Baraclude Lös 0,05 мг/мл Фл 210 мл

OEMéd

Qu’est-ce que Baraclude et quand est-il utilisé?

Baraclude contient  le principe actif entecavir, une substance antivirale (efficace contre des virus) qui s’utilise pour le traitement des adultes souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB).

Une infection par le virus de l’hépatite B peut provoquer des lésions hépatiques. Baraclude diminue la quantité des virus dans votre corps et améliore l’état du foie.

Baraclude ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le principe actif contenu dans Baraclude n’est pas efficace contre tous les micro-organismes qui provoquent des maladies infectieuses. L’administration d’un médicament antiviral inadéquat ou mal dosé pourrait entraîner des complications. Ne l’utilisez donc jamais de votre propre chef pour le traitement d’autres maladies ou d’autres personnes, même pas au cas où une personne souffrirait de la même maladie ou des mêmes symptômes que vous.

Il n’y a pas d’évidence que le traitement par Baraclude diminue le risque de contagion à d’autres personnes par des rapports sexuels ou par des liquides corporels (y compris le sang). En conséquence, il vous faut maintenir des précautions appropriées (p. ex. l’utilisation de préservatifs lors des rapports sexuels) afin d’éviter la transmission du virus à d’autres personnes. Les personnes ayant un risque de contagion élevé peuvent être protégées par une vaccination.

N’interrompez pas l’administration de Baraclude sans l’accord de votre médecin parce que l’hépatite pourrait s’aggraver après l’interruption du traitement.

Après l’arrêt du traitement par Baraclude, votre médecin continuera à vous surveiller durant plusieurs mois, tout en effectuant des tests sanguins.

Baraclude, comprimés filmés, contiennent du lactose. Il est improbable que cette quantité provoquera les symptômes spécifiques d’une intolérance au lactose.

Quand Baraclude ne doit-il pas être pris?

Baraclude ne doit pas être utilisé lors d'hypersensibilité (allergie) connue ou supposée à l’entecavir, principe actif de Baraclude, ou à l’un des autres composants  du médicament.

Baraclude ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents (< 18 ans).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Baraclude?

Il est important d’informer votre médecin si vous avez eu des problèmes des reins ou si vous en souffrez actuellement, parce que Baraclude est éliminé du corps par les reins ce qui pourrait nécessiter une autre posologie du médicament.

Le traitement par des médicaments de la classe de Baraclude («analogues nucléosidiques») pourrait éventuellement provoquer une acidose lactique caractérisée par des symptômes  comme p.ex.: faiblesse, fatigue, douleurs musculaires, difficultés respiratoires, douleurs d’estomac avec nausées et vomissements, sensation de froid (surtout dans les bras et les jambes), sensations vertigineuses, obnubilation et battements irréguliers du cœur. Prière d’informer immédiatement votre médecin si vous observez de tels symptômes.

Lors du traitement par des médicaments de la classe de Baraclude, certaines personnes pourraient être affectées de problèmes hépatiques sévères (agrandissement ou stéatose du foie). Si vous observez des symptômes tels que jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée, selles décolorées, manque d’appétit, nausées, douleurs d’estomac, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Les patients présentant simultanément une infection par le VIH (VIH = virus de l'immunodéficience humaine) doivent informer leur médecin avant de prendre Baraclude. La prise de Baraclude pour le traitement du VHB sans traitement concomitant contre le VIH pourrait affecter l'efficacité de toute médication anti-VIH future. Baraclude ne convient pas au traitement d'une infection par le VIH.

Baraclude pourrait affecter l’aptitude à conduire des véhicules. Demandez conseil à votre médecin pour savoir si vous devez conduire des véhicules ou utiliser des machines durant le traitement par Baraclude.

L’administration des comprimés Baraclude n’est pas destinée aux patients avec une galactosémie héréditaire ou un syndrôme de malabsorption glucose/galactose. Pour ces patients on recommande Baraclude, solution buvable sans lactose, ou un autre traitement thérapeutique.

Si vous avez une intolérance à certains types de sucre, consultez votre médecin avant de commencer le traitement par Baraclude.

La solution Baraclude contient du méthylparabène (E218) et du propylparabène (E216) qui pourraient provoquer des réactions allergiques (y compris des réactions tardives).

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d’autres maladies, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d’autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Baraclude peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous désirez l'être, adressez-vous à votre médecin. L’innocuité de Baraclude durant la grossesse n’a pas été démontrée. Parce qu’on ignore le risque possible sur le fœtus, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace. En conséquence, Baraclude ne doit être utilisé pendant la grossesse uniquement sur prescription du médecin.

Adressez-vous à votre médecin si vous allaitez. On ignore si l’entecavir, principe actif de Baraclude, passe dans le lait maternel. En conséquence, les mères renonceront à allaiter leurs enfants pendant le traitement par Baraclude.

Comment utiliser Baraclude?

Comment et quand prendre Baraclude

La posologie prescrite de Baraclude dépend de la sévérité de votre maladie hépatique et du médicament que vous avez déjà pris pour le traitement de l’hépatite B. La posologie habituelle est de 0,5 mg ou de 1 mg une fois par jour. En cas de problèmes des reins, le médecin pourrait réduire la posologie.

Baraclude devrait être utilisé une fois par jour, toujours à la même heure si possible, à jeun, c’est-à-dire au moins 2 h avant ou après un repas.

La solution Baraclude est prête à l’emploi et ne devrait pas être mélangée avec de l’eau ou d’autres produits. La quantité désirée peut être mesurée avec la cuillère graduée ci-jointe. Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien afin qu’il vous démontre l’utilisation de la cuillère graduée. La cuillère doit être rincée après l’utilisation.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien lorsque vous pensez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Baraclude que vous n’auriez dû

Veuillez immédiatement consulter votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Baraclude

Il est important que vous n’oubliez aucune prise. Si vous avez oublié une prise de Baraclude, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante au moment prévu. S’il est presque l’heure suivante, ne prenez pas la dose oubliée, mais attendez et prenez la dose suivante au moment prévu. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose oubliée.

Certains patients pourraient subir une aggravation de leur état de santé (des symptômes très sévères de l’hépatite pourraient survenir) si le traitement par Baraclude est arrêté. Informez immédiatement votre médecin de toutes les altérations des symptômes observées après l’arrêt du traitement.

Quels effets secondaires Baraclude peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants pourraient survenir lors du traitement par Baraclude: maux de tête, fatigue, sensation vertigineuse et nausées.

D’autres effets qui pourraient survenir: insomnie, troubles gastro-intestinaux, diarrhée, vomissement, éruptions cutanées (rash), réactions d'hypersensibilité sans activation du système immunitaire (réactions anaphylactoïdes) et chute des cheveux (alopécie).

Si vous observez des effets secondaires autres que ceux mentionnés ci-dessus, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conservation

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Stockage

Garder dans l’emballage original (carton), à la température ambiante (15 - 25 ° C), protéger de la lumière et tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou pharmacien. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Baraclude?

1 comprimé filmé contient: 0,5 mg ou 1,0 mg d’entecavir (principe actif), lactose et d’autres excipients.

1 ml de solution buvable contient: 0,05 mg d’entecavir (principe actif), maltitol (E965), arôme, méthylparabène/E218 et propylparabène/E216 (agents conservateurs) et d’autres excipients.

Numéro d’autorisation

57'435, 57’436 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Baraclude? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Baraclude, comprimés filmés (blisters de 0,5 et de 1,0 mg): emballages de 30 comprimés 

Baraclude, solution buvable (0,05 mg/ml): flacon contenant 210 ml de solution.

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2013 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

OOMed

Che cos'è Baraclude e quando si usa?

Baraclude contiene il principio attivo entecavir: una sostanza antivirale (attiva contro i virus) che viene utilizzata per il trattamento delle infezioni croniche da virus dell'epatite B (HBV) negli adulti.

Le infezioni da virus dell'epatite B possono causare danni al fegato. Baraclude riduce la quantità di virus nell'organismo ed esercita un effetto positivo sulle condizioni del fegato. Baraclude può essere impiegato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il principio attivo contenuto in Baraclude non è efficace contro qualsiasi microrganismo che provoca malattie infettive. L’uso di un antivirale non adatto o in dosi errate può provocare complicanze. Non utilizzi perciò mai di propria iniziativa il medicamento per curare altre malattie o altre persone, anche se queste persone sono colpite dalla stessa malattia o presentano sintomi analoghi ai suoi.

Non esiste alcuna prova che la terapia con Baraclude riduca il rischio di contagiare altre persone tramite contatto sessuale o liquidi corporei (incluso il sangue). Per questo motivo si devono continuare ad adottare appropriate misure precauzionali (per es. l'uso del preservativo nei rapporti sessuali), allo scopo di evitare la trasmissione del virus ad altre persone. Le persone esposte a un rischio di contagio elevato possono essere protette anche mediante una vaccinazione.

Non interrompa l'assunzione di Baraclude senza indicazione del medico, poiché un'eventuale interruzione potrebbe causare un peggioramento dell'epatite. Al termine del trattamento con Baraclude il suo medico continuerà a tenerla sotto controllo per diversi mesi, sottoponendola a esami del sangue.

Le compresse rivestite di Baraclude contengono lattosio. È tuttavia improbabile che la quantità in esse contenuta possa scatenare i sintomi specifici di una intolleranza al lattosio.

Quando non si può assumere Baraclude?

Baraclude non deve essere assunto in caso di nota o sospetta ipersensibilità (allergia) all'entecavir (il principio attivo di Baraclude) o a un altro componente del medicamento.

Baraclude non deve essere assunto dai bambini e dagli adolescenti (< 18 anni).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Baraclude?

È importante che informi il suo medico nel caso in cui soffre o ha sofferto in passato di problemi renali, poiché Baraclude viene eliminato dall'organismo attraverso i reni e quindi potrebbe essere necessaria un'altra dose.

Nel trattamento con medicamenti quali Baraclude ("analoghi nucleosidici") può eventualmente manifestarsi una cosiddetta "acidosi lattica", che si distingue tra l'altro per i seguenti sintomi: debolezza, stanchezza, dolori muscolari, difficoltà respiratorie, mal di stomaco accompagnato da nausea e vomito, sensazione di freddo (soprattutto alle braccia e alle gambe), vertigini, stordimento e battito cardiaco irregolare. Se dovesse manifestare questi sintomi, informi immediatamente il suo medico.

Nel corso del trattamento con medicamenti quali Baraclude possono insorgere in singole persone gravi problemi epatici: ingrossamento del fegato e steatosi epatica (fegato grasso). Se dovesse manifestare sintomi quali una colorazione giallastra della cute o delle sclere, urina scura, feci chiare, inappetenza, nausea o mal di stomaco, informi immediatamente il suo medico.

I pazienti con una concomitante infezione da HIV (human immunodeficiency virus, virus dell’immunodeficienza umana) devono informare il proprio medico prima di assumere Baraclude. L’assunzione di Baraclude per il trattamento di un’infezione da virus dell’epatite B senza concomitante trattamento dell’infezione da HIV può compromettere l’efficacia di successive terapie contro l’HIV.  Baraclude non è indicato per il trattamento di un’infezione da HIV.

Baraclude potrebbe compromettere la capacità di condurre veicoli. Chieda al suo medico se durante il trattamento con Baraclude può condurre veicoli o usare macchine.

Le compresse rivestite di Baraclude non sono indicate per pazienti affetti da galattosemia congenita o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Per queste persone, si raccomanda Baraclude sotto forma di soluzione orale priva di lattosio, oppure un altro metodo di trattamento.

Se presenta un'intolleranza a determinati tipi di zuccheri, si rivolga al suo medico prima d'iniziare il trattamento con Baraclude.

La soluzione di Baraclude contiene metilparabene e propilparabene (E218 ed E216), che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica (medicamento per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Baraclude durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza o se intende programmare una gravidanza, si rivolga al suo medico. La sicurezza di Baraclude durante la gravidanza non è stata ancora dimostrata. Dal momento che non si conoscono i possibili rischi per il feto, le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci. Per questo motivo durante la gravidanza si deve usare Baraclude esclusivamente su esplicita prescrizione medica.

Se allatta al seno, consulti prima il suo medico. Poiché non è noto se l'entecavir (il principio attivo di Baraclude) passi o meno nel latte materno, durante l'assunzione di Baraclude non si deve allattare.

Come usare Baraclude?

Come e quando deve assumere Baraclude

La dose di Baraclude che le è stata prescritta dipende della severità della vostra malattia epatica e del medicamento già utilizzato contro l'infezione dell'epatite B. La posologia abituale è di 0,5 mg o 1 mg una volta al giorno. In caso di problemi renali il suo medico può però prescriverle anche una posologia più bassa.

Baraclude deve essere assunto una volta al giorno (possibilmente sempre alla stessa ora del giorno) a digiuno, ossia almeno 2 ore prima o dopo un pasto.

La soluzione orale di Baraclude è una soluzione pronta e non deve essere mescolata con acqua o altre sostanze. La quantità necessaria può essere misurata con il misurino incluso nella confezione. Si faccia spiegare dal suo medico o dal suo farmacista come usare il misurino. Il misurino deve essere sempre lavato dopo l'uso.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l’azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha assunto una quantità eccessiva di Baraclude

Consulti immediatamente il suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Baraclude

È importante che non dimentichi nessuna dose. Tuttavia, se per una volta ha dimenticato di assumere Baraclude, assuma la dose non appena se ne ricorda e prenda la dose successiva di nuovo all'orario abituale. Se l'orario di assunzione della dose dimenticata è già prossimo all'orario di assunzione della dose successiva, non assuma più la dose omessa, ma attenda fino all'orario di assunzione abituale, prendendo solo la dose successiva, senza però raddoppiarla.

In alcuni pazienti l'interruzione della terapia con Baraclude può causare un peggioramento delle condizioni o gravi sintomi di epatite. Informi immediatamente il suo medico di qualsiasi cambiamento dei sintomi osservato dopo l'interruzione della terapia.

Quali effetti collaterali può avere Baraclude?

