Ozurdex Intravitreales Implant In Applikator

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dexamethasonum.

Hilfsstoffe

Copoly(D,L-Lactidum-Glycolidum).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Intravitreales Implantat mit 0,7 mg Dexamethason in einem Applikator zur einmaligen und intravitrealen Anwendung. Einweginjektionsgerät mit einem stäbchenförmigen, nicht sichtbaren Implantat. Die abbaubare Matrix besteht aus Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

OZURDEX^® wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit:

•einer Sehbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ), die pseudophak sind oder auf eine Therapie mit Nicht-Kortikosteroiden unzureichend ansprechen oder bei denen diese als unpassend angesehen wird.

•Makulaödem nach retinalem Venenastverschluss (VAV) oder retinalem Zentralvenenverschluss (ZVV).

•Entzündung des posterioren Augensegments, die sich als nicht infektiöse Uveitis darstellt.

Dosierung/Anwendung

OZURDEX^® muss durch einen qualifizierten Ophthalmologen verabreicht werden, der Erfahrungen mit intravitrealen Injektionen hat.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung beträgt ein OZURDEX^® Implantat, das intravitreal in das betroffene Auge appliziert wird. Die gleichzeitige Verabreichung in beide Augen wird nicht empfohlen.

DMÖ

Bei mit OZURDEX^® behandelten Patienten, die anfänglich auf die Behandlung angesprochen haben und nach Auffassung des Arztes von einer erneuten Behandlung profitieren könnten, ohne einem signifikanten Risiko ausgesetzt zu sein, sollte eine erneute Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Wiederholungsbehandlungen können nach ungefähr sechs Monaten durchgeführt werden, wenn sich, sekundär zu einem rezidivierenden oder sich verschlechternden diabetischen Makulaödem der Visus des Patienten verschlechtert und/oder die Netzhautdicke zunimmt.

Es gibt derzeit keine Erfahrungen bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit wiederholter Verabreichungen bei DMÖ für mehr als sieben Implantate.

Retinaler Venenverschluss und Uveitis

Wiederholungsdosen sind in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient auf die Behandlung anspricht, im weiteren Verlauf einen Sehverlust aufweist und nach Auffassung des Arztes bzw. der Ärztin von einer Wiederholungsbehandlung profitieren würde, ohne einem signifikanten Risiko ausgesetzt zu sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten, die eine dauerhafte Verbesserung des Visus aufweisen, sollten nicht erneut behandelt werden. Patienten, die eine Visusverschlechterung aufweisen, die durch OZURDEX^® nicht verlangsamt wird, sollten nicht erneut behandelt werden.

Es liegen nur sehr begrenzte Informationen über Wiederholungsbehandlungen in einem Intervall von weniger als sechs Monaten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Informationen hinsichtlich aktueller Erfahrungen zur Sicherheit mit wiederholten Verabreichungen von mehr als zwei Implantaten bei einer nicht infektiösen Uveitis im posterioren Segment und bei retinalem Venenverschluss siehe «Unerwünschte Ereignisse».

Patienten müssen nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer Infektion oder eines erhöhten Augeninnendrucks eine frühzeitige Behandlung sicherzustellen.

Art der Anwendung

Intravitreales Implantat in einem Applikator zur einmaligen und ausschliesslich intravitrealen Anwendung. Jeder Applikator darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.

Die intravitreale Injektion muss unter kontrollierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Es sind sterile Handschuhe, ein steriles Tuch und ein steriles Lidspekulum (oder ein entsprechendes anderes Instrument) zu verwenden.

Vor und nach jeder Injektion muss 3 Tage lang täglich ein topisches Breitband-Antibiotikum verabreicht werden. Vor der Injektion müssen die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche desinfiziert werden (z.B. mit Tropfen einer 5%igen Povidon-Jod-Lösung auf die Konjunktiva, wie in den klinischen Studien zur Zulassung von OZURDEX^®), und eine adäquate Lokalanästhesie ist durchzuführen.

Nehmen Sie den Folienbeutel aus der Schachtel und kontrollieren Sie, dass der Beutel nicht beschädigt ist (siehe «Sonstige Hinweise»). Öffnen Sie den Folienbeutel in einem sterilen Bereich und legen Sie den Applikator behutsam auf eine sterile Ablage. Entfernen Sie vorsichtig die Kappe vom Applikator. Ist der Folienbeutel einmal geöffnet, muss der Applikator sofort verwendet werden.

Halten Sie den Applikator mit einer Hand fest und ziehen Sie die Sicherheitslasche gerade vom Applikator ab. Die Lasche nicht drehen oder biegen. Halten Sie die Nadel mit dem Kanülenschliff nach oben, weg von der Sklera, und führen Sie die Nadel etwa 1 mm in die Sklera ein, ändern Sie die Richtung zur Augenmitte hin und führen Sie die Nadel in den Glaskörperraum ein, bis die Silikonhülse die Konjunktiva berührt. Drücken Sie langsam den Auslöseknopf, bis ein Klicken zu hören ist. Achten Sie darauf, dass der Auslöseknopf vollständig gedrückt und bündig mit der Applikatoroberfläche arretiert ist, bevor Sie den Applikator aus dem Auge herausziehen. Ziehen Sie die Nadel in der gleichen Richtung heraus, in der sie in den Glaskörper eingeführt wurde.

Für eine bildliche Darstellung der Applikation von OZURDEX^® siehe Hinweise für die Handhabung unter «Sonstige Hinweise».

Unmittelbar nach der Injektion von OZURDEX^® sollte der Erfolg der Implantation mittels indirekter Ophthalmoskopie im Injektionsquadranten bestätigt werden. In den meisten Fällen ist die Visualisierung positiv. In seltenen Fällen, in denen das Implantat nicht visualisiert werden kann, sollte mit einem sterilen Wattestäbchen leicht auf die Injektionsstelle gedrückt werden, um das Implantat sichtbar zu machen.

Die Patienten sollten nach der intravitrealen Injektion mit einem Breitband-Antibiotikum weiterbehandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von OZURDEX^® bei Kindern und Jugendlichen mit

•diabetischem Makulaödem

•Makulaödem nach retinalem Venenastverschluss (VAV) oder retinalem Zentralvenenverschluss (ZVV).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von OZURDEX^® bei Uveitis wurden bei Kindern und Jugendlichen noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Kontraindikationen

OZURDEX^® ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

•Aktive oder vermutete okuläre oder periokuläre Infektion. Hierzu gehören die meisten Viruserkrankungen der Kornea und Konjunktiva, wie eine aktive epitheliale Herpes-simplex-Keratitis (dendritische Keratitis), Vaccinia, Varizellen, Mykobakterien-Infektionen und Pilzerkrankungen.

•Fortgeschrittenes Glaukom, das mit Arzneimitteln allein nicht adäquat behandelt werden kann.

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

•Aphakie mit rupturierter posteriorer Linsenkapsel.

•Augen mit Vorderkammer-Intraokularlinse und rupturierter posteriorer Linsenkapsel*.

•Augen mit irisfixierter oder transskleral fixierter Intraokularlinse und rupturierter posteriorer Linsenkapsel*.

* wegen dem Zusammenhang zwischen Migration des Implantats in die Vorderkammer und konsekutivem Ödem der Kornea.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravitreale Injektionen, einschliesslich derjenigen mit OZURDEX^®, können zu konjunktivalen Hämorrhagien (Blutungen), Endophthalmitis, intraokulärer Entzündung, erhöhtem Augeninnendruck und Netzhautablösung führen. Es ist immer eine geeignete aseptische Injektionstechnik anzuwenden. Darüber hinaus müssen die Patienten nach der Injektion überwacht werden, um eine eventuelle Infektion oder Erhöhung des Augeninnendrucks frühzeitig behandeln zu können. Die Überwachung kann in einer Kontrolle der Durchblutung des Sehnervenkopfs unmittelbar nach der Injektion, einer Tonometrie innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion und einer biomikroskopischen Untersuchung zwischen zwei und sieben Tagen nach der Injektion bestehen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von OZURDEX^® an beiden Augen wurde nicht untersucht. Eine Applikation an beiden Augen gleichzeitig wird deshalb nicht empfohlen.

Endophthalmitis

Die Patienten sind anzuweisen, etwaige auf eine Endophthalmitis oder eines der oben genannten Ereignisse hinweisende Symptome, z.B. Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, usw., unverzüglich zu melden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Migration des Implantats

Bei allen Patienten mit fehlender oder gerissener posteriorer Linsenkapsel (z.B. nach einer Kataraktoperation) oder bei Patienten mit einem Irisdefekt (z.B. nach Iridektomie oder Trabekulotomie) mit oder ohne frühere Vitrektomie oder bei Patienten mit einer Dehiszenz von Zonulafasern und posteriorer Linsenkapsel besteht das Risiko einer Migration des Implantats vom Glaskörper in die Vorderkammer. Eine Migration des Implantats in die Vorderkammer kann zu einem Hornhautödem führen. Ein persistierendes schweres Hornhautödem kann so weit fortschreiten, dass eine Hornhauttransplantation erforderlich wird.

OZURDEX^® soll mit Vorsicht, wenn nicht kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), und nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit fehlender oder gerissener posterioren Linsenkapsel, die für eine Therapie in Betracht gezogen werden, verwendet werden. Diese Patienten müssen eng überwacht werden, damit eine frühzeitige Diagnose und Behandlung einer Implantatmigration erfolgen kann.

Kortikosteroide

Die Anwendung von Kortikosteroiden, einschliesslich OZURDEX^®, kann zu Katarakten (einschliesslich posterioren subkapsulären Katarakten), einem Anstieg des intraokulären Drucks, einem Steroidglaukom und zu sekundären Augeninfektionen führen.

Wie bei einer Steroidbehandlung am Auge und intravitrealen Injektion zu erwarten, kann es zu einem Anstieg des Augeninnendrucks (IOD) kommen. Der Anstieg des IOD kann normalerweise mit IOD-senkenden Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei welchen ein Anstieg des Augeninnendrucks von ≥10 mmHg vom Ausgangswert beobachtet wurde, trat bei der Mehrheit der Patienten dieser Anstieg 45 bis 60 Tage nach der Injektion auf. Deshalb ist eine regelmässige Überwachung des IODs unabhängig vom Basis-IOD erforderlich, und jeder Anstieg des Augeninnendrucks nach der Injektion muss entsprechend adäquat behandelt werden. Bei Patienten unter 45 Jahren mit Makulaödem nach retinalem Venenverschluss oder einer Entzündung des posterioren Segments des Auges, die sich als nicht infektiöse Uveitis darstellt, ist ein Anstieg des IOD wahrscheinlicher.

Kortikosteroide sind bei Patienten mit einer okulären Virusinfektion (z.B. Herpes simplex) in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden und bei einer aktiven okulären Herpes-simplex-Infektion nicht anzuwenden.

Katarakt

In den dreijährigen klinischen DMÖ-Studien unterzogen sich 59% der mit OZURDEX^® behandelten Patienten mit phakem behandeltem Auge einer Kataraktoperation im behandelten Auge (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach der ersten Injektion erscheint die Inzidenz einer Katarakt bei Patienten mit nicht infektiöser Uveitis im posterioren Segment höher als bei Patienten mit VAV/ZVV. In klinischen VAV/ZVV-Studien wurde über eine Katarakt häufiger bei Patienten mit phaker Linse berichtet, die eine zweite Injektion erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nur ein von 368 Patienten benötigte eine Kataraktoperation während der ersten Behandlung, und drei von 302 Patienten benötigten eine Kataraktoperation während der zweiten Behandlung. In der Studie zur nicht infektiösen Uveitis wurde bei einem von 62 Patienten mit phaker Linse nach einer einmaligen Injektion eine Kataraktoperation durchgeführt.

Konjunktivale Blutung

Die Prävalenz der konjunktivalen Blutung erscheint bei Patienten mit nicht infektiöser Uveitis im posterioren Segment höher als bei Patienten mit VAV/ZVV und DMÖ. Dies könnte auf die intravitreale Injektion oder eine gleichzeitige Anwendung von topischen und/oder systemischen Kortikosteroiden oder nichtsteroidalen Antirheumatika zurückzuführen sein. Es ist keine Behandlung erforderlich, da es zu einer spontanen Auflösung kommt.

Thrombozytenaggregationshemmer, wie Clopidogrel, wurden in bestimmten Stadien während der klinischen Studien bei bis zu 56% der Patienten eingesetzt. Bei Patienten, die eine Begleitmedikation und Thrombozytenaggregationshemmer erhielten, wurden hämorrhagische unerwünschte Ereignisse bei einem etwas höheren Anteil der mit OZURDEX^® behandelten Patienten (bis zu 29%) im Vergleich zu den Patienten in der Scheininjektionsgruppe (bis zu 23%) berichtet, unabhängig von der Indikation oder der Anzahl Behandlungen. Das am häufigsten berichtete hämorrhagische unerwünschte Ereignis war konjunktivale Blutung (bis zu 24%).

Die Anwendung von OZURDEX^® sollte bei Patienten, die mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, vorsichtig erfolgen.

RVO

OZURDEX^® wurde bei Patienten mit Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVO) mit signifikanter Ischämie der Netzhaut nicht untersucht.

In klinischen Studien mit retinalem Venenverschluss wurde bei 2% der Patienten unter OZURDEX^® eine gerinnungshemmende Therapie angewendet, und es wurde über keine hämorrhagischen unerwünschten Wirkungen berichtet. Es liegen jedoch Berichte über Einzelfälle von hämorrhagischen unerwünschten Wirkungen während der Anwendung nach der Markteinführung (Post-Marketing) vor.

Diabetes

In den Studien der Phase III wurde eine begrenzte Anzahl Patienten mit Typ-1 Diabetes untersucht. Das Ansprechen dieser Patienten auf OZURDEX^® unterschied sich nicht signifikant von den Patienten mit Typ-2 Diabetes.

