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Votubia Disp tbl 3 mg 30 pcs

Votubia Disp Tabl 3 mg 30 Stk

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  • Производитель: NOVARTIS SCHWEIZ AG
  • Модель: 5960360
  • ATC-код L01EG02
  • EAN 7680628120026

Состав:

Состав:

Butylhydroxytoluol (E321), Magnesium stearat, Mannitol, Lactose-1-Wasser, Hypromellose, Siliciumdioxid anhydrat, Crospovidon, Everolimus 3 mg , Cellulose, mikrokristalline.

Описание

Votubia ist ein Arzneimittel, welches das Wachstum bestimmter Zellen im Körper blockieren kann. Es enthält den Wirkstoff Everolimus, der die Grösse von Angiomyolipomen der Niere (ein Nierentumor; Behandlung mit Votubia Tabletten) sowie die Grösse der als subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA) bezeichneten Hirntumore (Behandlung mit Votubia Tabletten oder dispergierbaren Tabletten) reduzieren kann, die durch eine genetische Störung mit dem Namen Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) verursacht werden. Damit kann das Risiko von Komplikationen der wachsenden Tumoren verringert werden, wie beispielsweise Blutungen oder ein Hydrozephalus (übermässige Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn). Mit Votubia, dispergierbaren Tabletten können epileptische Anfälle von Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex behandelt werden, was zu einer Reduktion der Häufigkeit der epileptischen Anfälle führen kann.

Votubia wird bei Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex für folgende Behandlungen angewendet:

  • Votubia Tabletten: Zur Behandlung von Angiomyolipomen der Niere, welche nicht sofort operiert werden müssen, ab dem Alter von 18 Jahren.
  • Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten: Zur Behandlung von SEGA, welche nicht sofort operiert werden müssen, bei Kindern und Erwachsenen.
  • Votubia dispergierbare Tabletten: Zur Zusatztherapie bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die nicht durch andere antiepileptische Arzneimittel kontrolliert werden, ab dem Alter von 2 Jahren.

Sie sollten Votubia nicht einnehmen, wenn Sie überempfindlich oder allergisch auf Everolimus, auf Arzneimittel mit ähnlichem Wirkstoff (Sirolimus, Temsirolimus) oder auf einen anderen Bestandteil von Votubia, wie z.B. Milchzucker (Laktose), reagieren.

Votubia wird Ihnen nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Angiomyolipomen bzw. mit SEGA oder mit epileptischen Anfällen verschrieben. Bei der Behandlung von Patienten mit SEGA und epileptischen Anfällen muss Zugang zu Bluttests zur Messung der Menge von Votubia in Ihrem Blut gewährleistet sein. Folgen Sie sorgfältig allen Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin.

Die Tabletten können bei Angiomyolipomen oder SEGA verschrieben werden und die dispergierbaren Tabletten bei SEGA oder bei epileptischen Anfällen.

Unterrichten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie:

