Benefix Trockensubstanz 3000 Ie C Solv Durchstechflasche 5ml

AMZV

Zusammensetzung

Pulver

Wirkstoff: Nonacogum alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor IX).

Hilfsstoffe: Histidinum, Glycinum, Saccharum, Polysorbatum 80.

Lösungsmittel

Natriumchlorid-Lösung (0.234%) zur Injektion: Natrii chloridum, aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses/nahezu weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

BeneFIX 250

Durchstechflasche à 250 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 50 I.E./ml.

BeneFIX 500

Durchstechflasche à 500 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 100 I.E./ml.

BeneFIX 1000

Durchstechflasche à 1000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 200 I.E./ml.

BeneFIX 2000

Durchstechflasche à 2000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 400 I.E./ml.

BeneFIX 3000

Durchstechflasche à 3000 I.E. Nach Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (5 ml): 600 I.E./ml.

BeneFIX 250, 500, 1000, 2000 und 3000

Die Aktivität (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests gemäss Europäischer Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von BeneFIX beträgt mindestens 200 I.E./mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an Faktor IX).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten von der Durchstechflasche in ihrem Tagebuch einkleben um die Chargennummer zu dokumentieren.

Kontrolle der Behandlung

Zur Bestimmung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit wird während der Behandlung eine genaue Kontrolle des Faktor-IX-Spiegels empfohlen. Das Ansprechen des individuellen Patienten auf Faktor IX kann individuell unterschiedlich sein, da individuell schwankende Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten (recovery-Werte) gefunden werden. Bei unter- oder übergewichtigen Patienten kann eine Anpassung der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis erforderlich sein. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Substitutionstherapie durch Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung des einstufigen In-vitro-Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (aPTT) zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann zu beachten, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Dosierung

Die Behandlung mit allen Faktor-IX-Präparaten, einschliesslich BeneFIX, erfordern eine individuelle Anpassung der Dosierung. Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), die dem aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Präparate entsprechen, angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozenten (bezogen auf normales Plasma vom Menschen) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge von Faktor IX in 1 ml normalem humanem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf der Grundlage erfolgen, dass eine Einheit der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥12 Jahre den Spiegel an zirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um 0.7 I.E./dl, bei Patienten <12 Jahren durchschnittlich um 0.6 I.E./dl (üblicher Bereich, altersabhängig von 0.34 bis 1.4 I.E./dl) erhöht (= beobachtete Recovery, weitere Informationen siehe «Pharmakokinetik»).

Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Faktor-IX-Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor-IX-Anstieg (%) oder (I.E./dl) × reziproke beobachtete Recovery.

Die zur Berechung gemäss obenstehender Formel erforderliche «reziproke beobachtete Recovery» ist daher bei Patienten ≥12 Jahre durchschnittlich 1.4 I.E./kg; bei Patienten <12 Jahre durchschnittlich 1.7 I.E./kg.

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten stets an der individuellen klinischen Wirksamkeit ausgerichtet sein.

Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor-IX-Aktivität im angeführten Zeitraum nicht unter den angegebenen Aktivitätsspiegel im Plasma (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für Blutungsepisoden und chirurgische Eingriffe verwendet werden:

Prophylaxe

BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verabreicht werden. In klinischen Studien wurde zur routinemässigen Sekundärprophylaxe bei vorbehandelten Patienten (PTP) eine Dosis von ca. 40 I.E./kg (Bereich: 13-78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstand verabreicht.

In einigen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Überwachung im Hinblick auf Inhibitoren

Die Patienten müssen auf die Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht werden. Wird die erwartete Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein biologischer Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob ein Faktor-IX-Inhibitor vorhanden ist.

Bei Patienten mit hohen Inihibitorspiegeln kann sich eine Faktor-IX-Therapie als nicht wirksam erweisen und andere therapeutische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie

Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit BeneFIX.

Die mittlere Prophylaxedosis (±Standardabweichung) betrug 63.7 (±19.1) I.E./kg verabreicht in 3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den 22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4'607 (±1'849) I.E./kg bzw. monatlich 378 (±152) I.E./kg.

Sowohl die Faktor-IX-Aktivität im Plasma, als auch die pharmakokinetischen Parameter, wie z.B. Recovery und Halbwertszeit, müssen entsprechend den klinischen Erfordernissen eng überwacht werden, um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit BeneFIX war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung reagieren als jüngere Patienten. Wie bei allen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, muss die Dosis bei älteren Patienten individuell angepasst werden.

Art der Verabreichung

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden verabreicht werden.

Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Sonstige Hinweise»).

BeneFIX sollte langsam injiziert werden, um lokalisierte Reaktionen wie Schmerzen und Brennen zu vermeiden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von 4 ml/min verwendet. Die Injektionsrate sollte dem Zustand des Patienten angepasst werden.

Im Falle einer vermuteten Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von BeneFIX, sollte die Infusionsrate vermindert oder die Infusion gestoppt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze

Es wurde während der Verabreichung von BeneFIX über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze berichtet. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren, ist es wichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der Spritze bemerkt wird, muss das ganze Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung) verworfen werden und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ auftreten. BeneFIX enthält Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor-IX-Produkten, wie auch bei BeneFIX, potentiell lebensbedrohliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Wenn Symptome von Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten müssen über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit, Schwellung, Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl in der Brustgegend, Bronchospasmus, Laryngospasmus, verschwommenes Sehen, Stenoseatmung, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.

In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die Behandlung den Regeln der modernen Schocktherapie folgen. Im Falle von schweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Massnahmen in Erwägung gezogen werden.