DMÖ

Beim DMÖ wurde bei 8% der Patienten eine gerinnungshemmende Therapie durchgeführt. Unter den Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhielten, war die Häufigkeit des Auftretens hämorrhagischer unerwünschter Ereignisse in der OZURDEX^®-Gruppe und der Scheininjektionsgruppe etwa gleich (29% gegenüber 32%). Unter den Patienten, die keine gerinnungshemmende Therapie erhielten, berichteten 27% der mit OZURDEX^® behandelten Patienten über hämorrhagische unerwünschte Ereignisse gegenüber 20% der Patienten in der Scheininjektionsgruppe. Glaskörperblutungen wurden bei einem höheren Anteil der mit OZURDEX^® behandelten Patienten berichtet, die eine gerinnungshemmende Therapie erhielten (11%), als bei den Patienten, die keine gerinnungshemmende Therapie erhielten (6%).

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Untersuchung auf mögliche Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (ZSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die systemische Resorption ist minimal, und es werden keine Interaktionen erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien haben sich nach topischer ophthalmischer Applikation teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Zur intravitrealen Anwendung von Dexamethason bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor. Die systemischen Spiegel von Dexamethason beim Menschen haben sich als niedrig erwiesen. OZURDEX^® darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob eine intravitreale Applikation von Dexamethason zu nachweisbaren Spiegeln in der Muttermilch führt. Systemisch verabreichtes Dexamethason wird in die Muttermilch ausgeschieden. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach intravitrealer Injektion von OZURDEX^® kann die Sehfähigkeit der Patienten vorübergehend beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Patient soll nicht Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, bis die Sehfähigkeit wiederhergestellt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die mit der OZURDEX^®-Behandlung in Zusammenhang betrachteten unerwünschten Wirkungen während der klinischen Phase-III-Studien (DMÖ, VAV/ZVV und Uveitis) sowie spontane Berichte sind entsprechend den MedDRA-Systemorganklassen definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Migräne.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhter intraokulärer Druck (31%), Katarakt (38%), konjunktivale Blutung* (21%).

Häufig: Okuläre Hypertension, subkapsuläre Katarakt, Glaskörperblutung*, reduzierte Sehschärfe*, Sehbehinderung/-störung, Glaskörperabhebung*, Mouches volantes*, Glaskörpertrübungen*, Blepharitis, Augenschmerzen*, Photopsie*, konjunktivales Ödem*, konjunktivale Hyperämie*.

Gelegentlich: Nekrotisierende Retinitis, Endophthalmitis*, Glaukom, Netzhautablösung*, Retinariss*, Hypotonia bulbi*, Vorderkammerentzündung*, Vorderkammerzellen/-trübung*, Missempfindungen im Auge*, Augenlidpruritus, Hyperämie der Sklera*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Dislokation des Implantats* (Implantatmigration) mit oder ohne Hornhautödem (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Komplikation beim Einsetzen des Implantats, die zu einer Verletzung des Augengewebes führt* (Fehlplatzierung des Implantats).

*weist darauf hin, dass die unerwünschten Wirkungen eher mit der intravitrealen Injektion in Zusammenhang gebracht werden (die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist proportional zur Anzahl der durchgeführten Behandlungen).

Diabetisches Makulaödem

Die klinische Sicherheit von OZURDEX^® bei Patienten mit diabetischem Makulaödem wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, mit einer Scheininjektion kontrollierten Phase-III-Studien untersucht. In beiden Studien wurden insgesamt 347 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^® und 350 Patienten der Behandlung mit Scheininjektion zugeteilt.

Die über die gesamte Studiendauer hinweg am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen im behandelten Auge der mit OZURDEX^® behandelten Patienten waren Katarakt und erhöhter intraokularer Druck (IOD) (siehe unten).

In den dreijährigen klinischen DMÖ-Studien wiesen 87% der mit OZURDEX^® behandelten Patienten mit phakem behandeltem Auge zu Studienbeginn eine gewisse Linsentrübung/frühe Katarakt auf. Die Inzidenz aller beobachteten Kataraktarten (d.h. Rindenkatarakt, diabetischer Katarakt, Kernkatarakt, subkapsulärer Katarakt, lentikulärer Katarakt, Katarakt) betrug 68% über die gesamte Studiendauer von drei Jahren bei den mit OZURDEX^® behandelten Patienten mit phakem behandeltem Auge. 59% der Patienten mit phakem behandeltem Auge benötigten bis zur abschliessenden Untersuchung nach drei Jahren eine Kataraktoperation, wobei die Mehrheit der Operationen im zweiten und dritten Jahr durchgeführt wurde.

Der durchschnittliche IOD im behandelten Auge war zu Studienbeginn in beiden Behandlungsgruppen gleich (15,3 mmHg). Der durchschnittliche Anstieg des IOD ab dem Ausgangswert betrug in der OZURDEX^®-Gruppe bei allen Untersuchungen nicht mehr als 3,2 mmHg, wobei der mittlere IOD den höchsten Wert bei der Untersuchung 1,5 Monate nach der Injektion erreichte und sechs Monate nach jeder Injektion nahezu auf die Ausgangswerte zurückging. Die Rate und das Ausmass des IOD-Anstiegs nach einer OZURDEX^®-Behandlung haben sich nach wiederholten Injektionen von OZURDEX^® nicht erhöht.

28% der mit OZURDEX^® behandelten Patienten verzeichneten bei einer oder mehreren Untersuchungen während der Studie einen IOD-Anstieg von ≥10 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Zu Studienbeginn benötigten 3% der Patienten IOD-senkende Arzneimittel. Insgesamt benötigten 42% der Patienten in irgendeiner Phase der dreijährigen Studien IOD-senkende Arzneimittel im behandelten Auge, die Mehrheit dieser Patienten benötigte mehr als eine medikamentöse Behandlung. Die häufigste Nutzung (33%) erfolgte in den ersten zwölf Monaten und blieb von Jahr zu Jahr ähnlich.

Insgesamt vier der mit OZURDEX^® behandelten Patienten (1%) hatten wegen eines IOD-Anstiegs am behandelten Auge einen Eingriff. Ein mit OZURDEX^® behandelter Patient benötigte einen operativen Eingriff (Trabekulektomie), um den durch Steroide ausgelösten IOD-Anstieg zu beheben, ein Patient hatte eine Trabekulektomie, da Fibrin in der Vorderkammer den Kammerwasserabfluss blockierte, was zu erhöhtem IOD führte. Ein Patient hatte eine Iridotomie wegen eines Engwinkelglaukoms und ein Patient hatte eine Iridektomie infolge einer Kataraktoperation. Bei keinem Patienten war eine Entfernung des Implantats durch Vitrektomie erforderlich, um den IOD zu behandeln.

VAV/ZVV

Die klinische Sicherheit von OZURDEX^® bei Patienten mit Makulaödem nach retinalem Zentralvenen- oder Venenastverschluss wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, mit einer Scheininjektion kontrollierten Phase III-Studien untersucht. In den beiden Phase III-Studien wurden insgesamt 427 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^® und 426 Patienten der Behandlung mit einer Scheininjektion zugeteilt. Insgesamt 401 Patienten (94%), welche für die Behandlung mit OZURDEX^® randomisiert wurden, haben die initiale Behandlungsphase (bis zum Tag 180) abgeschlossen.

Bei insgesamt 47,3% der Patienten kam es zu mindestens einem unerwünschten Ereignis. Die am häufigsten bei mit OZURDEX^® behandelten Patienten genannten unerwünschten Ereignisse waren erhöhter intraokulärer Druck (24,0%) und konjunktivale Blutung (14,7%).

Das Profil an unerwünschten Ereignissen war bei Patienten mit Venenastverschluss und solchen mit Zentralvenenverschluss vergleichbar, obwohl die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in der Untergruppe der Patienten mit Zentralvenenverschluss höher war.

Der erhöhte Augeninnendruck (IOD) unter OZURDEX^® erreichte an Tag 60 ein Maximum und kehrte bis Tag 180 wieder auf die Ausgangswerte zurück. Die IOD-Anstiege erforderten entweder keine Behandlung oder wurden durch vorübergehende Anwendung topischer IOD-senkender Arzneimittel behandelt. In der initialen Behandlungsphase benötigten 0,7% (3/421) der mit OZURDEX^® behandelten Patienten gegenüber 0,2% (1/423) der mit der Scheininjektion behandelten Patienten zur Behandlung des erhöhten IOD im Studienauge eine Laser-Behandlung oder Operation.

Das bei 341 Patienten nach einer zweiten OZURDEX^®-Injektion untersuchte Profil an unerwünschten Ereignissen war dem nach der ersten Injektion vergleichbar. Insgesamt ist es bei 54% der Patienten zu mindestens einer unerwünschten Reaktion gekommen. Die Inzidenz eines erhöhten IOD (24,9%) glich der nach der ersten Injektion beobachteten, und es kam genauso wie nach der ersten Injektion bis zum nicht verblindeten Tag 180 zu einer Normalisierung. Die Gesamtinzidenz an Katarakten war nach 1 Jahr höher als nach den ersten 6 Monaten.

Die klinische Sicherheit wurde zusätzlich in einer multizentrischen, 24-monatigen, post-marketing Beobachtungsstudie bei Patienten während der Behandlung von Makulaödem nach retinalem Venenverschluss und bei Patienten mit einer nicht infektiösen Uveitits des posterioren Segmentes des Auges, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche während dieser Studie beobachtet wurden, waren konsistent mit den häufigsten unerwünschten Wirkungen aus den klinischen Studien. Gewichtet nach Häufigkeit der Injektionen ergab sich eine erhöhte Inzidenz unerwünschter Wirkungen bei Patienten, welche mehr als 2 Injektionen erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, welche ≤2 Injektionen erhalten haben. Bei Patienten, welche mehr als 2 Injektionen erhalten haben, waren insbesondere Katarakt (Kataraktbildung bei 24,7% [44/178] und Kataraktprogression bei 32,0% [57/178] der Patienten mit einem phaken Linsenstatus bei Therapiebeginn), Glaskörperblutung bei 6,0% [17/283] und erhöhter intraokulärer Druck bei 24,0% [68/283] häufiger als bei Patienten mit ≤2 Injektionen.

Uveitis

Die klinische Sicherheit von OZURDEX^® bei Patienten mit einer Entzündung des posterioren Segments des Auges, die sich als nicht infektiöse Uveitis darstellt, wurde in einer einzelnen, multizentrischen, verblindeten, randomisierten Studie ermittelt.

Insgesamt 77 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^® und 76 der Behandlung mit der Scheininjektion zugeteilt. Insgesamt 73 der randomisierten und mit OZURDEX^® behandelten Patienten (95%) haben die 26 Wochen dauernde Studie abgeschlossen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen im behandelten Auge von Patienten, die OZURDEX^® erhielten, waren konjunktivale Blutung (30,3%), erhöhter intraokulärer Druck (25,0%) und Katarakt (11,8%).

Die klinische Sicherheit wurde zusätzlich in einer multizentrischen, 24-monatigen, post-marketing Beobachtungsstudie bei Patienten während der Behandlung von Makulaödem nach retinalem Venenverschluss und bei Patienten mit einer nicht infektiösen Uveitis des posterioren Segmentes des Auges untersucht (siehe Abschnitt «VAV/ZVV»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01BA01

Wirkungsmechanismus

Dexamethason, ein starkes Kortikosteroid, unterdrückt Entzündungen, indem es die im Zuge der entzündlichen Reaktion auftretenden Ödeme, Fibrinablagerungen, Flüssigkeitsaustritte aus Kapillaren und Phagozytenmigration hemmt. Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein Zytokin, das im Zusammenhang mit Makulaödemen in erhöhten Konzentrationen exprimiert wird. Es ist ein starker Promotor der Gefässpermeabilität. Es wurde gezeigt, dass Kortikosteroide die VEGF-Expression hemmen. Darüber hinaus verhindern Kortikosteroide die Freisetzung von Prostaglandinen, von denen einige als Mediatoren von zystoiden Makulaödemen identifiziert wurden.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Diabetisches Makulaödem

Die Wirksamkeit von OZURDEX^® wurde in zwei dreijährigen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, mit Scheininjektion kontrollierten, parallelen Studien identischen Designs ermittelt, die zusammen 1'048 Patienten eingeschlossen haben (Studien 206207 010 und 206207 011). Insgesamt wurden 351 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^®, 347 der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 350 der Behandlung mit Scheininjektion zugeteilt.

Patienten kamen für eine erneute Behandlung in Frage, wenn die Netzhautdicke im Zentralbereich gemäss OCT-Messung (optische Kohärenztomografie) über 175 Mikrometer betrug oder Prüfärzte die OCT-Werte als Beleg für ein verbleibendes Netzhautödem bewerteten, bestehend aus intraretinalen Zysten oder irgendwelcher Bereiche erhöhter Netzhautdicke innerhalb oder ausserhalb des Zentralbereichs. Patienten erhielten bis zu sieben Behandlungen in Intervallen von nicht häufiger als ca. alle sechs Monate.

Ausweichtherapien waren im Ermessen der Prüfärzte in jeder Phase zulässig, führten jedoch zum Abbruch der Teilnahme an den Studien.

Aus unterschiedlichen Gründen beendeten insgesamt 36% der mit OZURDEX^® behandelten Patienten gegenüber 57% der mit einer Scheininjektion behandelten Patienten die Teilnahme an der Studie vorzeitig. Die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren bei den Behandlungs- und Scheininjektionsgruppen ähnlich (13% gegenüber 11%). Die Abbruchraten aufgrund fehlender Wirksamkeit waren in der OZURDEX^®-Gruppe geringer als in der Scheininjektionsgruppe (7% gegenüber 24%).

Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der Studien 206207-010 und -011 werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die Verbesserung der Sehfähigkeit in der DEX700-Gruppe wurde durch Kataraktbildung beeinträchtigt – die verbesserte Sehfähigkeit wurde nach Beseitigung der Katarakt wiederhergestellt.

