Cleviprex Injektion Emulsion 0.5mg/ml 10 Durchstechflaschen 50ml

Zusammensetzung

Wirkstoff

Clevidipin.

Hilfsstoffe

Sojabohnenöl (200 mg/ml), Glycerin (22,5 mg/ml), gereinigte Phospholipide aus Eigelb (12 mg/ml), Ölsäure (0,3 mg/ml), Natriumedetat (0,05 mg/ml), Natriumhydroxid (0,035 mg/ml, zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Natrium total: 0,027 mg/ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Cleviprex 0,5 mg/ml, Emulsion zur Infusion ist eine verwendungsfertige, sterile, weissliche Öl-in-Wasser Emulsion zur intravenösen Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cleviprex ist für die rasche Reduktion des Blutdruckes in perioperativen Situationen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene/Ältere Personen:

Cleviprex soll intravenös verabreicht werden. Um die gewünschte Blutdruckreduktion zu erreichen, muss das Präparat eingestellt werden. In Abhängigkeit des angestrebten Blutdruckes und des Ansprechens des Patienten, muss die Dosis individuell angepasst werden. Blutdruck und Herzfrequenz müssen während der Infusion und anschliessend bis zur Stabilisierung der Vitalzeichen kontinuierlich überwacht werden.

Patienten, die längere Clevidipin-Infusionen erhalten und nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt werden, müssen für mindestens 8 Stunden nach Infusionsende auf eine mögliche Rebound-Hypertonie überwacht werden.

Initialdosis: Die Infusionsgeschwindigkeit soll 2 mg/h betragen und kann alle 90 Sekunden verdoppelt werden.

Erhaltungsdosis: Der gewünschte therapeutische Effekt tritt bei den meisten Patienten bei einer Dosis von 4 – 6 mg/h ein.

Maximaldosis: Die Maximaldosis beträgt 32 mg/h; die meisten Patienten wurden jedoch mit einer Maximaldosis von 16 mg/h oder weniger behandelt. Aufgrund der potentiellen Lipid-Überladung wird empfohlen, nicht mehr als 1000 mL der Cleviprex-Infusion pro 24‑Stundenperiode zu verabreichen. Die Erfahrung mit längerer Infusionsdauer sämtlicher Dosen über 72 Stunden ist gering.

Übergang zu oraler antihypertensiver Therapie:

Cleviprex soll abgesetzt oder ausgeschlichen werden während eine geeignete orale Therapie begonnen wird. Dabei soll der verzögerte Wirkungseintritt der oralen Therapie beachtet werden. Die Blutdrucküberwachung muss fortgesetzt werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist.

Das Absetzen von Cleviprex führt innerhalb von 5 bis 15 Minuten zu einer Abnahme der antihypertensiven Wirkungen.

Spezielle Populationen

Spezielle Populationen wurden nicht spezifisch untersucht. In den klinischen Studien wurden 78 Patienten mit abnormer Leberfunktion (1 oder mehrerer der folgenden Parameter: erhöhtes Serumbilirubin, AST/SGOT und/oder ALT/SGPT) und 121 Patienten mit moderater bis schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion mit Cleviprex behandelt. Es braucht keine Anpassung bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Pädiatrische Population

Man verfügt über keine Erfahrung mit Cleviprex bei Kindern oder Jugendlichen. Cleviprex wird in der Pädiatrie nicht empfohlen, bevor weitere Daten vorliegen.

Patienten, welche andere lipidhaltige Arzneimittel erhalten

Cleviprex enthält ca. 0,2 g Lipid/mL (2,0 kcal). Bei Patienten mit Restriktion zur Lipidbelastung muss die Lipidzufuhr allenfalls angepasst werden, um die mit Cleviprex gleichzeitig verabreichte Lipidmenge zu kompensieren.

Anwendung

Cleviprex kann mittels Spritze oder Infusionspumpe (Infusomat) angewendet werden. Kommerziell erhältliche Plastik-Bestecke können für die Anwendung der Infusion verwendet werden. Cleviprex kann über einen zentralen oder peripheren Zugang verabreicht werden.

Kontraindikationen

Cleviprex soll bei bekannter Allergie gegenüber Clevidipin, Sojabohnen, Sojaprodukten, Eiern oder Produkten aus Eiern nicht verabreicht werden.

Defekt im Lipid-Metabolismus

Cleviprex ist bei Patienten mit einem Defekt des Lipidmetabolismus wie pathologische Hyperlipämie, Lipoid-Nephrosis oder akuter Pankreatitis mit gleichzeitiger Hyperlipämie kontraindiziert.

Kritische Aortenstenose

Cleviprex wird bei Patienten mit kritischer Aortenstenose nicht empfohlen, da eine exzessive Nachlastreduktion die Versorgung des Myokards mit Sauerstoff reduzieren kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es muss eine strikt aseptische Technik angewendet werden und jegliche Produktreste sollen 12 Stunden nach Anbruch verworfen werden.

Hypotonie und reflektorische Tachykardie

Eine schnelle pharmakologische Reduktion des Blutdruckes kann systemische Hypotonie und reflektorische Tachykardie auslösen. Wenn dies auftritt, muss die Dosis reduziert werden.

Lipid-Aufnahme

Cleviprex enthält ungefähr 0,2 g Lipid pro mL (2,0 kcal). Einschränkungen für die Lipidaufnahme können wichtig sein für Patienten mit Störungen des Lipidstoffwechsels. Für diese Patienten kann eine Reduktion der Menge von gleichzeitig verabreichten Lipiden nötig sein, um die Lipidmenge von Cleviprex zu kompensieren.

Negativ inotrope Wirkung

Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Antagonisten können negativ inotrope Wirkungen haben und Herzinsuffizienz verschlimmern. Patienten mit Herzinsuffizienz müssen sorgfältig überwacht werden.

Absetzen von Betablockern

Cleviprex ist kein Betablocker und reduziert die Herzfrequenz nicht. Cleviprex schützt nicht vor den Folgen einer abrupten Absetzung von Betablockern. Betablocker sollten erst nach einer schrittweisen Dosisreduktion abgesetzt werden.

Phäochromocytom

Zurzeit liegen keine Informationen vor betreffend Anwendung von Cleviprex bei Bluthochdruck mit Phäochromocytom.

Bitte beachten Sie die Angaben unter «Hinweise für die Handhabung» unter «Sonstige Hinweise».

Dieses Arzneimitel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen mit Clevidipin sind unwahrscheinlich, da diese Substanz in vivo hydrolytisch abgebaut wird. Formale Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Clevidipin und sein Hauptmetabolit induzieren oder hemmen keine CYP-Enzyme.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinisch kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise auf reproduktionstechnische Effekte (vgl. Präklinische Daten). Cleviprex darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clevidipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, welche die Wirkung von Clevidipin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchten.

Aufgrund des pharmakokinetischen / pharmakologischen Profils von Cleviprex ist ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Cleviprex wurde bei 1423 Hypertonie-Patienten untersucht. Die Infusionsrate wurde bei 1326 Patienten untersucht, von denen 6% mit der mittleren Dosierung von >16 mg/h bis zur maximalen therapeutischen Dosis von 32 mg/h behandelt wurden. Die Dauerinfusion wurde bei 1380 Patienten untersucht, von denen 20% während 15 bis 72 h kontinuierlich infundiert wurden. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen zeigte keine Korrelation mit Geschlecht, Alter, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit.

Vorhofflimmern, Sinustachykardie und Hypotonie wurden häufig in der perioperativen Population beobachtet. In allen Phase III-Studien an Herzoperations-Patienten betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten, welche Cleviprex erhielten, 32,8% verglichen mit 32,9% beim aktiven Vergleichspräparat und 12% bei Placebo. Davon betrachtet man 3,9%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Sinustachykardie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, betrug 25,5% verglichen mit 30,5% beim aktiven Vergleichspräparat und 0% bei Placebo. Davon betrachtet man 1,3%, 1,2% respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Hypotonie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, betrug 15,1% verglichen mit 14,9% beim aktiven Vergleichspräparat und 1,0% bei Placebo. Davon betrachtet man 2,5%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung.

Die therapiebedingten unerwünschten Reaktionen (perioperative Hypertonie, essentielle Hypertonie: schwerwiegende Hypertonie) welche bei Patienten mit Placebo übermässig (>0,5%) auftraten und welche bei Clevidipin-Patienten in kontrollierten klinischen Studien häufiger als nur als Einzelfall auftraten, sind untenstehend gemäss MedDRA Terminologie nach Organklasse und mit der absoluten Häufigkeit aufgelistet.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Gruppe sind die unerwünschten Reaktionen mit abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Erhöhte Bluttriglyzeride.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Sinustachykardie.

Gelegentlich: Vorhofflattern, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Bradykardie, kompletter atrioventrikulärer Block, Schenkelblock.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, Hautrötungen (verstärkte Durchblutung).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Hypoxie.

Gelegentlich: Lungenstauung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Obstipation, Erbrechen, Ileus.

Erkrankungen der Nieren‑ und Harnwege

Häufig: Akute Nierenschädigung, Polyurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem, Hitzegefühl.

Gelegentlich: Schmerzen, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase-Werte.

