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Xeljanz Filmtabl 10 mg 56 pcs
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Xeljanz Filmtabl 10 mg 56 Stk

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  • Производитель: PFIZER AG
  • Модель: 5698399
  • ATC-код L04AA29
  • EAN 7680626300048

Состав:

Состав:

Magnesium stearat, Triacetin, Lactose-1-Wasser, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Hypromellose, Macrogol, Brillantblau (E133), Croscarmellose natrium, Cellulose, mikrokristalline, Tofacitinib 10 mg , Tofacitinib citrat.

Описание

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Xeljanz enthält den Wirkstoff Tofacitinib, welcher die Aktivierung von Bestandteilen Ihres Immunsystems, die an der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa beteiligt sind, blockiert.

Xeljanz wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten angewendet, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht ausreichend gut gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Durch die Abschwächung einer überschiessenden Entzündungsreaktion trägt Xeljanz dazu bei, Symptome wie Schmerzen und Schwellungen in Ihren Gelenken zu reduzieren.

Xeljanz kann allein oder in Kombination mit einem nicht biotechnologisch hergestellten Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Methotrexat) angewendet werden.

Xeljanz wird zur Behandlung von aktiver Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten angewendet, bei denen eine vorherige Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum nicht ausreichend gut gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Durch die Abschwächung einer überschiessenden Entzündungsreaktion trägt Xeljanz dazu bei, Symptome wie Schmerzen und Schwellungen in Ihren Gelenken zu reduzieren.

Xeljanz wird in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis angewendet.

Xeljanz wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, eingesetzt. Mit Xeljanz werden erwachsene Patienten behandelt, bei denen eine vorherige Therapie mit bestimmten anderen Arzneimitteln (Kortikosteroide, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, TNF-Antagonisten) unzureichend gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Xeljanz wird sowohl zur Einleitung als auch zur Aufrechterhaltung der Therapie angewendet.

Xeljanz darf nicht eingenommen/angewendet werden

  • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Tofacitinib oder einen anderen Bestandteil von Xeljanz sind. Sollten bei Ihnen allergische Reaktionen auftreten, wie z.B. ein Engegefühl in der Brust, Schwellung der Lippen, Hautausschlag oder Benommenheit, sollten Sie die Behandlung abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.
  • wenn Sie an einer Infektion leiden oder Symptome einer Infektion vorliegen (wie etwa Fieber, Schwitzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Husten, Kurzatmigkeit, blutiger Auswurf, Gewichtsverlust, warme oder gerötete oder schmerzhafte Haut oder wunde Stellen an Ihrem Körper, Durchfall oder Magenschmerzen, Brennen beim Wasserlassen oder häufigeres Urinieren als sonst, starke Müdigkeit) oder wenn Sie wegen einer Infektion behandelt werden. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über solche Umstände. Xeljanz kann die Reaktionsfähigkeit Ihres Körpers auf Infektionen herabsetzen und eine vorhandene Infektion möglicherweise verschlimmern oder das Risiko einer neuen Infektion erhöhen. Wenn Sie unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
  • wenn Sie unter einer schweren Leberfunktionsstörung leiden.

Suchen Sie sofort einen Arzt auf, falls sie bei sich Anzeichen oder Symptome feststellen, die auf eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose hinweisen können wie anhaltendem Herzschlag über 100/min in Ruhe (Tachykardie), hohe Atemfrequenz (Tachypnoe), Luftnot (Dyspnoe), Husten mit Blut im Auswurf (Hämoptysen), Herzrhythmusstörungen, einseitige Beinschwellung, Schmerzen in einem Bein, Brustschmerzen, Angst und Unruhegefühl, Rasselgeräusche beim Atmen, Schweissausbrüche, Schwindel oder Ohnmachtsanfall.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

  • wenn Sie sich häufig Infektionen zuziehen oder Infektionen haben, die immer wieder auftreten (das Risiko für eine schwerwiegende Infektion ist unter zweimal täglich 10 mg Xeljanz höher als unter zweimal täglich 5 mg Xeljanz).
  • wenn Sie eine Erkrankung haben, die Ihr Infektionsrisiko erhöht (z.B. Diabetes, HIV/AIDS oder ein schwaches Immunsystem).
  • wenn Sie Hepatitis B oder Hepatitis C (Viren, die Lebererkrankungen hervorrufen) haben oder hatten oder an Gürtelrose litten. Das Virus könnte während der Einnahme von Xeljanz (re)aktiviert werden (das Risiko für eine Gürtelrose ist unter zweimal täglich 10 mg Xeljanz höher als unter zweimal täglich 5 mg Xeljanz). Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin führt möglicherweise vor und während Ihrer Behandlung mit Xeljanz Bluttests auf Hepatitis durch.
  • wenn Sie eine Tuberkulose haben oder engen Kontakt zu jemandem hatten, der eine Tuberkulose hat. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie vor Beginn der Behandlung mit Xeljanz auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen. Gelegentlich ist bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, eine Tuberkulose aufgetreten (häufiger unter zweimal täglich 10 mg Xeljanz als unter zweimal täglich 5 mg Xeljanz).
  • wenn Sie Gebiete bereist oder bewohnt haben, in welchen gehäuft Tuberkulose oder Pilzinfektionen aufgetreten sind.
  • wenn Sie jemals eine chronische Lungenerkrankung hatten.
  • wenn Sie Diabetes haben.
  • wenn Sie eine bestehende oder frühere Tumorerkrankung haben oder hatten, wird Ihr Arzt entscheiden, ob Sie Xeljanz einnehmen dürfen. Wie andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf das Immunsystem kann Xeljanz Ihr Risiko für bestimmte Krebserkrankungen erhöhen.
  • wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs haben (das Risiko für Hautkrebs ist unter zweimal täglich 10 mg Xeljanz höher als unter zweimal täglich 5 mg Xeljanz). Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.
  • wenn Sie eine Divertikulitis (Entzündung in Teilen des Dickdarms) oder Geschwüre im Magen oder im Darm haben oder in der Vergangenheit hatten. Wenn Sie Symptome eines Geschwürs in Ihrem Magen oder Darm oder Symptome einer Divertikulitis entwickeln, z.B. Fieber und Schmerzen im Magenbereich oder Fieber und unerklärliche Veränderungen Ihrer Stuhlgewohnheiten, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. In seltenen Fällen sind bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, Magen- oder Darmdurchbrüche aufgetreten (häufiger unter zweimal täglich 10 mg als zweimal täglich 5 mg Xeljanz).
  • wenn Sie multiple Allergien haben oder hatten oder zu schweren Überempfindlichkeits­reaktionen neigen.
  • wenn Sie an einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung leiden. Die Therapie ist vom Arzt bzw. der Ärztin zu überwachen und die Dosis gegebenenfalls entsprechend seinen/ihren Anweisungen anzupassen.
  • wenn Sie vor kurzem geimpft wurden oder sich in Kürze impfen lassen möchten, informie­ren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Bestimmte Arten von Impfstoffen dürfen während einer Behandlung mit Xeljanz nicht verabreicht werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin sollte vor Beginn Ihrer Behandlung mit Xeljanz sowie 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate einen Bluttest durchführen, um festzustellen, ob die Anzahl Ihrer weissen Blutzellen (häufiger der Fall unter zweimal täglich 10 mg als zweimal täglich 5 mg Xeljanz) oder die Anzahl Ihrer roten Blutzellen (Anämie) eventuell zu niedrig ist.

Sie dürfen nicht mit Xeljanz behandelt werden, wenn die Anzahl Ihrer weissen oder roten Blutzellen zu niedrig ist. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihre Xeljanz-Behandlung eine Zeit lang unterbrechen oder Ihre Dosis ändern, falls Veränderungen Ihres Blutbefunds dies erforderlich machen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin führt möglicherweise weitere Tests durch, beispielsweise zur Kontrolle Ihres Cholesterinspiegels im Blut. Die Kontrolluntersuchungen Ihres Cholesterinspiegels sollten 4 bis 8 Wochen nach Beginn Ihrer Einnahme von Xeljanz und danach je nach Bedarf stattfinden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin sollte Sie vor Beginn und während Ihrer Behandlung mit Xeljanz regelmässig auf Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose beziehungsweise eine Lungenembolie hin beurteilen. Bei Symptomen einer tiefen Venenthrombose beziehungsweise einer Lungenembolie muss die Behandlung mit Xeljanz, unabhängig von der Dosis oder Indikation, sofort beendet werden.

Die Dosierung von 10 mg 2x täglich darf in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis nicht angewendet werden.

Es sind keine Studien zu den Auswirkungen von Xeljanz auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Bisher liegen keine Hinweise vor, dass die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durch die Anwendung von Xeljanz beeinträchtigt werden.

Anwendung von Xeljanz mit anderen Arzneimitteln

Xeljanz kann bei gleichzeitiger Anwendung mit manchen Arzneimitteln deren Wirkungsweise verändern oder selber in seiner Wirkung beeinflusst werden, sodass unter Umständen Dosisanpassungen notwendig sind. Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die einen der folgenden Wirkstoffe enthalten:

  • Antibiotika wie Erythromycin, Clarithromycin und Rifampicin zur Behandlung bakterieller Infektionen.
  • Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol zur Behandlung von Pilzinfektionen.
  • Herzrhythmus-, Angina- und Blutdruckmedikamente wie Amiodaron, Diltiazem und Verapamil.

Xeljanz wird nicht für die Anwendung mit biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Colitis ulcerosa oder mit Arzneimitteln die das Immunsystem unterdrücken (z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Cyclosporin und Tacrolimus) empfohlen. Die Anwendung von Xeljanz mit diesen Arzneimitteln kann Ihr Infektionsrisiko erhöhen.

Xeljanz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten und Patientinnen mit der seltenen, vererbten Galactose-Unverträglichkeit, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Xeljanz Filmtabletten nicht einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden.
  • Allergien haben.
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Der Einfluss von Xeljanz auf schwangere Frauen ist nicht bekannt. Deshalb soll Xeljanz in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin umgehend, wenn Sie während der Anwendung von Xeljanz schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Einnahme eine effektive Empfängnisverhütung anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Xeljanz in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der Xeljanz-Behandlung nicht stillen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben oder nach Absprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von rheumatoider Arthritis beträgt 5 mg zweimal täglich.

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis beträgt 5 mg zweimal täglich.

Die empfohlene Dosis zur Einleitung einer Behandlung von Colitis ulcerosa beträgt 10 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen. Für die anschliessende Erhaltungstherapie werden üblicherweise 5 mg zweimal täglich eingenommen.

Xeljanz darf nicht an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren verabreicht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Xeljanz ist für die orale Anwendung bestimmt. Nehmen Sie Ihre Tablette möglichst jeden Tag zur selben Zeit ein (eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend). Sie können Xeljanz mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Wenn Sie eine grössere Menge Xeljanz eingenommen haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Xeljanz eingenommen haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Einnahme von Xeljanz vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Tablette vergessen haben. Nehmen Sie Ihre nächste Tablette ein und setzen Sie die Behandlung wie gewohnt fort.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Xeljanz sind Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Bluthochdruck, Übelkeit und Durchfall.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen sind schwere Infektionen. Suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das Spital auf, wenn Sie Anzeichen für eine schwere Infektion (z.B. schmerzhafte Schwellung, streifenförmige Rötung, Fieber, Schüttelfrost) bemerken.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Xeljanz auftreten:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Gürtelrose, Grippe, Nasennebenhöhlenentzündung, Halsentzündung, Lungenentzündung, Verminderung der roten Blutzellen, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Husten, Durchfall, Übelkeit, Verdauungsstörung, Magenschmerzen als mögliche Folge einer Entzündung der Magenschleimhaut, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Gelenkschmerzen, erhöhte Leber- oder Muskelenzyme, Wassereinlagerung in Füssen und Händen, Fieber, Müdigkeit.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Herpes-Infektion, Virusinfektionen verschiedener Art, Magen-Darm-Infektion, Entzündung des Unterhautgewebes, Niereninfektion, Verminderung der weissen Blutzellen, Fettstoffwechselstörungen, Überempfindlichkeitsreaktion, Entzündung des Dickdarms, Tuberkulose, Tumorerkrankungen (die jeden Teil des Körpers betreffen können, einschliesslich Haut und Blut. Mögliche Anzeichen können Gewichtsverlust, Fieber, Schwellung (mit oder ohne Schmerzen), andauernder Husten, Knoten oder Wucherungen sein), Dehydrierung, Schlaflosigkeit, Lungenembolien oder tiefe Venenthrombosen, Kurzatmigkeit oder erschwerte Atmung, Nasennebenhöhlenverstopfung, Juckreiz, Hautrötung, Muskel- und Skelettschmerzen, Sehnenentzündung, Gelenkschwellung, Fettleber, erhöhte Leber- und Nierenwerte, erhöhte Cholesterin- und Blutfettwerte, Gewichtszunahme, Missempfindungen auf der Haut.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Blutvergiftung, Tuberkulose mehrerer Organe, Entzündung des Gehirns, schwere Infektion der Haut und tieferer Gewebeschichten mit Absterben von Gewebe, Infektion des Blutes, bakterielle Gelenkentzündung, Lungenentzündung und andere Infektionen, ausgelöst durch Pilze oder Bakterien, Zytomegalievirus-Infektionen, Vergrösserung der Lymphknoten.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Tuberkulose des Nervensystems, Hirnhautentzündung, tuberkuloseähnliche Infektion mit Einbezug der Lunge und anderen Organen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Bei 15-30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

1 Filmtablette zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) enthält 5 mg oder 10 mg Tofacitinib.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Macrogol, Triacetin (E1518). Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich die Farbstoffe Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).

62630 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Xeljanz 5 und 10 mg Filmtabletten.

Blisterpackung mit 56 Filmtabletten.

Pfizer AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

PIL V027

Selon prescription du médecin.

Xeljanz contient comme principe actif le tofacitinib, qui bloque l'activation de composantes de votre système immunitaire intervenant dans la polyarthrite rhumatoïde, dans l'arthrite psoriasique et dans la colite ulcéreuse.

Xeljanz est utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez des patients adultes chez lesquels un traitement antérieur par le méthotrexate n'a pas eu un effet suffisant ou n'a pas été toléré. En diminuant la réaction inflammatoire excessive, Xeljanz contribue à réduire les symptômes tels que les douleurs et le gonflement de vos articulations.

Xeljanz peut être utilisé seul ou en association avec un médicament non issu des biotechnologies (y compris le méthotrexate) pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Xeljanz est utilisé pour le traitement de l'arthrite psoriasique active chez des patients adultes chez lesquels un traitement antérieur par un antirhumatismal modificateur de la maladie n'a pas eu d'effet suffisant ou n'a pas été toléré. En diminuant la réaction inflammatoire excessive, Xeljanz contribue à réduire les symptômes tels que la douleur et le gonflement de vos articulations.

Xeljanz est utilisé en association avec un antirhumatismal synthétique conventionnel modificateur de la maladie pour le traitement de l'arthrite psoriasique.

Xeljanz est utilisé pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère, une maladie inflammatoire chronique des intestins. Xeljanz est administré à des patients adultes chez lesquels un traitement antérieur par certains autres médicaments (corticostéroïdes, azathioprine, 6-mercaptopurine, antagonistes du TNF) n'a pas eu un effet suffisant ou n'a pas été toléré. Xeljanz est utilisé aussi bien en traitement d'induction qu'en traitement d'entretien.

Xeljanz ne doit pas être pris/utilisé

  • si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif, le tofacitinib, ou à un autre composant de Xeljanz. Si des réactions allergiques surviennent chez vous, comme une sensation d'oppression dans la poitrine, un gonflement des lèvres, une éruption cutanée ou un endormissement, vous devez arrêter le traitement et consulter sans tarder votre médecin.
  • si vous souffrez d'une infection ou si vous présentez des symptômes d'une infection (tels que fièvre, transpiration, frissons, douleurs musculaires, toux, essoufflement, crachats sanglants, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse ou plaies sur le corps, diarrhées ou maux d'estomac, sensation de brûlure en urinant ou mictions plus fréquentes que d'habitude, fatigue intense) ou encore si vous êtes traité pour une infection. Informez immédiatement votre médecin sur la situation. Xeljanz peut diminuer la capacité de votre organisme à réagir contre les infections et peut aggraver une infection déjà présente ou augmenter le risque de survenue d'une nouvelle infection. Si vous avez un doute, demandez conseil à votre médecin.
  • si vous souffrez d'une altération grave de la fonction hépatique.

Consultez immédiatement un médecin si vous constatez des signes ou des symptômes pouvant évoquer une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde, tels qu'un rythme cardiaque supérieur à 100 battements par minute au repos persistant (tachycardie), une fréquence respiratoire élevée (tachypnée), une détresse respiratoire (dyspnée), une toux avec expectorations sanglantes (hémoptysies), des troubles du rythme cardiaque, un gonflement unilatéral de la jambe, des douleurs dans une jambe, des douleurs thoraciques, de l'anxiété et une sensation d'agitation, un râle à la respiration, des accès de sueur, des vertiges ou un évanouissement.

Veuillez informer votre médecin:

  • si vous contractez fréquemment des infections ou si vous présentez des infections récidivantes (le risque d'infection grave est plus élevé à une dose de 10 mg de Xeljanz deux fois par jour qu'à une dose de 5 mg de Xeljanz deux fois par jour).
  • si vous êtes atteint d'une maladie qui augmente votre risque d'infections (par ex. diabète, VIH/SIDA ou si votre système immunitaire est affaibli).
  • si vous êtes ou avez été atteint d'une hépatite B ou d'une hépatite C (des maladies du foie provoquées par des virus) ou si vous avez souffert d'un zona. Le virus pourrait être (ré)activé pendant la prise de Xeljanz (le risque de zona est plus élevé à une dose de 10 mg de Xeljanz deux fois par jour qu'à une dose de 5 mg de Xeljanz deux fois par jour). Votre médecin sera peut-être amené à pratiquer des tests sanguins pour rechercher une hépatite avant ou pendant votre traitement par Xeljanz.
  • si vous êtes atteint d'une tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu'un qui est atteint de tuberculose. Votre médecin vous examinera afin de déceler tout signe ou symptôme de tuberculose avant le traitement par Xeljanz. Une tuberculose est occasionnellement survenue chez des patients traités par Xeljanz (plus fréquemment sous 10 mg de Xeljanz deux fois par jour que sous 5 mg de Xeljanz deux fois par jour).
  • si vous avez voyagé ou habité dans des régions où la tuberculose ou les infections par des champignons sont répandues.
  • si vous avez déjà eu une affection chronique du poumon.
  • si vous avez du diabète.
  • si vous souffrez actuellement ou avez souffert par le passé d'une maladie tumorale, votre médecin décidera si vous pouvez ou non prendre Xeljanz. Comme d'autres médicaments ayant des effets sur le système immunitaire, Xeljanz peut augmenter votre risque d'être atteint de certains cancers.
  • si vous avez un risque accru de cancer de la peau (le risque de cancer de la peau est plus élevé à une dose de 10 mg de Xeljanz deux fois par jour qu'à une dose de 5 mg de Xeljanz deux fois par jour). Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens dermatologiques réguliers.
  • si vous êtes ou avez été atteint par le passé d'une diverticulite (une inflammation de certaines parties du gros intestin) ou d'ulcères de l'estomac ou de l'intestin. Si des symptômes d'ulcère de l'estomac ou de l'intestin ou des symptômes de diverticulite venaient à apparaître, par ex. fièvre et douleurs dans la région de l'estomac, fièvre et changement inexpliqué de vos habitudes de défécation, informez-en votre médecin. De rares cas de perforations gastriques ou intestinales sont survenus chez des patients ayant été traités par Xeljanz (plus fréquemment sous 10 mg de Xeljanz deux fois par jour que sous 5 mg de Xeljanz deux fois par jour).
  • Si vous souffrez ou avez souffert d'allergies multiples ou avez tendance à présenter des réactions d'hypersensibilité sévères.
  • si vous souffrez d'une altération de la fonction rénale ou hépatique. Le traitement doit être surveillé par le médecin et, le cas échéant, la dose doit être ajustée conformément à ses instructions.
  • si vous avez été vacciné il y a peu de temps ou si vous souhaitez vous faire vacciner prochainement, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins ne doivent pas être administrés pendant un traitement par Xeljanz.

Votre médecin devra faire réaliser, avant le traitement par Xeljanz ainsi que 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis tous les 3 mois, un test sanguin pour déceler si le nombre de vos globules blancs (plus fréquent sous 10 mg de Xeljanz deux fois par jour que sous 5 mg de Xeljanz deux fois par jour) ou le nombre de vos globules rouges (anémie) est éventuellement trop bas.

Vous ne pouvez pas être traité par Xeljanz si le nombre de vos globules blancs ou rouges est trop bas. Votre médecin peut interrompre pendant un certain temps votre traitement par Xeljanz ou en modifier la dose si nécessaire, selon vos analyses de sang.

Votre médecin pourra être amené à effectuer d'autres tests, par exemple pour contrôler votre taux de cholestérol sanguin. Ces examens de contrôle de votre taux de cholestérol sanguin doivent être réalisés 4 à 8 semaines après le début de la prise de Xeljanz puis, par la suite, selon les besoins.

Avant le traitement par Xeljanz ainsi qu'à intervalles réguliers pendant le traitement, votre médecin devra évaluer vos facteurs de risque de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. En cas de symptômes d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire, le traitement par Xeljanz, quelle qu'en soit la dose ou l'indication, doit être arrêté immédiatement.

La posologie de 10 mg 2x par jour ne doit pas être utilisée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Les effets de Xeljanz sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Xeljanz.

Utilisation de Xeljanz avec d'autres médicaments

En cas d'utilisation simultanée de certains autres médicaments, Xeljanz peut modifier leur mode d'action, ou ces médicaments peuvent modifier l'effet de Xeljanz, si bien que des ajustements de la dose peuvent éventuellement être nécessaires. Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'un des principes actifs suivants:

  • Des antibiotiques tels que l'érythromycine, la clarithromycine et la rifampicine pour le traitement d'infections bactériennes.
  • Le fluconazole, le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole pour le traitement d'infections par des champignons.
  • Des médicaments contre les troubles du rythme cardiaque, l'angine de poitrine et l'hypertension artérielle tels que l'amiodarone, le diltiazem et le vérapamil.