Aktivitätsneutralisierende Antikörper (Inhibitoren)

Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients = PTPs), werden gelegentlich Inhibitoren nachgewiesen. Da bei klinischen Studien ein mit BeneFIX behandelter PTP einen klinisch relevanten niedrigtitrigen Inhibitor entwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswerte vorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren überwacht werden. Für diese Inhibitoren muss unter Verwendung geeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführt werden.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen berichtet. Der einzige vorbehandelte Patient, der einen geringen Inhibitortiter aufwies, zeigte ebenfalls vorübergehend während der Anwesenheit des Inhibitors allergische Reaktionen (leichtes Engegefühl in der Brust). Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren ein erhöhtes anaphylaktisches Risiko bei erneuter Exposition gegenüber Faktor IX besteht. Vorläufige Informationen weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen grösseren Deletionsmutationen des Faktor-IX-Gens und erhöhtem Risiko zu Inhibitorbildung sowie zu akuten Hypersensitivitätsreaktionen hin. Patienten mit bekannten grösseren Deletionsmutationen des Faktor-IX-Gens sollten genau auf Anzeichen und Symptome von akuten Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet werden, speziell während der Anfangsphase der erstmaligen Exposition gegenüber dem Produkt.

Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen auf Faktor-IX-Konzentrate, sollte die anfängliche Behandlung mit Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, um die Möglichkeit einer angemessenen Therapie der allergischen Reaktionen sicherzustellen.

Thrombotische Ereignisse

Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) berücksichtigt werden. Da bei Verwendung von Konzentraten mit Faktor-IX-Komplexen in der Vergangenheit thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte mit Faktor IX eine potentielle Gefährdung darstellen für Patienten, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder unter Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen von Thrombose und Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Vorteil einer Behandlung mit BeneFIX gegen die Risiken abgewogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von thrombotischen Ereignissen, einschliesslich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). BeneFIX ist für die Verabreichung als kontinuierliche Infusion nicht zugelassen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann sich durch die Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Nephrotisches Syndrom

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitor und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur Immuntoleranzinduktion wurde nicht nachgewiesen.

Besondere Populationen

Zur Behandlung von Patienten, die noch nicht mit Faktor-IX-Präparaten behandelt wurden (previously untreated patients = PUPs), mit BeneFIX liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus klinischen Studien vor.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungen von Produkten mit humanem Blutgerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln gemeldet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Reproduktionsstudien bei Tieren mit Faktor-IX-Präparaten durchgeführt. Wegen des geringen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (mit z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden beobachtet, die in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) fortschreiten können. In manchen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie, und sie traten in enger zeitlicher Beziehung mit der Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.

Sehr selten wurde eine Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Entwicklung von Inhibitoren

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich dieser Zustand als unzureichendes klinisches Ansprechen. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen in der Anamnese wurde nach versuchter Immuntoleranz-Induktion über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms berichtet.

Thromboembolische Ereignisse

Es besteht ein potenzielles Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse nach der Verabreichung von Faktor-IX-Produkten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die untenstehenden Daten werden gemäss der MedDRA-Systemorganklasse (SOC und Preferred Term-Level) aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden nach der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien mit PTPs und nach der Markteinführung gemeldet worden sind. Die Häufigkeiten basieren auf den behandlungsbedingten Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität in gepoolten klinischen Studien mit 224 Probanden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Zellulitis an der Infusionsstelle (einschliesslich Zellulitis).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Faktor-IX-Hemmung aufgrund neutralisierender Antikörper.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Arzneimittelüberempfindlichkeit, Angioödem, Bronchospasmus, Keuchen, Dyspnoe und Laryngospasmus).

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (einschliesslich Migräne, Sinus-Kopfschmerz) (26.8%).

Häufig: Schwindelgefühl, Dysgeusie.

Gelegentlich: Somnolenz, Tremor.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen (einschliesslich Flimmerskotom und verschwommenes Sehen).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie (einschliesslich erhöhte Herzfrequenz, Sinustachykardie).

Gefässerkrankungen

Häufig: Phlebitis, Rötung (einschliesslich Hitzewallungen, Wärmegefühl, Hauterwärmung).

Gelegentlich: Hypotension (einschliesslich erniedrigter Blutdruck).

Nicht bekannt: Vena-cava-superior-Syndrome* (bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX über einen zentralvenösen Katheter erhielten), tiefe Venenthrombose*, Thrombose*, Thrombophlebitis*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (einschliesslich produktiver Husten) (14.3%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag), Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninfarkt^#.

^# entwickelt von einem Hepatitis C-Antikörper-positiven Patienten 12 Tage nach einer Dosis BeneFIX wegen einer Blutungsepisode.

Nicht bekannt: Nephrotisches Syndrom^†.

^† gemeldet nach versuchter Immuntoleranz-Induktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen in der Anamnese.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (18.8%).

Häufig: Beschwerden im Brustraum (einschliesslich Schmerz im Brustraum und Engegefühl im Brustraum), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Pruritus an der Infusionsstelle und Erythem an der Infusionsstelle), Schmerz an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Infusionsstelle).

Nicht bekannt: unzureichendes klinisches Ansprechen*.

Untersuchungen

Nicht bekannt: unzureichende Faktor-IX-Recovery* (Dies ist ein wortgetreuer Begriff, kein MedDRA 17.1 PT zugeordnet).

