Afinitor tablets 2.5 mg 30 pcs

Qu’est-ce que l’Afinitor et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Afinitor contient le principe actif évérolimus; il est utilisé pour traiter

• le cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif chez les femmes ménopausées en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par le létrozole ou l'anastrozole,
• les tumeurs neuroendocrines avancées ayant pour origine le pancréas, le tractus gastro-intestinal ou le poumon,
• le cancer du rein (carcinome à cellules rénales) à un stade avancé.

Les tumeurs neuroendocrines sont des tumeurs rares qui peuvent survenir à différents endroits du corps.

Le principe actif d'Afinitor arrête la prolifération des cellules cancéreuses et coupe l'apport de sang à la tumeur. Ceci a pour effet de ralentir la croissance et l'extension du cancer.

Quand Afinitor ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Afinitor si vous êtes hypersensible ou allergique à l'évérolimus, à des médicaments contenant des substances actives similaires (sirolimus, temsirolimus) ou à l'un des autres composants d'Afinitor comme le lactose (sucre de lait).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Afinitor?

Afinitor ne vous sera prescrit que par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux. Respectez scrupuleusement les instructions du médecin.

Veuillez informer votre médecin:

• si vous souffrez de problèmes pulmonaires ou respiratoires: avisez votre médecin sans délai si vous constatez de nouveaux symptômes pulmonaires ou respiratoires, tels que toux, douleurs thoraciques, ou essoufflement, ou si vous constatez une aggravation de ces symptômes. Il pourrait s'agir d'une pneumonie non infectieuse (c.-à-d. non provoquée par des germes pathogènes) dont les effets pourraient, selon les circonstances, avoir une issue mortelle. Votre médecin décidera s'il doit réduire la dose d'Afinitor (ou interrompre transitoirement ou définitivement le traitement) ou vous prescrire un médicament supplémentaire,
• si vous souffrez d'une quelconque infection: Afinitor peut augmenter la probabilité d'une infection (p.ex. pneumonie ou infection des voies urinaires). Si vous présentez une hausse de la température corporelle, un refroidissement ou d'autres signes d'infection, informez-en immédiatement votre médecin car il se pourrait que vous deviez recevoir un traitement anti-infectieux en urgence,
• si vous présentez des réactions allergiques: si un œdème de la langue ou de la gorge et/ou des difficultés respiratoires apparaissent pendant le traitement par Afinitor, il pourrait s'agir d'une réaction allergique grave. Le cas échéant, contactez immédiatement un médecin,
• si vous présentez des troubles rénaux: chez quelques patients traités par Afinitor, une insuffisance rénale a été constatée. Votre médecin surveillera votre fonction rénale au cours du traitement par Afinitor,
• en cas de vaccination: si vous devez vous faire vacciner au cours du traitement par Afinitor, veuillez d'abord prendre l'avis de votre médecin,
• si vous souffrez d'ulcérations dans la bouche (inflammation de la muqueuse buccale): Afinitor peut causer des ulcérations et des douleurs dans la bouche. Informez votre médecin si vous avez des douleurs, des ulcérations ouvertes ou d'autres troubles dans la bouche. Votre médecin décidera s'il doit réduire la dose d'Afinitor (ou interrompre transitoirement ou définitivement le traitement). Un traitement avec un bain de bouche ou un gel sera en outre peut-être nécessaire. Certains bains de bouche et gels peuvent cependant aggraver les ulcérations; par conséquent, demandez toujours conseil à votre médecin avant d'essayer un traitement,
• si vous avez des problèmes de foie ou avez souffert d'une quelconque maladie qui pourrait avoir porté atteinte à votre foie (une réduction de la dose que vous recevez pourra alors être nécessaire),
• si vous avez souffert par le passé d'hépatite B, car cette maladie pourrait se réactiver pendant le traitement par Afinitor (voir paragraphe «Quels effets secondaires Afinitor peut-il provoquer?»),
• si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang),
• si vous présentez un taux de cholestérol élevé et/ou un taux élevé d'autres lipides sanguins,
• si vous prenez certains autres médicaments, p.ex. pour traiter des infections par des champignons (antifongiques tels que le posaconazole, l'itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole) ou des infections bactériennes (p.ex. des antibiotiques tels que la clarithromycine ou l'érythromycine), des médicaments pour le traitement de la tuberculose comme la rifampicine ou la rifabutine, des préparations aux extraits de millepertuis (également appelé Hypericum perforatum) pour le traitement de dépressions et d'autres pathologies, des médicaments contre les crises d'épilepsie (p.ex. phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital), des médicaments contre le SIDA (VIH) tels que le ritonavir, l'amprénavir, le fosamprénavir, l'éfavirenz et la névirapine, ou certains médicaments utilisés pour traiter des maladies cardiaques ou l'hypertension (comme le vérapamil et le diltiazem), de la ciclosporine (un médicament contre les réactions de rejet des greffes d'organe par le corps), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA: des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle et/ou d'autres problèmes cardiovasculaires) ou de l'aprépitant (un médicament contre les nausées et les vomissements), ou enfin du midazolam (un médicament utilisé pour traiter les crises convulsives aiguës ou comme tranquillisant avant ou pendant une intervention chirurgicale ou une autre intervention médicale),
• si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être ou pourriez le devenir (voir ci-dessous),
• si vous allaitez (voir ci-dessous),
• si vous devez prochainement subir ou avez récemment subi une intervention chirurgicale ou en cas de complications de la cicatrisation après une intervention chirurgicale, car l'utilisation d'Afinitor accroît le risque de problèmes de cicatrisation.

Pendant la prise d'Afinitor, vous ne devez jamais prendre un nouveau médicament sans en avoir d'abord parlé avec le médecin qui vous a prescrit Afinitor.

Veuillez ne prendre Afinitor qu'après avoir consulté votre médecin, si vous savez que vous souffrez d'une intolérance au sucre.

Vous subirez régulièrement des contrôles sanguins pendant le traitement par Afinitor. Ces contrôles servent à surveiller le nombre de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) dans votre organisme pour déterminer si Afinitor a des effets indésirables sur la formule sanguine. Ces prises de sang servent également à surveiller votre fonction rénale et hépatique ainsi que les taux sanguins de glucose et de cholestérol, car Afinitor peut aussi exercer une influence sur ces derniers.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'autres maladies,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Étant donné qu'Afinitor peut exercer des effets indésirables tels que nausées, vomissements ou fatigue, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Afinitor peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Afinitor peut nuire au fœtus et au nourrisson nourri au lait maternel.

Grossesse: Il est recommandé de ne pas utiliser Afinitor pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être. Votre médecin discutera avec vous des risques que peut présenter la prise d'Afinitor pendant la grossesse. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer qui reçoivent Afinitor d'utiliser une contraception très efficace (p.ex. préservatif, «pilule») pendant et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Demandez conseil à votre médecin avant de continuer la prise d'Afinitor si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne doivent pas renoncer à tenter de concevoir des enfants.

Allaitement: Il est recommandé de ne pas allaiter votre enfant pendant la prise d'Afinitor et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose. Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin.

Comment utiliser Afinitor?

Veuillez observer scrupuleusement les instructions de votre médecin. Il/elle vous dira combien de comprimés d'Afinitor vous devez prendre. Ne dépassez pas le nombre de comprimés prescrits par votre médecin.

La dose habituelle est de 10 mg en une prise par jour.

Selon les besoins spécifiques de votre traitement, votre médecin peut vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible. Celle-ci pourrait être réduite à 5 mg par jour si vous avez p.ex. des problèmes de foie. Votre médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible ou vous demander d'interrompre la prise d'Afinitor pendant un certain temps si vous présentez certains effets indésirables d'Afinitor (p.ex. des problèmes pulmonaires ou respiratoires, des ulcérations dans la bouche).

Ne mettez pas fin à la prise d'Afinitor sans l'accord de votre médecin.

Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un grand verre d'eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni écrasés.

Afinitor doit être avalé une fois par jour, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas. Il est important de prendre Afinitor tous les jours à la même heure pour maintenir un taux constant du médicament dans la circulation sanguine.

Ne buvez pas de jus de pamplemousse et ne consommez pas de pamplemousse pendant le traitement. Le taux d'Afinitor dans le sang pourrait s'en trouver augmenté (au point d'atteindre peut-être une valeur nocive).

Afinitor ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent.

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris trop de comprimés d'Afinitor ou si une autre personne a pris accidentellement votre médicament. Montrez l'emballage d'Afinitor. Un traitement médical pourrait être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre Afinitor, renoncez à prendre votre dose ce jour-là et prenez votre comprimé uniquement le lendemain à l'heure habituelle. Ne doublez pas la dose pour compenser la prise oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Afinitor peut-il provoquer?

Les effets secondaires sévères suivants peuvent se produire très fréquemment (concerne plus d'un utilisateur sur 10) lors de la prise d'Afinitor:

• problèmes pulmonaires ou respiratoires (p.ex. pneumonie, embolie pulmonaire ou syndrome de détresse respiratoire aiguë)
• infections

Prenez contact sans attendre avec votre médecin si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• inflammation de la muqueuse buccale, y compris ulcérations buccales (stomatite)
• infections
• problèmes pulmonaires ou respiratoires (p.ex. pneumonie, embolie pulmonaire ou syndrome de détresse respiratoire aiguë)
• problèmes gastriques tels que nausées, vomissements, diarrhées
• perte d'appétit, modification du goût
• maux de tête
• toux
• saignement de nez (épistaxis)
• détresse respiratoire (dyspnée)
• éruption cutanée, démangeaisons
• sensation de faiblesse ou fatigue
• gonflement des bras, des mains, des pieds, des chevilles ou d'autres parties du corps (œdèmes)
• perte de poids
• diminution du taux d'hémoglobine (anémie)
• élévation du taux de sucre dans le sang
• élévation du taux de cholestérol

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

Diminution du nombre de globules blancs dans le sang, ce qui augmente le risque d'infections; diminution de nombre de cellules sanguines (thrombocytes) qui aident à la coagulation; élévation du taux de glucose sanguin (diabète); augmentation des taux de graisses dans le sang; diminution du taux d'ions ou de sels tels que le phosphate et le potassium; perte de liquide; insomnies; hypertension artérielle; hémorragies (p.ex. au niveau de la paroi intestinale); sécheresse de la bouche; difficulté à avaler; maux de ventre; troubles digestifs; douleurs de la bouche; augmentation des taux des enzymes du foie dans le sang; augmentation des valeurs rénales (créatinine sanguine augmentée); sécheresse de la peau; maladies des ongles; acné; éruption cutanée et paumes des mains ou plantes des pieds douloureuses (syndrome main-pied); rougeur de la peau; douleurs articulaires; protéines dans l'urine; défaillance rénale (production d'urine très diminuée); règles irrégulières; fièvre; inflammation des muqueuses; gonflement des paupières.

Occasionnel (concerne 1 à 10 patients sur 1000):

Diminution des 3 lignées de cellules sanguines et diminution des précurseurs des globules rouges (pancytopénie; diminution du taux de globules rouges); perte du sens du goût; inflammation de la conjonctive; insuffisance cardiaque (les signes sont p.ex. une détresse respiratoire, des difficultés à respirer en position couchée, un gonflement des pieds et des jambes); obstruction de vaisseaux sanguins (veines) dans les jambes (thrombose veineuse profonde; les symptômes peuvent être un gonflement et/ou une douleur dans l'une de vos jambes, en général dans le mollet, une rougeur ou une peau chaude au niveau de la zone affectée); souffle court ou respiration accélérée (syndrome de détresse respiratoire aiguë); toux avec émission de sang; embolie pulmonaire (affection au cours de laquelle une ou plusieurs des artères des poumons sont obstruées; les symptômes possibles sont l'apparition soudaine d'une difficulté à respirer, de douleurs dans la poitrine ou d'une toux avec émission de sang); mictions plus fréquentes durant la journée; défaillance rénale aiguë; douleurs dans la région de la poitrine; problèmes de guérison des plaies; absence de menstruation (aménorrhée); gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave à la respiration (angio-œdème); éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficultés à respirer ou à déglutir, vertiges, signes d'une réaction allergique sévère (signes d'une réaction d'hypersensibilité).

La réactivation d'une hépatite B a été observée chez certains patients traités par Afinitor. Informez votre médecin si vous présentez des symptômes d'hépatite B pendant le traitement par Afinitor: les premiers symptômes ne sont parfois pas spécifiques et comprennent de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs et une inflammation articulaires. D'autres symptômes possibles sont de la fatigue, une perte d'appétit, des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc de l'œil) et des douleurs dans la partie supérieure droite de l'abdomen. Des selles claires et une urine foncée peuvent également être les signes d'une hépatite.

Quelques patients sous traitement par Afinitor ont présenté une embolie pulmonaire. On parle d'embolie pulmonaire lorsqu'une ou plusieurs artères des poumons sont obstruées. Les symptômes peuvent être un essoufflement subit, des douleurs thoraciques et une toux avec crachat de sang. Informez sans tarder votre médecin si vous constatez l'un de ces symptômes chez vous pendant le traitement par Afinitor.