Il n'est pas recommandé d'utiliser Xeljanz en association avec des médicaments issus des biotechnologies et destinés au traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite psoriasique ou de la colite ulcéreuse ni avec des médicaments ayant un effet suppresseur sur le système immunitaire (par ex. l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus). L'utilisation de Xeljanz avec ces médicaments peut augmenter votre risque d'infection.

Les comprimés pelliculés de Xeljanz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre de comprimés pelliculés de Xeljanz.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

L'influence de Xeljanz sur les femmes enceintes n'est pas connue. C'est la raison pour laquelle Xeljanz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant l'utilisation de Xeljanz. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Xeljanz et au moins 4 semaines après la dernière prise.

On ignore si Xeljanz passe dans le lait maternel. Par conséquent, vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Xeljanz.

Prenez toujours ce médicament en suivant scrupuleusement les informations figurant sur la notice d'emballage ou les instructions de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez un doute.

La dose recommandée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde est de 5 mg deux fois par jour.

La dose recommandée pour le traitement de l'arthrite psoriasique est de 5 mg deux fois par jour.

La dose recommandée pour l'instauration du traitement d'une colite ulcéreuse est de 10 mg deux fois par jour pendant au moins 8 semaines. La dose utilisée ensuite dans le traitement d'entretien est généralement de 5 mg deux fois par jour.

Xeljanz ne doit pas être administré à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans. La sécurité d'emploi et l'efficacité de Xeljanz chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Xeljanz doit être pris par voie orale. Prenez vos comprimés si possible tous les jours à la même heure (un comprimé le matin et un comprimé le soir). Xeljanz peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris plus de Xeljanz que vous n'auriez dû

Si par erreur vous avez pris plus de Xeljanz que ce que votre médecin vous a prescrit, veuillez consulter votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Xeljanz

Ne prenez pas une double dose pour compenser le comprimé oublié. Prenez le comprimé suivant au moment adéquat et poursuivez le traitement comme d'habitude.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Les effets secondaires les plus fréquents de Xeljanz sont des maux de tête, des infections des voies respiratoires supérieures, une hypertension, des nausées et des diarrhées.

Les éventuels effets secondaires graves sont des infections sévères. Consultez immédiatement votre médecin ou présentez-vous dans un hôpital si vous remarquez des signes d'infection grave (par ex. gonflement douloureux, rougeurs en forme de bandes sur la peau, fièvre, frissons).

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Xeljanz:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, bronchite, zona, grippe, sinusite, inflammation de la gorge, pneumonie, diminution du nombre de globules rouges du sang, maux de tête, hypertension, toux, diarrhées, nausées, troubles digestifs, douleurs à l'estomac en tant que conséquence possible d'une inflammation de la muqueuse gastrique, vomissements, douleurs abdominales, éruption cutanée, douleurs articulaires, enzymes hépatiques ou musculaires augmentées, rétention d'eau dans les pieds ou les mains, fièvre, fatigue.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Infection herpétique, infections virales de différents types, infection gastro-intestinale, inflammation du tissu sous-cutané, infection rénale, diminution du nombre de globules blancs du sang, troubles du métabolisme des lipides, réaction d'hypersensibilité, inflammation du côlon, tuberculose, tumeurs malignes (qui peuvent affecter toute partie du corps, y compris la peau et le sang. Les signes possibles peuvent être une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux persistante, des ganglions ou des excroissances), déshydratation, insomnie, embolies pulmonaires ou thromboses veineuses profondes, essoufflement ou difficultés à respirer, obstruction des sinus nasaux, démangeaisons, rougeur cutanée, douleurs musculosquelettiques, tendinite, gonflement des articulations, stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie), augmentation des valeurs hépatiques et rénales, augmentation du taux de cholestérol et des lipides sanguins, prise de poids, troubles de la sensibilité de la peau.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Septicémie, tuberculose de plusieurs organes, inflammation du cerveau, infection sévère de la peau et des couches tissulaires profondes avec mort des tissus, infection du sang, arthrite bactérienne, pneumonie et autres infections dues à des champignons ou des bactéries, infections par le cytomégalovirus, gonflement des ganglions lymphatiques.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Tuberculose du système nerveux, méningite, infection tuberculeuse avec atteinte des poumons et des autres organes.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé à 5 mg (blanc) ou à 10 mg (bleu) contient 5 mg ou 10 mg de tofacitinib.

Excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol, triacétine (E1518). L'enrobage des comprimés pelliculés de Xeljanz 10 mg contient en plus les colorants suivants: carmin d'indigo (E132) et bleu brillant FCF (E133).

62630 (Swissmedic).

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Xeljanz comprimés pelliculés à 5 et à 10 mg.

Plaquette de 56 comprimés pelliculés.

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V027

Su prescrizione medica.

Xeljanz contiene il principio attivo tofacitinib, che blocca l'attivazione di componenti del sistema immunitario che intervengono nell'artrite reumatoide, nell'artrite psoriasica e nella colite ulcerosa.

Xeljanz si usa per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti nei quali una precedente terapia con metotrexato non si è rivelata sufficientemente efficace o non è stata tollerata. Attenuando l'eccessiva reazione infiammatoria, Xeljanz contribuisce a ridurre i sintomi come il dolore e il gonfiore nelle articolazioni.

Xeljanz può essere usato da solo o in combinazione con un medicamento non realizzato con tecniche di biotecnologia per il trattamento dell'artrite reumatoide (compreso il metotrexato).

Xeljanz si usa per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti nei quali una precedente terapia con un medicamento antireumatico modificante la malattia non si è rivelata sufficientemente efficace o non è stata tollerata. Attenuando l'eccessiva reazione infiammatoria, Xeljanz contribuisce a ridurre i sintomi come il dolore e il gonfiore nelle articolazioni.

Xeljanz si usa in combinazione con un medicamento antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale per il trattamento dell'artrite psoriasica.

Xeljanz si usa per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave, una malattia intestinale infiammatoria cronica. Con Xeljanz vengono trattati pazienti adulti nei quali una precedente terapia con determinati altri medicamenti (corticosteroidi, azatioprina, 6-mercaptopurina, antagonisti del TFN) non si è rivelata sufficientemente efficace o non è stata tollerata. Xeljanz si usa sia per l'avvio che per il mantenimento della terapia.

Xeljanz non può essere assunto/usato

  • se lei è ipersensibile (allergico/a) al principio attivo tofacitinib o a uno degli altri componenti di Xeljanz. Se dovesse manifestare reazioni allergiche come ad es. un senso di costrizione al petto, gonfiore delle labbra, eruzione cutanea o stordimento, deve interrompere il trattamento e consultare immediatamente il suo medico.
  • se soffre di un'infezione o presenta sintomi di un'infezione (come ad es. febbre, sudorazione, brividi, dolori muscolari, tosse, fiato corto, muco sanguinolento, perdita di peso, pelle calda o arrossata o dolente oppure piaghe sul corpo, diarrea o mal di stomaco, bruciore nell'urinare o minzione più frequente del solito, forte stanchezza) o se riceve un trattamento a causa di un'infezione. Informi immediatamente il suo medico di tali circostanze. Xeljanz può ridurre la capacità dell'organismo di reagire alle infezioni e peggiorare un'infezione in atto o aumentare il rischio di una nuova infezione. Se non è sicuro/a chieda consiglio al suo medico.
  • se soffre di una grave disfunzione epatica.

Si rivolga immediatamente a un medico se nota segni o sintomi che possano suggerire un'embolia polmonare o una trombosi venosa profonda, come frequenza cardiaca che persiste oltre i 100 battiti/m a riposo (tachicardia), alta frequenza respiratoria (tachipnea), mancanza di fiato (dispnea), tosse con sangue nel muco (emottisi), aritmie cardiache, gonfiore unilaterale a una gamba, dolori a una gamba, dolori toracici, ansia e irrequietezza, rantoli durante la respirazione, attacchi di sudorazione, vertigini o perdita dei sensi.

Informi il suo medico

  • se soffre spesso di infezioni o ha infezioni ricorrenti (il rischio di un'infezione grave con l'assunzione di 10 mg di Xeljanz due volte al giorno è superiore a quello con 5 mg di Xeljanz due volte al giorno).
  • se ha una malattia che aumenta il suo rischio di infezioni (ad es. diabete, HIV/AIDS o un sistema immunitario debole).
  • se soffre o ha sofferto in passato di epatite B o epatite C (virus che causano malattie del fegato) o se ha sofferto di fuoco di Sant'Antonio. Il virus potrebbe essere (ri)attivato dall'assunzione di Xeljanz (il rischio di fuoco di Sant'Antonio è superiore con 10 mg di Xeljanz due volte al giorno che con 5 mg di Xeljanz due volte al giorno). Prima e durante il trattamento con Xeljanz, il suo medico potrebbe eseguire esami del sangue per verificare la presenza di epatite.
  • se soffre di tubercolosi o è stato a stretto contatto con un malato di tubercolosi. Prima di iniziare il trattamento con Xeljanz, il suo medico la visiterà alla ricerca di eventuali segni e sintomi di tubercolosi. Occasionalmente, nei pazienti trattati con Xeljanz si è manifestata tubercolosi (più frequente con 10 mg di Xeljanz due volte al giorno che con 5 mg di Xeljanz due volte al giorno).
  • se ha viaggiato o ha vissuto in luoghi dove la tubercolosi o le infezioni da funghi sono frequenti.
  • se ha mai avuto una malattia polmonare cronica.
  • se ha il diabete.
  • se ha o ha avuto in passato un tumore, il suo medico deciderà sull'opportunità di assumere Xeljanz. Come altri medicamenti che influiscono sul sistema immunitario, Xeljanz può aumentare il rischio di determinate malattie tumorali.
  • se presenta un rischio più elevato di tumore della pelle (tale rischio è superiore con 10 mg di Xeljanz due volte al giorno che con 5 mg di Xeljanz due volte al giorno). Nei pazienti a rischio più elevato di tumore della pelle si raccomanda di eseguire controlli regolari della cute.
  • se soffre o ha sofferto in passato di diverticolite (un'infiammazione di parti dell'intestino crasso) o di ulcera gastrica o intestinale. Informi il suo medico se sviluppa sintomi di ulcera gastrica o intestinale o sintomi di diverticolite, ad es. febbre e dolore nella zona dello stomaco o febbre e cambiamenti inspiegati delle sue abitudini intestinali. In rari casi si sono verificate perforazioni dello stomaco o dell'intestino in pazienti trattati con Xeljanz (più frequentemente con Xeljanz da 10 mg due volte al giorno che con Xeljanz da 5 mg due volte al giorno).
  • se soffre o ha sofferto di allergie multiple o tende a sviluppare gravi reazioni da ipersensibilità.
  • se soffre di una disfunzione renale o epatica. La terapia deve essere monitorata dal medico e la dose deve essere eventualmente aggiustata in base alle sue indicazioni.
  • se di recente si è sottoposto a una vaccinazione o prevede di farlo a breve, informi il suo medico. Alcuni tipi di vaccini non devono essere somministrati durante il trattamento con Xeljanz.

Prima del trattamento con Xeljanz, da 4 a 8 settimane dopo il suo inizio e in seguito ogni 3 mesi, il suo medico dovrà eseguire un esame del sangue per verificare se il numero dei suoi globuli bianchi (più frequentemente con Xeljanz da 10 mg due volte al giorno che con Xeljanz da 5 mg due volte al giorno) o dei suoi globuli rossi (anemia) è eventualmente troppo basso.

Lei non deve essere trattato con Xeljanz se il numero dei suoi globuli bianchi o globuli rossi è troppo basso. Il suo medico potrà interrompere per un periodo il suo trattamento con Xeljanz o modificarne la dose qualora riscontrasse alterazioni del suo quadro ematico.

Il suo medico potrà eseguire anche altri test, ad esempio per controllare il suo livello di colesterolo nel sangue. Gli esami di controllo del livello di colesterolo dovranno aver luogo da 4 a 8 settimane dopo l'inizio dell'assunzione di Xeljanz e successivamente in base alla necessità.

Prima del trattamento e durante il trattamento con Xeljanz, il suo medico dovrà valutarla regolarmente per la presenza di fattori di rischio di una trombosi venosa profonda o di un'embolia polmonare. In caso di sintomi di trombosi venosa profonda o di embolia polmonare, il trattamento con Xeljanz deve essere cessato immediatamente, indipendentemente dalla dose o dall'indicazione.

Il dosaggio di 10 mg 2 volte al giorno non deve essere usato nel trattamento dell'artrite reumatoide.

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di Xeljanz sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine. Finora non vi sono evidenze che l'assunzione di Xeljanz riduca la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine.

Uso di Xeljanz con altri medicamenti

In caso di uso concomitante con altri medicamenti, Xeljanz può alterare il loro meccanismo d'azione o il suo effetto può esserne influenzato, rendendo necessari aggiustamenti della dose in alcune circostanze. Informi il suo medico se assume medicamenti contenenti uno dei seguenti principi attivi:

  • antibiotici come eritromicina, claritromicina e rifampicina per il trattamento delle infezioni batteriche.
  • fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo per il trattamento di infezioni da funghi.
  • medicamenti contro i disturbi del ritmo cardiaco, l'angina pectoris e l'ipertensione, come amiodarone, diltiazem e verapamil.

È sconsigliato l'uso concomitante di Xeljanz con medicamenti realizzati con tecniche di biotecnologia per il trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica o della colite ulcerosa o con medicamenti che sopprimono il sistema immunitario (ad es. azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus). L'uso di Xeljanz con questi medicamenti può aumentare il suo rischio di infezione.

Le compresse rivestite con film di Xeljanz contengono lattosio. I pazienti e le pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere le compresse rivestite con film di Xeljanz.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o

assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Non è noto l'effetto di Xeljanz sulle donne durante la gravidanza. Xeljanz non deve quindi essere usato in gravidanza. Informi immediatamente il suo medico se durante il trattamento con Xeljanz dovesse rimanere incinta. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Xeljanz e per almeno 4 settimane dopo l'ultima assunzione.

Non è noto se Xeljanz passi nel latte materno. Perciò non deve allattare durante il trattamento con Xeljanz.

Assuma questo medicamento sempre esattamente come descritto in questo foglietto illustrativo o come stabilito con il suo medico. Chieda al suo medico o al suo farmacista se non è sicuro/a.

La dose consigliata per il trattamento dell'artrite reumatoide è 5 mg due volte al giorno.

La dose consigliata per il trattamento dell'artrite psoriasica è 5 mg due volte al giorno.

La dose consigliata per avviare un trattamento della colite ulcerosa è 10 mg due volte al giorno per almeno 8 settimane. Per la successiva terapia di mantenimento si assumono generalmente 5 mg due volte al giorno.

Xeljanz non deve essere somministrato a bambini e adolescenti sotto i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Xeljanz nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Xeljanz è per uso orale. Assuma le compresse possibilmente ogni giorno alla stessa ora (una compressa al mattino e una alla sera). Può assumere Xeljanz con o senza cibo.

Se ha assunto una quantità di Xeljanz superiore a quanto avrebbe dovuto

Se dovesse assumere inavvertitamente più Xeljanz di quanto le ha prescritto il medico, consulti il suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Xeljanz

Non assuma una dose doppia per compensare la compressa precedente dimenticata. Assuma la compressa successiva e prosegua il trattamento come di consueto.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Gli effetti collaterali più comuni di Xeljanz sono mal di testa, infezioni delle vie respiratorie superiori, ipertensione, nausea e diarrea.

Potenziali effetti collaterali gravi sono infezioni gravi. Si rechi immediatamente dal suo medico o in ospedale se nota segni di una grave infezione (ad es. un gonfiore doloroso, una striscia cutanea arrossata, febbre, brividi).

Con l'assunzione di Xeljanz possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, bronchite, fuoco di Sant'Antonio, influenza, sinusite, mal di gola, polmonite, riduzione del numero dei globuli rossi, mal di testa, ipertensione, tosse, diarrea, nausea, disturbo digestivo, mal di stomaco come possibile conseguenza di una gastrite, vomito, dolori alla pancia, eruzione cutanea, dolore articolare, enzimi epatici o muscolari aumentati, ritenzione idrica nei piedi e nelle mani, febbre, stanchezza.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Infezione da herpes, infezioni virali di vario tipo, infezione gastrointestinale, infiammazione del tessuto sottocutaneo, infezione renale, riduzione del numero dei globuli bianchi, disturbi del metabolismo lipidico, reazione da ipersensibilità, infiammazione dell'intestino crasso, tubercolosi, malattie tumorali (che possono interessare qualsiasi parte del corpo, compresi pelle e sangue. Possibili segni possono essere perdita di peso, febbre, gonfiore (con o senza dolori), tosse persistente, noduli o proliferazioni), disidratazione, insonnia, embolie polmonari o trombosi venose profonde, fiato corto o difficoltà respiratorie, ostruzione dei seni paranasali, prurito, arrossamento cutaneo, dolori muscoloscheletrici, tendinite, gonfiore articolare, fegato grasso, valori epatici e renali aumentati, aumento dei lipidi nel sangue e del colesterolo, aumento di peso, sensazioni anomale a livello cutaneo.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Sepsi, tubercolosi di più organi, infiammazione cerebrale, grave infezione della pelle e degli strati cutanei profondi con necrosi del tessuto, infezione del sangue, infiammazione batterica delle articolazioni, polmonite e altre infezioni causate da funghi o batteri, infezioni da citomegalovirus, ingrossamento dei linfonodi.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Tubercolosi del sistema nervoso, meningite, infezione simile alla tubercolosi con interessamento polmonare o di altri organi.

Se osserva effetti si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a 15-30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film da 5 mg (bianca) o da 10 mg (blu) contiene 5 mg o 10 mg di tofacitinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa (E464), biossido di titanio (E171), lattosio monoidrato, macrogol, triacetina (E1518). Il rivestimento delle compresse da 10 mg di Xeljanz contiene inoltre i coloranti indigotina (E132) e blu brillante FCF (E133).

62630 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Xeljanz compresse rivestite con film da 5 e 10 mg.

Confezione blister da 56 compresse rivestite con film.

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V027

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).

Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).

Filmtabletten zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) Tofacitinib.

Rheumatoide Arthritis

Als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde.

Psoriasis-Arthritis

Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit, bei Patienten die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.

Colitis ulcerosa

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine vorherige Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder einen Antagonisten des Tumornekrosefaktors (TNF) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese Therapien nicht vertragen haben.

Rheumatoide Arthritis

Die Behandlung sollte von medizinischen Fachpersonen eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.

Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.

Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.

Alle Indikationen

Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Xeljanz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Falls der Patient / die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl <500/mm3 ist eine Behandlung mit Xeljanz nicht einzuleiten.

Bei Auftreten einer Lymphopenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

  • Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.

Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1'000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Bei Auftreten einer Neutropenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

  • Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.
  • Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.
  • Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.

Bei Auftreten einer Anämie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:

  • Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen.

Schwere Leberinsuffizienz.

Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, Histoplasmose, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Zellulitis, Divertikulitis, Appendizitis und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie, Kokzidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.

Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.

Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Xeljanz engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Dosierung ist zu unterbrechen, wenn ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende Infektion, eine opportunistische Infektion oder eine Sepsis entwickelt. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit Xeljanz eine Neuinfektion auftritt, muss umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind, es ist eine angemessene Antibiose einzuleiten, und der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt.

Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, welche mit Xeljanz, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder nach Markteinführung behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.

Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.

Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.

Tuberkulose

Die Patienten sind vor und während der Gabe von Xeljanz auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion gemäss zutreffenden Richtlinien zu untersuchen und zu testen.

Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen eine adäquate Behandlung der Tuberkulose unbestätigt ist, und bei Patienten mit negativem Testergebnis auf latente Tuberkulose, aber vorhandenen Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vor der Gabe von Xeljanz eine antituberkulöse Therapie in Erwägung gezogen werden. Es empfiehlt sich, mit einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung Rücksprache zu halten, um zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie jeweils angemessen ist. Die Patienten sind engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose zu überwachen; dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden.

Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Xeljanz mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich auf.

Virusreaktivierung

Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.

Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:

  • Japanische und koreanische Patienten.
  • Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.
  • Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.
  • Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.

Tumorerkrankungen

Die Risiken und der Nutzen von Xeljanz sollten bei Patienten mit einer bestehenden oder einer früheren Tumorerkrankung (ausser einem erfolgreich behandelten nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]) vor dem Beginn einer Behandlung, oder bei der Erwägung einer weiterzuführenden Behandlung für Patienten, bei denen sich eine Tumorerkrankung entwickelt hat, berücksichtigt werden. Empfehlungen für nicht-melanozytärem Hautkrebs werden weiter unten aufgeführt.

Es besteht die Möglichkeit, dass Xeljanz die Körperabwehr gegen entartete Zellen beeinträchtigt. In klinischen Studien sind Tumorerkrankungen aufgetreten.

Risiko von Tumorerkrankungen bei der rheumatoiden Arthritis

In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Risiko von Tumorerkrankungen bei der Psoriasis-Arthritis

In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2x täglich erhielt.

In der Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

Risiko von Tumorerkrankungen bei der Colitis ulcerosa

In den placebokontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurden in den Xeljanz-Gruppen keine Tumorerkrankungen festgestellt (ohne Berücksichtigung von NMSC). Bei allen Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, lag die Gesamtinzidenzrate von Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

Lymphoproliferative Erkrankungen

Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen bestehen, aber eine Rolle von Xeljanz bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.

In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.

In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa wurden bisher keine Lymphome berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Magen-Darm Perforationen

In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.

In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.

Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten, welche Xeljanz erhalten haben, wurden Reaktionen wie Angioödeme und Urtikaria beobachtet, welche eine Arzneimittelüberempfindlichkeit widerspiegeln. Einige Fälle waren schwerwiegend. Viele der Fälle traten bei Patienten auf, welche eine Vorgeschichte von multiplen Allergien haben. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeit auftritt, ist Xeljanz sofort abzusetzen, während die potentielle Ursache oder Gründe für die Reaktion evaluiert werden.

