérieur à 3’000 pg/ml (11’000 pmol/l) et de 20 follicules ou plus dont le diamètre est ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d’estradiol est supérieur à 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) et/ou qu’il y a un total de 40 follicules ou plus, l’hCG ne doit pas être administrée.

Lors d’une stimulation ovarienne simple, le risque de SHO est réduit si l’on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d’estradiol).

Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d’hyperstimulation est accru en raison d’une réponse estrogénique excessive et d’un développement multifolliculaire. La fréquence d’un SHO peut être réduite par l’aspiration de l’ensemble des follicules avant l’ovulation.

Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO avant l’administration d’hCG en vue de déclencher l’ovulation. Dans les cas d’hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de n’avoir aucun rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.

Si les symptômes mentionnés ci-dessus se manifestent sous traitement par Luveris, un examen médical attentif est indiqué. Dans ces cas, le traitement par Luveris doit être interrompu et l’hCG ne doit pas être administré.

Un SHO peut présenter une évolution plus grave et plus longue en cas de grossesse.

En outre, le risque d’avortement spontané est accru lorsqu’une grossesse survient avec un SHO.

En cas d’hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante. En cas de SHO grave, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO instauré. Le traitement du SHO est symptomatique. Il faut particulièrement veiller à une compensation de l’équilibre hydro-électrolytique.

Sous Luvéris, on a rapporté un SHO dans 3,9% des cycles de traitement. Dans un total de 259 cycles de traitement, six cas graves de SHO (2,3%) ont été signalés.

Grossesses multiples

Chez les patientes qui subissent une induction de l’ovulation, la probabilité d’une grossesse multiple est accrue par rapport à la conception naturelle. Dans la majorité des grossesses multiples, il s’agit de jumeaux. Afin de minimiser le risque d’une grossesse multiple, il est recommandé de surveiller attentivement la réponse ovarienne.

Chez les patientes qui se préparent à une procréation médicalement assistée, le risque d’une grossesse multiple dépend principalement du nombre d’embryons transférés, de leur qualité et de l’âge de la patiente.

Les patientes doivent être informées du risque potentiel d’une grossesse multiple avant le début du traitement.

Le respect de la posologie recommandée de Luveris et de FSH, l’application du schéma thérapeutique recommandé et une surveillance attentive du traitement minimisent l’incidence d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne ou d’une grossesse multiple.

Grossesses ectopiques

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse survienne à la suite d’une conception spontanée ou d’un traitement de l’infertilité. La fréquence de survenue d’une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1,5% dans la population générale.

Fausses-couches

La fréquence des fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation médicalement assistée que lors d’une conception naturelle.

Malformations congénitales

La fréquence de malformations congénitales pourrait être un peu plus élevée après utilisation de techniques de procréation médicalement assistée qu’après conception spontanée. On suppose que ceci est attribuable à des différences en termes de caractéristiques parentales (par exemple âge de la mère, caractéristiques des spermatozoïdes) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes présentant des facteurs de risque d’accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l’obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut encore augmenter le risque de tels accidents (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire, accident cérébrovasculaire, etc.).

Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer les bénéfices d’un traitement par gonadotrophines par rapport à ses risques. Il faut toutefois noter qu’une grossesse est également associée à un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Néoplasmes des organes reproducteurs

Des tumeurs des ovaires et d’autres organes reproducteurs, bénignes comme malignes, ont été rapportées chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement en vue d’une induction de l’ovulation. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de base de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Porphyrie

Les patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par Luveris, et le traitement doit être interrompu en cas de d’aggravation des symptômes.

Luveris ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Interactions

Luveris ne doit pas être administré dans une même seringue avec d’autres médicaments, sauf avec la follitropine alfa. Des études ont démontré que l’administration concomitante de lutropine alfa et de follitropine alfa ne modifie pas significativement l’activité, la stabilité ni les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du principe actif.

Aucune étude d’interaction avec la lutropine alfa n’a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Luveris est contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les expérimentations animales. Il n’existe pas de données correspondantes chez l’être humain.