Con l’assunzione di Baraclude possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: mal di testa, stanchezza, vertigini e nausea.

Oltre a ciò, possono manifestarsi anche insonnia, disturbi gastrointestinali, diarrea, vomito, eruzioni cutanee (rash), reazioni di ipersensibilità senza partecipazione del sistema immunitario (reazioni anafilattoidi) e caduta dei capelli (alopecia).

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Validità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Conservazione

Conservare nella confezione originale (astuccio pieghevole), a temperatura ambiente (15-25 °C), protetto dalla luce e fuori della portata e della vista dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Baraclude?

1 compressa rivestita contiene: 0,5 mg o 1,0 mg di entecavir (principio attivo), nonché lattosio e altre sostanze ausiliarie.

1 ml della soluzione orale contiene 0,05 mg di entecavir (principio attivo), maltitolo (E965), aroma, i conservanti metilparabene (E218) e propilparabene (E216) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

57'435, 57’436 (Swissmedic)

Dov'è ottenibile Baraclude? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Baraclude compresse rivestite da 0,5 e 1,0 mg in blister: confezione da 30 compresse rivestite.

Baraclude soluzione orale da 0,05 mg/ml: flacone da 210 ml di soluzione.

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2013 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Entecavir.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum, Polysorbatum (nur 0,5 mg Tabl.), Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubr. (E172, nur 1 mg Tabl.).

Lösung zum Einnehmen: Maltitolum liquidum, Aqua purificata, Aromatica, Natrii citras, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E218), Propylis parahydroxybenzoas (E216).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0,5 mg und 1 mg Entecavir.

Lösung zum Einnehmen zu 0,05 mg/ml Entecavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Baraclude ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) bei erwachsenen Patienten mit

• kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation sowie mindestens einem der folgenden Befunde:
  • persistierend erhöhte Serumspiegel der Alanin-Aminotransferase (ALT).
  • histologischer Befund einer aktiven Entzündung und/oder einer Fibrose.
• dekompensierter Lebererkrankung.

Diese Indikation beruht auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Daten aus Studien (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») mit Entecavir Behandlung von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver oder HbeAg-negativer chronischer HBV-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung. Zusätzlich sind virologische, biochemische, serologische Daten und Sicherheitsdaten aus einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion und dekompensierter Lebererkrankung verfügbar sowie begrenzte Daten von Erwachsenen mit HIV/HBV Co-Infektion, die schon mit Lamivudin vorbehandelt waren.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis B erfahren ist.

Baraclude soll einmal täglich auf nüchternen Magen (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) eingenommen werden.

Kompensierte Lebererkrankung

Die üblicherweise empfohlene Dosis ist 0,5 mg pro Tag.

Für Patienten, die auf Lamivudin nicht ansprechen (z.B. mit Nachweis einer Virämie unter Lamivudin oder einer charakteristischen Lamivudinresistenz der Viren [LVDr, sogenannte YMDD-Mutationen]) erhöht sich die empfohlene Dosis auf 1 mg täglich.

Dekompensierte Lebererkrankung

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung beträgt 1× täglich 1 mg.

Therapiedauer

Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist unbekannt (vgl. Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Beschreibung der klinischen Studien).

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieunterbruch nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Baraclude bei Patienten unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten bezügl. Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Keine Dosierungsanpassung aufgrund des Alters notwendig. Dosisanpassungen sollen entsprechend der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung: Niereninsuffizienz» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Entecavir sinkt bei verminderter Kreatininclearance (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Eine Dosierungsanpassung laut nachstehender Tabelle wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min, einschliesslich der Hämodialyse-Patienten und der Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Die 1× tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosierung alternativ durch Verlängerung des Dosierungsintervalls angepasst werden. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosierungsanpassung wurden klinisch nicht evaluiert; sie basieren lediglich auf einer Extrapolation limitierter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

* Für Dosierungen <0,5 mg ist Baraclude als Lösung zur oralen Einnahme empfohlen; Filmtabletten nicht teilen.

** An Tagen mit Hämodialyse: Verabreichung von Entecavir nach der Hämodialyse

Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung bei leberinsuffizienten Patienten notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Entecavir oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Niereninsuffizienz

Eine Dosierungsanpassung wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Angaben zur Anpassung der Dosierung durch Verlängerung des Dosierungsintervalls basieren auf der Extrapolation limitierter Daten. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden dabei klinisch untersucht. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen

Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den mit Entecavir behandelten Patienten ist die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation während der Behandlung 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum-ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation nach einer Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.

Akute Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang.

Bei mit Baraclude behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit 23-24 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg negativen Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis-B Therapie während mindestens einem Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis-B-Therapie von Nutzen sein.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, besonders bei jenen mit Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP), wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen (ungeachtet der Kausalität) beobachtet. Ausserdem haben Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose und für spezifische renale unerwünschte Ereignisse wie z.B. ein hepatorenales Syndrom. Daher sollte diese Patientenpopulation engmaschig hinsichtlich klinischer Parameter und Laborparameter überwacht werden.

Patienten nach einer Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden. Bei lebertransplantierten Patienten unter Ciclosporin oder Tacrolimus sollte vor und während einer Entecavir-Therapie die Nierenfunktion sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Co-Infektion mit Hepatitis C oder D

Es sind keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei Patienten mit einer Co-Infektion mit Hepatitis C oder D verfügbar.

Co-Infektion mit HIV

Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti- HIV-Therapie nicht untersucht. Limitierte Daten weisen möglicherweise auf eine HIV-Resistenz hin, wenn Entecavir bei dieser Population angewendet wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Untersuchungen in Zellkulturen»). Daher wird die Behandlung mit Entecavir bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion und ohne gleichzeitige wirksame antiretrovirale Behandlung (HAART) nicht empfohlen. Entecavir wurde bei HIV-Infektion nicht untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Indikation empfohlen.

Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit HIV/HBV-Co-Infektion untersucht, welche eine HAART-Therapie mit Lamivudin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Spezielle Patientenpopulationen»). Es existieren keine Daten über die Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit HIV-Co-Infektion. Die Daten bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion und einer niedrigen CD-4 Zahl (<200 Zellen/mm³) sind begrenzt.

Laktatazidose

Nach Verabreichung von Nukleosidanaloga alleine oder in Kombination mit antiretroviraler Therapie wurden Fälle von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose berichtet, die teilweise tödlich verlaufen sind. Siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing».

Allgemein

Die Patienten sollen aufgeklärt werden, dass das HBV-Übertragungsrisiko unter einer Entecavir-Therapie nicht nachgewiesenermassen reduziert wird und sie daher geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen müssen.

Laktose

Die Laktosemenge in jeder Filmtablette (120,5 mg pro Tablette zu 0,5 mg bzw. 241 mg pro Tablette zu 1 mg) reicht wahrscheinlich nicht aus, um die Symptome einer Laktose-Intoleranz hervorzurufen.

Baraclude Filmtabletten sind ungeeignet für Personen mit angeborener Galaktosämie oder einem Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom. Für diese Patienten kann Baraclude laktosefreie Lösung verwendet werden.

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, enthält Maltitol. Patienten mit einer angeborenen Fruktoseunverträglichkeit sollten Baraclude Lösung nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Entecavir hauptsächlich über die Niere eliminiert wird (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), kann eine gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die die Nierenfunktion einschränken oder Kapazitäten der tubulären Ausscheidung beanspruchen, die Serumkonzentration der Medikamente erhöhen. Ausser für Lamivudin, Adefovir Dipivoxil und Tenofovir-Disoproxilfumarat wurden die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung anderer renal ausgeschiedener oder die Nierenfunktion beeinflussender Medikamente nicht untersucht. Die Patienten sollen während der gleichzeitigen Verabreichung solcher Medikamente in Bezug auf unerwünschte Wirkungen eng überwacht werden.

Es wurden keine Interaktionen von Entecavir mit Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir-Disoproxilfumarat beobachtet.

Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Somit ist eine CYP450-bedingte Interaktion mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine geeigneten, ausreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen. Entecavir sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Da das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption anwenden.

Resultate aus Tierstudien lassen eine Entwicklungstoxizität von Entecavir erkennen; siehe «Präklinische Daten».

Es gibt keine Daten zur Auswirkung einer Entecavir-Therapie auf die Übertragung des HBV von der Mutter auf das Kind. Daher müssen geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer neonatalen Ansteckung mit HBV ergriffen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Ratten wird Entecavir in die Milch ausgeschieden. Mütter sollen angewiesen werden, während der Entecavir-Therapie nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils von Entecavir werden keine Auswirkungen auf diese Aktivitäten erwartet. In klinischen Studien wurde in der mit Entecavir behandelten Patientengruppe über Schwindel und Schläfrigkeit ähnlich häufig berichtet wie in der Kontrollgruppe.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen von Entecavir beruht auf vier klinischen Studien, in denen 1720 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion im Doppelblindverfahren bis zu 107 Wochen lang mit Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679), Entecavir 1 mg täglich (n = 183) oder Lamivudin (n = 858) behandelt wurden. In diesen Studien waren die Sicherheitsprofile von Entecavir und Lamivudin vergleichbar.

Häufigste unerwünschte Wirkungen beliebigen Schweregrades mit zumindest möglicher Verbindung zur Entecavir-Therapie waren Kopfschmerzen (9%), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%).

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten (HBeAg-positiv und -negativ)

Die Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung Entecavir 0,5 mg täglich (n = 679) oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 668) während einer medianen Dauer von 53 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei nukleosidnaiven Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

TBILI = Gesamtbilirubin

ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Erfahrungen bei lamiduvinrefraktären Patienten

Lamivudinrefraktäre Patienten erhielten in einer doppelblinden Anordnung entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 183) für eine mediane Dauer von 69 Wochen oder Lamivudin 100 mg täglich (n = 190) für eine mediane Dauer von 52 Wochen.

Unerwünschte Wirkungen, als zumindest möglicherweise mit der Entecavir-Therapie verbunden beurteilt, sind nach Organsystemen aufgelistet.

Folgende Abweichungen von Laborwerten wurden bei lamivudinrefraktären Patienten unter Entecavir-Therapie beobachtet:

TBILI = Gesamtbilirubin

ULN = Obergrenze der Normwerte

Behandlungsdauer länger als 48 Wochen: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen offenbarte keine neuen Zeichen hinsichtlich der Sicherheit.

Exazerbationen während der Behandlung

In Studien mit nukleosidnaiven Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf. In Studien mit Lamivudinrefraktären Patienten traten während der Behandlung bei 2% der mit Entecavir behandelten Patienten, verglichen mit 11% der mit Lamivudin behandelten Patienten, erhöhte ALT-Werte (>10× ULN und >2× Ausgangswert) auf.

Bei mit Baraclude behandelten Patienten traten ALT-Erhöhungen nach einer medianen Dauer von 4-5 Wochen auf, gingen im Allgemeinen bei Weiterbehandlung wieder zurück und wurden in einem Grossteil der Fälle mit einer ≥2 log₁₀/ml Viruslastreduktion assoziiert, welche einer ALT-Erhöhung vorausging bzw. gleichzeitig mit dieser auftrat. Eine periodische Kontrolle der Leberfunktion während der Behandlung ist empfehlenswert.

Exazerbationen nach Therapie-Ende

Akute Hepatitisexazerbationen wurden berichtet bei Patienten nach Beendigung der Anti-HBV-Therapie, unter anderem auch nach Beendigung einer Entecavir-Therapie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Häufigkeiten von Verschlimmerung der Hepatitis oder eines Aufflammens der ALT (definiert als ALT >10× ULN und 2× Referenzlevel des Patienten) in den klinischen Studien mit Baraclude während der Nachbeobachtungsphase sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

¹ Referenz ist das Minimum des Initialwertes oder die letzte Messung am Schluss der Dosierung.

Erfahrungen bei Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion

Bei Patienten mit gleichzeitiger HIV/HBV-Infektion unter einer HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mit Lamivudin konnte bei Patienten, welche Baraclude erhielten, im Vergleich zu den Patienten, welche Placebo erhielten, kein Anstieg der unerwünschten Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht und Alter

Sicherheitsprofil von Entecavir: Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Postmarketing

Zusätzlich zu den in den klinischen Studien beobachteten erwähnten unerwünschten Wirkungen wurde im Postmarketing über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (Inzidenz unbekannt): Rash, anaphylaktoide Reaktionen, Alopezie, erhöhte Transaminasen.

Ausserdem wurde über Laktatazidose berichtet, oft im Zusammenhang mit einer hepatischen Dekompensation, anderen schweren medizinischen Begleitfaktoren oder in Kombination mit weiteren verabreichten Arzneimitteln. Patienten mit dekompensierter Zirrhose haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Laktatazidose.

Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Das Sicherheitsprofil von Entecavir bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie evaluiert. In dieser Studie (048) erhielten die Patienten eine Behandlung mit Entecavir 1 mg täglich (n = 102) oder Adefovir Dipivoxil 10 mg täglich (n = 89). Bei Patienten unter Entecavir-Therapie wurden als weitere unerwünschte Wirkungen bis zu Woche 48 eine Abnahme der Bicarbonat-Werte im Blut (2%) sowie Nierenversagen (<1%) beobachtet. Die kumulative Mortalitätsrate während der Studie betrug 23% (23/102), und die Todesursachen waren im Allgemeinen leberassoziiert, wie bei dieser Population zu erwarten war. Die kumulative Rate hepatozellulärer Karzinome während der Studie betrug 12% (12/102). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leberassoziiert, mit einer kumulativen Häufigkeit von 69% während der Studie. Patienten mit einem hohen CTP-Score zu Studienbeginn (baseline) hatten ein höheres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderte Laborwerte: Bis zu Woche 48 hatten keine der Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung unter Entecavir-Therapie eine ALT-Erhöhung sowohl >10× ULN wie auch >2× gegenüber dem Ausgangswert. 1% der Patienten hatte eine ALT-Erhöhung >2× gegenüber dem Ausgangswert, in Kombination mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN und >2× gegenüber dem Ausgangswert. Albuminwerte <2,5 g/dl wurden bei 30% der Patienten beobachtet, Lipasewerte >3× gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten <50'000/mm³ bei 20%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt bisher beschränkte Erfahrungen mit Überdosierungen bei Patienten. Gesunde Probanden, die bis zu 20 mg täglich während 14 Tagen oder Einzeldosen bis zu 40 mg erhielten, zeigten keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen. Im Fall einer Überdosis muss der Patient bezüglich Intoxikationszeichen überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AF10

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalog mit starker und selektiver Aktivität gegen die HBV-Polymerase. Es wird zur aktiven Triphosphatform (TP-Form) phosphoryliert, welche eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden hat. Intrazelluläre TP-Spiegel stehen in direkter Beziehung zu den extrazellulären Entecavir-Konzentrationen ohne signifikante Akkumulation über die initialen Plateauspiegel hinaus. Durch Konkurrieren mit dem natürlichen Substrat Deoxyguanosin-TP hemmt das Entecavir-TP alle 3 funktionellen Aktivitäten der viralen Polymerase: (1) Priming der HBV-Polymerase, (2) reverse Transkription des Negativstrangs der prägenomischen mRNA und (3) Synthese des Positivstrangs der HBV-DNA. Der K_i-Wert des Entecavir-TP für die HBV-DNA-Polymerase ist 0,0012 µM. Das Entecavir-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α, β und δ mit K_i-Werten von 18-40 µM. Ausserdem hatte eine hohe Exposition mit Entecavir-TP und Entecavir keine relevanten unerwünschten Effekte auf die γ-Polymerase (K_i >160 µM) oder die mitochondriale DNA-Synthese in HepG2-Zellen.

Untersuchungen in Zellkulturen

• Eine Analyse der Hemmaktivität von Entecavir auf Laborstämme und klinische HIV-1 Isolate bei unterschiedlichen Zellkulturen und Versuchsbedingungen ergab einen EC50s-Bereich von 0,026 bis >10 µM. Bei Konzentrationen unter ~1 µM wurde eine Hemmaktivität nur nachgewiesen, wenn die Schwelle für eine Virusinfektion reduziert wurde. In Zellkulturen selektierte Entecavir eine M184I Substitution bei einer mikromolaren Konzentration, wodurch ein Selektionsdruck bei hohen Entecavir-Konzentrationen bestätigt wird. HIV-Varianten mit einer M184V-Substitution zeigten eine verminderte Empfindlichkeit auf Entecavir.
• Bei HBV-Kombinations-Untersuchungen in Zellkulturen zeigten Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin über einen weiten Konzentrationsbereich keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV antiviralen Untersuchungen zeigte Entecavir in Konzentrationen >4× C_max von Entecavir keine antagonistische Wirkung auf die Anti-HIV-Aktivität dieser 6 NRTIs in Zellkulturen.

Resistenz in Zellkulturen

Verglichen mit dem HBV-Wildtyp weisen LVDr-Viren mit den Substitutionen rtM204V und rtL180M innerhalb der Reversen Transkriptase eine 8-fach herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf. Weitere Änderungen der Aminosäuresequenz bei Position rtT184, rtS202 oder rtM250 setzten die Entecavir-Empfindlichkeit 16- bis 741-fach herab, verglichen mit dem Wildtyp. Diese zusätzlichen Veränderungen wurden in Abwesenheit von LVDr - Substitutionen nicht beobachtet, und haben alleine nur einen mässig starken Effekt auf die Entecavir-Empfindlichkeit in phänotypischen Assays. Bei rekombinanten Viren mit Kodierung einer Adefovirresistenz durch Mutationen an rtN236T oder rtA181V blieb die Empfindlichkeit gegenüber Entecavir völlig erhalten.

Lamivudin-resistente Stämme, die rtL180M plus rtM204V in Kombination mit der Aminosäuren Substitution rtA181C enthalten, weisen eine 16- bis 122-fache Reduktion der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Entecavir auf.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik».

Klinische Wirksamkeit

Der Nutzen basiert auf dem histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechverhalten von 1633 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesener viraler Replikation und kompensierter Lebererkrankung in aktiv kontrollierten Studien mit Entecavir vs. Lamivudin.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entecavir wurde auch in einer kontrollierten klinischen Studie mit 191 HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer klinischen Studie mit 68 HBV/HIV-coinfizierten Patienten bestimmt.

In den Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurde der histologische Erfolg definiert als Senkung des Knodell necro-inflammatory Scores um ≥2 Punkte gegenüber Studienbeginn, ohne Verschlechterung des Knodell Fibrosis Scores. Das Ansprechen bei Patienten mit einem initialen Knodell Fibrosis Score von 4 (Zirrhose) war vergleichbar mit dem Gesamtergebnis aller Wirksamkeitsmessungen (alle Patienten hatten eine kompensierte Lebererkrankung). Die histologische Besserung war unabhängig von den initialen Werten für ALT und HBV-DNA.

Erfahrungen bei nukleosidnaiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

Die Ergebnisse von randomisierten Doppelblindstudien nach 48 Wochen, in denen Entecavir (ETV) mit Lamivudin (LVD) bei HBeAg-positiven (022) und HBeAg-negativen (027) Patienten verglichen wurde, sind in der Tabelle dargestellt.

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

¹ Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

² Primärer Endpunkt

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Erfahrungen bei lamivudinrefraktären Patienten mit kompensierter Lebererkrankung

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit HBeAg-positiven lamivudinrefraktären Patienten (026), in der 85% der Patienten LVDr-Mutationen zu Studienbeginn aufwiesen, wechselten die mit Lamivudin vorbehandelten Patienten mit Beginn der Studie entweder auf Entecavir 1 mg 1× täglich, ohne eine Auswasch- oder Überschneidungsphase (n = 141), oder setzten die Therapie mit Lamivudin 100 mg 1× täglich (n = 145) fort. Die Ergebnisse nach 48 Wochen sind in der Tabelle dargestellt.

* p-Wert gegenüber Lamivudin <0,0001

** p-Wert gegenüber Lamivudin <0,05

¹ Patienten mit auswertbarer Histologie zu Studienbeginn (nekro-inflammatorischer-Knodell-Score ≥2 zu Studienbeginn [baseline])

² Co-primärer Endpunkt

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

Ergebnisse bei einer Behandlungsdauer länger als 48 Wochen

Die Behandlung wurde beendet, wenn die vordefinierten Ansprech-Kriterien entweder nach 48 Wochen oder während des zweiten Behandlungsjahres erfüllt waren. Die Ansprech-Kriterien waren HBV virologische Suppression (HBV DNA <0,7 MEq/ml [bDNA]) und Verlust von HBeAg (bei HBeAg positiven Patienten) oder ALT <1,25× ULN (bei HBeAg negativen Patienten). Die Patienten mit einem Ansprechen wurden anschliessend während 24 Wochen ohne Behandlung weiter beobachtet. Patienten, welche die virologischen, aber nicht die serologischen oder biochemischen Ansprech-Kriterien erfüllten setzten die verblindete Behandlung fort. Den Patienten ohne virologisches Ansprechen wurde eine alternative Behandlung angeboten. Diese durch das Protokoll vorgegebenen Richtlinien für das Patientenmanagement sind nicht als Leitlinie für die klinische Praxis gedacht.

Nukleosidnaiv

HBeAg positiv (Studie 022): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 354) ergab eine kumulative Ansprechrate von 80% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 87% für ALT-Normalisierung, 31% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (5% für HBsAg Verlust). Bei Lamivudin (n = 355) war die kumulative Ansprechrate 39% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 79% für ALT-Normalisierung, 26% für HBeAg Serokonversion und 2% für HBsAg Serokonversion (3% für HBsAg Verlust). Bei den Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortführten (Median von 96 Wochen) hatten am Ende der Behandlung 81% von 243 mit Entecavir behandelten und 39% von 164 mit Lamivudin behandelten Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] während eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) bei 79% der mit Entecavir behandelten Patienten und 68% der mit Lamivudin behandelten Patienten auftrat.

HBeAg negativ (Studie 027): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 325) ergab eine kumulative Ansprechrate von 94% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 89% für ALT-Normalisierung gegenüber 77% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 84% für ALT-Normalisierung bei mit Lamivudin behandelten Patienten (n = 313). Bei den 26 mit Entecavir bzw. 28 mit Lamivudin behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 96% der Entecavir-Patienten und 64% der Lamivudin-Patienten am Ende der Behandlung eine HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR]. Eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) trat am Ende der Behandlung bei 27% der Entecavir-Patienten und bei 21% der Lamivudin-Patienten auf. Bei den Patienten, welche die gemäss Protokoll definierten Ansprech-Kriterien erfüllten, blieb das Ansprechen während der 24 Wochen Beobachtungsphase nach der Behandlung bei 75% (83/111) der Entecavir-Responder gegenüber 73% (68/93) der Lamivudin-Responder in Studie 022 und 46% (131/286) der Entecavir-Responder gegenüber 31% (79/253) der Lamivudin-Responder in Studie 027 erhalten. Nach 48 Wochen in der Nachbeobachtungsphase verloren eine erhebliche Anzahl von HBeAg-negativen Patienten das Ansprechen.

Lamivudinrefraktär

HBeAg positiv (Studie 026): Die Behandlung mit Entecavir bis zu 96 Wochen (n = 141) ergab eine kumulative Ansprechrate von 30% für HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR], 85% für ALT-Normalisierung und 17% für HBeAg Serokonversion.

Bei den 77 mit Entecavir behandelten Patienten, welche die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortsetzten (Median 96 Wochen) hatten 40% der Patienten ein HBV DNA <300 Kopien/ml [PCR] und 81% eine ALT-Normalisierung (≤1× ULN) am Ende der Behandlung.

Spezielle Patientenpopulationen

Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung:

In der Studie 048 erhielten 191 Patienten mit einer HBeAg-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektion und nachgewiesener hepatischer Dekompensation (definiert als CTP-Score 7 oder höher) 1 mg Entecavir 1× täglich oder 10 mg Adefovir Dipivoxil 1× täglich. Die Patienten waren entweder HBV-therapienaiv oder -vorbehandelt (ausgenommen eine Vorbehandlung mit Entecavir, Adefovir Dipivoxil oder Tenofovir Disoproxil Fumarat). Zu Studienbeginn (baseline) hatten die Patienten einen mittleren CTP-Score von 8,59, wobei 26% der Patienten einen Schweregrad C nach Child-Turcotte Pugh (CTP) aufwiesen. Der mittlere MELD-Ausgangswert (Model for End Stage Liver Disease Score) betrug 16,23, die mittlere Serum-HBV-DNA (bestimmt durch PCR) lag bei 7,83 log₁₀ Kopien/ml und der mittlere Serum-Alt-Wert betrug 100 U/l. 54% der Patienten waren HBeAG-positiv und 35% der Patienten hatten LVDr-Substitutionen zu Studienbeginn.

Im Vergleich zu Adefovir Dipivoxil war Entecavir in Bezug auf die mittlere Veränderung der Serum-HBV-DNA vom Ausgangswert bis zu Woche 24 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) überlegen. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 24 und 48 sind in der nachstehenden Tabelle aufgelistet.

^a Roche COBAS Amplicor PCR-Assay (untere Nachweisgrenze = 300 Kopien/ml)

^b NC = F (non-completers = failure) bedeutet: Therapieabbrüche vor der Analysewoche, aufgrund von Ursachen wie Tod, fehlender Wirksamkeit, unerwünschter Ereignisse, Non-Compliance/loss-to-follow-up wurden als Therapieversager (z.B. HBV-DNA ≥300 Kopien/ml) gezählt.

^c NC = M (non-completers = missing)

^d Definiert als Abnahme oder als keine Veränderung des CTP-Scores gegenüber dem Ausgangswert

^e Der mittlere MELD-Score (Ausgangswert) betrug 17,1 für ETV und 15,3 für Adevofir Dipivoxil

^f Nenner entspricht den Patienten mit abnormalen Werten zu Studienbeginn

* p <0,05

ULN = oberer Grenzwert des Normbereichs (upper limit of normal)

LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal)

Die Zeit bis zum Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms oder bis zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar; die kumulativen Mortalitätsraten während der Studie betrugen 23% (23/102) für Patienten unter Entecavir-Therapie bzw. 33% (29/89) für Patienten unter Behandlung mit Adefovir Dipivoxil; die kumulativen Raten für hepatozelluläre Karzinome während der Studie betrugen 12% (12/102) bzw. 20% (18/89) für Entecavir bzw. Adefovir Dipivoxil. Daten einer offenen Beobachtungsstudie der Phase 4 mit Probanden, die bis zu 10 Jahre nachbeobachtet wurden (Studie 080), zeigten, dass die Behandlung mit Baraclude im Vergleich zu anderen Standardbehandlungen mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion nicht mit einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen assoziiert war (siehe «Präklinische Daten: Karzinogenität»).

Für Patienten mit LVDr-Substitutionen (Ausgangswert) betrug der Anteil von Patienten mit einer HBV-DNA <300 Kopien/ml 44% für Entecavir und 20% für Adefovir in Woche 24 und 50% für Entecavir und 17% für Adefovir in Woche 48.

Patienten mit einer HBV/HIV-Co-Infektion:

Studie 038 beinhaltete 67 HBeAg positive Patienten und einen HBeAg negativen Patienten mit einer HIV/HBV-Co-Infektion. Die Patienten hatten eine stabile, kontrollierte HIV Virämie (HIV RNA <400 Kopien/ml) mit einer rekurrenten HBV-Virämie unter einer HAART mit Lamivudin. Bei Beginn hatten die mit Entecavir behandelten Patienten zuvor eine Lamivudin-Therapie mit einer medianen Dauer von 4,8 Jahren und eine mediane CD4 Zahl von 494 Zellen/mm³ (einzig 5 Patienten hatten eine CD4 Zahl von <200 Zellen/mm³). Die Patienten behielten die Kombinationstherapie mit Lamivudin bei und erhielten zusätzlich entweder Entecavir 1 mg täglich (n = 51) oder ein Placebo (n = 17) während 24 Wochen. Danach wurde eine offene Behandlungsphase von weiteren 24 Wochen angeschlossen in der alle Patienten Entecavir erhielten. Nach 24 Wochen ergab sich unter Entecavir eine Reduktion der HBV-Viruslast, während unter Placebo ein leichter Anstieg gemessen wurde (-3,65 gegenüber einer Erhöhung von 0,11 log₁₀ Kopien/ml, p <0,0001). Die ALT-Normalisierung war vergleichbar, 34% und 8%.