Gelegentlich: erhöhter Blutkreatininspiegel, erhöhte Aspartataminostransferase-Werte.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Komplikationen an der Einschnittstelle.

Unerwünschte Wirkungen in den offenen Studien:

Der primäre Endpunkt der ECLIPSE-Studien betreffend Sicherheit war ein Vergleich der klinischen Ereignisse Tod (Clevidipin 2,8% vs. Vergleichspräparat 3,8%), Herzinfarkt (Clevidipin 2,3% vs. Vergleichspräparat 2,4%), Schlaganfall (1,1% vs. Vergleichspräparat 1,7%), Nierenfunktionsstörung (Clevidipin 7,9% vs. Vergleichspräparat 7,9%) 30 Tage nach Operation. Der primäre Endpunkt war die Kontrolle des Blutdruckes, definiert als die Fläche unter der Kurve (AUC), welche die Grössenordnung und die Dauer der Blutdrucküberschreitungen ausserhalb eines vorher definierten Bereichs beschreibt.

Die während der Behandlung und bis 1 Stunde nach beendeter Infusion aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar für Cleviprex und die Vergleichspräparate. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit perioperativer Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 5,9%, für alle Vergleichspräparate bei 3,2%.

In der VELOCITY Studie wurde Cleviprex an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie untersucht (SBP >180 mmHg oder DBP >115 mmHg). Von diesen hatten 81% (102/126) Endorganschädigungen, welche im Zusammenhang mit der Hypertonie waren. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach Cleviprex waren Kopfschmerzen (6,3%, Übelkeit (4,8%) und Erbrechen (3,2%). Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit schwerwiegender Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 4,8%.

In der ACCELERATE-Studie wurde Cleviprex bei 33 Patienten auf Wirksamkeit und Sicherheit von Clevidipin bei der Behandlung der akuten Hypertonie bei Patienten untersucht, bei denen eine intrazerebrale Blutung (ICH) auftrat. Die häufigsten behandlungsbedingten UE (N=35) waren Fieber (7 Patienten, 20,0%), Kopfschmerzen (5 Patienten, 14,3%), Agitiertheit (4 Patienten, 11,4%) und Hypophosphatämie (4 Patienten, 11,4%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 32 mg/h. In klinischen Studien wurde bei einem einzigen Patienten die Dosis auf 106 mg/h angehoben; er zeigte leichte Hautrötungen und einen leichten Anstieg des Serumkreatinins.

Aufgrund der gewichtsbasierten Dosisanpassung, erhielten 49 Patienten eine maximale Rate von über 32 mg/h ohne unterschiedliche unerwünschten Wirkungen verglichen mit denjenigen, welche 32 mg/h oder weniger erhielten. Die durchschnittliche Dosierung bei diesen Patienten betrug 41 mg/h mit einem Maximum von 60 mg/h.

Ein Herzoperations-Patient erhielt eine Bolusinjektion von Clevidipin vor Aorten-Stent und reagierte mit Blutdruckabfall.

Als Hauptwirkungen bei Überdosierung wären eine Hypotonie und Reflextachykardie zu erwarten. Bei Auftreten einer von beiden muss Cleviprex sofort abgesetzt und der Blutdruck des Patienten unterstützt werden. Das Absetzen von Clevidipin führt zu einer Reduktion des antihypertensiven Effekts innerhalb von 5 – 15 Minuten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA16

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydropyridin-Derivate

Wirkungsmechanismus:

Clevidipin ist ein Calcium-Kanal-Blocker vom L-Typ. Die langsamen Calcium-Kanäle ermöglichen den Einstrom von Calcium während der Depolarisation in den glatten Muskelzellen der Arterien. Experimente in anästhesierten Ratten und Hunden zeigen, dass Clevidipin den mittleren arteriellen Blutdruck durch Herabsetzen des systemischen vaskulären Widerstandes reduziert. Clevidipin reduziert die Vorlast nicht, was das Ausbleiben einer Wirkung auf die venösen Kapazitätsgefässe belegt.

Pharmakodynamische Wirkungen:

Cleviprex wird bis zur gewünschen Blutdruckreduktion eingestellt.

In der perioperation Patientenpopulation reduziert Cleviprex den systolischen Druck um 4-5% innerhalb von 2-4 Minuten mit eine Startdosis von 0,4 µg/kg/min (ca. 1 - 2 mg/h). In Studien von bis zu 72 h Dauer gab es keine Anzeichen von Toleranz.

Bei den meisten Patienten steigt der Blutdruck 5-15 Minuten nach Infusionsende an.

Bei Patienten, welche nach Absetzen von Cleviprex nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt wurden, gab es in Studien mit einer bis zu 72-stündigen Dauerinfusion Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie.

Hämodynamik:

Cleviprex verursacht eine dosisabhängige Verringerung des peripheren vaskulären Widerstandes.

Eine Erhöhung der Herzfrequenz ist eine normale Reaktion auf schnelle Verringerung des Blutdruckes; bei einigen Patienten kann dieser Effekt ausgeprägt sein.

Die Wirkung von Cleviprex auf die zentrale Hämodynamik, den myokardialen Blutfluss und Metabolismus wurde bei anästhesierten Herzoperation-Patienten während Herzoperationen untersucht. Bei diesen Patienten erhöhten sich Auswurfleistung und Schlagvolumen um 10%. Mit höherer Dosierung von Cleviprex sank die myokardiale Sauerstoff-Extraktion signifikant, was die Erhaltung des myokardialen Durchflusses und einen direkten vasodilatorischen Effekt auf die Koronararterien zeigt. Es wurde keine Netto-Erhöhung der Laktat-Produktion im koronaren Sinusblut beobachtet, was eine myokardiale Ischämie (durch das sogenannte coronary steal syndrome) ausschliesst.

Klinische Studien

Perioperative Patienten

Cleviprex wurde in 2 doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (ESCAPE-1, präoperativ und ESCAPE-2, postoperativ) mit 105 bzw. 110 Herzoperations-Patienten mit perioperativer Hypertonie (SBD >160 mmHg bzw. SBD >140 mmHg untersucht. Primärer Endpunkt war definiert als das frühzeitige und dauerhafte Absetzen der Studienmedikation mit Umstellung der Patienten auf etablierte Alternativpräparate.

In mehr als 90% der Patienten, welche mit Cleviprex behandelt wurden, wurde der Blutdruck innerhalb von 30 Minuten um >15% gesenkt. Die Absetzrate betrug 7,5% für Cleviprex gegenüber 82,7% für Placebo. Vergleichbare Resultate zeigte ESCAPE-2 mit einer Absetzrate von 8,2% für Cleviprex gegenüber 79,6% für Placebo.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Cleviprex wurde innerhalb von 2 Minuten beobachtet. Um den Zielblutdruck zu erreichen, betrug die mittlere Zeit (Median) 6 Minuten in der Studie ESCAPE-1 und 5,3 Minuten in der Studie ESCAPE- 2.

In der ESCAPE-2 Studie traten während der Behandlung Vorhofflimmern (Cleviprex 1,6%, Placebo 0%) und Schlaflosigkeit (Cleviprex 1,6% und Placebo 0%) auf.

In drei aktiv-kontrollierten, offenen klinischen Studien (ECLIPSE) wurden 1506 Patienten randomisiert und erhielten Cleviprex (n=752), Nitroglycerin (NTG; perioperativ; n=278), Nitroprussid-Natrium (SNP; perioperativ; n = 283) oder Nicardipin (NIC; postoperativ; n=193).

Was die Wirksamkeit betrifft, zeigte Cleviprex eine bessere Kontrolle des Blutdruckes verglichen mit Nitroglycerin (AUC_sBP Median 4,4 versus 8,87 mmHg × Min/h, p=0,0006) und verglichen mit Nitroprussid-Natrium (Median 4,37 versus 10,50 mmHg × Min/h, p= 0,0027). Die Kontrolle des Blutdruckes war vergleichbar mit Cleviprex und NIC (Median 1,76 versus 1,69 mmHg × Min/h, p = 0,8508) in der postoperativen Situation.

Essentielle Hypertonie

Cleviprex wurde in einer Placebo-kontrollierten, einfach verblindeten, pharmakokinetisch/pharmakodynamischen, parallelen Studie zur Dauerinfusion während 72 h an 61 Patienten mit milder bis mässiger essentieller Hypertonie untersucht. Der mittlere Basiswert für den Blutdruck betrug 151/86 mmHg.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, 2, 4, 8, oder 16 mg/h. Alle Patienten begannen die Therapie bei 2 mg/h und wurden in 3-Minuten-Intervallen auf die doppelte Konzentration eingestellt. Blutdruck und Herzschlag wurde während der Behandlung und bis 1 Stunde nach der Infusion aufgezeichnet.

Die Wirkung auf den systolischen Blutdruck korrelierte mit der Clevidipin-Konzentration und erreichte ein Plateau bei höheren Konzentrationen. Die geschätzte Infusionsrate für den halben maximalen Effekt lag bei ungefähr 10 mg/h. Es gab keine Fälle von Rebound-Hypertonie nach Absetzen der Infusion.

Patienten mit schwerwiegender Hypertonie

Cleviprex wurde in einer offenen Phase III-Studie (VELOCITY) an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (sBP >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck dPB >115 mmHg) untersucht. Von diesen Patienten hatten 81% (102 von 126) hypertensive Organschädigungen in der Endstrombahn.