Chez les hommes, Afinitor pourrait diminuer la capacité de procréer.

Si vous ressentez des effets secondaires, si ceux-ci s'aggravent ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.

Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Afinitor?

Les comprimés sont blancs à jaunâtres, oblongs, à bords biseautés.

Chaque comprimé de 2,5 mg contient 2,5 mg d'évérolimus et porte la mention «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Chaque comprimé de 5 mg contient 5 mg d'évérolimus et porte la mention «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Chaque comprimé de 10 mg contient 10 mg d'évérolimus et porte la mention «UHE» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Principes actifs

1 comprimé contient: 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de principe actif (évérolimus).

Excipients

Stéarate de magnésium, lactose, hyproméllose, crospovidone, ainsi que l'antioxydant butylhydroxytoluène (E321).

Numéro d’autorisation

59174 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Afinitor? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés de 2,5 mg: 30

Comprimés de 5 mg: 30

Comprimés de 10 mg: 30

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Afinitor e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Afinitor contiene il principio attivo everolimus e viene impiegato nel trattamento di:

• donne dopo la menopausa con cancro al seno avanzato positivo ai recettori ormonali e HER 2 negativo in combinazione con exemestan, nel caso in cui una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo abbia fallito,
• tumori neuroendocrini originati dal pancreas, dal tratto digestivo o dal polmone in stadio avanzato,
• carcinomi a cellule renali in stadio avanzato.

I tumori neuroendocrini sono tumori rari che possono insorgere in varie parti corporee.

Il principio attivo di Afinitor ferma la moltiplicazione cellulare del cancro, ne interrompe l'afflusso di sangue e quindi rallenta l'accrescimento e la diffusione dei carcinomi.

Quando non si può usare Afinitor?

Non deve assumere Afinitor, qualora sia ipersensibile o allergico verso l'everolimus, verso farmaci contenenti principi attivi simili (sirolimus, temsirolimus) o verso un altro componente di Afinitor come p.es. il lattosio.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Afinitor?

Afinitor le viene prescritto soltanto da un medico con una specifica esperienza nel campo della terapia del cancro. Segua con precisione tutte le indicazioni del medico.

Informi il suo medico nel caso in cui:

• avesse disturbi polmonari o del respiro: informi il suo medico immediatamente qualora dovesse notare nuovi sintomi o un aggravamento dei sintomi a carico del polmone o del respiro quali per esempio tosse, dolori toracici o respiro affannoso. In questo caso potrebbe trattarsi di una infiammazione del polmone (polmonite) non-infettiva (vale a dire non causata da germi) che, a seconda delle circostanze, potrebbe portare a conseguenze che mettono in pericolo la vita. Il suo medico deciderà sulla necessità di ridurre la dose di Afinitor (o di interrompere il trattamento temporaneamente o definitivamente) oppure se occorresse un ulteriore farmaco,
• fosse affetto da una qualsiasi infezione: Afinitor potrebbe aumentare la probabilità di contrarre un'infezione (quale per es. una polmonite o infezioni delle vie urinarie). Informi immediatamente il suo medico se dovesse constatare un aumento della temperatura corporea, un raffreddore o altri segni di infezione, poiché potrebbe avere bisogno urgente di un trattamento per la sua infezione,
• presentasse reazioni allergiche: se nel corso della terapia con Afinitor lei dovesse sviluppare sintomi quali gonfiore della lingua o della faringe e/o difficoltà respiratorie, questi potrebbero essere segnali di una grave reazione allergica. In un caso simile contatti immediatamente un medico.
• presentasse malattie renali: in alcuni pazienti che ricevevano Afinitor, è stata osservata insufficienza renale. Il suo medico controllerà la sua funzione renale durante il trattamento con Afinitor,
• dovesse sottoporsi a vaccinazioni: chieda consiglio al suo medico prima di sottoporsi a una vaccinazione nel corso della terapia con Afinitor,
• presentasse delle ulcere in bocca (infiammazioni della mucosa orale): Afinitor potrebbe causare ulcere e dolori nel cavo orale. Informi il suo medico se dovesse presentare dolori, disturbi o ulcere aperte nel cavo orale. Il suo medico deciderà sulla necessità di ridurre la dose di Afinitor (o di interrompere il trattamento temporaneamente o definitivamente). Inoltre potrebbe essere necessario per lei sottoporsi a un trattamento con un collutorio orale o con un gel. Tuttavia, alcuni collutori o gel potrebbero far aggravare le ulcere, pertanto non prenda iniziative senza prima aver consultato il suo medico,
• avesse problemi di fegato o se avesse sofferto di una qualsiasi malattia che potrebbe aver danneggiato il fegato (in questo caso potrebbe essere necessaria una riduzione della dose che sta assumendo),
• avesse avuto in precedenza un'epatite B, poiché questa può riattivarsi durante la terapia con Afinitor (vedi paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Afinitor?»),
• fosse affetto da diabete (valori troppo elevati dello zucchero nel sangue),
• avesse valori elevati di colesterolo e/o di altri lipidi nel sangue,
• assumesse determinati altri farmaci quali per es. medicinali contro le infezioni (contro le infezioni da funghi, per es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo e fluconazolo, contro le infezioni batteriche, per es. antibiotici quali claritromicina o eritromicina), medicamenti per il trattamento della tubercolosi come rifampicina o rifabutina, preparati contenenti estratti di iperico (nota anche come Hypericum perforatum o erba di San Giovanni) per il trattamento della depressione e altre patologie, medicinali contro le convulsioni (epilettiche) (quali per es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbital), medicinali contro l'AIDS (HIV) quali per es. ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, efavirenz, nevirapina, alcuni medicinali contro malattie del cuore o l'ipertensione arteriosa (quali per es. verapamil e diltiazem), ciclosporina (un medicamento per bloccare il rigetto da parte dell'organismo di organi trapiantati), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori: medicamenti per il trattamento della ipertensione o di altri problemi cardiovascolari), aprepitant (un medicamento per bloccare nausea e vomito), midazolam (un medicamento impiegato per il trattamento di convulsioni acute o come tranquillante prima o nel corso di un intervento chirurgico o di altri interventi medici),
• fosse o ritenesse di essere incinta o di poterlo diventare in seguito (vedi sotto),
• allattasse (vedi sotto),
• fosse stato programmato un intervento chirurgico, vi si fosse recentemente sottoposto o qualora in seguito a un tale intervento dovessero manifestarsi complicazioni durante la cicatrizzazione, poiché in caso di utilizzo di Afinitor vi è un maggior rischio di insorgenza di problemi relativi alla cicatrizzazione.

Mentre assume Afinitor è consigliabile non assumere mai un nuovo farmaco, senza averne prima parlato con il medico che le ha prescritto Afinitor.

Se sa di soffrire di intolleranza allo zucchero, prenda Afinitor solo dopo aver consultato il medico.

Durante il trattamento con Afinitor le saranno controllati periodicamente i valori del sangue. Sarà sorvegliato il numero delle cellule del sangue (i globuli rossi e bianchi, come anche le piastrine) per controllare se Afinitor possa avere un effetto indesiderato su di essi. Questi campioni di sangue saranno prelevati anche per sorvegliare i valori della funzione dei suoi reni e del suo fegato così come i valori della glicemia e del colesterolo, poiché Afinitor potrebbe interferire anche con questi.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa!).

Poiché Afinitor potrebbe causare effetti indesiderati quali nausea, vomito e stanchezza, questo farmaco può compromettere la capacità di reazione, la capacità di manovrare macchine e la capacità di guidare veicoli.

Si può somministrare Afinitor durante la gravidanza o l’allattamento?

Afinitor potrebbe danneggiare un bambino non ancora nato o che viene allattato.

Gravidanza: Si raccomanda di non impiegare Afinitor durante la gravidanza. Informi il suo medico qualora fosse o ritenesse di essere in gravidanza. Il suo medico le illustrerà i possibili rischi nell'assumere Afinitor durante la gravidanza. Alle donne in età fertile che ricevono Afinitor, si consiglia di mettere in atto una contraccezione altamente efficace (quali per es. i preservativi o la «pillola») sia durante il trattamento, sia ancora per 8 settimane dopo la conclusione del trattamento. Consulti il suo medico prima di continuare ad assumere Afinitor, qualora ritenesse di essere incinta o se desiderasse una gravidanza. I pazienti uomini che assumono Afinitor non devono rinunciare al tentativo di procreare.

Allattamento: Si consiglia di non allattare durante il trattamento e fino a 2 settimane successivamente all'ultima dose di Afinitor. Informi il suo medico qualora allattasse.

Come usare Afinitor?

Segua per favore scrupolosamente le indicazioni del suo medico che la informerà sul numero di compresse di Afinitor che dovrà assumere. Non assuma più compresse di quante prescritte dal suo medico.

La dose abituale giornaliera è di 10 mg (una somministrazione al giorno).

Il suo medico potrebbe consigliarle di assumere una dose superiore o inferiore in base alla sua individuale necessità terapeutica. Per es. nel caso in cui avesse dei problemi di fegato, la sua dose giornaliera potrebbe essere ridotta a 5 mg, una volta al giorno. Nel caso comparissero determinati effetti indesiderati dovuti ad Afinitor (per es. disturbi polmonari o respiratori, ulcere orali), il suo medico potrebbe prescriverle una dose inferiore, o dirle di non assumere per un certo periodo Afinitor.

Non interrompa l'assunzione di Afinitor senza il consenso del suo medico.

Ingerisca le compresse intere, con un grande bicchiere d'acqua. Non mastichi né schiacci le compresse.

Afinitor va assunto una volta al giorno per via orale, o sempre con i pasti o sempre fuori dai pasti. È importante assumere Afinitor ogni giorno alla stessa ora, in modo tale che nel circolo sanguigno se ne trovi sempre una quantità costante.

Non beva succo di pompelmo, né mangi pompelmi. Ciò potrebbe dare origine a un aumento di Afinitor nel sangue (eventualmente fino a un valore dannoso).

Afinitor non dev'essere impiegato nei bambini e negli adolescenti.

Per favore, si metta immediatamente in contatto con il suo medico o un ospedale, nel caso in cui avesse inavvertitamente assunto troppe compresse di Afinitor oppure qualora un'altra persona avesse erroneamente assunto il suo medicamento. Mostri la confezione di Afinitor. Potrebbe rendersi necessario un trattamento medico.

Nel caso in cui avesse dimenticato di assumere Afinitor, tralasci la dose di quel giorno. Assuma la successiva compresse il giorno seguente alla solita ora. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Afinitor?

I seguenti effetti collaterali severi compaiono durante l'assunzione di Afinitor con le seguenti frequenze:

Molto comune (riguarda più di un utilizzatore su 10):

• disturbi polmonari o respiratori (per es. polmonite, embolia polmonare o insufficienza respiratoria acuta progressiva),
• infezioni

Parli immediatamente con il suo medico qualora riscontrasse uno degli effetti indesiderati sopra citati.

Molto comune (riguarda più di un utilizzatore su 10):

• infiammazione della mucosa orale, incluse afte della bocca (stomatite)
• infezioni
• disturbi polmonari o respiratori (per es. polmonite, embolia polmonare o insufficienza respiratoria acuta progressiva),
• problemi di stomaco quali per es. nausea, vomito, diarrea
• mancanza di appetito, alterazioni del senso del gusto
• mal di testa
• tosse
• sanguinamenti dal naso (epistassi)
• affanno (dispnea)
• eruzione cutanea, prurito
• sensazione di debolezza o di stanchezza
• tumefazione delle braccia, delle mani, dei piedi, delle caviglie o di altre parti corporee (edemi)
• perdita di peso
• diminuzione del livello di emoglobina (anemia)
• aumento dei livelli glicemici
• aumento dei valori del colesterolo

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

numero ridotto di globuli bianchi con conseguente aumento per lei del rischio di contrarre infezioni; ridotto numero di cellule del sangue (trombociti) che sostengono la coagulazione del sangue; aumento dei valori glicemici (diabete); aumento dei grassi nel sangue; riduzione di ioni/sali come fosfato e potassio; perdita di liquidi; insonnia; ipertensione arteriosa; emorragie (p.es. nella parete intestinale); secchezza della bocca; disturbi durante la deglutizione; dolori addominali; disturbi della digestione; dolore alla bocca; aumento degli enzimi epatici; aumento degli indici di funzionalità renale (aumento dei livelli di creatinina nel sangue); pelle secca; alterazioni a carico delle unghie; acne; eruzione cutanea, palmi delle mani o piante dei piedi dolenti (sindrome mano-piede); arrossamento cutaneo; dolori articolari; proteine nelle urine; insufficienza renale (emissione molto ridotta di urine); mestruazioni irregolari; febbre; infiammazioni delle mucose; tumefazione delle palpebre.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori 1000):

diminuzione di tutti e 3 i tipi di cellule sanguigne e delle cellule progenitrici dei globuli rossi (pancitopenia, aplasia dei globuli rossi); perdita della percezione del gusto; congiuntivite; insufficienza cardiaca (ne sono segni per es. difficoltà respiratoria, disturbi respiratori in posizione sdraiata, tumefazione dei piedi e delle gambe); ostruzione dei vasi sanguigni (vene) delle gambe (trombosi venosa profonda: i sintomi possono essere tumefazione e/o dolori in una delle gambe, solitamente al polpaccio; rossore o riscaldamento della pelle nella parte colpita), respiro corto o rapido (insufficienza respiratoria acuta progressiva); emissione di sangue con la tosse; embolia polmonare (una condizione che si verifica quando una o più arterie dei polmoni si ostruiscono. I sintomi possono essere affanno improvviso, dolori al torace o emissione di sangue con la tosse); minzioni frequenti durante la giornata; insufficienza renale acuta; dolori al torace; problemi durante la guarigione delle ferite; mancanza delle mestruazioni (amenorrea); gonfiore delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà nella respirazione (angioedema); eruzione cutanea, prurito, orticaria, difficoltà nel respirare o nel deglutire, vertigini, segni di reazione allergica grave (che indicano una reazione di ipersensibilità).