Blutbildkontrollen

Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.

Das Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen und Herpes zoster wird mit erniedrigten Lymphozytenwerten erhöht. Bei der Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen sollten Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.

Bestätigte Lymphozytenzahlen <500/mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schwerwiegenden Infektionen assoziiert.

Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.

Lipide

Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.

Kardiovaskuläres Risiko

Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf und sollten daher gemäss anwendbarer Leitlinien auf Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) hin überwacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen, sowie in Post-Marketing Berichten. In einer grossen, laufenden, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor hatten, wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.01-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).

Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.

Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.

Gesamtmortalität

In der obengenannten Studie war bei Patienten, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.

Impfungen

Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.

In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.

Erfahrungen über die Beibehaltung eines Impfschutzes unter Behandlung mit Xeljanz liegen nicht vor.

Es liegen keine Daten über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Xeljanz-Therapie vor.

Kombination mit anderen Therapien

Rheumatoide Arthritis

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Psoriasis-Arthritis

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs, wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-17-Antagonisten und IL-12-/IL-23-Antagonisten, sowie starken Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Colitis ulcerosa

Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Kombination mit biologischen Wirkstoffen, wie z.B. TNF-Antagonisten und Vedolizumab, und/oder starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.

Xeljanz enthält Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Xeljanz nicht einnehmen.

Wechselwirkung mit Xeljanz

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.

Wirkung von Xeljanz auf andere Arzneimittel

In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).

In vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1), organischen Anion-transportierenden Polypeptiden (OATP1B1 und OATP1B3), organischen Aniontransportern (OAT1 und OAT3), organischen Kationtransportern (OCT2) oder Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2) besitzt. Ausserdem, während Tofacitinib sich als Substrat für MDR1 erwies, war es kein Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, oder OCT2.

Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.

In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine Auswirkungen auf die PK der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Tofacitinib wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Xeljanz nicht stillen.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Rheumatoide Arthritis

Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.

Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.

Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.

Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.

Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 3.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes zoster, Pneumonie).

Psoriasis-Arthritis

Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.

Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.

Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.

Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.

Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.

Colitis ulcerosa

Die folgenden Daten stammen aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an insgesamt 938 mit Xeljanz behandelten Patienten.

Die langfristige Sicherheit wurde zudem in einer offenen Langzeitextensionsstudie untersucht.

Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Kategorien schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.

Der häufigste Grund für einen Studienabbruch war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Wenn man Studienabbrüche aufgrund einer Verschlechterung der Colitis ulcerosa nicht berücksichtigt, lag der Anteil an Patienten, welche die Studie wegen einer unerwünschten Wirkung abbrachen, in allen Xeljanz- und Placebo-Gruppen dieser Studien unter 5%.

Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, über alle Indikationen hinweg konsistent.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den gepoolten Daten von randomisierten Phase-3-Studien zu allen Indikationen bzw. zu den entsprechenden Langzeitextensionsstudien-Daten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.

Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Tuberkulose.

Selten: Sepsis, Arthritis bakteriell (einschliesslich Arthritis bakteriell und Arthritis infektiös), Pneumonie durch Bakterien, Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, disseminierte Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Bakteriämie, Pneumonie durch Pneumokokken.

Sehr selten: Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Meningitis durch Kryptokokken.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*

Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).

Selten: Lymphom.

* Siehe «Zusätzliche Information» unten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit (Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria wurden beobachtet).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Dyslipidämie, Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz.

Gelegentlich: Parästhesie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Venöse Thromboembolien, inkl. Lungenembolien und tiefe Venenthrombosen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Dyspnoe, Sinus Sekretstauung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht.

Selten: Bilirubin im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Erythem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Tendonitis, Gelenkschwellung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorerkrankungen

In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.

In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (­-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.

Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.

In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Non-melanoma skin cancer, NMSC)

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Venöse Thromboembolien

Rheumatoide Arthritis

Laufende, randomisierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) in Patienten mit rheumatoider Arthritis

In dieser laufenden Studie bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, lagen die Inzidenzraten (IR) (für 95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren bei 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), und 0.09 (0.02, 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, basierend auf vorläufigen Daten (Data cut-off Datum: 22. Februar 2019). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug das Hazard Ratio (HR) (95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich 2.99 (0.81, 11.06) und für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich 5.96 (1.75, 20.33).

Die IRs (95% KI) für tiefe Venenthrombosen (TVT) mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren lagen bei 0.30 (0.14, 0.55), 0.38 (0.20, 0.67) bzw. 0.18 (0.07, 0.39) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95% KI) bei einer TVT mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich bei 1.66 (0.60, 4.57) und bei Tofacitinib 10 mg zweimal täglich bei 2.13 (0.80, 5.69).

PE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.

Gesamtmortalität

In der obengenannten Studie wurde bei mit Tofacitinib behandelnden Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es liegen keine Erfahrungen bei einer Überdosierung von Xeljanz vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.

ATC-Code

L04AA29 Selektive Immunsuppressiva.

Wirkungsmechanismus

Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.

Pharmakodynamik

Rheumatoide Arthritis

Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.

Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.

Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.

Psoriasis-Arthritis

Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T Zellen, B Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.

Klinische Sicherheit

Mortalität

In einer grossen laufenden randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei RA-Patienten, die 50 Jahre oder älter waren und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, hatten Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit zweimal täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.

Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.

Klinisches Ansprechen

ACR-Ansprechen

In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Placebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.

In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.

In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.

In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten.

In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.

Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.

DAS28-4(ESR)-Ansprechen

Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Resultate

Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.

In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Patienten welche mit Xeljanz behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Placebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.

In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.

Klinisches Ansprechen

ACR-Ansprechen

In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA‑I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).

In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.

Die Ansprechrate auf Xeljanz war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsaktivität zum Studienbeginn und Subtyp der Psoriasis-Arthritis.

Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.

Enthesitis und Dactylitis

Es liegen Daten vor, die für eine Wirksamkeit von Xeljanz bei der Enthesitis und der Dactylitis sprechen.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.

Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.

In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.

Hauterscheinungen

Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.

Colitis ulcerosa

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Xeljanz zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC‑I, Studie UC‑II und Studie UC‑III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC‑IV).

Klinisches Ansprechen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC‑I und UC‑II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC‑III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6‑MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).

Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC‑III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.

Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC‑IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC‑I oder UC‑II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC‑III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC‑I und UC‑II nach 8 Wochen in Studie UC‑IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC‑IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC‑IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.

Induktionsstudien (Studien UC‑I und UC‑II)

In den Studien UC‑I bzw. UC‑II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC‑I und UC‑II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC‑I und 52.1% in Study UC‑II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC‑I und 71.3% in Studie UC‑II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC‑I und 69.5% in Studie UC‑II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC‑I und 46.8% in Studie UC‑II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.

Primärer Endpunkt der Studien UC‑I und UC‑II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).

In Studie UC‑I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).

In Studie UC‑II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).

Die Wirksamkeitsergebnisse, die auf den an den einzelnen Studienstandorten ermittelten Endoskopiebefunden beruhten, entsprachen den Ergebnissen der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde.

In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC‑II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.

Erhaltungsstudie (Studie UC‑III)

Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC‑III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC‑III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.

Zu Beginn der Studie UC‑III erhielten 289 (48.7%) Patienten orale Kortikosteroide; bei 265 (44.7%), 445 (75.0%) bzw. 413 (69.6%) Patienten hatte eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten, Kortikosteroiden bzw. Immunsuppressiva versagt oder wurde nicht vertragen.

Primärer Endpunkt der Studie UC‑III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC‑III in Remission waren.

Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).

In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC‑III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.

Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse

Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC‑I und UC‑II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC‑III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC‑I und UC‑II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC‑III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).

Offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC‑IV)

An der Studie UC‑IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC‑IV) oder Xeljanz 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC‑IV).

Von den Teilnehmern an Studie UC‑IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC‑I oder UC‑II) Xeljanz 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC‑IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.

Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC‑I oder Study UC‑II Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC‑III auf Xeljanz 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC‑IV auf Xeljanz 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC‑IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC‑IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC‑III Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC‑IV teil. In Monat 12 der Studie UC‑IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten.

Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die gleichzeitige Einnahme von Xeljanz mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aber die Cmax verringerte sich um 32%. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde >65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils <8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.

Elimination

Tofacitinib bzw. dessen Metabolite wird zu etwa 70% über die Leber und zu 30% über die Niere ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 3% bzw. 65% höher. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

In nicht-klinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende System beobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK Inhibition) von Tofacitinib zugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt. Sonstige Befunde bei Gabe von deutlich höheren als beim Menschen angewendeten Dosen waren Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale System.

Tofacitinib ist ausgehend von einer Reihe von Tests auf Genmutationen und Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.

Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.

Hinweise auf Phototoxizität wurden für Tofacitinib nicht gefunden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

62630 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

November 2020.

LLD V043

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Film di rivestimento: hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).

Il rivestimento delle compresse rivestite con film di Xeljanz da 10 mg contiene inoltre indigotina (E132) e blu brillante FCF (E133).

Compresse rivestite con film da 5 mg (bianche) o da 10 mg (blu) di tofacitinib.

Artrite reumatoide

Come monoterapia o terapia combinata con un antireumatico non biologico modificante la malattia (incluso metotrexato) in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, nei quali una precedente terapia con metotrexato non ha avuto risposta o non è stata tollerata.

Artrite psoriasica

Per la terapia di pazienti adulti con artrite psoriasica attiva in combinazione con un DMARD sintetico convenzionale per il miglioramento dei sintomi e della funzionalità dell'organismo in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato a o non hanno tollerato una precedente terapia con un DMARD.

Colite ulcerosa

Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a grave che non hanno risposto in modo adeguato a una precedente terapia con corticosteroidi, azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) o un antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF), non vi rispondono più o non hanno tollerato tali terapie.

Artrite reumatoide

Il trattamento deve essere avviato da personale medico specializzato con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide.

La posologia raccomandata è di 5 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) non si deve superare la posologia di 5 mg di Xeljanz 1 volta al giorno.

Artrite psoriasica

La posologia raccomandata è di 5 mg 2 volte al giorno in combinazione con un antireumatico modificante la malattia convenzionale sintetico (csDMARD).

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) non si deve superare la posologia di 5 mg di Xeljanz 1 volta al giorno.

Colite ulcerosa

La posologia raccomandata è di 10 mg 2 volte al giorno per un periodo di almeno otto settimane per la terapia di induzione e di 5 mg 2 volte al giorno come terapia di mantenimento.

Nei pazienti in cui fino alla settimana 16 non si osserva nessuna risposta clinica, si deve interrompere definitivamente la terapia di induzione.

Per i pazienti che manifestano una risposta clinica, la dose di Xeljanz per la terapia di mantenimento deve essere ridotta alla posologia raccomandata più bassa, pari a 5 mg. Se la risposta clinica con una posologia di 5 mg 2 volte al giorno non viene mantenuta, i pazienti interessati possono beneficiare di un aumento della posologia a 10 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti in cui una precedente terapia con antagonisti del TNF ha fallito, si può prendere in considerazione di continuare con la posologia di 10 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (come fluconazolo) si deve ridurre la posologia di Xeljanz a 5 mg 2 volte al giorno (se il paziente assume 10 mg 2 volte al giorno) o a 5 mg 1 volta al giorno (se il paziente assume 5 mg 2 volte al giorno).

Tutte le indicazioni

La dose deve essere assunta possibilmente ogni giorno alla stessa ora, sia al mattino che alla sera. Xeljanz può essere assunto con o senza cibo.

Se il paziente sviluppa una grave infezione, si deve interrompere il trattamento fino al controllo dell'infezione.

Aggiustamento della dose a causa di anomalie di laboratorio (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non si deve avviare il trattamento con Xeljanz in pazienti con conta linfocitaria <500/mm3.

Se si manifesta una linfopenia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

  • Interrompere il trattamento in caso di conta linfocitaria <500/mm3 confermata mediante una ripetizione del test.

Non si deve avviare il trattamento in pazienti con neutropenia che presentano una conta dei neutrofili (ANC) <1'000/mm3.

Se si manifesta una neutropenia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

  • Se il valore di ANC risulta di 500-1'000/mm3 in diverse misurazioni, la dose deve essere ridotta o si deve interrompere il trattamento fino a raggiungere un valore di ANC >1'000/mm3.
  • Se il valore di ANC è >1'000/mm3, il trattamento può essere nuovamente ripreso con una dose di 5 mg 2 volte al giorno.
  • Se il valore di ANC confermato da una ripetizione del test è <500/mm3, si deve interrompere il trattamento.

Si raccomanda di non avviare il trattamento in pazienti con anemia che presentano un valore di Hb <9 g/dl.

Se si manifesta un'anemia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

  • Con un valore di Hb <8 g/dl confermato da una ripetizione del test o nel caso di una riduzione di Hb >2 g/dl, si deve interrompere il trattamento fino alla normalizzazione dell'emoglobina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con artrite reumatoide e moderata compromissione della funzionalità epatica, non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con artrite psoriasica e moderata compromissione della funzionalità epatica, non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con colite ulcerosa e moderata compromissione della funzionalità epatica, la posologia consigliata è di 5 mg 2 volte al giorno, se la dose indicata per una funzionalità epatica normale è di 10 mg 2 volte al giorno. La posologia consigliata è di 5 mg 1 volta al giorno, se la dose indicata per una funzionalità epatica normale è di 5 mg 2 volte al giorno.

Xeljanz non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con artrite reumatoide e compromissione della funzionalità renale moderata o grave (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con artrite psoriasica e moderata o grave compromissione della funzionalità renale (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con colite ulcerosa e moderata o grave compromissione della funzionalità renale (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 2 volte al giorno, se la dose indicata per una funzionalità renale normale è di 10 mg 2 volte al giorno; non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno, se la dose indicata per una funzionalità renale normale è di 5 mg 2 volte al giorno.

Pazienti anziani

Nei pazienti appartenenti alla fascia di età a partire dai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xeljanz nei neonati fino agli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Infezioni attive gravi.

Grave insufficienza epatica.

Non si deve somministrare Xeljanz a pazienti con infezione attiva sistemica o localizzata. In associazione all'utilizzo di Xeljanz sono state riportate tubercolosi e altre infezioni micobatteriche, infezioni da criptococco, istoplasmosi, candidiasi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezioni da citomegalovirus e infezioni da virus BK, listeriosi, polmonite, cellulite, diverticolite, appendicite e infezioni delle vie urinarie. Durante il trattamento con DMARD biologici sono state riportate anche ulteriori infezioni gravi, come coccidioidomicosi e leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML).

Nei seguenti gruppi di pazienti si devono valutare i rischi e i vantaggi del trattamento prima di iniziare la somministrazione di Xeljanz: in pazienti con infezioni croniche o ricorrenti o con recente esposizione a tubercolosi, pazienti con infezione grave o opportunistica in anamnesi, pazienti che hanno vissuto o si sono recati in viaggio in zone con tubercolosi endemica o micosi endemiche oppure pazienti con patologie di base, a causa delle quali sussiste una maggiore vulnerabilità alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con Xeljanz, i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione. La somministrazione deve essere interrotta quando un paziente sviluppa un'infezione grave, un'infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che manifesta una nuova infezione durante il trattamento con Xeljanz deve essere sottoposto immediatamente a test diagnostici completi, adatti a pazienti immunocompromessi, bisogna avviare un'antibiosi adatta e il paziente deve essere monitorato attentamente.

Nei pazienti anziani e diabetici sussiste in generale una maggiore incidenza di infezioni, pertanto si consiglia cautela nel trattamento di questi gruppi di pazienti.

È richiesta cautela nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto possono essere più vulnerabili alle infezioni. Sono stati riportati casi di malattie polmonari interstiziali (alcuni dei quali con esito fatale) in pazienti trattati con Xeljanz, un inibitore della Janus chinasi (JAK), in studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato, laddove non è noto in questi casi il ruolo dell'inibizione della JAK.

Con un aumento dell'entità della linfopenia, il rischio di infezioni può essere maggiore e nella valutazione del rischio individuale di infezione del paziente occorre tenere in considerazione la conta linfocitaria. L'interruzione di un trattamento e i criteri di monitoraggio della linfopenia sono descritti nella rubrica «Posologia/impiego» e più avanti in questa rubrica, nella sezione sui controlli dell'emocromo.

L'utilizzo di 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno è associato a un rischio più elevato di infezioni gravi.

Tubercolosi

Prima e durante la somministrazione di Xeljanz, i pazienti devono essere esaminati e testati per la presenza di un'infezione da tubercolosi latente o attiva conformemente alle direttive pertinenti.

Nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva nei quali non è stato confermato un adeguato trattamento della tubercolosi e nei pazienti con esito negativo al test per una tubercolosi latente ma che presentano fattori di rischio per un'infezione da tubercolosi dovrebbe essere considerata una terapia antitubercolare prima della somministrazione di Xeljanz. Si consiglia di consultare uno specialista medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi per decidere se sia opportuno avviare una terapia antitubercolare. I pazienti devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi; ciò vale anche per pazienti che prima di iniziare la terapia sono risultati negativi a un'infezione da tubercolosi latente.

I pazienti con tubercolosi latente devono essere sottoposti a una terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di Xeljanz.

In studi clinici controllati su tofacitinib, la tubercolosi si è manifestata con maggiore frequenza durante l'utilizzo di 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno.

Riattivazione del virus

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus durante il trattamento con DMARD e in studi clinici con Xeljanz si sono verificati casi di una riattivazione di herpes virus (ad es. herpes zoster). Dopo l'immissione sul mercato sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti trattati con Xeljanz. Gli effetti di Xeljanz sulla riattivazione di un'epatite virale cronica non sono noti. I pazienti che sono risultati positivi al test dell'epatite B o C sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Prima di iniziare la terapia con tofacitinib si deve effettuare un test di screening dell'epatite B e C. In presenza di un'infezione cronica da epatite B o C, non si deve avviare il trattamento con tofacitinib. I portatori del virus dell'epatite B, che necessitano di una terapia con tofacitinib, devono essere monitorati attentamente, per l'intera durata del trattamento e fino a molti mesi dopo la fine della terapia, per segni e sintomi di una riattivazione dell'infezione da HBV. Nei pazienti nei quali si verifica una riattivazione di HBV si deve interrompere la terapia con tofacitinib e avviare una terapia antivirale efficace con trattamento di supporto adeguato.

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide sono state osservate comunemente infezioni da herpes zoster durante il trattamento con Xeljanz (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Inoltre, le analisi dei dati per sottogruppi hanno mostrato un'incidenza circa due volte superiore in Giappone e in Corea rispetto all'intera popolazione globale di pazienti con artrite reumatoide trattati con Xeljanz. I motivi sono sconosciuti.

In generale, l'incidenza di herpes zoster sembra essere maggiore nei seguenti pazienti trattati con Xeljanz:

  • pazienti giapponesi e coreani.
  • pazienti con una conta linfocitaria assoluta minore di 1'000 cellule/mm3.
  • pazienti con AR di lunga durata, trattati con due o più antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.
  • pazienti trattati con 10 mg 2 volte al giorno.

Patologie tumorali

I rischi e i benefici di Xeljanz devono essere considerati nei pazienti con una patologia tumorale in atto o pregressa (tranne un cancro della cute non melanoma [NMSC] trattato con successo) prima di avviare il trattamento, oppure durante la valutazione del proseguimento di un trattamento per pazienti che hanno sviluppato una patologia tumorale. Di seguito sono riportate le raccomandazioni per il cancro della cute non melanoma.

Vi è la possibilità che Xeljanz possa compromettere il sistema di difesa dell'organismo verso cellule degenerate. Negli studi clinici si sono manifestate patologie tumorali.

Rischi di patologie tumorali nell'artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati, nei pazienti trattati con Xeljanz o Xeljanz più DMARD sono state diagnosticate 26 patologie tumorali (senza considerare NMSC), di cui 21 tumori solidi, mentre nei pazienti del gruppo placebo o placebo più DMARD non si è verificata alcuna patologia tumorale , nel gruppo adalimumab se ne sono verificate 2 e nel gruppo metotrexato 1 (senza considerare NMSC), di cui rispettivamente 1 tumore solido. 3'800 pazienti (3'942 anni di osservazione dei pazienti) sono stati trattati fino a 2 anni con Xeljanz, mentre all'incirca 681 pazienti (203 anni di osservazione dei pazienti) hanno ricevuto placebo per un massimo di 6 mesi e 204 pazienti (179 anni di osservazione dei pazienti) hanno ricevuto adalimumab per 12 mesi. I tassi di incidenza di tutte le patologie tumorali (senza considerare NMSC) e dei tumori solidi durante le fasi controllate verso placebo nei gruppi Xeljanz sono stati di 0.66 e 0.53 eventi per 100 anni-paziente. Negli studi di estensione a lungo termine su 14'926 anni di osservazione dei pazienti il tasso di incidenza di tutte le patologie tumorali (senza considerare NMSC) e dei tumori solidi è stato di 0.97 e 0.87 eventi per 100 anni-paziente. Le patologie tumorali osservate nei pazienti con artrite reumatoide negli studi clinici controllati e negli studi di estensione a lungo termine comprendevano diversi tumori. Per le tipologie di patologie tumorali più comuni cfr. rubrica «Effetti indesiderati».

Rischi di patologie tumorali nell'artrite psoriasica

In due studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con artrite psoriasica attiva, 3 patologie tumorali (senza considerare NMSC) in 474 pazienti (298 anni di osservazione dei pazienti) sono state trattate con Xeljanz più csDMARD (uso per 6-12 mesi) rispetto a 0 patologie tumorali in 236 pazienti (52.3 anni-paziente) nel gruppo trattato con placebo più csDMARD (uso per 3 mesi) e 0 patologie tumorali in 106 pazienti (91 anni-paziente) nel gruppo trattato con adalimumab più csDMARD (uso per 12 mesi). Il tasso di incidenza delle patologie tumorali (senza considerare NMSC) corretto per l'esposizione è stato di 1.95 pazienti con un evento per 100 anni-paziente nel gruppo Xeljanz che ha ricevuto 5 mg 2 volte al giorno.

Nella popolazione di sicurezza, composta da due studi clinici controllati di fase 3 e dallo studio di estensione a lungo termine (783 pazienti), il tasso delle patologie tumorali (senza considerare NMSC) è stato di 0.63 pazienti con eventi per 100 anni-paziente.