Cleviprex senkte den Blutdruck bei 89% der Patienten schnell und voraussagbar auf eine individualisierte, vordefinierte Zielgrösse mit einer mittleren Abnahme von 21% nach 30 Minuten. Die mittlere Zeit (Median), um den Zielwert des systolischen Blutdruckes zu erreichen, lag bei 10,9 Minuten, bei einer mittleren Dosis (Median) von 8 mg/h.

Nach Erreichen des Initialziels konnte die Mehrheit der Patienten (92,3%) durch minimale Änderungen der Infusionsrate kontrolliert werden, ohne die Anwendung zusätzlicher intravenöser Antihypertensiva während der länger als 18 Stunden dauernden Infusionsdauer.

Die Anwendung von Clevidipin bei 33 Patienten mit intrazerebraler Blutung und akut erhöhtem Blutdruck wurde in einer offenen klinischen Studie (ACCELERATE) untersucht.

Innerhalb von 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion wurde der systolische Blutdruck in einer medianen Zeit von 5,5 Minuten auf den Zielbereich (≥140 mmHg bis ≤160 mmHg) gesenkt. Bei 97% der Patienten (32/33) wurde der systolische Blutdruck innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion auf ≤160 mmHg gesenkt.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit in den Studien ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY und ACCELERATE in der Subguppenanalyse nach Geschlecht, Alter oder Rasse.

Pharmakokinetik

Absorption

Clevidipin wird schnell verteilt und metabolisiert, was eine sehr kurze Halbwertszeit ergibt. Die Konzentration im arteriellen Blut sinkt multiphasisch nach Abschluss der Infusion. Die Halbwertszeit in der initialen Phase beträgt ca. 1 Minute, was einer Ausscheidung von 85 – 90% des Clevidipins entspricht. Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 15 Minuten.

Distribution

Clevidipin ist bei 37 °C zu >99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen in der steady-state Phase betrug 0,17 L/kg im arteriellen Blut.

Metabolismus

Clevidipin wird rasch durch Hydrolyse der Esterbindung metabolisiert, primär durch Esterasen im Blut und in den extravaskulären Geweben, was eine Beeinträchtigung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung unwahrscheinlich macht. Die primären Metaboliten sind die Carbonsäure und Formaldehyd, welche bei der Hydrolisierung der Estergruppe entstehen. Der Carbonsäure-Metabolit hat keine antihypertensive Wirkung und wird durch Glucuronidierung oder Oxidation zum entsprechenden Pyridin-Derivat metabolisiert.

Elimination

Die Clearance des primären Dihydropyridin-Metaboliten beträgt 0,03 L/kg/h und die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden.

In vitro Studien zeigen, dass Clevidipin und seine Metaboliten bei Konzentrationen, welche in der klinischen Praxis eingesetzt werden, keine Hemmung oder Induktion der CYP-Enzyme auslöst.

In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Clevidipin, wurde 83% der Substanz in Urin und Fäzes ausgeschieden, wovon 63 – 67% im Urin und 7 – 22% in den Fäzes. Mehr als 90% des Ausgangswertes an Radioaktivität (Wiederfindungsrate) wird innerhalb der ersten 72 h ausgeschieden.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Clevidipin zeigte in in vitro Studien genotoxisches Potenzial. Die Effekte traten nur bei Zugabe von S-9 Mix auf und konnten durch Formaldehyd–Dehydrogenase stark reduziert werden und werden mit der Bildung von Formaldehyd als Metabolit in Zusammenhang gebracht. Die in vivo Untersuchungen blieben diesbezüglich ohne Befund. Es liegen keine Untersuchungen zur Kanzerogenität vor.

Reproduktionstoxizität

In den Studien zur Fertilität kam es in weiblichen Ratten zu Scheinträchtigkeit und Veränderungen bei Oestrus-Zyklus, die männliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt. Clevidipin war in trächtigen Ratten und Kaninchen nicht teratogen, bedingte aber Entwicklungsverzögerungen. Die Untersuchung zu peri- und postnatalen Entwicklung in Ratten ergab eine dosisabhängige Erhöhung der Mortalität, der Trächtigkeitsdauer und führte zu verlängerten Gebärzeiten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die folgenden Substanzen sollen nicht in der gleichen Infusion verabreicht werden:

Aminocapronsäure, Calciumchlorid, Digoxin, Diltiazem-HCl, Dopamin-HCl, Mataraminolbitartrat, Norepinephrinbitartrat oder Phenylephrin-HCl.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerung im Kühlschrank bei +2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt in der Originalpackung. Nicht einfrieren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Cleviprex muss mittels aseptischer Technik angewendet werden. Cleviprex ist ein Arzneimittel für den einmaligen Gebrauch, welches Phospholipide enthält und daher das Wachstum von Mikroorganismen unterstützen kann. Bei Verdacht auf Kontamination soll das Arzneimittel nicht verwendet werden; das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Infusion sofort nach Stopfenpunktion zu starten und alle 12 Stunden die Durchstechflasche zu wechseln; unverbrauchtes Produkt und Zubehör soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.

Cleviprex ist eine sterile, milchig weisse Emulsion. Das Arzneimittel soll vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verfärbte Emulsionen oder solche mit Partikeln sollen nicht verwendet werden.

Das Fläschchen sorgfältig umschwenken, um die Homogenität der Emulsion vor Verwendung sicherzustellen. Lichtschutz während der Anwendung ist nicht nötig.

Cleviprex sollte nicht über den gleichen intravenösen Zugang mit andern Arzneimitteln verabreicht werden. Cleviprex kann jedoch gleichzeitig mit den folgenden Infusionslösungen verabreicht werden: Wasser für Injektionszwecke, NaCl 0,9%, NaCl 0,45%, Glukose 5%, Glukose 5% in NaCl 0,9%, Glukose 5% in Ringer-Lactat-Lösung, Ringer-Lactat-Lösung, 40 mEq KCl in NaCl 0,9%, Aminosäure-Lösungen 10%.

Zulassungsnummer

60117 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Auslieferung

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principio attivo

Clevidipina.

Sostanze ausiliarie

Olio di semi di soia (200 mg/ml), glicerolo (22,5 mg/ml), fosfolipidi da tuorlo d'uovo purificati (12 mg/ml), acido oleico (0,3 mg/ml), sodio edetato (0,05 mg/ml), sodio idrossido (0,035 mg/ml, per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili. Sodio totale: 0,027 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Cleviprex 0,5 mg/ml, emulsione per infusione è un'emulsione di olio in acqua di colore biancastro, sterile, pronta all'uso, per iniezione endovenosa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cleviprex è indicato per la rapida riduzione della pressione arteriosa durante la fase perioperatoria.

Posologia/Impiego

Posologia

Adulti/anziani:

Cleviprex deve essere somministrato per via endovenosa. Eseguire la titolazione del medicamento per ottenere la riduzione desiderata della pressione arteriosa. Individualizzare il dosaggio sulla base della pressione arteriosa che si vuole raggiungere e della risposta del paziente. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere monitorate costantemente durante l'infusione e successivamente fino alla stabilizzazione dei segni vitali.

I pazienti sottoposti a infusioni prolungate di clevidipina e che non vengono fatti passare ad altre terapie antipertensive devono essere monitorati per la possibilità di comparsa dell'ipertensione da rimbalzo per un periodo di almeno 8 ore dalla fine dell'infusione.

Dose iniziale: la velocità di infusione deve essere di 2 mg/h e può essere raddoppiata ogni 90 secondi.

Dose di mantenimento: nella maggioranza dei pazienti, la risposta terapeutica desiderata compare a dosi di 4-6 mg/h.

Dose massima: la dose massima è di 32 mg/h, ma la maggior parte dei pazienti è stata trattata con una dose massima di 16 mg/h o meno. A causa del potenziale sovraccarico lipidico, si sconsiglia di somministrare un'infusione di oltre 1000 ml di Cleviprex in un periodo di 24 ore. L'esperienza con infusioni di durata superiore a 72 ore a qualsiasi dosaggio è limitata.

Passaggio a una terapia antipertensiva orale:

Sospendere la somministrazione di Cleviprex o diminuirne gradualmente il dosaggio mentre viene avviata la terapia orale appropriata. Nella fase di transizione, occorre tenere in considerazione il tempo di latenza nella comparsa dell'effetto della terapia orale. Continuare il monitoraggio della pressione arteriosa fino a quando non venga raggiunto l'effetto desiderato.

La sospensione di Cleviprex porta a una riduzione degli effetti antipertensivi entro 5‑15 minuti.

Popolazioni speciali

Le popolazioni speciali non sono state studiate in modo specifico. Negli studi clinici condotti, 78 pazienti con funzione epatica anomala (1 o più dei seguenti parametri: valori elevati di bilirubina sierica, AST/SGOT e/o ALT/SGPT) e 121 pazienti con compromissione renale da moderata a grave sono stati trattati con Cleviprex. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione della funzione epatica o renale.

Popolazione pediatrica

Non si ha esperienza in merito all'uso di Cleviprex nei bambini o negli adolescenti. Cleviprex non è raccomandato in pediatria fino a quando non si renderanno disponibili ulteriori dati.