In alcuni pazienti che assumevano Afinitor è stata osservata la riattivazione dell'epatite B. Informi il suo medico nel caso in cui durante la terapia con Afinitor dovesse sviluppare i sintomi di un'epatite B: i primi sintomi possono essere aspecifici e comprendere febbre, eruzione cutanea, dolori e infiammazioni articolari. Ulteriori sintomi possono essere stanchezza, perdita dell'appetito, nausea, ittero (colorazione giallastra della pelle e delle parti bianche dell'occhio) e dolori alla parte alta destra dell'addome. Anche feci chiare o urine scure possono essere segnali di un'epatite.

In alcuni pazienti che ricevevano Afinitor, sono state osservate embolie polmonari. L'embolia polmonare è una condizione che si verifica quando si occludono una o più arterie nei polmoni. I sintomi possono consistere in affanno improvviso, dolori toracici o tosse con espettorato ematico. Informi immediatamente il suo medico se, durante la terapia con Afinitor, dovesse riscontrare in sé stesso uno qualsiasi di questi sintomi.

Afinitor potrebbe ridurre la capacità procreativa nell'uomo.

Se è interessato dagli effetti collaterali, qualora gli effetti collaterali diventassero intensi o se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Il medicamento va conservato nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e non al di sopra dei 30 °C.

Il medicamento deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Afinitor?

Le compresse presentano un colore da bianco a giallognolo, sono di forma allungata e hanno bordi obliqui.

Ciascuna compressa da 2.5 mg contiene 2.5 mg di everolimus e reca, da una parte, la coniazione «LCL» e dall'altra la coniazione «NVR».

Ciascuna compressa da 5 mg contiene 5 mg di everolimus e reca, da una parte, la coniazione «5» e dall'altra la coniazione «NVR».

Ciascuna compressa da 10 mg contiene 10 mg di everolimus e reca, da una parte, la coniazione «UHE» e dall'altra la coniazione «NVR».

Principio attivo

1 compressa contiene: 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di principio attivo (everolimus).

Sostanze ausiliarie

Stearato di magnesio, lattosio, ipromellosio, crospovidone nonché l'antiossidante idrossitoluolo butilato (E321).

Numero dell’omologazione

59174 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Afinitor? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse da 2.5 mg: 30

Compresse da 5 mg: 30

Compresse da 10 mg: 30

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Everolimus.

Hilfsstoffe

Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2.5 mg: 2.45 mg, 5 mg: 4.9 mg, 10 mg: 9.8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2.5 mg: 71.875 mg, 5 mg: 143.75 mg, 10 mg: 287.5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 2.5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «LCL» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabletten zu 5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «5» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabletten zu 10 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «UHE» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Exemestan zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor positivem, HER 2 negativem Brustkrebs nach Versagen einer Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol.

Behandlung von

• Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten, gut oder mässig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs.
• Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1 oder G2), nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs mit einer klinisch relevanten Tumorprogression.
• Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Behandlung mit Afinitor ist durch einen in der Anwendung von Krebsbehandlungen erfahrenen Arzt vorzunehmen.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.

Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne Mahlzeit (s. «Pharmakokinetik»).

Afinitor Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine untragbare Toxizität auftritt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

• Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Afinitor in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Afinitor kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Afinitor abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

• Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Afinitor wird für die Anwendung bei pädiatrischen Krebspatienten nicht empfohlen.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden («s. Interaktionen»).

Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht-infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Afinitor ohne Dosisänderung fortführen.

Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Afinitor wieder begonnen werden.

Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 ist die Behandlung mit Afinitor bis zur Besserung auf weniger oder gleich Grad 1 zu unterbrechen. Abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten kann die Behandlung mit Afinitior mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Afinitor abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein.

Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.

Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet.

Infektionen

Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.

Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Afinitor sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung oder das Absetzen von Afinitor in Erwägung gezogen werden. Falls während der Behandlung mit Afinitor eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, sollte Afinitor umgehend und endgültig abgesetzt und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie behandelt werden.

Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).

Angioödem bei Monotherapie sowie gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)

Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein fünffach erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) gegenüber einer Monotherapie mit Afinitor alleine (annähernd 3% bzw. 0.6%).

Ereignisse von Nierenversagen

Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Afinitor behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Labortests und Überwachung»).

Stomatitis

Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).

Labortests und Überwachung

• Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Afinitor wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor erreicht werden.
• Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Afinitor berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Afinitor kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).

Impfungen

Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (s. «Interaktionen»).

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschliesslich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Afinitor geboten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

Wirkung von Afinitor auf andere Arzneimittel

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:

Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Afinitor und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.

In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere C_max von Everolimus im steady state (C_max,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.

Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der C_max von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC_(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC_(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t_½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die C_min von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die C_min und C_2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Afinitor

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:

Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B.Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.

Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (C_max und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und PgP-Inhibitoren bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Afinitor-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.

Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:

• Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; C_max und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; C_max und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
• Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein PgP-Inhibitor; C_max und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).

Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.

Die Anwesenheit bzw. Abwesenheit von Substraten von CYP3A4 und/oder PgP bei der Verabreichung von Everolimus verursachte keine erkennbaren Unterschiede der C_min von Everolimus unter der Behandlung mit Tagesdosen von 10 mg oder 5 mg.

Die gleichzeitige Verabreichung schwacher Inhibitoren von CYP3A4 mit oder ohne PgP-Inhibitoren hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die C_min von Everolimus unter der Behandlung mit dem Regime 10 mg oder 5 mg täglich.

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:

Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen senken.

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte C_max um 58% und die AUC um 63%.

Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum),

Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.

Impfungen

Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Afinitor weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Afinitor zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Afinitor bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Afinitor sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Männliche Patienten, die Afinitor einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.

Es gibt Berichte von Everolimus Exposition während der Schwangerschaft (Exposition der Mutter oder des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung), wobei keine kongenitalen Anomalien berichtet wurden. In einigen Fällen verlief die Schwangerschaft unauffällig mit Geburt von gesunden Babies.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über. Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Afinitor und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode während der Behandlung mit Afinitor und bis 8 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Afinitor Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten zur Sicherheit bei Patienten, die mit Afinitor (N = 1377) behandelt wurden. Untersucht wurde die Wirkung von Afinitor in fünf randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-vergleichenden, kontrollierten Phase-III-Studien (Tabelle 1).

Tabelle 1: Gepoolte Sicherheitsdaten der Onkologiestudien mit Afinitor

Die am häufigsten registrierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der kontrollierten Phase-III-Studien stammen, sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Ausschlag, Ermüdung, Diarrhoe, Infektionen, Übelkeit, Appetit vermindert, Anämie, Pneumonitis, Geschmacksstörung, periphere Oedeme, Asthenie, Gewicht erniedrigt, Pruritus, Husten, Epistaxis, Hyperglykämie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Hypercholesterinämie.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3-4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und vom Prüfarzt als im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der Studien stammen, waren Stomatitis, Hyperglykämie, Infektionen, Anämie, Ermüdung, Diarrhoe, Pneumonitis, Thrombocytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Blutungen, Asthenie, ALT erhöht, Hypophosphatämie, Pneumonie und AST erhöht.

Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeitsklassen behandlungsbedingter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten Daten, die in der doppelblinden Behandlungsphase der oben genannten kontrollierten Phase-III-Studien berichtet wurden.

Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen^a (21%).

In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (17%).

Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Angioödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%).

Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).

Gelegentlich: Ageusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenlidödem.

Gelegentlich: Konjunktivitis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutungen^b, Hypertonie.

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Pneumonitis^c (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).

Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis^d (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).

Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).

Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrom^e.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.

Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Afinitor eingeschränkt sein («s. Präklinische Daten»).

Häufig: Menstruation unregelmässig^f.

Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoe^f und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).

Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.

Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Kreatinin im Blut erhöht.

^a umfasst alle Reaktionen unter «Infektionen und Infestationen» einschliesslich häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektionen und gelegentlich: Herpes zoster, Bronchitis, Abszess, Sepsis, Einzelfälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Aspergillose, Candidiasis und Hepatitis B) sowie virale Myokarditis

^b einschliesslich verschiedene, nicht einzeln aufgelistete Blutungsereignisse aus unterschiedlichen Bereichen

^c einschliesslich sehr häufig: Pneumonitis und häufig: interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung, und Lungentoxizität

^d einschliesslich sehr häufig: Stomatitis; häufig: aphthöse Stomatitis, Mundulzera, Zungenulzera, Glossitis; gelegentlich: Glossodynie

^e berichtet als palmar-plantares Erythrodysaesthesie-Syndrom

^f Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Weiterhin wurde über Amenorrhoe berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE10

Wirkungsmechanismus

Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade.

Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört.

Pharmakodynamik

Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.

Everolimus in Kombination mit dem Aromataseinhibitor Exemestan in vitro in einer Aromatase-überexprimierenden Mammakarzinomzelllinie zeigte eine verstärkte Hemmung der Zellproliferation im Vergleich zu beiden Wirkstoffen allein. In vitro Studien zeigen, dass Estrogen-abhängige- und HER2+ Brustkrebszellen empfindlich sind auf die inhibitorischen Effekte von Everolimus, und dass die Kombinationsbehandlung mit Everolimus und Akt-, HER2- oder Aromatasehemmer, die anti-tumoröse Aktivität von Everolimus auf synergistische Weise verstärkt.

In Brustkrebszellen kann die Resistenz gegenüber Aromataseinhibitoren infolge der Aktivierung von AKT mittels Koadministration von Everolimus rückgängig gemacht werden.

Klinische Wirksamkeit

Brustkrebs

BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival, OS), Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (clinical benefit rate, CBR), Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (quality of life, QOL) und Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-PS. Zusätzliche Endpunkte umfassten Veränderungen der Marker des Knochen-Turnovers nach 6 und 12 Wochen.

Die finale Analyse der PFS zeigte für Everolimus + Exemestan einen statistisch signifikanten klinischen Nutzen gegenüber Placebo + Exemestan in Form einer 2.5-fachen Verlängerung des medianen PFS (Median: 7.82 Monate gegenüber 3.19 Monaten, HR 0.45; 95% KI: 0.38, 0.54, p-Wert <0.0001).

Die Analyse durch das unabhängige zentrale Review zeigte eine 2.7-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate gegenüber 4.14 Monaten, HR 0.38; 95% KI: 0.31, 0.48; p-Wert <0.0001).

Zum Zeitpunkt der Schluss-Analyse der Daten für das OS, als 55.1% der Patienten der Everolimusgruppe und 59.8% der Patienten der Kontrollgruppe gestorben waren, betrug die mediane Dauer des OS 31 Monate für Everolimus + Exemestan gegenüber 26.6 Monaten für Plazebo + Exemestan (HR = 0.89; 95% KI: 0.73, 1.10; p-Wert = 0.1426).

Der geschätzte Effekt der Behandlung auf das progressionsfreie Überleben wurde durch die vorab geplanten Subgruppenanalysen des PFS gemäss der Beurteilung durch den Untersucher bestätigt. Für alle analysierten Subgruppen konnte unter der Behandlung mit Everolimus + Exemestan ein positiver Behandlungseffekt gezeigt werden, wobei die Hazard Ratios gegenüber der Behandlung mit Placebo + Exemestan zwischen 0.25 und 0.62 lagen.

Die Subgruppenanalysen zeigten einen homogenen und konsistenten Behandlungseffekt über die wesentlichen demografischen und prognostischen Subgruppen hinweg, der unabhängig von der Sensitivität gegenüber vorgängigen hormonellen Therapien und vom Vorliegen viszeraler Metastasen war.

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumore pankreatischen, gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs

RADIANT‑3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).

In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.

Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Afinitor erhalten.

Die sekundären Endpunkte umfassten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate ORR (vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder teilweises Ansprechen (partial response, PR)), die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben.

Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).

Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

^a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung

^b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test

Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Afinitor 34.2% im Vergleich zu 8.9% unter Placebo.

Die objektive Ansprechrate gemäss Beurteilung durch den Prüfer betrug im Everolimus-Arm 4.8% im Vergleich zu 2.0% im Placebo-Arm.

Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Afinitor (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.

RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte doppelblinde Multicenter Phase-III-Studie von Afinitor als Monotherapie plus beste unterstützende Betreuung (best supportive care, BSC) versus Placebo plus BSC wurde an Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1 und G2) nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs ohne Vorgeschichte oder aktive Symptome eines karzinoiden Syndroms durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach vorangegangener Anwendung eines Somatostatinanalogons (SSA), Tumorursprung und Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO Performance Status) stratifiziert.

Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.

Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97) zu erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40.4 Wochen für Patienten, die Afinitor erhielten und 19.6 Wochen für die, welche Placebo erhielten. Bei den Patienten im Placebo-Arm erfolgte zum Zeitpunkt der Progression kein Cross-Over auf Everolimus.

Die Studie zeigte einen statistisch signifikant grösseren klinischen Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo durch 2.8-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate versus 3.91 Monate). Dies resultiert in einer 52%igen Verringerung des Risikos einer Progression oder des Todes (HR 0.48; 95% KI: 0.35, 0.67; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert <0.0001) durch unabhängige Beurteilung (s. Tabelle 3).

Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben sowie erste interim Gesamtüberlebenszeit (OS; overall survival) Ergebnisse^b

^a Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test

^b Erste interim Gesamtüberlebensanalyse basierend auf 70 Ereignissen (von 191, die für die finale Analyse benötigt werden)

^c Angepasste statistische Signifikanzschwelle wurde nicht erreicht

Weder klinisch noch statistisch signifikante Unterschiede wurden zwischen den beiden Behandlungsarmen im Hinblick auf die Zeit bis zur endgültigen Verschlechterung der WHO PS (≥1 Punkt, HR 1.02; 95% KI: 0.63, 1.64) und Zeit bis zur endgültigen Verschlechterung des FACT-G total score (≥7 Punkte) beobachtet (HR 0.81; 95% KI: 0.55, 1.21).

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.

Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Afinitor- (n=277) oder Placeboarm (n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).

Afinitor war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Resultate des progressionsfreien Überlebens

^a Stratifizierter Log-Rank-Test

Die 6-Monats-Werte des progressionsfreien Überlebens betrugen 36% für Afinitor im Vergleich zu 9% für Placebo.

Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Afinitor und bei keinem unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der Afinitor-Behandlungsgruppe).

Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.

Andere Studien

Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit dem für Everolimus bekannten Anwendungsgebiet der Onkologie, mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Gabe von Afinitor Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (C_max) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. C_max ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist C_max geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.

Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration C_max um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und C_max um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.

Distribution

Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig und beträgt 17% bis 73%. Die Menge Everolimus im Plasma ist ungefähr 20% bei Blutkonzentrationen, die bei Krebspatienten unter Afinitor 10 mg/Tag beobachtet wurden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%.

Metabolismus

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente im humanen Blut. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus wurden im Blut erkannt, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch in Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass überwiegend die Muttersubstanz zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus beiträgt.

Elimination

Es wurden keine spezifischen Eliminationsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Daten von Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Faeces gefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.

Linearität/Nicht Linearität

Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC_0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. C_max ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag t_max wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC_0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.

Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Afinitor wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Afinitor Tabletten an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.

In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC_(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus war durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/Min.) nicht beeinflusst.

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Everolimus-Clearance (CL/F: Bereich 4.5-54.7 Liter/Stunde) gefunden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ethnizität

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt um 20% höher.

Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen

Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen C_min von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen C_min-Werten vollständig.

Präklinische Daten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.

Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 3.9- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität

Reproduktionstoxizität

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC_0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.

Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Nicht in Reich- und Sichtweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

59174 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2019.

Composizione

Principi attivi

Everolimus.

Sostanze ausiliarie

Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), antiossidante: butylhydroxytoluenum (E321), per compressa.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 2,5 mg:

compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso «LCL» su un lato e «NVR» sull'altro.

Compresse da 5 mg:

compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso «5» su un lato e «NVR» sull'altro.

Compresse da 10 mg:

compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso «UHE» su un lato e «NVR» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2 negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa dopo il fallimento di un trattamento con letrozolo o anastrozolo

Per il trattamento di

• pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica avanzati, in progressione di malattia, bene o moderatamente differenziati;
• pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2), non funzionanti, con rilevante progressione di malattia;
• pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, dopo il fallimento di un trattamento con sunitinib o sorafenib.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Afinitor deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Afinitor è di 10 mg una volta al giorno.

Afinitor deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, sempre con o sempre senza cibo (vedere «Farmacocinetica»).

Le compresse di Afinitor devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve recuperare la dose, bensì assumere la successiva dose abituale come prescritto.

Durata della terapia

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni

La gestione di effetti indesiderati gravi e/o intollerabili può richiedere una sospensione temporanea del trattamento con o senza riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Afinitor. Se è necessaria una riduzione della dose, si raccomanda una dose inferiore di circa il 50% rispetto alla dose giornaliera precedente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La riduzione, la sospensione o l'interruzione del trattamento e le possibili misure in caso di effetti indesiderati dovrebbero essere basate sulla valutazione clinica del medico curante e su un'analisi individuale rischio-beneficio.

• In caso di effetti indesiderati di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 2, può essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento fino al miglioramento dei sintomi a ≤ Grado 1. Nella maggior parte dei casi, il trattamento può essere ripreso con la stessa dose precedente. In caso di polmonite, il trattamento con Afinitor deve essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 3, può essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento fino al miglioramento dei sintomi a ≤ Grado 1. Il trattamento con Afinitor può, quindi, essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti indesiderati di Grado 4, il trattamento con Afinitor deve essere interrotto, eccetto in caso di trombocitopenia e neutropenia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.
• Disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno; se non ben tollerata la dose può essere ridotta a 2,5 mg.
• Disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C) – non raccomandato. Se il beneficio previsto supera il rischio, non superare la dose di 2,5 mg al giorno.
• Apportare i necessari aggiustamenti della dose qualora la condizione epatica (Child-Pugh) del paziente cambiasse durante il trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Afinitor non è raccomandato per l'uso in pazienti pedatrici affetti da cancro.

Genotipo/polimorfismi genetici

Moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP: ridurre la dose di circa il 50% in caso di pazienti che necessitano una somministrazione concomitante di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP. Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per la gestione degli effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Qualora le riduzioni della posologia siano inferiori alla dose minima disponibile, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione a giorni alterni. Se il trattamento con il moderato inibitore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (basato su 4 emivite degli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla co-somministrazione del moderato inibitore del CYP3A4-PgP (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Potenti induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di Afinitor con potenti induttori del suo metabolismo dovrebbe essere possibilmente evitata (vedere «Interazioni»).

Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un raddoppiamento della dose giornaliera di Afinitor utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori (in base ai dati farmacocinetici) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Se il trattamento con il potente induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3–5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente all'introduzione del potente induttore del CYP3A4 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso (vedere «Effetti indesiderati»). La polmonite non infettiva (compresa la malattia interstiziale polmonare) è stata riportata nel 12% dei pazienti trattati con Afinitor (vedere «Effetti indesiderati»). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere «Infezioni»).

I pazienti devono essere istruiti di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva e hanno pochi o nessun sintomo (Grado 1) possono continuare la terapia con Afinitor senza necessità di aggiustare la dose.

Se i sintomi sono moderati (Grado 2) può essere necessaria l'interruzione del trattamento fino a quando i sintomi clinici non si sono risolti. L'uso di corticosteroidi può essere indicato. Il trattamento può essere ripreso con una dose giornaliera di 5 mg Afinitor.

In caso di polmonite non infettiva di Grado 3, il trattamento con Afinitor deve essere interrotto fino a quando il miglioramento sia inferiore o uguale al Grado 1. A seconda delle singole condizioni cliniche, il trattamento con Afinitor può essere ripreso con una dose ridotta di circa il 50% rispetto alla precedente dose giornaliera. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia. In caso di polmonite non infettiva di Grado 4, il trattamento con Afinitor deve essere interrotto. I corticosteroidi possono essere indicati fino alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nei pazienti che necessitano di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere presa in considerazione la profilassi contro la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP).

La comparsa della polmonite è stata segnalata anche a dosi ridotte.

Infezioni

Afinitor ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere «Effetti indesiderati»). In pazienti in trattamento con Afinitor sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, comprese le infezioni polmonari, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni erano gravi (ad es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e in singoli casi sono risultate fatali. I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni durante il trattamento con Afinitor, prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione e, in tal caso, intraprendere prontamente un trattamento appropriato.

Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Afinitor. Durante il trattamento con Afinitor si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione; se viene diagnosticata un'infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l'interruzione di Afinitor. Se viene diagnosticata un'infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Afinitor deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.

In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni dei quali con esito fatale. La PJP può essere associata all'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere «Controindicazioni»).

Angioedema in caso di monoterapia e uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante possono presentare un rischio cinque volte maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) rispetto alla monoterapia con Afinitor (quasi il 3% rispetto allo 0,6%).

Eventi di insufficienza renale

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Afinitor. La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale (vedere «Effetti indesiderati» e «Analisi di laboratorio e monitoraggio»).

Stomatite

La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con Afinitor (vedere «Effetti indesiderati») e si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor più exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere «Proprietà/Effetti»). La gestione della stomatite può quindi comprendere l'uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in collutorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicamenti a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (vedere «Interazioni»).

Analisi di laboratorio e monitoraggio

• Funzionalità renale: nei pazienti trattati con Afinitor sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie e della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.
• Glicemia e lipemia: nei pazienti trattati con Afinitor sono stati riportati casi di iperglicemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno e i livelli dei lipidi ematici prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di iniziare a trattare un paziente con Afinitor.
• Grassi nel sangue: nei pazienti trattati con Afinitor sono stati riportati casi di dislipidemia (comprese ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell'inizio della terapia con Afinitor e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.
• Parametri ematologici: nei pazienti trattati con Afinitor sono state riportate riduzioni dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.

Interazioni

La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata poiché porta a un drastico aumento della concentrazione plasmatica di everolimus e, attualmente, non sono disponibili dati per definire il necessario aggiustamento della dose (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione in combinazione con moderati inibitori del CYP3A4/PgP. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, il paziente deve essere attentamente monitorato per gli effetti indesiderati e, se necessario, la dose deve essere ridotta in base all'AUC prevista (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

La co-somministrazione con induttori del CYP3A4 e/o della P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata (vedere «Interazioni»). Se la co-somministrazione di Afinitor con un potente inibitore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, la risposta clinica del paziente deve essere attentamente esaminata. Se la co-somministrazione di un potente inibitore del CYP3A4/della PgP non può essere evitata, deve essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di Afinitor (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

A causa del potenziale di interazione tra medicamenti, si raccomanda cautela quando Afinitor è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente. Se Afinitor è assunto con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente, il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglietto illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere «Interazioni»).

La co-somministrazione di Afinitor e un ACE-inibitore (ad es. rampiril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità epatica

Everolimus non è raccomandato nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Vaccinazioni

Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi e lo stretto contatto con vaccini vivi durante il trattamento con Afinitor (vedere «Interazioni»).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto, Afinitor deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un moderato inibitore della pompa di efflusso multifarmaco della P-glicoproteina (PgP). Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Effetti di Afinitor su altri medicamenti

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus:

studi su volontari sani dimostrano che non ci sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra Afinitor e gli inibitori dell'atorvastatina HMG-CoA reduttasi (un substrato del CYP3A4) e pravastatina (un substrato non-CYP3A4).

In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del metabolismo del substrato ciclosporina del CYP3A4 e un inibitore misto del substrato destrometorfano del CYP2D6. Dopo una dose orale di 10 mg al giorno o 70 mg alla settimana, la C_max media di everolimus allo stato di equilibrio dinamico (C_max,ss) è da 12 a 36 volte inferiore ai valori Ki di inibizione in vitro. Un effetto di everolimus sul metabolismo dei substrati CYP3A4 e CYP2D6 è stato quindi considerato improbabile. Tuttavia, un'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino non può essere esclusa e potrebbe influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4.

Uno studio su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam con everolimus ha portato a un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC_(0-inf) di midazolam. Tuttavia, il rapporto metabolico dell'AUC_(0-inf) (1-idrossi-midazolam/midazolam) e il t_1/2 terminale del midazolam sono rimasti invariati. Ciò suggerisce che l'aumentata esposizione al midazolam è causata dagli effetti di everolimus nel tratto gastrointestinale quando entrambi i farmaci sono assunti contemporaneamente.

La co-somministrazione di everolimus e di deposito di octreotide ha aumentato la C_min dell'octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47 (IC 90%: 1,32–1,64). È improbabile che questo aumento abbia un impatto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.

L'uso concomitante di everolimus ed exemestane ha aumentato la C_min e la C_2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 71%. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza.

Effetti di altri medicamenti su Afinitor

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus:

le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Un trattamento concomitante con potenti inibitori dei CYP3A4/PgP (ad es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina) dovrebbe essere evitato.

