Metalyse Trockensub 10000 E с Совленсом (предварительно заполненный шприц объемом 10 мл)

AMZV

Zusammensetzung

Pulver

Wirkstoff: Tenecteplasum.

Hilfsstoffe: Polysorbatum 20, L‑Argininum, Acidum phosphoricum.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.

Spurenrückstände:

Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:

Durchstechflasche mit 10'000 U Tenecteplase.

Die gebrauchsfertige Lösung enthält 1'000 U (5 mg) Tenecteplase pro ml Metalyse 10'000 U/10 ml.

Die Wirkstärke von Tenecteplase wird in Einheiten (U) angegeben unter Bezugnahme auf einen Referenzstandard, der Tenecteplase‑spezifisch ist und mit den für andere Fibrinolytika verwendeten Einheiten nicht vergleichbar ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Thrombolytische Therapie bei akutem Myokardinfarkt.

Dosierung/Anwendung

Metalyse sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn verabreicht werden.

Metalyse wird körpergewichtsbezogen verabreicht, mit einer maximalen Dosis von 10'000 U. Das Injektionsvolumen zur Verabreichung der richtigen Dosis kann mittels des folgenden Schemas ermittelt werden:

Herstellung der Injektionslösung: siehe Anwendung.

Die erforderliche Dosis ist als intravenöser Einfach-Bolus innerhalb von 5-10 Sekunden zu verabreichen.

Ein liegender intravenöser Zugang kann zur Gabe von Metalyse nur verwendet werden, sofern dieser ausschliesslich zur Gabe von 0,9% Kochsalzlösung gebraucht wurde. Der Zugang sollte nach der Metalyse-Injektion durchgespült werden, um eine einwandfreie Abgabe zu gewährleisten. Metalyse ist mit Glukoselösung inkompatibel.

Andere Arzneimittel sollten der Injektionslösung nicht zugemischt werden, noch sollten diese mit dem liegenden intravenösen Zugang appliziert werden.

Begleittherapie

Es wird empfohlen, die antithrombotische Begleittherapie entsprechend den derzeitigen internationalen Richtlinien zur Behandlung von Myokardinfarkt mit ST-Hebung durchzuführen.

Für eine primäre perkutane koronare Intervention (PCI) siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zur Kombination von Metalyse mit Enoxaparin bzw. mit Abciximab siehe ASSENT-3-Studie in Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Metalyse, Injektionspräparat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Korrekte Art der Anwendung:

Zubereitung der Injektionslösung:

Die Herstellung der Metalyse-Lösung erfolgt durch Zugabe der gesamten Menge Wasser für Injektionszwecke aus der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem Pulver.

1. Versichern Sie sich, dass die Durchstechflasche mit der dem Körpergewicht des Patienten entsprechenden Wirkstärke gewählt wurde (siehe unter Kapitel «Dosierung/Anwendung» die entsprechende Tabelle).
2. Prüfen Sie die Unversehrtheit der Verschlusskappe der Durchstechflasche und entfernen Sie die Verschlusskappe (Abbildung 1).
3. Entfernen Sie ebenfalls die Verschlusskappe der Fertigspritze (Abbildung 1).
4. Schrauben Sie unverzüglich die Fertigspritze auf den Adapter (Abbildung 2) und durchstechen Sie den Verschluss der Durchstechflasche mit Hilfe der Adapterspitze (Abbildung 3).
5. Injizieren Sie das Wasser in die Durchstechflasche durch langsames Niederdrücken des Spritzenstempels, um Schäumen zu vermeiden (Abbildung 4).
6. Lösen Sie das Pulver durch leichtes Schwenken (Abbildung 5).
7. Die rekonstituierte Lösung ist farblos bis schwach gelblich und klar. Nur klare, partikelfreie Lösungen verwenden.
8. Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze unmittelbar vor Gabe der Lösung um, so dass sich nun die Spritze unten befindet (Abbildung 6).
9. Ziehen Sie das erforderliche Volumen Metalyse‑Lösung in die Spritze auf, entsprechend dem Körpergewicht des Patienten (Abbildung 6).
10. Lösen Sie die Spritze vom Adapter (Abbildung 7).
11. Metalyse wird intravenös innerhalb von 5‑10 Sekunden verabreicht. Die Lösung nicht über eine Infusionsleitung geben, die Glukose enthält.
12. Nicht verbrauchte Lösung sollte verworfen werden.

Alternativ kann die Zubereitung der Injektionslösung mit der mitgelieferten Injektionsnadel erfolgen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Thrombolytische Therapie ist mit einem Blutungsrisiko verbunden. Metalyse ist in den folgenden Situationen kontraindiziert:

• Schwerwiegender Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)
• Patienten unter oralen Antikoagulantien (INR >1,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Jede Erkrankung des zentralen Nervensystems (z.B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder intraspinale Operation) in der Anamnese
• Bekannte hämorrhagische Diathese
• Schwere, nicht kontrollierte Hypertonie
• Grosse Operation, Biopsie eines parenchymatösen Organs oder schweres Trauma in den letzten zwei Monaten (einschliesslich jeglicher mit dem akuten Herzinfarkt zusammenhängender Traumen)
• Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzungen
• Längerandauernde Wiederbelebungsmassnahmen (>2 Minuten) in den letzten zwei Wochen (traumatische äusserliche Herzmassagen)
• Schwere Leberfunktionsstörung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
• Aktive peptische Ulzera
• Arterielles Aneurysma und bekannte arteriovenöse Missbildungen
• Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko
• Akute Perikarditis und/oder subakute bakterielle Endokarditis
• Akute Pankreatitis
• Entbindung
• Kürzlich zurückliegende Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes z.B. der V. subclavia oder jugularis
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Tenecteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Bestandteile
• Hämorrhagischer Hirnschlag oder Hirnschlag unbekannten Ursprungs zu irgendeinem vorausgegangenen Zeitpunkt
• Ischämischer Hirnschlag oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten. Zur thrombolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Hirnschlag innerhalb von 3 Stunden sind andere Präparate zugelassen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Bei Patienten mit starkem ST-Hebungsinfarkt sollten die Ärzte entweder eine Thrombolyse oder eine PCI als primäre Behandlungsstrategie für die Reperfusion wählen. Rescue-PCI oder anschliessende elektive PCI können nach Verabreichung der Thrombolyse-Therapien durchgeführt werden, sofern dies medizinisch angebracht ist; die optimale Anwendung begleitender antithrombotischer Medikamente und Thrombozytenaggregationshemmer in dieser Situation ist jedoch nicht bekannt.

Bei der Entscheidung, einen Patienten mit akutem Herzinfarkt mit Metalyse zu behandeln, sollte ein mit der Thrombolyse erfahrener Arzt beratend zugezogen werden. Es wird empfohlen, bei der Gabe von Metalyse, wie bei anderen Thrombolytika auch, Standard-Wiederbelebungs-Geräte und -Medikamente in allen Fällen bereitzustellen.

Nach Reanimation sind vor der Applikation die Grösse des Traumas und die Gefahr von Rippenfrakturen zu berücksichtigen.