Rischi di patologie tumorali nella colite ulcerosa

Negli studi controllati verso placebo sulla terapia di induzione e di mantenimento contro la colite ulcerosa, nei gruppi Xeljanz non è emersa alcuna patologia tumorale (senza considerare NMSC). In tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa trattati con Xeljanz, il tasso di incidenza totale delle patologie tumorali (senza considerare NMSC) è stato di 0.5 eventi per 100 anni-paziente.

Patologie linfoproliferative

Nei pazienti trattati con Xeljanz si sono manifestati linfomi. Benché nei pazienti con artrite reumatoide, in particolare nei pazienti con malattia molto attiva, sussista un rischio più elevato (fino a un multiplo) di sviluppare linfomi, non si può escludere un ruolo di Xeljanz nel loro sviluppo.

Negli studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, nei pazienti trattati con Xeljanz o con Xeljanz più DMARD si è osservato un tasso di incidenza di 0.13 eventi per 100 anni-paziente, mentre nei pazienti del gruppo trattato con placebo o placebo più DMARD non si è verificato alcun linfoma. Nello studio a lungo termine A3921024 si sono verificati un caso di linfoma tra i 1'123 pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno (tasso di incidenza 0.02, IC 95% 0.00-0.12) e 8 casi di linfoma tra i 3'358 pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno (tasso di incidenza 0.07, IC 95% 0.03-0.13). La maggioranza di questi 9 linfomi si è verificata nel corso del trattamento con Xeljanz in combinazione con un DMARD.

Negli studi clinici controllati sull'artrite psoriasica e sulla colite ulcerosa finora non sono stati riportati casi di linfomi.

Cancro della cute non melanoma

Nei pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di cancro della cute non melanoma. Il rischio di NMSC nei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno può essere più elevato rispetto ai pazienti trattati con 5 mg 2 volte al giorno. Nei pazienti con un elevato rischio di cancro della cute si consigliano test cutanei regolari (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici con pazienti affetti da artrite reumatoide sono state riportate perforazioni gastrointestinali. L'incidenza delle perforazioni gastrointestinali in tutti gli studi (fase 1, fase 2, fase 3 e studi di estensione a lungo termine) per tutti i gruppi di trattamento a tutti i dosaggi è stata pari a 0.11 eventi per 100 anni-paziente con la terapia con Xeljanz. In questa popolazione le perforazioni gastrointestinali si sono verificate con maggiore frequenza quando sono stati usati 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. L'incidenza negli studi clinici sull'artrite psoriasica (studi di fase 3 ed estensione a lungo termine) è stata pari a 0.13 anni-paziente con un evento per 100 anni-paziente registrato con la terapia con Xeljanz. Gli eventi segnalati erano principalmente perforazioni dei diverticoli, peritonite, ascessi addominali e appendicite.

Negli studi controllati verso placebo sulla terapia di induzione contro la colite ulcerosa, una perforazione gastrointestinale si è verificata in 2 (0.2%) pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e in 2 (0.9%) pazienti del gruppo placebo (totalità dei casi). Nello studio di fase 3 sulla terapia di mantenimento contro la colite ulcerosa, in nessuno dei pazienti trattati con Xeljanz e in 1 paziente del gruppo placebo è stata segnalata una perforazione gastrointestinale (totalità dei casi).

Xeljanz deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio potenzialmente più elevato (ad es. pazienti con anamnesi di diverticolite). Alla comparsa di sintomi addominali, i pazienti devono essere esaminati per la presenza di una perforazione gastrointestinale.

Ipersensibilità

Nei pazienti che hanno ricevuto Xeljanz sono state osservate reazioni come angioedemi e orticaria, che riflettono un'ipersensibilità al medicamento. Alcuni casi sono risultati gravi. Molti dei casi si sono verificati in pazienti con anamnesi di allergie multiple. Se si manifesta un'ipersensibilità grave, occorre interrompere immediatamente Xeljanz e valutare nel frattempo la causa i motivi potenziali della reazione.

Controlli dell'emocromo

Durante il trattamento con Xeljanz sono state riportate linfopenia, neutropenia e anemia. Il controllo dell'emocromo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento, dopo 4-8 settimane di trattamento e successivamente ogni 3 mesi.

Il rischio di infezioni, comprese infezioni gravi e herpes zoster, aumenta con un abbassamento dei livelli dei linfociti. Nella determinazione del rischio individuale dei pazienti di contrarre infezioni occorre tener conto delle conte linfocitarie.

Una conta linfocitaria confermata <500/mm3 è stata associata a un'incidenza più elevata di infezioni trattate e gravi.

Una conta linfocitaria <500/mm3 è comparsa con maggiore frequenza e in forma più accentuata con l'uso di 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno.

Lipidi

Il trattamento con Xeljanz è stato associato a un aumento dei lipidi ematici, ad esempio del colesterolo totale, della lipoproteina a bassa densità (LDL) e della lipoproteina ad alta densità (HDL). Una massimizzazione di tali effetti è stata osservata in generale entro 6 settimane. Dopo 4-8 settimane dall'inizio della terapia con Xeljanz si deve effettuare un esame dei valori dei lipidi ematici.

Rischio cardiovascolare

I pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica presentano un maggior rischio di patologie cardiovascolari e devono pertanto essere monitorati per i fattori di rischio (ad es. ipertensione, iperlipidemia) conformemente alle linee guida applicabili (cfr. «Effetti indesiderati»).

Rischio di eventi tromboembolici venosi (VTE)

Nei pazienti che hanno assunto Xeljanz nell'ambito di studi clinici, nonché in segnalazioni post-marketing, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi (VTE). In un ampio studio sulla sicurezza post-omologazione (PASS), randomizzato, in corso su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, i pazienti sono stati trattati con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno, tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno o un inibitore del TNF. Nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF è stato osservato un aumento dose-dipendente delle embolie polmonari (PE). Nei pazienti trattati con 5 mg 2 volte al giorno il rischio di embolia polmonare è aumentato (tasso di incidenza [intervallo di confidenza al 95%] per 100 anni-paziente: 0.27 [0.12-0.52]) rispetto agli inibitori del TNF (0.09 [0.01-0.26]) e con 10 mg 2 volte al giorno è aumentato ulteriormente (0.54 [0.32-0.87]).

I medici prescrittori devono valutare regolarmente i fattori di rischio di VTE nei pazienti prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento. La posologia di 10 mg 2 volte al giorno non deve essere utilizzata per la terapia dell'artrite reumatoide.

Valuti immediatamente per segni e sintomi di una VTE e cessi immediatamente il trattamento con tofacitinib nei pazienti con sospetta VTE, indipendentemente dalla dose e dall'indicazione.

Mortalità globale

Nello studio summenzionato, nei pazienti trattati con 10 mg 2 volte al giorno è aumentata anche la mortalità globale rispetto al gruppo di controllo. I tassi di incidenza (IC 95%) sono risultati di 0.89 (0.59-1.29) per tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno, 0.57 (0.34-0.89) per tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno e 0.27 (0.12-0.51) per inibitori del TNF.

Vaccinazioni

Lo stato di vaccinazione di tutti i pazienti deve essere aggiornato prima dell'inizio della terapia con Xeljanz in linea con le linee guida attuali sull'immunizzazione. I vaccini vivi non devono essere utilizzati direttamente prima e durante la terapia con Xeljanz. L'intervallo di tempo tra una vaccinazione con vaccino vivo e l'inizio di un trattamento con tofacitinib deve essere conforme alle direttive vaccinali attuali sui principi attivi immunomodulatori. In linea con queste direttive, se viene somministrato un vaccino vivo dell'herpes zoster, questo deve essere somministrato solo a pazienti con anamnesi nota di varicella oppure a pazienti con sieropositività per l'herpes zoster da varicella. La vaccinazione deve avvenire almeno 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, prima dell'inizio di un trattamento con un principio attivo immunomodulatore come tofacitinib.

In uno studio clinico controllato è stata esaminata la risposta umorale a vaccinazione concomitante per l'influenza B, H1N1 e H3N2 e al vaccino pneumococcico polisaccaridico in pazienti con artrite reumatoide, che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o placebo. È emersa un'attenuazione della risposta al vaccino pneumococcico indipendentemente dal sierotipo e gli anticorpi protettivi contro l'influenza erano numericamente inferiori. Tali risultati sono stati più marcati con la combinazione di tofacitinib e metotrexato. La rilevanza clinica non è nota.

Non sono disponibili esperienze sul mantenimento della copertura vaccinale durante il trattamento con Xeljanz.

Non sono disponibili dati sul rischio di un'infezione dovuta a vaccini vivi in pazienti trattati con Xeljanz.

Combinazione con altre terapie

Artrite reumatoide

L'uso di Xeljanz in pazienti con artrite reumatoide in combinazione con DMARD biologici come ad es. antagonisti del TNF, antagonisti di IL-6R e potenti immunosoppressori come azatioprina, ciclosporina e tacrolimus non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Artrite psoriasica

L'uso di Xeljanz in pazienti con artrite psoriasica attiva in combinazione con DMARD biologici come ad es. antagonisti del TNF, antagonisti di IL-17, antagonisti di IL-12/IL-23 e potenti immunosoppressori come azatioprina e ciclosporina, non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Colite ulcerosa

L'uso di Xeljanz in pazienti con colite ulcerosa in combinazione con principi attivi biologici come ad es. antagonisti del TNF e vedolizumab e/o potenti immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus e ciclosporina non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Xeljanz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit grave di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Xeljanz.

Interazione con Xeljanz

Poiché tofacitinib viene metabolizzato dal CYP3A4, un'interazione con i medicamenti che inibiscono o inducono il CYP3A4 è probabile. L'esposizione a tofacitinib aumenta quando viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) oppure quando l'uso di almeno una terapia concomitante porta a un'inibizione moderata del CYP3A4 e a un'inibizione potente del CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). In caso di somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) l'esposizione a tofacitinib diminuisce, il che può comportare una perdita o una diminuzione della risposta clinica.

In caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo e di una singola dose di tofacitinib, il valore dell'AUC è aumentato del 103% e la Cmax del 16%. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo, il valore dell'AUC e la Cmax di tofacitinib sono aumentati rispettivamente del 79% e del 27%. In caso di somministrazione concomitante di tacrolimus, un debole inibitore del CYP3A4, il valore dell'AUC di tofacitinib è aumentato del 21% mentre la Cmax di tofacitinib è diminuita del 9%. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, un inibitore moderato del CYP3A4, il valore dell'AUC di tofacitinib è aumentato del 73% e la Cmax di tofacitinib è diminuita del 17%. In caso di somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, la AUC e la Cmax di tofacitinib sono diminuite rispettivamente dell'84% e del 74%.

Effetti di Xeljanz su altri medicamenti

In studi in vitro, tofacitinib a concentrazioni 80 volte superiori il valore totale della Cmax allo stato stazionario con dosi di 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno, non ha avuto alcun effetto sull'attività di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. In caso di somministrazione concomitante con tofacitinib non è stato riscontrato nessun alcun cambiamento della PK di midazolam (substrato del CYP3A4).

I dati in vitro mostrano che tofacitinib a concentrazioni terapeutiche possiede solo un basso potenziale di inibizione dei trasportatori come la proteina di resistenza multifarmaco 1 (Multidrug-Resistance-Protein 1, MDR1), polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3), trasportatori di anioni organici (OAT1 e OAT3), trasportatori di cationi organici (OCT2) oppure proteina associata alla resistenza multifarmaco 2 (Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2). Inoltre, mentre tofacitinib è risultato essere un substrato per MDR1, non si è rivelato un substrato per la proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2.

Uno studio di interazione in volontari sani non ha mostrato alcun effetto di tofacitinib sull'esposizione sistemica o sull'escrezione renale della metformina (indicatore dell'inibizione di OCT2). Tuttavia, in pazienti con artrite reumatoide, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici della creatinina, un substrato di OCT2. Pertanto, è richiesta cautela in quanto l'esposizione sistemica ai substrati OCT come la clorochina può essere aumentata in caso di somministrazione concomitante con tofacitinib.

Per tofacitinib a concentrazioni 250 volte superiori il valore totale della Cmax allo stato stazionario con dosi di 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno, studi in vitro non hanno dimostrato alcuna inibizione significativa dell'attività delle principali uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi umane che metabolizzano i medicamenti (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7]) in pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica e colite ulcerosa.

La somministrazione concomitante con tofacitinib a volontarie sane non ha avuto alcun effetto sulla PK dei contraccettivi etinilestradiolo e levonorgestrel.

La somministrazione concomitante di tofacitinib con 15-25 mg di metotrexato una volta alla settimana non ha determinato riduzioni clinicamente significative del valore di AUC e della Cmax del metotrexato (rispettivamente del 10% e del 13%).

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sull'uso di Xeljanz durante la gravidanza. Non sono disponibili dati sul trasferimento placentare. Tuttavia, tofacitinib è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli e nei ratti e nei conigli di sesso femminile ha influenzato la fertilità, la nascita della prole e lo sviluppo peri e postnatale (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Pertanto Xeljanz non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Tofacitinib è stato escreto nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se tofacitinib sia escreto nel latte materno umano. Pertanto, durante il trattamento con Xeljanz le donne non devono allattare.

Fertilità

Le donne in età fertile devono essere informate che, durante il trattamento con Xeljanz e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose, devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Artrite reumatoide

I seguenti dati provengono da 6 studi multicentrici, controllati, in doppio cieco su un totale di 3'200 pazienti trattati con Xeljanz.

In totale sono stati trattati 6'194 pazienti (studi di fase 1, 2, 3 e con estensione a lungo termine) con diverse dosi di Xeljanz con una durata media di 3.13 anni, con un'esposizione al medicamento totale accumulata di 19'405.8 anni-paziente sulla base di oltre 8 anni di esposizione continua a Xeljanz.

Gli effetti indesiderati più comunemente indicati nei primi 3 mesi sono stati cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, ipertensione, nausea e diarrea.

La categoria più comune degli effetti indesiderati gravi è stata quella delle infezioni gravi.

Il tasso di interruzione degli studi a causa di effetti indesiderati è stato del 3.8%, la causa più comune sono state le infezioni (herpes zoster, polmonite).

Artrite psoriasica

I seguenti dati sono relativi a 2 studi multicentrici, controllati e in doppio cieco, in cui sono stati trattati in totale 474 pazienti con Xeljanz. Tutti i pazienti sono stati trattati con una dose costante di csDMARD (la maggioranza ha ricevuto metotrexato [78.2%]). È stato condotto un ulteriore studio clinico aperto a lungo termine in aperto, che ha compreso 680 pazienti che in precedenza avevano partecipato a uno dei due studi clinici controllati, in doppio cieco.

Tra i 783 pazienti cui è stato somministrato Xeljanz negli studi clinici, 665 pazienti sono stati trattati per 6 mesi o più, di cui 437 pazienti sono stati trattati per 1 anno o più e 44 pazienti sono stati trattati per 24 mesi o più.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati nei primi 3 mesi sono stati bronchite, diarrea, dispepsia, stanchezza, cefalea, nasofaringite e faringite.

La categoria più comune degli effetti indesiderati gravi è stata quella delle infezioni gravi.

Il tasso di interruzione degli studi a causa di effetti indesiderati è stato del 3.2%; l'infezione più comune che ha causato l'interruzione degli studi è stata la sinusite.

Colite ulcerosa

I seguenti dati provengono da 4 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su un totale di 938 pazienti trattati con Xeljanz.

La sicurezza a lungo termine è stata esaminata in uno studio di estensione a lungo termine in aperto.

Gli effetti indesiderati riportati in almeno il 2% dei pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e con tasso risultato superiore di almeno l'1% rispetto al tasso del gruppo placebo, sono stati livelli ematici della creatinfosfochinasi aumentati, nasofaringite, piressia e cefalea.

Le categorie più comuni di effetti indesiderati gravi sono state le patologie gastrointestinali e le infezioni; l'effetto indesiderato grave più comune è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

La causa più comune di interruzione degli studi è stato un peggioramento della colite ulcerosa. Non considerando le interruzioni degli studi a causa di un peggioramento della colite ulcerosa, la percentuale di pazienti che hanno interrotto gli studi a causa di un effetto indesiderato, in tutti i gruppi Xeljanz e placebo di questi studi, è inferiore al 5%.

In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti trattati con Xeljanz è risultato coerente in tutte le indicazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati per classi sistemico-organiche e in base alla loro frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10,), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Le indicazioni della frequenza si basano sui dati aggregati degli studi randomizzati di fase 3 su tutte le indicazioni o sui dati degli studi di estensione a lungo termine.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite, infezione delle vie urinarie, bronchite, herpes zoster, influenza, sinusite, faringite, polmonite.

Non comune: herpes simplex, infezione virale, gastroenterite virale, cellulite, pielonefrite, diverticolite, tubercolosi.

Raro: sepsi, artrite batterica (incluse artrite batterica e artrite infettiva), polmonite batterica, urosepsi, infezione da citomegalovirus, encefalite, fascite necrotizzante, tubercolosi disseminata, polmonite da Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica, infezione da micobatteri atipici, batteriemia, polmonite pneumococcica.

Molto raro: infezione da Mycobacterium avium complex, tubercolosi del sistema nervoso centrale, meningite criptococcica.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Non comune: tumore solido, cancro della cute non melanoma ([NMSC], inclusi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Raro: linfoma.

* Cfr. di seguito «Descrizione di alcuni effetti collaterali».

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, neutropenia, linfopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità al medicamento (sono state osservate reazioni come angioedema e orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento di peso, iperlipidemia, colesterolo ematico aumentato, dislipidemia, lipoproteine a bassa densità aumentate, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: parestesia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: tromboembolie venose, incl. embolie polmonari e trombosi venose profonde.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Non comune: dispnea, congestione sinusale.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, dispepsia, dolore addominale, vomito, gastrite.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici aumentati, gamma-glutamiltransferasi aumentata, prova di funzionalità epatica anormale, steatosi epatica, transaminasi aumentate.

Raro: bilirubina ematica aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, eritema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Non comune: dolore muscoloscheletrico, tendinite, tumefazione articolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: creatinina ematica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, febbre, stanchezza.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Patologie tumorali

Nei sei studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, in un periodo di esposizione da 0 a 3 mesi sono state riportate patologie tumorali, senza considerare NMSC per 0 pazienti sotto placebo e 3 pazienti (0.4 eventi per 100 anni-paziente) che hanno ricevuto 5 mg o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno. La differenza nel tasso tra i gruppi del trattamento (ed il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0.4 (-0.05, 0.85) eventi per 100 anni-paziente per il gruppo trattato con Xeljanz combinato 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno meno placebo.

Nei sei studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, in un periodo di esposizione da 0 a 24 mesi sono state riportate patologie tumorali, senza considerare NMSC, per 11 pazienti (0.6 eventi per 100 anni-paziente) che hanno ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e per 13 pazienti (0.7 eventi per 100 anni-paziente) che hanno ricevuto 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno. La differenza nel tasso tra le dosi di Xeljanz (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0.09 (-0.45, 0.63) eventi per 100 anni-paziente per Xeljanz 10 mg 2 volte al giorno meno 5 mg 2 volte al giorno. Cinque di queste patologie tumorali erano linfomi, comparsi nei pazienti trattati con Xeljanz in un periodo da 0 a 24 mesi, di cui 2 casi trattati con 5 mg 2 volte al giorno e 3 casi con 10 mg 2 volte al giorno.

Le patologie tumorali più comunemente osservate nei pazienti con artrite reumatoide negli studi di estensione a lungo termine e in altri studi clinici, includevano carcinoma polmonare e mammario, linfoma, melanoma, carcinoma colorettale, cancro della prostata, cancro del collo dell'utero, carcinoma dell'endometrio, cancro dello stomaco, cancro della vescica, cancro della tiroide, cancro renale, carcinoma ovarico e metastasi con tumore primitivo sconosciuto (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Altre patologie tumorali come il carcinoma pancreatico sono state osservate raramente negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato.

Nella popolazione di sicurezza dell'artrite psoriasica, composta dai 2 studi clinici controllati di fase 3 e dallo studio di estensione a lungo termine (783 pazienti con artrite psoriasica), il tasso delle patologie tumorali (senza considerare NMSC) è stato di 0.63 pazienti con eventi per 100 anni-paziente (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cancro della cute non melanoma (NMSC)

In studi clinici controllati con pazienti con artrite reumatoide trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, il tasso di incidenza (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) di NMSC è stato di 0.58 (0.31, 1.07) eventi per 100 anni-paziente. Nei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno è stato di 0.50 (0.26, 0.96) eventi per 100 anni-paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.55 (0.45, 0.65) eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con pazienti con artrite psoriasica trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, il tasso di incidenza (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) di NMSC è stato di 0.00 (0.00, 2.39) eventi per 100 anni-paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.51 (0.14, 1.30) eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati sulla terapia di mantenimento con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno con pazienti affetti da colite ulcerosa, non sono stati riportati casi di NMSC. Nei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, l'incidenza di NMSC è stata di 1.91 (0.39, 5.59) eventi per 100 anni-paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati sulla terapia di induzione e di mantenimento e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.67 (0.33, 1.19) eventi per 100 anni-paziente.

Nei pazienti con un elevato rischio di cancro della cute si consigliano esami cutanei regolari (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tromboembolie venose

Artrite reumatoide

Studio di sicurezza post-omologazione (PASS) randomizzato, in corso, in pazienti con artrite reumatoide

In questo studio in corso in pazienti di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, i tassi di incidenza (IR) (per IC 95%) per la PE con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono risultati rispettivamente di 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87) e 0.09 (0.02, 0.26) pazienti con eventi per 100 anni-paziente sulla base dei dati ad interim (cut-off dei dati: 22 febbraio 2019). Rispetto agli inibitori del TNF, l'Hazard Ratio (HR) (IC 95%) per le PE è risultato pari a 2.99 (0.81, 11.06) con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e pari a 5.96 (1.75, 20.33) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Gli IR (IC 95%) per le trombosi venose profonde (TVT) con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono risultati rispettivamente di 0.30 (0.14, 0.55), 0.38 (0.20, 0.67) e 0.18 (0.07, 0.39) pazienti con eventi per 100 anni-paziente. Rispetto agli inibitori del TNF, gli HR (IC 95%) relativi a una TVT sono risultati di 1.66 (0.60, 4.57) con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 2.13 (0.80, 5.69) con tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Gli eventi di PE sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti che assumevano tofacitinib nel summenzionato studio PASS rispetto ad altri studi del programma su tofacitinib.