* Unerwünschte Wirkungen identifiziert nach der Markteinführung

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen/Allergische Reaktionen

Falls vermutete Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die möglicherweise mit der Verabreichung von BeneFIX im Zusammenhang stehen könnten, siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Entwicklung von Inhibitoren

Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (einschliesslich 9 Patienten aus einer Studie in der Chirurgie), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter, geringer Inhibitortiter nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetzt werden, ohne Anstieg der Inhibitoren oder anaphylaktischer Reaktionen gegenüber anamnestischen Werten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Allergische Reaktionen könnten bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Es gibt keine ausreichenden Daten über das Auftreten von Inhibitoren bei PUPs (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Überdosierung

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten Koagulationsfaktor-IX-Präparaten gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD04

BeneFIX enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Beim rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit 415 Aminosäuren und einer relativen Molekülmasse von ca. 55'000 Dalton, das zur Familie der Serin-Proteasen der Vitamin K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren gehört. Die primäre Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der Allelform Ala¹⁴⁸ des plasmaisolierten Faktors IX. Einige post-translationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des plasmaisolierten Moleküls.

Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX BeneFIX ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des Chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.

Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantes Proteintherapeutikum, dessen strukturelle und funktionelle Eigenschaften mit denen des endogenen Faktor IX vergleichbar sind.

Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktor auf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine Substitutionstherapie kann erforderlich sein.

Hämophilie B ist eine X-chromosomal rezessiv vererbbare Blutgerinnungsstörung aufgrund eines verminderten Faktor IX-Spiegels, die – entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oder chirurgischen Eingriffs – zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt. Da bei einer Substitutionstherapie der Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht ist, werden eine vorübergehende Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz ermöglicht.

In zwei offenen Studien erwies sich BeneFIX bei einmal wöchentlicher Gabe von 100 I.E./kg als unbedenklich. Aufgrund der Halbwertszeit des Produkts und der begrenzten Daten aus pharmakokinetischen Studien bezüglich der einmal wöchentlichen Gabe kann dieses Dosierungsschema im Allgemeinen jedoch nicht zur Langzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerer Hämophilie B empfohlen werden.

Pädiatrie

Die Wirksamkeitsanalyse in Studie 3090A1-301-WW basierte auf 22 auswertbaren pädiatrischen Patienten, die ein Prophylaxeregime erhielten, darunter 4 Patienten, die nach kurzer Zeit der Bedarfsbehandlung zur Prophylaxebehandlung wechselten. 2 Patienten unterzogen sich operativen Eingriffen (Beschneidung und Einsatz eines Portkatheters). Die Sicherheitsanalyse von 25 auswertbaren Patienten zeigte ein erwartungsgemässes Sicherheitsprofil. Das einzige dokumentierte schwerwiegende Ereignis, welches mit BeneFIX im Zusammenhang stand, wurde bei dem einzigen eingeschlossenen PUP berichtet, bei dem Überempfindlichkeit und Entwicklung von Hemmkörpern auftrat.

Pharmakokinetik

In einer randomisierten Crossover-Studie zur Pharmakokinetik an 24 vorbehandelten Patienten (≥12 Jahre) mit einer Dosis von 75 IE/kg wurde gezeigt, dass BeneFIX rekonstituiert mit Natriumchlorid-Lösung 0.234% pharmakokinetisch dem zuvor vertriebenen BeneFIX (rekonstituiert mit sterilem Wasser) entspricht. Darüber hinaus wurden bei 23 der obigen Patienten nach wiederholter Verabreichung von BeneFIX die pharmakokinetischen Parameter für sechs Monate nachverfolgt und waren dabei unverändert im Vergleich zu den bei der ersten Auswertung erhalten Parameter. Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten wird in nachfolgender Tabelle präsentiert.

Berechnete pharmakokinetische Parameter für BeneFIX (75 IE/kg) zum Zeitpunkt 0 und nach 6 Monaten bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B

Abkürzungen: AUC_∞ = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich; C_max = Maximalkonzentration; t_½ = Plasma-Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; SD = Standardweichung.

Es wurde ein populations-pharmakokinetisches Modell entwickelt, welches gesammelte Daten von 92 Kindern im Alter von 0.6 bis 12 Jahren und 99 Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von über 12 Jahren verwendet. Die untenstehende Tabelle zeigt die mittels des finalen 2-Kompartment-Modells geschätzten Parameter. Bei Kindern fanden sich im Durchschnitt eine höhere Clearance, ein grösseres Verteilungsvolumen, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere Recovery als bei Erwachsenen.

Mittelwert ± SD der PK Parameter basierend auf individuellen Bayes-Schätzungen aus einer Populations-PK-Untersuchung

PK = Pharmakokinetik; SD = Standardabweichung (Standard Deviation); Vss = Verteilungsvolumen (Volume of distribution at steady state)

Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen auf der Basis konventioneller Studien zur Genotoxizität kein potentielles Risiko.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen Entwicklung durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

BeneFIX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden. Behandlungsfehler können, als Folge einer Adsorption des humanen Blutgerinnungsfaktors IX an der Innenoberfläche einiger Infusionsbestecke, auftreten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Eine vorübergehende Korrektur der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) wurde beobachtet. Es wurde keine Auswirkung auf die normale Prothrombinzeit festgestellt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Das Produkt enthält keine Konservierungsmittel, und die rekonstituierte Lösung sollte sofort oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis 25 °C nachgewiesen.

Die rekonstituierte Lösung enthält Polysorbat 80, welches erfahrungsgemäss die Extraktionsrate von Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinyl (PVC) erhöht. Bei der Auflösung und Verabreichung von BeneFIX sollte dieser Faktor mitberücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass die Angaben unter Gebrauchsanweisung genau befolgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei 2-30 °C lagern.