Bei Patienten, welche ursprünglich einer Entecavir-Behandlung zugeordnet waren, betrug die Reduktion von HBV DNA nach 48 Wochen -4,20 log₁₀ Kopien/ml, eine ALT-Normalisierung trat bei 37% der Patienten mit abnormen Ausgangs ALT-Werten auf und niemand erreichte eine HBeAg Serokonversion. Entecavir wurde bei HIV/HBV co-infizierten Patienten ohne gleichzeitige wirksame Anti-HIV-Therapie nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Co-Infektion mit HIV»).

Alter, Geschlecht

Bezüglich Wirksamkeit von Entecavir wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht (~25% Frauen in den klinischen Studien) oder Alter (~5% der Patienten >65 Jahre) festgestellt.

Klinische Resistenz

Patienten in klinischen Studien, die anfänglich mit Entecavir 0,5 mg (Nukleosid-naiv) oder 1,0 mg (Lamivudin-refraktär) behandelt wurden, und bei denen eine therapiebegleitende Messung der HBV-DNA mittels PCR in oder nach Woche 24 durchgeführt wurde, wurden auf Resistenzentwicklung überwacht.

Nukleosid-naive Studien:

In den Studien mit Nukleosid-naiven Patienten wurden bis Woche 240 bei 3 mit Entecavir behandelten Patienten ETVr-Substitutionen an Position rtT184, rtS202 oder rtM250 genotypisch nachgewiesen, von denen 2 einen virologischen Durchbruch hatten (siehe Tabelle unten).

Diese Substitutionen wurden nur in Gegenwart von LVDr-Substitutionen (rtM204V und rtL180M) beobachtet.

^a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir Dosis von 1 mg bei 147 von 149 Patienten im Jahr 3 und in allen Patienten im Jahr 4 und 5, und einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 20 Wochen bei 130 von 149 Patienten im Jahr 3 und während 1 Woche bei 1 von 121 Patienten in Jahr 4.

^b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).

^c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V und rtL180M).

^d ≥1 log₁₀ Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.

Lamivudin-refraktäre Studien:

ETVr-Substitutionen zu Studienbeginn (zusätzlich zu den LVDr-Substitutionen rtM204V/I ± rtL180M) wurden bei 10 von 187 (5%) Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet, was darauf hinweist, dass eine vorherige Lamivudin-Behandlung diese Resistenzsubstitutionen selektieren kann und, dass diese bereits vor der Behandlung mit Entecavir in geringer Häufigkeit vorhanden sein können. Bis Woche 240 hatten 3 von diesen 10 Patienten einen virologischen Durchbruch (≥1 log₁₀ Anstieg der HBV-DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, die in Studien mit Lamivudin-refraktären Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

^a Resultate einer Rollover-Studie mit einer Entecavir-Lamivudin Kombinationstherapie (gefolgt von einer Langzeittherapie mit Entecavir) während einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und während 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5.

^b Einschliesslich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4), oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).

^c Patienten weisen auch LVDr Substitutionen auf (rtM204V/I ± rtL180M).

^d ≥1 log₁₀ Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt mit aufeinanderfolgenden Messungen oder am Ende des Beobachtungszeitraumes.

^e ETVr Vorkommen in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.

Unter den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer Baseline HBV-DNA <10⁷ log₁₀ Kopien/ml, erreichten 64% (9/14) in Woche 48 eine HBV-DNA <300 Kopien/ml. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit 18,8% über 5 Jahre Follow-up), als in der gesamten Studienpopulation (siehe Tabelle oben). Lamivudin-refraktäre Patienten, die in Woche 24 mittels PCR-Messung eine HBV-DNA <10⁴ log₁₀ Kopien/ml erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen, als Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5-Jahre: 17,6% [n = 50] versus 60,5% [n = 135]).

Integrierte Analyse von klinischen Studien der Phasen II und III

In einer nach der Zulassung durchgeführten integrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten von 17 klinischen Phase II und III Studien, wurde während der Behandlung mit Entecavir eine emergente Entecavir-Resistenz-assoziierte Substitution rtA181C bei 5 von 1461 Patienten nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M plus rtM204V nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der C_max und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6-10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für C_max und C_min im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette und der Lösung zum Einnehmen wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.

Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1-1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44-46% der C_max und eine Senkung von 18-20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.

Metabolismus

Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von ¹⁴C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.

Elimination

Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360-471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128-149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2× bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Niereninsuffizienz

Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Baraclude-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert.

Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt

Patienten nach Lebertransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden.

In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren

Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die Multiplikatoren für die Expositionen wurden in Bezug auf gesunde Menschen berechnet.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In toxikologischen Studien beim Hund wurde eine reversible und speziesspezifische perivaskuläre Entzündung im Zentralnervensystem beobachtet. Diesbezüglich wurden unwirksame Dosen bei Expositionen, die 23 und 13× denen beim Menschen entsprachen, und Schwellendosen bei Expositionen, die 90 und 51× denen beim Menschen (0,5 bzw 1,0 mg) entsprachen, ermittelt. Diese Ergebnisse wurden nicht beobachtet bei anderen Spezies in Studien mit wiederholten Dosisgaben, inklusive bei Affen, welche während eines Jahres eine tägliche Entecavir-Dosis erhielten, die einer über 100-fachen Exposition beim Menschen entsprach.

Mutagenität

Der Ames microbial mutagenicity assay (ein Genmutationstest an Säugerzellen) und ein Transformationstest mit Embryonalzellen des syrischen Hamsters konnten keine Gentoxizität aufzeigen. Eine Untersuchung der Mikronuklei und eine Untersuchung der DNA-Reparatur bei Ratten waren auch negativ. Entecavir war für humane Lymphozytenkulturen klastogen bei 2350× der C_max von Menschen unter 0,5 mg (und bei ~1200× der C_max von Menschen unter 1,0 mg).

Karzinogenität

Zweijährige Studien über die Karzinogenität: Bei männlichen Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz von Lungentumoren bei Expositionen entsprechend 5× der bei Menschen unter 0,5 mg (= 3× der bei Menschen unter 1,0 mg) beobachtet. Der Tumorentwicklung ging eine Proliferation der Pneumozyten in der Lunge voraus. Dieses Phänomen wurde bei Ratten, Hunden und Affen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis bei der Entwicklung der Lungentumore, welches bei Mäusen beobachtet wurden, wahrscheinlich artspezifisch ist.

Erhöhte Inzidenzen von anderen Tumoren, inklusive Hirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige Gefässtumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und -karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei hohen, lebenslangen Expositionen beobachtet. Der Schwellenwert bei dem kein Effekt auftrat, konnte jedoch nicht genau ermittelt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumorbefunde für den Menschen relevant sind; siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Patienten mit chronischer Hepatitis B und dekompensierter Lebererkrankung».

Reproduktionstoxizität

Entecavir zeigte selektive Entwicklungstoxizität bei Kaninchen. Diesbezüglich wurden jedoch Dosen ohne Wirkung bei Expositionen, die 377 bzw. 210× denen beim Menschen entsprachen (0,5 bzw 1,0 mg pro Tag), ermittelt.

Hodenveränderungen wurden bei Nagern und Hunden nachgewiesen.

Degenerationserscheinungen der Samenkanälchen wurden beobachtet bei einer Exposition von ≥62 bzw. ≥35× derjenigen von Menschen, die eine Dosierung von 0,5 bzw. 1,0 mg erhalten. Keine Hodenveränderungen wurden bei Affen festgestellt in einer einjährigen Studie mit Expositionen von 296× derjenigen von Menschen bei Einnahme von 0,5 mg täglich (bzw. 167× derjenigen von Menschen bei 1,0 mg).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Baraclude, Lösung zum Einnehmen, ist als gebrauchsfertige Lösung konzipiert. Eine Verdünnung oder Vermischung von Baraclude Lösung mit Wasser, mit einem anderen Lösungsmittel oder mit anderen flüssigen Produkten kann nicht empfohlen werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Baraclude Lösung kann bei korrekter Lagerung und gut verschlossen auch nach dem ersten Öffnen bis zum bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die Flasche der Baraclude Lösung sollte in der äusseren Verpackung gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57435, 57436 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Entecavir.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, povidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum, polysorbatum (solo compr. da 0,5 mg), color.: titanii dioxidum (E171), ferri oxidum rubr. (E172, solo compr. da 1 mg).

Soluzione orale: maltitolum liquidum, aqua purificata, aromatica, natrii citras, conserv.: methylis parahydroxybenzoas (E218), propylis parahydroxybenzoas (E216).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 0,5 mg e 1 mg di entecavir.

Soluzione orale da 0,05 mg/ml di entecavir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Baraclude è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in pazienti adulti con

• malattia epatica compensata con comprovata replicazione virale attiva e almeno una delle seguenti evidenze:
  • livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT)
  • evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi
• malattia epatica scompensata.

Questa indicazione si basa su dati istologici, virologici, biochimici e sierologici provenienti da studi (vedere rubrica «Efficacia clinica») con trattamento con entecavir di pazienti adulti con infezione cronica da virus dell'epatite B HBeAg-positivi o HbeAg-negativi. Inoltre, sono disponibili dati virologici, biochimici, sierologici e di sicurezza provenienti da uno studio controllato in adulti con infezione cronica da virus dell'epatite B e malattia epatica scompensata, nonché dati limitati da adulti con co-infezione da HIV/HBV già pretrattati con lamivudina.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B.

Baraclude deve essere assunto una volta al giorno a stomaco vuoto (almeno 2 ore prima o 2 ore dopo un pasto).

Malattia epatica compensata

La dose abituale raccomandata è di 0,5 mg al giorno.

Per i pazienti refrattari alla lamivudina (ad esempio con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr, le cosiddette mutazioni YMDD]), la dose raccomandata è aumentata a 1 mg al giorno.

Malattia epatica scompensata

La dose raccomandata per i pazienti con malattia epatica scompensata è di 1 mg una volta al giorno.

Durata della terapia

La durata ottimale del trattamento con Baraclude nei pazienti con infezione cronica da epatite B non è nota (cfr. rubrica «Proprietà/effetti», descrizione degli studi clinici).

In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso di Baraclude in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'età. La dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale del paziente (vedere «Posologia/impiego: insufficienza renale» e rubrica «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

La clearance dell'entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi e quelli in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Una dose giornaliera dovrebbe essere preferita. In alternativa, nel caso non sia disponibile la soluzione orale, il dosaggio può essere aggiustato aumentando l'intervallo tra le dosi. Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.

* Per dosaggi < 0,5 mg si raccomanda Baraclude soluzione orale; non dividere le compresse rivestite con film.

** Nei giorni di emodialisi: somministrare entecavir dopo l'emodialisi.

Insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Insufficienza renale

Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). Le informazioni sull'aggiustamento del dosaggio mediante l'estensione dell'intervallo di dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.

Riacutizzazioni dell'epatite

Nell'epatite B cronica sono relativamente comuni le riacutizzazioni, caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tra i pazienti trattati con entecavir le riacutizzazioni durante il trattamento hanno avuto una durata mediana di insorgenza di 4-5 settimane. In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con malattia epatica in fase avanzata o cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell'epatite e quindi dovranno essere strettamente controllati.

È stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatite B. Le riacutizzazioni post-trattamento sono di solito associate all'innalzamento dell'HBV DNA, e la maggior parte di esse è risultata auto-limitante. Tuttavia, si sono osservate riacutizzazioni gravi, talvolta anche con esiti letali.

Tra i pazienti trattati con entecavir che non hanno mai ricevuto nucleosidi, le riacutizzazioni post-trattamento hanno avuto una durata mediana di insorgenza di 23-24 settimane. La maggior parte è stata riscontrata in pazienti HBeAg-negativi (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica deve essere controllata a intervalli ripetuti con esami clinici e di laboratorio almeno una volta all'anno dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se del caso, si può riprendere la terapia per l'epatite B.

Pazienti con malattia epatica scompensata

È stata osservata un'elevata percentuale di eventi avversi epatici gravi (indipendentemente dal nesso di causalità) in pazienti con malattia epatica scompensata, in particolare quelli con classificazione C di Child-Turcotte-Pugh (CTP), in confronto alle percentuali riscontrate in pazienti con funzionalità epatica compensata. Inoltre, pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio più elevato di acidosi lattica ed eventi indesiderati renali specifici come la sindrome epatorenale. Pertanto, i parametri clinici e di laboratorio devono essere strettamente monitorati in questa popolazione di pazienti.

Pazienti trapiantati di fegato

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con entecavir nei pazienti trapiantati di fegato non sono state studiate. La funzione renale deve essere attentamente valutata prima e durante la terapia con entecavir nei trapiantati di fegato in terapia con ciclosporina o tacrolimus (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Co-infezione con epatite C o D

Non sono disponibili dati sull'efficacia di entecavir in pazienti co-infetti dai virus dell'epatite C o D.

Co-infezione con HIV

Entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti da HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l'HIV. Dati limitati possono indicare una resistenza all'HIV quando entecavir è stato usato in questa popolazione (vedere «Proprietà/effetti: studi sulle colture cellulari»). Pertanto, la terapia con entecavir non deve essere utilizzata in pazienti co-infetti da HIV/HBV che non ricevevano terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Entecavir non è stato studiato per il trattamento dell'infezione da virus dell'HIV e non è raccomandato per quest'uso.

Entecavir è stato studiato su 68 adulti co-infetti da HIV/HBV in trattamento con HAART contenente lamivudina (vedere «Proprietà/effetti: popolazioni di pazienti speciali»). Non sono disponibili dati sull'efficacia di entecavir in pazienti HBeAg negativi co-infetti dal virus dell'HIV. Sono disponibili dati limitati su pazienti co-infetti dal virus dell'HIV con bassa conta cellulare dei CD-4 (< 200 cellule/mm³).