Wirksamkeit in den Studien 206207-010 und 206207-011 (ITT-Population)

Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der zusammengefassten Analyse für pseudophake Patienten werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wirksamkeit in pseudophaken Patienten (zusammengefasste Studien 206207-010 und 206207-011)

Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der zusammengefassten Analyse für Patienten, die zuvor irgendeine Behandlung erhalten haben, sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wirksamkeit in Patienten, die zuvor irgendeine Behandlung erhalten haben (zusammengefasste Studien 206207-010 und 206207-011)

VAV/ZVV

Die Wirksamkeit von OZURDEX^® wurde im Rahmen von zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, mit Scheininjektion kontrollierten, parallelen Studien mit identischem Design untersucht, die zusammen 1'267 Patienten umfassten, die randomisiert mit 350 µg oder 700 µg Dexamethason-Implantaten oder mit einer Scheininjektion behandelt wurden (Studien 206207 008 und 206207 009). Insgesamt 427 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^® (700 µg), 414 Patienten der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 426 Patienten der Behandlung mit der Scheininjektion zugeteilt.

Auf der Grundlage der zusammengefassten Analysenergebnisse war der Anteil der Responder, definiert als Besserung der BCVA (beste korrigierte Sehschärfe) 90 Tage nach Injektion eines einzelnen Implantats um ≥15 Buchstaben, unter OZURDEX^®-Implantaten signifikant höher als nach einer Behandlung mit der Scheininjektion (p <0,001).

Die nachfolgende Tabelle zeigt den Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt der Wirksamkeitsbewertung (Besserung der BCVA um ≥15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert nach Injektion eines einzelnen Implantats) erreichten. Ein Behandlungseffekt wurde am ersten Messpunkt an Tag 30 beobachtet. Der maximale Behandlungseffekt war an Tag 60 festzustellen, und die Differenz im Anteil der Responder fiel an allen Messpunkten bis Tag 90 nach der Injektion statistisch signifikant zugunsten von OZURDEX^® gegenüber der Scheininjektion aus. An Tag 180 war bei den mit OZURDEX^® behandelten Patienten weiterhin ein numerisch höherer Anteil von Respondern mit Verbesserung um ≥15 Buchstaben gegenüber dem BCVA-Ausgangswert zu beobachten als bei den Patienten mit der Scheininjektion.

Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert des bestkorrigierten Visus (BCVA) im behandelten Auge (zusammengefasst, ITT Population)

^a Proportion signifikant höher bei OZURDEX^® im Vergleich zur Scheininjektion (p <0,001)

Die mittlere Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert war zu allen Zeitpunkten unter OZURDEX^® signifikant grösser als unter der Behandlung mit der Scheininjektion.

In beiden Phase-III-Studien und in der gepoolten Analyse unterschieden sich die kumulativen Ansprechkurven in Bezug auf die Zeit bis zum Erreichen einer Besserung der BCVA um ≥15 Buchstaben (3 Zeilen) unter OZURDEX^® und der Behandlung mit der Scheininjektion signifikant (p <0,001), wobei die mit OZURDEX^® behandelten Patienten die Verbesserung der BCVA um 3 Zeilen signifikant früher erzielten als die Patienten mit der Scheininjektion.

OZURDEX^® war der Behandlung mit der Scheininjektion in Bezug auf die Prävention eines Sehverlusts zahlenmässig überlegen, was sich in einem geringeren Anteil an Patienten in der OZURDEX^®-Gruppe äusserte, bei denen es über den Beurteilungszeitraum von 6 Monaten zu einer Verschlechterung des Sehvermögens um ≥15 Buchstaben kam.

In beiden Phase III-Studien und in der gepoolten Analyse war die mittlere Retinadicke unter OZURDEX^® an Tag 90 signifikant geringer und die mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert signifikant grösser (207,9 Mikron) als unter der Behandlung mit der Scheininjektion (95,0 Mikron) (p <0,001, zusammengefasste Daten). Der über die BCVA an Tag 90 untersuchte Behandlungseffekt wurde durch diesen anatomischen Befund unterstützt. An Tag 180 fiel die mittlere Verminderung der Retinadicke (119,3 Mikron) gegenüber der Behandlung mit der Scheininjektion nicht signifikant aus.

Patienten, die einen BCVA-Score von <84 oder eine Retinadicke >250 Mikron in der optischen Kohärenztomographie (OCT) aufwiesen und nach Meinung des Prüfarztes ohne Risiko behandelt werden konnten, waren für eine Behandlung mit OZURDEX^® innerhalb einer offenen Fortsetzungsphase geeignet. Von den innerhalb der offenen Fortsetzungsphase behandelten Patienten erhielten 98% der Patienten zwischen 5 und 7 Monaten nach der Initialbehandlung eine OZURDEX^®-Injektion.

Wie auch während der Initialbehandlung wurde innerhalb der offenen Phase an Tag 60 das maximale Ansprechen verzeichnet. Die kumulierten Ansprechraten fielen während der gesamten offenen Phase bei Patienten, die zwei aufeinanderfolgende OZURDEX^®-Injektionen erhalten hatten, höher aus als bei Patienten, die in der Initialphase keine OZURDEX^®-Injektion erhalten hatten.

Der Anteil von Respondern war zu jedem Zeitpunkt nach der zweiten Behandlung grundsätzlich höher als nach der ersten Behandlung. Hingegen führte ein Aufschub der Behandlung um 6 Monate zu allen Zeitpunkten in der offenen Phase zu einem geringeren Anteil von Respondern, verglichen mit Patienten, die eine zweite OZURDEX^®-Injektion erhalten hatten.

Uveitis

Die klinische Wirksamkeit von OZURDEX^® wurde in einer einzelnen, multizentrischen, verblindeten, randomisierten Studie zur Behandlung einer nicht infektiösen Entzündung des posterioren Segments des Auges bei Patienten mit Uveitis ermittelt.

Insgesamt 229 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Dexamethason-Implantaten (350 µg oder 700 µg) oder mit Scheininjektion zugeteilt. Davon wurden insgesamt 77 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX^®, 76 Patienten der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 76 der Behandlung mit der Scheininjektion zugeteilt. Insgesamt 95% der Patienten haben die 26 Wochen dauernde Studie abgeschlossen.

Der Anteil der Patienten mit einem Glaskörpertrübungswert von 0 im behandelten Auge in Woche 8 (primärer Endpunkt) war bei OZURDEX^® viermal so hoch (46,8%) wie bei der Scheininjektion (11,8%), p <0,001. Die statistische Überlegenheit blieb bis einschliesslich Woche 26 bestehen (p ≤0,014), wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Die kumulativen Ansprechkurven (Zeit bis zum Glaskörpertrübungswert von 0) der OZURDEX^®-Gruppe unterschieden sich signifikant von denen der Scheininjektionsgruppe (p <0,001), wobei Patienten, die Dexamethason erhielten, ein früheres und besseres Ansprechen auf die Behandlung zeigten.

Die Reduzierung der Glaskörpertrübung ging mit einer Verbesserung des Visus einher. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem BCVA-Ausgangswert im behandelten Auge betrug in Woche 8 bei OZURDEX^® mehr als das Sechsfache (42,9%) im Vergleich zur Scheininjektion (6,6%), p <0,001. Die statistische Überlegenheit wurde in Woche 3 erzielt und blieb bis einschliesslich Woche 26 bestehen (p ≤0,001), wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Der prozentuale Anteil der Patienten, die vom Ausgangspunkt bis Woche 8 zusätzliche Medikation benötigten, betrug bei der OZURDEX^®-Gruppe nur rund ein Drittel (7,8%) gegenüber der Scheininjektionsgruppe (22,4%), p = 0,012.

Anteil der Patienten mit einem Glaskörpertrübungswert von Null und einer Verbesserung von ≥15 Buchstaben ab dem Ausgangswert des bestkorrigierten Visus im behandelten Auge (ITT-Population)

^a p <0,001; ^b p = 0,010; ^c p = 0,009; d p = 0,014

Pharmakokinetik

Absorption

An einer Untergruppe von 21 Patienten der beiden 6-monatigen Wirksamkeitsstudien wurden vor der Applikation und an Tag 7, 30, 60 und 90 nach Applikation eines einzelnen intravitrealen Implantats mit 350 µg oder 700 µg Dexamethason die Plasmakonzentrationen bestimmt. 95% der in der 350 µg-Dosisgruppe und 86% der in der 700 µg-Dosisgruppe gemessenen Dexamethason-Plasmakonzentrationen lagen unterhalb der Nachweisgrenze (0,05 ng/ml). Die höchste Plasmakonzentration betrug 0,094 ng/ml bei einem Patienten der 700 µg-Gruppe. Die Dexamethason-Plasmakonzentration schien keine Beziehung zu Alter, Körpergewicht oder Geschlecht des Patienten zu haben.

In den beiden konfirmatorischen DMÖ-Studien wurden Plasmakonzentrationen von einer Untergruppe von Patienten vor der intravitrealen Injektion sowie an Tag 1, 7 und 21 sowie 1,5 und 3 Monate nach der intravitrealen Injektion eines einzelnen Implantats mit 350 µg oder 700 µg Dexamethason bestimmt. 100% der Plasma-Dexamethason-Konzentrationswerte der 350-µg-Dosisgruppe und 90% der 700-µg-Dosisgruppe lagen unterhalb der Bestimmungsgrenze (0,05 ng/ml). Der höchste Plasmakonzentrationswert von 0,102 ng/ml wurde bei einem Patienten in der 700-µg-Gruppe gemessen. Es gab keine Anzeichen dafür, dass die Plasma-Dexamethason-Konzentration mit dem Alter, dem Körpergewicht oder dem Geschlecht der Patienten zusammenhängt.

Distribution

In einer 6-monatigen Studie an Affen lag die C_max von Dexamethason im Glaskörper an Tag 42 nach einer einzelnen intravitrealen Injektion von OZURDEX^® bei 100 ng/ml und an Tag 91 bei 5,57 ng/ml. Dexamethason blieb über 6 Monate nach der Injektion im Glaskörper nachweisbar. Die Dexmethason-Konzentration nahm in der folgenden Rangfolge ab: Retina > Iris > Ziliarkörper > Glaskörper > Kammerwasser > Plasma. Dexamethason wurde bei Affen über 6 Monate in den Glaskörper abgegeben.

Metabolismus

In einer In-vitro-Metabolisierungsstudie waren nach 18-stündiger Inkubation von [¹⁴C] -Dexamethason mit Kornea-, Iris-, Ziliarkörper, Choroidea-, Retina-, Glaskörper- und Sklera-Gewebe des Menschen keine Metaboliten nachweisbar. Diese Beobachtung steht im Einklang mit den Ergebnissen einer Studie zum okulären Metabolismus bei Kaninchen und Affen.

Dexamethason wird schliesslich in lipid- und wasserlösliche Metaboliten metabolisiert, die über die Galle und im Urin ausgeschieden werden können.

Elimination

Die OZURDEX^®-Matrix wird über eine einfache Hydrolyse langsam in Milchsäure und Glykolsäure und dann weiter in Kohlendioxid und Wasser abgebaut.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Keine Angaben.

Präklinische Daten

Es liegen keine Daten zur Mutagenität und Kanzerogenität von OZURDEX^® vor. Dexamethason ruft in Tierexperimenten bei Mäusen, Ratten, Hamstern, Kaninchen und Hunden Gaumenspalten und in einem viel geringeren Umfang andere Fehlbildung hervor.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine Angaben.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine Angaben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

OZURDEX^® ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Jeder Applikator darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.

Der Applikator darf nicht verwendet werden, wenn der Siegelverschluss des Folienbeutels, welcher den Applikator enthält, beschädigt ist.

Jedes ungebrauchte Produkt oder Abfallmaterial muss gemäss den lokalen Vorschriften vernichtet werden.

Zulassungsnummer

60324 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

Januar 2020

Composizione

Principi attivi

Desametasone.

Sostanze ausiliarie

Copolimero di glicolide e DL-lattide.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Impianto intravitreale con 0,7 mg di desametasone in applicatore per uso singolo e intravitreale. Dispositivo di iniezione monouso con impianto a forma di cilindretto invisibile dall'esterno. La matrice degradabile è costituita da un copolimero di acido lattico-glicolico.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

OZURDEX^® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

•riduzione della capacità visiva dovuta ad un edema maculare diabetico (DME) in pazienti pseudofachici o in pazienti che si ritiene abbiano una risposta insufficiente o siano non adatti ad una terapia non-corticosteroidea.

•Edema maculare secondario ad un'occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o un'occlusione venosa retinica centrale (CRVO).

•Infiammazione del segmento posteriore dell'occhio causata da uveite non infettiva.

Posologia/Impiego

OZURDEX^® deve essere somministrato da un oculista qualificato con esperienza nelle iniezioni intravitreali.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è di un impianto OZURDEX^® somministrato per via intravitreale nell'occhio affetto. Si sconsiglia la somministrazione simultanea in entrambi gli occhi.

DME

Per i pazienti trattati con OZURDEX^® che hanno risposto inizialmente al trattamento e che, secondo il parere del medico, potrebbero beneficiare di un ritrattamento senza essere esposti a rischio significativo, si dovrebbe considerare la possibilità di un nuovo trattamento.

I ritrattamenti possono essere effettuati dopo circa sei mesi se, a seguito di un edema maculare diabetico ricorrente o di un peggioramento dello stesso, il paziente presenta riduzione della capacità visiva e/o aumento dello spessore retinico.

Attualmente non vi è alcuna esperienza per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza della somministrazione ripetuta in caso di DME per più di sette impianti.

Occlusione venosa retinica e uveite

Si deve considerare la somministrazione ripetuta della dose se il paziente risponde al trattamento, manifesta successivamente una perdita dell'acuità visiva, e, secondo il parere del medico, trae beneficio da un ritrattamento senza essere esposto a rischio significativo (vedere «Proprietà/Effetti»).

Il trattamento non deve essere ripetuto nei pazienti nei quali si verifica e permane un miglioramento della vista. Il trattamento non deve essere ripetuto neanche nei pazienti che mostrano un peggioramento della vista non rallentato da OZURDEX^®.