Koronare Intervention

Überweisung in eine für koronare Interventionen eingerichtete Klinik für eine PCI (perkutane koronare Intervention):

Patienten, die Metalyse für eine primäre koronare Rekanalisation erhalten, sollten unverzüglich in eine Einrichtung überwiesen werden, welche für eine Angiographie und eine zeitnahe Koronarintervention innerhalb von 6-24 Stunden oder früher, ausgerüstet ist, wenn medizinisch indiziert (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).

Perkutane koronare Intervention (PCI)

Das für Metalyse in der ASSENT-4-Studie angewendete Behandlungsschema darf nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), wenn eine primäre PCI entsprechend den Behandlungsrichtlinien beabsichtigt wird.

Blutungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung unter Metalyse sind Blutungen. Die Begleittherapie mit Heparin kann hierbei mitverantwortlich sein. Da die Therapie mit Metalyse zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellen kommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellen sorgfältig beobachtet werden (dies schliesst Zugänge für Katheter, arterielle und venöse Punktionsstellen, Abbindungsstellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Massnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Metalyse unterbleiben.

Am häufigsten werden Blutungen an der Injektionsstelle, gelegentlich Blutungen im Urogenitaltrakt und Zahnfleischbluten beobachtet.

Bei schweren Blutungen, besonders bei zerebralen Blutungen, sollte eine Begleittherapie mit Heparin sofort beendet werden. Sofern Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung gegeben wurde, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden.

Bei den wenigen Patienten, bei denen diese konservativen Massnahmen nicht helfen, ist der vernünftige Gebrauch von Tranfusionsprodukten angezeigt. Die Transfusion von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma, und Plättchen mit einer jeweiligen Neubeurteilung der Klinik und der Laborwerte nach jeder Administration sollte erwogen werden. Der Zielwert von 1 g/l Fibrinogen ist bei der Kryopräzipitat-Infusion wünschenswert. Als letzte Alternative werden antifibrinolytische Substanzen empfohlen.

In den folgenden Fällen ist die Anwendung von Metalyse mit einem erhöhten Risiko verbunden und sollte hinsichtlich dessen Nutzens abgewogen werden:

• Diabetische hämorrhagische Retinopathie oder andere Blutungsereignisse im Auge
• Systolischer Blutdruck >160 mm Hg
• Zerebrovaskuläre Erkrankung
• Kurz zurückliegende gastrointestinale oder urogenitale Blutung (in den vergangenen 10 Tagen)
• Hohe Wahrscheinlichkeit eines Linksherzthrombus; z.B. Mitralklappenstenose mit Vorhofflimmern
• Verdacht auf Hämostasestörungen, auch sekundär wegen schwerer Lebererkrankung (siehe auch unter «Kontraindikationen»)
• Jegliche bekannte intramuskuläre Injektion (in den vergangenen beiden Tagen)
• Fortgeschrittenes Alter (über 75 Jahre)

In einer explorativen Studie wurde unter der Standarddosierung mit Metalyse gefolgt von einer PCI bei Bedarf, bei Patienten mit einem Alter >75 Jahren eine erhöhte Inzidenz von intrakraniellen Blutungen festgestellt (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

• Tiefes Körpergewicht (unter 60 kg)
• Zur Kombination mit Enoxaparin oder Abciximab, siehe ASSENT-3-Studie in Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen». Der gleichzeitige Gebrauch von GPIIb/IIIa Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
• Patienten, die eine orale Antikoagulantien-Therapie erhalten. Die Anwendung von Metalyse kann erst in Erwägung gezogen werden, wenn durch geeignete Tests gezeigt werden kann, dass die antikoagulatorische Aktivität keine klinisch relevante Aktivität mehr zeigt (INR <1.3, siehe unter «Kontraindikationen»).

Koronare Thrombolyse kann Arrhythmien assoziiert mit Reperfusion auslösen. Reperfusionsarrhythmien können zum Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie erfordern.

Hypersensitivität

Nach Behandlung mit Tenecteplase wurde keine permanente Bildung von Antikörpern beobachtet.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer erneuten Gabe von Metalyse vor.

Anaphylaktoide Reaktionen in Verbindung mit der Gabe von Metalyse sind selten und können durch Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Tenecteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe verursacht werden.

Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Injektion beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Metalyse wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Blutgerinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion (Thrombozytenaggregationshemmer, Cumarinderivate, Heparin und andere) verändern, können die Blutungsgefahr vor, während oder nach einer Behandlung mit Metalyse erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Metalyse bei Schwangeren liegt eine begrenzte Anzahl Daten vor. Präklinische Studien mit Tenecteplase führten beim Muttertier zu Blutungen und aufgrund der bekannten pharmakologischen Aktivität des Präparats als Sekundärfolge zu Todesfällen. In einigen Fällen kam es zu Aborten und fetaler Resorption (wurde nur bei wiederholter Gabe beobachtet). Tenecteplase wird als nicht teratogen betrachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Erfahrungen zur Anwendung von Metalyse bei Schwangeren liegen nicht vor. Metalyse soll in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tenecteplase beim Menschen in die Milch übergeht. Deshalb soll Metalyse in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei anderen Thrombolytika waren Blutungen die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung unter Metalyse. Es können Blutungen an jeglichen Körperstellen oder -kavitäten, inklusive intrakranieller Blutungen, auftreten und zu lebensbedrohlichen Situationen, bleibender Behinderung oder zum Tod führen. Die Blutungsereignisse können in zwei Kategorien eingeteilt werden:

• Oberflächliche Blutungen, in der Regel an der Injektionsstelle
• Innere Blutungen an jeglichen Körperstellen oder ‑kavitäten.

Neurologische Symptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese, Konvulsion können mit intrakraniellen Blutungen assoziiert sein.

In der doppelblinden ASSENT‑2-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Metalyse (30‑50 mg körpergewichtsbezogen) mit der beschleunigten Infusion von Alteplase (≤100 mg) bei 16'949 Patienten mit akutem

Myokardinfarkt verglichen (Lyse innerhalb 6 Stunden nach Symptombeginn). Es zeigte sich, dass die Inzidenz schwerer Blutungen und CABGs (Coronary Artery Bypass Graft) signifikant geringer als bei Alteplase ist und eine therapeutische Äquivalenz bezüglich 30‑Tage-Mortalität besteht. Schwere nicht-zerebrale Blutungen unter Metalyse wurden bei 4,7% der Patienten beobachtet (bei Alteplase 5,9%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen lag bei 0,93% für Metalyse (Alteplase 0,94%) in der ASSENT‑2-Studie.

Im Rahmen der ASSENT‑3-Studie wurden für die verschiedenen Behandlungsgruppen (Gruppe A: Metalyse und unfraktioniertes Heparin; Gruppe B: Metalyse und Enoxaparin; Gruppe C: Metalyse in halber Dosierung und Abciximab und unfraktioniertes Heparin – genaue Dosisschemata siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen») die folgenden Nebenwirkungen ermittelt:

Hirnschlag und intrakranielle Blutungen

Insgesamt erlitten 94 Patienten während des stationären Aufenthaltes einen Schlaganfall, von welchen 56 als intrakranielle Blutung eingestuft wurden. Weitere 16 Patienten erlitten zwischen der Entlassung und dem Tag 30 nach Studieneinschluss einen Schlaganfall. Davon befanden sich 3 in Gruppe A, 6 in Gruppe B und 7 in Gruppe C. Einer dieser Fälle aus Gruppe A wurde als intrakranielle Blutung gewertet.