  • Lungen- oder Atembeschwerden haben: Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie neue oder verschlimmerte Lungen- bzw. Atemsymptome wie Husten, Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit bei sich feststellen. Es könnte sich dabei um eine nicht-infektiöse (d.h. nicht durch Erreger verursachte) Lungenentzündung handeln, welche unter Umständen lebensbedrohliche Auswirkungen haben könnte. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob eine Dosisreduktion (bzw. eine Unterbrechung der Behandlung oder das Absetzen) von Votubia notwendig ist oder ob Sie ein zusätzliches Arzneimittel brauchen,
  • irgendeine Infektion haben: Votubia kann die Wahrscheinlichkeit einer Infektion (wie z.B. Lungenentzündung oder Harnwegsinfektion) erhöhen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort, wenn Sie eine erhöhte Temperatur, Erkältung oder andere Anzeichen einer Infektion bei sich feststellen, da Sie vor Behandlungsbeginn mit Votubia dringend eine Behandlung Ihrer Infektion benötigen könnten. Unter Behandlung mit Votubia wurden manchmal schwerwiegende Infektionen beobachtet die zu schweren Folgen wie z.B. Blutvergiftung (Sepsis) inkl. septischem Schock, Versagen der Atmung oder Leberversagen geführt haben. Vereinzelt verliefen diese Infektionen tödlich, insbesondere bei Patienten unter 6 Jahren,
  • früher Hepatitis B hatten, weil es während Ihrer Behandlung mit Votubia reaktiviert werden kann (siehe Rubrik «Welche Nebenwirkungen kann Votubia haben?»),
  • Mundgeschwüre (Entzündung der Mundschleimhaut) haben: Votubia kann Mundgeschwüre und -schmerzen verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Schmerzen, Beschwerden oder offene Geschwüre im Mund haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob eine Dosisreduktion (bzw. eine Unterbrechung der Behandlung oder ein Absetzen) von Votubia notwendig ist. Sie könnten zudem eine Behandlung mit einer Mundspülung oder einem Gel benötigen. Einige Mundspülungen und Gele können Geschwüre jedoch verschlimmern, versuchen Sie daher nichts ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin,
  • Leberprobleme haben oder an irgendeiner Krankheit litten, die Ihre Leber beeinträchtigt haben könnte (dann könnte eine Reduktion der Dosis, die Sie erhalten, notwendig sein). Votubia wird bei Patienten unter 18 Jahren mit TSC, bei denen SEGA oder epileptische Anfälle und Leberfunktionsstörungen bestehen, sowie bei Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen,
  • erhöhte Blutfettwerte (erhöhtes Cholesterin und Triglyceride) haben: Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eine geeignete Behandlung verschreiben,
  • Diabetes (einen zu hohen Blutzuckerwert) haben,
  • gewisse andere Arzneimittel einnehmen wie z.B. Mittel gegen Infektionen (gegen Pilzinfektionen, z.B. Posaconazol, Itraconazol und Fluconazol, und gegen bakterielle Infektionen, z.B. Antibiotika wie Clarithromycin oder Erythromycin), Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose wie Rifampicin oder Rifabutin, Präparate mit Johanniskraut-Extrakten zur Behandlung von Depressionen und anderen Leiden (auch als Hypericum Perforatum bekannt), Mittel gegen (epileptische) Anfälle (wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital), Mittel gegen AIDS (HIV) wie z.B. Ritonavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Efavirenz, Nevirapin, einige Mittel gegen Herzleiden oder Bluthochdruck (wie z.B. Verapamil und Diltiazem), Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Unterbindung der Abstossung transplantierter Organe durch den Körper), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren, Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck bzw. anderen kardiovaskulären Problemen), Aprepitant (ein Arzneimittel zur Unterbindung von Übelkeit und Erbrechen), Midazolam (ein Beruhigungsmittel/Schlafmittel aus der Gruppe der Benzodiazepine),
  • schwanger sind oder glauben, es zu sein oder werden zu können (siehe unten),
  • Ihr Kind stillen (siehe unten),
  • demnächst einen Impftermin haben. Bei Kindern mit tuberöse Sklerose Komplex sollte in Betracht gezogen werden, die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abzuschliessen.
    Fragen Sie zuerst Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat, wenn Sie während der Behandlung mit Votubia eine Impfung erhalten sollen,
  • eine Laktoseintoleranz (Milchzuckerunverträglichkeit) haben,
  • ein chirurgischer Eingriff geplant ist, Sie sich vor kurzem einem solchen unterzogen haben, oder wenn infolge eines solchen Eingriffs Komplikationen bei der Wundheilung auftreten, da bei Anwendung von Votubia ein erhöhtes Risiko für Probleme bei der Wundheilung besteht.

Allergische Reaktionen: Wenn Sie während der Behandlung mit Votubia Symptome wie ein Anschwellen der Atemwege oder Zunge und/oder Atembeschwerden entwickeln, können dies Anzeichen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sein. Kontaktieren Sie in so einem Fall sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin.

Nierenerkrankungen: Nierenversagen wurde in einigen Patienten beobachtet, die Votubia erhalten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Nierenfunktionen während Ihrer Behandlung mit Votubia überwachen.

Während der Einnahme von Votubia sollten Sie niemals ein neues Arzneimittel einnehmen, ohne dies mit dem Arzt bzw. der Ärztin abzuklären, der bzw. die Votubia verschrieben hat.