È stata osservata un'esposizione a everolimus drasticamente aumentata (C_max e AUC aumentate rispettivamente di 3,9 e 15 volte) in soggetti sani quando everolimus è stato co-somministrato al ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della PgP).

Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (es. eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir o aprepitant) e inibitori della PgP richiede cautela. Ridurre la dose di Afinitor se co-somministrato insieme a moderati inibitori del CYP3A4/della PgP (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati.

È stato osservato un aumento dell'esposizione a everolimus in soggetti sani quando everolimus è stato co-somministrato insieme alle seguenti sostanze:

• eritromicina (un moderato inibitore del CYP3A4 e un inibitore della PgP; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2 e 4,4 volte);
• verapamil (un moderato inibitore del CYP3A4 e un inibitore della PgP; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2,3 e 3,5 volte);
• ciclosporina (un substrato del CYP3A4 e un inibitore della PgP; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 1,8 e 2,7 volte).

Pompelmo, succo di pompelmo e altri alimenti con un effetto noto sul citocromo P450 e sull'attività della PgP non devono essere consumati durante il trattamento.

La presenza o l'assenza di substrati del CYP3A4 e/o della PgP durante la somministrazione di everolimus non ha causato differenze percettibili nel C_min di everolimus se somministrato in dosi giornaliere di 10 mg o 5 mg.

La co-somministrazione di deboli inibitori del CYP3A4 con o senza inibitori della PgP non ha avuto alcun effetto riconoscibile sulla C_min di everolimus se somministrato con il regime di 10 mg o 5 mg al giorno.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus:

le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Un trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A4/PgP dovrebbe essere evitato. Se Afinitor deve essere co-somministrato con un potente induttore del CYP3A4/della PgP (ad es. rifampicina e rifabutina), di solito è necessario aggiustare la dose (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il pretrattamento di soggetti sani con dosi multiple di rifampicina (un induttore del CYP3A4 e della PgP) da 600 mg al giorno per 8 giorni seguito da una singola dose di everolimus ha aumentato di quasi 3 volte la clearance di everolimus dopo somministrazione orale e diminuito la Cmax del 58% e l'AUC del 63%.

Altri potenti induttori di CYP3A4/PgP potrebbero aumentare il metabolismo di everolimus e abbassare i livelli ematici di everolimus, inclusi l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum),

anticonvulsivi (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) e farmaci anti HIV (ad es. efavirenz, nevirapina). Tuttavia, i loro effetti non sono stati valutati in dettaglio.

Vaccinazioni

Afinitor può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Afinitor possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Afinitor (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Esempi di vaccini vivi sono: vaccini intranasali contro l'influenza, il morbillo, la parotite, la rosolia, anti-BCG (Bacillus Calmette-Guérin), la febbre gialla, la varicella, il tifo TY21a e l'anti-polio orale.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti riguardanti l'uso di Afinitor in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere «Dati preclinici»). Afinitor non dovrebbe essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto. I pazienti di sesso maschile che assumono Afinitor non dovrebbero essere dissuasi dal cercare di concepire bambini.

Vi sono state segnalazioni di esposizione a everolimus durante la gravidanza (esposizione della madre o del padre al momento del concepimento) senza riportare anomalie congenite. In alcuni casi la gravidanza è stata regolare con la nascita di bambini sani.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte materno. Pertanto, le donne in trattamento con Afinitor non dovrebbero allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Le donne in età fertile dovrebbero essere informate circa l'uso di un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Afinitor e nelle 8 settimane dopo l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. I pazienti devono essere consapevoli che nausea, vomito e affaticamento possono verificarsi durante il trattamento con Afinitor.

Effetti indesiderati

I dati sugli effetti indesiderati dei medicamenti si basano su dati di sicurezza aggregati per i pazienti trattati con Afinitor (N=1377). L'effetto di Afinitor è stato studiato in cinque studi di fase III, randomizzati, controllati, in doppio cieco, confrontati con placebo o con controllo attivo (tabella 1).

Tabella 1: Dati di sicurezza aggregati degli studi oncologici con Afinitor

Gli effetti indesiderati del medicamento registrati con maggiore frequenza (incidenza ≥1/10 e per i quali lo sperimentatore sospetta un nesso causale con il trattamento) nella banca dati dei dati sulla sicurezza della fase di trattamento in doppio cieco degli studi controllati di fase III sono stati (in ordine discendente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, appetito ridotto, anemia, polmonite, disgeusia, edema periferico, astenia, perdita ponderale, prurito, tosse, epistassi, iperglicemia, vomito, cefalea, dispnea e ipercolesterolemia.

Gli effetti indesiderati del medicamento più frequenti di Grado 3-4 (incidenza da ≥1/100 a <1/10 e per i quali lo sperimentatore sospetta un nesso causale con il trattamento) nella banca dati dei dati sulla sicurezza della fase di trattamento in doppio cieco degli studi, sono stati stomatite, iperglicemia, infezioni, anemia, affaticamento, diarrea, polmonite, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, linfopenia, emorragie, astenia, aumento dell'ALT, ipofosfatemia, infezione polmonare e aumento dell'AST.

La tabella che segue mostra le classi di frequenza degli effetti indesiderati del medicamento correlati al trattamento a partire dai dati aggregati riportati nella fase di trattamento in doppio cieco degli studi controllati di fase III di cui sopra.

Frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), compresi i singoli casi.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni^a (21%).

Negli studi clinici, everolimus è stato associato a gravi casi di riattivazione dell'epatite B, compreso l'esito fatale. La riattivazione delle infezioni è un evento previsto durante l'immunosoppressione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (17%).

Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia.

Non comune: pancitopenia, aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (incl. angioedema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (incl. anoressia 19%), iperglicemia(11%), ipercolesterolemia (10%).

Comune: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, diabete mellito, ipokaliemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (16%), cefalea (11%).

Non comune: ageusia.

Patologie dell'occhio

Comune: edema delle palpebre.

Non comune: congiuntivite.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Comune: emorragie^b, ipertensione.

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: polmonite^c (incl. polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, alveolite, emorragia alveolare polmonare, tossicità polmonare) (17%), tosse (12%), epistassi (11%), dispnea (10%).

Non comune: emottisi, embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite^d (63%), diarrea (25%), nausea (19%), vomito (11%).

Comune: bocca secca, dolore addominale, dispepsia, dolore del cavo orale, disfagia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (35%), prurito (12%).

Comune: cute secca, patologia delle unghie, eritema, acne, sindrome mano-piede^e.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, insufficienza renale.

Non comune: aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Sulla base dei risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con Afinitor (vedere «Dati preclinici»).

Comune: mestruazioni irregolari^f.

Non comune: amenorrea secondaria^f e squilibrio associato dell'ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH) sono stati osservati nelle donne.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (28%), edema periferico (15%), astenia (13%).

Comune: piressia, infiammazione della mucosa.

Non comune: dolore toracico non cardiaco, cicatrizzazione ritardata di ferita.

Esami diagnostici

Molto comune: calo ponderale (12%).

Comune: aumento dell'AST, aumento dell'ALT, creatinina ematica aumentata.

^a Comprende tutte le reazioni nell'ambito di «infezioni e infestazioni» comprese, comune: polmonite, infezione del tratto urinario; non comune: herpes zoster, bronchite, ascesso, sepsi, casi isolati di infezioni opportunistiche (es. aspergillosi, candidiasi ed epatite B) e miocardite virale

^b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente

^c Comprende, molto comune: polmonite e comune: malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, alveolite, emorragia polmonare alveolare e tossicità polmonare

^d Comprende, molto comune: stomatite; comune: stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua, glossite e, non comune: glossodinia

^e Segnalata come eritrodisestesia palmo-plantare

^f Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati di sicurezza

Descrizione di alcuni effetti collaterali

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, everolimus è stato associato a casi gravi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale. Inoltre, è stata segnalata anche amenorrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, everolimus è stato associato a casi di infezione polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni con esito fatale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE-inibitori (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uno studio a braccio singolo in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor ed exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere «Proprietà/Effetti»).

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In tutti i casi di sovradosaggio, dovrebbero essere introdotte misure generali di prevenzione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:L01XE10

Meccanismo d'azione

Everolimus è un inibitore dell'mTOR, selettivo per il complesso di trasduzione del segnale mTOR Raptor (mTORC1). L'mTOR gioca un ruolo chiave come serin-treonin chinasi nella cascata di trasduzione del segnale PI3K/AKT.

Questa via del segnale è nota per essere disturbata in numerosi tumori maligni umani.

Farmacodinamica

Everolimus agisce attraverso un'interazione altamente affine con la proteina del recettore intracellulare FKBP12. Il complesso FKBP12/everolimus si lega all'mTORC1 e ne inibisce la capacità di trasduzione del segnale. La trasduzione del segnale dell'mTORC1 agisce modulando la fosforilazione degli effettori a valle, di cui i più caratterizzati sono i regolatori della traduzione della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4E-BP). La ridotta attività di S6K1 e 4E-BP1 come conseguenza dell'inibizione dell'mTORC1 influisce sulla traduzione in mRNA delle proteine chiave coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, nella glicolisi e nell'adattamento alle condizioni di ipossia. Questo inibisce la crescita tumorale e l'espressione dei fattori indotti dall'ipossia (ad es. fattore di trascrizione HIF-1), che porta a una ridotta espressione dei fattori coinvolti nell'aumento dell'effetto dei processi di angiogenesi tumorale (ad es. fattore di crescita endoteliale vascolare VEGF). Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni. In linea con il ruolo di regolatore centrale dell'mTORC1, everolimus ha dimostrato di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali, la glicolisi e l'angiogenesi nei tumori solidi in vivo attraverso due meccanismi indipendenti di inibizione della crescita tumorale, cioè l'attività diretta delle cellule antitumorali e l'inibizione dello scomparto stromale del tumore.

In combinazione con l'inibitore dell'aromatasi exemestane in vitro, nell'ambito di una linea cellulare di carcinoma mammario con sovraespressione dell'aromatasi, everolimus ha mostrato un aumento dell'inibizione della proliferazione cellulare rispetto a entrambi i composti da soli. Studi in vitro dimostrano che le cellule del carcinoma mammario HER2+ e dipendente dagli estrogeni sono sensibili agli effetti inibitori di everolimus e che il trattamento combinato con everolimus e inibitori dell'aromatasi, dell'AKT dell'HER2 migliora sinergicamente l'attività antitumorale di everolimus.

Nelle cellule del carcinoma mammario, la resistenza agli inibitori dell'aromatasi può essere invertita in seguito all'attivazione dell'AKT mediante la co-somministrazione di everolimus.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario

Lo studio BOLERO-2 (Studio CRAD001Y2301) randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, con Afinitor + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in 724 donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2 negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. Le pazienti con metastasi viscerali sintomatiche non sono state incluse nello studio. Le pazienti sono state randomizzate per ricevere everolimus (10 mg al giorno) (n=485) o placebo corrispondente (n=239) in aggiunta all'exemestano (25 mg al giorno).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (overall survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (overall response rate, ORR), il tasso di beneficio clinico (clinical benefit rate, CBR), il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell'ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Altri endpoint includevano cambiamenti nei marcatori del turn-over osseo dopo 6 e 12 settimane.

L'analisi finale della PFS ha mostrato un beneficio clinico statisticamente significativo per everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane sotto forma di un aumento di 2,5 volte della PFS mediana (mediana: 7,82 mesi contro 3,19 mesi, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, valore p <0,0001).

L'analisi della revisione centralizzata indipendente ha mostrato un aumento di 2,7 volte della PFS mediana (11,01 mesi contro 4,14 mesi, HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; valore p <0,0001).

Al momento dell'analisi finale dei dati per la OS, quando il 55,1% delle pazienti del gruppo everolimus e il 59,8% delle pazienti del gruppo di controllo erano decedute, la durata media della OS era di 31 mesi per everolimus + exemestane rispetto a 26,6 mesi per placebo + exemestane (HR = 0,89; IC al 95%: 0,73, 1,10; valore p = 0,1426).

L'effetto stimato del trattamento sulla sopravvivenza libera da progressione è stato supportato da un'analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio (HR) stimato per il trattamento placebo + exemestane compreso tra 0,25 a 0,60.

Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato un effetto terapeutico omogeneo e consistente nei principali sottogruppi demografici e prognostici, indipendentemente dalla sensibilità alle precedenti terapie ormonali e dalla presenza di metastasi viscerali.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica, gastrointestinale o polmonare avanzati

Lo studio RADIANT-4 (Studio CRAD001T2302) di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC condotto in pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici avanzati (pNET), ha mostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di Afinitor rispetto al placebo con un aumento di 2,4 volte della sopravvivenza libera da progressione mediana (progression-free survival, PFS) (11,04 mesi rispetto a 4,6 mesi); questo ha portato a una riduzione del rischio correlato alla PFS del 65% (HR 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p<0,0001) (vedere Tabella 2).

Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con pNET avanzato con progressione della malattia nei 12 mesi precedenti. I pazienti sono stati stratificati per la precedente chemioterapia citotossica (sì/no) e per il performance status dell'OMS (0 vs. 1 e 2). Il trattamento con analoghi della somatostatina è stato permesso come parte della BSC.

L'endpoint primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore. Dopo una progressione radiologica documentata, i pazienti potevano essere smascherati dallo sperimentatore: i pazienti che erano stati assegnati al trattamento con placebo potevano quindi ricevere Afinitor in aperto.

Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva ORR (risposta completa (complete response, CR) o risposta parziale (partial response, PR)), la durata della risposta e la sopravvivenza globale.

Un totale di 410 pazienti sono stati assegnati al trattamento con 10 mg/giorno di Afinitor (n=207) o placebo (n=203) in un rapporto di 1:1. Le caratteristiche demografiche erano equilibrate (età media 58 anni, 55% uomini, 78,5% caucasici).

Tabella 2: RADIANT-3 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

^a Comprende le decisioni in caso di discrepanze tra la valutazione radiologica dello sperimentatore e la valutazione radiologica centralizzata

^b Valore p ad una coda del log-rank test stratificato

Il tasso di PFS a 18 mesi era del 34,2% per Afinitor rispetto all'8,9% per il placebo.

Il tasso di risposta obiettiva valutato dall'esaminatore era del 4,8% nel braccio everolimus rispetto al 2,0% nel braccio placebo.

La durata mediana della sopravvivenza globale per il braccio everolimus è stata di 44,0 mesi rispetto a 37,7 mesi per il braccio placebo (HR=0,94 (IC 95% 0,73–1,20) valore p = 0,300). Con il progredire della malattia, 172 dei 203 pazienti originali randomizzati con placebo (84,7%) (studio in cieco) sono stati smascherati e trattati con Afinitor (studio in aperto). Ciò ha influenzato l'analisi delle differenze di sopravvivenza globale legate al trattamento.

Lo studio RADIANT-4 (studio CRAD001T2302) di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con Afinitor più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC è stato condotto in pazienti con tumori neuroendocrini avanzati di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (G1 e G2) non funzionanti, senza sintomatologia pregressa o attiva correlabile alla sindrome da carcinoide. La randomizzazione è stata stratificata dopo l'uso di un analogo della somatostatina (SSA), in base all'origine del tumore e al performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO Performance Status).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione modificata RECIST 1.0) sulla base di esami radiografici indipendenti.

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere everolimus (10 mg al giorno) (n=205) o placebo (n=97). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 40,4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto Afinitor e 19,6 settimane per quelli che hanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio placebo non sono passati a everolimus al momento della progressione.

Lo studio ha mostrato un beneficio clinico maggiore di everolimus statisticamente significativo rispetto al placebo di 2,8 volte l'estensione della PFS mediana (11,01 mesi contro 3,91 mesi). Ciò si traduce in una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte (HR 0,48; IC 95%): 0,35, 0,67; valore p ad una coda del log-rank test stratificato <0,0001) da valutazione indipendente (vedere Tabella 3).

Tabella 3: RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione e primi risultati intermedi di sopravvivenza globale (OS; overall survival)^b

^a Valore p ad una coda del log-rank test stratificato

^b Prima analisi intermedia della sopravvivenza globale basata su 70 eventi (di cui 191 necessari per l'analisi finale)

^c La soglia di rilevanza statistica corretta non è stata raggiunta

Non sono state osservate differenze clinicamente o statisticamente significative tra i due bracci di trattamento in termini di tempo al deterioramento finale del WHO PS (≥1 punto, HR 1,02; IC 95%: 0,63, 1,64) e di tempo al deterioramento finale del punteggio totale FACT-G (≥7 punti) (HR 0,81; IC 95%: 0,55, 1,21).

Carcinoma renale avanzato

Lo studio RECORD-1 (CRAD001C2240) di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, è stato condotto in pazienti con carcinoma renale metastatico che avevano presentato progressione durante o dopo la terapia con un inibitore della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sunitinib, sorafenib, o entrambi), trattati con everolimus alla dose di 10 mg/die verso placebo, entrambi i trattamenti in associazione alla migliore terapia di supporto. Era consentita anche precedente terapia con bevacizumab e interferone-alfa. I pazienti sono stati stratificati secondo i criteri prognostici del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gruppi di rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e la terapia antitumorale precedente (1 vs. 2 VEGFR-TKI precedenti).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, documentato utilizzando i criteri RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») e valutato mediante una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta tumorale obiettiva, la sopravvivenza globale, i sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita. A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva smascherare i pazienti: i pazienti randomizzati per il placebo potevano allora essere trattati con everolimus 10 mg/die in aperto. Il Comitato indipendente per il controllo dei dati ha raccomandato l'interruzione dello studio al tempo della seconda analisi ad interim poiché l'endpoint primario era stato raggiunto.

In totale, 416 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 2:1, per ricevere Afinitor (n=277) o placebo (n=139). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana aggregata [61 anni; intervallo 27-85], 78% maschi, 88% di razza caucasica, numero di precedenti terapie con VEGFR-TKI [1 trattamento: 74%, 2 trattamenti: 26%]).

Afinitor è risultato superiore al placebo rispetto all'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione: con una riduzione statisticamente significativa del 67% del rischio di progressione o morte (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Risultati della sopravvivenza libera da progressione

^a Log-rank test stratificato

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi era del 36% per Afinitor rispetto al 9% per placebo.

Risposte tumorali obiettive confermate sono state osservate in 5 pazienti (2%) trattati con Afinitor, mentre nessuna risposta è stata osservata nei pazienti trattati con placebo. Pertanto, il vantaggio in sopravvivenza libera da progressione riflette principalmente la popolazione con stabilizzazione della malattia (corrispondente al 67% del gruppo di trattamento con Afinitor).

I risultati finali della sopravvivenza globale hanno mostrato una tendenza a favore di Afinitor; la differenza tra i bracci di trattamento non è risultata statisticamente significativa (hazard ratio 0,90; IC: 0,71–1,14; p=0,183). Il passaggio dal braccio placebo al trattamento in aperto con Afinitor nei pazienti dopo la progressione della malattia è stato eseguito in 111 pazienti su 139 (79,9%) e può aver impedito che fosse dimostrata una differenza di sopravvivenza globale correlata al trattamento.

Altri studi

La stomatite è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con Afinitor (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). In uno studio successivo all'introduzione sul mercato a braccio singolo in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (n=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone (0,5 mg/ 5 ml) in soluzione orale senza alcol come collutorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell'inizio del trattamento con Afinitor (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di Grado ≥2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L'incidenza della stomatite di Grado 1 è stata del 18,8% (n=16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di Grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia, ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di compresse di Afinitor, le concentrazioni di picco (C_max) di everolimus si raggiungono, in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, in condizioni di digiuno o dopo uno spuntino leggero senza grassi da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale di 5-70 mg di everolimus. La C_max è proporzionale alla dose a dosi giornaliere comprese tra 5 e 10 mg. Con dosi singole di 20 mg e oltre, la C_max è inferiore a quanto ci si aspetterebbe rispetto alla proporzionalità della dose. Tuttavia, l'AUC è proporzionale alla dose nell'intero intervallo compreso tra 5 e 70 mg.

Effetto del cibo: in soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l'esposizione sistemica di Afinitor 10 mg compresse (AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della C_max del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l'AUC del 32% e la C_max del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è concentrazione-dipendente, varia da 17% a 73% nel range da 5 a 5'000 ng/ml. Nei pazienti oncologici trattati con Afinitor 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Metabolismo

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, ovvero tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell'anello ciclico e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità e hanno mostrato un'attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Pertanto, si presume che sia principalmente il prodotto d'origine che contribuisce all'attività farmacologica.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radiomarcato in combinazione con ciclosporina, l'80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d'origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Linearità/Non linearità

Dopo somministrazione di Afinitor compresse in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, l'AUC0-τ allo stato di equilibrio dinamico è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro 2 settimane. La C_max è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il t_max si raggiunge 1–2 ore dopo l'assunzione della dose. È stata osservata, allo stato di equilibrio dinamico, una correlazione significativa tra AUC0-τ e il livello di valle prima della somministrazione alla dose giornaliera. L'emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Afinitor sono state valutate in due studi con singola dose orale di Afinitor compresse in soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale. In uno studio, l'AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è risultata doppia rispetto a quella riscontrata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

In un secondo studio condotto su 34 soggetti con disturbi della funzionalità epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell'esposizione di 1,6‑volte, 3,3-volte e 3,6-volte (ossia AUC_(0-inf)) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica). Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica in base al loro stato Child-Pugh. Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

In un'analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11–107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Pazienti anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell'età (27–85 anni) sulla clearance orale di everolimus (CL/F: 4,5–54,7 litri/ora).

Bambini e adolescenti

Non ci sono indicazioni per l'uso di Afinitor in pazienti pediatrici oncologici (vedere «Posologia/impiego»).

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile.

Da un'analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

Relazione tra esposizione e risposta

È stata osservata una moderata interazione tra la diminuzione della fosforilazione di 4E-BP1 (P4E-BP1) nel tessuto tumorale e la C_min media di everolimus allo stato di equilibrio dinamico nel sangue dopo somministrazione giornaliera di 5 o 10 mg di everolimus. Ulteriori dati suggeriscono che l'inibizione della fosforilazione della S6 chinasi è molto sensibile all'inibizione dell'mTOR. L'inibizione della fosforilazione di eIF-4G è stata completa dopo la dose giornaliera di 10 mg a tutti i livelli di C_min.

Dati preclinici

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino nano, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell'epididimo ed atrofia dell'utero) in diverse specie; i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l'età nell'epitelio tubulare, idronefrosi aumentata) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino nano.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino nano, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell'intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell'esposizione terapeutica.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l'esposizione sistemica prevista in clinica.

Mutagenicità

Gli studi sulla genotossicità non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti nell'intervallo di esposizione terapeutica di 5 mg/kg (52 ng h/ml e 414 ng h/ml rispettivamente rispetto a 560 ng h/ml di esposizione umana inferiore a 10 mg/die), valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C'è stata evidenza di reversibilità. Nei ratti femmine, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg (con un'esposizione plasmatica di solo il 4% della AUC_0–24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati, suggerendo una diminuzione della fertilità femminile dovuta al medicamento.

Everolimus può attraversare la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell'intervallo terapeutico. L'incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l'embriotossicità si è manifestata con un aumento della frequenza del riassorbimento in stadio avanzato.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità e non conservare a temperature superiori ai 30 °C.

Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Numero dell'omologazione

59174 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principes actifs

Evérolimus.

Excipients

Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluolum (E321), pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 2,5 mg:

Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Comprimés à 5 mg:

Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Comprimés à 10 mg:

Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «UHE» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des femmes ménopausées avec du cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.

Traitement

• des patients avec des tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, avancées, progressives, bien ou modérément différenciées;
• des patients avec des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire avancées, avec progression de la tumeur cliniquement pertinente;
• des patients avec des carcinomes à cellules rénales avancés après échec d'un traitement par le sunitinib ou le sorafénib.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Afinitor doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Afinitor est de 10 mg en une prise unique quotidienne.

Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique»).

Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Afinitor. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (cf. «Mises en garde et précautions»).

La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.

• En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
• En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Afinitor doit être repris à une dose plus faible.
• En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Afinitor peut ensuite être repris à une dose plus faible.
• En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté, sauf en cas de thrombocytopénie et de neutropénie.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

• Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
• Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2,5 mg par jour.
• Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2,5 mg.
• La posologie doit être adaptée si la fonction hépatique d'un patient (selon Child-Pugh) change au cours du traitement.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Afinitor n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.

Génotype/polymorphismes génétiques

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: Si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cette mesure doit être respectée avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Inducteurs puissants du CYP3A4: L'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme devrait être évitée dans toute la mesure du possible (cf. «Interactions»).

Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (cf. «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Pneumopathie inflammatoire non infectieuse

La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (cf. «Infections»).

Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Afinitor peut être poursuivi sans modification de la posologie.

En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Afinitor par jour.

En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.

Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.

Des pneumopathies ont également été signalées à des doses réduites.

Infections

Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (cf. «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose ou candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.

Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Afinitor. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'Afinitor. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'Afinitor. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par Afinitor, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (cf. «Contre-indications»).

Angio-œdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)

Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-œdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Afinitor seul (environ 3% et 0,6%).

Survenue d'insuffisances rénales

Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par Afinitor avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir «Effets indésirables» et «Examens de laboratoire et surveillance»).

Stomatite

Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités avec Afinitor (cf. «Effets indésirables») et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus de l'exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de thym doivent être évitées car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (cf. «Interactions»).

Examens de laboratoire et surveillance

• Fonction rénale: Une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
• Glycémie et lipidémie: Une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
• Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés lors de l'introduction du traitement d'Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
• Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes été observée chez les patients sous Afinitor (cf. «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.

Interactions

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et parce qu'on ne dispose pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée
(cf. «Interactions»). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle de ces substrats du CYP3A4 administrés par voie orale (cf. «Interactions»).