BeneFIX nicht einfrieren, um eine Beschädigung der Fertigspritze zu vermeiden.

Hinweise für die Handhabung

Genaue Anweisungen zur Auflösung und Verabreichung sind der Gebrauchsanweisung zu entnehmen.

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht.

Die Lösung sollte klar und farblos sein. Die Lösung bei sichtbarer Trübung oder Verfärbung verwerfen.

Nach dem Auflösen ist die Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.

Da die Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, sollte BeneFIX nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder als Tropfinfusion gegeben werden.

Nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

54510 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2017.

LLD V015

Gebrauchsanweisung

Verwenden Sie BeneFIX immer genau nach Anweisung des Arztes. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Dosierung von BeneFIX wird vom Arzt festgelegt. Die Dosierung und die Behandlungsdauer hängen von Ihrem individuellen Bedarf für die Faktor-IX-Substitutionstherapie und von Ihren pharmakokinetischen Daten (Recovery und Halbwertszeit), die regelmässig überprüft werden müssen, ab. Möglicherweise bemerken Sie einen Unterschied in der Dosis, die Sie erhalten, wenn Sie von einem aus Plasma hergestellten Faktor-IX-Produkt zu BeneFIX wechseln.

Im Ermessen des Arztes kann während der Behandlung mit BeneFIX eine Dosisänderung erfolgen.

Auflösung und Verabreichung

Die unten beschriebene Vorgehensweise stellt nur eine Richtlinie für das Auflösen und die Verabreichung von BeneFIX dar. Bitte halten Sie sich genau an die von Ihrem Arzt beschriebenen Anweisungen, insbesondere zur Venenpunktion.

Nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.234%ige w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze aufgelöst wurde, wird BeneFIX intravenös (i.v.) verabreicht.

Vor Durchführung der folgenden Verfahren stets die Hände waschen. Bitte unbedingt auf eine aseptische Arbeitsweise (das heisst sauber und keimfrei) achten.

Auflösung

BeneFIX wird nach Auflösen mit dem sterilen Lösungsmittel zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht.

1. Bringen Sie eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem BeneFIX und die Fertigspritze mit Lösungsmittel auf Zimmertemperatur.
2. Entfernen Sie die «flip-off»-Schutzkappe aus Plastik von der BeneFIX-Durchstechflasche, so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.

3. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem der beiliegenden Alkoholtupfer oder mit einer anderen Lösung zur Desinfektion ab, und lassen Sie ihn trocknen. Berühren Sie den Gummistopfen nach der Reinigung nicht mehr mit der Hand und lassen Sie ihn nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommen.
4. Ziehen Sie die Folie von der klaren Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche. Entnehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung.
5. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest und platzieren Sie den Adapter senkrecht über der Durchstechflasche. Drücken Sie den Adapter kräftig auf, bis die Spitze des Adapters den Verschlussstopfen der Durchstechflasche vollständig durchdringt und der Adapter oben auf der Durchstechflasche richtig einrastet.

6. Heben Sie die Verpackung vom Adapter ab und entsorgen Sie diese.

7. Befestigen Sie den Spritzenkolben an der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel, indem Sie den Kolben in die Öffnung des Verschlussstopfens der Spritze einsetzen und dann den Kolben kräftig andrücken und einschrauben, bis er fest in dem Stopfen sitzt.
8. Brechen Sie die beschädigungsresistente Plastikkappe an der Perforation von der Spritze ab, indem sie die Perforation der Kappe brechen. Dies erreichen Sie durch ein Hin- und Herbiegen der Kappe bis die Perforation bricht. Berühren Sie weder die Innenseite der Kappe noch die Spitze der Spritze. Legen Sie die Kappe mit der Bruchstelle nach oben ab, denn es kann sein, dass die Kappe nochmals aufgesteckt werden muss (wenn Sie das aufgelöste BeneFIX nicht sofort anwenden).

9. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Oberfläche. Verbinden Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel mit dem Adapter, indem Sie die Spitze der Spritze auf den Adapter aufstecken und die Spritze dann mit Druck im Uhrzeigersinn einschrauben, bis sie fest sitzt.

10. Drücken Sie langsam den Spritzenstempel hinunter, um alles Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit BeneFIX zu injizieren.

11. Schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis das Pulver gelöst ist, ohne die Spritze zu entfernen.

12. Die fertige Lösung sollte vor Verabreichung optisch auf Teilchen geprüft werden. Die Lösung sollte klar und farblos erscheinen.
    Anmerkung: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche BeneFIX je Infusion verwenden, sollte jede Durchstechflasche wie oben beschrieben aufgelöst werden. Die Lösungsmittelspritze wird entfernt, wobei der Adapter auf der Durchstechflasche verbleibt, und eine separate, grössere Luer-Lock-Spritze kann benutzt werden, um die Lösungen der einzelnen Durchstechflaschen aufzuziehen.
13. Stellen Sie sicher, dass der Spritzenstempel noch vollständig nach unten gedrückt ist und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie die Lösung langsam vollständig in die Spritze auf.

14. Nehmen Sie die Spritze vom Adapter ab, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche mit dem darauf befestigten Adapter.
    Anmerkung: Wenn die Lösung nicht sofort gebraucht wird, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder aufgesetzt werden. Berühren Sie weder die Spritzenspitze noch das Innere der Kappe.

BeneFIX unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen verabreichen. Die gebrauchsfertige Lösung kann bis zur Verabreichung bei Raumtemperatur gelagert werden.