Während der Behandlung mit Votubia werden Ihre Blutwerte regelmässig überprüft. Dabei wird die Anzahl von Blutzellen (weisse und rote Blutkörperchen, sowie Blutplättchen) überwacht, um festzustellen, ob Votubia einen unerwünschten Effekt auf diese hat. Diese Blutproben werden auch genommen, um Ihre Nieren- und Leberfunktion sowie die Blutzuckerwerte zu überwachen, weil Votubia auch diese beeinflussen kann. Bei der Behandlung von SEGA und epileptischen Anfällen sind ausserdem regelmässige Bluttests notwendig, um zu bestimmen, wie viel Votubia sich in Ihrem Blut befindet, da Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dadurch besser entscheiden kann, wie viel Votubia Sie einnehmen müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie:

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Da Votubia unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit verursachen kann, kann dieses Arzneimittel die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen. Wenn Sie sich ungewöhnlich müde fühlen (Müdigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung), müssen Sie beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

Votubia könnte ein ungeborenes oder gestilltes Kind schädigen.

Schwangerschaft: Es wird empfohlen, Votubia während der Schwangerschaft nicht zu verwenden. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Einnahme von Votubia während der Schwangerschaft besprechen. Frauen im gebärfähigen Alter, die Votubia erhalten, wird zu einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (wie z.B. Kondome und die «Pille») während und bis 8 Wochen nach Ende der Behandlung geraten. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat, bevor Sie weiter Votubia einnehmen, wenn Sie denken schwanger geworden zu sein oder falls Sie schwanger werden möchten.

Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, müssen nicht auf den Versuch verzichten Kinder zu zeugen.

Stillzeit: Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis von Votubia Ihr Kind nicht zu stillen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie stillen.

Folgen Sie bitte sorgfältig den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Ausgehend von Ihrer Körpergrösse, vom Gesundheitszustand Ihrer Leber und anderen Medikamenten, die Sie einnehmen, wird er bzw. sie Sie darüber informieren, wie viele Votubia-Tabletten (zur Behandlung von Angiomyolipomen der Niere oder zur Behandlung von SEGA) oder wie viele Votubia dispergierbare Tabletten (zur Behandlung von SEGA oder zu Behandlung von epileptischen Anfällen) Sie täglich einnehmen sollen (Einnahme einmal pro Tag).

Bitte befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes in Bezug auf die Art und Weise der Einnahme von Votubia. Nehmen Sie nicht mehr Tabletten ein, als Ihnen Ihr Arzt bzw. Ärztin gesagt hat.

Eine höhere oder geringere Dosis könnte auf Grund Ihres individuellen Behandlungsbedarfs von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin empfohlen werden. Wenn Sie z.B. Leberprobleme haben, könnte Ihre tägliche Dosis reduziert werden. Wenn Sie gewisse unerwünschte Wirkungen von Votubia (z.B. Lungen- oder Atembeschwerden, Mundgeschwüre) haben, könnte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine geringere Dosis verschreiben oder Ihnen sagen, dass Sie die Einnahme von Votubia für eine gewisse Zeit unterbrechen müssen.

Beenden Sie die Einnahme von Votubia nicht ohne die Zustimmung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.

Während der Behandlung von SEGA und epileptischen Anfällen mit Votubia sind Bluttests erforderlich, um die Menge von Votubia in Ihrem Blut zu messen und die für Sie am besten geeignete tägliche Dosis zu ermitteln.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Behandlung von SEGA in Verbindung mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC): Votubia kann zur Behandlung von TSC mit SEGA bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, die eine normale Leberfunktion haben.

Behandlung von epileptischen Anfällen in Verbindung mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC): Votubia, dispergierbare Tabletten, können zur Behandlung von TSC mit epileptischen Anfällen bei Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen angewendet werden, die eine normale Leberfunktion haben.

Behandlung von Angiomyolipomen der Niere in Verbindung mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC): Votubia ist nicht zur Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit TSC vorgesehen, die Angiomyolipome der Niere aufweisen.

Votubia Tabletten

Schlucken Sie ganze Tabletten mit einem Glas Wasser. Zerkauen oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.

Wenn Sie nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können Sie diese in einem Glas Wasser verrühren:

  • Geben Sie die benötigte Anzahl an Tabletten in ein Glas Wasser (etwa 30 ml).
  • Verrühren Sie den Inhalt des Glases vorsichtig, bis die Tabletten(n) zerfallen (ungefähr 7 Minuten), und trinken Sie dann das Glas sofort aus.
  • Füllen Sie das Glas mit derselben Menge Wasser (etwa 30 ml) und trinken Sie die gesamte Menge, damit sichergestellt ist, dass Sie die ganze Votubia-Dosis zu sich nehmen.