Sono disponibili informazioni molto limitate sui trattamenti ripetuti a intervalli inferiori ai sei mesi (vedere «Proprietà/Effetti»). Per informazioni sull'attuale esperienza in materia di sicurezza nel ritrattamento di più di due impianti in caso di uveite non infettiva del segmento posteriore e di occlusione venosa retinica, vedere «Effetti indesiderati».

Dopo l'iniezione è necessario monitorare i pazienti al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare.

Modo di somministrazione

Impianto intravitreale monouso in applicatore esclusivamente per uso intravitreale. Ogni singolo applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.

L'iniezione intravitreale deve essere effettuata in condizioni asettiche controllate. Utilizzare guanti sterili, un panno sterile e un blefarostato sterile (o strumento equivalente).

Un collirio antimicrobico ad ampio spettro deve essere somministrato quotidianamente per 3 giorni prima e dopo ogni iniezione. Prima dell'iniezione, è necessario disinfettare la cute perioculare, le palpebre e la superficie oculare (utilizzando ad esempio gocce di soluzione di iodio povidone al 5% sulla congiuntiva come effettuato nelle sperimentazioni cliniche per l'autorizzazione di Ozurdex) e praticare un'anestesia locale adeguata.

Rimuovere il sacchetto di alluminio dalla scatola e verificare l'assenza di danni (vedere «Altre indicazioni»). Aprire il sacchetto di alluminio in un campo sterile e posizionare delicatamente l'applicatore su un vassoio sterile. Rimuovere con cautela il tappo dall'applicatore. Una volta che il sacchetto di alluminio è stato aperto, l'applicatore deve essere utilizzato immediatamente.

Tenere saldamente l'applicatore con una mano e tirare la linguetta di sicurezza direttamente dall'applicatore. Non girare o piegare la linguetta. Con la parte smussata dell'ago rivolta verso l'alto e lontano dalla sclera, inserire l'ago nella sclera per circa 1 mm e dirigerlo verso il centro dell'occhio in camera vitreale fino a portare il manicotto di silicone a contatto con la congiuntiva. Premere lentamente il pulsante di rilascio fino a sentire un clic. Prima di estrarre l'applicatore dall'occhio accertarsi che il pulsante di attivazione sia stato premuto a fondo, bloccandosi a livello della superficie dell'applicatore. Estrarre l'ago nella stessa direzione in cui è stato inserito nel corpo vitreo.

Per una presentazione figurata dell'applicazione di OZURDEX^® vedere Indicazioni per la manipulzione in «Altre indicazioni».

Immediatamente dopo l'iniezione di OZURDEX^®, eseguire un'oftalmoscopia indiretta nel quadrante di iniezione per verificare che la procedura d'inserimento dell'impianto sia stata eseguita correttamente. La visualizzazione è positiva nella maggior parte dei casi. Nei rari casi in cui l'impianto non può essere visualizzato, è necessario un bastoncino di cotone sterile per esercitare una leggera pressione nel punto d'iniezione così da riuscire a vederlo.

Dopo l'iniezione intravitreale, è necessario continuare il trattamento dei pazienti con un antimicrobico ad ampio spettro.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti più anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non vi sono casi rilevanti di impiego di OZURDEX^® in bambini e adolescenti con

•edema maculare diabetico

•edema maculare secondario ad un'occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o un'occlusione venosa retinica centrale (CRVO).

La sicurezza e l'efficacia di OZURDEX^® nell'uveite non è stata ancora dimostrata nei bambini e negli adolescenti. Non sono disponibili studi al riguardo.

Controindicazioni

OZURDEX^® è controindicato nei seguenti casi:

•Infezioni oculari o perioculari attive o sospette. Queste includono la maggior parte delle patologie virali della cornea e della congiuntiva, compresi i casi di cheratite epiteliale da herpes simplex (cheratite dendritica) in corso, vaiolo, varicella, infezione da micobatteri e patologie fungine.

•Glaucoma avanzato che non può essere trattato adeguatamente con la sola terapia farmacologica.

•Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti a seconda della sua composizione.

•Afachia con rottura della capsula posteriore del cristallino.

•Occhi con lente intraoculare a camera anteriore e rottura della capsula posteriore del cristallino*.

•Occhi con lente intraoculare a fissazione iridea o transsclerale e rottura della capsula posteriore del cristallino*.

* a causa della connessione tra la migrazione dell'impianto nella camera anteriore e l'edema consecutivo della cornea.

Avvertenze e misure precauzionali

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con OZURDEX^®, possono causare emorragie congiuntivali, endoftalmite, infiammazione intraoculare, aumento della pressione intraoculare e distacco retinico. Utilizzare sempre una tecnica di iniezione asettica adeguata. Inoltre, dopo l'iniezione è necessario monitorare i pazienti al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare. Il monitoraggio può richiedere un controllo della perfusione della testa del nervo ottico subito dopo l'iniezione, una tonometria entro 30 minuti dall'iniezione e un esame biomicroscopico da due a sette giorni dopo l'iniezione.

La sicurezza e l'efficacia dell'impiego simultaneo di OZURDEX^® in entrambi gli occhi non sono state ancora valutate. Si sconsiglia pertanto un'applicazione simultanea in entrambi gli occhi.

Endoftalmite

I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo indicativo di endoftalmite o di uno degli eventi sopra menzionati (ad es. dolore oculare, vista offuscata, ecc.) (vedere «Effetti indesiderati»).

Migrazione dell'impianto

Tutti i pazienti con capsula posteriore del cristallino mancante o lacerata (ad es. a causa di intervento di cataratta) o con un difetto dell'iride (ad es. a causa di iridectomia o trabeculotomia) con o senza anamnesi di vitrectomia, o pazienti con deiscenza di fibre zonulari e capsula posteriore del cristallino sono a rischio di migrazione dell'impianto dal corpo vitreo alla camera anteriore. La migrazione dell'impianto nella camera anteriore può portare all'edema corneale. Un edema corneale grave e persistente può progredire al punto da rendere necessario un trapianto corneale.

OZURDEX^® deve essere usato con cautela se non controindicato (vedere «Controindicazioni») e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio nei pazienti con capsula posteriore del cristallino mancante o lacerata che sono presi in considerazione per la terapia. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per consentire una diagnosi ed una gestione precoci della migrazione del dispositivo.

Corticosteroidi

L'uso di corticosteroidi, incluso OZURDEX^®, può indurre cataratte (incluse cataratte subcapsulari posteriori), aumento della pressione intraoculare, glaucoma indotto da steroidi e può provocare infezioni oculari secondarie.

Come è prevedibile con la somministrazione di steroidi oculari e l'iniezione intravitreale, può verificarsi un aumento della pressione intraoculare (IOP). L'aumento della IOP può essere normalmente trattato con farmaci che riducono la IOP (vedere «Effetti indesiderati»). Tra i pazienti che hanno segnalato casi di aumento della IOP ≥10 mmHg rispetto al basale, la maggior parte di questi ha mostrato tale aumento tra i 45 e i 60 giorni dopo l'iniezione. Pertanto, è necessario un regolare monitoraggio della IOP, indipendentemente dalla IOP basale, e ogni eventuale aumento dopo l'iniezione deve essere trattato nel modo più opportuno. I pazienti di età inferiore a 45 anni con edema maculare esito diun'occlusione venosa retinica o di un'infiammazione del segmento posteriore dell'occhio causata da uveite non infettiva sono più facilmente soggetti all'aumento della IOP.

È necessario usare i corticosteroidi con cautela nell'anamnesi dei pazienti con infezioni virali oculari (es. herpes simplex) e non somministrarli in pazienti affetti da infezioni da herpes simplex oculare attivo.

Cataratta

Negli studi clinici sul DME della durata di tre anni, il 59% dei pazienti con occhio fachico in studio trattati con OZURDEX^® è stato sottoposto a intervento chirurgico di cataratta nell'occhio trattato (vedere «Effetti indesiderati»).

Dopo la prima iniezione, l'incidenza della cataratta nei pazienti con uveite non infettiva nel segmento posteriore appare più alta rispetto ai pazienti con BRVO/CRVO. Negli studi clinici su BRVO/CRVO, casi di cataratta sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti con lente fachica che hanno ricevuto una seconda iniezione (vedere «Effetti indesiderati»). Solo un paziente su 368 ha richiesto un intervento chirurgico di cataratta durante il primo trattamento e tre pazienti su 302 hanno richiesto un intervento chirurgico di cataratta durante il secondo trattamento. Nello studio sull'uveite non infettiva, un paziente su 62 con lente fachica è stato sottoposto ad intervento di cataratta dopo una singola iniezione.

Emorragia congiuntivale

La prevalenza di emorragia congiuntivale nei pazienti con uveite non infettiva del segmento posteriore sembra essere maggiore rispetto ai pazienti affetti da BRVO/CRVO e DME. Ciò potrebbe essere attribuibile alla procedura di iniezione intravitreale o all'uso concomitante di corticosteroidi o farmaci antinfiammatori non steroidei topici e/o sistemici. Non è necessario alcun trattamento in quanto la risoluzione è spontanea.

Medicinali antipiastrinici, come ad esempio Clopidogrel, sono stati utilizzati in alcune fasi degli studi clinici fino al 56% dei pazienti. Per i pazienti che hanno utilizzato farmaci concomitanti e antipiastrinici, sono stati riferiti effetti indesiderati di natura emorragica in una percentuale leggermente superiore di pazienti a cui era stato somministrato OZURDEX^® (fino al 29%) rispetto al gruppo sottoposto all'iniezione simulata (fino al 23%), a prescindere dall'indicazione terapeutica o dal numero di trattamenti. L'effetto indesiderato di natura emorragica più frequentemente riportato è stato l'emorragia congiuntivale (fino al 24%).

OZURDEX^® deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con anticoagulanti o antipiastrinici.

OVR

OZURDEX^® non è stato studiato in pazienti con edema maculare dovuto all'occlusione venosa retinica (OVR) con ischemia retinica significativa.

In studi clinici con occlusione venosa retinica, la terapia anticoagulante è stata utilizzata nel 2% dei pazienti trattati con OZURDEX^® e non sono stati riportati effetti indesiderati di natura emorragica. Tuttavia, vi sono segnalazioni di singoli casi di effetti indesiderati di natura emorragica durante l'uso successivo al lancio sul mercato.

Diabete

Negli studi di Fase III è stato esaminato un numero limitato di pazienti con diabete di tipo 1. La risposta di questi pazienti a OZURDEX^® non differisce in modo significativo da quella dei pazienti affetti da diabete di tipo 2.

Diabete

Negli studi di Fase III è stato esaminato un numero limitato di pazienti con diabete di tipo 1. La risposta di questi pazienti a OZURDEX^® non differisce in modo significativo da quella dei pazienti affetti da diabete di tipo 2.

DME

Nello studio di pazienti con DME la terapia anticoagulante è stata utilizzata nell'8% dei pazienti. Tra i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante, l'incidenza di effetti indesiderati di natura emorragica è rimasta pressoché invariata sia nel gruppo trattato con OZURDEX^® che nel gruppo sottoposto all'iniezione simulata (29% contro 32%). Tra i pazienti che non hanno utilizzato terapia anticoagulante, il 27% dei pazienti trattati con OZURDEX^® ha riferito effetti indesiderati di natura emorragica rispetto al 20% di quelli nel gruppo sottoposto all'iniezione simulata. È stata riferita emorragia vitreale in una percentuale superiore di pazienti trattati con OZURDEX^® che hanno assunto terapia anticoagulante (11%) rispetto a quelli che non l'avevano ricevuta (6%).

Disturbi visivi

L'applicazione sistemica e topica dei corticosteroidi può causare disturbi visivi. Quando un paziente presenta sintomi come vista offuscata o altri disturbi visivi, è necessario prendere in considerazione un esame per identificarne le possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), segnalate dopo la somministrazione di corticosteroidi sistemici o topici.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Il riassorbimento sistemico è minimo e non sono previste interazioni.

Gravidanza/Allattamento

Studi eseguiti su animali hanno mostrato effetti teratogeni dopo l'applicazione oftalmica topica (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sufficienti relativamente all'uso di desametasone somministrato alle donne in gravidanza per via intravitreale. I livelli sistemici di desametasone negli esseri umani sono risultati bassi. OZURDEX^® non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Non è noto se l'applicazione intravitreale di desametasone porti a livelli rilevabili nel latte materno. Il desametasone somministrato per via sistemica viene escreto nel latte materno: si raccomanda pertanto di non applicare l'impianto durante l'allattamento al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dopo l'iniezione intravitreale di OZURDEX^®, i pazienti possono riportare una temporanea riduzione della vista (vedere «Effetti indesiderati»): i pazienti devono pertanto evitare di guidare o utilizzare macchinari fino alla scomparsa di questi effetti.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati associati al trattamento con OZURDEX^®durante gli studi clinici di Fase III (DME, BRVO/CRVO e uveite) e le segnalazioni spontanee sono definiti secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Non comune: Emicrania.

Patologie dell'occhio

Molto comune: Aumento della pressione intraoculare (31%), cataratta (38%), emorragia congiuntivale* (21%).

Comune: Ipertensione oculare, cataratta sottocapsulare, emorragia vitrea*, acuità visiva ridotta*, disturbi/riduzione della capacità visiva, distacco del vitreo*, corpi mobili vitreali*, opacità del vitreo*, blefarite, dolore oculare*, fotopsia*, edema congiuntivale*, iperemia congiuntivale*.

Non comune: Retinite necrotizzante, endoftalmite*, glaucoma, distacco della retina*, lacerazione della retina*, ipotonia bulbi*, infiammazione della camera anteriore*, cellule della camera anteriore/opacità*, sensazioni anomale nell'occhio*, prurito palpebrale, iperemia sclerale*.