Verabreichung (intravenöse Injektion)

Verwenden Sie zur Verabreichung von BeneFIX die Lösungsmittel-Fertigspritze oder eine sterile Luer-Lock-Einmalspritze aus Kunststoff. Ziehen Sie die Lösung mit Hilfe des Adapters aus der Durchstechflasche auf.

BeneFIX sollte über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Ihr Arzt kann Ihre empfohlene Infusionsrate verändern, um die Infusion für Sie angenehmer zu machen.

BeneFIX nicht mit Infusionslösungen mischen oder als kontinuierliche Infusion («Tropf») verabreichen, da die Verwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde.

Um Verletzungen zu vermeiden, nicht verwendete Lösung, leere Durchstechflaschen sowie verwendete Kanülen und Spritzen bitte in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.

OEMéd

Composition

Poudre

Principe actif: Nonacogum alfa (facteur IX de coagulation recombinant).

Excipients: Histidinum, glycinum, saccharum, polysorbatum 80.

Solvant

Solution de chlorure de sodium (0.234%) pour injection: Natrii chloridum, aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre blanche/presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.

BeneFIX 250

Flacon à 250 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 50 UI/ml.

BeneFIX 500

Flacon à 500 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 100 UI/ml.

BeneFIX 1000

Flacon à 1000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 200 UI/ml.

BeneFIX 2000

Flacon à 2000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 400 UI/ml.

BeneFIX 3000

Flacon à 3000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 600 UI/ml.

BeneFIX 250, 500, 1000, 2000 et 3000

L'activité (UI) a été déterminée par un test de coagulation en une étape décrit dans la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de BeneFIX n'est pas inférieure à 200 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste du traitement de l'hémophilie.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon dans leur journal afin de documenter le numéro de lot.

Contrôle du traitement

Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser un contrôle précis des taux de facteur IX afin de déterminer la dose et la fréquence des injections à administrer. La réponse individuelle du patient au facteur IX peut varier individuellement, car la demi-vie et les taux de récupération (recovery rates) fluctuent selon les individus. Une adaptation de la dose basée sur le poids corporel peut être nécessaire chez les patients présentant un faible poids ou un surpoids. Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures.

En cas d'utilisation d'un test de coagulation in vitro en une seule étape reposant sur le temps de thromboplastine (aPTT) pour déterminer l'activité du facteur IX dans les échantillons de sang du patient, les résultats peuvent être fortement influencés par le type de réactif aPTT employé et par le standard de référence utilisé. Il convient d'en tenir compte en particulier en cas de changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés dans le test.

Posologie

Le traitement par toute préparation de facteur IX, y compris BeneFIX, nécessite une adaptation posologique individuelle. La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées par rapport à l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de BeneFIX repose sur l'observation qu'une unité d'activité du facteur IX par kg de poids corporel chez les patients de ≥12 ans augmente le taux circulant en facteur IX d'environ 0.7 UI/dl en moyenne, chez les patients de <12 ans, de 0.6 UI/dl (intervalle habituel, dépendant de l'âge, entre 0.34 et 1.4 UI/dl) (= récupération observée, informations complémentaires voir «Pharmacocinétique»).

La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'UI de facteur IX nécessaire = Poids corporel (en kg) × Augmentation souhaitée en facteur IX (% ou UI/dl) × Inverse de la récupération observée.

«L'inverse de la récupération observée» nécessaire dans le calcul de la formule ci-dessus est de 1.4 UI/kg en moyenne chez les patients ≥12 ans; en moyenne de 1.7 UI/kg chez les patients <12 ans.

La dose à administrer et la fréquence d'utilisation doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique individuelle.

En cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous des taux indiqués (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies en cas d'accidents hémorragiques et en chirurgie:

Prophylaxie

BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose pour les patients préalablement traités (PTP) était d'environ 40 UI/kg (extrêmes 13 à 78 UI/kg) à intervalles de 3 à 4 jours.

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures.

Surveillance des inhibiteurs

L'apparition d'inhibiteurs du facteur IX doit être surveillée chez les patients. Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose adéquate, il faut réaliser les tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur du facteur IX.

Chez les patients présentant un fort taux d'inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut s'avérer inefficace. D'autres options thérapeutiques doivent donc être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être réalisée par un spécialiste du traitement de l'hémophilie (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour la posologie

Pédiatrie

Chez les enfants de moins de 6 ans, les données concernant le traitement à la demande et le traitement en cas d'interventions chirurgicales par BeneFIX sont limitées.

La dose prophylactique moyenne (±déviation standard) se situe à 63.7 (±19.1) UI/kg administrée à intervalles de 3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures. La consommation de facteur IX en prophylaxie de routine chez les 22 patients évalués était de 4'607 (±1'849) UI/kg par an et de 378 (±152) UI/kg par mois.

Une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX ainsi que des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doit être effectuée en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses.

Patients âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les études cliniques sur BeneFIX n'était pas suffisant pour déterminer si ces patients réagissent au traitement différemment des patients plus jeunes. Comme pour tout patient traité par BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.

Mode d'administration

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après dissolution de la poudre avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie (voir «Remarques concernant la manipulation»).

La solution devrait être administrée immédiatement ou dans les 3 heures.

L'administration en perfusion continue n'a pas été approuvée et n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Remarques particulières»).

BeneFIX doit être injecté lentement afin d'éviter des réactions locales comme des douleurs et une sensation de brûlure. Dans la plupart des cas, un débit de 4 ml/min a été utilisé. Adapter la vitesse de l'injection à l'état clinique du patient.