On ne sait pas si la lutropine alfa passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

La lutropine alfa est utilisée avec la follitropine alfa pour stimuler la maturation folliculaire. Dans ce contexte, il est difficile d’attribuer des effets secondaires à l’une des substances concernées sans ambiguïté.

Dans des essais cliniques, des réactions légères ou modérées au site d’injection (hématome, douleur, rougeur, prurit ou tuméfaction) ont été rapportées lors de 12,7% des 2282 injections, soit 2,7% des 271 cycles de traitement. Deux patientes parmi les 170 traitées par Luveris 75 UI ont rapporté des réactions graves au site d’injection.

Les effets indésirables observés sous Luveris sont présentés ci-dessous en fonction de leur classe de systèmes d’organes. La fréquence de leur survenue a été classée comme suit:

Très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100–<1/10, occasionnel ≥1/1’000–<1/100, rare ≥1/10’000–<1/1’000, très rare <1/10’000.

Troubles du système immunitaire

Très rare: réactions d’hypersensibilité légères à graves, y compris réactions et choc anaphylactiques.

Infections et infestations

Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.

Troubles vasculaires

Très rare: thromboembolies (surtout dans le cadre d’un SHO grave).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements et diarrhée.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: dysurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquent: douleurs au bas-ventre, douleurs mammaires, kystes ovariens, SHO léger à modéré (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Fréquent: réactions au site d’injection (voir ci-dessus), asthénie, fièvre.

Occasionnel: symptômes pseudo-grippaux.

Jusqu’à présent, aucun signe de formation d’anticorps contre la lutropine alfa n’a été trouvé chez l’être humain.

Surdosage

Les effets d’un surdosage de lutropine alfa ne sont pas connus. La survenue d’un syndrome d’hyperstimulation ovarienne est néanmoins possible (cf. «Mises en garde et précautions»).

Des doses uniques allant jusqu’à 40’000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des femmes volontaires saines et ont été bien tolérées sans effets secondaires graves.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03GA07

La lutropine alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH), une glycoprotéine composée de sous-unités α et β liées de façon non covalente. La lutropine alfa est produite par des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées.

Mécanisme d’action

L’hormone lutéinisante se lie à un récepteur transmembranaire commun à la choriogonadotropine humaine (hCG) dans les cellules ovariennes de la thèque (et de la granulosa) et dans les cellules de Leydig du testicule. Ce récepteur LH/CG appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G qui présentent en particulier un important domaine extra-cellulaire. In vitro, l’affinité de liaison de la hLH recombinante pour le récepteur LH/CG des cellules de Leydig tumorales (MA-10) est comprise entre celle de l’hCG et celle de la hLH hypophysaire, mais se situe dans le même ordre de grandeur.

Pendant la phase folliculaire, la LH stimule les cellules thécales des ovaires pour la sécrétion d’androgènes. Dans les cellules de la granulosa, les androgènes servent de substrat à l’enzyme aromatase pour la production d’estradiol, qui soutient la croissance folliculaire induite par la FSH. Au milieu d’un cycle, les taux élevés de LH déclenchent la formation du corps jaune et l’ovulation. Après l’ovulation, la LH stimule la production de progestérone dans le corps jaune en augmentant le taux de transformation du cholestérol en prégnénolone.

Efficacité clinique

Lors de la stimulation de la maturation folliculaire chez les femmes anovulatoires souffrant d’un déficit en LH et en FSH, l’effet primaire de la lutropine alfa est d’augmenter la sécrétion d’estradiol dans les follicules dont la croissance est stimulée par la FSH.

Dans des essais cliniques, les patientes présentant un déficit en LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1,2 UI/l, mesurés dans un laboratoire central. Il faut néanmoins tenir compte de l’existence de variations de mesure de LH entre différents laboratoires.

Dans ces études, le pourcentage des patientes ayant atteint un développement folliculaire suffisant, était constamment situé dans une fourchette de 63 à 73%. Le taux de grossesse était de 20%.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée à des doses allant de 75 UI à 40’000 UI chez des femmes volontaires présentant une down-régulation hypophysaire.

Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est similaire à celui de la hLH extraite de l’urine et comparable après administration unique et répétée.

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60%.

La lutropine alfa présente une pharmacocinétique linéaire.

Le taux d’accumulation de la lutropine alfa est minime. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors d’administration concomitante de follitropine alfa.

Distribution

Après application intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d’environ une heure. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 l.

Elimination

La clairance totale est d’environ 2 l/h et moins de 5% de la dose est éliminée par voie urinaire. La durée de séjour moyenne est d’environ 5 heures.

La demi-vie d’élimination est 10 à 12 heures après application intraveineuse et se prolonge de manière minime en cas d’administration sous-cutanée.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de Luveris n’a pas été étudiée dans la population gériatrique ou pédiatrique, ni chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Des études toxicologiques détaillées ont été effectuées avec la lutropine alfa dans une série de modèles animaux. Des rats et des singes, entre autres, ont été traités quotidiennement pendant 3 mois avec de la lutropine alfa, ce qui a confirmé les effets pharmacologiques et morphologiques connus de la LH. Aucune toxicité n’a été observée dans l’une ou l’autre de ces deux espèces. Comme prévu du fait de la nature protéique hétérologue de cette hormone, la lutropine alfa a déclenché, après un certain temps, une réponse immunitaire (développement des anticorps) chez les animaux de laboratoire, ce qui a réduit les taux sériques de LH mesurables mais n’a pas totalement empêché son activité biologique. On n’a constaté aucun signe de toxicité du fait de la formation d’anticorps contre la lutropine alfa.

A des doses supérieures ou égales à 10 UI/kg/jour, l’administration répétée de lutropine alfa à des rates et des lapines gravides a entraîné une diminution de la capacité de reproduction, y compris une résorption des fœtus et une réduction de la prise de poids des mères. Toutefois, aucune tératogenèse dépendant du médicament n’a été observée dans ces deux modèles animaux. D’autres études ont montré que la lutropine alfa n’est pas mutagène.

Après administration sous-cutanée de lutropine alfa marquée radioactivement à des rates, l’accumulation dans le tissu évolue parallèlement au profil plasmatique de radioactivité chez les animaux aussi bien gravides que non gravides. La seule différence constatée entre les animaux gravides et non gravides a été une affinité accrue de la lutropine alfa au niveau ovarien chez les animaux gravides par rapport aux animaux non gravides. La pénétration fœtale de la radioactivité a été faible. Chez les rates allaitantes, une radioactivité supérieure ou égale à celle du plasma a été trouvée dans le lait.

En raison de sa nature protéique hétérologue, la lutropine alfa a provoqué des réactions allergiques modérées chez les cobayes après administration intraveineuse. Pour la même raison, une sensibilisation modérée a été observée chez les cobayes après administration intradermique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de la follitropine alfa (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Stabilité

36 mois.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver Luveris au-dessus de 25 °C. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Destiné à une utilisation immédiate après ouverture et reconstitution et à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Un flacon de poudre contient 3,7 µg de lutropine alfa de façon à permettre le prélèvement d’au moins 75 UI après reconstitution. La poudre doit être reconstituée avec le solvant fourni en remuant doucement immédiatement avant l’utilisation.

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n’est pas limpide.

Luveris peut être administré mélangé avec la follitropine alfa dans une seule seringue.

Dans ce cas, Luveris doit être dissous d’abord. La reconstitution de la poudre de follitropine alfa peut alors être effectuée avec la solution ainsi obtenue.

Afin d’éviter l’injection de volumes importants, on peut dissoudre jusqu’à 3 flacons de Luveris dans 1 ml de solvant. Un ou deux flacons de Luveris peuvent être dissous avec 1 ou 2 flacons de follitropine alfa 37,5 UI, 75 UI ou 150 UI dans 1 ml de solvant.

Numéro d’autorisation

55430 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.