Patologie sistemiche e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Non comune: Dislocazione dell'impianto* (migrazione dell'impianto) con o senza edema corneale (vedere anche «Avvertenze e precauzioni di impiego»), complicazione dell'inserimento dell'impianto con conseguente lesione del tessuto oculare* (malposizionamento dell'impianto).

* indica effetti indesiderati correlati alla procedura di iniezione intravitreale (la frequenza di queste reazioni avverse è proporzionale al numero di trattamenti somministrati).

Edema maculare diabetico

La sicurezza clinica di OZURDEX^® in pazienti affetti da edema maculare diabetico è stata valutata in due studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con l'iniezione simulata. In entrambi gli studi, un totale di 347 pazienti è stato assegnato casualmente al trattamento con OZURDEX^® e 350 pazienti all'iniezione simulata.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nell'occhio trattato dei pazienti trattati con OZURDEX^® durante l'intero periodo di studio sono stati la cataratta e l'aumento della pressione intraoculare (IOP) (vedere di seguito).

Negli studi clinici sul DME della durata di tre anni, l'87% dei pazienti con occhio fachico in studio trattato con OZURDEX^® presentava un certo grado di opacizzazione del cristallino/inizio di cataratta. L'incidenza di tutti i tipi di cataratta osservati (cataratta corticale, cataratta diabetica, cataratta nucleare, cataratta subcapsulare, cataratta lenticolare, cataratta) è stata del 68% nell'intero periodo di studio di tre anni in pazienti con un occhio fachico trattati con OZURDEX^®. Il 59% dei pazienti con occhio in studio fachico necessitava di interventi chirurgici di cataratta entro la visita finale del terzo anno, la maggior parte dei quali si è eseguita nel secondo e terzo anno.

La IOP basale media nell'occhio in studio era la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (15,3 mmHg). Nel gruppo trattato con OZURDEX^®, l'aumento medio dalla IOP basale non superava i 3,2 mmHg a tutte le visite, con picco della IOP media alla visita effettuata dopo 1,5 mesi dall'iniezione e con ritorno approssimativamente ai livelli basali entro il sesto mese dopo ciascuna iniezione. Il tasso e l'entità dell'aumento della IOP successivo al trattamento con OZURDEX^® non sono aumentati con il ripetersi dell'iniezione di OZURDEX^®.

Il 28% dei pazienti trattati con OZURDEX^® ha manifestato un aumento della IOP di ≥10 mmHg rispetto al basale a una o più visite durante lo studio. All'inizio dello studio il 3% dei pazienti necessitava di farmaci per ridurre la IOP. Complessivamente, il 42% dei pazienti ha richiesto, in qualsiasi fase dei tre anni di studio, farmaci per la riduzione della IOP nell'occhio trattato, e la maggior parte di questi pazienti ha necessitato di più di un trattamento farmacologico. L'utilizzo più frequente (33%) si è verificato nei primi dodici mesi ed è rimasto simile di anno in anno.

Un totale di quattro dei pazienti trattati con OZURDEX^® (1%) è stato sottoposto ad intervento chirurgico a causa di un aumento della IOP nell'occhio trattato. Un paziente trattato con OZURDEX^® ha richiesto un intervento chirurgico (trabeculectomia) per gestire l'aumento della IOP indotta da steroidi, un paziente ha subito una trabeculectomia a causa della formazione di fibrina nella camera anteriore che bloccava il deflusso dell'umor acqueo determinando un aumento della IOP, un paziente ha subito un'iridotomia dovuta a glaucoma ad angolo stretto e infine un paziente si è sottoposto a un'iridectomia a seguito di un intervento di cataratta. Per nessun paziente è stata necessaria la rimozione dell'impianto tramite vitrectomia al fine di controllare la IOP.

BRVO/CRVO

La sicurezza clinica di OZURDEX^® in pazienti con edema maculare a seguito di occlusione venosa retinica centrale o di branca è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con injezioni simulate di Fase-III. Nei due studi di Fase-III, 427 pazienti in totale sono stati assegnati casualmente al trattamento con OZURDEX^® e 426 pazienti all'iniezione simulata. Un totale di 401 pazienti (94%) randomizzati e trattati con OZURDEX^® ha completato la fase iniziale del trattamento (fino al giorno 180).

In totale, il 47,3% dei pazienti ha manifestato almeno una reazione avversa. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei pazienti trattati con OZURDEX^® sono stati l'aumento della pressione intraoculare (24,0%) e l'emorragia congiuntivale (14,7%).

Il profilo degli effetti indesiderati per i pazienti con casi di BRVO è risultato simile a quello osservato per i pazienti con CRVO, sebbene l'incidenza complessiva delle reazioni avverse sia risultata più elevata per il sottogruppo di pazienti con CRVO.

L'aumento della pressione intraoculare (IOP) con OZURDEX^® ha raggiunto il picco massimo al giorno 60 ed è tornato ai valori del basale entro il giorno 180. Gli aumenti della IOP non hanno richiesto trattamenti o sono stati trattati con la somministrazione temporanea di farmaci topici per il controllo della IOP. Nella fase iniziale del trattamento, lo 0,7% (3/421) dei pazienti trattati con OZURDEX^® ha richiesto procedure di intervento laser o chirurgico per gestire l'elevata IOP nell'occhio in studio rispetto allo 0,2% (1/423) dei pazienti sottoposti all'iniezione simulata.

Il profilo delle reazioni avverse in 341 pazienti analizzati dopo una seconda iniezione di OZURDEX^® si è rivelato simile a quello osservato dopo la prima iniezione. Complessivamente, il 54% dei pazienti ha riportato almeno un effetto indesiderato. L'incidenza di un aumento della IOP (24,9%) è risultata simile a quella osservata dopo la prima iniezione, e la normalizzazione si è verificata come dopo la prima iniezione entro il 180° giorno non cieco. L'incidenza complessiva di cataratta è stata più elevata dopo un anno rispetto ai primi 6 mesi.

La sicurezza clinica è stata inoltre valutata dopo il lancio sul mercato in uno studio osservazionale multicentrico di 24 mesi in pazienti in trattamento per edema maculare dopo occlusione venosa retinica e in pazienti con uveite non infettiva del segmento posteriore dell'occhio. Gli effetti indesiderati più frequenti osservati durante questo studio si sono dimostrati coerenti con le reazioni avverse più frequenti segnalate negli studi clinici. Ponderata per frequenza di iniezione, è stata osservata una maggiore incidenza di reazioni avverse in pazienti che hanno ricevuto più di 2 iniezioni rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ≤2 iniezioni. Nei pazienti che hanno ricevuto più di 2 iniezioni, la cataratta (formazione di cataratta nel 24,7% [44/178] e progressione della cataratta nel 32,0% [57/178] dei pazienti con occhio fachico all'inizio della terapia), le emorragie vitree nel 6,0% [17/283] e l'aumento della pressione intraoculare nel 24,0% [68/283] sono risultati più frequenti che in pazienti con ≤2 iniezioni.

Uveite

La sicurezza clinica di OZURDEX^® in pazienti con infiammazione del segmento posteriore dell'occhio causata da uveite non infettiva è stata valutata in uno studio singolo randomizzato, multicentrico, in cieco.

Un totale di 77 pazienti è stato assegnato in modo casuale al trattamento con OZURDEX^® e 76 al trattemento con l'iniezione simulata. 73 pazienti randomizzati (95%) trattati con OZURDEX^® hanno completato lo studio di 26 settimane.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nell'occhio dello studio dei pazienti sottoposti al trattamento con OZURDEX^® sono state l'emorragia congiuntivale (30,3%), l'aumento della pressione intraoculare (25,0%) e la cataratta (11,8%).

La sicurezza clinica è stata inoltre valutata dopo il lancio sul mercato in uno studio osservazionale multicentrico di 24 mesi in pazienti trattati per edema maculare dopo occlusione venosa retinica e in pazienti affetti da uveite non infettiva del segmento posteriore dell'occhio (vedere paragrafo «BRVO/CRVO»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01BA01

Meccanismo d'azione

È stato dimostrato che il desametasone, un potente corticosteroide, sopprime l'infiammazione riducendo l'edema, il deposito di fibrina, l'iperpermeabilità capillare e la migrazione fagocitaria della risposta infiammatoria. Il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è una citochina espressa in concentrazioni crescenti in caso di edema maculare nonché un potente promotore della permeabilità vascolare. È stato dimostrato l'effetto inibente dei corticosteroidi sull'espressione del VEGF. Inoltre i corticosteroidi prevengono il rilascio di prostaglandine, alcune delle quali sono state identificate come mediatori dell'edema maculare cistoide.

Farmacodinamica

Nessuna informazione.

Efficacia clinica

Edema maculare diabetico

L'efficacia di OZURDEX^® è stata valutata in due studi triennali paralleli, multicentrici, con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, controllati con iniezioni simulate, che hanno incluso complessivamente 1.048 pazienti (studi 206207-010 e 206207-011). In totale, 351 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con OZURDEX^®, 347 al trattamento con desametasone 350 µg e 350 al trattamento con l'iniezione simulata.

I pazienti potevano essere sottoposti a un ritrattamento se presentavano uno spessore retinico del sottocampo centrale rilevato con tomografia a coerenza ottica (OCT) superiore a 175 micron o, sulla base della valutazione dell'OCT da parte degli sperimentatori, una qualsiasi evidenza di residuo di edema retinico caratterizzato da cisti intraretiniche o di una qualsiasi regione con aumentato spessore retinico interno o esterno al sottocampo centrale. I pazienti sono stati sottoposti a un massimo di sette trattamenti, a intervalli non inferiori a circa sei mesi.

Terapie alternative sono state consentite a discrezione degli sperimentatori in qualsiasi momento, ma determinavano la successiva interruzione della partecipazione agli studi.

In totale, il 36% dei pazienti trattati con OZURDEX^® ha interrotto la partecipazione allo studio per diverse ragioni durante lo stesso, rispetto al 57% dei pazienti che ha ricevuto un trattamento con iniezioni simulate. I tassi di interruzione dovuta a reazioni avverse sono stati simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento effettivo e dell'iniezione simulata (13% contro 11%). L'interruzione a causa di mancanza di efficacia è stata inferiore nel gruppo trattato con OZURDEX^® rispetto a quello sottoposto al trattamento con l'iniezione simulata (7% contro 24%).

Gli endpoint primari e i principali endpoint secondari degli studi 206207-010 e -011 sono presentati nella seguente tabella. Il miglioramento della vista nel gruppo trattato con DEX700 si riduceva a causa della formazione di cataratta. Il miglioramento della vista si ristabiliva dopo la rimozione della cataratta.

Efficacia negli studi 206207-010 e 206207-011 (popolazione ITT)

Gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dell'analisi aggregata per i pazienti pseudofachici sono presentati nella seguente tabella.

Efficacia nei pazienti pseudofachici (studi aggregati 206207-010 e 206207-011)

Gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dell'analisi aggregata per pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente sono riportati nella seguente tabella.

Efficacia nei pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente (studi aggregati 206207-010 e 206207-011):

BRVO/CRVO

L'efficacia di OZURDEX^® è stata valutata in due studi multicentrici, con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, in parallelo e controllati con iniezioni simulate, che hanno coinvolto 1.267 pazienti randomizzati a ricevere 350 µg o 700 µg di impianti di desametasone o iniezioni simulate (studi 206207-008 e 206207-009). In totale, 427 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con OZURDEX^® (700 µg), 414 pazienti al trattamento con desametasone 350 µg e 426 pazienti al trattamento con iniezioni simulate.

Sulla base dei risultati dell'analisi aggregata, il trattamento con impianti di OZURDEX^® ha mostrato, rispetto al trattamento con iniezioni simulate (p <0,001), un'incidenza superiore statisticamente significativa di responder, definiti come miglioramento della BCVA (migliore acuità visiva corretta) ≥15 lettere, 90 giorni dopo l'iniezione di un singolo impianto.

La seguente tabella mostra la percentuale di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario della valutazione dell'efficacia (miglioramento della BCVA ≥15 lettere rispetto al basale dopo l'iniezione di un singolo impianto). L'efficacia del trattamento è stata riscontrata dalla prima visita di controllo, al giorno 30. L'effetto massimo del trattamento è stato osservato al giorno 60 e la differenza di incidenza dei responder è stata statisticamente significativa per OZURDEX^® rispetto all'iniezione simulata in tutte le visite di controllo fino a 90 giorni dopo l'iniezione. Anche al giorno 180, la percentuale dei responder con un miglioramento ≥15 lettere rispetto al basale della BCVA continuava ad essere maggiore nei pazienti trattati con OZURDEX^® rispetto a quelli trattati con l'iniezione simulata.

Percentuale di pazienti con un miglioramento ≥15 lettere rispetto al basale della migliore acuità visiva corretta (BCVA) nell'occhio trattato (dati aggregati, popolazione ITT):

^a Percentuale significativamente maggiore con OZURDEX^® rispetto all'iniezione simulata (p <0,001)

La variazione media della BCVA rispetto al basale è risultata in tutte le visite di controllo significativamente più elevata con OZURDEX^® rispetto all'iniezione simulata.

In entrambi gli studi di Fase III e nell'analisi aggregata, il tempo necessario per ottenere un miglioramento della BCVA ≥15 lettere (3 linee) nelle curve di risposta cumulativa è stato significativamente diverso con OZURDEX^® rispetto all'iniezione simulata (p <0,001), sebbene i pazienti trattati con OZURDEX^® mostrassero un miglioramento di 3 linee della BCVA più rapidamente di quelli sottoposti all'iniezione simulata.

OZURDEX^® si è dimostrato numericamente superiore rispetto all'iniezione simulata nel prevenire la perdita della vista, come dimostrato dalla minore percentuale di pazienti nel gruppo OZURDEX^® che hanno riscontrato un peggioramento della vista di ≥15 lettere durante il periodo di valutazione di 6 mesi.