En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité dans le contexte de l'administration de BeneFIX, la vitesse de perfusion doit être réduite ou la perfusion doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue

Des cas d'agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés. Aucun effet indésirable n'a été observé en rapport avec ces comptes rendus. Afin de minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas rentrer dans la seringue. Si une agglutination de globules rouges survient dans la tubulure ou dans la seringue, jeter tout le matériel (tube, seringue, solution de BeneFIX) et répéter l'administration avec un emballage neuf.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent apparaître. BeneFIX contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital ont été observées avec des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il convient de demander aux patients d'arrêter immédiatement d'utiliser le médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité: gêne respiratoire, dyspnée, œdème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, vision trouble, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.

Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement doit suivre les règles du traitement de l'état de choc modernes. En cas de réactions allergiques sévères, des mesures hémostatiques alternatives doivent être envisagées.

Anticorps neutralisant l'activité (inhibiteurs)

Des inhibiteurs ont occasionnellement été constaté chez les patients préalablement traités (previously treated patients = PTPs) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur faiblement titré cliniquement significatif, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de la formation d'inhibiteurs du facteur IX qui doivent être mesurés en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.

Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Le seul patient prétraité présentant un titre d'inhibiteur faible a également montré des réactions allergiques passagères durant la présence de l'inhibiteur (oppression thoracique légère). En conséquence, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il est également à noter que chez les patients avec inhibiteur du facteur IX, il existe un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Des informations provisionnelles permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant la phase initiale de la première exposition au produit.

En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les concentrés de facteur IX, les premières administrations devraient être réalisées selon avis du médecin traitant sous surveillance médicale de manière à assurer la disponibilité d'un traitement des réactions allergiques.

Événements thrombotiques

Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes de facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. L'utilisation de produits contenant du facteur IX peut aussi entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose et de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par BeneFIX doit être évalué par rapport au risque de complications.

La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques ont été rapportés, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter (voir aussi «Effets indésirables»). L'administration de BeneFIX en perfusion continue n'est pas autorisée.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, le traitement de substitution du facteur IX peut augmenter ce risque.

Syndrome néphrotique

L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réactions allergiques. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de BeneFIX relativement à l'induction d'une tolérance immune n'a pas été établie.

Populations particulières

Les données obtenues à partir des études cliniques avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (previously untreated patients = PUPs) sont insuffisantes.

Interactions

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été rapportée pour les préparations de facteur IX de coagulation humain (ADNr).

Grossesse/Allaitement

Aucune expérimentation de reproduction n'a été conduite chez l'animal avec des préparations de facteur IX. L'incidence de l'hémophilie B étant rare chez la femme, aucune expérience de l'utilisation du facteur IX lors de la grossesse et de l'allaitement n'est disponible. Par conséquent, le facteur IX ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue pendant la grossesse et l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

BeneFIX n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (p.ex. angio-œdème, sensation de brûlure et picotement au site d'administration, frissons, bouffées de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, papules, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, constriction thoracique, fourmillements, vomissements, halètement) ont été observées, qui peuvent évoluer dans certains cas vers une anaphylaxie sévère (y compris choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère, et leur survenue était temporellement très proche du développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Dans de très rares cas, le développement d'anticorps dirigés contre les protéines de hamster et des réactions d'hypersensibilité correspondantes ont été observés.

Développement d'inhibiteurs

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

L'apparition d'un syndrome néphrotique après la tentative d'induction d'une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

Evénements thromboemboliques

Il existe un risque potentiel d'événements thromboemboliques après l'administration de préparations de facteur IX, voir «Mises en garde et précautions».

Les données ci-dessous sont présentées par classes de systèmes d'organes selon MedDRA (SOC et Preferred Term-Level). Les fréquences sont réparties selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), inconnus (fréquence impossible à déterminer sur la base des données disponibles). Dans le tableau figurent les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez des PTP et après la mise sur le marché. Les fréquences reposent sur les effets indésirables induits par le traitement, quelle qu'en soit la cause, dans les études cliniques compilées incluant 224 sujets.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables apparaissent par ordre décroissant de sévérité.

Infections et infestations

Occasionnels: cellulite au site de perfusion (y compris cellulite).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: inhibition du facteur IX en raison d'anticorps neutralisants.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament, angioedème, bronchospasme, sibilance, dyspnée et laryngospasme).

Inconnus: réaction anaphylactique*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (y compris migraine, céphalée d'origine sinusienne) (26.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, dysgueusie.

Occasionnels: somnolence, tremblement.

Affections oculaires

Occasionnels: défauts visuels (y compris scotome scintillant et vision trouble).

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie (y compris fréquence cardiaque augmentée, tachycardie sinusale).

Affections vasculaires

Fréquents: phlébite, bouffée congestive (y compris bouffée de chaleur, sensation de chaud, chaleur cutanée).

Occasionnels: hypotension (y compris pression artérielle diminuée).

Inconnus: syndrome de la veine cave supérieure* (chez des nouveau-nés gravement malades ayant reçu BeneFIX en perfusion continue par un cathéter), thrombose veineuse profonde*, thrombose*, thrombophlébite*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (y compris toux productive) (14.3%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissement, nausée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash (y compris rash maculeux, rash papuleux et rash maculopapulaire), urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: infarctus rénal^#.

^# développé par un patient positif aux anticorps de l'hépatite C 12 jours après l'administration d'une dose de BeneFIX en raison d'un épisode hémorragique.

Inconnus: syndrome néphrotique^†.

^† rapporté après la tentative d'induction d'une tolérance immune chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (18.8%).