Klinisch relevante Blutungen und Bluttransfusionen

Transfusionen während des stationären Aufenthaltes waren in den Gruppen B und C signifikant (p=0,0327 bzw. 0,0010) häufiger als in der Gruppe A indiziert.

Thrombopenie

Thrombopenien traten in Gruppe C signifikant (p=0,0001) häufiger als in den Gruppen A und B auf. In keinem der 19 vorliegenden schweren Fälle wurde Tenecteplase alleine als möglicher Auslöser eingestuft. Die Rate von Thrombopenien in Gruppe C glich derjenigen, die für Abciximab in Kombination mit unfraktioniertem Heparin bekannt ist.

Die verwendeten Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (>10%), häufig (<10%‑1%), gelegentlich (<1%‑0,1%), selten (<0,1%‑0,01%), sehr selten (<0,01%), Häufigkeit nicht bekannt.

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmen, Larynxödem).

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Intrakranielle Blutungen (wie Hirnblutung, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation eines Hirnschlags, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung), einschliesslich Begleitsymptome wie Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Hemiparese und Krampfanfälle.

Augenleiden

Gelegentlich: Blutungen im Auge, insbesondere bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Reperfusionsarrhythmien (wie Arrhythmie, akzelerierte idioventrikuläre Arrhythmie, Asystolie, Extrasystolen, Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie) kommen im engen zeitlichen Zusammenhang mit einer Tenecteplase-Behandlung vor. Reperfusionsarrhythmien können zu einem Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und eine konventionelle antiarrhythmische Therapie benötigen.

Selten: Blutungen am Perikard

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Blutungen (21%).

Selten: Embolie (Thromboembolie).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Nasenbluten.

Selten: pulmonale Blutungen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: gastrointestinale Blutungen (wie Magenblutungen, Magenulkusblutungen, rektale Blutungen, Hämatemesis, Melaena, Blutungen im Mund).

Gelegentlich: retroperitoneale Blutungen (wie retroperitoneales Hämatom).

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Ekchymosen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Urogenitale Blutungen (wie Hämaturie, Blutungen der Harnwege).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Blutungen an der Injektionsstelle bzw. Punktionsstelle.

Untersuchungen

Selten: Blutdrucksenkung.

Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Körpertemperatur.

Schädigungen und Vergiftungen

Häufigkeit nicht bekannt: Fettembolien (Embolien durch Cholesterinkristalle), welche zu entsprechenden Folgen in den betroffenen Organen führen kann

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Häufigkeit nicht bekannt: Bluttransfusionen erforderlich.

Wie bei anderen Thrombolytika wurden folgende Ereignisse als Folge des Herzinfarkts und/oder der thrombolytischen Therapie berichtet:

• Sehr häufig (>10%): Niedriger Blutdruck, Herzfrequenz- und Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris.
• Häufig (<10%‑1%): Erneute Ischämie, Herzinsuffizienz, Reinfarkt, kardiogener Schock, Perikarditis, Lungenödem.
• Gelegentlich (<1%‑0,1%): Herzstillstand, Mitralklappeninsuffizienz, Perikarderguss, venöse Thrombosen, Herztamponade, Myokardruptur.
• Selten (<0,1%‑0,01%): Lungenembolie.

Diese kardiovaskulären Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tod führen.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr bestehen. Bei schweren, lang anhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen) erwogen werden. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD11

Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen‑Aktivator (t‑PA), der durch Modifizierung von natürlichem t‑PA an drei Stellen des Moleküls entsteht. Er bindet an das Fibrin eines Thrombus (Blutgerinnsel) und wandelt an den Thrombus gebundenes Plasminogen in Plasmin um und führt so zur Auflösung des Thrombus. Tenecteplase weist eine höhere Fibrinspezifität als natürliches t‑PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI‑1) inaktiviert.

Pharmakodynamische Wirkung

Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von α₂‑Antiplasmin (dem plasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildung beobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In Vergleichsstudien (Tenecteplase versus Alteplase) wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10'000 U, entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15% und des Plasminogens um weniger als 25% beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem Abfall der Fibrinogen- und

Plasminogenspiegel um ca. 50%. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis 30 Tage nicht beobachtet. Daten zur wiederholten Gabe liegen allerdings nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

Daten zur Wiedereröffnungsrate der Koronararterien in angiographisch kontrollierten Phase I und II Studien zeigen, dass Tenecteplase als intravenöser Einfach-Bolus dosisabhängig Thromben in der Infarktarterie von Patienten mit akutem Herzinfarkt auflöst.

ASSENT 2 Studie

Eine grosse doppelblinde Vergleichsstudie (ASSENT‑2) mit etwa 17'000 Patienten zeigte, dass Tenecteplase im Vergleich zu Alteplase hinsichtlich der Sterblichkeitssenkung therapeutisch äquivalent ist (6,2% in beiden Therapiegruppen nach 30 Tagen) und dass es unter Tenecteplase zu signifikant weniger nicht‑zerebralen Blutungen kam (26,4% versus 28,9%, p=0,0003).

Die Senkung des Blutungsrisikos hängt wahrscheinlich mit der erhöhten Fibrinspezifität von Tenecteplase und der körpergewichtsadaptierten Dosierung zusammen.

Dies bedingte eine signifikant geringere Bluttransfusionsrate (4,3% versus 5,5%, p=0,0002). Die zerebrale Blutungsrate betrug 0,93% für Tenecteplase bzw. 0,94% für Alteplase.

ASSENT 3 Studie

Ziel der ASSENT 3 Studie war es, die antithrombotische Begleittherapie mit Tenecteplase so zu optimieren, dass die frühen Offenheitsraten verbessert werden und die Perfusion aufrechterhalten bleibt. Dazu sollte vor allem der paradoxe prokoagulatorische Effekt beseitigt werden, der durch die lysebedingte Freisetzung von gebundenem Thrombin entsteht. Drei unterschiedliche antithrombotische Begleittherapien wurden an 6'095 Patienten verglichen:

Gruppe A: Volle Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin (UFH) versus Gruppe B: volle Dosis Tenecteplase + niedermolekulares Heparin (Enoxaparin) versus Gruppe C: halbe Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin + volle Dosis Abciximab.

Unfraktioniertes Heparin wurde entsprechend den Empfehlungen der Richtlinien der American College of Cardiology und der American Heart Association (AHA/ACC-Richtlinien) nach dem folgenden, vollständig gewichtadaptierten Niedrigdosis-Schema gegeben: Zuerst ein intravenöser Einfach-Bolus von 60 U/kg (höchstens 4'000 U), unmittelbar anschliessend eine intravenöse Infusion von 12 U/kg/Stunde (höchstens 1'000 U/Stunde) für die ersten 3 Stunden, dann Einstellung der Infusion unter aPTT-Kontrolle so, dass eine aPTT von 50‑70 Sekunden erreicht wird, für bis zu 48 Stunden.