In entrambi gli studi di Fase-III e nell'analisi aggregata, al giorno 90, lo spessore retinico medio è risultato significativamente inferiore, così come la riduzione media rispetto al basale è stata significativamente maggiore (-207,9 micron) con OZURDEX^® rispetto all'iniezione simulata (-95,0 micron) (p <0,001, dati aggregati). L'efficacia del trattamento valutata in termini di miglioramento della BCVA al giorno 90 è stata in tal modo supportata da questa evidenza anatomica. Al giorno 180, la riduzione media dello spessore retinico (-119,3 micron) non era significativa rispetto all'iniezione simulata.

Nella fase di estensione in aperto dello studio, erano idonei a ricevere un ulteriore trattamento con OZURDEX^® i pazienti con valori di BCVA <84 lettere o uno spessore retinico >250 micron valutato all'OCT (tomografia a coerenza ottica) per i quali, secondo l'opinione dello sperimentatore, il trattamento non rappresentava un rischio per il paziente. Dei pazienti trattati nella fase in aperto, il 98% ha ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX^® da 5 a 7 mesi dopo il trattamento iniziale.

Come per il trattamento iniziale, il picco di risposta è stato osservato al giorno 60 della fase in aperto. Durante l'intera fase in aperto, i tassi di risposta cumulativi sono stati maggiori nei pazienti che avevano ricevuto due iniezioni consecutive di OZURDEX^® rispetto a quelli che non avevano ricevuto l'iniezione di OZURDEX^® nella fase iniziale.

Se confrontata con il primo trattamento, la percentuale di responder ad ogni controllo è risultata sempre maggiore dopo il secondo trattamento. Al contrario, un ritardo di 6 mesi nel trattamento comporta una minore percentuale di responder in tutte le visite di controllo durante la fase in aperto rispetto al numero di pazienti che hanno ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX^®.

Uveite

L'efficacia clinica di OZURDEX^® è stata valutata in uno studio singolo randomizzato, multicentrico, in cieco per il trattamento dell'infiammazione del segmento posteriore dell'occhio in pazienti adulti affetti da uveite.

In totale, 229 pazienti sono stati randomizzati per ricevere l'impianto di desametasone (350 μg o 700 μg) o l'iniezione simulata. Di questi, un totale di 77 pazienti è stato assegnato in modo casuale al trattamento con OZURDEX^® , 76 pazienti a 350 µg di desametasone e 76 all'iniezione simulata. In totale, il 95% dei pazienti ha completato lo studio di 26 settimane.

La percentuale di pazienti con un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0 nell'occhio trattato alla settimana 8 (endpoint primario) è stata quattro volte superiore con OZURDEX^® (46,8%) rispetto all'iniezione simulata (11,8%), p <0,001. La superiorità statistica è rimasta invariata fino alla settimana 26 inclusa (p ≤0,014) come illustrato nella seguente tabella.

Le curve di risposta cumulativa (tempo fino al raggiungimento di un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0) sono state significativamente diverse per il gruppo di OZURDEX^® rispetto al gruppo dell'iniezione simulata (p <0,001), con pazienti trattati con il desametasone che hanno dimostrato una risposta al trattamento precoce e maggiore.

La riduzione dell'opacizzazione del vitreo è stata accompagnata da un miglioramento dell'acuità visiva. La percentuale pazienti con un miglioramento di almeno 15 lettere dalla BCVA basale nell'occhio trattato alla settimana 8 è stata più di sei volte superiore con OZURDEX^® (42,9%) rispetto all'iniezione simulata (6,6%), p <0,001. La superiorità statistica è stata raggiunta alla settimana 3 e mantenuta fino alla settimana 26 inclusa (p ≤0,001) come illustrato nella seguente tabella.

La percentuale di pazienti che ha richiesto farmaci aggiuntivi durante il periodo dal basale alla settimana 8 è stata circa 3 volte inferiore con OZURDEX^® (7,8%) rispetto al gruppo dell'iniezione simulata (22,4%), p = 0,012.

Percentuale di pazienti con un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a zero e un miglioramento di ≥15 lettere rispetto al basale della migliore acuità visiva corretta nell'occhio trattato (popolazione ITT):

^a p <0,001; ^b p = 0,010; ^c p  = 0,009; ^d p = 0,014

Farmacocinetica

Assorbimento

In un sottogruppo di 21 pazienti, nei due studi di 6 mesi sull'efficacia, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche prima del dosaggio e dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall'iniezione di un singolo impianto intravitreale contenente 350 μg o 700 μg di desametasone. Il 95% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350-μg e l'86% per il gruppo da 700-μg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). La concentrazione plasmatica massima è stata di 0,094 ng/ml in un paziente del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembrava essere relazionata con altri fattori quali l'età, il peso o il sesso dei pazienti.

Distribuzione

Nei due studi pivotali sul DME, le concentrazioni plasmatiche sono state determinate da un sottogruppo di pazienti prima dell'iniezione intravitreale e dopo 1, 7, 21, giorni e 1,5 e 3 mesi dall'iniezione intravitreale di un singolo impianto contenente 350 µg o 700 µg di desametasone. Il 100% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 μg e il 90% per il gruppo da 700 μg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). La concentrazione plasmatica massima è stata di 0,102 ng/ml in un paziente del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembrava essere relazionata con altri fattori quali l'età, il peso o il sesso dei pazienti.

In uno studio condotto su scimmie della durata di 6 mesi, in seguito a una singola iniezione intravitreale di OZURDEX^®, il valore C_max di desametasone nel vitreo è stato di 100 ng/ml al giorno 42 dopo l'iniezione e di 5,57 ng/ml al giorno 91. Il desametasone era rilevabile nel vitreo per 6 mesi dopo l'iniezione. La concentrazione di desmetasone è diminuita nel seguente ordine di precedenza: retina > iride > corpo ciliare > vitreo > umor acqueo > plasma. Il desametasone è stato rilasciato nel vitreo delle scimmie per 6 mesi.

Metabolismo

In uno studio in vitro sul metabolismo, a seguito dell'incubazione per 18 ore di [¹⁴C]-desametasone con tessuti umani provenienti da cornea, iride-corpo ciliare, coroide, retina, vitreo e sclera, non sono stati rilevati metaboliti. Questa osservazione è coerente con i risultati di uno studio sul metabolismo oculare su conigli e scimmie.

Eliminazione

Il desametasone viene infine metabolizzato in lipidi e metaboliti solubili in acqua che possono essere escreti attraverso la bile e l'urina.

La matrice di OZURDEX^® si degrada lentamente in acido lattico e acido glicolico attraverso la semplice idrolisi, degradandosi ulteriormente in biossido di carbonio e acqua.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nessuna informazione.

Dati preclinici

Per OZURDEX^® non sono disponibili dati relativi a mutagenicità e carcinogenicità. Il desametasone provoca palatoschisi e, in misura molto minore, altre malformazioni in esperimenti su animali in topi, ratti, criceti, conigli e cani.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessuna informazione.

Influenza su metodi diagnostici

Nessuna informazione.

Stabilità

Il medicinale non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp» sul contentitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

OZURDEX^® è esclusivamente monouso.

Ogni applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.

L'applicatore non deve essere utilizzato se il sigillo della busta contenente l'applicatore è danneggiato.

Qualsiasi prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle normative locali.

Numero dell'omologazione

60324 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Allergan SA, Zurigo

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

Composition

Principes actifs

Dexamethasonum.

Excipients

Copoly(D,L-Lactidum-Glycolidum).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Implant intravitréen avec 0,7 mg de dexaméthasone dans un applicateur à usage unique et intravitréen. Dispositif d'injection à usage unique, contenant un implant en forme de tige, non visible. La matrice dégradable est composée d'un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique.

Indications/Possibilités d’emploi

OZURDEX^® est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant:

•une baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD), chez des patients pseudophaques, ou considérés comme insuffisamment répondeurs à un traitement non corticoïde ou pour lesquels un traitement non corticoïde ne convient pas.

•un œdème maculaire suite à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).

•une inflammation du segment postérieur de l'œil de type uvéite non infectieuse.

Posologie/Mode d’emploi

OZURDEX^® doit être administré par un ophtalmologiste expérimenté dans les injections intravitréennes.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est d'un implant OZURDEX^® à administrer dans le vitré de l'œil atteint. L'administration simultanée dans les deux yeux n'est pas recommandée.

OMD

Une nouvelle administration peut être envisagée chez les patients traités par OZURDEX^® qui ont présenté une réponse initiale au traitement et qui, selon l'avis de leur médecin, pourraient bénéficier une nouvelle fois de ce traitement, sans être exposés à un risque significatif.

Une nouvelle administration peut être réalisée après environ six mois si le patient présente une baisse d'acuité visuelle et/ou une augmentation de l'épaisseur rétinienne, secondaire à la récidive ou à l'aggravation de l'œdème maculaire diabétique.

À ce jour, il n'y a aucune donnée concernant l'efficacité ou la tolérance suite à l'administration répétée au-delà de sept implants d'OZURDEX^®.

Occlusion veineuse rétinienne et uvéite

Une administration ultérieure peut être envisagée chez les patients qui présentent une réponse au traitement suivie d'une perte d'acuité visuelle et qui, selon l'avis de leur médecin, pourraient bénéficier d'un nouveau traitement, sans être exposés à un risque significatif (voir «Propriétés/Effets»).

Les patients chez qui une amélioration de la vision est maintenue ne doivent pas être traités à nouveau. Les patients présentant une détérioration de leur vision, qu'OZURDEX^® ne parvient pas à ralentir, ne doivent pas être traités à nouveau.

Les données concernant une administration répétée dans un délai inférieur à six mois sont très limitées (voir «Propriétés/Effets»). Voir «Effets Indésirables» pour des informations relatives aux expériences disponibles à ce jour concernant la sécurité d'administration de doses répétées au-delà de 2 implants dans les indications d'uvéite non infectieuse du segment postérieur et d'occlusion veineuse rétinienne.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance après l'injection pour assurer un traitement précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire.

Mode d'administration

Implant intravitréen à usage unique dans un applicateur réservé à la voie intravitréenne uniquement. Chaque applicateur ne peut être utilisé qu'une seule fois pour le traitement d'un seul œil.

La procédure d'injection intravitréenne doit être réalisée en conditions d'asepsie contrôlées incluant le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent).

Avant et après chaque injection, un antibiotique de large spectre doit être administrée quotidiennement pendant 3 jours. Avant l'injection, la peau périoculaire, les paupières et la surface oculaire doivent être désinfectées (par exemple avec quelques gouttes d'une solution à base de povidone iodée à 5% sur la conjonctive, comme lors des essais cliniques pour l'autorisation d'OZURDEX^®) et une anesthésie locale adaptée doit être administrée.

Retirer le sachet en aluminium de la boîte et vérifier qu'il n'est pas endommagé (voir «Remarques particulières»). Puis, sur un champ stérile, ouvrir le sachet et placer délicatement l'applicateur sur un plateau stérile. Retirer le capuchon de l'applicateur avec précaution. Une fois le sachet ouvert, l'applicateur doit être utilisé immédiatement.

Tenir l'applicateur dans une main, puis tirer sur la languette de sécurité jusqu'à ce qu'elle s'en détache. Ne pas tordre ou plier la languette. En maintenant le biseau de l'aiguille vers le haut, à l'opposé de la sclère, insérer l'aiguille dans la sclère sur environ 1 mm, puis la rediriger vers le centre de l'œil dans la cavité vitréenne, jusqu'à ce que la gaine de silicone soit en contact avec la conjonctive. Exercer une pression lente sur le bouton déclencheur jusqu'à entendre un clic. Avant de retirer l'applicateur de l'œil, s'assurer que le bouton déclencheur a été correctement actionné et qu'il est bloqué au ras de la surface de l'applicateur. Retirer l'aiguille en maintenant la même position que pour l'insertion dans le vitré.

Pour une présentation graphique de l'application d'OZURDEX^®, voir Remarques concernant la manipulation sous «Remarques particulières».

Immédiatement après l'injection d'OZURDEX^®, procéder à une ophtalmoscopie indirecte dans le quadrant d'injection afin de confirmer la mise en place de l'implant. Dans la grande majorité des cas, la visualisation est possible. Dans les cas rares où l'implant n'est pas visible, prendre un coton-tige stérile et appuyer légèrement sur la zone du site d'injection pour faire apparaître l'implant.

À la suite de l'injection intravitréenne, les patients doivent continuer à recevoir un traitement antibiotique à large spectre.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés (≥65 ans)

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'OZURDEX^® chez l'enfant et l'adolescent présentant

•un œdème maculaire diabétique

•un œdème maculaire suite à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou de la branche veineuse rétinienne.

La tolérance et l'efficacité d'OZURDEX^® dans le traitement de l'uvéite chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été établies. Aucune étude n'est disponible.

Contre-indications

OZURDEX^® est contre-indiqué dans les situations suivantes:

•Infection périoculaire ou oculaire active ou suspectée, incluant notamment la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale active à Herpès simplex (kératite dendritique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et les mycoses.

•Glaucome avancé ne pouvant être correctement maîtrisé par la seule prise de médicaments.

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

•Œil aphaque avec rupture de la capsule postérieure du cristallin.

•Œil avec implant intraoculaire dans la chambre antérieure et rupture de la capsule postérieure du cristallin*.

•Œil avec implant intraoculaire à fixation iridienne ou transsclérale et rupture de la capsule postérieure du cristallin*.

* à cause de la relation entre la migration de l'implant dans la chambre antérieure et de l'œdème consécutive de la cornée.

Mises en garde et précautions

Les injections intravitréennes, y compris celles d'OZURDEX^®, peuvent engendrer une hémorragie conjonctivale (saignements), une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la rétine. Il convient de toujours appliquer les techniques d'asepsie appropriées à l'injection. De plus, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance après l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire. Le suivi peut consister en une vérification de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l'injection, une tonométrie dans les 30 minutes suivant l'injection et une biomicroscopie entre deux et sept jours après l'injection.

La tolérance et l'efficacité d'OZURDEX^® administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées. Un traitement bilatéral de façon simultanée n'est donc pas recommandé.

