Vinorelbin Sandoz 50mg/5ml 10 Durchstechflaschen 5ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

Hilfsstoffe: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung für intravenöse Injektion/Infusion:

Durchstechflaschen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).

Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen.

Dosierung/Anwendung

Vinorelbin Sandoz soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden.

Im Allgemeinen richten sich die Dosierungshinweise zu Behandlungsdauer und -intervall nach dem Zustand des Patienten und dem gewählten Therapieschema des behandelnden Arztes.

Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (i.v.)

Übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen.

Mammakarzinom

Übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche, über im Allgemeinen 6 Zyklen (i.v.).

Vinorelbin Sandoz in Kombination mit Capecitabin

Während der ersten Anwendung sollte Vinorelbin i.v. verabreicht werden, anschliessend Vinorelbin oral 60 mg/m²/Woche.

Maximale Dosis i.v.

Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².

Maximale Einzeldosis: 60 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Hämatologie: Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100'000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen durch Metastasen: Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis von Vinorelbin um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.

Niereninsuffizienz: Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.

Geriatrie: Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.

Pädiatrie: Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe, Neutrophilenwerte <1500/mm³, schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen), Thrombozytopenie (<100'000/mm³), schwere Leberinsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt.

Gleichzeitige Gabe mit dem Gelbfieber-Impfstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie sollte bei Patienten, die mit oralen Blutgerinnungshemmern behandelt werden, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.

Vinorelbin darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.

Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.

Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen, da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Es wird empfohlen, in diesem Fall einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durch Metastasen ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.

Mitomycin C: Wie bei allen Vinca-Alkaloiden, muss die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst.

Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon und Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Vinorelbin zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen.

Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.

Vinorelbin Sandoz ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft währen der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.

Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Vinorelbin Sandoz während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Männern, die mit Vinorelbin Sandoz behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Betreffend die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7.

Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie, neurosensorische Störungen, gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, Erhöhung der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse mit Häufigkeitsangaben aufgelistet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000):

Infektionen

Sehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,4%).

Gelegentlich: Schwere Sepsis mit Organversagen und Septikämie.

Sehr selten: Komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf.

Einzelfälle: Neutropenische Sepsis.

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), Anämie (68,6%; G3–4: 7,4%).

Häufig: Thrombozytopenie (G3–4: 2,5%).

Einzelfälle: Febrile Neutropenie, Panzytopenie.

Immunsystem

Häufig: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Einzelfälle: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Schwere Hyponatriämie.

Einzelfälle: Anorexie.

Nervensystem

Sehr häufig: periphere Neuropathien (23,4%; G3–4: 2,7%) einschliesslich Verschwinden der Sehnenreflexe und Schwäche in den unteren Extremitäten nach längerer Anwendung.

Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen.

Diese Effekte sind meist mild und reversibel.

Herz

Selten: Ischämische kardiale Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt manchmal tödlich).

Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen und Herzrhythmusstörungen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten.

Selten: Schwere Hypotonie, Kollaps.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Atemnot und Bronchospasmus (Mono- und Kombinationstherapie).

Selten: Interstitielle Pneumonien, manchmal tödlich.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Stomatitis (G1-4: 15% bei Monotherapie), Nausea und Erbrechen (30,4%; G3–4: 2,2%), Obstipation (24,5%; G3–4: 2,7%).

Häufig: Durchfall.

Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von SGOT (27,6%) und SGPT (29,3%).

Haut

Sehr häufig: Alopezie (25,1%; G3–4: 4,1%).

Selten: Hautreaktionen.

Einzelfälle: Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie, Thoraxschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Nach wiederholter intravenöser Verabreichung Brennen an der Einstichstelle, Verfärbung der Vene und lokale Phlebitis (G3–4: 3,7%).

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschliesslich thorakaler und Tumorschmerzen.

Selten: Lokale Nekrose.

Überdosierung

Überdosierung mit Vinorelbin Sandoz kann mit einer medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus assoziiert sein. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:

Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten,

tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können,

Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus,

Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vinorelbin ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.

Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Vinorelbin verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 38 Patienten wurden mit Vinorelbin i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall 5–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Vinorelbin i.v. erhielten, war 11% (95% Konfidenzintervall 1–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.

In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbin mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Vinorelbin 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Vinorelbin 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95% KI: 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.