Die Raten für die 30‑Tage‑Mortalität betragen 6,0%, 5,4% bzw. 6,6%, für grössere Blutungsereignisse (ausser intrakranielle Blutungen) intrastationär 2,16%, 3,04% bzw. 4,32% und für intrakranielle Blutungen 0,93%, 0,88% bzw. 0,94%.

Das von der ACC/AHA empfohlene Therapieschema, eine vollständig gewichtadaptierte Gabe von unfraktioniertem Heparin in niedriger Dosierung, das in ASSENT 3 gleichzeitig mit Tenecteplase angewendet wurde, führt zu einer Abnahme systemischer Blutungen, verglichen mit dem aggressiveren Dosierungsschema mit unfraktioniertem Heparin, das in ASSENT 2 geprüft wurde, dies bei vergleichbaren Raten intrakranieller Blutungen, jedoch ohne Wirksamkeit einzubüssen.

ASSENT 3 PLUS Studie

ASSENT 3 PLUS, eine Ergänzungsstudie zu ASSENT 3, sollte den Einsatz in der prästationären Situation untersuchen. Wirksamkeit und Sicherheit einer vollen Dosis Tenecteplase + unfraktioniertes Heparin (UFH) versus einer vollen Dosis Tenecteplase + niedermolekulares Heparin (Enoxaparin) wurden an 1'639 Patienten untersucht.

Studiendesign und Arzneimitteldosierung sind identisch mit denjenigen in ASSENT 3. Eine prästationäre Reperfusionstherapie mit Tenecteplase und UFH oder Enoxaparin ermöglichte bei >50% der Patienten mit STEMI eine Behandlung innerhalb von 2 Stunden nach Einsetzen der Symptome.

Nach den Ergebnissen der Studien ASSENT 3 und 3 PLUS verringerte sowohl eine prästationäre als auch eine stationäre Zusatztherapie mit Enoxaparin die Inzidenz ischämischer Komplikationen, verglichen mit einer Zusatztherapie mit UFH: Die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts für Wirksamkeit nach 30 Tagen (Tod, Reinfarkt, refraktäre Ischämie) betrug 11,4% versus 15,4% in ASSENT 3 bzw. 14,2% versus 17,4% in ASSENT 3 PLUS. In der prästationären Situation war jedoch Tenecteplase plus Enoxaparin in der eingesetzten Dosierung mit einem erhöhten Risiko für grössere Blutungsereignisse und intrakranielle Blutungen bei Patienten >75 Jahre verbunden.

Daten zur Offenheit der Koronargefässe und begrenzte Daten zum klinischen Ergebnis zeigten, dass Patienten mit akutem Myokardinfarkt auch noch mehr als 6 Stunden nach Symptombeginn erfolgreich behandelt wurden.

ASSENT 4 PCI Studie

Die ASSENT‑4 PCI-Studie sollte an 4'000 teilnehmenden Patienten mit ausgedehntem Myokardinfarkt zeigen, ob bessere Ergebnisse als mit einer primären perkutanen koronare Intervention (PCI) allein erzielt werden, wenn innerhalb von 60 bis 180 Minuten vor der PCI mit einer vollen Dosis Tenecteplase und der gleichzeitigen Gabe eines Einfach-Bolus von bis zu 4'000 U unfraktionierten Heparins vorbehandelt wird. Die Studie wurde nach 1'667 randomisierten Patienten vorzeitig abgebrochen, weil die Mortalität in der PCI plus Tenecteplase-Gruppe erhöht war.

Der primäre Endpunkt, zusammengesetzt aus Tod, kardiogenem Schock und Stauungsinsuffizienz innerhalb von 90 Tagen, trat signifikant häufiger auf in der Gruppe, die die explorative Therapie – Tenecteplase, sofort gefolgt von der routinemässigen PCI – erhielt: 18,6% (151/810) gegenüber 13,4% (110/819) in der Gruppe mit PCI allein, p=0,0045.

Dieser signifikante Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf den primären Endpunkt nach 90 Tagen zeigte sich bereits während des stationären Aufenthalts und nach 30 Tagen.

Numerisch sprachen alle Komponenten des zusammengesetzten klinischen Endpunkts für die Behandlung mit der PCI allein: Tod: 6,7% versus 4,9%, p=0,14; kardiogener Schock: 6,3% versus 4,8%, p=0,19; Stauungsinsuffizienz: 12,0% versus 9,2%, p=0,06. Die sekundären Endpunkte Reinfarkt und erneute Revaskularisierung des betreffenden Gefässes waren in der mit Tenecteplase vorbehandelten Gruppe signifikant erhöht: Reinfarkt: 6,1% versus 3,7%, p=0,0279; erneute Revaskularisierung des Gefässes: 6,6% versus 3,4%, p=0,0041.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten in der mit Tenecteplase vorbehandelten PCI-Gruppe häufiger auf: Intrakranielle Blutung: 1% versus 0%, p=0,0037; Schlaganfall: 1,8% versus 0%, p<0,0001; stärkere Blutungen: 5,6% versus 4,4%, p=0,3118; leichtere Blutungen: 25,3% versus 19,0%, p=0,0021; Bluttransfusionen: 6,2% versus 4,2%, p=0,0873; plötzlicher Gefässverschluss: 1,9% versus 0,1%, p=0,0001.

In der explorativen STREAM-Studie wurde die Sicherheit von Metalyse gefolgt von einer fakultativen PCI verglichen mit derjenigen einer primären PCI. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt, mit ST-Hebung innerhalb von 3 Stunden nach dem Einsetzen der Symptome, bei denen innerhalb von 1 Stunde nach dem ersten medizinischen Kontakt keine primäre PCI durchgeführt werden konnte. Die Kombinationstherapie bestand aus einer frühzeitigen Fibrinolyse mit Tenecteplase als Bolusinjektion und einer zusätzlichen Antiplättchen- und Antikoagulanzien-Therapie, gefolgt von einer Angiographie innerhalb von 6 bis 24 Stunden, mit einer notfallmässigen Koronarintervention (Rescue-PCI) bei Bedarf.

Die Studienpopulation umfasste 1892 Patienten.

Die beobachtete Inzidenz von schweren und leichten nicht-intrakraniellen Blutungen war wie folgt:

Die Inzidenz der gesamten Schlaganfälle und intrakraniellen Blutungen betrug:

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Tenecteplase ist ein intravenös verabreichtes rekombinantes Protein, das Plasminogen aktiviert.

Nach einem intravenösen Bolus von 30 mg Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt liegt die geschätzte Tenecteplase Plasmakonzentration bei 6.45 + 3.60 µg/ml (Mittel + SD). Die Distributionsphase liegt nach Verabreichung von Dosen von 5 bis 50 mg zwischen 31% + 22% und 69% + 15% (Mittel + SD) der Gesamt-AUC.

Die mittlere Verweilzeit im Körper beträgt ca. 1 Stunde und das mittlere (+ SD) Verteilungsvolumen im steady-state (V_ss) liegt zwischen 6.3 + 2 l und 15 ± 7 l.