Pazienti in altre terapie a base lipidica

Cleviprex contiene circa 0,2 g di lipidi/ml (2,0 kcal). Nei pazienti che presentano restrizioni del carico lipidico, è possibile che si renda necessario aggiustare la quantità dei lipidi somministrati, per compensare la quantità di lipidi infusa in concomitanza con Cleviprex.

Impiego

Cleviprex può essere somministrato con una siringa o pompa volumetrica (Infusomat). Per somministrare l'infusione, si possono utilizzare cannule di plastica disponibili in commercio. Cleviprex può essere somministrato mediante accesso centrale o periferico.

Controindicazioni

Cleviprex non deve essere somministrato in caso di allergia nota a clevidipina, semi di soia, prodotti di soia, uova o prodotti delle uova.

Difetto del metabolismo lipidico

Cleviprex è controindicato nei pazienti che presentano un difetto del metabolismo lipidico, come iperlipemia patologica, nefrosi lipoidea o pancreatite acuta se associata a iperlipemia.

Stenosi aortica critica

Cleviprex non è raccomandato per l'uso nei pazienti con stenosi aortica critica, poiché una riduzione eccessiva del dopo carico può ridurre l'apporto di ossigeno al miocardio.

Avvertenze e misure precauzionali

Adottare una rigorosa tecnica asettica e smaltire il prodotto inutilizzato entro 12 ore dall'apertura.

Ipotensione e tachicardia riflessa

Una rapida riduzione farmacologica della pressione arteriosa può indurre ipotensione sistemica e tachicardia riflessa. In questo caso è necessario ridurre la dose.

Assorbimento dei lipidi

Cleviprex contiene all'incirca 0,2 g di lipidi per ml (2,0 kcal). Le restrizioni relative all'assorbimento dei lipidi possono essere importanti per i pazienti con disturbi del metabolismo lipidico. Per tali pazienti, può rendersi necessaria una riduzione della quantità di lipidi somministrati in concomitanza, al fine di compensare la quantità di lipidi infusa con Cleviprex.

Azione inotropa negativa

Gli antagonisti diidropiridinici dei canali del calcio possono avere effetti inotropi negativi e peggiorare l'insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere attentamente monitorati.

Sospensione del trattamento con beta-bloccanti

Cleviprex non è un beta-bloccante e non riduce la frequenza cardiaca. Cleviprex non protegge dalle conseguenze derivanti dalla brusca interruzione del trattamento con beta-bloccanti. Il trattamento con i beta-bloccanti deve essere interrotto solo dopo una riduzione graduale della dose.

Feocromocitoma

Attualmente non sono disponibili informazioni sull'uso di Cleviprex in caso di ipertensione arteriosa associata a feocromocitoma.

Attenersi alle informazioni riportate alla voce «Indicazioni per la manipolazione» della rubrica «Altre indicazioni».

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

Considerato che la clevidipina viene metabolizzata per idrolisi in vivo, è improbabile che si manifestino interazioni farmacocinetiche con questa sostanza. Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni con altri medicamenti. La clevidipina e il suo principale metabolita non inducono o inibiscono gli enzimi del CYP.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici controllati su donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato effetti sulla riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Cleviprex non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità.

Allattamento

Non è noto se la clevidipina sia escreta nel latte materno. Non se ne raccomanda pertanto l'uso durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi volti a valutare l'effetto della clevidipina sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

In virtù del suo profilo farmacocinetico/farmacologico, non si prevede che Cleviprex influisca sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Cleviprex è stata valutata in 1423 pazienti ipertesi. La velocità di infusione è stata valutata in 1326 pazienti, dei quali il 6% è stato trattato con la dose media >16 mg/h e fino alla dose terapeutica massima di 32 mg/h. L'infusione continua è stata valutata in 1380 pazienti, dei quali il 20% è stato sottoposto ad infusione continua per un periodo compreso tra 15 e 72 ore. L'incidenza degli effetti indesiderati non ha evidenziato alcuna correlazione con sesso, età, razza o etnia.

Fibrillazione atriale, tachicardia sinusale e ipotensione sono stati osservati comunemente nella popolazione perioperatoria. In tutti gli studi di fase III condotti su pazienti cardiochirurgici, l'incidenza di fibrillazione atriale nei pazienti trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo è risultata del 32,8%, 32,9% e 12%, rispettivamente, dei quali il 3,9%, 2,5% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento. L'incidenza di tachicardia sinusale nei pazienti perioperatori trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo è risultata del 25,5%, 30,5% e 0%, rispettivamente, dei quali l'1,3%, 1,2% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento. L'incidenza di ipotensione nei pazienti perioperatori trattati con Cleviprex rispetto ai comparatori attivi e al placebo è risultata del 15,1%, 14,9% e 1,0%, rispettivamente, dei quali il 2,5%, 2,5% e lo 0% erano considerati correlati al trattamento.

Le reazioni avverse associate alla terapia (ipertensione perioperatoria, ipertensione essenziale: ipertensione grave), riportate in eccedenza (>0,5%) nei pazienti a cui è stato somministrato il placebo e in più di un caso isolato nei pazienti trattati con clevidipina negli studi clinici controllati, sono elencate di seguito per classe di organi e frequenza assoluta, secondo la terminologia MedDRA.

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). Le reazioni avverse sono elencate in ordine di importanza decrescente all'interno di ciascun gruppo.

Reazioni avverse da farmaco

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: trigliceridi ematici elevati.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, confusione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Non comune: capogiri.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale, tachicardia sinusale.

Non comune: flutter atriale, tachicardia, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, arrossamento della pelle (aumento della circolazione sanguigna).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: ipossia.

Non comune: congestione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: stipsi, vomito, ileo.

Patologie renali e urinarie

Comune: danno renale acuto, poliuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, sensazione di calore.

Non comune: dolore, dolore toracico, edema periferico, febbre.

Esami diagnostici

Comune: livelli elevati di alanina aminotransferasi.

Non comune: elevata concentrazione di creatinina nel sangue, livelli elevati di aspartato aminotransferasi.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: complicazioni nel punto di incisione.

Effetti indesiderati negli studi aperti:

L'endpoint primario degli studi ECLIPSE sulla sicurezza era un confronto tra gli eventi clinici di morte (clevidipina 2,8% vs. agente di confronto 3,8%), infarto miocardico (clevidipina 2,3% vs. agente di confronto 2,4%), ictus (1,1% vs. agente di confronto 1,7%), disfunzione renale (clevidipina 7,9% vs. agente di confronto 7,9%) a 30 giorni post-intervento. L'endpoint primario era il controllo della pressione arteriosa, definito come l'area sotto la curva (AUC), che rappresenta l'ampiezza e la durata dell'escursione della pressione arteriosa al di fuori di un intervallo predefinito.

Gli effetti indesiderati osservati durante il periodo di trattamento infusionale fino a 1 ora post-infusione erano sovrapponibili nei pazienti trattati con Cleviprex e in quelli trattati con gli agenti di confronto. L'incidenza degli effetti indesiderati che hanno comportato l'interruzione del trattamento nei pazienti con ipertensione perioperatoria è risultata pari al 5,9% con Cleviprex rispetto al 3,2% per tutti gli agenti di confronto.

Nello studio VELOCITY è stato studiato l'effetto di Cleviprex su 126 pazienti con ipertensione grave (Ps >180 mmHg o Pd >115 mmHg). L'81% dei pazienti (102/126) presentava danni d'organo permanenti dovuti all'ipertensione. Gli effetti indesiderati più frequenti dopo la somministrazione di Cleviprex includevano cefalea (6,3%), nausea (4,8%) e vomito (3,2%). L'incidenza degli effetti indesiderati che hanno comportato l'interruzione del trattamento nei pazienti con ipertensione grave è risultata pari al 4,8% con Cleviprex.

Nello studio ACCELERATE sono state valutate l'efficacia e la sicurezza della clevidipina per il trattamento dell'ipertensione acuta somministrando Cleviprex a 33 pazienti affetti da emorragia intracerebrale. I più comuni eventi avversi dovuti al trattamento (N=35) includevano febbre (7 pazienti, 20,0%), cefalea (5 pazienti, 14,3%), agitazione (4 pazienti, 11,4%) e ipofosfatemia (4 pazienti, 11,4%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose massima raccomandata è di 32 mg/h. Negli studi clinici, un unico paziente, a cui è stata somministrata una dose di 106 mg/h, ha accusato lievi arrossamenti cutanei e un leggero aumento della creatinina sierica.

In virtù dell'aggiustamento della dose basato sul peso, la clevidipina è stata somministrata a 49 pazienti ad una velocità massima superiore a 32 mg/h, senza che si riscontrassero differenti effetti indesiderati rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi pari o inferiori a 32 mg/h. La dose media in questi pazienti era di 41 mg/h con una dose massima di 60 mg/h.

Un paziente cardiochirurgico, a cui è stata somministrata un'iniezione in bolo di clevidipina prima dell'inserimento di stent aortico, ha manifestato ipotensione.