Behandlung des Mammakarzinoms

Zur Kombinationstherapie mit Capecitabin wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 553 Patientinnen wurden in diese Studien eingeschlossen. 92 Patientinnen erhielten Vinorelbin oral 60 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 alle 3 Wochen. 115 Patientinnen erhielten Vinorelbin oral 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen. 148 Patientinnen erhielten Vinorelbin oral 80 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen nach einem erstenZyklus mit Vinorelbin oral 60 mg/m² an den Tagen 1 und 8. Alle Patientinnen erhielten Capecitabin 1000 mg/m² 2-mal täglich an den Tagen 1–14, bei jeweils dreiwöchiger Zyklusdauer.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 22,2; 25,8 29,2 und 30,2 Monate.

Pharmakokinetik

Der Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung an.

Distribution

Der Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).

Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Metabolismus

Vinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.

Elimination

Die Blutkonzentrationen von Vinorelbin nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Renale Insuffizienz

Die Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Hepatische Insuffizienz/Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:

Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2 des Normalwerts, OGN oder UNL) und Transaminasen >5 des Normalwerts (OGN oder UNL) war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis zu reduzieren (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Untersuchungen mit intravenösem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Vinorelbin bei 52 älteren Patienten (≥70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin jedoch Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt.

Präklinische Daten

Vinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78–104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder'schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.

Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri-/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, während beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.

Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.

Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen. Aseptische Handhabung vorausgesetzt kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Die verdünnte Injektions-/Infusionslösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) und im Kühlschrank (2–8 °C) vor Licht geschützt bei einer Konzentration von 0,5 mg und 3,0 mg/ml in Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; aseptische Handhabung vorausgesetzt kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion

Die Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.

Vinorelbin Sandoz kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.

Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.

Falls Vinorelbin Sandoz während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Vinorelbin Sandoz-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.

Vinorelbin Sandoz ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Vinorelbin Sandoz zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.

Hinweise betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Vinorelbin Sandoz Lösung für intravenöse Injektion/Infusion, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.

Die Vorbereitung und Verabreichung der Vinorelbin Sandoz-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.

Die Vorbereitung der Vinorelbin Sandoz-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.

Die Vinorelbin Sandoz-Lösung hat bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.

Zulassungsnummer

57719 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

März 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

Excipients: Aqua ad iniectabilia, q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/perfusion intraveineuse:

Flacons perforables à 10 mg/1 ml et à 50 mg/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules en association avec du dérivé du platine (p.ex. cisplatine).

Traitement du cancer du sein avancé ou métastatique en monothérapie ou en association à la capécitabine après l'échec d'un traitement par des anthracyclines et des taxanes.

Posologie/Mode d’emploi

Vinorelbine Sandoz ne doit être utilisé que par des médecins ayant de l'expérience en chimiothérapie. En règle générale, les instructions de dosage concernant la durée et les intervalles de traitement dépendent de l'état du patient et du schéma thérapeutique que choisit le médecin traitant.

Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion intraveineuse est administrée par voie intraveineuse après dilution en bolus lent ou en perfusion de courte durée (voir aussi «Remarques particulières/remarques concernant la manipulation»).

Cancer bronchique non à petites cellules (i.v.)

La dose habituelle est de 30 mg/m² par semaine sur 6 cycles.

Cancer du sein

La dose habituelle est de 25–30 mg/m² par semaine, généralement sur 6 cycles (i.v.).

Vinorelbine Sandoz en association à la capécitabine

Lors de la première utilisation, Vinorelbine doit être administrée par i.v., puis Vinorelbine orale de 60 mg/m²/semaine.

Dose maximale i.v

Dose maximale tolérée: 35,4 mg/m².

Dose maximale par administration: 60 mg.

Instructions spéciales pour le dosage

Hématologie: la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux du patient avant chaque administration. En cas de granulocytopénie (neutrophiles <1500/mm³) et/ou de thrombopénie (plaquettes <100'000/mm³), il faut retarder l'administration jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le patient.

Insuffisance hépatique due à des métastases: Chez des patients avec un taux de bilirubine >2 fois la valeur normale et de transaminases >5 fois la valeur normale, il est conseillé de réduire la dose de vinorelbine d'1/3 (voir «Pharmacocinétique»). Il est tout particulièrement nécessaire, lors de prise d'inhibiteurs du CYP3A4, de doser avec précaution.