Metabolismus

Tenecteplase wird durch Bindung an spezifische Leberrezeptoren und nachfolgende Spaltung in kleine Peptide aus dem Blutkreislauf eliminiert. Im Vergleich zu natürlichem t‑PA ist die Bindung an die Leberrezeptoren weniger stark ausgeprägt, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt.

Elimination

Nach einem intravenösen Einfach-Bolus von Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ergibt sich für Tenecteplase Antigen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen Bereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Tenecteplase. Die α‑Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 Minuten eine fünffache Verlängerung im Vergleich zu natürlichem t‑PA. Die β‑Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 Minuten und die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/Min.

Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Plasmaclearance von Tenecteplase etwas zu (pro Zunahme des Körpergewichts um 10 kg, steigt die Plasmaclearance durchschnittlich um 9,6 ml/Min.), höheres Alter führt zu einer etwas niedrigeren Clearance (bei älteren Patienten nimmt die Plasmaclearance pro 10 Jahre um durchschnittlich 16,1 ml/Min. ab). Frauen weisen im Allgemeinen eine niedrigere Clearance als Männer auf, was sich durch das allgemein niedrigere Körpergewicht erklären lässt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dosis Linearitätsanalyse basierend auf die AUC deutet darauf hin, dass Tenecteplase im Dosisbereich von 5 bis 50 mg eine nicht-lineare Pharmakokinetik aufweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Da Tenecteplase offensichtlich nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik bei Menschen sind nicht bekannt.

Präklinische Daten

Im Hinblick auf die Indikation und die Einmalgabe beim Menschen wurde die Reproduktionstoxizität auf Kaninchen als sensitiver Tierspezies beschränkt. Tenecteplase führte zu keiner Teratogenizität. Wiederholte Gabe führte zu Blutungen mit Todesfällen als Sekundärfolge. In einigen Fällen kam es zu Abort und Resorption der Föten. Nach Einmalgabe von Tenecteplase wurden diese Effekte nicht beobachtet. Diese Klasse der rekombinanten Proteine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft und daher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.

Weder nach intravenöser, noch nach intraarterieller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen Formulierung von Tenecteplase kam es zu lokalen Reizungen der Blutgefässe.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Metalyse ist mit Glukoselösungen nicht kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch sollten diese mit dem liegenden intravenösen Zugang appliziert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden bei 2‑8 °C und von 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt, sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschritten werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über + 30 °C lagern. Das Behältnis in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

55418 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Dezember 2015.

OEMéd

Composition

Poudre

Principe actif: Tenecteplasum.

Excipients: Polysorbatum 20, L-Argininum, Acidum phosphoricum.

Solvant: Aqua ad iniectabilia.

Traces résiduelles:

Gentamicine provenant du procédé de fabrication.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la reconstitution d'une solution injectable:

Flacon ampoule contenant 10'000 U de ténectéplase.

La solution prête à l'emploi contient 1'000 U (5 mg) de ténectéplase par ml de Metalyse 10'000 U/10 ml.

L'activité du ténectéplase est indiquée en unités (U) par rapport à un standard de référence spécifique du ténectéplase, et non comparable aux unités utilisées pour les autres fibrinolytiques.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications reconnues

Traitement thrombolytique indiqué à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

Posologie/Mode d’emploi

Metalyse doit être administré le plus tôt possible après le début des symptômes.

La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10'000 U. Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être déterminé au moyen du tableau ci-dessous:

Reconstitution de la solution injectable: voir utilisation.

La dose nécessaire doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique en 5 à 10 secondes environ.

Metalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante uniquement si celle-ci est utilisée exclusivement pour l'administration de solution saline à 0,9%. La tubulure doit être rincée après l'injection de Metalyse afin d'assurer une administration parfaite. Metalyse est incompatible avec les solutés glucosés.

Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable, ni être administré avec la tubulure intraveineuse.

Traitement associé

Il est recommandé d'administrer le traitement antithrombotique associé conformément aux recommandations thérapeutiques internationales pour la prise en charge de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST.

Pour une intervention coronaire percutanée primaire (PCI), voir «Mises en garde et précautions».

Lors de l'association de Metalyse avec l'énoxaparine ou avec l'abciximab, se référer à l'étude ASSENT-3 dans le chapitre «Propriétés/Effets».

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Metalyse solution injectable chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.

Mode d'administration correct:

Préparation de la solution injectable:

La solution Metalyse doit être reconstituée en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la seringue prête à l'emploi au contenu du flacon de poudre.

1. Assurez-vous d'avoir choisi le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter (voir tableau dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
2. Vérifiez que le bouchon du flacon est intact et enlevez le bouchon (figure 1).
3. Enlevez également le bouchon de la seringue prête à l'emploi (figure 1).
4. Vissez immédiatement la seringue prête à l'emploi sur l'adaptateur (figure 2) et perforez le bouchon du flacon à l'aide de la pointe de l'adaptateur (figure 3).
5. Ajoutez l'eau pour préparation injectable dans le flacon en poussant doucement le piston de la seringue afin d'éviter la formation de mousse (figure 4).
6. Dissolvez la poudre en agitant doucement avec un mouvement de rotation (figure 5).
7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et transparente. N'utilisez que des solutions claires et ne contenant pas de particules.
8. Juste avant l'administration, retournez le flacon en laissant la seringue en place; la seringue se trouve maintenant sous le flacon (figure 6).
9. Aspirez dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse, en fonction du poids du patient (figure 6).
10. Détachez la seringue de l'adaptateur (figure 7).
11. Administrez Metalyse par voie intraveineuse en 5 à 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant une solution de glucose.
12. Eliminez toute solution non utilisée.

La préparation de la solution injectable peut également

être réalisée à l'aide de l'aiguille d'injection fournie avec le produit.

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Un traitement thrombolytique est associé à un risque de saignement. Metalyse est contre-indiqué dans les cas suivants:

• hémorragie sévère (manifeste ou au cours des 6 derniers mois)
• patients sous anticoagulants oraux (INR >1,3) (voir «Mises en garde et précautions»)
• tout antécédent d'affection du système nerveux central (par ex. néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
• diathèse hémorragique connue
• hypertension artérielle sévère non contrôlée
• intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme sévère au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du myocarde en cours)
• traumatisme crânien récent
• réanimation cardio-pulmonaire prolongée (>2 minutes) au cours des 15 derniers jours (massages cardiaques externes traumatiques)
• altération sévère de la fonction hépatique, y compris défaillance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive
• ulcère gastroduodénal évolutif
• anévrisme artériel et malformation artério-veineuse connue
• néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique
• péricardite aiguë et/ou endocardite bactérienne subaiguë
• pancréatite aiguë
• accouchement
• ponction récente d'un vaisseau sanguin non compressible par ex. de la veine sous-clavière ou jugulaire
• hypersensibilité au principe actif ténectéplase, à la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou à l'un des composants
• tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou accident vasculaire cérébral d'origine inconnue
• accident vasculaire cérébral ischémique ou accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 derniers mois. D'autres préparations sont autorisées dans le traitement thrombolytique en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique dans les 3 heures.