Tra gli effetti principali del sovradosaggio compaiono ipotensione e tachicardia riflessa. Qualora si manifesti uno di questi eventi, interrompere immediatamente la somministrazione di Cleviprex e intervenire per ripristinare la pressione del paziente. La sospensione della clevidipina porta a una riduzione degli effetti antipertensivi entro 5‑15 minuti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C08CA16

Categoria farmacoterapeutica: derivati della diidropiridina

Meccanismo d'azione:

La clevidipina è un bloccante dei canali del calcio di tipo L. I canali lenti del calcio mediano l'influsso del calcio durante la depolarizzazione del muscolo liscio della parete arteriosa. Esperimenti in ratti e cani anestetizzati indicano che la clevidipina riduce la pressione arteriosa media, diminuendo la resistenza vascolare sistemica. La clevidipina non riduce il pre-carico, fattore questo che conferma l'assenza di effetti sui vasi venosi di capacitanza.

Effetti farmacodinamici:

Cleviprex viene titolato fino a raggiungere la riduzione desiderata della pressione arteriosa.

Nella popolazione di pazienti perioperatori, Cleviprex induce una riduzione del 4-5% nella pressione sistolica (Ps) entro 2-4 minuti con una dose iniziale di 0,4 µg/kg/min (circa 1‑2 mg/h). Gli studi con infusioni di durata fino a 72 ore non hanno evidenziato la comparsa di tolleranza.

Nella maggior parte dei pazienti, il ripristino della pressione arteriosa viene raggiunto entro 5‑15 minuti dall'interruzione dell'infusione.

Gli studi con infusione continua di durata fino a 72 ore, in pazienti che non sono stati trattati con altre terapie antipertensive dopo l'interruzione di Cleviprex, hanno evidenziato in alcuni casi la comparsa di ipertensione di rimbalzo.

Emodinamica:

Cleviprex provoca una riduzione dose-dipendente della resistenza vascolare periferica.

L'aumento della frequenza cardiaca è una risposta normale alla rapida diminuzione della pressione arteriosa; in alcuni pazienti tale effetto può essere pronunciato.

È stato studiato l'effetto di Cleviprex sull'emodinamica centrale, il flusso ematico al miocardio e il metabolismo nei pazienti cardiochirurgici anestetizzati durante gli interventi al cuore. In questi pazienti, la frazione di eiezione e la gittata pulsatoria sono aumentate del 10% L'estrazione di ossigeno miocardica è diminuita significativamente con l'aumentare della dose di Cleviprex, indicando la conservazione della perfusione miocardica e un effetto vasodilatatore coronarico diretto. Non sono stati osservati incrementi nella produzione netta di lattato nel sangue del seno coronarico, fattore, questo, che conferma l'assenza di ischemia miocardica (dovuta alla cosiddetta sindrome da furto coronarico).

Studi clinici

Pazienti perioperatori

Cleviprex è stato valutato in 2 studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, con controllo placebo (ESCAPE-1, preoperatorio e ESCAPE-2, postoperatorio) in 105 e 110 pazienti cardiochirurgici con ipertensione perioperatoria (Ps >160 mmHg e Pd >140 mmHg). L'endpoint primario era l'interruzione prematura e permanente del medicamento sperimentale, con il passaggio dei pazienti a un'altra terapia alternativa consolidata.

In oltre il 90% dei pazienti trattati con Cleviprex, si è osservato un abbassamento >15% della pressione arteriosa entro 30 minuti. I tassi di abbandono erano pari al 7,5% con Cleviprex rispetto all'82,7% con placebo. Lo studio ESCAPE-2 ha evidenziato risultati simili con un tasso di abbandono dell'8,2% con Cleviprex rispetto al 79,6% con placebo.

L'effetto antipertensivo di Cleviprex si è manifestato nell'arco di 2 minuti. Il tempo medio (mediano) fino al raggiungimento della pressione arteriosa desiderata era di 6 minuti e 5,3 minuti, rispettivamente per gli studi ESCAPE-1 ed ESCAPE-2.

Nello studio ESCAPE-2, le reazioni avverse emerse durante il trattamento erano fibrillazione atriale (Cleviprex: 1,6%; placebo: 0%) e insonnia (Cleviprex:1,6%; placebo: 0%).

In tre studi clinici in aperto, con controllo attivo (ECLIPSE), 1506 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Cleviprex (n=752), nitroglicerina (NTG; perioperatori, n=278), nitroprussiato di sodio (SNP; perioperatori, n=283) o nicardipina (NIC; postoperatori, n=193).

Per quanto riguarda l'efficacia, Cleviprex ha mostrato di esercitare un controllo migliore della pressione arteriosa rispetto alla nitroglicerina (AUC_sBP mediana 4,4 vs. 8,87 mmHg × min/h, p = 0,0006) e rispetto al nitroprussiato di sodio (mediana 4,37 vs. 10,50 mmHg × min/h, p = 0,0027). Il controllo della pressione arteriosa è risultato simile con Cleviprex e NIC (mediana 1,76 vs. 1,69 mmHg × min/h, p = 0,8508) nella fase postoperatoria.

Ipertensione essenziale

Cleviprex è stato valutato in uno studio parallelo sulla farmacocinetica/farmacodinamica, in singolo cieco, con controllo placebo, con infusione continua per 72 ore in 61 pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata. Il valore medio iniziale della pressione arteriosa era di
151/86 mmHg.

I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto placebo, 2, 4, 8 o 16 mg/h. Tutti i pazienti hanno iniziato la terapia con 2 mg/h, per poi raddoppiare la concentrazione ad intervalli di 3 minuti. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca sono state registrate durante il trattamento e per un'ora dopo il termine dell'infusione.

L'effetto sulla pressione sistolica è risultato correlato alla concentrazione di clevidipina e ha raggiunto un plateau a concentrazioni più elevate. La velocità di infusione stimata per ottenere la metà dell'effetto massimo era pari a circa 10 mg/h. Non sono stati segnalati casi di ipertensione di rimbalzo dopo l'interruzione dell'infusione.

Pazienti con ipertensione grave

L'effetto di Cleviprex è stato valutato nell'ambito di uno studio in aperto di fase III (VELOCITY) su 126 pazienti con ipertensione grave (Ps >180 mmHg o pressione diastolica Pd >115 mmHg). L'81% dei pazienti (102 su 126) presentava danni d'organo a livello di vasi terminali dovuti all'ipertensione.

Nell'89% dei pazienti, Cleviprex ha indotto l'abbassamento della pressione arteriosa in modo rapido e prevedibile, raggiungendo il valore target personalizzato e predefinito con una riduzione media del 21% dopo 30 minuti. Il tempo medio (mediano) al raggiungimento della pressione sistolica target era 10,9 minuti, con una dose media (mediana) di 8 mg/h.

Dopo il raggiungimento dell'obiettivo iniziale, la maggioranza dei pazienti (92,3%) è stata tenuta sotto controllo con variazioni minime della velocità di infusione, senza ricorrere ad ulteriori antipertensivi somministrati per via endovenosa durante l'infusione di durata superiore alle 18 ore.

L'uso della clevidipina in 33 pazienti affetti da emorragia intracerebrale e ipertensione acuta è stato valutato in un studio clinico in aperto (ACCELERATE).

Entro 30 minuti dall'inizio dell'infusione di clevidipina, la pressione sistolica è diminuita fino a rientrare nell'intervallo target (da ≥140 mmHg a ≤160 mmHg) in un tempo mediano di 5,5 minuti. Nel 97% dei pazienti (32/33) la pressione sistolica era diminuita fino a ≤160 mmHg nei primi 30 minuti successivi all'inizio dell'infusione di clevidipina.

Non sono state riscontrate differenze significative in termini di sicurezza o efficacia negli studi ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY e ACCELERATE nell'analisi dei sottogruppi suddivisi per sesso, età o razza.

Farmacocinetica

Assorbimento

La clevidipina viene distribuita e metabolizzata rapidamente e l'emivita risulta pertanto molto breve. La concentrazione della clevidipina nel sangue arterioso diminuisce con pattern multifasico dopo la fine dell'infusione. L'emivita per la fase iniziale è di circa 1 minuto, durante il quale viene eliminato l'85-90% di clevidipina. L'emivita terminale è di circa 15 minuti.

Distribuzione

La clevidipina si lega per >99,5% alle proteine plasmatiche a 37 °C. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è 0,17 l/kg nel sangue arterioso.

Metabolismo

La clevidipina viene metabolizzata rapidamente per idrolisi del legame estereo, principalmente per l'azione delle esterasi ematiche e nei tessuti extravascolari, rendendo improbabile che l'insufficienza epatica o renale influisca sulla sua eliminazione. I metaboliti principali sono l'acido carbossilico e la formaldeide, prodotti per idrolisi del gruppo estereo. Il metabolita dell'acido carbossilico non ha effetti antipertensivi e viene metabolizzato mediante glucuronidazione od ossidazione nel corrispondente derivato piridinico.

Eliminazione

La clearance del principale metabolita diidropiridina è di 0,03 l/kg/h e l'emivita terminale è di circa 9 ore.

Gli studi in vitro mostrano che la clevidipina e i suoi metaboliti non inibiscono né inducono enzimi CYP alle concentrazioni raggiunte nella pratica clinica.