Mortalità globale

Nel summenzionato studio, nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato anche un aumento della mortalità globale. Gli IR (IC 95%) sono risultati di 0.89 (0.59-1.29) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0.57 (0.34-0.89) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0.27 (0.12-0.51) per gli inibitori del TNF. I corrispondenti HR (IC 95%) nel confronto con gli inibitori del TNF sono risultati di 3.28 (1.55-6.95) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 2.11 (0.96-4.67) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili esperienze con il sovradosaggio di Xeljanz. Non c'è un antidoto specifico. Si consiglia un trattamento sintomatico.

Codice ATC

L04AA29 immunosoppressori selettivi.

Meccanismo d'azione

Tofacitinib è un inibitore selettivo della famiglia delle Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e, in misura minore, TyK2). A livello cellulare, dove la trasmissione del segnale tramite le Janus chinasi dipende dalla dimerizzazione del recettore, tofacitinib inibisce in via preferenziale la trasmissione del segnale mediante gli eterodimeri del recettore di JAK3 e/o di JAK1 con una selettività funzionale contro i recettori dai dimeri di JAK2. L'inibizione di JAK1 e JAK3 da parte di tofacitinib blocca la trasmissione del segnale da parte dei recettori delle citochine che di conseguenza dispongono della cosiddetta «common gamma chain» (recettori per IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). Tali citochine sono sostanzialmente coinvolte nell'attivazione, nella proliferazione e nella funzionalità dei linfociti e determinano pertanto la modulazione di diversi aspetti della risposta immunitaria. Inoltre, l'inibizione di JAK1 determina un indebolimento della trasmissione del segnale da parte delle citochine infiammatorie come IL-6 e IFN-γ. A concentrazioni elevate, l'inibizione della trasmissione del segnale di JAK2 può portare all'inibizione della trasmissione del segnale dell'eritropoietina.

Farmacodinamica

Artrite reumatoide

Sono emerse diminuzioni dose-dipendenti delle cellule Natural Killer (NK) (CD15/56+) con il massimo raggiunto all'incirca tra le 8 e le 10 settimane dopo l'inizio della terapia. Al completamento del trattamento questi cambiamenti si erano generalmente normalizzati di nuovo entro 2-6 settimane. Il trattamento con Xeljanz è stato accompagnato da un aumento dose-dipendente dei linfociti B. I cambiamenti della conta dei linfociti T circolanti e dei loro sottogruppi (CD3+, CD4+ e CD8+) sono stati minimi.

Dopo trattamento a lungo termine (durata media del trattamento con Xeljanz di circa 5 anni) le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una diminuzione media del 28% e del 27% rispetto all'inizio dello studio. Contrariamente alla diminuzione osservata dopo trattamento a breve termine, la conta delle cellule Natural Killer CD16/56+ ha mostrato un aumento medio del 73% rispetto all'inizio dello studio. La conta delle cellule CD19+ B non ha mostrato nessun ulteriore aumento dopo il trattamento a lungo termine con Xeljanz. Tali cambiamenti sono ritornati ai valori basali con un'interruzione temporanea della terapia. I cambiamenti dei livelli di IgG, IgM e IgA sono stati minimi.

Dopo l'inizio del trattamento con Xeljanz, nei pazienti con artrite reumatoide è stata riscontrata una rapida riduzione della proteina C reattiva (PCR) nel siero, che si è mantenuta durante l'intero trattamento e al completamento del trattamento entro 2 settimane non si è completamente normalizzata.

Artrite psoriasica

Nei pazienti con artrite psoriasica attiva sono stati osservati simili cambiamenti delle cellule T, B e della PCR nel siero, tuttavia la reversibilità non è stata esaminata. La conta totale delle immunoglobuline nel siero non è stata determinata nei pazienti con artrite psoriasica.

Sicurezza clinica

Mortalità

In un ampio studio di sicurezza post-omologazione (PASS) randomizzato, in corso, su pazienti con RA, di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, i pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno presentavano una maggiore incidenza di mortalità globale di quelli trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o con inibitori del TNF.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia di Xeljanz è stata esaminata in cinque studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco in pazienti di età superiore ai 18 anni con artrite reumatoide attiva diagnosticata in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Al momento della randomizzazione, i pazienti presentavano almeno 4-6 articolazioni dolenti e 4-6 articolazioni tumefatte. I pazienti con risposta insufficiente ai DMARD hanno ricevuto Xeljanz a una posologia di 5 o 10 mg 2 volte al giorno come monoterapia (studio I, 610 pazienti) oppure in combinazione con i DMARD (studio II, 792 pazienti) o in combinazione con metotrexato (MTX), se in precedenza era stata riscontrata una risposta insufficiente a MTX (studio III, 717 pazienti e studio IV, 797 pazienti), oppure in caso di scarsa efficacia o intolleranza di almeno un preparato biologico inibitore di TNF omologato (studio V, 399 pazienti). In ciascuno di questi studi, ai pazienti trattati con placebo dopo 3 (studio I e V) oppure dopo 6 mesi (studio II, III, IV) è stato assegnato un trattamento attivo in cieco.

Gli endpoint primari in tutti i cinque studi erano il numero di pazienti con risposta ACR20 (nello studio I e V al mese 3 e nello studio II, III e IV al mese 6), le variazioni di HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) al mese 3 e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 (nello studio I e V al mese 3 e nello studio I, III e IV al mese 6).

Risposta clinica

Risposta ACR

In tutti gli studi, nei pazienti trattati con 5 o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno al mese 3 e al mese 6 sono stati riscontrati dei tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 migliori in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti nei gruppi placebo. Considerati i cinque studi, i tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 per i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono stati di 42-61%, 27-34% e 8-15%, per i pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno di 48-66%, 28-37% e 11-20% e per i pazienti trattati con placebo di 24-27%, 7-13% e 2-6%.

Nello studio IV i tassi di risposta ACR20/50/70 sono stati mantenuti dal mese 12 al mese 24.

Nello studio I, II e V, già entro la seconda settimana, si è verificato un miglioramento del tasso di risposta ACR20 rispetto al gruppo placebo.

Nelle fasi controllate degli studi di 3 mesi (studio I e V) e di 6 mesi (studio II, III e IV), i pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno hanno presentato tassi di risposta più elevati rispetto ai pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno.

Nello studio III i tassi di risposta ACR70 al mese 6 nei gruppi trattati con 5 mg e 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono stati significativamente più elevati rispetto all'uso di adalimumab.

L'effetto del trattamento era indipendente dallo stato del fattore reumatoide, dall'età, dal sesso, dall'appartenenza etnica, dal numero di trattamenti precedenti o dallo stato di salute dei pazienti. Il tempo alla comparsa dell'effetto è stato breve (solo 2 settimane negli studi I, II e V) e l'ordine di grandezza della risposta è aumentato con il proseguimento del trattamento. Come per la risposta ACR complessiva dei pazienti trattati con 5 mg o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno, in tutti gli studi sono stati riscontrati anche miglioramenti dei singoli componenti della risposta ACR (numero delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione complessiva da parte del medico e del paziente; indice di disabilità, valutazione del dolore e PCR) rispetto al valore a inizio studio e rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o un altro DMARD.

Risposta DAS28-4(ESR)

Dopo 3 mesi, nei pazienti trattati con 5 mg e 10 mg di Xeljanz si sono verificate diminuzioni significative di DAS28-4(ESR) rispetto all'inizio dello studio: miglioramento medio rispettivamente di 1.8-2.0 e 1.9-2.2 rispetto a 0.7-1.1 nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Nello studio II, III e IV, a percentuale dei pazienti con un punteggio DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) corrispondente a una remissione clinica dopo 6 mesi nei pazienti trattati con 5 mg e 10 mg di Xeljanz, è risultata significativamente maggiore (6-9% e 13-16%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un placebo (1-3%). In un'analisi aggregata degli studi di fase 3, gli effetti positivi della dose di 10 mg 2 volte al giorno in rapporto a diversi indici per la valutazione dei segni e dei sintomi sono risultati più pronunciati rispetto alla dose di 5 mg 2 volte al giorno: miglioramento rispetto all'inizio dello studio (tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70), variazione media di DAS28 rispetto all'inizio dello studio e raggiungimento di uno stato di attività della malattia (DAS28-4[ESR]) con valore target <2.6 o ≤3.2. Per gli indici più stringenti, ovvero per la risposta ACR70 e raggiungimento di DAS28-4(ESR) <2.6, la dose di 10 mg ha presentato maggiori vantaggi rispetto a quella di 5 mg.

Funzionalità fisica e risultati relativi alla salute

Rispetto a placebo, nei pazienti che hanno ricevuto Xeljanz, la funzionalità fisica misurata mediante HAQ-DI al mese 3 (studio I, II, III e V) e al mese 6 (studio II e III) rispetto al valore basale è migliorata significativamente. Dopo 3 mesi le variazioni di HAQ-DI (utilizzando il metodo dei minimi quadrati) rispetto al valore basale erano di 0.4-0.55 per 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno, 0.46-0.61 per 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e 0.15-0.24 per placebo.

Nello studio I e II, già dopo 2 settimane sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto a placebo.

I pazienti trattati con Xeljanz hanno mostrato inoltre miglioramenti nella valutazione della qualità di vita relativa alla salute (Short Form Health Survey; SF-36), della stanchezza (FACIT-F), della qualità del sonno (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) e della produttività lavorativa (Work Limitations Questionnaire; WLQ) rispetto a placebo.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di Xeljanz sono state esaminate in 2 studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, in 816 pazienti di età superiore ai 18 anni. Tutti i pazienti presentavano, in base ai criteri per la classificazione dell'artrite psoriasica (CASPAR), un'artrite psoriasica attiva su un periodo di 6 mesi, almeno 3 articolazioni sensibili/dolenti e almeno 3 articolazioni tumefatte e una psoriasi a placche attiva. I pazienti dello studio PsA-I (12 mesi) hanno mostrato una risposta insufficiente ad almeno 1 csDMARD e non erano ancora stati pretrattati con un DMARD biologico inibitore di TNF (TNFi). I pazienti dello studio PsA-II (6 mesi) hanno mostrato invece una risposta insufficiente ad almeno 1 TNFi omologato. I pazienti hanno ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno oppure placebo e nello studio PsA-1 40 mg di adalimumab per via sottocutanea 1 volta ogni 2 settimane. Xeljanz è stato somministrato in combinazione con una dose costante di DMARD sintetici convenzionali (csDMARD; i pazienti hanno ricevuto metotrexato [79%], sulfasalazina [13%], leflunomide [7%] o altri csDMARD [1%]). Era consentita la somministrazione di un'ulteriore dose minore costante di corticosteroidi orali (il 21% ha ricevuto una dose di prednisone ≤10 mg al giorno) e/o antireumatici non steroidei (FANS, nel 57% dei pazienti). Dopo 3 mesi i pazienti trattati con placebo di entrambi gli studi sono stati assegnati in cieco a un trattamento predeterminato con Xeljanz a una posologia di 5 mg 2 volte al giorno.

In entrambi gli studi clinici gli endpoint primari erano la risposta ACR20 e la variazione di HAQ-DI al mese 3.

Risposta clinica

Risposta ACR

Al mese 3, i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno hanno mostrato nello studio PsA‑I un tasso di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 maggiore (p≤0.05) rispetto ai pazienti del gruppo placebo e nello studio PsA-II un maggiore tasso di risposta ACR20 e ACR50. Nello studio PsA-II, il tasso di risposta ACR70 è risultato più elevato anche nei pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno rispetto al gruppo placebo, anche se la differenza non è stata statisticamente significativa (p>0.05). Nello studio PsA-I/PsA-II i tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 per i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono stati di 50/50%, 28/30% e 17/17%, per i pazienti trattati con placebo di 33/24%, 10/15% e 5/10% e per i pazienti trattati con 40 mg di adalimumab 1 volta ogni due settimane di 52%, 33% e 19% (solo studio PsA-I).

In entrambi gli studi, nell'arco di 2 settimane sono stati osservati tassi di risposta ACR20 per Xeljanz significativamente superiori rispetto al gruppo placebo e sono stati mantenuti o sono migliorati ancora dopo 3 mesi fino alla fine dei rispettivi studi.

Il tasso di risposta a Xeljanz è risultato indipendente da età, genere, appartenenza etnica, attività della malattia dall'inizio dello studio e sottotipo dell'artrite psoriasica.

Come per la risposta complessiva ACR dei pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono stati riscontrati miglioramenti dei singoli componenti della risposta ACR al mese 3 rispetto al valore a inizio studio, inclusi il numero delle articolazioni sensibili/dolenti e tumefatte, valutazione del paziente del dolore dell'artrite, valutazione complessiva dell'artrite da parte del paziente e del medico, HAQ-D e valutazione della PCR rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

Entesite e dattilite

Sono disponibili dati riguardanti l'efficacia di Xeljanz nell'entesite e nella dattilite.

Funzionalità fisica ed eventi relativi alla salute

Al mese 3, i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore (p≤0.05) rispetto al valore basale della funzionalità fisica misurato mediante HAQ-DI rispetto a placebo in entrambi gli studi. I cambiamenti rispetto al valore basale nei pazienti cui è stato somministrato 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono stati mantenuti o sono migliorati fino alla fine dello studio.

Il tasso di risposta HAQ-DI (è stata definita risposta una riduzione rispetto al valore basale ≥0.35) al mese 3 dello studio PsA-I/PsA-II è stato di 53/50%, 31/28% e 53% nei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno, placebo e 40 mg di adalimumab 1 volta ogni due settimane (solo studio PsA-I).

Al mese 3 i pazienti cui è stato somministrato Xeljanz hanno mostrato rispetto al gruppo placebo miglioramenti maggiori anche statisticamente significativi a livello nominale rispetto al basale nella valutazione della qualità di vita correlata alla salute (Short Form Health Survey; SF-36 dominio della funzionalità fisica e riepilogo dei componenti fisici) e della stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F) mantenuti fino alla fine dello studio.

Manifestazioni cutanee

I segni di un successo del trattamento in caso di manifestazioni cutanee dell'artrite psoriasica sono stati valutati con PASI 75 (≥75% di miglioramento rispetto al valore basale sulla base del Psoriasis Area and Severity Index) in pazienti con artrite psoriasica attiva che presentavano una BSA (body surface area) complessiva interessata da psoriasi ≥3%. Nello studio PsA-I i tassi di risposta PASI 75 al mese 3 per i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono risultati più elevati rispetto a placebo. Nello studio PsA-II i tassi di risposta PASI 75 al mese 3 per i pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno sono risultati più elevati rispetto a placebo (ma non statisticamente significativi). Dopo il mese 3, il successo del trattamento in quest'area si è mantenuto o è migliorato fino alla fine dello studio.

Colite ulcerosa

Il programma di sviluppo clinico della fase 3 per Xeljanz per il trattamento della colite ulcerosa includeva 3 studi confermativi (studio UC‑I, studio UC‑II e studio UC‑III) e uno studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC‑IV).

Risposta clinica

La sicurezza e l'efficacia di Xeljanz nell'induzione della remissione e nel mantenimento della remissione sono state valutate in 3 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: 2 studi di induzione identici (durata 8 settimane; studi UC‑I e UC‑II) e uno studio di mantenimento (durata 52 settimane; studio UC‑III). A questi studi cardine hanno partecipato pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (punteggio totale Mayo da 6 a 12, punteggio parziale dell'endoscopia pari ad almeno 2, punteggio parziale dell'emorragia rettale pari ad almeno 1) che hanno mostrato fallimento o intolleranza ad almeno uno dei seguenti trattamenti: corticosteroidi per via orale o endovenosa, azatioprina, 6‑MP o antagonista del TNF. L'attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo (da 0 a 12), che è composto da 4 punteggi parziali (da 0 a 3 per ciascun punteggio parziale): frequenza di evacuazione, emorragia rettale, risultato dell'endoscopia e valutazione medica complessiva (in questi studi un punteggio parziale di 2 per l'endoscopia includeva eventuali friabilità).

Ai pazienti era consentito l'uso, durante gli studi, di aminosalicilati e corticosteroidi per via orale (fino a 25 mg al giorno di prednisone equivalente) a posologia stabile. All'inizio dello studio UC‑III i corticosteroidi dovevano essere interrotti gradualmente. Negli studi Xeljanz è stato somministrato in monoterapia (ovvero senza somministrazione concomitante di principi attivi biologici e immunosoppressori) contro la colite ulcerosa.

In aggiunta agli studi sopra indicati, la sicurezza e l'efficacia di Xeljanz sono state esaminate anche in uno studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC‑IV). A questo studio potevano partecipare tutti i pazienti che concludevano uno degli studi di induzione (studi UC‑I o UC‑II) senza mostrare risposta clinica e i pazienti che concludevano lo studio di mantenimento (studio UC‑III) o che lo interrompevano anticipatamente a causa del fallimento della terapia. Se i pazienti degli studi UC‑I e UC‑II non mostravano risposta clinica dopo 8 settimane nello studio UC‑IV, dovevano interrompere lo studio UC‑IV. All'inizio dello studio UC‑IV i corticosteroidi dovevano essere interrotti gradualmente.

Studi di induzione (studi UC‑I e UC‑II)

Negli studi UC‑I e UC‑II sono stati randomizzati 1'139 pazienti (598 e 541 pazienti) che hanno ricevuto 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o un placebo (in rapporto 4:1). Negli studi UC‑I e UC‑II il 51.7%, il 73.2% e il 71.9% dei pazienti aveva mostrato fallimento o non aveva tollerato una terapia precedente con antagonisti del TNF (51.3% nello studio UC‑I e 52.1% nello studio UC‑II), corticosteroidi (74.9% nello studio UC‑I e 71.3% nello studio UC‑II) e/o immunosoppressori (74.1% nello studio UC‑I e 69.5% nello studio UC‑II). All'inizio dello studio il 46.1% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza corticosteroidi per via orale per il trattamento della colite ulcerosa (45.5% nello studio UC‑I e 46.8% nello studio UC‑II). Le caratteristiche cliniche all'inizio dello studio erano complessivamente analoghe nei pazienti dei gruppi Xeljanz e placebo.

L'endpoint primario degli studi UC‑I e UC‑II era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 8, il principale endpoint secondario era la percentuale di pazienti con un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa alla settimana 8. La remissione era definita da una remissione clinica (punteggio totale Mayo ≤2 senza punteggio parziale >1) e da un punteggio parziale di 0 per l'emorragia rettale. Un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa era definito da un punteggio parziale di 0 o 1 per l'endoscopia. Per stabilire la terapia successiva dopo la settimana 8 è stata utilizzata la risposta clinica, definita come una riduzione del punteggio totale Mayo ≥3 punti nonché ≥30% del valore basale. In aggiunta era necessaria una riduzione ≥1 punti del punteggio parziale per un'emorragia rettale o un punteggio parziale assoluto per un'emorragia rettale pari a 0 o 1. I pazienti idonei che dopo 8 settimane hanno mostrato una risposta clinica hanno continuato la terapia di mantenimento (5 mg 2 volte al giorno o 10 mg 2 volte al giorno) nello studio UC-III (cfr. rubrica «Proprietà/effetti - Studio di mantenimento (studio UC-III)»).

Nello studio UC‑I, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno ha raggiunto rispetto a placebo i seguenti endpoint alla settimana 8: remissione (18.5% rispetto a 8.2%; p=0.0070), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (31.3% rispetto a 15.6%; p=0.0005) e risposta clinica (59.9% rispetto a 32.8%; p<0.0001).

Nello studio UC‑II, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno ha raggiunto rispetto a placebo i seguenti endpoint alla settimana 8: remissione (16.6% rispetto a 3.6%; p=0.0005), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (28.4% rispetto a 11.6%; p=0.0002) e risposta clinica (55.0% rispetto a 28.6%; p<0.0001).

I risultati relativi all'efficacia, basati sui risultati delle endoscopie determinati presso i singoli centri di studio, sono risultati coerenti con i risultati delle endoscopie valutati a livello centrale.

In entrambi gli studi e in entrambi i sottogruppi di pazienti (con o senza precedente fallimento di una terapia con antagonisti del TNF), una percentuale maggiore di pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno rispetto a placebo ha ottenuto una remissione alla settimana 8. Nei pazienti che hanno mostrato fallimento a una terapia precedente con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti è stata di 9.5% (IC 95%: 4.6, 14.5) nello studio UC-I e di 11.7% (IC 95%: 7.5, 15.9) nello studio UC-II. Nei pazienti che non hanno mostrato fallimento a una terapia precedente con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti è stata di 10.7% (IC 95%: -0.2, 21.6) nello studio UC-I e di 14.0% (IC 95%: 4.9, 23.2) nello studio UC‑II. I dati aggregati (studio UC-I e UC-II) hanno mostrato già alla settimana 2 una differenza tra i trattamenti significativa tra 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e placebo, al punteggio parziale Mayo, per l'emorragia rettale e la frequenza di evacuazione.

Studio di mantenimento (studio UC‑III)

Allo studio UC‑III hanno partecipato complessivamente 593 pazienti che hanno completato la settimana 8 in uno degli studi di induzione e hanno mostrato una risposta clinica; 179 (30.2%) pazienti all'inizio dello studio UC‑III erano in remissione. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati e hanno ricevuto per 52 settimane 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno,10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o un placebo (in rapporto 1:1:1). I pazienti che a inizio studio ricevevano corticosteroidi dovevano interromperli gradualmente.

All'inizio dello studio UC‑III, 289 (48.7%) pazienti hanno ricevuto corticosteroidi per via orale; rispettivamente 265 (44.7%), 445 (75.0%) e 413 (69.6%) pazienti erano andati incontro a fallimento di una terapia precedente con antagonisti del TNF, corticosteroidi e immunosoppressori o non l'avevano tollerata.