Mises en garde et précautions

Général

Chez les patients présentant un infarctus important avec susdécalage de ST, les médecins doivent choisir une thrombolyse ou une PCI comme stratégie thérapeutique primaire de reperfusion. La PCI en urgence ou la PCI élective secondaire peuvent être effectuées après administration des traitements thrombolytiques, en cas d'indication médicale; on ignore cependant quelle est l'utilisation optimale des médicaments antithrombotiques et antiagrégants plaquettaires associés dans cette situation.

La décision de traiter un patient atteint d'un infarctus du myocarde en phase aiguë par Metalyse ne peut être prise qu'après consultation d'un médecin ayant l'expérience des traitements thrombolytiques. Comme pour d'autres thrombolytiques, il est recommandé, lors de l'administration de Metalyse, de faire en sorte que les médicaments et les appareils standard de réanimation soient disponibles en toutes circonstances.

L'importance du traumatisme et le risque de fractures costales après réanimation sont à prendre en considération avant l'administration.

Intervention coronaire

Hospitalisation dans une clinique équipée pour les interventions coronaires en vue d'une PCI (intervention coronaire percutanée):

Les patients auxquels Metalyse est administré pour une recanalisation coronaire primaire doivent être hospitalisés immédiatement dans une institution équipée pour une angiographie et une intervention coronaire effectuée dans les 6 á 24 heures ou plus tôt, si indiqué sur le plan médical (voir également «Efficacité clinique»).

Intervention coronaire percutanée (PCI)

Le schéma thérapeutique utilisé pour Metalyse dans l'étude ASSENT-4 ne doit pas être utilisé (voir sous «Propriétés/Effets») si une PCI primaire est envisagée conformément aux directives de traitement.

Hémorragies

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de Metalyse sont des saignements. Le traitement associé avec de l'héparine peut, en l'occurrence, être coresponsable. Le traitement par Metalyse conduisant à une dissolution de la fibrine, des saignements au niveau de sites de ponction récents peuvent se produire. Lors d'une thérapie thrombolytique, il convient, par conséquent, de surveiller attentivement les éventuelles sources d'hémorragies (y compris sites d'insertion de cathéters, sites de ponction artérielle et veineuse, sites de ligatures et sites d'injections). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Metalyse.

Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie.

L'utilisation convenable de produits de transfusion est indiquée chez les rares patients pour lesquels ces mesures conservatrices ne seraient d'aucune aide.

La transfusion d'un cryoprécipité, de plasma fraîchement congelé et de thrombocytes devrait être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion d'un cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Dans les cas suivants, l'utilisation de Metalyse est liée à un risque accru et il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque:

• rétinopathie diabétique hémorragique ou toute autre manifestation ophtalmique hémorragique
• pression artérielle systolique >160 mm Hg
• affection cérébrovasculaire
• hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)
• forte probabilité d'un thrombus du cœur gauche, par ex. sténose mitrale avec fibrillation auriculaire
• suspicion de troubles de l'hémostase, également secondaires à de graves affections hépatiques (voir aussi sous «Contre-indications»)
• toute injection intramusculaire connue (au cours des 2 derniers jours)
• âge avancé (plus de 75 ans)

Dans une étude exploratoire, une incidence accrue d'hémorragies intracrâniennes a été constatée, sous la posologie standard de Metalyse suivie d'une PCI en cas de nécessité, chez des patients âgés de plus de 75 ans (voir «Propriétés/Effets»).

• faible poids corporel (moins de 60 kg)
• pour l'association avec l'énoxaparine ou avec l'abciximab, se référer à l'étude ASSENT-3 dans le chapitre «Propriétés/Effets». L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.
• Les patients sous anticoagulants oraux. L'administration de Metalyse ne peut être envisagée que si les tests appropriés démontrent que l'activité anticoagulante n'a plus de caractère cliniquement significatif (INR <1,3, voir «Contre-indications»).

La thrombolyse intracoronaire peut déclencher des arythmies de reperfusion. Celles-ci peuvent provoquer un arrêt cardiaque, mettre la vie en danger et exiger un traitement antiarythmique conventionnel.

Hypersensibilité

Après un traitement par le ténectéplase, aucune formation permanente d'anticorps n'a été observée.

On ne dispose pas d'expérience concernant une nouvelle administration de Metalyse.

Des réactions anaphylactoïdes en liaison avec l'administration de Metalyse sont rares et peuvent être provoquées par une hypersensibilité au principe actif ténectéplase, à la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou à l'un des excipients.

Dans le cas d'une réaction anaphylactique, il convient d'interrompre l'injection et de mettre en œuvre une thérapie appropriée.

Metalyse n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité.

Interactions

Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, dérivés coumariniques, héparine et autres) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique avant, pendant ou après un traitement par Metalyse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On dispose, en ce qui concerne l'administration de Metalyse aux femmes enceintes, d'une quantité limitée de données. Les études précliniques réalisées avec le ténectéplase ont provoqué des hémorragies chez la femelle; en raison de l'activité pharmacologique connue de la préparation, une mortalité à caractère secondaire a également été constatée. Il y a eu quelques cas d'avortement et de résorption fœtale (ils n'ont été observés qu'en cas d'administration répétée). Le ténectéplase est considéré comme non tératogène (voir «Données précliniques»).

On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte. Metalyse ne doit pas être administré pendant la grossesse et l'allaitement, sauf en cas d'évidente nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si, chez l'être humain, le ténectéplase passe dans le lait maternel. C'est pourquoi Metalyse ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Comme c'est le cas avec d'autres agents thrombolytiques, les hémorragies représentent l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Metalyse. Les hémorragies peuvent survenir à toute localité ou cavité du corps, y compris hémorragies intracrâniennes, et mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner un handicap permanent ou le décès. Les hémorragies peuvent être classées en 2 catégories:

• hémorragies superficielles, généralement au site d'injection
• hémorragies internes à toute localité ou cavité du corps.

Des hémorragies intracrâniennes peuvent être associées à des symptômes neurologiques tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions.

La sécurité et l'efficacité de Metalyse (30‑50 mg en fonction du poids corporel) ont été comparées dans l'étude en double aveugle ASSENT-2 à celles de la perfusion accélérée d'altéplase (≤100 mg) sur un collectif de 16'949 patients présentant un infarctus aigu du myocarde (lyse en l'espace de 6 heures après le début des symptômes). Il a été montré que l'incidence d'hémorragies graves et de CABGs (Coronary Artery Bypass Graft) est significativement plus faible que pour l'altéplase et qu'il existe une équivalence thérapeutique pour la mortalité à 30 jours. Des hémorragies sévères non cérébrales ont été observées chez 4,7% des patients sous Metalyse (5,9% sous altéplase). L'incidence d'hémorragies intracrâniennes se situe à 0,93% sous Metalyse (altéplase 0,94%) dans l'étude ASSENT-2.