In uno studio clinico con clevidipina radiomarcata, l'83% del medicamento è stato escreto nelle urine e nelle feci, di cui il 63‑67% nelle urine, e il 7‑22% nelle feci. Oltre il 90% della radioattività iniziale (recupero) viene escreto entro le prime 72 ore dalla raccolta.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

La clevidipina ha esibito un potenziale genotossico negli studi in vitro. Gli effetti si sono manifestati soltanto con la somministrazione di una miscela S9 e sono stati ridotti notevolmente con la formaldeide deidrogenasi; gli effetti sono correlati alla formazione del metabolita formaldeide. Gli studi in vivo non hanno fornito indicazioni in tal senso. Non sono disponibili studi sulla cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla fertilità sono stati osservati pseudogravidanza e cambiamenti del ciclo estrale nei ratti femmina, mentre non sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità dei maschi. La clevidipina non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli femmina gravide ma ha causato ritardi nello sviluppo. Gli studi sullo sviluppo peri- e postnatale nei ratti hanno mostrato un aumento correlato alla dose nella mortalità e nella durata della gestazione e parto prolungato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le seguenti sostanze non devono essere somministrate con la stessa infusione:

acido amminocaproico, cloruro di calcio, digossina, diltiazem cloridrato, dopamina cloridrato, metaraminolo bitartrato, norepinefrina bitartrato o fenilefrina cloridrato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero a +2‑8 °C al riparo dalla luce nella confezione originale. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Cleviprex deve essere utilizzato mediante tecniche asettiche. Cleviprex è un medicamento monouso contenente fosfolipidi e può pertanto favorire la crescita di microrganismi. Non utilizzare il medicamento in caso di sospetta contaminazione; il medicamento non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico, l'infusione deve iniziare immediatamente dopo che il tappo è stato perforato e il flaconcino deve essere sostituito ogni 12 ore; il prodotto residuo e gli accessori devono essere smaltiti in conformità alle normative vigenti.

Cleviprex è un'emulsione sterile, di colore bianco latte. Verificare che non siano visibili particelle e che l'emulsione non abbia cambiato colore prima di utilizzarla. Non utilizzare emulsioni che abbiano cambiato colore o in cui siano visibili particelle.

Scuotere accuratamente il flaconcino in modo da assicurare che l'emulsione sia omogenea prima dell'uso. Il prodotto non deve essere protetto dalla luce durante l'infusione.

Cleviprex non deve essere somministrato attraverso l'accesso endovenoso utilizzato per gli altri medicamenti, tuttavia, Cleviprex può essere somministrato in concomitanza con le seguenti soluzioni per infusione: acqua per preparazioni iniettabili, NaCl allo 0,9%, NaCl allo 0,45%, glucosio al 5%, glucosio al 5% in NaCl allo 0,9%, glucosio al 5% in soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer lattato, KCl 40 mEq in NaCl allo 0,9%, amminoacidi al 10%.

Numero dell'omologazione

60117 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Distribuzione

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principe actif

Clévidipine.

Excipients

Huile de graines de soja (200 mg/ml), glycérine (22,5 mg/ml), phospholipides purifiés du jaune d'œuf (12 mg/ml), acide oléique (0,3 mg/ml), édétate de sodium (0,05 mg/ml), hydroxyde de sodium (0,035 mg/ml, pour l'ajustement du pH), eau pour injection. Sodium total: 0,027 mg/ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Cleviprex 0,5 mg/ml, émulsion pour perfusion est une émulsion blanche huile dans eau, stérile, prête à l'emploi, pour une administration par injection intraveineuse.

Indications/Possibilités d’emploi

Cleviprex est indiqué pour une réduction rapide de la pression artérielle dans les situations péri- opératoires.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Adultes/personnes âgées:

Cleviprex doit être administré par voie intraveineuse. La dose doit être ajustée selon la réduction de la pression artérielle souhaitée. La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la pression artérielle visée et de la réponse du patient. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées en continu pendant la perfusion et ce jusqu'à stabilisation des signes vitaux.

Les patients qui reçoivent des perfusions prolongées de clévidipine et qui ne passent pas à d'autres traitements antihypertenseurs doivent être surveillés pendant au moins 8 heures après la fin de la perfusion en raison d'une hypertension de rebond possible.

Dose initiale: le débit de perfusion doit être de 2 mg/h et peut être doublé toutes les 90 secondes.

Dose d'entretien: l'effet thérapeutique souhaité est obtenu chez la plupart des patients avec une dose de 4 à 6 mg/h.

Dose maximale: la dose maximale est de 32 mg/h; la majorité des patients ont cependant été traités avec une dose maximale de 16 mg/h ou inférieure. Pour éviter une surcharge potentielle en lipides, il est recommandé de ne pas administrer plus de 1000 ml de la perfusion de Cleviprex par période de 24 heures. L'expérience disponible concernant les durées de perfusion de plus de 72 heures pour les différentes doses est limitée.

Passage au traitement antihypertenseur par voie orale:

L'administration de Cleviprex doit être arrêtée immédiatement ou progressivement pendant l'instauration d'un traitement oral approprié. Ce faisant, il faut tenir compte du délai de la prise d'effet du traitement oral. La surveillance de la pression artérielle doit être poursuivie jusqu'à ce que l'effet souhaité soit atteint.

L'arrêt du traitement par Cleviprex entraîne une réduction des effets antihypertenseurs en l'espace de 5 à 15 minutes.

Populations particulières

Il n'existe pas d'études spécifiques concernant des populations particulières. Dans le cadre des études cliniques, 78 patients présentant des anomalies de la fonction hépatique (1 ou plusieurs des paramètres suivants: taux accrus de bilirubine sérique, d'ASAT/SGOT et/ou d'ALAT/SGPT) et 121 patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ont été traités par Cleviprex. Aucun ajustement n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Population pédiatrique

On ne dispose pas d'expérience concernant l'utilisation de Cleviprex chez l'enfant ou l'adolescent. Cleviprex n'est pas recommandé en pédiatrie tant qu'on ne dispose pas de plus amples données.

Patients traités avec d'autres médicaments contenant des lipides

Cleviprex contient environ 0,2 g de lipides/ml (2,0 kcal). Chez les patients pour lesquels une restriction de la charge lipidique est nécessaire, l'apport lipidique d'autres sources doit éventuellement être adapté pour compenser les quantités de lipides administrées en même temps dans la perfusion de Cleviprex.

Administration

Cleviprex peut être administré au moyen d'une seringue ou d'une pompe à perfusion (Infusomat). La perfusion peut être administrée au moyen de sets de perfusion en plastique disponibles sur le marché. Cleviprex peut être administré par une voie d'accès centrale ou périphérique.

Contre-indications

Cleviprex ne doit pas être administré en cas d'allergie connue à la clévidipine, aux graines de soja, aux produits à base de soja, aux œufs ou aux produits fabriqués avec des œufs.

Anomalies du métabolisme lipidique

Cleviprex est contre-indiqué chez les patients présentant une anomalie du métabolisme lipidique telle qu'une hyperlipidémie pathologique, une glomérulonéphrite à lésions minimes ou une pancréatite aiguë associée à une hyperlipidémie.

Sténose aortique critique

Cleviprex n'est pas recommandé chez les patients présentant une sténose aortique critique, étant donné qu'une réduction excessive de la post-charge peut réduire l'apport d'oxygène au myocarde.

Mises en garde et précautions

Il faut utiliser une technique strictement aseptique et jeter tous les résidus du produit 12 heures après avoir entamé le flacon.

Hypotension et tachycardie réflexe

Une réduction pharmacologique rapide de la pression artérielle peut déclencher une hypotension et une tachycardie réflexe. Si cela se produit, il faut réduire la dose.

Absorption de lipides

Cleviprex contient environ 0,2 g de lipides par ml (2,0 kcal). Des restrictions de l'apport lipidique peuvent jouer un rôle important chez les patients présentant un trouble du métabolisme des lipides. Chez ces patients, une réduction de la quantité de l'apport lipidique d'autres sources peut être nécessaire pour compenser l'apport lipidique par Cleviprex.

Effet inotrope négatif

Les antagonistes des canaux calciques du groupe des dihydropyridines peuvent avoir des effets inotropes négatifs et aggraver une insuffisance cardiaque. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent être surveillés de près.

Arrêt d'un traitement par bêtabloquants

Cleviprex n'est pas un bêtabloquant et ne réduit pas la fréquence cardiaque. Cleviprex ne protège pas contre les conséquences de l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquants. Les bêtabloquants ne doivent être arrêtés qu'après une réduction progressive de leur dose.

Phéochromocytomes

On ne dispose actuellement d'aucune information concernant l'utilisation de Cleviprex chez les patients hypertendus présentant un phéochromocytome.

Veuillez respecter les indications fournies sous «Remarques concernant la manipulation» dans la section «Remarques particulières».

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des interactions pharmacocinétiques avec la clévidipine sont peu probables, étant donné que cette substance est dégradée in vivo par hydrolyse. Aucune étude n'a été formellement effectuée sur les interactions avec d'autres médicaments. La clévidipine et son métabolite principal n'agissent pas en tant qu'inducteurs ou inhibiteurs des enzymes du CYP.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune étude clinique contrôlée chez la femme enceinte. Les données des expérimentations animales ont fourni des indices d'effets sur les mécanismes de reproduction (cf. «Données précliniques»). Cleviprex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si la clévidipine passe dans le lait maternel. Une utilisation pendant la période d'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets de la clévidipine sur l'aptitude à la conduite et la capacité de manipuler des machines.