Votubia dispergierbare Tabletten

Die dispergierbaren Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder ganz geschluckt werden. Nehmen Sie die dispergierbaren Tabletten nur als Suspension ein. Sie können die Suspension in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereiten. Vermeiden Sie den Kontakt mit der zubereiteten Suspension und waschen Sie sich vor und nach der Zubereitung die Hände. Die Suspension muss für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden. Verwenden Sie ausschliesslich Wasser (Leitungswasser oder stilles Mineralwasser) zur Zubereitung der Suspension. Gebrauchen Sie keine Säfte oder andere Flüssigkeiten. Die Suspension muss unverzüglich eingenommen werden. Wenn Sie die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach der Zubereitung einnehmen, werfen Sie die Dosis weg und bereiten Sie eine neue Dosis zu. Stellen Sie vor der Zubereitung sicher, dass Sie alle nötigen Utensilien bereit haben. Brauchen Sie keinen der Gegenstände für einen anderen Zweck als die Herstellung der Votubia Suspension.

Zubereitung mit einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch:

Benötigte Utensilien:

  • Blister mit Votubia dispergierbaren Tabletten
  • 2 saubere, kleine Trinkgläser
  • Ungefähr 30 ml Wasser
  • 10 ml Wegwerfspritze (in Ihrer Apotheke erhältlich).

Entfernen Sie den Kolben aus einer 10 ml Applikationsspritze und geben Sie die vorgeschriebene Anzahl der dispergierbaren Tabletten in die Spritze. Setzen Sie den Kolben wieder ein und drücken ihn so weit hinunter, bis er mit den dispergierbaren Tabletten in Berührung kommt. Ziehen Sie ungefähr 5 ml Wasser in die Spritze auf, um die dispergierbaren Tabletten zu bedecken. Ziehen Sie anschliessend ungefähr 4 ml Luft in die Spritze auf. Stellen Sie die Spritze mit der Öffnung nach oben in einen Behälter. Die dispergierbaren Tabletten benötigen nun etwa 3 Minuten, bis sie vollständig zerfallen sind. Drehen Sie die Spritze direkt vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal um. Entfernen Sie sorgfältig die überschüssige Luft und geben Sie dann unverzüglich den gesamten Inhalt der Spritze direkt in den Mund. Ziehen Sie nochmals dieselbe Menge Wasser und Luft in die Spritze auf, schütteln Sie den Inhalt und geben Sie den gesamten Inhalt direkt in den Mund.

Bitte stellen Sie sicher, dass Sie auch die nachfolgenden detaillierten Anweisungen zur Anfertigung der Suspension aus Votubia dispergierbare Tabletten mittels Applikationsspritze lesen und verstanden haben. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Zubereitung einer Dosis Votubia-Suspension mit einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch

1. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie das Arzneimittel zubereiten.

2. Nehmen Sie eine 10 ml Applikationsspritze und entfernen Sie den Kolben.

3. Entnehmen Sie die vorgeschriebene Anzahl der dispergierbaren Tabletten aus dem Blister (maximal fünf 2 mg Tabletten oder drei 3 mg Tabletten ) und geben Sie sie unverzüglich in die Applikationsspritze.

4. Setzen Sie den Kolben wieder ein und drücken ihn so weit hinunter, bis er mit den dispergierbaren Tabletten in Berührung kommt.

5. Füllen Sie ein Trinkglas mit Wasser und ziehen Sie ungefähr 5 ml in die Applikationsspritze auf, indem Sie den Kolben langsam nach oben ziehen.

Bemerkung: Die Wassermenge in der Spritze muss nicht ganz genau stimmen. Alle dispergierbaren Tabletten sollten mit Wasser bedeckt sein. Falls dispergierbare Tabletten im oberen, trockenen Teil der Spritze verbleiben, klopfen Sie leicht gegen die Spritze, bis die Tabletten ins Wasser fallen.

6. Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben und ziehen Sie ungefähr 4 ml Luft auf.

7. Stellen Sie die gefüllte Spritze mit der Öffnung nach oben aufrecht in ein sauberes, leeres Glas. Die dispergierbaren Tabletten benötigen nun etwa 3 Minuten, bis sie vollständig zerfallen sind. Fahren Sie erst dann mit dem nächsten Schritt fort, wenn die 3 Minuten vorüber sind und die dispergierbaren Tabletten vollständig zerfallen sind.