Les effets secondaires suivants ont été observés dans le cadre de l'étude ASSENT‑3 pour les différents groupes de traitement (groupe A: Metalyse et héparine non fractionnée; groupe B: Metalyse et énoxaparine; groupe C: Metalyse, à la moitié du dosage, et abciximab plus héparine non fractionnée – pour le schéma posologique exact, voir chapitre «Propriétés/Effets»):

Accident vasculaire cérébral et hémorragies intracrâniennes

Au total, 94 patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral durant leur hospitalisation; pour 56 d'entre eux, l'accident a été classé en tant qu'hémorragie intracrânienne. 16 autres patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral entre leur sortie de l'hôpital et le jour 30 suivant leur inclusion dans l'étude. 3 d'entre eux appartenaient au groupe A, 6 au groupe B et 7 au groupe C. Un de ces cas, appartenant au groupe A, a été classé en tant qu'hémorragie intracrânienne.

Hémorragies significatives d'un point de vue clinique et transfusions sanguines

Les transfusions durant l'hospitalisation ont été significativement plus fréquentes dans les groupes B et C (p=0,0327 et 0,0010) que dans le groupe A.

Thrombopénies

La survenue de thrombopénies a été significativement plus fréquente dans le groupe C (p=0,0001) que dans les groupes A et B. Dans aucun des 19 cas sévères présents, le ténectéplase seul n'a été considéré comme possible facteur déclenchant. La fréquence des thrombopénies dans le groupe C était semblable à celle de l'abciximab en association avec de l'héparine non fractionnée.

Définition des fréquences utilisées: très fréquent (>10%), fréquent (<10%‑1%), occasionnel (<1%‑0,1%), rare (<0,1%‑0,01%), très rare (<0,01%), fréquence non connue.

Troubles du système immunitaire

Rare: Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasmes, œdème laryngé).

Troubles du système nerveux

Occasionnel: Hémorragies intracrâniennes (hémorragie cérébrale, hématomes cérébraux, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne), y compris les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie et convulsions.

Troubles oculaires

Occasionnel: Hémorragie oculaire, en particulier chez les patients atteints de rétinopathie diabétique.

Troubles cardiaques

Occasionnel: Arythmies de reperfusion (telles qu'arythmie, arythmie idioventriculaire accélérée, asystolie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire du premier degré jusqu'au bloc complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par le ténectéplase. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de traitements antiarythmiques classiques.

Rare: Hémorragie du péricarde.

Troubles vasculaires

Très fréquent: Saignements (21%).

Rare: Embolie (thromboembolie).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: Epistaxis.

Rare: Hémorragies pulmonaires.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: Hémorragies gastro-intestinales (telle qu'hémorragies gastriques, hémorragies ulcéreuses gastriques, hémorragies rectales, hématémèse, méléna, hémorragies buccales).

Occasionnel: Hémorragies rétro-péritonéales (telles qu'hématome rétro-péritonéal).

Fréquence non connue: Nausées, vomissements.

Troubles cutanés

Fréquent: Ecchymoses.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Hémorragies génito-urinaires (telles que hématurie, hémorragie des voies urinaires).

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: Saignements au niveau du site d'injection ou de ponction.

Investigations

Rare: Diminution de la pression artérielle.

Fréquence non connue: Augmentation de la température corporelle.

Lésions et intoxications

Fréquence non connue: Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés.

Actes chirurgicaux et médicaux

Fréquence non connue: Transfusion sanguine nécessaire.

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés, suite à l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique:

• Très fréquent (>10%): hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor
• Fréquent (<10%‑1%): récidive d'ischémie, insuffisance cardiaque, récidive d'infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire
• Occasionnel (<1%‑0,1%): arrêt cardiaque, insuffisance mitrale, effusion péricardique, thrombose veineuse, tamponade cardiaque, rupture myocardique
• Rare (<0,1%‑0,01%): embolie pulmonaire.

Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.

Surdosage

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) doit être envisagé. Voir également «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD11

Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrinospécifique de l'activateur du plasminogène (t‑PA). Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure moléculaire. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme le plasminogène lié au thrombus en plasmine et conduit ainsi à la dissolution du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).

Action pharmacodynamique

Après administration du ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur plasmatique de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation simultanée du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette observation concorde avec l'activation du plasminogène attendue. Au cours des études comparatives (ténectéplase versus altéplase), des diminutions de moins de 15% du taux de fibrinogène et de moins de 25% du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale du ténectéplase (10'000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50% des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée jusqu'au 30^e jour. Des données relatives à l'administration répétée ne sont toutefois pas disponibles.

Efficacité clinique

Les données relatives aux taux de reperméabilisation des vaisseaux coronaires, collectées au cours des essais angiographiques contrôlés de phase I et II, suggèrent que le ténectéplase, administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique, est efficace pour dissoudre, sur un mode dose-dépendant, les thrombus artériels liés à l'infarctus du myocarde en phase aiguë.

Etude ASSENT 2

Au cours d'une large étude comparative en double aveugle réalisée sur près de 17'000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase s'est montré équivalent à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2% pour les deux traitements à 30 jours). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4% contre 28,9%, p=0,0003). La réduction du risque d'hémorragies est vraisemblablement en rapport avec la fibrino-spécificité élevée du ténectéplase et la posologie adaptée au poids corporel.

Cette différence s'est traduite par une baisse des transfusions (4,3% contre 5,5%, p=0,0002). Les taux des hémorragies intracrâniennes ont été de 0,93% pour le groupe ténectéplase et de 0,94% pour le groupe altéplase.

Etude ASSENT 3

L'objectif de l'étude ASSENT 3 était d'optimiser le traitement concomitant antithrombotique par le ténectéplase afin d'améliorer les taux précoces de perméabilité et de maintenir la perfusion. A cet effet, il faut surtout supprimer l'effet procoagulant paradoxal provoqué par la libération de thrombine liée, due à la lyse. Trois traitements antithrombotiques associés différents ont été comparés chez 6'095 patients:

Groupe A: dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus groupe B: dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) versus groupe C: demie dose de ténectéplase + héparine non fractionnée + dose pleine d'abciximab.

L'héparine non fractionnée a été administrée selon les recommandations des directives de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association (directives de l'AHA/ACC) d'après le schéma suivant (schéma à faibles doses et rigoureusement adapté au poids): tout d'abord un bolus intraveineux unique de 60 U/kg (au maximum 4'000 U), suivi immédiatement d'une perfusion intraveineuse de 12 U/kg/heure (au maximum 1'000 U/heure) pendant les 3 premières heures, puis ajustement de la perfusion sous contrôle du TTPa afin d'obtenir un TTPa de 50 à 70 secondes, pendant jusqu'à 48 heures.

Les taux de mortalité à 30 jours s'élèvent respectivement à 6,0%, 5,4% et 6,6%, les taux d'événements hémorragiques majeurs (sauf hémorragies intracrâniennes) durant l'hospitalisation à 2,16%, 3,04% et 4,32% et les taux d'hémorragies intracrâniennes à 0,93%, 0,88% et 0,94%.

Le schéma thérapeutique recommandé par l'ACC/AHA, une administration, rigoureusement adaptée au poids, d'héparine non fractionnée à faibles doses (schéma appliqué dans ASSENT 3 simultanément au ténectéplase), entraîne une diminution des hémorragies systémiques par rapport au schéma posologique plus agressif comportant de l'héparine non fractionnée, évalué dans ASSENT 2, et ce, avec des taux comparables d'hémorragies intracrâniennes, mais sans perte d'efficacité.