Insuffisance rénale: étant donné que la vinorelbine est uniquement éliminée en faible partie par voie rénale, une adaptation de la dose lors d'insuffisance rénale ne semble pas indiquée. En l'absence de résultats d'études cliniques disponibles, la vinorelbine est à administrer avec prudence en cas d'insuffisance rénale.

Gériatrie: la prudence est de mise lors du traitement des patients âgés.

Pédiatrie: étant donné qu'il n'existe aucune expérience concernant l'efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents, une utilisation n'est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la vinorelbine, à d'autres vinca-alcaloïdes ou à l'un des excipients, nombre de neutrophiles <1'500/mm³, infections sévères (aiguës ou au cours des 2 dernières semaines), thrombopénie (<100'000/mm³), insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»), cancer bronchique non à petites cellules non opérable et nécessitant une oxygénothérapie au long cours.

Administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune.

Mises en garde et précautions

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique strict du patient (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque administration; voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En raison de la thrombocytopénie due à la chimiothérapie, la fréquence du contrôle de la valeur INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée chez les patients traités par anticoagulants oraux.

En raison de la neurotoxicité potentielle de la vinorelbine, le traitement doit être effectué avec prudence dans le cas de maladies du système nerveux central et périphérique.

Vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une chimiothérapie dont les champs incluent le foie.

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, des investigations immédiates sont nécessaires avant administration.

Des précautions particulières devront être prises en cas d'administration chez des patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique.

Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion intraveineuse doit être administrée strictement par voie intraveineuse (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Vaccins vivants atténués: l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée, étant donné que le risque d'une maladie due au vaccin potentiellement mortelle existe. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé.

Des affections pulmonaires interstitielles ont été plus fréquemment rencontrées chez les populations japonaises. Cette population spécifique doit être surveillée avec une attention particulière.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique due à des métastases, la pharmacocinétique de Vinorelbine est modifiée. Pour les adaptations posologiques chez ces groupes de patients spéciaux, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Interactions

Soupeser soigneusement l'utilisation concomitante:

L'utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être soigneusement soupesée, étant donné qu'une immunodépression excessive avec risque d'une lymphoprolifération peut survenir.

Phénytoïne: risque d'une nouvelle aggravation des convulsions, étant donné que l'absorption de la phénytoïne est diminuée par le cytotoxique. En outre, risque d'une perte d'efficacité du cytotoxique, étant donné que le métabolisme hépatique est augmenté par la phénytoïne.

Lors de l'administration concomitante de vinorelbine et d'autres médicaments myélotoxiques, il existe un risque de myélosuppression potentialisée.

Mitomycine C: comme pour tous les vinca-alcaloïdes, l'utilisation concomitante de mitomycine C doit être soigneusement soupesée, étant donné que le risque de survenue d'un bronchospasme ou d'une dyspnée augmente. Dans de rares cas, une pneumonie interstitielle a été observée.

CYP3A4 est la principale enzyme participant à la dégradation de la vinorelbine et l'association à un principe actif induisant cet isoenzyme (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou l'inhibant (comme l'itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone) peut influencer la concentration en vinorelbine.

Dans une étude clinique de phase I portant sur la vinorelbine intraveineuse en relation avec le lapatinib, une incidence accrue de la neutropénie (degré 3−4) a été observée. Ce type d'association doit être administré avec prudence.

La pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas influencée par l'association à des antiémétiques tels que les antagonistes 5HT3 (p.ex. ondansétron ou granisétron).

Une interaction avec des antagonistes de la vitamine K (p.ex. phenprocoumone et acénocoumarol) est possible et peut entraîner une réduction du temps de prothrombine.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte. Dans les études effectuées chez l'animal, vinorelbine a montré un effet létal sur les embryons et les fœtus et s'est avéré tératogène.

Sur base des résultats des études effectuées chez l'animal et l'effet pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel de malformations chez l'embryon et le fœtus.

Vinorelbine Sandoz est par conséquent contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des risques pour l'enfant à naître et doit être étroitement suivie.

La possibilité d'un conseil génétique doit être envisagée.

On ignore si la vinorelbine passe dans le lait maternel. En cas d'utilisation indispensable de Vinorelbine Sandoz pendant l'allaitement, l'allaitement doit être arrêté (cf. «Contre-indications»).

Il est conseillé aux hommes traités par Vinorelbine Sandoz de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 3 mois au moins après la fin du traitement. Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement par la vinorelbine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables, il convient toutefois d'être prudent lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet toxique limitant est la dépression médullaire. Elle aboutit principalement à une neutropénie avec un nadir situé entre le 5^e et le 7^e jour.

Autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés: anémie, troubles neurosensoriels, troubles gastro-intestinaux accompagnés de nausées, de vomissements, de stomatite et constipation, augmentation des paramètres hépatiques, alopécie et phlébite locale.

Les effets indésirables sont classés ci-après de façon tabulaire par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquents» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000) et «très rares» (<1/10000).

Infections

Très fréquents: infections bactériennes, virales ou fongiques localisées à différents sites, p.ex. infections bronchopulmonaires, gastro-intestinales, urologiques et opportunistes (12,4%).

Peu fréquents: septicémie sévère accompagnée de défaillances d'organes et septicémie.

Très rares: septicémie compliquée à issue éventuellement létale.

Cas isolés: septicémie neutropénique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: dépression médullaire entraînant principalement une neutropénie (77%; degré 3: 24,3%, degré 4: 27,8%), anémie (68,6%; degré 3−4: 7,4%).

Fréquent: thrombocytopénie (degré 3−4: 2,5%).

Cas isolés: neutropénie fébrile, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions allergiques systémiques tels que choc anaphylactique, anaphylaxie, angio-œdème ou réactions anaphylactoïdes.

Affections endocriniennes

Cas isolés: syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: hyponatrémie sévère.

Cas isolés: anorexie.

Système nerveux

Très fréquents: neuropathies périphériques (23,4%; degré 3−4: 2,7%), y compris abolition des réflexes ostéotendineux et faiblesse des membres inférieurs après utilisation prolongée.

Peu fréquents: paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces effets sont souvent modérés et réversibles.

Affections cardiaques

Rares: cardiopathies ischémiques (angine de poitrine, infarctus du myocarde, parfois mortels).

Très rares: tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquents: hypotension, hypertension, flush et sensation de froid dans les extrémités.

Rares: forte hypotension, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: détresse respiratoire et bronchospasme (monothérapie et traitement associé).

Rares: pneumonies interstitielles, parfois mortelles.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: stomatite (degré 1−4: 15% en monothérapie), nausées et vomissements (30,4%; degré 3−4: 2,2%), constipation (24,5%; degré 3−4: 2,7%).

Fréquent: diarrhée.

Rares: pancréatite, iléus paralytique.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation de la SGOT (27,6%) et de la SGPT (29,3%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (25,1%; degré 3-4: 4,1%).

Rares: réactions cutanées.

Cas isolés: syndrome d'érythroesthésie palmo-plantaire.

Affections musculo-squelettiques

Fréquents: arthralgies incluant douleurs de la mâchoire, myalgie, douleurs thoraciques.

Affections généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: après administration intraveineuse répétée, brûlures au point d'injection, décoloration veineuse et phlébite locale (degré 3−4: 3,7%).

Fréquents: asthénie, fatigue, fièvre, douleurs à divers endroits, y compris douleurs thoraciques et douleurs tumorales.

Rares: nécrose locale.

Surdosage

Un surdosage de Vinorelbine Sandoz peut être associé à une aplasie médullaire, accompagnée d'une complication infectieuse, de fièvre et éventuellement d'un iléus paralytique.

Etant donné qu'il n'existe aucun antidote spécifique, des mesures symptomatiques sont indiquées en cas de surdosage. En font partie:

contrôle continu des signes vitaux et plus spécialement surveillance étroite du patient, numération globulaire journalière, notamment pour anticiper la nécessité d'une transfusion sanguine ou d'une intervention médicale intensive ainsi que pour évaluer le risque d'une infection, mesures pour la prévention et le traitement d'un iléus, surveillance du système cardiovasculaire, contrôle de la fonction hépatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CA04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Vinorelbine est un cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.

Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique entre la tubuline et les microtubules. Vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline dans la mitose. Son pouvoir spiralisant sur la tubuline est moins prononcé que celui de la vincristine. Vinorelbine bloque la mitose en phase degré 2 à M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Efficacité clinique

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules

La posologie recommandée a été étudiée au cours d'une étude clinique multicentrique, randomisée et contrôlée dans le dosage revendiqué. 115 patients sans chimiothérapie préalable, présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) à progression locale ou métastatique, ont été inclus. 38 patients ont ététraités avec vinorelbine i.v. à la dose de 30 mg/m² par semaine. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse dans le premier groupe était de 12% (intervalle de confiance (IC) à 95%: 5–19%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 3,3 resp. 9,4 mois. Le taux de réponse pour les patients qui ont reçu vinorelbine i.v., était de 11% (IC à 95%: 1–20%), la durée médiane de la réponse et la survie médiane de 2,1 resp. 7,9 mois.