8. Drehen Sie die Applikationsspritze unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal um. Schütteln Sie die Applikationsspritze nicht.

9. Entfernen Sie sorgfältig die überschüssige Luft, während Sie die Applikationsspritze aufrecht und mit der Öffnung nach oben halten.

10. Geben Sie dann unverzüglich den gesamten Inhalt der Applikationsspritze langsam und vorsichtig in den Mund, innerhalb von 60 Minuten nach der Zubereitung.

11. Entfernen Sie die Spritze vorsichtig aus dem Mund.

12. Ziehen Sie danach nochmals ungefähr 5 ml Wasser in die Spritze auf, indem Sie den Kolben langsam nach oben ziehen.

13. Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben und ziehen Sie ungefähr 4 ml Luft auf.

14. Während Sie die Applikationsspritze aufrecht und mit der Öffnung nach oben halten, schwenken Sie den Inhalt sanft, um alle verbliebenen Teilchen des Medikaments zu dispergieren.

15. Entfernen Sie sorgfältig die überschüssige Luft, während Sie die Applikationsspritze aufrecht und mit der Öffnung nach oben halten.

16. Geben Sie den gesamten Inhalt langsam und vorsichtig in den Mund, indem Sie auf den Kolben drücken.

17. Nehmen Sie die Spritze vorsichtig aus dem Mund.

Wenn die verschriebene Dosis 10 mg überschreitet, wiederholen Sie Schritt 2 bis 17, um die vollständige Dosis einzunehmen.

18. Werfen Sie die Applikationsspritze nach dem Gebrauch weg und verwenden Sie für die nächste Dosis eine neue Spritze.

19. Waschen Sie Ihre Hände.

Zubereitung mit einem kleinen Trinkglas:

Benötigte Utensilien:

  • Blister mit Votubia dispergierbaren Tabletten
  • 1 Messgefäss (ca. 30 ml, in Ihrer Apotheke erhältlich)
  • 1 sauberes, kleines Trinkglas
  • Ungefähr 30 ml Wasser
  • 1 Löffel

Messen Sie etwa 25 ml Wasser (2 Esslöffel) in einem kleinen Messgefäss ab und geben Sie es in ein kleines Trinkglas. Fügen Sie dann die vorgeschriebene Anzahl der dispergierbaren Tabletten hinzu. Die dispergierbaren Tabletten benötigen nun etwa 3 Minuten, bis sie vollständig zerfallen sind. Rühren Sie den Inhalt des Glases mit einem Löffel sorgfältig um und trinken Sie unverzüglich das ganze Glas aus. Füllen Sie das Glas mit derselben Menge Wasser (ungefähr 25 ml), rühren Sie den Inhalt mit demselben Löffel um, und trinken Sie das ganze Glas aus.

Zubereitung einer Dosis Votubia-Suspension mit einem kleinen Trinkglas

1. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände, bevor Sie das Arzneimittel zubereiten.

2. Geben Sie ungefähr 25 ml Wasser in ein Messgefäss. Die Wassermenge muss nicht genau sein.

3. Leeren Sie das Wasser vom Messgefäss in ein kleines Trinkglas (max. Grösse 100 ml).

4. Entnehmen Sie die verschriebene Anzahl dispergierbare Tabletten aus dem Blister und geben Sie diese in das Wasser (maximal fünf 2 mg Tabletten oder drei 3 mg Tabletten).

5. Warten Sie 3 Minuten, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen.

6. Den Inhalt des Glases mit einem Löffel sorgfältig umrühren.

7. Trinken Sie umgehend die gesamte Menge der Suspension, innerhalb von 60 Minuten nach der Zubereitung.

8. Füllen Sie das Glas mit derselben Menge Wasser (ungefähr 25 ml). Rühren Sie mit demselben Löffel um.

9. Trinken Sie die gesamte Menge umgehend, um die Dosis vollständig einzunehmen.

Wenn die verschriebene Dosis 10 mg überschreitet, wiederholen Sie Schritt 2 bis 9, um die vollständige Dosis einzunehmen.

10. Waschen Sie das Glas und den Löffel gründlich mit Wasser ab und trocknen Sie diese mit einem sauberen Papiertuch ab. Bewahren Sie diese bis zur nächsten Dosiszubereitung an einem sauberen und trockenen Ort auf.