L'administration concomitante d'Afinitor et d'inhibiteurs de l'ECA (p.ex. ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique

Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation d'évérolimus n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice possible soit supérieur au risque (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants doivent être évités pendant le traitement par Afinitor (cf. «Interactions»).

Complications de la cicatrisation

La cicatrisation lente des plaies est un effet commun à la classe des dérivés de la rapamycine, dont fait partie l'évérolimus. Afinitor doit donc être employé avec discernement en cas d'intervention chirurgicale.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P, pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Effet d'Afinitor sur d'autres médicaments

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:

Des études chez des volontaires sains n'ont pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Afinitor et l'atorvastatine (un substrat du CYP3A4) ou la pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4), deux inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.

In vitro, l'évérolimus a exercé une inhibition compétitive sur le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et s'est avéré être un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la C_max moyenne à l'état d'équilibre (C_max,ss) de l'évérolimus est plus de 12 à 36 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) in vitro. Il a donc été considéré comme invraisemblable que l'évérolimus ait une action sur le métabolisme des substrats du CYP3A4 et du CYP2D6. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue et elle pourrait influencer la biodisponibilité des substrats du CYP3A4.

Une étude effectuée chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam avec l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la C_max du midazolam et une augmentation de 30% de l'ASC_(0-inf) du midazolam. Le rapport métabolique de l'ASC_(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) ainsi que la t_1/2 terminale du midazolam sont toutefois restés inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration concomitante des deux médicaments.

L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide dépôt a augmenté la C_min de l'octréotide avec un rapport des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 (IC 90%: 1,32-1,64). Il est peu vraisemblable que cette élévation ait une influence clinique significative sur la réponse au médicament en termes d'efficacité chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées.

L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation des C_min et C_2h d'exémastane de 45% et de 71% respectivement. Ces concentrations accrues d'exémestane ne sont pas susceptibles d'affecter l'efficacité et la sécurité du produit.

Effet d'autres médicaments sur Afinitor

Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'évérolimus:

Les substances inhibitrices du CYP3A4/de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus en diminuant son métabolisme et son efflux hors des cellules intestinales.

Il faut éviter un traitement simultané avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine).

L'administration simultanée d'évérolimus et de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP) à des volontaires sains a entraîné une augmentation drastique de l'exposition à l'évérolimus (la C_max et l'ASC ont été multipliées respectivement par 3,9 et 15).

La prudence est requise lors du traitement simultané avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazoale, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et de la PgP. Il convient de réduire la posologie d'Afinitor en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'ajustement posologique proposé n'est pas toujours optimal en raison de la grande variabilité interindividuelle. Une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée.

Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains lors de l'administration simultanée d'évérolimus avec les substances suivantes:

• Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la C_max et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2 et 4,4).
• Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la C_max et l'ASC ont été multipliées respectivement par 2,3 et 3,5 fois).
• Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; la C_max et l'ASC ont été multipliées respectivement par 1,8 et 2,7 fois).

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments ayant une action connue sur l'activité du cytochrome P450 et de la PgP ne doivent pas être pris pendant le traitement.

La présence ou l'absence de substrats du CYP3A4 et/ou de la PgP lors de l'administration d'évérolimus n'a induit aucune différence notable de la C_min d'évérolimus sous traitement par des doses journalières de 10 mg ou 5 mg.

L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 en présence ou en l'absence d'inhibiteurs de la PgP n'a pas eu d'influence notable sur la C_min d'évérolimus sous traitement lors d'un schéma de 10 mg ou 5 mg par jour.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:

Les inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus en augmentant son métabolisme ou son efflux hors des cellules intestinales.

Il faut éviter un traitement simultané avec des inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP. Si Afinitor doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), il est en règle générale nécessaire d'ajuster la posologie (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Le traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur du CYP3A4 et de la PgP) pendant 8 jours suivi d'une dose unique d'évérolimus a presque triplé la clearance de l'évérolimus après son administration orale et a diminué sa C_max de 58% et son ASC de 63%.

D'autres inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP, notamment le millepertuis (Hypericum perforatum), les anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) et les médicaments contre le VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine), peuvent comme attendu augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus. Leurs effets n'ont toutefois pas été étudiés en détail.

Vaccinations

La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Afinitor peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (cf. «Mises en garde et précautions»). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, contre les oreillons, contre la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG, vaccins contre la fièvre jaune, contre la varicelle et contre la typhoïde TY21a.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi d'Afinitor chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryo-fœtale (cf. «Données précliniques»). Afinitor ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel s'avère supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les patients de sexe masculin prenant Afinitor ne devraient pas être découragés à tenter de concevoir des enfants.

Des expositions à l'évérolimus au cours de la grossesse ont été rapportées (exposition de la mère ou du père au moment de la conception), sans toutefois que des anomalies congénitales aient été signalées. Dans quelques cas, la grossesse est arrivée normalement à son terme et les enfants sont venus au monde en bonne santé.

Allaitement

On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites sont cependant passés facilement dans le lait de rates allaitantes. Les femmes traitées par Afinitor ne devraient donc pas allaiter pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Afinitor et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par Afinitor.

Effets indésirables

Les renseignements concernant les effets médicamenteux indésirables reposent sur les données cumulées concernant la sécurité des patients traités par Afinitor (n = 1377). Les effets d'Afinitor ont été évalués dans le cadre de cinq essais contrôlés de phase III, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo ou substance active (tableau 1).

Tableau 1: Données cumulées concernant la sécurité dans les études oncologiques avec Afinitor

Les effets indésirables le plus fréquemment enregistrés (incidence ≥1/10 et suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) dans la base des données cumulées de sécurité provenant des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III sont (par ordre décroissant): stomatite, éruption, fatigue, diarrhées, infections, nausées, appétit diminué, anémie, pneumopathie inflammatoire, dysgueusie, œdèmes périphériques, asthénie, poids diminué, prurit, toux, épistaxis, hyperglycémie, vomissements, céphalées, dyspnée et hypercholestérolémie.

Les effets indésirables de grades 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 à <1/10 et avec suspicion de la part du médecin-investigateur d'une relation de causalité avec le médicament) issus base de la basede données de sécurité regroupées des phases de traitement en double-aveugle e, des étaient les suivants: stomatite, hyperglycémie, infections, anémie, fatigue, diarrhée, pneumopathie infectieuse, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, saignements, asthénie, élévation de l'ALAT, hypophosphatémie et élévation de l'ASAT.

Le tableau ci-dessous répertorie les classes de fréquence des effets indésirables liés au traitement provenant des données cumulées des phases de traitement en double aveugle des études contrôlées de phase III mentionnées ci-dessus.

Fréquences: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris rapports isolés.

Infections et infestations

Très fréquents: Infections^a (21%).

L'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation d'hépatite B à l'issue parfois fatale au cours des études cliniques. La réactivation d'infections fait partie des risques liés à l'immunosuppression.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (17%).

Fréquents: thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie.

Occasionnels: pancytopénie, aplasie isolée de la ligne rouge (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité (y compris angio-œdème).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (y compris anorexie 19%), hyperglycémie (11%), hypercholestérolémie (10%).

Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (16%), céphalées (11%).

Occasionnels: agueusie.

Affections oculaires

Fréquents: œdème palpébral.

Occasionnels: conjonctivite.

Affections cardiaques

Occasionnels: insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: hémorragies^b, hypertension.

Occasionnels: thrombose veineuse profonde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: pneumopathie inflammatoire^c (y compris pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltrations pulmonaires, alvéolites, hémorragies pneumo-alvéolaires et toxicité pulmonaire) (17%), toux (12%), épistaxis (11%), dyspnée (10%).

Occasionnels: hémoptysie (toux avec émission de sang), embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: stomatite^d (63%), diarrhée (25%), nausées (19%), vomissements (11%).

Fréquents: bouche sèche, douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs de la bouche, dysphagie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (35%), prurit (12%).

Fréquents: sécheresse cutanée, trouble unguéal, érythème, acné, syndrome des pieds et des mains^e.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: protéinurie, insuffisance rénale.

Occasionnels: augmentation de la fréquence des mictions au cours de la journée, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Sur la base des données précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être limitée par un traitement par Afinitor (cf. «Données précliniques»).

Fréquents: règles irrégulières^f.

Occasionnels: aménorrhée secondaire et, en association, des troubles de l'équilibre des hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulantes (FSH) ont été observés chez des femmes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (28%), œdèmes périphériques (15%), asthénie (13%).

Fréquents: fièvre, inflammation de la muqueuse.

Occasionnels: douleurs thoraciques non cardiaques, retard de la cicatrisation des plaies.

Investigations

Très fréquents: poids diminué (12%).

Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), créatinine sanguine augmentée.

^a comprend toutes les réactions mentionnées à la rubrique «Infections et infestations», y compris «fréquents»: pneumonie et infection du tractus urinaire, et «occasionnel»: infection par zona, bronchite, abcès, septicémie et «cas isolés» d'infections à germes opportunistes (par ex. aspergillose, candidose et hépatite B), ainsi que myocardite virale

^b y compris différents événements hémorragiques provenant de différentes zones et ne figurant pas en détail dans la liste

^c y compris «très fréquent»: pneumopathie inflammatoire et «fréquent»: pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire, «occasionnels»: alvéolite, hémorragie alvéolaire et toxicité pulmonaire

^d y compris «très fréquent»: stomatite; «fréquent»: stomatite aphteuse, ulcération buccale, ulcération de la langue; glossite «occasionnels»: glossodynie

^e rapporté en tant que syndrome érythro-dysesthésique palmo-plantaire

^f la fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans le collectif d'évaluation de la sécurité

Description de certains effets indésirables

Des études cliniques et des déclarations spontanées en post-marketing ont fait état d'un lien entre la prise d'évérolimus et la survenue de cas d'insuffisance rénale (parfois d'issue mortelle) ainsi que de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée. Une aménorrhée a en outre été rapportée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, l'évérolimus a été associé à des infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certaines à issue fatale (cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques et les annonces spontanées après la mise sur le marché, il a été fait état de cas d'angio-œdème, avec ou sans administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Une étude à une seule branche menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées avec de l'Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticoïde sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (cf. «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE10

Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur du mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). Le mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT.

On sait que cette voie de signalisation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines.

Pharmacodynamique

L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie au mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci. La transduction des signaux du mTORC1 agit par modulation de la phosphorylation des effecteurs situés en aval dont les régulateurs de transduction les mieux définis sont la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et la protéine 4E se liant au facteur d'initiation (4E-BP). Le trouble fonctionnel de la S6K1 et de la 4E-BP1, conséquence de l'inhibition du mTORC1, réprime la traduction de l'ARNm de protéines clés impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, de la glycolyse et de l'adaptation aux conditions hypoxiques. Il en résulte une inhibition de la croissance tumorale et de l'expression de facteurs inductibles par l'hypoxie (p.ex. facteur de transcription HIF-1). Ce dernier entraîne une diminution de l'expression de facteurs impliqués dans la potentialisation des processus d'angiogenèse tumorale (p.ex. facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF). L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Conformément au rôle régulateur central du mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et, ainsi, inhibe la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité anti-tumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.

Au cours d'une étude in vitro à une lignée cellulaire de carcinome mammaire surexprimant l'aromatase, l'administration combinée d'évérolimus et d'exémestane, un inhibiteur de l'aromatase, a provoqué une inhibition accrue de la prolifération cellulaire par rapport à l'administration isolée de chacune des substances. Des essais in vitro montrent que les cellules mammaires cancéreuses HER2+ dépendant des œstrogènes sont sensibles aux effets inhibiteurs de l'évérolimus et qu'un traitement associant l'évérolimus et un inhibiteur de l'aromatase, de l'Akt ou de l'HER renforce de manière synergique l'activité anti-tumorale de l'évérolimus.

La résistance aux inhibiteurs de l'aromatase dans les cellules mammaires carcinomateuses suite à l'activation de la voie AKT peut être rendue réversible par l'administration concomitante d'évérolimus.

Efficacité clinique

Cancer du sein

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique combinant d'une part Afinitor et exémestane et d'autre part placebo et exémestane chez 724 femmes en postménopause affectées de cancer du sein avancé, à récepteur œstrogénique positif et HER 2 négatif. Ces patientes présentaient une rechute ou une progression après traitement préalable par létrozole ou anastrozole. Les patientes avec métastases viscérales symptomatiques n'ont pas été incluses dans l'étude. Après randomisation, elles ont reçu soit un traitement par évérolimus (10 mg par jour; n = 485), soit par placebo (n = 239), en association avec l'exémestane (25 mg par jour) administré ouvertement.

Le critère d'efficacité primaire était la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS).

Les critères secondaires étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR), la sécurité, la modification de la qualité de vie (Quality of Life, QOL) et le délai d'aggravation du score ECOG‑PS. En outre, les modifications des marqueurs du turnover osseux à six et douze semaines étaient des critères d'évaluation supplémentaires.