Acidosi lattica

Dopo la somministrazione di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione con terapia antiretrovirale, sono stati segnalati casi di acidosi lattica e di grave epatomegalia con steatosi, alcuni dei quali con esito letale. Vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato».

Generale

I pazienti devono essere informati che la terapia con entecavir non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione dell'HBV e pertanto devono continuare ad essere adottate precauzioni adeguate.

Lattosio

La quantità di lattosio in ogni compressa rivestita con film (120,5 mg per compressa da 0,5 mg o 241 mg per compressa da 1 mg) non è probabilmente sufficiente a causare i sintomi di un'intolleranza al lattosio.

Le compresse rivestite con film Baraclude non sono adatte a persone con problemi congeniti di intolleranza al galattosio o con una sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Per questi pazienti è disponibile Baraclude soluzione orale, che non contiene lattosio.

Baraclude soluzione orale contiene maltitolo. I pazienti con intolleranza al fruttosio congenita non devono assumere Baraclude soluzione.

Interazioni

Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere rubrica «Farmacocinetica»), la co-somministrazione di medicamenti che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicamenti. A parte per lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co-somministrazione di entecavir con medicamenti che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicamenti.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato.

Entecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Pertanto, è improbabile che si verifichino interazioni con altri medicamenti veicolate dal CYP450.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati riguardanti l'uso di entecavir in donne in gravidanza. È vietato somministrare Entecavir durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Poiché non è noto il possibile rischio per il feto, le donne in età fertile devono adottare un metodo di contraccezione efficace.

Dagli studi sugli animali è emersa una tossicità di entecavir per lo sviluppo; vedere «Dati preclinici».

Non sono disponibili dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell'HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV.

Allattamento

Non è noto se entecavir passi nel latte umano. Nei ratti, l'entecavir passa nel latte. Le madri devono essere istruite a non allattare al seno durante la terapia con entecavir.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

A causa del profilo farmacodinamico dell'entecavir, non si prevedono effetti su queste attività. In studi clinici, capogiro e sonnolenza sono stati riportati nel gruppo di pazienti trattati con entecavir con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo.

Effetti indesiderati

La valutazione delle reazioni avverse di entecavir si basa su quattro studi clinici nei quali 1'720 pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica e malattia epatica compensata sono stati trattati in doppio cieco con entecavir 0,5 mg una volta al giorno (n = 679), entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 183) o lamivudina (n = 858) fino a 107 settimane. In questi studi, i profili di sicurezza per entecavir e lamivudina sono risultati simili.

Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi gravità, con almeno una possibile relazione con entecavir, sono stati cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%).

Esperienza con pazienti mai trattati con nucleosidi (HBeAg positivi e negativi)

I pazienti hanno ricevuto entecavir 0,5 mg una volta al giorno (n = 679) o lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 668) in doppio cieco per una durata mediana di 53 settimane.

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con entecavir sono elencati per classificazione per sistemi e organi.

Le seguenti deviazioni dai valori di laboratorio sono state osservate in pazienti mai trattati con nucleosidi in terapia con entecavir:

TBILI = bilirubina totale

ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma

Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.

Esperienza con i pazienti refrattari alla lamiduvina

I pazienti refrattari alla lamivudina hanno ricevuto entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 183) per una durata mediana di 69 settimane o lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 190) per una durata mediana di 52 settimane in doppio cieco.

Gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con entecavir sono elencati per classificazione per sistemi e organi.

Le seguenti deviazioni dai valori di laboratorio sono state osservate in pazienti refrattari alla lamivudina in terapia con entecavir:

TBILI = bilirubina totale

ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma

Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.

Riacutizzazioni durante il trattamento

In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali) nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto al 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali) nel 2% dei pazienti trattati con entecavir rispetto all'11% di pazienti trattati con lamivudina.

Nei pazienti trattati con Baraclude, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo mediano di elevazione di 4-5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale ≥2 log₁₀/ml che ha preceduto o è coincisa con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità epatica.

Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento

Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), sono state riportate riacutizzazioni acute dell'epatite.

Le frequenze di riacutizzazione dell'epatite o di innalzamento delle ALT (definite come ALT > 10× ULN e 2× rispetto ai livelli di riferimento del paziente) negli studi clinici con Baraclude durante il periodo di follow-up sono indicate nella seguente tabella:

¹ Il livello di riferimento è il minimo del valore basale o l'ultima misurazione alla fine del dosaggio.

Esperienza con pazienti co-infettati con HIV

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV/HBV in terapia con HAART (Highly Active Anti‑Retroviral Therapy) con lamivudina, non è stato osservato alcun aumento degli effetti avversi nei pazienti che avevano ricevuto Baraclude rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso ed età

Profilo di sicurezza di entecavir: non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda il genere (~25% di donne negli studi clinici) o l'età (~5% dei pazienti >65 anni).

Post-marketing

Oltre agli effetti indesiderati osservati negli studi clinici, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati nel periodo dopo l'introduzione sul mercato (incidenza non nota): eruzione cutanea, reazioni anafilattoidi, alopecia, transaminasi elevate.

Inoltre, sono stati riportati casi di acidosi lattica, spesso associati a scompenso epatico, altre gravi condizioni mediche o in combinazione con l'uso di altri medicamenti. I pazienti con malattia epatica scompensata possono avere un rischio più elevato di acidosi lattica.

Pazienti con malattia epatica scompensata

Il profilo di sicurezza di entecavir in pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio comparativo, randomizzato, in aperto. In questo studio (048), i pazienti sono stati trattati con entecavir 1 mg/giorno (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg/giorno (n = 89). Altri effetti indesiderati (riduzione del bicarbonato ematico (2%) e insufficienza renale (< 1%)) sono stati osservati nei pazienti trattati con entecavir fino alla settimana 48. Il tasso di mortalità cumulativa nel corso dello studio è stato del 23% (23/102) e le cause di morte in genere sono state correlate al fegato, come prevedibile in questa popolazione. Il tasso cumulativo di carcinoma epatocellulare nel corso dello studio è stato del 12% (12/102). Eventi indesiderati gravi sono stati in genere correlati al fegato, con una frequenza cumulativa del 69% nel corso dello studio. Pazienti con un punteggio CTP elevato al basale hanno avuto un rischio maggiore di sviluppare eventi indesiderati gravi (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alterazioni dei test di laboratorio: tra i pazienti con malattia epatica scompensata trattati con entecavir fino alla settimana 48, nessuno ha avuto innalzamenti dell'ALT > 10 volte rispetto all'ULN e > 2 volte rispetto ai valori basali. L'1% dei pazienti ha avuto innalzamenti dell'ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte rispetto all'ULN e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dl sono stati osservati nel 30% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 10% e piastrine < 50'000/mm³ nel 20%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza in materia di sovradosaggio nei pazienti è limitata. I volontari sani che hanno ricevuto fino a 20 mg/die per 14 giorni o singole dosi fino a 40 mg non hanno mostrato effetti indesiderati inattesi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità e, se necessario, sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AF10

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Entecavir è un analogo del nucleoside della guanosina con una forte e selettiva attività contro l'HBV polimerasi. È fosforilato nella forma attiva trifosfata (TP), che ha un'emivita intracellulare di 15 ore. I livelli di TP intracellulare sono direttamente correlati alle concentrazioni di entecavir extracellulare senza un accumulo significativo oltre i livelli iniziali di plateau. Competendo con il substrato naturale deossiguanosina TP, entecavir TP funzionalmente inibisce tutte le 3 attività funzionali della polimerasi virale: (1) priming dell'HBV polimerasi, (2) trascrizione inversa del filamento negativo del DNA a partire dall'mRNA pregemonico e (3) sintesi del filamento positivo dell'HBV DNA. Il valore K_i dell'entecavir-TP per la DNA polimerasi HBV è pari a 0,0012 μM. Entecavir TP è un debole inibitore della DNA polimerasi cellulare α, β e δ con valori K_i da 18 a 40 μM. Inoltre, alte esposizioni di entecavir TP e entecavir non hanno mostrato effetti indesiderati rilevanti sulle polimerasi γ (K_i > 160 µM) o sulla sintesi del DNA mitocondriale sulle cellule HepG2.

Studi in colture cellulari

• Un'analisi dell'attività inibitoria di entecavir sui ceppi di laboratorio e sugli isolati clinici di HIV-1 in diverse colture cellulari e condizioni sperimentali ha rivelato un intervallo di EC50s da 0,026 a >10 µM. A concentrazioni inferiori a ~1 µM, l'attività inibitoria è stata rilevata solo nei casi in cui la soglia per un'infezione virale era stata ridotta. In coltura cellulare, entecavir ha selezionato una sostituzione M184I a concentrazioni micromolari confermando la pressione inibitoria di entecavir ad alte concentrazioni. Le varianti di HIV contenenti la sostituzione M184V hanno mostrato una ridotta sensibilità all'entecavir.
• Negli studi di combinazione HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina non hanno mostrato alcun effetto antagonista sull'attività anti-HBV dell'entecavir in una vasta gamma di concentrazioni. Negli studi antivirali HIV, entecavir a concentrazioni > 4× C_max non ha mostrato alcun effetto antagonista sull'attività anti-HIV in coltura cellulare di questi 6 NRTI.

Resistenza in coltura cellulare

Rispetto all'HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all'interno della trascrittasi inversa mostrano una sensibilità a entecavir ridotta di 8 volte. Ulteriori sostituzioni aminoacidiche nelle posizioni rtT184, rtS202 o rtM250 hanno provocato una ulteriore diminuzione della sensibilità a entecavir da 16 a 741 volte rispetto al virus wild-type. Questi cambiamenti aggiuntivi non sono stati osservati in assenza di sostituzioni di LVDr e, da sole, hanno solo un effetto moderato sulla sensibilità a entecavir nei test fenotipici. Nei virus ricombinanti che codificano la resistenza adefovirale mediante mutazioni di rtN236T o rtA181V, la sensibilità all'entecavir è stata completamente mantenuta.

I ceppi resistenti a lamivudina contenenti rtL180M più rtM204V in combinazione con l'aminoacido sostitutivo rtA181C conferiscono una riduzione da 16 a 122 volte della sensibilità fenotipica all'entecavir.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione/farmacodinamica».

Efficacia clinica

Il beneficio si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche in studi clinici attivi controllati con entecavir vs. lamivudina condotti su 1'633 adulti con infezione da epatite B cronica, evidenza di replicazione virale e malattia epatica compensata.

La sicurezza ed efficacia di entecavir sono state inoltre valutate in uno studio clinico controllato su 191 pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata ed in uno studio clinico su 68 pazienti co-infetti da HBV ed HIV.

Negli studi in pazienti con malattia epatica compensata, il miglioramento istologico è stato definito come una del punteggio necro-infiammatorio di Knodell di ≥2 punti rispetto al punteggio basale, senza peggioramento del punteggio di Knodell per la fibrosi. Le risposte per i pazienti con al basale un punteggio di fibrosi secondo Knodell di 4 (cirrosi) erano paragonabili al risultato complessivo di tutte le misure di efficacia (tutti i pazienti avevano malattia epatica compensata). Il miglioramento istologico è stato indipendente dai i livelli di ALT e DNA HBV al basale.

Esperienza con pazienti mai trattati con nucleosidi con malattia epatica compensata

I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg-positivi (022) e pazienti HBeAg-negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:

* valore p vs lamivudina < 0,0001

** valore p vs lamivudina < 0,05

¹ pazienti con istologia valutabile al basale (punteggio necro-infiammatorio di Knodell al basale≥2)

² Endpoint primario

³ Test Roche Cobas Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml)

Esperienza in pazienti refrattari a lamivudina con malattia epatica compensata

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su pazienti HBeAg-positivi refrattari a lamivudina (026), in cui l'85% dei pazienti aveva mutazioni LVDr al basale, i pazienti trattati con lamivudina al momento dell'ingresso nello studio sono passati a entecavir 1 mg una volta al giorno, senza un washout o un periodo di sovrapposizione (n = 141), o hanno continuato la terapia con lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 145). I risultati a 48 settimane sono riportati nella tabella.

* valore p vs lamivudina < 0,0001

** valore p vs lamivudina < 0,05

¹ pazienti con istologia valutabile al basale (punteggio necro-infiammatorio di Knodell al basale≥2)

² Endpoint co-primario

³ Test Roche Cobas Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml)

Risultati per un periodo di trattamento superiore a 48 settimane

Il trattamento è stato interrotto quando i criteri di risposta prestabiliti sono stati raggiunti a 48 settimane o durante il secondo anno di terapia. I criteri di risposta erano la soppressione virologica dell'HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml [bDNA]) e la perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg-positivi) o delle ALT < 1,25 volte l'ULN (in pazienti HBeAg-negativi). I pazienti che hanno risposto alla terapia sono stati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta virologici ma non quelli sierologici o biochimici hanno continuato il trattamento in cieco. Ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica è stato offerto un trattamento alternativo. Queste linee guida per la gestione dei pazienti dettate dal protocollo non vogliono essere un orientamento per la pratica clinica.

Pazienti mai trattati con nucleosidi

HBeAg-positivi (studio 022): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 354) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa dell'80% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] dell'87% per la normalizzazione delle ALT, del 31% per la sieroconversione dell'HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell'HBsAg (5% per la perdita dell'HBsAg). Per lamivudina (n = 355) la percentuale di risposta cumulativa è stata del 39% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR], del 79% per la normalizzazione delle ALT, del 26% per la sieroconversione dell'HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell'HBsAg (3% per la perdita di HBsAg). Alla fine della somministrazione, tra i pazienti che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), l'81% dei 243 pazienti trattati con entecavir ed il 39% dei 164 pazienti trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] mentre la normalizzazione delle ALT (≤1 volta l'ULN) è stata raggiunta nel 79% dei pazienti trattati con entecavir e nel 68% di quelli trattati con lamivudina.