L'endpoint primario dello studio UC‑III era la percentuale di pazienti in remissione nella settimana 52. Sono esaminati due principali endpoint secondari: la percentuale di pazienti con un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa nella settimana 52 e la percentuale di pazienti in remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 per i pazienti che all'inizio dello studio UC‑III si trovavano in remissione.

In base ai risultati degli esami endoscopici valutati a livello centrale, sia nel gruppo dei pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno che nel gruppo di pazienti trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno una percentuale significativamente maggiore ha raggiunto gli endpoint alla settimana 52 rispetto a placebo. Le differenze tra i trattamenti nei gruppi trattati rispettivamente con 5 mg di Xeljanz e 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno rispetto a placebo sono state: remissione (23.2% e 29.5%), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (24.2% e 32.6%), normalizzazione del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (10.6% e 12.7%), raggiungimento della risposta clinica (31.3% e 41.7%), remissione nei pazienti in remissione all'inizio dello studio (36.0% e 46.2%) e remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 nei pazienti che si trovavano in remissione all'inizio dello studio (30.3% e 42.2%).

In entrambi i sottogruppi di pazienti (con o senza precedente fallimento di una terapia con antagonisti del TNF) una percentuale maggiore di pazienti trattati con 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno rispetto a placebo ha raggiunto, alla settimana 52 dello studio UC‑III i seguenti endpoint: remissione, miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa oppure remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 nei pazienti che si trovavano in remissione all'inizio dello studio. Nel sottogruppo di pazienti con precedente fallimento a una terapia con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti osservata rispetto a placebo nei pazienti che ricevevano 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno è stata numericamente superiore rispetto ai pazienti che ricevevano 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno, segnatamente da 9.7 a 16.7 punti percentuale per l'endpoint primario e i principali endpoint secondari.

Altri risultati correlati alla salute

Lo stato di salute complessivo è stato valutato mediante la forma breve del questionario sulla salute (SF-36). Negli studi di induzione UC‑I e UC‑II, i pazienti che hanno ricevuto 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno hanno mostrato rispetto a placebo un miglioramento più marcato del valore iniziale alla scala combinata della salute fisica (PCS) e mentale (MCS) e in tutte le 8 categorie di SF-36. Nello studio di mantenimento UC‑III, nei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno il miglioramento del punteggio PCS e MCS e dei punteggi a tutte le 8 categorie di SF-36 rispetto a placebo è durato più a lungo (in base alle valutazioni alla settimana 24 e alla settimana 52). Lo stato di salute specifico della malattia dei pazienti con colite ulcerosa è stato valutato mediante l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Negli studi di induzione UC‑I e UC‑II, i pazienti che hanno ricevuto 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno hanno mostrato alla settimana 8 un miglioramento più marcato rispetto a placebo del valore basale del punteggio totale e dei punteggi di tutte le 4 sottocategorie dell'IBDQ. Nello studio di mantenimento UC‑III, nei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno il miglioramento del punteggio totale e dei punteggi di tutte le 4 sottocategorie dell'IBDQ si è mantenuto più a lungo rispetto a placebo (in base alle valutazioni alla settimana 24 e alla settimana 52).

Studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC‑IV)

Allo studio UC‑IV hanno partecipato complessivamente 944 pazienti che hanno ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno (pazienti in remissione all'inizio dello studio UC‑IV) oppure 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno (tutti gli altri partecipanti allo studio UC‑IV).

Tra i partecipanti allo studio UC‑IV, 295 avevano ricevuto in uno dei due studi di induzione (UC‑I o UC‑II) 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e non avevano mostrato alcuna risposta clinica; questi hanno continuato a ricevere nello studio UC‑IV 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno. Dopo altre 8 settimane, in cui sono stati trattati con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno (dunque, in totale 16 settimane), 154/293 (52.6%) pazienti hanno mostrato una risposta clinica, 42/293 (14.3%) pazienti hanno raggiunto una remissione.

Inoltre, per 58 pazienti che nell'ambito degli studi UC‑I o UC‑II hanno ricevuto 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno e hanno mostrato una risposta clinica, la dose nello studio UC‑III è stata ridotta a 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno. Dopo che, in seguito a ciò, è subentrato il fallimento della terapia, la loro dose nello studio UC‑IV è stata aumentata a 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno. Dopo un trattamento di due mesi con 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno nell'ambito dello studio UC‑IV, 20/58 (34.5%) pazienti hanno raggiunto una remissione e 24/58 (41.4%) pazienti hanno mostrato una guarigione della mucosa. Al mese 12 dello studio UC‑IV, tra questi pazienti è stata riscontrata una remissione in 25/48 (52.1%) e una guarigione della mucosa in 29/48 (60.4%). Inoltre, 65 pazienti che nell'ambito dello studio UC‑III avevano ricevuto 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno o 10 mg di Xeljanz 2 volte al giorno, nei quali alla fine di questo studio è stata riscontrata una remissione, hanno partecipato almeno per un anno allo studio UC‑IV fino alla chiusura della raccolta dati (8 luglio 2016). Al mese 12 dello studio UC‑IV, 48/65 (73.8%) di questi pazienti erano ancora in remissione e continuavano a ricevere 5 mg di Xeljanz 2 volte al giorno.

Il profilo farmacocinetico di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte tra 0.5 e 1 h), da una rapida eliminazione (emivita: ~3 h) e da un aumento proporzionale alla dose dell'esposizione sistemica. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte tra le 24 e le 48 h, l'accumulo con la somministrazione 2 volte al giorno è trascurabile.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta è del 74%. L'assunzione concomitante di Xeljanz con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha determinato alcun cambiamento del valore dell'AUC, mentre la Cmax è diminuita del 32%. In studi clinici tofacitinib è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 87 l. All'incirca il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine, in particolare all'albumina. Il principio attivo è distribuito in maniera omogenea tra eritrociti e plasma.

Metabolismo

Il metabolismo di tofacitinib avviene principalmente tramite il CYP3A4, con coinvolgimento minimo del CYP2C19. In uno studio con marcatori radioattivi, >65% della radioattività complessiva presente nel sangue è stata attribuita al principio attivo immodificato. Il rimanente 35% è stato attribuito a 8 metaboliti inattivi, che contribuiscono per <8% alla radioattività complessiva.

Eliminazione

Tofacitinib e i suoi metaboliti vengono escreti per il 70% circa dal fegato e per il 30% dai reni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve e moderata della funzionalità epatica, l'AUC è risultata più elevata rispettivamente del 3% e 65% che nelle persone sane. I pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale, l'AUC è risultata più elevata del 37%, 43% e 123% rispetto alle persone sane. Nei pazienti con patologia renale in stadio terminale, il contributo della dialisi alla clearance totale di tofacitinib è risultato relativamente basso.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario e sul sistema ematopoietico, che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione di JAK) di tofacitinib. A dosi clinicamente rilevanti sono stati riscontrati effetti secondari di un'immunosoppressione come ad esempio infezioni batteriche e virali e linfomi. Altri risultati osservati con la somministrazione di dosi notevolmente superiori a quelle usate nell'uomo sono stati effetti sul sistema epatico e gastrointestinale.

Sulla base di una serie di test sulle mutazioni genetiche e sulle aberrazioni cromosomiche in vitro e in vivo, tofacitinib non è mutageno o genotossico.

Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato esaminato in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità in topi transgenici di tipo rasH2 e in uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità nei ratti. Nei topi tofacitinib non è risultato cancerogeno fino a una dose elevata di 200 mg/kg/d (corrispondente a ~19 volte l'esposizione sistemica dopo la somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo, sostanza non slegata). Nei ratti sono comparsi tumori benigni delle cellule di Leydig che, sulla base del loro meccanismo di sviluppo, non vengono tuttavia associati a un rischio di tumori delle cellule di Leydig nell'uomo. Nei ratti di sesso femminile, a dosi ≥30 mg/kg/d (l'AUC della sostanza non legata era ~41 volte superiore all'AUC nell'uomo dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno) si sono formati ibernomi maligni (tumori nel tessuto adiposo bruno). L'esatto meccanismo di sviluppo non è chiaro, ma non si escludono un coinvolgimento dell'effetto farmacologico primario di tofacitinib e una stimolazione del sistema nervoso simpatico. Gli angiomi benigni osservati nei ratti (~5.3 volte l'esposizione sistemica dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo) erano principalmente linfangiomi, con meccanismo di sviluppo sconosciuto. Non vi è tuttavia evidenza di comparsa di emangiosarcomi.

Timomi benigni sono comparsi solo nei ratti di sesso femminile cui la dose da 100 è stata ridotta a 75 mg/kg/d (l'AUC della sostanza non legata era ~94 volte superiore all'AUC nell'uomo dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno). Tali timomi sono considerati effetti secondari di un'immunosoppressione prolungata. Lo stesso vale per i linfomi osservati nelle scimmie. Linfomi sono stati osservati in 3 scimmie adulte su 8 e in 0 scimmie giovani su 14 che hanno ricevuto una dose di tofacitinib di 5 mg/kg 2 volte al giorno. Il No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) per i linfomi è risultato di 1 mg/kg 2 volte al giorno (corrispondente a ~0.55 volte l'esposizione sistemica a una dose di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo, in base all'AUC della sostanza non legata alle proteine). Pertanto, non può essere escluso un rischio di comparsa di linfomi nei pazienti trattati con 5 mg 2 volte al giorno (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La comparsa di iperplasia follicolare linfatica in questa specie non è associata all'iperplasia follicolare linfatica che può rappresentare nell'uomo un precursore dello sviluppo di linfomi, ma viene considerata un'iperplasia reattiva.

Nei ratti e nei conigli tofacitinib è risultato teratogeno e nei ratti di sesso femminile ha avuto effetti sulla fertilità, sulla nascita dei cuccioli e sullo sviluppo peri/postnatale. Nei conigli è comparsa embriotossicità a posologie inferiori a quelle che hanno provocato tossicità materna. Gli intervalli di sicurezza sono risultati pari a 1.5 volte sulla base dell'esposizione sistemica al NOAEL (AUC dell'intera sostanza) nel confronto con l'AUC di pazienti trattati con 10 mg 2 volte al giorno. Tofacitinib nei ratti di sesso maschile non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla motilità o sulla concentrazione spermatica.

Non sono state trovate evidenze di fototossicità di tofacitinib.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

62630 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Novembre 2020.

LLD V043

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).

Excipients

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Pelliculage: hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).

L'enrobage des comprimés pelliculés de Xeljanz 10 mg contient en plus du carmin d'indigo (E132) et du bleu brillant FCF (E133).

Comprimés pelliculés à 5 mg (blanc) ou à 10 mg (bleu) de tofacitinib.

Polyarthrite rhumatoïde

En monothérapie ou en association avec un autre antirhumatismal modificateur de la maladie non biologique (y compris le méthotrexate) chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, n'ayant pas répondu à un traitement précédent par le méthotrexate ou n'ayant pas toléré celui-ci.

Arthrite psoriasique

Traitement des patients adultes présentant une arthrite psoriasique active en association avec un DMARD synthétique conventionnel dans l'objectif d'améliorer les symptômes et la capacité fonctionnelle physique chez des patients n'ayant pas présenté de réponse suffisante à un traitement précédent par un DMARD ou n'ayant pas toléré celui-ci.

Colite ulcéreuse

Le tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une colite ulcéreuse (CU) active modérée à sévère n'ayant pas présenté de réponse suffisante ou ne répondant plus à un traitement précédent par des corticostéroïdes, l'azathioprine (AZA), la 6-mercaptopurine (6-MP) ou un antagoniste du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou n'ayant pas toléré celui-ci.

Polyarthrite rhumatoïde

Le traitement doit être instauré par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

La posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour.

Chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole) ou du CYP2C19 (par ex. le fluconazole), la dose de 5 mg de Xeljanz 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Arthrite psoriasique

La posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour en association avec un traitement antirhumatismal synthétique conventionnel modificateur de la maladie (csDMARD).

Chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole) ou du CYP2C19 (par ex. le fluconazole), la posologie de 5 mg de Xeljanz 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Colite ulcéreuse

La posologie recommandée pour l'induction est de 10 mg 2x par jour sur une période d'au moins huit semaines et de 5 mg 2x par jour en traitement d'entretien.

Si aucune réponse clinique n'est constatée jusqu'à la semaine 16, le traitement d'induction doit être arrêté.

Chez les patients présentant une réponse clinique, la dose de Xeljanz doit être réduite au dosage plus faible, de 5 mg, recommandé pour le traitement d'entretien. Lorsque la réponse clinique n'est pas maintenue à une posologie de 5 mg 2x par jour, les patients concernés pourraient bénéficier d'une augmentation de la dose à 10 mg 2x par jour.

Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la poursuite de la posologie de 10 mg 2x par jour peut être envisagée.

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole) ou du CYP2C19 (tels que le fluconazole), la posologie de Xeljanz doit être diminuée à 5 mg 2x par jour (si le patient prend 10 mg 2x par jour) ou à 5 mg 1x par jour (si le patient prend 5 mg 2x par jour).

Toutes les indications

La dose doit autant que possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Xeljanz peut être pris au cours des repas ou en dehors.

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une infection grave jusqu'à ce que celle-ci soit maîtrisée.

Ajustement de la posologie en raison d'anomalies des paramètres de laboratoire (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»)

Aucun traitement par Xeljanz ne peut être instauré chez les patients dont le nombre de lymphocytes est <500/mm3.

À l'apparition d'une lymphopénie pendant le traitement, la posologie doit être ajustée comme suit:

  • En présence d'un nombre de lymphocytes <500/mm3 confirmé par plusieurs mesures, le traitement doit être interrompu.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une neutropénie avec un nombre de neutrophiles (ANC) <1'000/mm3.

En cas de survenue d'une neutropénie pendant le traitement, la dose devra être ajustée de la manière suivante:

  • En cas d'ANC compris entre 500 et 1'000/mm3 lors de plusieurs mesures, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu jusqu'à ce qu'un ANC >1'000/mm3 soit atteint.
  • En cas d'ANC >1'000/mm3, le traitement peut être repris à la posologie de 5 mg 2x par jour.
  • En cas d'ANC <500/mm3 confirmé lors du renouvellement du test, le traitement doit être arrêté.

Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients anémiques dont le taux d'Hb est <9 g/dl.

À l'apparition d'une anémie pendant le traitement, la posologie doit être ajustée comme suit:

  • Si le taux d'Hb est <8 g/dl ou présente une diminution >2 g/dl, et que ce taux est confirmé lors du renouvellement du test, le traitement doit être interrompu jusqu'à la normalisation du taux d'hémoglobine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique.

Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée de la fonction hépatique, la posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 10 mg 2x par jour. La posologie recommandée est de 5 mg 1x par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 5 mg 2x par jour.

Xeljanz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale.

Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Chez les patients présentant une arthrite psoriasique et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.

Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s'y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 2x par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 10 mg 2x par jour; la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 5 mg 2x par jour.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge des 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Xeljanz n'ont pas été étudiées chez les nouveau-nés, les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Infections actives sévères.

Insuffisance hépatique sévère.

Xeljanz ne doit pas être administré à des patients atteints d'une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d'autres infections mycobactériennes, d'infections cryptococciques, d'histoplasmose, de candidose œsophagienne, de zona touchant plusieurs dermatomes, d'infections à cytomégalovirus et d'infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, de cellulite (infection), de diverticulite, d'appendicite et d'infections des voies urinaires ont été rapportés en relation avec l'utilisation de Xeljanz. Sous traitement par des DMARD biologiques, d'autres infections graves telles que coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.

Dans les groupes de patients suivants, les risques et les bénéfices du traitement doivent être soupesés avant de commencer l'administration de Xeljanz: chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes, ou exposés récemment à la tuberculose, chez les patients ayant des antécédents d'infection grave ou opportuniste, chez les patients ayant vécu ou ayant voyagé dans des zones d'endémie de la tuberculose ou de mycoses, ou chez les patients présentant une maladie de fond entraînant une susceptibilité accrue aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés, pendant et après le traitement par Xeljanz, afin d'identifier tout signe ou symptôme d'une infection. L'administration doit être arrêtée lorsqu'un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou un état septique. Chez un patient présentant une nouvelle infection pendant le traitement par Xeljanz, des tests diagnostiques exhaustifs et appropriés pour les patients immunodéprimés doivent immédiatement être pratiqués, une antibiothérapie adéquate doit être instaurée et le patient doit être placé sous surveillance étroite.

Étant donné que chez les patients âgés et diabétiques, l'incidence des infections est généralement plus élevée, la prudence est de rigueur dans ces groupes de patients.

La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d'affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou après la mise sur le marché chez des patients traités par Xeljanz, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l'inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.

Le risque d'infections peut être augmenté en corrélation avec la sévérité d'une lymphopénie, et le nombre de lymphocytes doit être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infections du patient. L'interruption d'un traitement et les critères de surveillance de la lymphopénie sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et dans la suite de la présente rubrique, sous la section «Contrôles de l'hémogramme».

L'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2x par jour est associée à un risque accru d'infections graves.

Tuberculose

Avant et pendant l'administration de Xeljanz, les patients doivent être examinés et subir des tests conformément aux directives en vigueur afin de rechercher la présence d'une tuberculose latente ou active.

Chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et chez lesquels un traitement antituberculeux adéquat n'a pas pu être confirmé, de même que chez les patients chez lesquels le test de dépistage d'une tuberculose latente est négatif, mais qui présentent des facteurs de risque d'infection par la tuberculose, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'administration de Xeljanz. Il est recommandé de consulter un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de la tuberculose afin de décider si l'instauration d'un traitement antituberculeux est appropriée. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier tout signe ou symptôme de tuberculose; ceci vaut aussi pour les patients chez qui le test de dépistage d'une tuberculose latente était négatif avant l'instauration du traitement.

Les patients atteints d'une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'administration de Xeljanz.

Dans des études cliniques contrôlées sur le tofacitinib, la tuberculose est survenue plus fréquemment lors de l'utilisation de 10 mg de Xeljanz 2x par jour.

Réactivation virale

Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par des DMARD, et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex. zona) sont survenus lors des études cliniques sur Xeljanz. Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients ayant été traités par Xeljanz. Les effets de Xeljanz sur la réactivation d'une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs à l'hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l'hépatite B et C. Lors d'une infection par une hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) qui ont besoin d'un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement afin d'identifier tout signe ou symptôme de réactivation d'une infection par le VHB. En cas d'apparition d'une réactivation du VHB, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement antiviral efficace, accompagné de mesures de soutien appropriées, doit être instauré.

Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, des infections par zona ont été fréquemment observées sous Xeljanz (voir rubrique «Effets indésirables»). Des analyses de sous-groupes des données ont en outre montré, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par Xeljanz, une incidence presque 2 fois supérieure au Japon et en Corée comparativement à la population globale. Les raisons de cette différence sont inconnues.

Globalement, l'incidence du zona semble être augmentée chez les patients suivants traités par Xeljanz:

  • Patients japonais et coréens.
  • Patients présentant une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1'000 cellules/mm3.
  • Patients présentant une PR de longue date et traités auparavant par deux ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) biologiques.
  • Patients traités par 10 mg 2x par jour.

Pathologies tumorales

Les risques et les bénéfices de Xeljanz doivent être pris en compte chez les patients présentant ou ayant présenté par le passé une pathologie tumorale (à l'exception du cancer cutané non mélanocytaire [NMSC] traité avec succès) avant le début de tout traitement, ou lorsque la poursuite du traitement est envisagée chez des patients ayant développé une pathologie tumorale. Les recommandations concernant le cancer cutané non mélanocytaire sont indiquées plus bas.

Il est possible que Xeljanz altère les défenses immunitaires de l'organisme contre les cellules présentant une dégénérescence. Des affections tumorales sont survenues lors des études cliniques.

Risque de pathologies tumorales dans la polyarthrite rhumatoïde

Lors des études cliniques contrôlées, 26 cas d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC), dont 21 tumeurs solides, ont été diagnostiqués chez les patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun cas d'affection tumorale (sans prendre en considération les NMSC) n'est survenu. 2 cas d'affection tumorale (sans prendre en considération les NMSC) dans le groupe adalimumab et 1 cas dans le groupe méthotrexate sont apparus, dont 1 tumeur solide dans chaque groupe. 3'800 patients (3'942 années-patients d'observation) ont été traités par Xeljanz sur une période allant jusqu'à 2 ans, alors qu'environ 681 patients (203 années-patients d'observation) ont reçu un placebo pendant une durée maximale de 6 mois et 204 patients (179 années-patients d'observation) ont reçu de l'adalimumab pendant 12 mois. Lors des phases contrôlées par placebo, les taux d'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevaient à respectivement 0.66 et 0.53 événement pour 100 années-patients dans les groupes traités par Xeljanz. Dans les études d'extension à long terme, portant sur 14'926 années‑patients d'observation, le taux d'incidence de l'ensemble des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) et des tumeurs solides s'élevait à respectivement 0.97 et 0.87 événement pour 100 années‑patients. Les pathologies tumorales observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études cliniques contrôlées et les études d'extension à long terme comprenaient différentes tumeurs. Pour connaître les types de pathologies tumorales les plus fréquemment observés, voir la rubrique «Effets indésirables».

Risque de pathologies tumorales dans l'arthrite psoriasique

Lors de deux études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients présentant une arthrite psoriasique active, 3 cas d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) sont survenus parmi les 474 patients (298 années-patients d'observation) traités par Xeljanz plus csDMARD (utilisation pendant 6 à 12 mois), en comparaison de 0 affection tumorale chez les 236 patients (52.3 années-patients) du groupe traité par placebo plus csDMARD (utilisation pendant 3 mois), et 0 affection tumorale chez les 106 patients (91 années-patients) du groupe traité par adalimumab plus csDMARD (utilisation pendant 12 mois). Le taux d'incidence corrigé en fonction de l'exposition des affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) s'élevait à 1.95 patient présentant un événement pour 100 années-patients dans le groupe traité par Xeljanz qui recevait 5 mg 2x par jour.