L'analyse finale de la PFS a montré un avantage clinique statistiquement significatif pour le groupe traité par évérolimus et exémestane par rapport à celui traité par placebo et exémestane, caractérisé par un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,45 (médiane: 7,82 mois contre 3,19 mois, HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54, p <0,0001).

L'analyse des résultats par un comité d'experts indépendants a conclu à un prolongement de la PFS médiane selon un facteur 2,7 (11,01 mois contre 4,14 mois, HR 0,38; IC 95% 0,31, 0,48, p <0,0001).

Au moment de l'analyse finale des données concernant l'OS, lorsque 55,1% des patients du groupe traité par l'évérolimus et 59,8% des patients du groupe contrôle sont décédées, l'OS médiane avait atteint 31 mois pour l'évérolimus + exémestan contre 26,6 mois pour le placebo + exémestan (HR = 0,89; IC 95%: 0,73, 1,10; p = 0,1426).

L'effet estimé du traitement sur la survie sans progression a été confirmé par l'analyse en sous-groupes de la PFS selon l'évaluation de l'investigateur. Pour tous les sous-groupes analysés, cet effet s'est révélé positif pour le traitement par évérolimus + exémestane, avec des hazard ratios vis-à-vis du traitement par placebo + exémestane compris entre 0,25 et 0,62.

Les analyses en sous-groupes ont démontré un effet homogène et consistant dans les principaux sous-groupes définis selon les critères démographiques et pronostiques, quel que soit le degré de sensibilité aux thérapies hormonales préalables et la présence de métastases viscérales.

Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire

RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant Afinitor plus meilleur traitement de soutien (best supportive care, BSC) au placebo plus BSC chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines avancées pancréatiques (pNET), a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo par un allongement de 2,4 fois de la survie médiane sans progression (progression-free survival PFS) (11,04 mois par rapport à 4,6 mois); ceci a induit une réduction du risque par rapport au PFS de 65% (rapport de risque 0,35; IC 95%: 0,27-0,45; p <0,0001) (cf. tableau 2).

L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints d'une pNET avancée dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient ou non reçu au préalable une chimiothérapie cytotoxique (oui/non), et selon l'indice fonctionnel de l'OMS (soit 0, soit 1 ou 2). Le traitement par analogues de la somatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du BSC.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le PFS évalué au moyen des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], (version 1), c'est-à-dire selon l'appréciation radiologique de l'investigateur. Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour les patients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir Afinitor en ouvert.

Les critères d'évaluation secondaires comprenaient: la sécurité, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la réponse complète (complete response, CR) ou la réponse partielle (partial response, PR), la durée de la réponse et la survie globale.

Au total, 410 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Afinitor 10 mg/j (n = 207) soit un placebo (n = 203). Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées (âge médian 58 ans, 55% d'hommes, 78,5% de Caucasiens).

Tableau 2: RADIANT-3: Résultats de la survie sans progression

^a exprime les décisions prises lors de divergences entre l'évaluation radiologique de l'investigateur et l'évaluation radiologique centrale

^b valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié

Sous Afinitor, le taux de PFS après 18 mois était de 34,2% par rapport à 8,9% sous placebo.

Le taux de réponse objective d'après l'évaluation de l'investigateur a été de 4,8% dans le bras évérolimus versus 2,0% dans le bras placebo.

La durée médiane de la survie globale pour le bras évérolimus était de 44,0 mois contre 37,7 mois pour le bras placebo (rapport de risque = 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) valeur p = 0,300). À la suite de l'évolution de la maladie, 172 des 203 patients randomisés sous placebo à l'origine (84,7%) (étude en aveugle) ont vu leur mise en aveugle levée et sont passés au traitement par Afinitor (étude en ouvert). Cela a influé sur l'analyse des différences de survie globale liées au traitement.

RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), une étude multicentrique de phase III randomisée en double aveugle d'Afinitor en monothérapie, accompagnée des meilleurs soins de soutien (best supportive care, BSC), versus placebo plus BSC, a été conduite chez des patients avec des tumeurs neuroendocrines (TNE) non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastrointestinale ou pulmonaire avancées, sans antécédents ni symptômes actifs d'un syndrome carcinoïde. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation préalable d'analogues de la somatostatine (ASS), de l'origine de la tumeur et du statut de performance (WHO Performance Status) du patient.

Le critère principal de l'étude était la survie sans progression SSP (progression-free survival, PFS), évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiée version 1.0, sur la base de l'étude indépendante de radiographies.

Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir evérolimus (10 mg par jour) (n = 205) ou un placebo (n = 97). La médiane de durée de la période de traitement était de 40,4 semaines pour les patients sous Afinitor et de 19,6 semaines pour les patients sous placebo. Chez les patients du groupe placebo au moment de la progression, aucun cross-over vers evérolimus n'a eu lieu.

L'étude a montré un bénéfice clinique significativement plus important avec evérolimus par rapport au placebo par une durée 2,8 fois plus importante de la médiane PFS (11,01 mois versus 3,91 mois). Cela a résulté en une diminution de 52% du risque de progression ou de décès (HR 0,48; IC de 95%: 0,35, 0,67; test du log-rank stratifié, valeur p <0,0001) par évaluation indépendante (cf. tableau 3).

Tableau 3: RADIANT-4 – Événements^b pour la survie sans progression et le temps de survie globale intermédiaire (OS; overall survival)

^a Valeur p unilatérale du Test log-rank stratifié

^b Première analyse intermédiaire de la survie globale sur la base de 70 événements (parmi les 191 qui seront nécessaires à l'analyse finale)

^c Le seuil de significativité statisitque ajusté n'a pas été atteint

Aucune différence significative d'un point de vue clinique ni statistique n'a été observé entre les deux bras de traitement sur le temps écoulé jusqu'à la détérioration finale du PS WHO (≥1 point [HR 1,02; IC à 95%: 0,63, 1,64]) et le temps écoulé jusqu'à la détérioration du FACT-G total score (≥7 points [HR 0,81; IC à 95%: 0,55, 1,21]).

Carcinome à cellules rénales avancé

Dans l'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), une étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales métastatique, chez lesquels la maladie avait progressé malgré un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (sunitinib, sorafénib ou les deux) ont été traités par 10 mg/jour d'évérolimus ou par un placebo, administrés tous les deux en association avec un traitement symptomatique optimal. Un traitement préalable par le bévacizumab ou l'interféron-α était également autorisé. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (risque faible vs intermédiaire vs élevé) et du traitement antitumoral antérieur (1 vs 2 VEGFR-TKI).

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée selon les critères RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») et évaluée en aveugle par un expert centralisé indépendant. Les critères d'évaluation secondaires étaient la sécurité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et la qualité de vie. Après documentation d'une progression radiologique, l'aveugle pouvait être levé par l'investigateur: les patients randomisés dans le groupe placebo ont pu alors recevoir 10 mg/jour d'évérolimus en ouvert. Après la deuxième analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d'arrêter prématurément cette étude car le critère principal d'évaluation avait été atteint.

Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras Afinitor (n = 277) ou le bras placebo (n = 139). Les données démographiques étaient équilibrées (âge médian [61 ans; intervalle 27-85], 77% d'hommes, 88% de Caucasiens, nombre de traitements VEGFR-TKI préalables [1 traitement: 74%, 2 traitements: 26%]).

Afinitor a été supérieur au placebo quant au critère principal d'évaluation, la survie sans progression: la réduction du risque de progression ou de décès (de 67%) a été statistiquement significative (voir tableau 4).

Tableau 4: Résultats de la survie sans progression

^a test du Log-rank stratifié

Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36% pour Afinitor, contre 9% pour le placebo.

Une réponse tumorale objective confirmée a été observée chez 5 patients (2%) traités par Afinitor et chez aucun patient sous placebo. Le bénéfice en termes de survie sans progression reflète ainsi en premier lieu la population présentant une stabilisation de la maladie (correspond à 67% du groupe traité par Afinitor).

Les résultats finaux concernant la survie globale ont mis en évidence une tendance en faveur d'Afinitor; la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas statistiquement significative (hazard ratio 0,90; IC: 0,71-1,14; p = 0,183). Un passage du bras placebo au traitement ouvert par Afinitor chez les patients ayant connu une progression de la maladie a été réalisé chez 111 patients sur 139 (79,9%). Ce passage pourrait avoir empêché la mise en évidence d'une différence quant à la survie globale liée aux traitements.

Autres études

Les stomatites sont l'effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités avec Afinitor (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans le cadre d'une étude post-commercialisation à une branche menée sur des femmes ménopausées porteuses d'un cancer du sein avancé (n = 92), les patientes ont reçu, dès le début du traitement avec de l'Afinitor (10 mg/jour) et de l'exémestane (25 mg/jour), un traitement topique avec des bains de bouche de dexaméthasone (0,5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool, dans le but de réduire l'incidence et la sévérité des stomatites (quatre fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patientes analysables), ce qui est inférieur aux valeurs historiquement rapportées. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil d'innocuité dans cette étude concordait avec le domaine d'utilisation connu pour l'évérolimus en oncologie, à l'exception d'une fréquence légèrement augmentée des candidoses orales, rapportées chez 2,2% (n = 2/92) des patientes.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées après administration de comprimés d'Afinitor, les concentrations maximales (C_max) d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 heures après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 70 mg, à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C_max est proportionnelle à la dose pour des posologies journalières comprises entre 5 et 10 mg. À des doses uniques supérieures ou égales à 20 mg, la C_max est proportionnellement inférieure à la dose. L'ASC est cependant proportionnelle à la dose sur l'ensemble de la fourchette posologique de 5 à 70 mg.

Influence de l'alimentation: Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) de comprimés à 10 mg d'Afinitor de 22% et la concentration sanguine maximale (C_max) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la C_max de 42%. L'alimentation n'a cependant eu aucune action manifeste sur la courbe concentration-temps dans la phase post-absorption.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration dans l'intervalle allant de 5 à 5'000 ng/ml et est de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma correspond à environ 20% des concentrations sanguines observées chez les patients cancéreux traités par 10 mg/jour d'Afinitor. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère.

Métabolisme

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang, trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, on admet que c'est surtout la substance mère qui est responsable de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.

Élimination

Aucune étude d'élimination spécifique n'a été réalisée chez des patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5% ont été excrétés dans les urines. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Après administration de comprimés d'Afinitor à des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC_0-τ à l'état d'équilibre a été proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 5 à 10 mg lors d'une administration quotidienne. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La C_max est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg/jour. Le t_max est atteint 1-2 heures après l'administration. À l'état d'équilibre lors d'une administration quotidienne, il y a eu une corrélation significative entre l'ASC_0-τ et la concentration résiduelle avant l'administration. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.

Troubles de la fonction hépatique

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'Afinitor ont été évaluées dans deux études comportant l'administration d'une dose unique d'Afinitor sous la forme de comprimés d'évérolimus par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique en comparaison à des patients présentant une fonction hépatique normale. Dans une étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients avec insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que celle trouvée chez 8 patients avec fonction hépatique normale.

Dans une seconde étude sur 34 patients avec des degrés variables de troubles de la fonction hépatique, on a observé une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC_(0-inf)) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A selon Child‑Pugh), modérée (classe B selon Child-Pugh) ou sévère (classe C selon Child-Pugh) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale. Les simulations de la pharmacocinétique de doses multiples viennent à l'appui des recommandations posologiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut selon Child-Pugh. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sur la base de la méta-analyse des données de ces deux études (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints d'un cancer avancé, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. La pharmacocinétique de l'évérolimus n'a pas été influencée par une atteinte rénale après la transplantation (clearance de la créatinine comprise entre 11 et 107 ml/min).

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale de l'évérolimus (Cl/F: intervalle 4,5-54,7 litres/heure).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Afinitor n'a aucune indication chez les patients pédiatriques cancéreux (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Groupes ethniques

La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.

Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés de race noire.

Relation entre exposition et réponse

Il y a eu une interaction modérée entre la diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 (P4E-BP1) dans le tissu tumoral et la C_min moyenne de l'évérolimus à l'état d'équilibre dans le sang après une administration quotidienne de 5 mg ou de 10 mg d'évérolimus. D'autres données suggèrent que l'inhibition de la phosphorylation de la S6 kinase est très sensible à l'inhibition du mTOR par l'évérolimus. L'inhibition de la phosphorylation d'eIF-4 G a été complète après une dose quotidienne de 10 mg pour toutes les valeurs de la C_min.

Données précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces; les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris; et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.

Mutagénicité

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène.

Toxicité sur la reproduction

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0,5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles (52 ng h/ml, resp. 414 ng h/ml par rapport à une exposition chez l'homme de 560 ng h/ml à la dose de 10 mg/jour). Il y a eu des signes de réversibilité. Chez les rates femelles, des doses orales d'évérolimus ≥0,1 mg/kg (correspondant à une exposition plasmatique de seulement 4% de l'ASC_0-24h chez des patientes sous doses journalières de 10 mg) ont induit des pertes préimplantatoires accrues, ce qui laisse supposer l'existence d'une diminution de la fertilité féminine due au médicament.

L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Numéro d’autorisation

59174 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2019.