HBeAg-negativi (studio 027): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 325) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa del 94% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e dell'89% per la normalizzazione delle ALT verso il 77% per HBV DNA < 300 copie/ml con il PCR e dell'84% per la normalizzazione delle ALT per i pazienti trattati con lamivudina (n = 313). Per i 26 pazienti trattati con entecavir ed i 28 trattati con lamivudina che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 96% dei pazienti trattati con entecavir ed il 64% di quelli trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] alla fine della somministrazione. La normalizzazione delle ALT (≤1 volta l'ULN) è stata raggiunta alla fine della somministrazione nel 27% dei pazienti trattati con entecavir e nel 21% di quelli trattati con lamivudina. Per i pazienti che hanno risposto a quanto definito nel protocollo, il criterio di risposta è stato mantenuto fino a 24 settimane nel periodo di osservazione dopo il trattamento nel 75% (83/111) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 73% (68/93) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 022 e nel 46% (131/286) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 31% (79/253) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 027. Un numero sostanziale di pazienti HBeAg negativi ha perso la risposta nelle 48 settimane di osservazione dalla fine del trattamento.

Refrattari alla lamivudina

HBeAg-positivi (studio 026): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 141) ha comportato una velocità di risposta cumulativa del 30% per HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e dell'85% per normalizzazione ALT e nel 17% si è verificata una sieroconversione HBeAg.

Per i 77 pazienti che hanno continuato il trattamento con entecavir oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 40% dei pazienti ha manifestato HBV DNA < 300 copie/ml [PCR] e l'81% ha manifestato normalizzazione ALT (≤1 volta l'ULN) alla fine del trattamento.

Popolazioni di pazienti speciali

Pazienti con epatite B cronica e malattia epatica scompensata

Nello studio 048, 191 pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-positivi o negativi e con evidenza di scompenso epatico (definito come un punteggio CTP di 7 o maggiore) hanno ricevuto entecavir 1 mg una volta al giorno o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno. I pazienti non avevano mai ricevuto un trattamento per HBV o erano già stati trattati in precedenza (escludendo il pretrattamento con entecavir, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato). All'inizio dello studio (basale), i pazienti avevano un punteggio CTP medio di 8,59 ed il 26% di pazienti erano Child-Turcotte Pugh (CTP) classe C. Il punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) medio al basale era 16,23. La concentrazione sierica media di HBV DNA tramite PCR era 7,83 log₁₀ copie/ml e la concentrazione sierica media dell'ALT era 100 U/l. Il 54% dei pazienti era HBeAg-positivo, ed il 35% dei pazienti aveva sostituzioni LVDr al basale.

Entecavir è risultato superiore ad adefovir dipivoxil in riferimento alle variazioni medie rispetto al basale nella concentrazione sierica di HBV DNA alla settimana 24 (endpoint primario di efficacia). I risultati di endpoint selezionati dello studio alle settimane 24 e 48 sono mostrati nella tabella che segue.

^a Test Roche COBAS Amplicor PCR (limite di rilevamento inferiore = 300 copie/ml).

^b NC = F (paziente che non ha completato = fallimento): se il trattamento è stato interrotto prima della settimana di analisi, per ragioni quali morte, mancanza di efficacia, eventi indesiderati, mancanza di aderenza/loss-to-follow-up, i pazienti sono stati considerati fallimenti (es. HBV DNA ≥300 copie/ml).

^c NC = M (pazienti che non hanno completato = mancanti)

^d Definito come riduzione o nessun cambiamento del punteggio CTP rispetto al basale

^e Il punteggio MELD medio (basale) era 17,1 per ETV e 15,3 per adefovir dipivoxil

^f Il denominatore corrisponde ai pazienti con valori alterati all'inizio dello studio.

* p < 0,05

ULN = limite superiore della norma (upper limit of normal)

LLN = limite inferiore della norma (lower limit of normal)

Il tempo fino all'insorgenza di carcinoma epatocellulare o fino alla morte (quale dei due si sia verificato prima) è stato paragonabile nei due gruppi di trattamento; i tassi di mortalità cumulativa nel corso dello studio sono stati 23% (23/102) per pazienti trattati con entecavir e 33% (29/89) per pazienti trattati con adefovir dipivoxil; i tassi cumulativi di carcinoma epatocellulare nel corso dello studio sono stati 12% (12/102) e 20% (18/89) per entecavir ed adefovir dipivoxil, rispettivamente. I dati di uno studio di fase 4 osservazionale in aperto con volontari seguiti fino a 10 anni (Studio 080) hanno dimostrato che il trattamento con Baraclude non era associato ad un aumentato rischio di neoplasie maligne rispetto ad altri trattamenti standard di terapia con analoghi nucleosidici nei pazienti con infezione cronica da HBV (vedere «Dati preclinici: Cancerogenicità»).

Per pazienti con sostituzioni LVDr (basale) la percentuale di pazienti con HBV DNA < 300 copie/ml era 44% per entecavir e 20% per adefovir alla settimana 24 e 50% per entecavir e 17% per adefovir alla settimana 48.

Pazienti co-infetti da HIV/HBV:

Lo studio 038 ha incluso 67 pazienti HBeAg-positivi ed 1 paziente HBeAg-negativo co-infetti da HIV/HBV. I pazienti mostravano una viremia HIV controllata e stabile (HIV RNA < 400 copie/ml) con recidiva di viremia da HBV con un regime HAART contenente lamivudina. I pazienti trattati con entecavir hanno mostrato al basale una durata mediana prima della terapia con lamivudina di 4,8 anni ed una durata mediana del CD4 con conta di 494 cellule/mm³ (con solo 5 soggetti con conta dei CD4< 200 cellule/mm³). Ai pazienti che hanno continuato i loro regimi a base di lamivudina, sono stati aggiunti sia entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 51) o placebo (n = 17) per 24 settimane. È seguita una fase di trattamento in aperto di altre 24 settimane dove a tutti i pazienti è stato somministrato entecavir. A 24 settimane, la riduzione della carica virale di HBV è stata significativamente maggiore con entecavir mentre un leggero aumento è stato misurato con placebo (-3,65 vs un incremento di 0,11 log₁₀ copie/ml, p < 0,0001). La normalizzazione delle ALT è stata comparabile, 34% e 8%.

Per pazienti originariamente assegnati al trattamento con entecavir, la riduzione dell'HBV DNA a 48 settimane è stata -4,20 log₁₀ copie/ml, la normalizzazione delle ALT è comparsa nel 37% dei pazienti con alterazioni delle ALT al basale e nessuno ha raggiunto la sieroconversione per l'HBeAg. Entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l'HIV (vedere «Avvertenze e misure precauzionali: Co-infezione con HIV»).

Età, sesso

Per quanto riguarda l'efficacia di entecavir, non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda il genere (~25% di donne negli studi clinici) o l'età (~5% dei pazienti > 65 anni).

Resistenza clinica

I pazienti inizialmente trattati negli studi clinici con entecavir 0,5 mg (mai pretrattati con nucleosidici) o 1,0 mg (refrattari a lamivudina) e con una misurazione, durante la terapia, dell'HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o in seguito, sono stati monitorati per la resistenza.

Studi su pazienti mai trattati con nucleosidici:

Negli studi clinici fino a 240 settimane, in pazienti mai trattati con nucleosidici l'evidenza genotipica delle sostituzioni di ETVr in rtT184, rtS202 o rtM250 è stata identificata in 3 dei pazienti in terapia con entecavir, 2 dei quali hanno anche avuto un breakthrough virologico (vedere tabella sottostante).

Queste sostituzioni sono state osservate solo in presenza di sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).

^a Risultati di uno studio di rollover con una dose da 1 mg di entecavir per 147 dei 149 pazienti al 3° anno, per tutti i pazienti al 4° e 5° anno e una terapia di associazione entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una durata mediana di 20 settimane per 130 dei 149 pazienti al 3° anno e per 1 settimana per 1 dei 121 pazienti al 4° anno.

^b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (Anno 5).

^c Pazienti che hanno anche sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).

^d Aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine della finestra temporale di osservazione.

Studi su pazienti refrattari a lamivudina

Sostituzioni ETVr (oltre alle sostituzioni LVDr rtM204V/I ± rtL180M) sono state osservate al basale in 10/187 (5%) pazienti refrattari a lamivudina trattati con entecavir, indicando che il precedente trattamento con lamivudina può selezionare queste sostituzioni di resistenza e che esse possono esistere ad una bassa frequenza prima del trattamento con entecavir. Durante le 240 settimane, 3 dei 10 pazienti hanno presentato rebound virologico (aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir). L'insorgenza di una resistenza ad entecavir dopo 240 settimane in studi su pazienti refrattari a lamivudina è riassunta nella tabella che segue.

^a Risultati di uno studio di rollover con una terapia di associazione entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una durata mediana di 13 settimane per 48 degli 80 pazienti nello studio a 3 anni, una durata mediana di 38 settimane per 10 dei 52 pazienti nello studio a 4 anni e di 16 settimane per 1 dei 33 pazienti nello studio di rollover a 5 anni.

^b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (Anno 5).

^c Pazienti consostituzioni LVDr (rtM204V/I ± rtL180M).

^d Aumento ≥1 log₁₀ al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine della finestra temporale di osservazione.

^e Sviluppo di resistenza ad ETV ogni anno; rebound virologico/anno.

Tra i pazienti refrattari a lamivudina con HBV DNA < 10⁷ log₁₀ copie/ml al basale, il 64% (9/14) ha raggiunto HBV DNA < 300 copie/ml a 48 settimane. Questi 14 pazienti avevano un tasso inferiore di resistenza genotipica a entecavir (18,8% di probabilità cumulativa durante i 5 anni di follow-up) rispetto alla popolazione complessiva studiata (vedere tabella in alto). Inoltre, i pazienti refrattari alla lamivudina che a 24 settimane hanno raggiunto un valore di HBV DNA < 10⁴ log₁₀ copie/ml mediante PCR, avevano un tasso inferiore di comparsa di resistenza rispetto a quei pazienti con valori HBV DNA più elevati (probabilità cumulativa a 5 anni: 17,6% [n = 50] contro il 60,5% [n = 135]).

Analisi integrata di studi clinici di fase II e III

In un'analisi integrata post-omologazione dei dati relativi alla resistenza ad entecavir da 17 studi clinici di fase II e III, è stata rilevata la sostituzione rtA181C associata a resistenza a entecavir comparsa in 5 su 1'461 soggetti durante il trattamento con entecavir. Questa sostituzione è stata rilevata solo in presenza di sostituzioni associate a resistenza a lamivudina rtL180M più rtM204V.

Farmacocinetica

Assorbimento

In probandi sani entecavir è stato assorbito rapidamente con concentrazioni del picco plasmatico tra 0,5 e 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. In base all' escrezione urinaria del farmaco immodificato, si stima che la biodisponibilità sia almeno del 70%. Si osserva un aumento dose-dipendente dei valori di C_min ed AUC dopo somministrazioni multiple tra 0,1 e 1 mg. Lo steady-state viene raggiunto dopo 6 - 10 giorni di somministrazioni giornaliere con un accumulo di ~2. I valori per C_max e C_min allo steady-state sono pari rispettivamente a 4,2 e 0,3 ng/ml per il dosaggio da 0,5 mg e 8,2 rispettivamente 0,5 ng/ml per quello da 1 mg. La biodisponibilità relativa della compressa e della soluzione orale è stata studiata in volontari sani, ed le due forme farmaceutiche si sono dimostrate intercambiabili.

La somministrazione di 0,5 mg di entecavir con un pasto ad alto contenuto di grassi (945 kcal, 54,6 g di grasso) o con un pasto leggero (379 kcal, 8,2 g di grasso) ha provocato un ritardo minimo nell'assorbimento (1-1,5 ore a stomaco pieno vs 0,75 ore a stomaco vuoto), una diminuzione della C_max del 44-46% e una diminuzione dell'AUC del 18-20%. (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato dell'entecavir è superiore a quello dell'acqua corporea totale. Dopo la somministrazione di dosi singole da 0,05 a 2,5 mg o dosi multiple da 2,5 a 20 mg in totale, il volume di distribuzione apparente di entecavir ha superato il volume dell'acqua corporea totale (~42 l), con valori compresi rispettivamente tra 1'347 e 3'697 l e tra 4'397 e 7'708 l. Il legame plasmatico alle proteine sieriche umane in vitro è ≈ 13%.

Metabolismo

Entecavir non è un substrato, inibitore o induttore del sistema dell'enzima CPY450. A seguito di somministrazione di ¹⁴C-entecavir all'uomo e ai ratti, non sono stati osservati metaboliti ossidativi o acetilati e minori quantità di metaboliti di fase II, coniugati glucuronidici e solfati.

Eliminazione

Entecavir è eliminato prevalentemente per via renale con recupero urinario del farmaco immodificato allo steady-state di circa il 75% della dose. La clearance renale è indipendente dalla dose e varia tra 360 e 471 ml/min suggerendo che entecavir subisce sia una filtrazione glomerulare che una secrezione tubulare. Dopo aver raggiunto i livelli massimi di concentrazione plasmatica, la concentrazione plasmatica di entecavir è diminuita in modo bi-esponenziale con una emivita terminale di eliminazione di ≈ 128-149 ore. L'indice di accumulo osservato del farmaco è ≈ 2 volte con il dosaggio giornaliero, suggerendo un'effettiva emivita di accumulo di circa 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave sono simili a quelli in pazienti con funzione epatica normale.

Insufficienza renale

La clearance dell'entecavir diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina. Si raccomanda pertanto l'aggiustamento del dosaggio di Baraclude nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere la rubrica «PosologiaiImpiego»). In una seduta di emodialisi di 4 ore è stato rimosso ≈ 13% della dose e lo 0,3% è stato rimosso con il CAPD.

I dati di farmacocinetica di entecavir a seguito di una dose singola da 1 mg (in pazienti senza infezione da epatite B cronica) sono riportati nella tabella che segue.

Pazienti trapiantati di fegato

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con entecavir nei pazienti trapiantati di fegato non sono state studiate.