Sur la base du profil pharmacocinétique et pharmacologique de Cleviprex, il est improbable que Cleviprex puisse avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Cleviprex a été examinée chez 1423 patients hypertendus. Le débit de perfusion a été évalué chez 1326 patients, dont 6% ont été traités avec une dose moyenne allant de >16 mg/h à la dose thérapeutique maximale de 32 mg/h. La perfusion intraveineuse continue a été évaluée chez 1380 patients, dont 20% ont reçu des perfusions continues sur 15 à 72 h. L'incidence d'effets indésirables n'a pas présenté de corrélation avec le sexe, l'âge, la race ou l'origine ethnique.

Une fibrillation auriculaire, une tachycardie sinusale et une hypotension ont été observées fréquemment dans la population péri-opératoire. Dans toutes les études de phase III auprès de patients se soumettant à une chirurgie cardiaque, l'incidence de fibrillation auriculaire a été de 32,8% chez les patients traités avec Cleviprex, par rapport à 32,9% chez les patients traités avec le principe actif de comparaison et à 12% chez les patients traités avec un placebo. Parmi ces patients, la fibrillation auriculaire a été considérée comme imputable au traitement dans 3,9%, 2,5% et 0% des cas respectivement. L'incidence de tachycardie sinusale a été de 25,5% chez les patients traités avec Cleviprex dans le cadre péri-opératoire, par rapport à 30,5% chez les patients traités avec le principe actif de comparaison et à 0% chez les patients traités avec un placebo. Parmi ces patients, la tachycardie sinusale a été considérée comme imputable au traitement dans 1,3%, 1,2% et 0% des cas respectivement. L'incidence d'hypotension a été de 15,1% chez les patients traités avec Cleviprex, par rapport à 14,9% chez les patients traités avec le principe actif de comparaison et à 1,0% chez les patients traités avec un placebo. Parmi ces patients, l'hypotension a été considérée comme imputable au traitement dans 2,5%, 2,5% et 0% des cas respectivement.

Les effets indésirables dus au traitement (hypertension péri-opératoire, hypertension essentielle: hypertension sévère) observés avec une fréquence excessive chez les patients sous placebo (>0,5%) et survenues chez les patients sous clévidipine plus souvent que dans des cas isolés dans le cadre des études cliniques contrôlées sont présentées ci-dessous par catégories d'organes conformément à la terminologie MedDRA, avec indication de la fréquence absolue.

Fréquences

«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1000, <1/100), «rares» (>1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant d'importance.

Effets indésirables liés au traitement

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation des triglycérides sanguins.

Affections psychiatriques

Occasionnels: anxiété, états confusionnels, insomnies.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: Fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale.

Occasionnels: flutter auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie, bloc atrio-ventriculaire complet, bloc de branche.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, rougeurs cutanées (irrigation sanguine accrue).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: hypoxie.

Occasionnels: congestion pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Occasionnels: constipation, vomissements, iléus.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: lésions rénales aiguës, polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: œdèmes, sensation de chaleur.

Occasionnels: douleurs, douleurs thoraciques, œdèmes périphériques, fièvre.

Investigations

Fréquents: valeurs augmentées d'alanine aminotransférase.

Occasionnels: augmentation de la créatinine sanguine, valeurs augmentées d'aspartate aminotransférase.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Occasionnels: complications au site d'injection.

Effets indésirables observés dans les études ouvertes:

Le critère primaire de sécurité dans les études ECLIPSE était défini comme une comparaison de différents événements cliniques: décès (clévidipine 2,8% vs agent de comparaison 3,8%), infarctus du myocarde (clévidipine 2,3 % vs agent de comparaison 2,4%), accident cérébral vasculaire (clévidipine 1,1% vs agent de comparaison 1,7%), insuffisance rénale (clévidipine 7,9% vs agent de comparaison 7,9%) 30 jours après l'opération. Le point d'aboutissement primaire de l'étude était le contrôle de la pression artérielle, défini comme l'aire sous la courbe (ASC) décrivant l'ordre de grandeur et la durée des écarts tensionnels en dehors d'un domaine prédéfini.

Les effets indésirables survenus pendant le traitement et jusqu'à 1 heure après la fin de la perfusion ont été similaires pour Cleviprex et pour les préparations de comparaison. L'incidence d'effets indésirables ayant conduit à un arrêt prématuré du traitement chez les patients présentant une hypertension péri-opératoire a été de 5,9% pour Cleviprex et de 3,2% pour toutes les préparations de comparaison.

Dans l'étude VELOCITY, Cleviprex a été examiné chez 126 patients souffrant d'une hypertension sévère (PAS >180 mmHg ou PAD >115 mmHg). Parmi ces patients, 81% (102 sur 126) présentaient des dommages d'organes cibles en rapport avec l'hypertension. Les effets indésirables fréquents associés à Cleviprex étaient des céphalées (6,3%), des nausées (4,8%) et des vomissements (3,2%). L'incidence d'effets indésirables ayant conduit à un arrêt prématuré du traitement par Cleviprex chez les patients présentant une hypertension sévère a été de 4,8%.

Dans l'étude ACCELERATE portant sur Cleviprex, l'efficacité et la sécurité de la clévidipine dans le traitement de l'hypertension aiguë ont été étudiées chez 33 patients ayant subi une hémorragie intracérébrale (HIC). Les EI liés au traitement les plus fréquents (N = 35) étaient la fièvre (7 patients, 20,0%), des céphalées (5 patients, 14,3%), l'agitation (4 patients, 11,4%) et une hypophosphatémie (4 patients, 11,4%).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La posologie maximale recommandée est de 32 mg/h. Dans les études cliniques, la dose a été augmentée à 106 mg/h chez un seul patient; celui-ci a développé de légères rougeurs cutanées et une légère augmentation du taux sérique de créatinine.

Sur la base de l'ajustement de la posologie en fonction du poids, 49 patients ont reçu un débit maximal supérieur à 32 mg/h sans que les effets indésirables aient différé de ceux observés chez les patients recevant 32 mg/h ou un débit inférieur. La dose moyenne chez ces patients a été de 41 mg/h, avec un maximum de 60 mg/h.

Un patient opéré du cœur a reçu une injection de clévidipine en bolus avant la pose d'un stent aortique; il a réagi par une chute de la pression.

Les principaux effets qui pourraient survenir lors d'un surdosage sont une hypotension et une tachycardie réflexe. Si l'un de ces deux effets survient, il faut arrêter immédiatement l'administration de Cleviprex et soutenir la pression artérielle du patient. L'arrêt du traitement par la clévidipine entraîne une réduction des effets antihypertenseurs en l'espace de 5 à 15 minutes.

Propriétés/Effets

ATC Code: C08CA16

Classe pharmacothérapeutique: Dérivés de dihydropyridine

Mécanisme d'action:

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L. Les canaux calciques lents permettent un influx de calcium dans les cellules musculaires lisses des artères pendant la dépolarisation. Des expériences réalisées sur des chiens et des rats anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en réduisant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pré-charge. Ceci est confirmé par l'absence d'effets sur les vaisseaux veineux capacitatifs.

Effets pharmacodynamiques:

La posologie de Cleviprex est ajustée jusqu'à obtention de la réduction de pression artérielle souhaitée.

Dans la population de patients en contexte péri-opératoire, Cleviprex réduit la pression systolique de 4 à 5% en l'espace de 2 à 4 minutes avec une dose initiale de 0,4 µg/kg/min (environ 1 à 2 mg/h). Aucun indice d'accoutumance n'a été observé dans les études portant sur des durées d'administration allant jusqu'à 72 h.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle commence à remonter 5 à 15 minutes après la fin de la perfusion.

Chez les patients qui ne passent pas à d'autres traitements antihypertenseurs après l'arrêt de Cleviprex, des signes d'hypertension de rebond ont été observés dans des études avec des perfusions dont la durée allait jusqu'à 72 heures.

Hémodynamique:

Cleviprex provoque une réduction de la résistance vasculaire périphérique dépendante de la dose.

Une augmentation de la fréquence cardiaque est une réaction normale à la baisse rapide de la pression artérielle; cet effet peut être prononcé chez certains patients.

Les effets de Cleviprex sur l'hémodynamique centrale, le flux sanguin dans le myocarde et le métabolisme du myocarde ont été étudiés pendant l'intervention chez des patients anesthésiés dans le cadre de chirurgies cardiaques. Chez ces patients, on a observé une augmentation de 10% du débit cardiaque et du volume d'éjection. Lors de l'administration de doses plus élevées de Cleviprex, l'extraction d'oxygène dans le myocarde a significativement baissé, ce qui indique une préservation du débit myocardique et un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires. Aucune augmentation nette de la production de lactate n'ayant été observée dans le sang du sinus coronarien, on peut exclure une ischémie du myocarde (due à un «coronary steal syndrome»).