Endophthalmite

Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou toute autre pathologie citée précédemment doit être signalé sans délai par exemple douleur oculaire, vision trouble, etc. (voir «Effets indésirables»).

Migration de l'implant

Tous les patients dont la capsule postérieure du cristallin est manquante ou déchirée (par exemple suite à une intervention chirurgicale de la cataracte), ou ceux qui présentent un défaut de l'iris (par exemple suite à une iridectomie ou à une trabéculectomie) avec ou sans antécédents de vitrectomie, ou les patients présentant une déhiscence des fibres de la zonule et de la capsule postérieure du cristallin ont un risque de migration de l'implant du corps vitré vers la chambre antérieure. La migration de l'implant vers la chambre antérieure peut entraîner un œdème de la cornée. Un œdème de la cornée sévère persistant peut évoluer jusqu'à nécessiter une greffe de cornée.

OZURDEX^® doit être administré avec prudence, en l'absence de contre-indication (voir «Contre-indications») et uniquement après une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices, chez les patients dont la capsule postérieure du cristallin est manquante ou déchirée pour lesquels un traitement est envisagé. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin que toute migration de l'implant puisse être diagnostiquée et traitée suffisamment tôt.

Corticostéroïdes

L'administration de corticostéroïdes, y compris OZURDEX^®, peut provoquer des cataractes (y compris des cataractes sous-capsulaires postérieures), une augmentation de la pression intraoculaire, un glaucome stéroïdien, et entraîner des infections oculaires secondaires.

Comme attendu avec les traitements corticostéroïdes oculaires et les injections intravitréennes, une augmentation de la pression intraoculaire (PIO) peut être observée. L'augmentation de la PIO est généralement contrôlée par des médicaments visant à diminuer la PIO (voir «Effets indésirables»). Parmi les patients présentant une augmentation de la PIO ≥10 mmHg par rapport à la pression intraoculaire initiale, la grande majorité présentait cette augmentation entre 45 et 60 jours après l'injection. Par conséquent, une surveillance régulière de la PIO, quelle que soit la PIO initiale, est nécessaire et toute augmentation de la pression intraoculaire après l'injection doit être prise en charge de manière adaptée. Les patients âgés de moins de 45 ans présentant un œdème maculaire suite à une occlusion veineuse rétinienne ou une inflammation du segment postérieur de l'œil sous forme d'uvéite non-infectieuse sont plus susceptibles de présenter une augmentation de la PIO.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'infection oculaire virale (par exemple par Herpès simplex) oculaire et ne doivent pas être utilisés en cas d'Herpès simplex oculaire actif.

Cataracte

Dans les études cliniques dans l'OMD sur trois ans, 59% des patients dont l'œil phaque a été traité par OZURDEX^® ont subi une chirurgie de la cataracte de l'œil étudié (voir «Effets indésirables»).

Suite à la première injection, l'incidence de la cataracte apparaît plus élevée chez les patients présentant une uvéite non-infectieuse du segment postérieur par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR. Dans les études cliniques portant sur des occlusions de la branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine, la cataracte a été rapportée plus fréquemment chez les patients phaques recevant une seconde injection (voir «Effets indésirables»). Un seul patient sur 368 a dû subir une intervention chirurgicale de la cataracte au cours du premier traitement et trois patients sur 302 durant le second traitement. Dans l'étude portant sur l'uvéite non infectieuse, un patient sur les 62 patients phaques a subi une intervention chirurgicale de la cataracte à la suite d'une seule injection.

Hémorragie conjonctival

La prévalence d'une hémorragie conjonctivale chez les patients présentant une uvéite non-infectieuse du segment postérieur apparaît plus élevée par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR et un OMD. Ceci pourrait être imputable à la procédure d'injection intravitréenne ou à l'utilisation concomitante de traitements anti-inflammatoires à base de corticostéroïdes ou non-stéroïdiens locaux et/ou systémiques. Aucun traitement n'est nécessaire dans la mesure où la résolution est spontanée.

Des médicaments antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, ont été utilisés chez jusqu'à 56% des patients, lors des études cliniques. Chez les patients recevant de façon concomitante un traitement antiagrégant plaquettaire, des événements indésirables hémorragiques ont été rapportés avec un pourcentage légèrement plus élevé dans le groupe OZURDEX^® (jusqu'à 29%) par rapport au groupe d'injection simulée (jusqu'à 23%), et ce indépendamment de l'indication ou du nombre de traitement. L'événement indésirable hémorragique le plus fréquemment signalé était l'hémorragie conjonctivale (jusqu'à 24%).

OZURDEX^® doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par anticoagulants ou antiagrégant plaquettaires.

OVR

OZURDEX^® n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'un œdème maculaire consécutif à une occlusion de la veine rétinienne (OVR) avec ischémie rétinienne significative.

Dans des études cliniques avec l'occlusion veineuse rétinienne, un traitement anticoagulant a été utilisé par 2% des patients traités par OZURDEX^® et aucun effet indésirable hémorragique n'a été rapporté. Il existe cependant des rapports de cas isolés d'effets indésirables hémorragiques pendant l'administration après la mise sur le marché (post-marketing).

Diabète

Un nombre limité de patients atteints de diabète de type 1 a été suivi dans le cadre d'études de phase III, et la réponse à OZURDEX^® chez ces patients n'était pas significativement différente de celle des patients diabétiques de type 2.

OMD

Dans l'OMD, un traitement anticoagulant était utilisé par 8% des patients traités. Parmi les patients traités par anticoagulants, la fréquence des événements indésirables hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par OZURDEX^® et dans les groupes d'injection simulée (29% contre 32%). Parmi les patients non traités par anticoagulants, 27% des patients traités par OZURDEX^® ont rapporté des événements indésirables hémorragiques contre 20% dans le groupe d'injection simulée. Une hémorragie du vitré a été signalée dans une proportion plus élevée de patients traités par OZURDEX^® que ceux qui étaient sous anticoagulants (11%) par rapport aux patients non traités par anticoagulants (6%).

Des troubles de la vision

Des troubles de la vision peuvent survenir lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou d'autres problèmes de vision, un examen ophtalmologique ultérieur du patient doit être envisagé pour évaluer les causes possibles. Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limitées à la cataracte, au glaucome ou aux maladies rares telles que chorioréthinopathie séreuse centrale (CSC) rapportée après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'absorption systémique est minime et aucune interaction n'est attendue.

Grossesse/Allaitement

Des études chez l'animal ont montré des effets tératogènes après administration topique oculaire (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'administration par voie intravitréenne de la dexaméthasone chez la femme enceinte. Chez l'homme, les concentrations systémiques de dexaméthasone étaient faibles. OZURDEX^® ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.

On ignore si une application intravitréenne de dexaméthasone peut produire des concentrations démontrables dans le lait de la mère. La dexaméthasone administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. OZURDEX^® n'est pas recommandé durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients peuvent présenter une diminution temporaire de leur vision après l'injection intravitréenne d'OZURDEX^® (voir «Effets indésirables»). Ils ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à ce que leur vision soit rétablie.

Effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant liés au traitement par OZURDEX^® au cours des études cliniques de phase III (OMD, OBVR/OVCR et uvéite) et lors de notifications spontanées ont été définis selon les classes de systèmes d'organes MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquents: maux de tête.

Occasionnels: migraine.

Affections oculaires

Très fréquents: pression intraoculaire augmentée (31%), cataracte (38%), hémorragie conjonctivale* (21%).

Fréquents: hypertension oculaire, cataracte sous-capsulaire, hémorragie du vitré*, acuité visuelle réduite*, trouble/altération de la vision, décollement du vitré*, corps flottants du vitré*, opacités du vitré*, blépharite, douleur oculaire*, photopsie*, œdème conjonctival*, hyperémie conjonctivale*.

Occasionnels: rétinite nécrosante, endophthalmite*, glaucome, décollement de la rétine*, déchirure rétinienne*, hypotonie de l'œil*, inflammation de la chambre antérieure*, effet tyndall cellulaire*, sensation anormale dans l'œil*, prurit de la paupière, hyperémie sclérale*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: déplacement du dispositif* (migration de l'implant) avec ou sans œdème de la cornée (voir également «Mises en garde et précautions»), complication de l'insertion du dispositif entraînant des lésions des tissus oculaires* (mauvais positionnement de l'implant).

*Effets indésirables considérés comme liés à la procédure d'injection intravitréenne (la fréquence de ces effets indésirables est proportionnelle au nombre de traitements reçus).

Œdème maculaire diabétique

La tolérance clinique d'OZURDEX^® chez des patients présentant un œdème maculaire diabétique a été évaluée dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus des injections simulées. Dans les 2 études, un total de 347 patients a été randomisés et ont reçu OZURDEX et 350 patients ont reçu une injection simulée.

Pendant toute la durée de l'étude, la cataracte et l'augmentation de la pression intraoculaire (PIO) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu OZURDEX^® (voir ci-dessous).

Dans les études cliniques de l'OMD sur trois ans, 87% des patients dont l'œil phaque a été traité par OZURDEX^® présentaient à l'inclusion un certain degré d'opacification du cristallin/de cataracte précoce. Pour l'ensemble des études sur trois ans, l'incidence de tous les types de cataracte observés (p. ex., cataracte corticale, cataracte diabétique, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, cataracte lenticulaire, cataracte) était de 68% chez les patients dont l'œil phaque a été traité par OZURDEX^® tout au long de l'étude. 59% des patients dont l'œil phaque a été étudié, ont dû subir une chirurgie de la cataracte avant la visite finale à trois ans, la majorité des interventions ayant été réalisée au cours des 2^e et 3^e années.

La PIO moyenne dans l'œil étudié était la même à l'inclusion dans les deux groupes de traitement (15,3 mmHg). L'augmentation moyenne par rapport à la PIO initiale n'a pas dépassé 3,2 mmHg à toutes les visites dans le groupe traité par OZURDEX^®; la PIO moyenne étant maximale lors la visite réalisée 1,5 mois après l'injection et retrouvant environ sa valeur à l'inclusion dans les 6 mois suivants l'injection. Le taux et l'amplitude de l'augmentation de la PIO suite à un traitement par OZURDEX^® n'ont pas augmenté suite à une nouvelle injection.

Chez 28% des patients traités par OZURDEX^®, l'augmentation de la PIO était ≥10 mmHg par rapport à la valeur initiale lors d'une ou de plusieurs visites de l'étude. À l'inclusion 3% des patients ont eu recours à un ou plusieurs médicaments visant à diminuer la PIO. Dans l'ensemble 42% des patients ont eu recours à des médicaments visant à réduire la PIO à un moment ou à un autre au cours des études sur trois ans, avec une majorité de patients recevant plus d'un traitement. L'utilisation maximale (33%) a eu lieu au cours des 12 premiers mois et est restée similaire d'une année sur l'autre.

Au total, 4 patients (1%) traités par OZURDEX^® ont subi une intervention de l'œil étudié pour traiter une augmentation de la PIO. Un patient a dû subir une intervention chirurgicale par incision (trabéculectomie) suite à une augmentation de la PIO cortisonique; un patient a subi une trabéculectomie suite à la présence de fibrine dans la chambre antérieure qui bloquait l'évacuation de l'humeur aqueuse, provoquant ainsi une augmentation de la PIO. Un patient a subi une iridotomie pour un glaucome à angle fermé et un patient a subi une iridectomie secondaire à une chirurgie de la cataracte. Aucun patient n'a eu recours à un retrait de l'implant par vitrectomie pour contrôler la PIO.

OBVR/OVCR

La tolérance clinique d'OZURDEX^® chez les patients présentant un œdème maculaire suite à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou de la branche veineuse rétinienne a été évaluée par deux études de phase III contrôlées, randomisées en double aveugle versus des injections simulées. Au total, 427 patients ont été randomisés pour recevoir OZURDEX^® et 426 pour recevoir des injections simulées au cours de ces deux études de phase III. Au total, 401 patients (94%) randomisés et traités par OZURDEX^® ont complété la période initiale de traitement (jusqu'au 180^e jour).

47,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. L'augmentation de la pression intraoculaire (24%) et l'hémorragie conjonctivale (14,7%) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu OZURDEX^®.

Le profil d'effets indésirables chez les patients souffrant d'une OBVR était similaire à celui observé chez les patients souffrant d'une OVCR. Toutefois, l'incidence globale des effets indésirables était plus importante dans le sous-groupe de patients atteints d'OVCR.

L'augmentation de la pression intraoculaire (PIO) avec OZURDEX^®, atteignait son maximum au 60^e jour pour retrouver son niveau initial au 180^e jour. Les augmentations de la PIO n'ont pas nécessité de traitement ou ont été prises en charge au moyen de traitements locaux administrés de façon temporaire, visant à diminuer la PIO. Pendant la période initiale de traitement, 0,7% (3/421) des patients ayant reçu OZURDEX^® ont nécessité une intervention au laser ou chirurgicale pour le traitement de l'élévation de la PIO, contre 0,2% (1/423) des patients ayant reçu des injections simulées.

Le profil des effets indésirables chez les 341 patients suivis après une seconde injection d'OZURDEX^® était similaire à celui faisant suite à la première injection. En tout, 54% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. L'incidence de l'augmentation de la PIO (24,9%) était similaire à celle observée à la suite de la première injection, et de la même manière, la PIO a retrouvé sa valeur initiale au 180^e jour, le jour de démasquage. L'incidence globale des cataractes était plus élevée après 1 an qu'après les 6 premiers mois de traitement.

La sécurité clinique a été examinée complémentairement d'une étude multicentrique observationnelle après mise sur le marché menée sur 24 mois étudiant le traitement d'œdème maculaire suite à une occlusion veineuse rétinienne et une uvéite non-infectieuse touchant le segment postérieur de l'œil. Les effets indésirables plus fréquents observés pendant cette étude correspondaient aux effets indésirables plus fréquents observés dans les études cliniques. L'évaluation concernant la fréquence des injections a révélé une incidence plus élevée des effets indésirables chez les patients qui avaient reçu >2 injections comparés aux patients qui avaient reçu ≤2 injections. Chez les patients qui ont reçus plus de 2 injections l'apparition en particulier d'une cataracte (formation de la cataracte chez 24,7% [44/178] et progression de la cataracte chez 32,0% [57/178] des patients avec un œil phaque en début du traitement), hémorragie du vitré chez 6,0% [17/283] et élévation de la pression intraoculaire chez 24,0% [68/283] étaient plus fréquents en comparaison avec les patients qui avaient reçus ≤2 injections.