Dans la population de sécurité issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient présentant des événements pour 100 années-patients.

Risque de pathologies tumorales dans la colite ulcéreuse

Lors des études contrôlées par placebo sur le traitement d'induction et d'entretien de la colite ulcéreuse, aucune pathologie tumorale n'a été constatée dans les groupes traités par Xeljanz (sans prendre en considération les NMSC). Chez tous les patients présentant une colite ulcéreuse traités par Xeljanz, le taux d'incidence global d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.5 événement pour 100 années-patients.

Pathologies lymphoprolifératives

Des lymphomes sont apparus chez des patients traités par Xeljanz. Le risque de développement d'un lymphome peut certes être plus élevé (pouvant être multiplié plusieurs fois) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, notamment chez ceux dont la maladie est très active, mais une influence éventuelle de Xeljanz dans le développement des lymphomes ne peut être exclue.

Un taux d'incidence de 0.13 événement pour 100 années‑patients a été observé lors des études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, menées chez des patients traités par Xeljanz ou Xeljanz plus DMARD, alors que chez les patients des groupes placebo ou placebo plus DMARD, aucun lymphome n'est survenu. Dans l'étude à long terme A3921024, il y a eu un cas de lymphome parmi 1'123 patients sous Xeljanz 5 mg 2x par jour (taux d'incidence de 0.02, IC à 95% 0.00-0.12) et 8 cas parmi 3'358 patients sous Xeljanz 10 mg 2x par jour (taux d'incidence de 0.07, IC à 95% 0.03-0.13). La majorité de ces 9 lymphomes était apparue sous Xeljanz en association avec un DMARD.

Dans les études cliniques contrôlées sur l'arthrite psoriasique et la colite ulcéreuse, aucun lymphome n'a été rapporté à ce jour.

Cancer cutané non mélanocytaire

Chez les patients qui ont été traités par tofacitinib, des cas de cancer cutané non mélanocytaire ont été rapportés. Le risque de NMSC peut être plus élevé chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour que chez les patients traités par 5 mg 2x par jour. Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens cutanés réguliers (voir rubrique «Effets indésirables»).

Perforations gastro-intestinales

Lors des études cliniques réalisées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des perforations gastro-intestinales sont survenues. Lors du traitement par Xeljanz, l'incidence des perforations gastro-intestinales était de 0.11 événement pour 100 années-patients dans toutes les études (phase 1, phase 2, phase 3 et études d'extension à long terme) pour tous les groupes de traitement et toutes les doses. Dans cette population, les perforations gastro-intestinales ont été plus fréquentes lors d'une prise quotidienne de 2x 10 mg de tofacitinib. Lors des études cliniques sur l'arthrite psoriasique (phase 3 et extension à long terme), l'incidence était de 0.13 patient présentant un événement pour 100 années-patients lors du traitement par Xeljanz. Les événements signalés, étaient essentiellement des perforations de diverticules, des péritonites, des abcès abdominaux et des appendicites.

Dans les études contrôlées par placebo sur le traitement d'induction de la colite ulcéreuse, une perforation gastro-intestinale est survenue chez 2 (0.2%) patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour et chez 2 (0.9%) patients du groupe placebo (tous les cas). Dans l'étude de phase 3 sur le traitement d'entretien de la colite ulcéreuse, aucune perforation gastro-intestinale n'a été signalée chez les patients traités par Xeljanz et une perforation gastro-intestinale a été signalée chez 1 patient du groupe placebo (tous les cas).

Xeljanz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant éventuellement un risque augmenté (par ex. patients avec antécédents de diverticulite). En cas d'apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche d'une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Hypersensibilité

Des réactions telles que des angioœdèmes et de l'urticaire, reflétant une hypersensibilité médicamenteuse, ont été observées chez des patients ayant reçu Xeljanz. Certains cas étaient graves. Beaucoup de ces cas sont apparus chez des patients présentant des antécédents d'allergies multiples. En cas d'hypersensibilité grave, le traitement par Xeljanz doit être immédiatement arrêté, tandis que l'origine potentielle ou les raisons de la réaction font l'objet d'une évaluation.

Contrôles de l'hémogramme

Des cas de lymphopénie, de neutropénie et d'anémie ont été rapportés sous traitement par Xeljanz. Un hémogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement, après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois.

Le risque de développement d'infections, y compris d'infections graves et d'infections à zona est accru lorsque le nombre de lymphocytes est diminué. Les numérations lymphocytaires doivent être prises en compte dans l'évaluation du risque individuel du patient à développer des infections.

Les numérations lymphocytaires <500/mm3 confirmées ont été associées à une incidence accrue d'infections sévères et traitées.

Les numérations lymphocytaires <500/mm3 ont été plus fréquentes et plus marquées lors d'une prise quotidienne de 2x 10 mg de tofacitinib.

Lipides

Le traitement par Xeljanz était associé à une augmentation des taux de lipides sanguins tels que le taux de cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Ces effets était généralement maximaux en l'espace de 6 semaines. Un bilan lipidique doit être établi 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement par Xeljanz.

Risque cardiovasculaire

Les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ou d'une arthrite psoriasique présentent un risque accru d'affections cardiovasculaires et doivent donc être surveillés sur le plan des facteurs de risque (par ex. hypertension, hyperlipidémie) selon les directives en vigueur (voir rubrique «Effets indésirables»).

Risque d'événements thromboembolitiques veineux (ETEV)

Des événements thromboembolitiques veineux (ETEV) ont été observés chez des patients prenant Xeljanz dans des études cliniques et dans des rapports post-marketing. Dans une vaste étude de sécurité randomisée en cours, menée après l'autorisation de mise sur le marché (PASS) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, les patients ont été traités soit par 5 mg de tofacitinib 2x par jour, soit par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, soit par un inhibiteur du TNF. Chez les patients traités par tofacitinib, une augmentation dose-dépendante des embolies pulmonaires (EP) a été observée, en comparaison des inhibiteurs du TNF. Chez les patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour, le risque d'embolie pulmonaire (taux d'incidence [intervalle de confiance à 95%] pour 100 années-patients: 0.27 [0.12-0.52]) a augmenté par rapport aux inhibiteurs du TNF (0.09 [0.01-0.26]), et cette hausse s'est amplifiée avec 10 mg de tofacitinib 2x par jour (0.54 [0.32-0.87]).

Les médecins prescripteurs doivent évaluer les facteurs de risque d'ETEV des patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement. La posologie de 10 mg 2x par jour ne doit pas être utilisée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Examinez immédiatement les patients présentant des signes et des symptômes d'ETEV et arrêtez le traitement par tofacitinib en cas de suspicion d'ETEV, quelle que soit la dose ou l'indication.

Mortalité globale

Dans l'étude susmentionnée, la mortalité globale était également augmentée chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, en comparaison du groupe témoin. Les taux d'incidence (IC à 95%) étaient de 0.89 (0.59-1.29) pour le tofacitinib à 10 mg 2x pour jour, de 0.57 (0.34-0.89) pour le tofacitinib à 5 mg 2x par jour et de 0.27 (0.12-0.51) pour les inhibiteurs du TNF.

Vaccinations

Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Xeljanz. L'administration de vaccins vivants n'est pas autorisée immédiatement avant ou au cours du traitement par Xeljanz. L'intervalle entre un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par le tofacitinib doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, si un vaccin vivant contre le zona est administré, il doit l'être uniquement à des patients présentant un antécédent connu de varicelle ou séropositifs au varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l'instauration d'un traitement par un principe actif immunomodulateur tel que le tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins contre la grippe B, le H1N1 et le H3N2 ainsi que par le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit du tofacitinib à raison de 10 mg 2x par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s'est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient moins nombreux. Les résultats étaient davantage marqués avec l'association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue.

Il n'existe aucune expérience sur le maintien d'une immunisation sous traitement par Xeljanz.

Aucune donnée sur le risque d'une infection par des vaccins vivants à des patients sous traitement par Xeljanz n'est disponible.

Association avec d'autres traitements

Polyarthrite rhumatoïde

L'utilisation de Xeljanz en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-6R ou de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.

Arthrite psoriasique

L'utilisation de Xeljanz en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l'IL-17 et des antagonistes de l'IL-12/IL-23, ainsi que de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la ciclosporine, chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.

Colite ulcéreuse

L'utilisation de Xeljanz chez les patients présentant une colite ulcéreuse, en association avec des substances biologiques telles que des antagonistes du TNF et du védolizumab, et/ou des immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, le tacrolimus et la ciclosporine n'a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d'un renforcement de l'immunosuppression et d'une augmentation du risque d'infection.

Xeljanz contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Xeljanz.

Interactions avec Xeljanz

Le tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec des médicaments inhibant ou induisant le CYP3A4 est vraisemblable. L'exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu'il est administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole) ou lorsque l'utilisation d'au moins un médicament associé entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. le fluconazole) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'administration simultanée avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par:ex. la rifampicine), l'exposition au tofacitinib diminue, ce qui peut provoquer une perte ou une réduction de la réponse clinique.

Lors de l'administration concomitante de kétoconazole et d'une dose unique de tofacitinib, l'AUC avait augmenté de 103% et la Cmax de 16%. Lors de l'administration concomitante de fluconazole, l'AUC et la Cmax du tofacitinib avaient augmenté resp. de 79% et 27%. Lors de l'administration concomitante de tacrolimus, un inhibiteur faible du CYP3A4, l'AUC du tofacitinib avait augmenté de 21%, alors que la Cmax du tofacitinib avait diminué de 9%. Lors de l'administration concomitante de ciclosporine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, l'AUC du tofacitinib avait augmenté de 73% et la Cmax du tofacitinib avait diminué de 17%. Lors de l'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'AUC et la Cmax du tofacitinib avaient diminué resp. de 84% et 74%.

Effet de Xeljanz sur d'autres médicaments

Lors d'études in vitro, le tofacitinib, à des concentrations 80 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2x par jour, n'a eu aucune influence sur l'activité des enzymes suivantes: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Lors de l'administration concomitante avec du tofacitinib, aucune modification de la PC du midazolam (un substrat du CYP3A4) n'a été constatée.

Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu'un faible potentiel d'inhibition de transporteurs tels que la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1), les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3), les transporteurs d'anions organiques (OAT1 et OAT3), les transporteurs de cations organiques (OCT2) ou la Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2). En outre, le tofacitinib s'est révélé être un substrat de la MDR1, mais pas un substrat de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1 ni de l'OCT2.

Une étude d'interactions menée chez des volontaires sains n'a révélé aucun effet du tofacitinib sur l'exposition systémique ou sur l'élimination rénale de la metformine (un indicateur d'une inhibition de l'OCT2). Des augmentations du taux de créatinine sérique, un substrat de l'OCT2, ont toutefois été observées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde. De ce fait, la prudence est de mise, car l'exposition systémique aux substrats de l'OCT tels que la chloroquine peut être augmentée en cas d'utilisation concomitante de tofacitinib.

Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l'état d'équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2x par jour, n'exerce pas d'inhibition significative de l'activité des principales uridine-5'-diphosphates glucoronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, une arthrite psoriasique et une colite ulcéreuse.

Chez des sujets sains de sexe féminin, l'administration concomitante avec du tofacitinib n'a eu aucun effet sur la PC de deux contraceptifs oraux, le lévonorgestrel et l'éthinylestradiol.

L'administration concomitante de tofacitinib et de 15-25 mg de méthotrexate une fois par semaine n'a entraîné aucune diminution cliniquement significative de l'AUC et de la Cmax du méthotrexate (respectivement de 10% et 13%).

Grossesse

Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation de Xeljanz pendant la grossesse. Il n'existe pas de données sur le passage transplacentaire. Le tofacitinib s'est cependant avéré tératogène chez le rat et le lapin, et il a entraîné des effets sur la fertilité des rattes, sur la mise bas et sur le développement péri- et post-natal des jeunes rats (voir rubrique «Données précliniques»). Xeljanz ne doit donc pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Le tofacitinib était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si le tofacitinib passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Xeljanz.

Fertilité

Il convient de demander aux femmes en âge de procréer de recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Xeljanz et au moins 4 semaines après la dernière dose.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Polyarthrite rhumatoïde

Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3'200 patients traités par Xeljanz.

Au total, 6'194 patients (phase 1, 2, 3 et études d'extension à long terme) ont été traités par différentes doses de Xeljanz pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19'405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d'exposition continue à Xeljanz.

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient les suivants: céphalée, infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite, hypertension, nausée et diarrhée.

La catégorie d'effets indésirables graves la plus fréquente était celle des infections graves.

Le taux d'interruptions de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (zona, pneumonie).

Arthrite psoriasique

Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par Xeljanz. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d'un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l'une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.

Parmi les 783 patients ayant reçu Xeljanz lors d'études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient les suivants: bronchite, diarrhée, dyspepsie, fatigue, céphalée, rhinopharyngite et pharyngite.

La catégorie d'effets indésirables graves la plus fréquente était celle des infections graves.

Le taux d'interruption de l'étude en raison d'effets indésirables était de 3.2%; l'infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l'étude était la sinusite.

Colite ulcéreuse

Les données suivantes proviennent de 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo menées chez un total de 938 patients traités par Xeljanz.

En outre, la sécurité à long terme a fait l'objet d'une étude ouverte d'extension à long terme.

Les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour et dont le taux était supérieur d'au moins 1% au taux du groupe placebo étaient les suivants: taux sanguin de créatinine phosphokinase augmenté, rhinopharyngite, pyrexie et céphalée.

Les catégories les plus fréquentes d'effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales et les infections; l'effet indésirable grave le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse.

Le motif d'interruption de l'étude le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse. Si l'on ne prend pas en compte les interruptions de l'étude en raison d'une dégradation de la colite ulcéreuse, la proportion de patients ayant interrompu l'étude en raison d'un effet indésirable était inférieure à 5% dans tous les groupes Xeljanz et placebo de cette étude.

Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients traités par Xeljanz, toutes indications confondues, était cohérent.

Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Les indications de fréquence reposent sur les données regroupées des études randomisées de phase 3 sur toutes les indications et sur les données des études d'extension à long terme correspondantes.

Infections et infestations

Fréquents: rhinopharyngite, infection des voies urinaires, bronchite, zona, grippe, sinusite, pharyngite, pneumonie.

Occasionnels: herpes simplex, infection virale, gastro-entérite virale, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, tuberculose.

Rares: sepsis, arthrite bactérienne (y compris arthrite bactérienne et arthrite infectieuse), pneumonie bactérienne, sepsis urinaire, infection à cytomégalovirus, encéphalite, fasciite nécrosante, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactérie atypique, bactériémie, pneumonie à pneumocoque.

Très rares: infection à complexe Mycobacterium avium, tuberculose du système nerveux central, méningite à cryptocoque.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*

Occasionnels: tumeur solide, cancer cutané non mélanocytaire ([NMSC], y compris carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde).

Rares: lymphome.

* Voir «Description de certains effets indésirables» plus bas.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Occasionnels: leucopénie, neutropénie, lymphopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu'angioœdème et urticaire ont été observées).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: prise de poids, hyperlipidémie, cholestérolémie augmentée, dyslipidémie, lipoprotéines de faible densité augmentées, déshydratation.

Affections psychiatriques

Occasionnels: insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalée.

Occasionnels: paresthésie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: thromboembolie veineuse, y compris embolies pulmonaires et thromboses veineuses profondes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Occasionnels: dyspnée, congestion sinusienne.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale, vomissement, gastrite.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: enzymes hépatiques augmentées, gamma-glutamyltransférase augmentée, test hépatique anormal, stéatose hépatique, transaminases augmentées.

Rares: bilirubine sanguine augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash.

Occasionnels: prurit, érythème.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgie, créatinine phosphokinase sanguine augmentée.

Occasionnels: douleur musculosquelettique, tendinite, tuméfaction articulaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: œdème périphérique, fièvre, fatigue.

Description de certains effets indésirables

Pathologies tumorales

Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d'exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 5 mg ou 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du NMSC. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement pour 100 années-patient pour le groupe cumulant les deux posologies quotidiennes de 2x 5 mg et 10 mg de Xeljanz moins le placebo.

Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d'exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 5 mg de Xeljanz et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 10 mg de Xeljanz, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du NMSC. La différence d'incidence entre les doses de Xeljanz (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) s'élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement pour 100 années-patient pour le groupe sous 2x 10 mg par jour moins 2x 5 mg de Xeljanz par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par Xeljanz sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2x 5 mg par jour et 3 cas recevant 2x 10 mg par jour.

Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d'extension à long terme et d'autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l'utérus, des cancers de l'endomètre, le cancer de l'estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, des cancers de l'ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d'autres pathologies tumorales comme des cancers du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.

Dans la population de sécurité atteinte d'arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude d'extension à long terme (783 patients atteints d'arthrite psoriasique), le taux d'affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient présentant des événements pour 100 années-patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Cancer cutané non mélanocytaire (Non-melanoma skin cancer, NMSC)

Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2x jour, le taux d'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, le taux d'incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.

Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite psoriasique traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour, le taux d'incidence des NMSC (et l'intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées et d'études d'extension à long terme, le taux d'incidence global des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.

Dans les études cliniques contrôlées sur le traitement d'entretien par 5 mg de tofacitinib 2x par jour chez des patients présentant une colite ulcéreuse, aucun NMSC n'a été rapporté. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, l'incidence du NMSC était de 1.91 (0.39, 5.59) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d'études contrôlées sur le traitement d'induction et d'entretien et de l'étude d'extension à long terme, le taux d'incidence global des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.67 (0.33, 1.19) événement pour 100 années-patients.

Chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané, des examens cutanés réguliers sont recommandés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Thromboembolies veineuses

Polyarthrite rhumatoïde

Étude de sécurité randomisée en cours, menée après l'autorisation de mise sur le marché (PASS) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Dans cette étude en cours menée chez des patients âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, les taux d'incidence (TI) (pour un IC à 95%) de l'EP étaient de 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), et 0.09 (0.02, 0.26) patient présentant des événements pour 100 années-patients avec respectivement 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF, sur la base des données préliminaires (date de fin de prise en compte des données: 22 février 2019). En comparaison des inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) (IC à 95%) pour l'EP était de 2.99 (0.81, 11.06) avec 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, et de 5.96 (1.75, 20.33) avec 10 mg de tofacitinib deux fois par jour.

Les TI (IC à 95%) des thromboses veineuses profondes (TVP) étaient de 0.30 (0.14, 0.55), 0.38 (0.20, 0.67) et 0.18 (0.07, 0.39) patient présentant des événements pour 100 années-patients avec respectivement 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. En comparaison des inhibiteurs du TNF, le HR (IC à 95%) pour la TVP était de 1.66 (0.60, 4.57) avec 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, et de 2.13 (0.80, 5.69) avec 10 mg de tofacitinib deux fois par jour.

Les événements d'EP ont été rapportés plus fréquemment dans l'étude PASS susmentionnée chez les patients prenant du tofacitinib, en comparaison d'autres études menées dans le cadre du programme tofacitinib.

Mortalité globale

Dans l'étude susmentionnée, une mortalité globale augmentée a également été observée chez les patients traités par tofacitinib. Les TI (IC à 95%) étaient de 0.89 (0.59-1.29) avec 10 mg de tofacitinib deux fois par jour, de 0.57 (0.34-0.89) avec 5 mg de tofacitinib deux fois par jour et de 0.27 (0.12-0.51) avec les inhibiteurs du TNF. Les HR correspondants (IC à 95%) par rapport aux inhibiteurs du TNF étaient de 3.28 (1.55-6.95) avec 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et de 2.11 (0.96-4.67) avec 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucune expérience concernant un surdosage par Xeljanz n'est disponible. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique est recommandé.

Code ATC

L04AA29 Immunosuppresseur sélectif.

Mécanisme d'action

Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les Janus kinases est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l'IL-2, l'IL-4, l'IL-7, l'IL-9, l'IL-15 et l'IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l'activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l'inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IFN-γ. À des concentrations plus élevées, l'inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l'érythropoïétine.

Pharmacodynamique

Polyarthrite rhumatoïde

Des diminutions dose-dépendantes du nombre de cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8-10 semaines après l'instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l'arrêt du traitement, ces modifications s'étaient généralement normalisées en l'espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par Xeljanz s'accompagnait d'une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre de lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.

Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par Xeljanz d'environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% en comparaison du début de l'étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par en comparaison du début de l'étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n'a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par Xeljanz. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d'une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d'IgG, d'IgM et d'IgA étaient minimes.

Après l'instauration du traitement par Xeljanz, une diminution rapide de la protéine C réactive (CRP) sérique a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde; cette diminution a persisté pendant toute la durée du traitement et ne s'est pas normalisée complètement en l'espace de 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Arthrite psoriasique

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, des modifications similaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la CRP sérique ont été observées, cependant aucune réversibilité n'a été étudiée. Le taux total d'immunoglobuline sérique n'a pas été estimé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique.

Sécurité clinique

Mortalité

Dans une vaste étude de sécurité randomisée en cours, menée après l'autorisation de mise sur le marché (PASS) chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, l'incidence de la mortalité globale était plus élevée chez les patients traités par 10 mg de Xeljanz deux fois par jour en comparaison de ceux traités par 5 mg de Xeljanz deux fois par jour ou par des inhibiteurs du TNF.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité de Xeljanz a été étudiée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d'après les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4-6 articulations sensibles au toucher et 4-6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu Xeljanz à la dose de 5 ou 10 mg 2x par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en association avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en association avec du méthotrexate (MTX) lorsqu'une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV).

Les critères d'évaluation principaux de ces cinq études étaient la proportion de patients avec une réponse ACR20 (à 3 mois dans l'étude I et dans l'étude V et à 6 mois dans les études II, III et IV), la variation du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à 3 mois et la proportion de patients ayant atteint un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 (à 3 mois dans les études I et V et à 6 mois dans les études II, III et IV).

Réponse clinique

Réponse ACR

Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de Xeljanz 2x par jour, de meilleurs taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs en comparaison des patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de Xeljanz 2x par jour étaient de 48-66%, 28-37% et 11-20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24-27%, 7-13% et 2-6%.