In uno studio pilota su piccola scala sull'uso di entecavir in pazienti infettati dall'HBV che hanno subito il trapianto epatico in terapia con un dosaggio stabile di ciclosporina A (n = 5) o tacrolimus (n = 4), l'esposizione all'entecavir è stata ~2 volte quella in soggetti sani con funzione renale normale. L'alterata funzione renale ha contribuito ad aumentare l'esposizione di entecavir in questi pazienti. Le possibili interazioni farmacocinetiche tra Entecavir e ciclosporina A o tacrolimus non sono state formalmente investigate. La funzione renale deve essere attentamente monitorata prima e durante la terapia con entecavir se i pazienti trapiantati di fegato sono o sono stati trattati con farmaci immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) che possono influenzare la funzione renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso, età, fattori etnici

Il profilo farmacocinetico di entecavir è indipendente dal sesso o dall'etnia dei pazienti. L'effetto dell'età sul profilo farmacocinetico di entecavir è stato studiato dopo la somministrazione di una singola dose orale di 1 mg a volontari sani, giovani e anziani. L'AUC di Entecavir è stato del 29,3% più alto nei soggetti più anziani rispetto a quelli più giovani. La diversa esposizione a entecavir nei volontari più anziani e più giovani è molto probabilmente dovuta alla diversa funzione renale. Tuttavia, aggiustamenti della dose di entecavir devono essere effettuati in base alla funzione renale del paziente, non alla sua età (vedi «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

I moltiplicatori di esposizione sono stati calcolati in relazione alle persone sane.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi tossicologici sui cani, è stata osservata un'infiammazione perivascolare reversibile a livello del sistema nervoso centrale. A questo proposito, sono state identificate dosi inefficaci a esposizioni equivalenti a 23 e 13 volte superiori a quelle per gli esseri umani e dosi soglia a esposizioni equivalenti a 90 e 51 volte superiori a quelle per gli esseri umani (rispettivamente 0,5 e 1,0 mg). Tale effetto non si è verificato negli studi a dose ripetuta in altre specie, incluse scimmie trattate con entecavir giornalmente per 1 anno a dosi ≥100 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.

Mutagenicità

Non è stata osservata genotossicità né tramite il test di mutagenicità microbica di Ames (un test di mutazione del gene della cellula di mammifero) né tramite il test di trasformazione con cellule embrionali di criceto siriano. Sia uno studio sul micronucleo che uno studio sulla riparazione del DNA nei ratti, sono stati negativi. Entecavir si è dimostrato clastogenico nelle colture di linfociti umani a concentrazioni di 2'350× della C_max negli esseri umani, al di sotto di 0,5 mg (e a ~1'200× della C_max negli esseri umani, al di sotto di 1,0 mg).

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità di due anni: sui topi maschi, è stato osservato un aumento dei casi di tumori al polmone con dosi corrispondenti a 5× le dosi negli esseri umani, al di sotto di 0,5 mg (= 3× le dosi negli esseri umani, al di sotto di 1,0 mg). Lo sviluppo di tumore è stato preceduto da proliferazione di pneumociti nel polmone. Questo fenomeno non è stato comunque osservato nei ratti, nei cani o nelle scimmie, suggerendo che l'evento chiave nello sviluppo di tumore al polmone osservato nei topi è probabilmente specie-specifico.

L'aumento dell'incidenza di altri tipi di tumore, tra cui glioma al cervello in ratti maschi e femmine, cancro al fegato in topi maschi, tumori benigni vascolari in topi femmine e adenomi e carcinomi al fegato in ratti femmine è stato osservato solo in caso di elevate esposizioni per tutta la vita. Comunque, non può essere stabilito precisamente nessun effetto sui valori soglia. È improbabile che questi reperti tumorali siano rilevanti per l'uomo; vedere «Proprietà/effetti: Pazienti con epatite B cronica e malattia epatica scompensata».

Tossicità per la riproduzione

Entecavir ha mostrato una tossicità selettiva per lo sviluppo nei conigli. Tuttavia, a questo proposito, non è stato riscontrato alcun effetto della dose a esposizioni corrispondenti a 377 e 210 volte superiori a quelle per gli esseri umani (0,5 e 1,0 mg al giorno).

Sono state osservate modifiche ai testicoli nei roditori e nei cani.

Degenerazione tubulare seminifera è stata osservata all'esposizione di ≥62 e ≥35× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani che ricevono dosi di 0,5 e 1,0 mg rispettivamente. Modifiche ai testicoli non sono state osservate in uno studio di 1 anno sulle scimmie con esposizioni di 296× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani con l'assunzione di 0,5 mg al giorno (o 167× rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani con l'assunzione di 1,0 mg).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Baraclude, soluzione orale, è formulata come soluzione pronta all'uso. Una diluizione o miscelazione della soluzione di Baraclude con acqua, altro solvente o altri prodotti liquidi non può essere raccomandata.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

La soluzione Baraclude può essere utilizzata fino alla data di scadenza se conservata correttamente e ben sigillata, anche dopo la prima apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperatura ambiente (15-25 °C). Il flacone di soluzione di Baraclude deve essere conservato nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

57435, 57436 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Entécavir.

Excipients

Comprimés filmés: lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, povidonum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum, polysorbatum (comprimés filmés de
0,5 mg). Color.: titanii dioxidum (E171), ferri oxidum rubr. (E172, comprimés filmés de 1,0 mg).

Solution buvable: maltitolum liquidum, aqua purificata, aromatica, natrii citras, conserv.: methylis parahydroxybenzoas (E218), propylis parahydroxybenzoas (E216).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés de 0,5 mg et de 1 mg d'entécavir.

Solution buvable de 0,05 mg/ml d'entécavir.

Indications/Possibilités d’emploi

Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) présentant

• une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et avec au moins l'un des critères suivants:
  • élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT).
  • inflammation active et/ou fibrose histologiquement prouvées.
• une maladie hépatique décompensée.

Cette indication est basée sur des données histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques provenant d'études (voir «Efficacité clinique») chez des adultes traités par l'entécavir pour une infection chronique par le VHB (AgHBe positif ou AgHBe négatif) et présentant une maladie hépatique compensée. De plus, il existe des données virologiques, biochimiques et sérologiques et des données de sécurité provenant d'une étude contrôlée chez des adultes atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une maladie hépatique décompensée ainsi que des données limitées sur des patients adultes avec une co-infection par le VIH/VHB ayant été prétraités par la lamivudine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement devrait être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.

Baraclude doit être pris une fois par jour, à jeun (au moins 2 h avant ou 2 h après un repas).

Maladie hépatique compensée

La dose usuelle recommandée est de 0,5 mg par jour.

Pour les patients résistants à la lamivudine (p.ex. avec mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine ou une résistance caractéristique des virus à la lamivudine [LVDr, soit des mutations YMDD]), la posologie recommandée est de 1 mg par jour.

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la dose recommandée est de 1 mg une fois par jour.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement par Baraclude chez les patients avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'est pas connue (voir «Propriétés/Effets: Description des études cliniques»).

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

L'administration de Baraclude n'est pas recommandée aux patients de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.

Patients âgés

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge. Toute adaptation posologique devra se faire selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance rénale» et la rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation de la posologie, selon le tableau mentionné ci-dessous, est recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et les patients traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Le schéma posologique prévoyant 1 application par jour est préférable. Comme alternative, au cas où la solution buvable ne serait pas disponible, la posologie pourrait être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises. L'efficacité et la tolérance de la posologie ainsi modifiée n'ont pas été cliniquement évaluées; elles sont basées sur une extrapolation de données limitées. Par conséquent, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.

* pour des doses <0,5 mg: Baraclude, solution buvable, est recommandée; ne pas diviser les comprimés filmés

** Les jours d'hémodialyse: administrer l'entécavir après l'hémodialyse

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'entécavir ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les modifications proposées de la posologie (augmentation des intervalles entre les prises) sont basées sur l'extrapolation de données limitées. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique devrait être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients traités par l'entécavir, une exacerbation sous traitement survient 4 à 5 semaines (durée médiane) après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubine sérique ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après une exacerbation de l'hépatite. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont également été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B. Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB, la majorité de ces exacerbations étant réversible. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite sont survenus 23 à 24 semaines (temps médian) après le traitement, la plupart de ces exacerbations ayant été rapportées chez des patients AgHBe négatifs (voir «Effets indésirables»). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi clinique et biologique pendant au moins une année après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être utile.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients avec une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée pourraient encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population.

Transplantation hépatique

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été étudiées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par la cyclosporine ou le tacrolimus (voir «Pharmacocinétique»).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH

L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas reçu simultanément un traitement anti-VIH efficace. Il existe des données limitées suggérant une résistance possible au VIH au cas où l'entécavir serait administré à cette population (voir aussi «Propriétés/Effets: Cultures cellulaires»). Par conséquent, le traitement par l'entécavir n'est pas recommandé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui ne reçoivent pas simultanément un traitement antirétroviral efficace (HAART = highly active antiretroviral therapy). Parce que l'entécavir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH, il n'est pas recommandé pour le traitement de cette population.

L'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés par le VIH/VHB et traités par HAART incluant la lamivudine (voir aussi «Propriétés/Effets: populations spéciales »). Il n'existe pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs qui présentent une co-infection par le VIH. Les données obtenues des patients souffrant d'une infection par le VIH et présentant un nombre bas en cellules CD4 (<200 cellules/mm³) sont limitées.

Acidose lactique

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec une stéatose, parfois à évolution fatale, ont été rapportés sous le traitement par des analogues nucléosidiques, soit en monothérapie, soit en association avec un traitement antirétroviral. Voir «Effets indésirables: Post-marketing».

D'une façon générale

Les patients doivent être informés qu'il n'est pas prouvé que le traitement par l'entécavir diminue le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que des précautions nécessaires devront par conséquent être prises.

Lactose

Les comprimés Baraclude contiennent du lactose (0,5 mg: 120,5 mg de lactose par comprimé filmé et 1 mg: 241 mg de lactose par comprimé filmé). Ces quantités ne sont probablement pas suffisantes pour provoquer les symptômes d'une intolérance au lactose.

L'administration des comprimés Baraclude n'est pas destinée aux personnes avec une galactosémie héréditaire ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose. Ces patients peuvent utiliser la solution Baraclude qui ne contient pas de lactose.

Baraclude, solution buvable, contient du maltitol. Les patients avec une intolérance héréditaire au fructose ne devraient pas prendre la solution Baraclude.

Interactions

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la coadministration avec des médicaments qui influencent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, peut augmenter la concentration sérique des médicaments. Les effets d'une coadministration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui influencent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés pour des effets indésirables lorsque l'entécavir est coadministré avec de tels médicaments.

Aucune interaction n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450); voir «Pharmacocinétique». Donc, une interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n'est pas attendue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et suffisamment contrôlées chez les femmes enceintes. L'entécavir ne devrait pas être administré pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Parce que le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de l'entécavir sur le développement; voir «Données précliniques».

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il est donc nécessaire de prendre des mesures adéquates afin de prévenir la transmission du VHB au nouveau-né.

Allaitement

Il n'est pas connu si l'entécavir est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez la femelle du rat ont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel. Les mères doivent être informées de ne pas allaiter leurs enfants pendant le traitement par l'entécavir.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entécavir sur une telle aptitude. Dans les études cliniques on a observé dans le groupe traité par l'entécavir des cas de sensation vertigineuse et de somnolence, avec une fréquence similaire que dans le groupe contrôle.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entécavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entécavir et de la lamivudine ont été comparables dans ces études.

Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale possible à l'entécavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).

Expérience chez les patients naïfs de nucléosides (AgHBe positifs et AgHBe négatifs)

Les patients ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, 0,5 mg d'entécavir par jour (n = 679) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 668) durant 53 semaines (durée médiane).

Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes.

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients naïfs de nucléosides et traités par l'entécavir:

TBILI = bilirubine totale

LSN = Limite supérieure de la normale

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Expérience chez les patients réfractaires à la lamivudine

Les patients réfractaires à la lamivudine ont reçu, dans le cadre d'une étude en double aveugle, soit 1 mg d'entécavir par jour (n = 183) durant 69 semaines (durée médiane) ou 100 mg de lamivudine par jour (n = 190) durant 52 semaines (durée médiane).

Les effets indésirables avec au moins une relation causale possible au traitement par l'entécavir, sont mentionnés ci-dessous par classe-organes:

Ci-dessous les déviations des valeurs de laboratoire observées chez les patients réfractaires à la lamivudine et traités par l'entécavir:

TBILI = bilirubine totale

LSN = Limite supérieure de la normale

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavir pendant une durée de 96 semaines (durée médiane) n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Exacerbations pendant le traitement

Dans les études chez les patients naïfs de nucléosides, une augmentation des ALAT sous traitement (>10 fois LSN et >2 fois la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 4% des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients réfractaires à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement (>10× LSN et >2× la valeur à la baseline) a été observée chez 2% des patients traités par l'entécavir par rapport à 11% des patients traités par la lamivudine.

Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée après 4-5 semaines (durée médiane) et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale (≥2 log₁₀/ml), précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir «Mises en garde et précautions»).

Les fréquences d'exacerbation de l'hépatite ou une accentuation des ALAT (définition: ALAT >10× LSN et >2× la valeur de référence du patient) observées dans les études cliniques conduites avec Baraclude pendant le suivi du traitement, sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.

¹ La référence est le minimum de la valeur à la baseline ou la dernière analyse à la fin du traitement

Expérience chez les patients co-infectés par le VIH

Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) contenant de la lamivudine, on n'a observé chez les patients ayant reçu Baraclude aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables par rapport aux patients sous traitement par placebo (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Age et sexe

Profil de tolérance de l'entécavir: On n'a observé aucune différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou selon l'âge (~5% des patients >65 ans).

Post-marketing

Outre les effets mentionnés qui ont été observés dans les études cliniques, on a rapporté les réactions suivantes au post-marketing (fréquence inconnue): éruptions cutanées (rash), réactions anaphylactoïdes, alopécie, transaminases élevées.