Uvéite

La tolérance clinique d'OZURDEX^® chez des patients présentant une inflammation du segment postérieur de l'œil de type uvéite non-infectieuse a été évaluée par une seule étude, multicentrique, masquée et randomisée.

Au total, 77 patients ont été randomisés pour recevoir OZURDEX^® et 76 pour recevoir une injection simulée. Au total, 73 patients (95%) randomisés et traités par OZURDEX^® ont terminé l'étude, d'une durée de 26 semaines.

L'hémorragie conjonctivale (30,3%), l'augmentation de la pression intraoculaire (25,0%) et la cataracte (11,8%) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu OZURDEX^®.

La sécurité clinique a été examinée complémentairement d'une étude multicentrique observationnelle après mise en marché menée sur 24 mois étudiant le traitement d'œdème maculaire suite à une occlusion veineuse rétinienne et une uvéite non-infectieuse touchant le segment postérieur de l'œil (voir «OBVR/OVCR»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

S01BA01

Mécanisme d'action

Dexaméthasone, un corticostéroïde puissant, supprime des inflammations en inhibant l'œdème, les dépôts de fibrine, les fuites capillaires et la migration phagocytaire de la réponse inflammatoire. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est une cytokine qui atteint des concentrations élevées lors du développement de l'œdème maculaire. C'est un promoteur puissant de la perméabilité vasculaire. Il était démontré que les corticostéroïdes inhibent l'expression du VEGF. De plus, les corticostéroïdes empêchent la sécrétion de prostaglandines, dont certaines ont été identifiées comme des médiateurs de l'œdème maculaire cystoïde.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Efficacité clinique

Œdème maculaire diabétique

L'efficacité d'OZURDEX^® a été évaluée dans deux études cliniques de trois ans, multicentriques, en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus une injection simulée dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1'048 patients (études 206207-010 et 206207-011). 351 patients ont reçu OZURDEX^®, 347 ont reçu de la dexaméthasone 350 μg et 350 patients ont reçu une injection simulée.

Les patients étaient éligibles pour une nouvelle administration lorsque l'épaisseur rétinienne dans la sous-zone centrale était >175 microns selon les mesures par tomographie en cohérence optique (OCT) ou selon l'interprétation de l'OCT par les investigateurs visant à déterminer tout signe d'œdème rétinien résiduel composé de kystes rétiniens ou toute augmentation de l'épaisseur rétinienne à l'intérieur ou à l'extérieur de la sous-zone centrale. Les patients ont reçu jusqu'à sept traitements à intervalles réguliers, souvent inférieurs à six mois.

Un traitement de secours était autorisé à tout moment pendant l'étude, à la discrétion des investigateurs, mais devait entrainer la sortie du patient des études.

Au total, 36% des patients traités par OZURDEX^® sont sortis de l'étude, toutes raisons confondues, contre 57% des patients recevant une injection simulée. Les taux de sortie d'étude suite à un événement indésirable étaient similaires dans les groupes traités et dans les groupes d'injections simulées (13% versus 11%). Le taux de sortie d'étude pour manque d'efficacité était plus faible dans le groupe OZURDEX^® que dans le groupe d'injection simulée (7% versus 24%).

Les critères principaux et secondaires d'évaluation des études 206207-010 et -011 sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. L'amélioration de la vision dans le groupe sous DEX 700 a été confondue par l'apparition d'une cataracte. L'amélioration de la vision a été rétablie après ablation de la cataracte.

Efficacité dans les études 206207-010 et 206207-011 (population ITT)

Les critères d'évaluation principaux et les importants critères d'évaluation secondaires pour l'analyse poolée portant sur les patients pseudophaques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité chez les patients pseudophaques (études poolées 206207-010 et 206207-011)

Les critères d'évaluation principaux et les importants critères d'évaluation secondaires pour l'analyse poolée portant sur les patients ayant pris un traitement antérieur, quel qu'il soit, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité chez les patients ayant pris un traitement antérieur, quel qu'il soit (études poolées 206207-010 et 206207-011)

OBVR/OVCR

L'efficacité d'OZURDEX^® a été évaluée dans le cadre de deux études multicentriques, parallèles, randomisées en double aveugle versus des injections simulées dont le schéma était identique et qui ont inclus au total 1267 patients randomisés pour recevoir un traitement par implant à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou des injections simulées (études 206207-008 et 206207-009). 427 patients ont reçu OZURDEX^®, 414 de la dexaméthasone 350 µg et 426 patients ont reçu des injections simulées.

D'après les résultats d'analyses poolées, le groupe traité par un implant d'OZURDEX^® a montré un taux supérieur, statistiquement significatif, de patients répondeurs (définis comme présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale ≥15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC), 90 jours après l'injection d'un implant par rapport au groupe traité par l'injection simulée (p <0,001).

Le tableau ci-dessous indique la proportion de patients, qui ont atteint le point final de l'évaluation d'efficacité (amélioration ≥15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC après injection d'un seul implant). On a observé un effet du traitement dès la première visite de contrôle au 30^e jour. L'efficacité maximale du traitement a été observée au 60^e jour et une différence statistiquement significative en faveur d'OZURDEX^® a été observée pour le taux de répondeurs par comparaison à l'injection simulée, à tous les points de mesure jusqu'au 90^e jour suivant l'injection. Au 180^e jour, le taux de répondeurs présentant une amélioration ≥15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC, restait numériquement plus important pour le groupe traité par OZURDEX^®, que pour le groupe traité par l'injection simulée.

Proportion de patients ayant présenté une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC) lors de l'étude oculaire (combinée, ITT population)

^a Proportion significativement plus importante avec OZURDEX^® par comparaison avec l'injection simulée (p <0,001)

La variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale était significativement plus importante avec OZURDEX^® en comparaison avec l'injection simulée, à tous les points de mesure.

Dans les deux études de phase III et dans l'analyse poolée, le délai d'amélioration ≥15 lettres (3 lignes) dans les courbes de réponse cumulées relatives à la mesure de la MAVC était significativement différent entre OZURDEX^®, et l'injection simulée (p <0,001). Les patients traités par OZURDEX^® atteignaient cette amélioration d'acuité visuelle de 3 lignes plus tôt que les patients ayant reçu l'injection simulée.

OZURDEX^® était numériquement supérieur à l'injection simulée dans la prévention de la perte de vision. En effet, une proportion plus faible de patients présentait une détérioration de la vision ≥15 lettres dans le groupe OZURDEX^® au cours de la période d'évaluation de 6 mois.

Dans les deux études de phase III et dans l'analyse poolée, l'épaisseur moyenne de la rétine était significativement inférieure et la réduction moyenne par rapport à la mesure initiale était significativement plus importante avec OZURDEX^® (-207,9 microns) qu'avec l'injection simulée (-95,0 microns) au 90^e jour (p <0,001, données poolées). L'effet du traitement évalué par la mesure de la MAVC au 90^e jour est donc conforté par ces données anatomiques. Au 180^e jour, la réduction de l'épaisseur moyenne de la rétine n'était pas significative (-119,3 microns), en comparaison avec l'injection simulée.

Les patients ayant une valeur de MAVC <84 ou présentant une épaisseur rétinienne >250 microns, mesurée par tomographie en cohérence optique (OCT), et qui selon l'investigateur ne présentaient pas de risque, ont pu poursuivre le traitement par OZURDEX^® dans le cadre d'une extension de l'étude en ouvert. Parmi les patients traités lors de cette extension ouverte, 98% d'entre eux ont reçu une injection d'OZURDEX^® 5 à 7 mois après le traitement initial.

Comme lors du traitement initial, la réponse maximale a été observée au 60^e jour de la phase ouverte. Les taux de réponses cumulées étaient supérieurs lors de la période en ouvert chez les patients ayant reçu deux injections consécutives d'OZURDEX^®, par comparaison avec les patients n'ayant pas reçu d'injection d'OZURDEX^® durant la période initiale.

La proportion de répondeurs à chaque point de mesure restait toujours plus importante après le second traitement qu'après le premier traitement. En revanche, lorsque le traitement est retardé de 6 mois on observe une proportion plus faible de répondeurs, à tous les points de mesure de la phase ouverte, par rapport aux patients ayant reçu une seconde injection d'OZURDEX^®.

Uvéite

L'efficacité clinique d'OZURDEX^® dans le traitement d'une inflammation oculaire non-infectieuse du segment postérieur chez des patients atteints d'uvéite a été évaluée par une seule étude multicentrique, masquée et randomisée.

Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir des implants à la dexaméthasone 350 μg ou 700 μg ou des injections simulées. Sur ces 229 patients, 77 ont été randomisés pour recevoir OZURDEX^®, 76 pour recevoir de la dexaméthasone 350 μg et 76 patients pour recevoir des injections simulées. Au total, 95% des patients ont terminé l'étude, d'une durée de 26 semaines.

La proportion de patients présentant un score de voile vitréen de 0 dans l'œil étudié à la semaine 8 (principal critère d'évaluation) était 4 fois supérieure avec OZURDEX^® (46,8%) qu'avec des injections simulées (11,8%), p <0,001. La supériorité statistique a été maintenue jusqu'à la semaine 26 comprise (p ≤0,014), comme le montre le tableau suivant.

Les courbes des taux de réponse cumulées (délai d'obtention d'un score de voile vitréen de 0) étaient significativement différentes pour le groupe OZURDEX^® par rapport au groupe d'injection simulée (p <0,001), les patients ayant reçu de la dexaméthasone présentant un délai d'action plus rapide et une meilleure réponse au traitement.

La réduction du voile vitréen s'accompagnait d'une amélioration de l'acuité visuelle. La proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC pour l'œil étudié à la semaine 8 était plus de 6 fois supérieure avec OZURDEX^® (42,9%) qu'avec une injection simulée (6,6%), p <0,001. La supériorité statistique a été obtenue à la semaine 3 et maintenue jusqu'à la semaine 26 comprise (p ≤0,001), comme le montre le tableau suivant.

La proportion de patients ayant besoin de traitements de secours depuis la période initiale jusqu'à la semaine 8 était près de 3 fois inférieure avec OZURDEX^® (7,8%) qu'avec l'injections simulée (22,4%), p = 0,012.

Proportion de patients ayant présenté un score de voile vitréen de zéro et une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée lors de l'étude oculaire (population en intention de traiter)

^a p <0,001; ^b p = 0,010; ^c p = 0,009; ^d p = 0,014

Pharmacocinétique

Absorption

Chez un sous-groupe de 21 patients issus des deux études d'efficacité sur 6 mois, les concentrations plasmatiques ont été mesurées avant administration et aux 7^e, 30^e, 60^e et 90^e jours suivant la mise en place d'un seul implant intravitréen contenant 350 µg ou 700 µg de dexaméthasone. 95% des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu un dosage à 350 µg et 86% de ces concentrations pour le groupe ayant reçu un dosage à 700 µg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/ml). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,094 ng/ml) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu un dosage à 700 µg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas liée à l'âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Les concentrations plasmatiques ont été obtenues auprès d'un sous-groupe de patients dans les deux études pivots portant sur l'OMD avant l'administration du produit et aux jours 1, 7 et 21, ainsi qu'aux mois 1,5 et 3, suivant l'injection intravitréenne d'un seul implant intravitréen contenant 350 μg ou 700 μg de dexaméthasone. 100% des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu une dose de 350 μg et 90% de ces concentrations pour le groupe ayant reçu une dose de 700 μg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/ml). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,102 ng/ml) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu la dose de 700 μg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas être liée à l'âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Distribution

Dans une étude de 6 mois réalisée chez le singe, après une seule injection intravitréenne d'OZURDEX^®, la concentration maximale (C_max) en dexaméthasone de l'humeur vitrée était de 100 ng/ml au 42^e jour suivant l'injection et de 5,57 ng/ml au 91^e jour. La dexaméthasone était toujours décelable dans le vitré 6 mois après l'injection. La concentration en dexaméthasone se classait ainsi: rétine > iris > corps ciliaire > humeur vitrée > humeur aqueuse > plasma. Dexaméthasone était sécrétée dans le corps vitré de singes pendant 6 mois.

Métabolisme

Dans une étude de métabolisme in vitro, après incubation pendant 18 heures de dexaméthasone marquée au ¹⁴C avec des échantillons humains de cornée, d'iris, de corps ciliaire, de choroïde, de rétine, d'humeur vitrée et de tissu scléral, aucun métabolite n'a été retrouvé. Ces résultats sont en accord avec ceux provenant d'autres études sur le métabolisme oculaire chez le lapin et le singe.

La dexaméthasone est transformée en métabolites liposolubles et hydrosolubles pouvant être excrétés dans la bile et l'urine.

Élimination

La matrice d'OZURDEX^® se dégrade progressivement en acide lactique et acide glycolique par simple hydrolyse, qui se décomposent ensuite en dioxyde de carbone et en eau.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune information.

Données précliniques

Aucune donnée relative à la mutagénicité et à la cancérogénicité n'est disponible pour OZURDEX^®.

Dans des expériences menées avec des souris, des rats, des hamsters, des lapins et des chiens, la dexaméthasone entraîne des fentes palatines et, dans une moindre mesure, d'autres malformations.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune information.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune information.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C). Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

OZURDEX^® est à usage unique.

Chaque applicateur ne peut être utilisé qu'une seule fois pour le traitement d'un seul œil.

Si le sachet contenant l'applicateur est endommagé, ne pas l'utiliser.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

60324 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Allergan S.A., Zurich

Mise à jour de l’information

Janvier 2020