Dans une étude non comparative, en traitement de première ligne, l'association vinorelbine et cisplatine chez 56 patients, qui ont reçu d'abord vinorelbine i.v. 25 mg/m² et 100 mg/m² de cisplatine au J 1, puis vinorelbine orale 60 mg/m² aux J 8, J 15 et J 22, a été étudiée. Ce cycle a été répété toutes les 4 semaines. Sur la base d'une validation indépendante, le taux de réponse était de 30,4% (IC à 95%: 18–42%), la durée médiane de la réponse de 5,5 mois et la survie médiane de 8,9 mois.

Traitement du cancer du sein

Pour le traitement associé par la capécitabine, six études de phase II ont été réalisées. Au total, 553 patientes ont été incluses dans ces études. 92 patientes ont reçu 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1, J 8 et J 15 toutes les trois semaines. 115 patientes ont reçu 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 toutes les trois semaines. 148 patientes ont reçu 80 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 toutes les trois semaines, après un premier cycle 60 mg/m² de vinorelbine orale à J 1 et J 8 tous les cycles suivants. Toutes les patientes ont reçu 1000 mg/m² deux fois par jour de capécitabine aux J 1à J14, avec à chaque fois une durée de cycle de trois semaines.

Des taux de réponse compris entre 20% et 56,5% (ITT) et 23,5% et 56,5% (PPT) ont été trouvés. La survie sans progression médiane était de 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 et 10,5 mois, la survie totale médiane de 11,3; 17,5; 22,2; 25,8 et 29,2 et 30,2 mois.

Pharmacocinétique

Le taux sérique augmente de manière proportionnelle jusqu'à la dose de 45 mg/m² après administration intraveineuse.

Distribution

Le principe actif est largement distribué dans l'organisme; le volume de distribution est supérieur à 21,2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%); par contre, la vinorelbine est fortement liée aux thrombocytes (78%).

Les concentrations atteintes dans le tissu pulmonaire sont 300 fois supérieures à celles dans le sérum. La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.

Métabolisme

La vinorelbine est faiblement métabolisée dans le foie par le CYP3A4. Parmi les métabolites identifiés, seul le métabolite principal, le 4-O-désacétyl-vinorelbine, est actif. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

Elimination

Les concentrations sanguines de la vinorelbine diminuent de manière triexponentielle après administration intraveineuse. La demi-vie terminale est d'environ 38 h. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,72 l/h/kg) et correspond à la circulation hépatique. La vinorelbine est surtout excrétée par voie biliaire, principalement sous forme inchangée et dans une faible proportion sous forme de métabolites. L'élimination rénale est faible (<20% de la dose) et s'effectue principalement sous forme de vinorelbine inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

L'incidence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été étudiée. En raison de la faible élimination par voie rénale, il n'est toutefois pas nécessaire de réduire la dose en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique/troubles de la fonction hépatique dus à des métastases

Des études chez des patients présentant des métastases hépatiques ont montrés, lors d'administration intraveineuse, qu'une réduction de la clairance de la vinorelbine est seulement constatée en cas de métastases hépatiques massives (75%). Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (taux de bilirubine >2 fois la valeur normale, OGN ou UNL) et des transaminases >5 fois la valeur normale (OGN ou UNL), la clairance totale moyenne était quasiment la même que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il est néanmoins suggéré de réduire la dose chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).

Des études avec la vinorelbine intraveineuse chez des patients présentant des insuffisances hépatiques Child Pugh A-C ne sont pas disponibles.

Patients âgés

Une étude portant sur vinorelbine chez 52 patients âgés (≥70 ans) atteints de cancer bronchique à non petites cellules n'a pas montré une influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. En raison de la sensibilité accrue générale des patients âgés, la prudence s'impose cependant lors d'une augmentation de la dose de vinorelbine.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Vinorelbine pour la pédiatrie ne sont pas établies.