Dans l'étude IV, le taux de réponse ACR20/50/70 a été maintenu du mois 12 au mois 24.

Dans les études I, II et V, une amélioration du taux de réponse ACR20 par rapport au placebo était mise en évidence en l'espace de 2 semaines.

Lors des périodes contrôlées de 3 mois (études I et V) et de 6 mois (études II, III et IV), les patients traités par 10 mg de Xeljanz 2x par jour présentaient des taux de réponse plus élevés que ceux traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour.

Dans l'étude III, les taux de réponse ACR70 à 6 mois étaient significativement plus élevés chez les patients sous 5 mg et 10 mg de Xeljanz 2x par jour que chez ceux sous adalimumab.

L'effet du traitement était comparable chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. La durée jusqu'à l'apparition de l'effet était courte (seulement 2 semaines dans les études I, II et V) et l'ampleur de la réponse augmentait avec la poursuite du traitement. De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg ou 10 mg de Xeljanz 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR (nombre d'articulations sensibles au toucher et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; indice de handicap; évaluation de la douleur et CRP) ont été observées dans toutes les études par rapport aux valeurs à l'inclusion et en comparaison des patients ayant reçu le placebo plus MTX ou un autre DMARD.

Réponse DAS28-4(ESR)

Après 3 mois, des diminutions significatives du DAS28-4(ESR) par rapport à l'inclusion sont apparues chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz: amélioration moyenne resp. de 1.8-2.0 et 1.9-2.2 contre 0.7-1.1 chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les études II, III et IV, la proportion de patients avec une rémission clinique correspondant à un DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) après 6 mois était significativement plus élevée chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de Xeljanz (6-9% resp. 13-16%) que chez les patients ayant reçu un placebo (1-3%). Une analyse des données regroupées des études de phase 3 a montré que les effets positifs de la dose de 10 mg 2x par jour sur plusieurs paramètres d'évaluation des signes et des symptômes étaient plus marqués que ceux de la dose de 5 mg 2x par jour: amélioration par rapport au début de l'étude (taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70), variation moyenne du DAS28 par rapport au début de l'étude et atteinte d'un statut d'activité de la maladie (DAS28-4[ESR]) avec une valeur cible <2.6 ou ≤3.2. Pour les paramètres plus rigoureux, c.-à-d. réponse ACR70 et obtention d'un DAS28-4(ESR) <2.6, la dose de 10 mg présentait de plus grands avantages que celle de 5 mg.

Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l'état de santé

En comparaison du placebo, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu Xeljanz. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4-0.55 pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour, de 0.46-0.61 pour 10 mg de Xeljanz 2x par jour et de 0.15-0.24 pour le placebo.

Dans les études I et II, des améliorations significativement plus importantes en comparaison du placebo étaient observées dès 2 semaines.

Les patients traités par Xeljanz présentaient en outre, en comparaison du placebo, des améliorations de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36), de la fatigue (FACIT-F), de la qualité du sommeil (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) et de la productivité au travail (Work Limitations Questionnaire; WLQ).

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xeljanz ont été étudiées dans 2 études multicentriques, randomisées, en double aveugle de phase 3 menées chez 816 patients de plus de 18 ans. Tous les patients avaient une arthrite psoriasique active sur la base des critères de classification de l'arthrite psoriasique (CASPAR) sur une période de 6 mois, au moins 3 articulations sensibles/douloureuses et au moins 3 articulations gonflées et un psoriasis en plaques actif. Les patients de l'étude PsA-I (12 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins 1 csDMARD et n'avaient pas été traités au préalable par un DMARD biologique inhibiteur de TNF (TNFi). En revanche, les patients de l'étude PsA-II (6 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins un TNFi autorisé. Les patients recevaient 5 mg de Xeljanz 2x par jour ou un placebo, et dans l'étude PsA-I, 40 mg d'adalimumab 1x toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée. Xeljanz était administré en association avec une dose constante de DMARD synthétique conventionnel (csDMARD; les patients recevaient du méthotrexate [79%], de la sulfasalazine [13%], du léflunomide [7%] ou d'autres csDMARD [1%]). L'administration supplémentaire d'une dose faible et constante d'un corticostéroïde oral (21% recevaient une dose correspondant à ≤10 mg/jour de prednisone) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; chez 57% des patients) était permise. Après 3 mois, les patients sous placebo des deux études ont été répartis à l'aveugle dans un groupe de traitement prédéfini par Xeljanz à une posologie de 5 mg 2x par jour.

Dans les deux études cliniques, les critères d'évaluation principaux étaient la réponse ACR20 et la modification de l'HAQ-DI à 3 mois.

Réponse clinique

Réponse ACR

À 3 mois, les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour montraient, dans l'étude PsA-I, un taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieur (p≤0.05) par rapport aux patients du groupe placebo, et dans l'étude PsA-II un taux de réponse ACR20 et ACR50 supérieur. Dans l'étude PsA-II, le taux de réponse ACR70 était également supérieur chez les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour par rapport aux patients du groupe placebo, mais la différence n'était pas statistiquement significative (p>0.05). Dans les études PsA-I / PsA-II, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 pour les patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient respectivement de 50/50%, 28/30% et 17/17%, pour les patients traités par placebo, respectivement de 33/24%, 10/15% et 5/10%, et pour les patients traités par 40 mg d'adalimumab 1x toutes les deux semaines, respectivement de 52%, 33% et 19% (uniquement étude PsA-I).

Dans les deux études, des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés étaient observés en l'espace de 2 semaines pour Xeljanz en comparaison du groupe placebo, et ceux-ci se maintenaient ou s'amélioraient encore à 3 mois et jusqu'à la fin de l'étude correspondante.

Les taux de réponse sous Xeljanz étaient indépendants de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie au début de l'étude et du sous-type d'arthrite psoriasique.

De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg de Xeljanz 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR ont été observées à 3 mois en comparaison des valeurs à l'inclusion, y compris le nombre d'articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l'évaluation par le patient de la douleur due à l'arthrite, l'évaluation globale de l'arthrite par le patient et le médecin, l'HAQ-DI et la mesure de la CRP par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Enthésite et dactylite

Il existe des données en faveur d'une efficacité de Xeljanz dans l'enthésite et la dactylite.

Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l'état de santé

En comparaison du placebo, dans les deux études, l'amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l'aide du HAQ-DI à 3 mois par rapport à la valeur initiale était plus importante (p≤0.05) chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2x par jour. Les modifications par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant reçu 5 mg de Xeljanz 2x par jour se maintenaient ou s'amélioraient jusqu'à la fin de l'étude.

À 3 mois, le taux de réponse HAQ-DI (une réponse étant définie par une diminution par rapport à la valeur initiale ≥0.35) dans l'étude PsA-I / PsA-II était de 53/50%, 31/28% et 53% respectivement chez les patients recevant 5 mg de Xeljanz 2x par jour, le placebo et 40 mg d'adalimumab 1x toutes les deux semaines (uniquement étude PsA-I).

À 3 mois, les patients traités par Xeljanz présentaient également des améliorations plus importantes et nominalement statistiquement significatives en comparaison de l'inclusion, sur le plan de l'évaluation de la qualité de vie liée à l'état de santé (Short Form Health Survey; SF-36 domaine de capacité fonctionnelle physique et résumé des composantes physiques) et de la fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue FACIT-F), qui se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.

Symptômes cutanés

Les signes d'un succès thérapeutique en cas de symptômes cutanés de l'arthrite psoriasique ont été évalués à l'aide du score PASI 75 (≥75% d'amélioration par rapport à la valeur initiale selon le Psoriasis Area and Severity Index) chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active, qui présentaient une BSA (body surface area) psoriasique globale ≥3%. Dans l'étude PsA-I, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo. Dans l'étude PsA-II, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de Xeljanz 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo (mais non statistiquement significatifs). Après 3 mois, le succès thérapeutique se maintenait dans ce domaine ou s'améliorait jusqu'à la fin de l'étude.

Colite ulcéreuse

Le programme de développement clinique de phase 3 de Xeljanz sur le traitement de la colite ulcéreuse comprenait 3 études de confirmation (l'étude UC‑I, l'étude UC‑II et l'étude UC‑III) ainsi qu'une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC‑IV).

Réponse clinique

La sécurité et l'efficacité de Xeljanz dans l'induction et le maintien de la rémission ont été étudiée dans 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo: 2 études d'induction identiques (durée de 8 semaines; études UC‑I et UC‑II) et une étude d'entretien (durée de 52 semaines; étude UC‑III). Ces études pivot incluaient des patients adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo total de 6 à 12, sous-score endoscopique d'au moins 2, sous-score d'hémorragie rectale d'au moins 1) chez lesquels au moins un des traitements suivants avait échoué ou n'avait pas été toléré: corticostéroïdes oraux ou intraveineux, azathioprine, 6‑MP ou antagoniste du TNF. L'activité de la maladie a été évaluée à l'aide du score Mayo (0 à 12) composé de 4 sous-scores (0 à 3 pour chacun des sous-scores): fréquence des selles, hémorragie rectale, bilan endoscopique et évaluation médicale globale (dans ces études, un sous-score endoscopique de 2 incluait la friabilité tous degrés confondus).

Les patients étaient autorisés à prendre des aminosalicylates et des corticostéroïdes oraux (jusqu'à 25 mg d'équivalent prednisone par jour) à une posologie stable. Au début de l'étude UC‑III, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement. Dans les études, Xeljanz était administré en monothérapie (c.-à-d. sans administration concomitante de substances biologiques et immunosuppressives) de la colite ulcéreuse.

Outre les études mentionnées précédemment, la sécurité et l'efficacité de Xeljanz ont également été étudiées dans une étude ouverte d'extension à long terme (l'étude UC‑IV). Les patients autorisés à participer à cette étude étaient des patients qui avaient terminé l'une des études d'induction (étude UC‑I ou UC‑II) et qui n'avaient pas montré de réponse clinique dans cette étude, ainsi que les patients ayant terminé l'étude d'entretien (étude UC‑III) ou l'ayant arrêtée prématurément en raison d'un échec thérapeutique. Lorsque des patients issus des études UC‑I et UC‑II ne montraient aucune réponse clinique après 8 semaines de participation à l'étude UC‑IV, ils devaient arrêter l'étude UC‑IV. Au début de l'étude UC‑IV, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement.

Études d'induction (études UC‑I et UC‑II)

Dans les études UC‑I et UC‑II, 1'139 patients ont été randomisés (respectivement 598 et 541 patients) et ont reçu soit Xeljanz 10 mg 2x par jour soit un placebo (selon un rapport de 4:1). Dans les études UC‑I et UC‑II, respectivement 51.7%, 73.2% et 71.9% des patients avaient connu un échec ou une intolérance à un traitement précédent par des antagonistes du TNF (51.3% dans l'étude UC‑I et 52.1% dans l'étude UC‑II), des corticostéroïdes (74.9% dans l'étude UC‑I et 71.3% dans l'étude UC‑II) et/ou des immunosuppresseurs (74.1% dans l'étude UC‑I et 69.5% dans l'étude UC‑II). Au début de l'étude, 46.1% des patients ont reçu des corticostéroïdes oraux parallèlement au traitement de la colite ulcéreuse (45.5% dans l'étude UC‑I et 46.8% dans l'étude UC‑II). Les caractéristiques cliniques au début de l'étude étaient globalement similaires entre les patients des groupes Xeljanz et placebo.

Le critère d'évaluation principal des études UC‑I et UC‑II était la proportion de patients en rémission à la semaine 8, le critère d'évaluation secondaire majeur était la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 8. La rémission était définie par la présence d'une rémission clinique (score Mayo total ≤2 sans sous-score >1) et d'un sous-score d'hémorragie rectale de 0. Une amélioration du bilan muqueux endoscopique était définie par un sous-score endoscopique de 0 ou 1. Afin de déterminer la suite du traitement après 8 semaines, la réponse clinique, définie comme une réduction du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale, a été utilisée. En outre, une baisse de ≥1 du sous-score d'hémorragie rectale ou un sous-score absolu d'hémorragie rectale de 0 ou 1 était nécessaire. Les patients répondant à ces critères et montrant une réponse clinique après 8 semaines ont continué avec le traitement d'entretien (5 mg 2x par jour ou 10 mg 2x par jour) dans l'étude UC-III (voir rubrique «Propriétés/Effets - Étude d'entretien (étude UC-III)»).

Dans l'étude UC‑I, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (18.5% contre 8.2%; p=0.0070), amélioration du bilan muqueux endoscopique (31.3% contre 15.6%; p=0.0005) et réponse clinique (59.9% contre 32.8%; p<0.0001).

Dans l'étude UC‑II, une proportion significativement supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (16.6% contre 3.6%; p=0.0005), amélioration du bilan muqueux endoscopique (28.4% contre 11.6%; p=0.0002) et réponse clinique (55.0% contre 28.6%; p<0.0001).

Les résultats d'efficacité, qui reposaient sur les bilans endoscopiques transmis aux différents sites de l'étude, correspondaient aux résultats des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée.

Dans les deux études et dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent d'un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour a atteint une rémission à la semaine 8 en comparaison du placebo. Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 9.5% (IC à 95%: 4.6, 14.5) dans l'étude UC-I et de 11.7% (IC à 95%: 7.5, 15.9) dans l'étude UC-II. Chez les patients n'ayant pas connu d'échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 10.7% (IC à 95%: -0.2, 21.6) dans l'étude UC-I et de 14.0% (IC à 95%: 4.9, 23.2) dans l'étude UC‑II. Les données regroupées (étude UC-I et UC-II) montraient dès la semaine 2 une différence significative entre le traitement par Xeljanz 10 mg 2x par jour et le placebo en termes de score Mayo partiel, d'hémorragies rectales et de fréquence des selles.

Étude d'entretien (étude UC‑III)

Un total de 593 patients ayant terminé l'une des études d'induction de 8 semaines et montré une réponse clinique ont participé à l'étude UC‑III; 179 (30.2%) patients étaient en rémission au début de l'étude UC‑III. Les patients ont à nouveau été randomisés et ont reçu pendant 52 semaines Xeljanz 5 mg 2x par jour, Xeljanz 10 mg 2x par jour ou un placebo (selon un rapport de 1:1:1). Les patients qui recevaient des corticostéroïdes au début de l'étude devaient les arrêter progressivement.

Au début de l'étude UC‑III, 289 (48.7%) patients recevaient des corticostéroïdes oraux; chez 265 (44.7%), 445 (75.0%) et 413 (69.6%) patients respectivement, un traitement précédent par des antagonistes du TNF, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs avait échoué ou n'avait pas été toléré.

Le critère d'évaluation principal de l'étude UC‑III était la proportion de patients en rémission à la semaine 52. Deux critères d'évaluation secondaires majeurs ont été étudiés: la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 52 et la proportion de patients présentant une rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 parmi les patients qui étaient en rémission au début de l'étude UC‑III.

Sur la base des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée, une proportion significativement supérieure de patients a atteint les critères d'évaluation à la semaine 52 aussi bien dans le groupe des patients traités par Xeljanz 5 mg 2x par jour que dans le groupe des patients traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour, en comparaison du placebo. Les différences entre les traitements dans les groupes ayant reçu Xeljanz 5 mg ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo étaient les suivantes: rémission (23.2% et 29.5%), amélioration du bilan muqueux endoscopique (24.2% et 32.6%), normalisation du bilan muqueux endoscopique (10.6% et 12.7%), maintien de la réponse clinique (31.3% et 41.7%), rémission chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (36.0% et 46.2%) et rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude (30.3% et 42.2%).

Dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent à un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités soit par Xeljanz 5 mg 2x par jour soit par Xeljanz 10 mg 2x par jour ont atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 52 de l'étude UC‑III en comparaison du placebo: rémission, amélioration du bilan muqueux endoscopique ou rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu'à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l'étude. Dans le sous-groupe de patients chez lesquels un traitement précédent par des antagonistes du TNF avait échoué, la différence observée entre les traitements en comparaison du placebo chez les patients qui recevaient Xeljanz 10 mg 2x par jour était numériquement supérieure à celle observée chez les patients qui recevaient Xeljanz 5 mg 2x par jour, et ce, de respectivement 9.7 à 16.7 points de pourcentage pour le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires majeurs.

Autres résultats liés à l'état de santé

L'état de santé général a été évalué à l'aide de la forme abrégée du questionnaire sur la santé (SF-36). Dans les études d'induction UC‑I et UC‑II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial sur l'échelle globale physique (PCS) et mentale (MCS) et dans la totalité des 8 catégories du SF-36. Dans l'étude d'entretien UC‑III, l'amélioration des scores PCS et MCS ainsi que des scores dans la totalité des 8 catégories du SF-36 s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52). L'état de santé spécifiquement lié à la maladie des patients présentant une colite ulcéreuse a été évalué à l'aide de l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Dans les études d'induction UC‑I et UC‑II, les patients recevant Xeljanz 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ à la semaine 8. Dans l'étude d'entretien UC‑III, l'amélioration du score total et des scores des 4 sous-catégories de l'IBDQ s'est maintenue plus longtemps chez les patients recevant Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52).

Étude ouverte d'extension à long terme (étude UC‑IV)

Au total, 944 patients ont participé à l'étude UC‑IV et reçu soit Xeljanz 5 mg 2x par jour (patients en rémission au début de l'étude UC‑IV) soit Xeljanz 10 mg 2x par jour (tous les autres participants à l'étude UC‑IV).

Parmi les participants à l'étude UC‑IV, 295 avaient reçu Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'une des deux études d'induction (UC‑I ou UC‑II) et n'avaient pas montré de réponse clinique; ils ont continué à recevoir Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'étude UC‑IV. Après 8 semaines supplémentaires pendant lesquelles ils ont été traités par Xeljanz 10 mg 2x par jour (soit 16 semaines au total), 154/293 (52.6%) patients ont montré une réponse clinique, 42/293 (14.3%) patients ont obtenu une rémission.

En outre, chez 58 patients ayant reçu Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC‑I ou de l'étude UC‑II et montré une réponse clinique, la dose a été réduite à Xeljanz 5 mg 2x par jour dans l'étude UC‑III. Après un échec thérapeutique survenu à ce moment-là, leur dose a été augmentée à Xeljanz 10 mg 2x par jour dans l'étude UC‑IV. Après un traitement de deux mois par Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC‑IV, 20/58 (34.5%) patients ont obtenu une rémission et 24/58 (41.4%) patients une guérison des muqueuses. Au mois 12 de l'étude UC‑IV, une rémission a été constatée chez 25/48 (52.1%) de ces patients et une guérison des muqueuses chez 29/48 (60.4%) patients. En outre, 65 patients qui avaient reçu Xeljanz 5 mg 2x par jour ou Xeljanz 10 mg 2x par jour dans le cadre de l'étude UC‑III et chez lesquels une rémission avait été constatée à la fin de cette étude ont participé à l'étude UC‑IV pendant au moins un an jusqu'au jour d'échéance de la saisie des données (8 juillet 2016). Au mois 12 de l'étude UC‑IV, 48/65 (73.8%) de ces patients étaient encore en rémission alors qu'ils recevaient Xeljanz 5 mg 2x par jour.

Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0.5-1 h), une élimination rapide (demi-vie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 24-48 h, l'accumulation étant négligeable avec l'administration 2x par jour.

Absorption

La biodisponibilité absolue est de 74%. La prise concomitante de Xeljanz et d'un repas riche en graisses n'a entraîné aucune modification de l'AUC, mais la Cmax a diminué de 32%. Lors des études cliniques, le tofacitinib était administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution est de 87 l. Environ 40% du tofacitinib circulant sont liés aux protéines, en premier lieu l'albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.

Métabolisme

Le tofacitinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une participation minime du CYP2C19. Au cours d'une étude avec des marqueurs radioactifs, >65% de la radioactivité sanguine globale étaient attribués au principe actif inchangé. Les 35% restants étaient attribués aux 8 métabolites inactifs, chacun ayant contribué <8% de la radioactivité globale.

Élimination

Le tofacitinib et ses métabolites sont éliminés pour environ 70% par le foie et pour 30% par les reins.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une altération légère et modérée de la fonction hépatique, l'AUC était respectivement supérieure de 3% et 65% à celle de personnes en bonne santé. La cinétique n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération légère, modérée et sévère de la fonction rénale, l'AUC était respectivement supérieure de 37%, 43% et 123% à celle de personnes en bonne santé. Chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Lors d'études non cliniques, des effets sur le système immunitaire et sur le système hématopoïétique ont été observés et attribués aux propriétés pharmacologiques (inhibition de JAK) du tofacitinib. À des doses cliniquement pertinentes, des effets secondaires d'une immunosuppression tels que des infections bactériennes et virales ainsi que des lymphomes ont été constatés. Les autres effets observés lors de l'administration de doses nettement plus élevées que celles utilisées chez l'homme étaient des effets sur le système hépatique et sur le système gastro-intestinal.

D'après les résultats d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, le tofacitinib n'est ni mutagène ni génotoxique.

Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été étudié au cours d'une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n'était pas cancérigène jusqu'à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~19 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d'apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l'homme. Chez des rattes, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~41x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Le mécanisme exact de développement n'est pas clair, toutefois, une participation de l'effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~5.3 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme) sont pour l'essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n'est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d'hémangiosarcomes.

Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rates chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l'AUC de la substance non liée était ~94x plus élevée que l'AUC chez l'être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d'une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2x par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2x par jour (correspondant à ~0.55 fois l'exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l'homme, sur la base de l'AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n'est par conséquent pas possible d'exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2x par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La survenue d'une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n'est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l'homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.

Le tofacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur la fertilité des rattes et sur la mise bas et le développement péri- et post-natal des jeunes rats. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses inférieures à celles ayant provoqué une toxicité maternelle. Sur la base de l'exposition systémique au NOAEL (AUC de la substance totale) comparée à l'AUC chez les patients traités par 10 mg 2x par jour, les marges de sécurité étaient de 1.5 fois. Chez les rats mâles, le tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la motilité ou la concentration des spermatozoïdes.

Aucun indice ne suggère une éventuelle phototoxicité du tofacitinib.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

62630 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Novembre 2020.

LLD V043

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