On a également rapporté des cas d'acidoses lactique souvent associée à une décompensation hépatique, à des facteurs sévères co-existants ou à d'autres médicaments administrés simultanément. Les patients souffrant de cirrhose décompensée ont possiblement un plus grand risque d'acidose lactique.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert (étude 048), menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89). Chez les patients traités par l'entécavir, on a observé, comme effets indésirables supplémentaires, jusqu'à la semaine 48: une diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%) et une défaillance rénale (<1%). Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés à la fonction hépatique avec une fréquence cumulée de 69% durant l'étude. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude («baseline») encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).

Déviations de valeurs de laboratoire: A 48 semaines, parmi les patients ayant une maladie hépatique décompensée et traités par entécavir, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois >10 fois LSN et >2 fois le niveau initial. 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >2 fois LSN et >2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine <2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase >3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes <50'000/mm³ chez 20%.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés, de manière limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller le patient pour des signes d'intoxication et, en cas de besoin, initier un traitement de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AF10

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine avec une activité prononcée et sélective sur la polymérase du VHB. Il est phosphorylé en forme triphosphate active qui possède une demi-vie intracellulaire de 15 h. Les taux des triphosphates intracellulaires sont en relation directe aux concentrations extra-cellulaires d'entécavir, sans accumulation significative dépassant les taux initiaux. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibe tous les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négative d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le K_i de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de K_i de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir triphosphate et à l'entécavir n'ont pas entraîné d'effets indésirables notables sur la polymérase γ (K_i >160 µM) ou sur la synthèse de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2.

Analyses dans les cultures cellulaires

• Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur des souches de laboratoires et des isolats de VIH-1 cliniques obtenues de différentes cultures de cellules et conditions expérimentales a révélé des EC₅₀s de 0,026 à >10 µM. Lors d'une concentration inférieure à ~1µM, on a observé une activité inhibitrice seulement en abaissant le seuil provoquant une infection virale. Dans les cultures de cellules, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à une concentration micromolaire, ce qui confirme une pression sélective à des concentrations élevées de l'entécavir. Les variantes du VIH présentant une substitution M184V ont démontré une sensibilité diminuée à l'entécavir.
• Dans les essais de combinaison de VHB en cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais antiviraux de VIH, l'entécavir (à des concentrations >4 fois la C_max d'entécavir) n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH de ces six INTIs en cultures cellulaires.

Résistance en cultures cellulaires

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus réfractaires à la lamivudine possédant les substitutions rtM204V et rtL180M, ont montré, au niveau de la transcriptase réverse, une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. D'autres mutations des acides aminés au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois par rapport au type sauvage. Ces mutations supplémentaires n'ont pas été observées en l'absence de substitutions de résistance à la lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir dans les tests phénotypiques. En ce qui concerne les virus recombinants portant des mutations de résistance rtN236T ou rtA181V à l'adéfovir, leur sensibilité à l'entécavir a été entièrement maintenue.

Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de la sensibilité phénotypique allant de de 16 à 122 fois comparativement à l'entécavir.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique».

Efficacité clinique

La démonstration de l'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques dans des essais cliniques contrôlés (entécavir vs lamivudine) chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une réplication virale et une maladie hépatique compensée.

La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluées lors d'une étude clinique contrôlée et menée chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'une étude clinique menée chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, le succès histologique était défini comme une diminution ≥2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). L'amélioration histologique était indépendante des taux (baseline) d'ALAT et d'ADN-VHB.

Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et naïfs de nucléosides

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 27) sont présentés dans le tableau suivant.

* Valeur p vs lamivudine <0,0001

** Valeur p vs lamivudine <0,05

¹ Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)

² Critère primaire

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Expérience chez les patients avec une maladie hépatique compensée et résistants à la lamivudine

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026; 85% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant.

* Valeur p vs lamivudine <0,0001

** Valeur p vs lamivudine <0,05

¹ Patients avec histologie évaluable à la baseline (score nécroinflammatoire de Knodell ≥2 à la baseline)

² Critère co-primaire

³ Roche Cobas Amplicor PCR-Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après >48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB <0,7 MEq/ml [par la technique de bDNA]) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT <1,25× LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines sans traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologiques sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients sans réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Ces directives du protocole pour le soin des patients ne sont pas destinées à l'utilisation dans la pratique clinique.

Patients naïfs de nucléosides

Patients AgHBe positifs (étude 022): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 79% pour la normalisation des ALAT, de 26% pour la séroconversion AgHBe et de 2% pour la séroconversion AgHBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entécavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], tandis qu'une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entécavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027): Le traitement par l'entécavir pendant jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et de 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients (26 sujets traités par l'entécavir, 28 sujets traités par la lamivudine) ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 96% des patients traités par l'entécavir et 64% des patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] à la fin du traitement. Une normalisation des ALAT (≤1× LSN) a été mise en évidence, à la fin du traitement, chez 27% des patients traités par l'entécavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. Après 48 semaines de suivi, un nombre important de patients AgHBe négatifs n'a plus répondu au traitement.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026): Le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n =141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR], de 85% pour la normalisation des ALAT et de 17% pour la séroconversion AgHBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB <300 copies/ml [par PCR] et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤1× LSN) à la fin du traitement.

Populations spéciales

Patients atteints d'hépatite chronique B et ayant une maladie hépatique décompensée:

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude («baseline»), les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients avaient un score Child-Pugh Turcotte (CPT) de classe C. Le score moyen de MELD («Model for End Stage Liver Disease») était de 16,23 à l'initiation de l'étude, le taux sérique moyen d'ADN du VHB (défini par PCR) était de 7,83 log₁₀ copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/I. 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude.

L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité (évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude). Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

^a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 copies/ml)

^b NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effets indésirables, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (p.ex. ADN du VHB ≥300 copies/ml)

^c NC = M (non-complété = manquant)

^d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude

^e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil

^f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude

* p <0,05

LSN = Limite supérieure de la normale

LIN = Limite inférieure de la normale

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire ou de décès (selon ce qui se produit en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement; les taux de mortalité cumulés pendant l'étude étaient de 23% (23/102) pour les patients traités par l'entécavir et de 33% (29/89) pour les patients traités par l'adéfovir dipivoxil; les taux de carcinome hépatocellulaire cumulés pendant l'étude étaient de 12% (12/102) pour l'entécavir et de 20% (18/89) pour l'adéfovir dipivoxil. Les données d'une étude observationnelle ouverte de phase IV menée auprès de participants suivis pendant une période allant jusqu'à 10 ans (étude 080) ont montré que le traitement par Baraclude n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements standard à base d'analogues nucléosidiques chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB (voir «Données précliniques: Carcinogénicité»).

Chez les patients ayant des mutations LVDr à l'initiation de l'étude, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB <300 copies/ml était de 44% pour l'entécavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entécavir et de 17% pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VHB et le VIH:

L'étude 038 a compris 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VHB et le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH <400 copies/ml) avec une virémie VHB récidivante sous un traitement antirétroviral HAART incluant la lamivudine. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée de 4,8 ans (durée médiane) et présentaient un nombre de CD4 (médian) de 494 cellules/mm³ (seuls 5 patients avaient un taux de CD4<200 cellules/mm³). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51), soit du placebo (n = 17) pendant 24 semaines. Puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines (phase de traitement en ouvert). Après 24 semaines, on a observé une réduction de la charge virale du VHB chez les patients traités par l'entécavir et une légère augmentation chez les patients sous traitement par placebo (-3.65 par rapport à une augmentation de 0,11 log₁₀ copies/ml, p<0.0001). La normalisation des ALAT était comparable (34% et 8%).

Pour les patients initialement assignés au groupe d'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log₁₀ copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initalement altérées, et aucun patient n'a présenté de séroconversion AgHBe. L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB et qui n'ont pas simultanément reçu un traitement anti-VIH efficace (voir aussi «Mises en garde et précautions: Co-infection par le VIH»).

Age, sexe

Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entécavir corrélée avec le sexe (~25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (~5% de patients âgés de >65 ans).

Résistance clinique

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.

Études en naïfs de nucléoside:

Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau ci-dessous). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

^a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

^c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).

^d Augmentation ≥1 log₁₀ par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Études chez les patients résistants à la lamivudine:

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I +/- rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 de ces 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log₁₀ de l'ADN du VHB par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:

^a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR pendant le traitement à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

^c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine (rtM204V/I +/- rtL180M).

^d Augmentation ≥1 log₁₀ par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé par des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

^e Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB <10⁷ log₁₀ copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB <300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau ci-dessus). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB <10⁴ log₁₀ copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).

Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3:

Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, l'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 h. La biodisponibilité absolue n'a pas été établie. Sur la base de l'excrétion urinaire du principe actif sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'AUC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre (steady state) est atteint entre 6-10 jours après une administration journalière avec double accumulation environ. A l'état d'équilibre, la C_max et la C_min sont respectivement de 4,2 et de 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et de 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Chez les sujets sains, la biodisponibilité relative du comprimé et de la solution buvable a été étudiée, et les deux formes se sont révélées interchangeables.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou avec un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minimal de l'absorption (1-1,5 h après un repas par rapport à 0,75 h à jeun), une diminution de la C_max de 44-46% et une diminution de l'AUC de 18-20% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. Après l'administration de doses uniques (0,05 à 2,5 mg) et de doses répétées (2,5 à 20 mg au total) respectivement, le volume de distribution apparent de l'entécavir a dépassé la quantité totale d'eau de l'organisme (~42 l); les valeurs étaient de 1347 à 3697 l et de 4397 à 7708 l, respectivement. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de ~13%.

Métabolisme

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP 450. Après l'administration de C¹⁴-entécavir aux êtres humains et aux rats, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et seulement des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observées.

Élimination

L'entécavir est principalement éliminé par les reins et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination de ~128-149 h. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation d'environ 24 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques étaient similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'adapter la posologie chez les patients avec une clairance de la créatinine de <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une hémodialyse d'une durée de 4 h a éliminé environ 13% de la dose et une dialyse péritonéale ambulatoire continue a éliminé 0,3% de la dose.

La pharmacocinétique de l'entécavir après l'administration d'une dose unique de 1 mg aux patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-dessous:

Patients après greffe de foie

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'entécavir chez les patients ayant subi une greffe de foie n'ont pas été étudiées.

Dans une petite étude pilote chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'entécavir était environ 2 fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'affection de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients. Les interactions entre l'entécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'ont pas été étudiées spécifiquement. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'entécavir lorsque les greffés du foie reçoivent ou ont préalablement reçu un médicament immunosuppresseur (p.ex. le cyclosporine ou le tacrolimus) qui pourrait affecter la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Sexe, âge, origine ethnique

Le profil pharmacocinétique de l'entécavir est indépendant du sexe ou de l'origine ethnique des patients. L'effet de l'âge sur le profil pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué après l'administration de 1 mg (dose orale unique) à des sujets sains jeunes et plus âgés. L'AUC de l'entécavir était plus élevée (de 29,3%) chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. La différence d'exposition à l'entécavir entre les sujets âgés et les sujets jeunes est probablement attribuable aux différences de fonction rénale. Des adaptations posologiques de l'entécavir devraient s'effectuer selon la fonction rénale du patient et non selon son âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les multiplicateurs d'exposition ont été calculés par rapport à des personnes en bonne santé.

Toxicité à doses répétées

Dans des études de toxicité chez le chien, une inflammation périvasculaire réversible et spécifique à l'espèce a été observée dans le système nerveux central. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 23 fois et à 13 fois celles chez l'homme et des doses entraînant les premiers signes de toxicité à des expositions correspondant à 90 fois et à 51 fois celles chez l'homme (0,5 mg et 1,0 mg, respectivement). Ces résultats n'ont pas été observés dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, y compris les singes qui ont reçu, sur une période d'une année, des administrations quotidiennes d'entécavir correspondant à une exposition >100 fois celle chez l'homme.

Mutagénicité

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames («Ames microbial mutagenicity Assay»; test de mutation génique sur des cellules de mammifère) et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucléus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient aussi négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des expositions de 2350 fois la C_max chez l'homme (avec une dose de 0,5 mg) et d'environ 1200 fois la C_max chez l'homme (avec une dose de 1 mg).

Carcinogénicité

Études de carcinogénicité à deux ans: chez les mâles de la souris, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à une exposition correspondant à 5 fois celle chez l'homme avec une dose de 0,5 mg (exposition correspondant à 3 fois celle chez l'homme avec une dose de 1,0 mg). Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon. Ce phénomène n'a pas été observé ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.

Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, y compris des gliomes cérébraux chez le mâle et la femelle du rat, des carcinomes hépatiques chez le mâle de la souris, des tumeurs vasculaires bénignes chez la femelle de la souris et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la femelle du rat, a été observée seulement sous des expositions élevées lors d'un traitement à vie. Les doses sans effet n'ont pas pu être précisément établies. La signifiance de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Il est peu probable que ces observations de tumeurs soient pertinentes pour l'homme; voir «Propriétés/Effets: Patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique décompensée».

Toxicologie de la reproduction

L'entécavir a mis en évidence une toxicité sélective sur le développement du fœtus chez les lapins. On a identifié des doses sans effets à des expositions correspondant à 377 fois et à 210 fois celles chez l'homme (avec des doses quotidiennes de 0,5 mg et de 1,0 mg, respectivement).

Des modifications testiculaires ont été mises en évidence chez les rongeurs et les chiens.

Une dégénérescence des tubules séminifères a été observée à des expositions correspondant à ≥62 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à ≥35 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été observée dans une étude (1 an) chez les singes après des expositions correspondant à 296 fois (avec une dose de 0,5 mg) et à 167 fois (avec une dose de 1,0 mg) celles chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Baraclude, solution buvable, est une solution prête à l'emploi. Il n'est pas recommandé de mélanger la solution avec de l'eau, d'autres solvants ou d'autres produits liquides.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Même après la première ouverture, la solution Baraclude peut être utilisée jusqu'à la date de péremption inscrite sur le récipient, lorsque le produit est stocké correctement et bien fermé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à la température ambiante (15-25 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57435, 57436 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.