Études cliniques

Patients dans un cadre péri-opératoire

Cleviprex a été évalué dans 2 études randomisées de phase III réalisées en double aveugle contrôlées contre placebo (ESCAPE-1, préopératoire et ESCAPE-2, post-opératoire), menées auprès de 105, respectivement 110 patients se soumettant à une opération du cœur et présentant une hypertension péri-opératoire (pression systolique = systolic blood pressure, sBP ≥160 mmHg ou sBP >140 mmHg, respectivement. Le point d'aboutissement primaire était défini comme un arrêt précoce et durable du médicament étudié, avec passage des patients à des médicaments alternatifs établis.

Chez plus de 90% des patients traités par Cleviprex, la pression artérielle a été baissée de ≥15% en l'espace de 30 minutes. Le taux d'arrêts a été de 7,5% pour Cleviprex par rapport à 82,7% pour le placebo. Des résultats comparables ont été enregistrés dans l'étude ESCAPE 2: un taux d'arrêts de 8,2% pour Cleviprex par rapport à 79,6% pour le placebo.

Les effets antihypertenseurs de Cleviprex ont été observés en l'espace de 2 minutes. La durée médiane jusqu'à l'obtention des valeurs tensionnelles cibles a été de 6 minutes dans l'étude ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans l'étude ESCAPE-2.

Dans l'étude ESCAPE-2, les effets indésirables ont inclus une fibrillation auriculaire (Cleviprex 1,6%, placebo 0%) et une insomnie (Cleviprex 1,6%, placebo 0%).

Dans trois études cliniques ouvertes avec substance de contrôle active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés pour recevoir Cleviprex (n= 752), de la nitroglycérine (NTG; péri- opératoire; n= 278), du nitroprussiate sodique (SNP; péri-opératoire; n= 283) ou de la nicardipine (NIC; postopératoire; n= 193).

En ce qui concerne l'efficacité, Cleviprex a permis un meilleur contrôle de la pression artérielle que la nitroglycérine (ASCsBP médiane 4,4 versus 8,87 mmHg × min/h, p= 0,0006) et que le nitroprussiate sodique (médiane 4,37 versus 10,50 mmHg × min/h, p= 0,0027). Le contrôle de la pression artérielle était comparable entre Cleviprex et la NIC (médiane 1,76 versus 1,69 mmHg × min/h, p= 0,8508) dans la situation postopératoire.

Hypertension essentielle

Cleviprex a été examiné dans une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique sur la perfusion continue pendant 72 h. Cette étude a été réalisée par groupes parallèles en simple aveugle avec contrôle de placebo auprès de 61 patients souffrant d'une hypertension essentielle légère à modérée. La valeur tensionnelle moyenne initiale était de 151/86 mmHg.

Après avoir été randomisés, les patients ont reçu un placebo, 2 mg/h, 4 mg/h, 8 mg/h ou 16 mg/h. Tous les patients ont commencé le traitement avec 2 mg/h, après quoi la concentration a été doublée à intervalles de 3 minutes. La pression artérielle et le rythme cardiaque ont été enregistrés pendant le traitement et jusqu'à 1 heure après la perfusion.

Les effets sur la pression systolique ont présenté une corrélation avec la concentration de clévidipine et ont atteint un plateau aux concentrations supérieures. Le débit de perfusion estimé pour la moitié de l'effet maximal était d'environ 10 mg/h. Aucun cas d'hypertension de rebond n'a été observé après l'arrêt de la perfusion.

Patients présentant une hypertension sévère

Cleviprex a été examiné dans une étude ouverte de phase III (VELOCITY) auprès de 126 patients souffrant d'une hypertension sévère (sBP >180 mmHg ou pression diastolique dPB >115 mmHg). Parmi ces patients, 81% (102 sur 126) présentaient des lésions organiques microvasculaires dues à l'hypertension.

Cleviprex a réduit la pression artérielle de façon prédictible et rapide chez 89% des patients, avec obtention d'une valeur cible individuelle prédéfinie et une réduction moyenne de 21% au bout de 30 minutes. La durée médiane nécessaire pour atteindre la valeur cible de pression systolique a été de 10,9 minutes avec une dose médiane de 8 mg/h.

Après avoir atteint l'objectif initial, la majorité des patients (92,3%) ont pu être contrôlés par des ajustements minimes du débit de perfusion sans nécessiter l'administration d'agents antihypertenseurs intraveineux complémentaires pendant la durée de plus de 18 heures de la perfusion.

L'utilisation de la clévidipine chez 33 patients présentant une hémorragie intracérébrale et une hypertension aiguë a été examinée dans une étude clinique ouverte (ACCELERATE).

Dans les 30 minutes après le début de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique diminuait pour atteindre, dans un délai médian de 5,5 minutes, la zone cible (de ≥140 mmHg à ≤160 mmHg). Chez 97% des patients (32/33), la pression artérielle systolique a été abaissée à ≤160 mmHg dans les 30 premières minutes après le début de la perfusion de clévidipine.

Dans les études ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY et ACCELERATE, aucune différence significative n'a été constatée en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité dans l'analyse par sous-groupes (sexe, âge, race).

Pharmacocinétique

Absorption

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée, ce qui entraîne une très courte demi-vie. La concentration dans le sang artériel baisse de façon multiphasique après la fin de la perfusion. La demi-vie en phase initiale est d'environ 1 minute, ce qui correspond à une élimination de 85 à 90% de la clévidipine. La demi-vie terminale est d'environ 15 minutes.

Distribution

À une température de 37 °C, la clévidipine est liée à >99,5% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution à l'état stationnaire était de 0,17 l/kg dans le sang artériel.

Métabolisme

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison ester, essentiellement par des estérases du sang et des tissus extra-vasculaires. Il est donc improbable que ce mécanisme soit affecté par une insuffisance rénale ou hépatique. Les métabolites primaires sont l'acide carboxylique et le formaldéhyde obtenus par hydrolyse de la liaison ester. Le métabolite acide carboxylique n'a pas d'effet antihypertenseur. Il est transformé par glucuroconjugaison ou oxydation en dérivé pyridinique correspondant.

Elimination

La clairance du métabolite primaire dihydropyridine est de 0,03 l/kg/h et la demi-vie terminale est d'environ 9 heures.

Des études in vitro montrent que la clévidipine et ses métabolites ne provoquent aucune inhibition ou induction des enzymes du CYP aux concentrations utilisées dans la pratique clinique.

Dans une étude clinique avec de la clévidipine radiomarquée, 83% de la substance ont été éliminés dans l'urine et les selles, dont 63 à 67% dans l'urine et 7 à 22% dans les selles. Plus de 90% de la valeur initiale de radioactivité (taux de récupération) ont été éliminés dans les premières 72 h.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité

La clévidipine a présenté un potentiel génotoxique dans des études in vitro. Les effets ne sont apparus que lors d'une adjonction de mélange S9 et ont pu être fortement réduits par la formaldéhyde déshydrogénase; ils sont mis en rapport avec la formation de formaldéhyde comme métabolite. Aucune anomalie de ce type n'a été constatée dans les études in vivo. On ne dispose pas d'études sur la cancérogénicité.

Toxicité de reproduction

Dans des études de fertilité sur des rats, on a observé chez les femelles des pseudo-gestations et des modifications de l'œstrus, tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée. La clévidipine n'a pas été tératogène chez les rates et les lapines gravides, mais elle a provoqué des retards du développement. Les études sur le développement périnatal et postnatal chez le rat ont révélé une augmentation de la mortalité en fonction de la dose, de la durée de gestation et de la durée de mise-bas.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les substances suivantes ne doivent pas être administrées dans la même perfusion: acide aminocaproïque, chlorure de calcium, digoxine, chlorhydrate de diltiazem, chlorhydrate de dopamine, bitartrate de métaraminol, bitartrate de norepnephrine ou chlorhydrate de phényléphrine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur, entre +2 °C et +8 °C, à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine. Ne pas congeler. A tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Cleviprex doit être utilisé selon une technique aseptique. Cleviprex est un médicament destiné à un usage unique. Il contient des phospholipides et peut par conséquent favoriser la prolifération de micro-organismes. Si une contamination est suspectée, le médicament ne doit pas être utilisé. Le médicament ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la perfusion doit être commencée immédiatement après la ponction du bouchon. Le flacon ponctionnable doit être changé toutes les 12 heures. Tout produit non utilisé et tous les accessoires et déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Cleviprex est une émulsion stérile d'un blanc laiteux. Le médicament doit être inspecté visuellement avant l'utilisation pour exclure la présence de particules et de décoloration. Une émulsion présentant une décoloration ou des particules ne doit pas être utilisée.

Avant l'utilisation, tourner soigneusement le flacon pour s'assurer de l'homogénéité de l'émulsion. Pendant l'utilisation, une protection contre la lumière n'est pas nécessaire.

Cleviprex ne doit pas être administré par le même accès intraveineux que d'autres médicaments. Cleviprex peut cependant être administré en même temps que les solutions de perfusion suivantes: eau pour préparations injectables, NaCl 0,9%, NaCl 0,45%, glucose 5%, glucose 5% en solution de NaCl 0,9%, glucose 5% en solution de Ringer lactate, solution de Ringer lactate, 40 mEq KCI en solution de NaCI 0,9%, solutions d'acides aminés 10%.

Numéro d’autorisation

60117 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Distribution

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.