Fréquents: gêne thoracique (y compris douleur thoracique et oppression thoracique), réaction au site de perfusion (y compris prurit au site de perfusion et érythème du site
de perfusion), douleur au site de perfusion (y compris douleur au site d'injection, gêne au site de perfusion).

Inconnus: réponse clinique insuffisante*.

Investigations

Inconnus: récupération en facteur IX insuffisante* (il s'agit d'un terme littéral, non classifié dans MedDRA 17.1 PT).

* Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Réactions d'hypersensibilité/réactions allergiques

En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité suspectées, susceptibles d'avoir un lien avec l'administration de BeneFIX, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Développement d'inhibiteurs

Un titre faible d'inhibiteur, cliniquement significatif, a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu'à une étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans augmentation des inhibiteurs ni réactions anaphylactiques aux valeurs anamnestiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

Les réactions allergiques pourraient apparaître plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes.

Les données sont insuffisantes pour documenter l'apparition d'inhibiteurs chez les PUPs (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des préparations de facteur IX de coagulation recombinant.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD04

BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX de coagulation recombinant est formé d'une seule chaîne glycoprotéique de 415 acides aminés de masse moléculaire relative d'environ 55'000 Dalton et appartient à la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. La séquence primaire d'acides aminés est comparable à la forme allélique Ala¹⁴⁸ du facteur IX d'origine plasmatique. Certaines modifications post-translationnelles de la molécule recombinante sont différentes de celles de la molécule d'origine plasmatique.

Le facteur IX de coagulation recombinant BeneFIX est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées (lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois [CHO]).

Le facteur IX de coagulation recombinant est une protéine thérapeutique recombinante, ayant des caractéristiques structurales et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène.

Le facteur IX est activé par un complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque (système extrinsèque) et par le facteur XIa dans la voie intrinsèque (système intrinsèque) de la coagulation. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Ceci aboutit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine qui convertit alors le fibrinogène en fibrine et permet ainsi la formation du caillot. L'activité du facteur IX est absente ou réduite de façon très important chez les patients atteints d'hémophilie B. Une thérapie de substitution peut donc être nécessaire.

L'hémophilie B est un trouble héréditaire récessif de la coagulation sanguine, lié au chromosome X, dû à une diminution du taux de facteur IX et qui se traduit par des hémorragies abondantes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi de corriger de façon temporaire le déficit en facteur IX et les prédispositions hémorragiques.

Dans deux études ouvertes, BeneFIX administré une fois par semaine à 100 UI/kg s'est avéré sûr. En raison de la demi-vie du produit et des données limitées issues d'études pharmacocinétiques concernant l'administration une fois par semaine, ce schéma posologique ne peut toutefois pas être recommandé en général pour la prévention à long terme des patients souffrant d'hémophilie B sévère.

Pédiatrie

L'analyse de l'efficacité dans l'étude 3090A1-301-WW a été réalisée sur 22 patients pédiatriques évaluables sous traitement prophylactique, dont 4 patients passés rapidement d'un traitement à la demande à une prophylaxie. 2 patients ont subi des interventions chirurgicales (circoncision et pose d'un cathéter à chambre implantable). L'analyse de sécurité incluant 25 patients évaluables a été conforme au profil de sécurité attendu. Le seul événement grave documenté apparaissant dans un contexte de BeneFIX provient du seul PUP inclus, chez lequel une hypersensibilité et le développement d'inhibiteurs ont été observés.

Pharmacocinétique

Une étude croisée randomisée sur la pharmacocinétique chez 24 patients traités préalablement (≥12 ans) avec une dose de 75 UI/kg a montré que la pharmacocinétique de BeneFIX reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0.234% correspond à celle de la forme anciennement commercialisée de BeneFIX (reconstituée dans de l'eau stérile). En outre, les paramètres pharmacocinétiques de 23 de ces patients après administration répétée de BeneFIX ont été contrôlés pendant six mois et étaient identiques aux paramètres obtenus lors de la première évaluation. Le tableau suivant présente une synthèse des données pharmacocinétiques.

Paramètres pharmacocinétiques calculés pour BeneFIX (75 UI/kg) au temps 0 et après 6 mois chez des patients souffrant d'hémophilie B préalablement traités

Abréviations: AUC_∞ = aire sous la courbe concentration plasmatique/temps de 0 à l'infini; C_max = concentration maximale; t_½ = demi-vie d'élimination plasmatique; CL = clairance; DS = déviation standard.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir des données recueillies chez 92 enfants âgés de 0.6 à 12 ans et 99 adolescents et adultes d'âge supérieur à 12 ans. Les paramètres calculés à l'aide du modèle final à deux compartiments sont présentés dans le tableau suivant. Les enfants ont présenté en moyenne une clearance plus élévée, un volume de distribution plus important, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible que les adultes.

Paramètres PC: moyenne ± DS calculée à partir des extrapolations bayésiennes individuelles de la population analysée

PC = Pharmacocinétique; DS = déviation standard (Standard Deviation); Vss = Volume de distribution à l'équilibre (Volume of distribution at steady state)

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de risque potentiel.

Aucune étude de cancérogénicité, des fonctions de reproduction ou du développement foetal n'ont été réalisées.

Remarques particulières

Incompatibilités

BeneFIX ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé. Des échecs de traitement peuvent survenir suit à l'absorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de certains nécessaires de perfusion.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Une correction temporaire du temps partiel de thromboplastine (PTT) a été observée. Il n'a été relevé aucun effet sur le temps de prothrombine normal.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures aux températures ne dépassant pas 25 °C.

Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l'administration de BeneFIX. Il est important d'observer scrupuleusement des recommandations sous Mode d'emploi.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à 2-30 °C.

Ne pas congeler BeneFIX pour éviter d'endommager la seringue pré-remplie.

Remarques concernant la manipulation

Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont données dans le mode d'emploi.

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre injectable avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie.

La solution doit être limpide et incolore. Eliminer toute solution trouble ou décolorée.

Après la reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement ou dans les 3 heures.

Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.

Eliminer de manière appropriée toute solution non utilisée, les flacons vides ainsi que les aiguilles et seringues utilisées.

Numéro d’autorisation

54510 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

LLD V015

Mode d'emploi

Vous devez toujours respecter les indications de votre médecin pour l'utilisation de BeneFIX. En cas de doute, n'hésitez pas à consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin vous indiquera la dose de BeneFIX que vous devez recevoir. Cette dose et la durée du traitement dépendront de vos propres besoins de traitement substitutif en facteur IX et de vos paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie qui doivent être vérifiées régulièrement. Il pourra y avoir une différence dans la dose que vous recevez si vous passez d'une préparation de facteur IX dérivée du plasma à BeneFIX.

Votre médecin peut décider de modifier les doses de BeneFIX que vous devez recevoir lors de votre traitement.

Reconstitution et administration

Les procédures ci-dessous définissent les modalités de reconstitution et d'administration de BeneFIX. Les procédures indiquées par le médecin, particulièrement concernant la ponction veineuse, sont à suivre à la lettre.

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre injectable avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie.

Lavez-vous toujours les mains avant de réaliser les procédures suivantes. Utilisez une méthode de travail aseptique (propre et sans germe).

Reconstitution

BeneFIX sera administré par voie intraveineuse (i.v.) après reconstitution avec le solvant stérile pour préparations injectables.

1. Amenez un flacon de lyophilisat de BeneFIX poudre et la seringue pré-remplie de solvant à température ambiante.
2. Enlevez la capsule en plastique du flacon de BeneFIX afin de découvrir la partie centrale du bouchon en caoutchouc.

3. Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon à l'aide d'un tampon d'alcool fourni ou en utilisant une autre solution antiseptique, puis laissez sécher. Une fois nettoyé, ne plus toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts et veillez à ce qu'il n'entre pas en contact avec d'autres surfaces.
4. Retirez le film protecteur de l'emballage transparent de l'adaptateur pour flacon. Ne pas retirer l'adaptateur de son emballage.
5. Placez le flacon sur une surface plane. Tout en tenant l'emballage de l'adaptateur, placez ce dernier verticalement sur le haut du flacon. Appuyez fermement sur l'emballage jusqu'à ce que la pointe de l'adaptateur pénètre entièrement dans le bouchon du flacon et que l'adaptateur soit bien enclenché sur le haut du flacon.

6. Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon et jetez-le.

7. Vissez le piston sur la seringue de solvant en le poussant dans l'ouverture du bouchon de la seringue et en le tournant fermement jusqu'à ce qu'il soit bien établi sur le bouchon.
8. Désolidarisez l'embout protecteur inviolable en plastique à l'extrémité de la seringue de solvant en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce que la perforation se brise et se détache de la seringue. Ne touchez pas l'intérieur de l'embout ou l'extrémité de la seringue. Comme il peut être nécessaire de replacer l'embout (si BeneFIX reconstitué n'est pas administré immédiatement), mettez l'embout de côté en le posant sur son extrémité supérieure.

9. Placez le flacon sur une surface plane. Fixez la seringue de solvant à l'adaptateur pour flacon en insérant son extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et en tournant fermement la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée.

10. Poussez lentement le piston pour injecter tout le solvant dans le flacon de BeneFIX.

11. Sans enlever la seringue, faites tourner doucement le flacon jusqu'à ce que la poudre soit dissoute.

12. La solution obtenue doit faire l'objet avant son administration d'une inspection visuelle pour détecter toute particule en suspension. La solution doit être limpide et incolore.
    Remarque: Si vous utilisez plus d'un flacon de BeneFIX par injection, chaque flacon doit être reconstitué selon les instructions précédentes. La seringue de solvant doit être retirée en laissant l'adaptateur pour flacon en place et une seringue plus grande à extrémité luer peut être utilisée pour retirer la solution reconstituée dans chaque flacon.
13. S'assurer que le piston de la seringue est entièrement enfoncé et retournez le flacon. Aspirez lentement toute la solution dans la seringue.

14. Détachez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tirant doucement et en tournant la seringue dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Jetez le flacon avec l'adaptateur attaché.
    Remarque: Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'embout de la seringue doit être soigneusement replacé. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue ou l'intérieur de l'embout.

BeneFIX doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. La solution reconstituée peut être conservée à température ambiante jusqu'à l'administration.

Administration (Injection intraveineuse)

BeneFIX doit être administré à l'aide de la seringue de solvant pré-remplie ou d'une seringue stérile en plastique à extrémité luer et à usage unique. Prélevez la solution du flacon à l'aide de l'adaptateur pour flacon.

BeneFIX doit être administré par voie intraveineuse en plusieurs minutes. Votre médecin pourra modifier la vitesse de perfusion recommandée afin d'assurer un confort maximal.

Comme l'utilisation de BeneFIX en perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutions de perfusion ou être administré en perfusion continue.

Jetez dans un récipient destiné au recueil des déchets toute solution non utilisée, le(s) flacon(s) vide(s) et les aiguilles et seringues utilisées présentant un risque de blessure.