Données précliniques

La vinorelbine est mutagène dans les modèles in vitro et in vivo. En raison de l'action sur l'appareil microtubulaire pendant la division cellulaire, des erreurs de division des chromosomes sont induites (aneuploïdies et polyploïdies) et il faut s'attendre à ce que de tels effets apparaissent aussi chez l'homme.

Dans les études de carcinogénèse en application intraveineuse chez la souris et le rat, des doses de 0,8 mg/kg de vinorelbine ont été administrées toutes les 2 semaines pendant 78–104 semaines. Bien qu'une incidence plus élevée des adénomes hépatiques et de la glande de Harder chez la souris et de leucémies chez le rat ait été constatée, ces phénomènes n'ont pas été imputables au principe actif.

Les études de reproduction en administration intraveineuse chez le rat ne révèlent pas un réel potentiel tératogène, une toxicité périnatale/postnatale ou une réduction de la fertilité; en revanche, chez le lapin, des malformations dans les études de toxicité maternelle ont été observées.

La toxicité après administration orale répétée de vinorelbine chez le rat a été marquée par la survenue d'anémies, de neutropénies et de lymphopénies. Les conséquences ont été des hémorragies et des infections. Des élévations des enzymes hépatiques se sont révélées être en corrélation avec les nécroses hépatocellulaires et les infections. Des lésions gastro-intestinales ont également été observées certaines anomalies morphologiques ayant été irréversibles. Le NOEL était de 7,5 mg/kg dans l'étude subaiguë en administration orale et de 3 mg/kg dans l'étude subchronique chez le rat. Des symptômes comparables ont également été observés chez le chien, avec un NOEL de 0,25 mg/kg.

Des troubles de repolarisation cardiaque ont été constatés avec d'autres vinca-alcaloïdes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risques de précipité) et ne peut être mélangé qu'avec les médicaments énumérés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité/Remarques concernant le stockage

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

La solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon-perforable, la solution doit être utilisée de préférence immédiatement pour des raisons microbiologiques, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées. Dans des conditions d'asepsie, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.

La solution diluée pour injection/perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (15–25 °C) et au réfrigérateur (2–8 °C), à l'abri de la lumière, dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour une concentration entre 0,5 mg et 3,0 mg/ml. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après avoir été préparée; dans des conditions d'asepsie elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.

Remarques concernant la manipulation

Vinorelbine Sandoz solution pour injection/perfusion

L'administration doit être effectuée impérativement par voie intraveineuse au travers d'une tubulure de perfusion.

Vinorelbine Sandoz peut être administrée en bolus lent (5 à 10 min) après dilution dans 20 à 50 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5% ou en perfusion de courte durée (20 à 30 min) après dilution dans 125 ml de solution de chlorure de sodium physiologique ou de glucose à 5%. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté (250 ml de solution de chlorure de sodium physiologique pendant 15 à 30 min).

Il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection de Vinorelbine Sandoz.

Si de la Vinorelbine Sandoz s'infiltre dans le tissu environnant pendant l'administration intraveineuse, elle peut provoquer une irritation locale sévère, voire des nécroses. Dans ce cas, il convient d'interrompre l'injection, de retirer le maximum de principe actif de la partie souillée et d'administrer de l'hyaluronidase en multipiqûres, avant d'administrer le reste de la dose dans une autre veine. Lors des études cliniques, un cathéter a dû être posé dans une veine centrale chez environ 75% des patients.

Vinorelbine Sandoz est compatible avec les poches pour perfusion en PVC ou les flacons pour perfusion en verre neutre et transparent.Vinorelbine Sandoz montre une coloration plus ou moins jaunâtre qui n'a aucune influence sur la qualité de la préparation.

Remarques concernant les cytotoxiques

Lors de la manipulation de la solution pour injection/perfusion Vinorelbine Sandoz, de la préparation des solutions et de l'élimination, les procédures pour les cytostatiques doivent être observées.

La préparation et l'administration de la solution Vinorelbine Sandoz doivent être effectuées par du personnel qualifié. Les femmes enceintes ne doivent pas rentrer en contact avec la préparation.

La préparation de la solution Vinorelbine Sandoz doit être effectuée dans un lieu de travail adapté, équipé d'un flux laminaire, en portant des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable.

La solution de Vinorelbine Sandoz a des propriétés irritantes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. En cas de contact, la partie contaminée doit être lavée abondamment avec de l'eau ou une solution de chlorure de sodium physiologique.

Numéro d’autorisation

57719 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch, domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mars 2017.