Etude ASSENT 3 PLUS

ASSENT 3 PLUS, une étude complémentaire d'ASSENT 3, avait pour but d'évaluer l'utilisation en situation préhospitalière. L'efficacité et la sécurité d'une dose pleine de ténectéplase + héparine non fractionnée (HNF) versus une dose pleine de ténectéplase + héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine) ont été évaluées chez 1'639 patients. Le protocole de l'étude et la posologie des médicaments étaient identiques à ceux d'ASSENT 3. Un traitement préhospitalier de reperfusion par la ténectéplase et l'HNF ou l'énoxaparine a permis un traitement dans les 2 heures suivant l'apparition des symptômes chez >50% des patients avec STEMI.

D'après les résultats des études ASSENT 3 et 3 PLUS, le traitement complémentaire par l'énoxaparine en situation non seulement préhospitalière, mais aussi hospitalière, a diminué l'incidence des complications ischémiques par rapport à un traitement complémentaire par l'HNF: l'incidence du critère d'évaluation combiné de l'efficacité après 30 jours (décès, réinfarctus, ischémie réfractaire) a été respectivement de 11,4% versus 15,4% dans ASSENT 3 et de 14,2% versus 17,4% dans ASSENT 3 PLUS. En situation préhospitalière, le ténectéplase plus l'énoxaparine aux posologies utilisées a cependant été associé à une augmentation du risque d'événements hémorragiques majeurs et d'hémorragies intracrâniennes chez les patients >75 ans.

Les données sur la perméabilité des vaisseaux coronaires et les données limitées sur le résultat clinique ont montré que les patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures encore après le début des symptômes.

Etude ASSENT 4 PCI

L'étude ASSENT 4 PCI avait pour but d'évaluer chez 4'000 patients atteints d'un infarctus du myocarde étendu si, par rapport à une intervention coronaire percutanée primaire (PCI) seule, de meilleurs résultats pouvaient être obtenus lorsque ces patients étaient prétraités dans les 60 à 180 minutes avant la PCI par une dose pleine de ténectéplase et l'administration simultanée d'un bolus unique de jusqu'à 4'000 U d'héparine non fractionnée. L'étude a été prématurément stoppée après 1'667 patients randomisés car la mortalité était augmentée dans le groupe PCI plus ténectéplase.

Le critère d'évaluation principal, composé de décès, choc cardiogénique et insuffisance congestive en l'espace de 90 jours, est survenu avec une fréquence significativement accrue dans le groupe ayant reçu le traitement d'exploration (ténectéplase, suivi immédiatement d'une PCI de routine): 18,6% (151/810) versus 13,4% (110/819) dans le groupe traité par PCI seule, p=0,0045.

Cette différence significative entre les groupes, quant au critère d'évaluation principal après 90 jours, est apparue déjà pendant le séjour hospitalier et après 30 jours.

Sur le plan numérique, tous les composants du critère clinique d'évaluation combiné plaidaient en faveur du traitement par la PCI seule: décès: 6,7% versus 4,9%, p=0,14; choc cardiogénique: 6,3% versus 4,8%, p=0,19; insuffisance congestive: 12,0% versus 9,2%, p=0,06. Les critères d'évaluation secondaires, réinfarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau atteint, étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par le ténectéplase: réinfarctus: 6,1% versus 3,7%, p=0,0279; nouvelle revascularisation du vaisseau: 6,6% versus 3,4%, p=0,0041.

Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment dans le groupe PCI prétraité par le ténectéplase: hémorragie intracrânienne: 1% versus 0%, p=0,0037; AVC: 1,8% versus 0%, p<0,0001; hémorragies importantes: 5,6% versus 4,4%, p=0,3118; hémorragies bénignes: 25,3% versus 19,0%, p=0,0021; transfusions sanguines: 6,2% versus 4,2%, p=0,0873; oblitération vasculaire brutale: 1,9% versus 0,1%, p=0,0001.

Dans l'étude exploratoire STREAM, la sécurité de Metalyse suivie d'une PCI facultative a été comparée à celle d'une PCI primaire. L'étude a compris des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, avec élévation du segment ST dans les 3 heures consécutives à l'apparition des symptômes, et pour lesquels aucune PCI primaire ne pouvait être effectuée au cours de la première heure après le premier contact médical. Le traitement combiné comportait une fibrinolyse précoce avec le ténectéplase sous forme d'injection en bolus ainsi qu'un traitement antiplaquettaire et anticoagulant supplémentaire, suivi d'une angiographie dans les 6 à 24 heures, avec une intervention coronaire d'urgence (rescue-PCI) en cas de nécessité.

La population de l'étude comprenait 1892 patients.

Incidence observée des hémorragies non intracrâniennes sévères et bénignes:

Incidence de l'ensemble des AVC et hémorragies intracrâniennes:

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Le ténecteplase est une protéine recombinante administrée par voie intraveineuse qui active le plasminogène.

Après un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique du ténectéplase est estimée à 6,45 ± 3.60 µg/ml (moyenne + SD). Après l'administration de doses de 5 à 50 mg, la phase de distribution se situe entre 31% ± 22% et 69% ± 15% (moyenne ± SD) de l'AUC totale.

Le temps de séjour moyen dans le corps est d'environ une heure et le volume de distribution moyen (± SD) à l'état d'équilibre (V_ss) se situe entre 6,3 ± 2 l et 15 ± 7 l.

Métabolisme

Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.

Elimination

Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale est de 24 ± 5,5 minutes, correspondant à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 minutes et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/min.

La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral (pour une augmentation de poids corporel de 10 kg, la clairance plasmatique augmente en moyenne de 9,6 ml/min) et diminue légèrement avec l'âge (chez les patients âgés, la clairance plasmatique diminue en moyenne de 16,1 ml/min par 10 ans d'âge). Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible.

Linéarité/non-linéarité

L'analyse de linéarité de la dose sur la base de l'AUC indique que le ténectéplase présente une pharmacocinétique non linéaire si la dose se situe entre 5 à 50 mg.

Cinétique des groupes de patient spéciaux

Troubles des fonctions rénales et hépatiques

Les reins ne semblent jouer aucun rôle dans l'élimination du ténectéplase. Une altération des fonctions rénales ne devrait donc pas influer sur les paramètres pharmacocinétiques du produit. On ne connaît pas l'effet d'un dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme.

Données précliniques

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin.

Le ténectéplase n'a pas montré de propriété tératogène. L'administration réitérée a provoqué des hémorragies avec décès comme cause secondaire. Cela a entraîné, dans quelques cas, un avortement et une résorption des fœtus. Ces effets n'ont pas été observés après administration unique de ténectéplase. Cette classe de protéines recombinantes n'est pas considérée comme mutagène ou carcinogène; c'est pourquoi les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation vasculaire locale.

Remarques particulières

Incompatibilités

Metalyse est incompatible avec les solutés glucosés et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Aucun autre médicament ne doit être administré avec la tubulure intraveineuse.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conservation de la solution reconstituée

Une stabilité chimique et physique de 24 heures à 2-8 °C et de 8 heures à +30 °C a été démontrée pour la solution reconstituée.

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son emballage afin de maintenir le contenu à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

55418 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.