11. Waschen Sie Ihre Hände.

Votubia sollte einmal täglich oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne eine Mahlzeit. Es ist wichtig, Votubia jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen, so dass stets eine konstante Menge im Blut ist.

Trinken Sie keinen Grapefruitsaft und essen Sie keine Grapefruit, Sternfrüchte oder Sevilla-Orangen. Dies könnte zu einem Anstieg von Votubia im Blut führen (möglicherweise bis zu einem schädlichen Wert).

Kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder ein Krankenhaus, wenn Sie unbeabsichtigt zu viele Votubia Tabletten oder dispergierbare Tabletten eingenommen haben oder wenn jemand anderes versehentlich Ihr Arzneimittel eingenommen hat. Zeigen Sie dabei die Votubia-Verpackung vor. Eine medizinische Behandlung könnte notwendig sein.

Falls Sie vergessen haben Votubia einzunehmen, dann lassen Sie die Dosis für diesen Tag ausfallen. Nehmen Sie die Dosis dann erst wieder am folgenden Tag zur üblichen Zeit. Nehmen Sie auf keinen Fall die doppelte Dosis ein, um die verpasste Dosis auszugleichen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Die folgenden Nebenwirkungen können sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Patienten) auftreten:

  • Fieber, Husten, Atembeschwerden, Keuchen (Anzeichen einer infektiösen Lungenentzündung, auch Pneumonie genannt)
  • Infektionen der oberen Atemwege
  • Halsschmerzen und laufende Nase (Nasopharyngitis)
  • Entzündungen der Nasennebenhöhlen und Nasengänge (Sinusitis)
  • Harnwegsinfekte
  • erhöhte Werte von Cholesterin
  • verminderter Appetit
  • Kopfschmerzen
  • Husten
  • Entzündung der Mundschleimhaut inkl. Mundgeschwüre (Stomatitis)
  • Durchfall
  • Erbrechen
  • Akne
  • Hautausschlag
  • Fieber
  • Ermüdung
  • Menstruationsstörungen, wie z.B. Ausbleiben der Monatsblutungen (Amenorrhö) oder unregelmässige Monatsblutungen
  • Rachenentzündung (Pharyngitis)
  • Bluthochdruck

Die folgenden Nebenwirkungen können häufig (bei 1 bis 10 von 100 Patienten) auftreten:

  • Fieber, Husten, Atembeschwerden, Keuchen (Anzeichen einer nicht-infektiösen Lungenentzündung (Pneumonitis))
  • Schwellung, Schwere- oder Engegefühl, Schmerzen, eingeschränkte Beweglichkeit von Körperteilen, mögliche Anzeichen einer ungewöhnlichen Ansammlung von Flüssigkeit im Weichgewebe infolge einer Blockade des Lymphsystems (Lymphödem)
  • Zahnfleischschwellung, Zahnfleischblutung, Anzeichen einer Zahnfleischentzündung (Gingivitis)
  • Mittelohrentzündung
  • Zellulitis (Entzündung des Unterhautzellgewebes)
  • Magen-Darm-Infektionen (virale Gastroenteritis)
  • Hautausschlag, Juckreiz, Nesselausschlag, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwindel, Anzeichen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion (Hinweise auf eine Überempfindlichkeitsreaktion)
  • verminderter Hämoglobinwert (Blutarmut/ Anämie), mit Anzeichen von z. B. Schwäche, Muskelschmerzen, Müdigkeit, Konzentrationsschwäche
  • verminderte Anzahl von weissen Blutzellen, was Ihr Risiko für Infektionen erhöht
  • verminderte Anzahl von bestimmten Zellen (Thrombozyten) im Blut, welche die Blutgerinnung unterstützen
  • erhöhte Werte von Blutfetten
  • tiefer Phosphatblutspiegel
  • erhöhter Blutzuckerspiegel
  • Nasenbluten
  • Übelkeit
  • Bauchschmerzen
  • Mundschmerzen
  • Blähungen
  • Verstopfung
  • Magenschleimhautentzündung
  • Schluckstörungen
  • trockene Haut
  • Akne-ähnliche Pickel auf der Haut
  • Eiweiss im Urin
  • Erhöhte Nierenwerte (erhöhter Blutkreatininwert)
  • Menstruationsstörungen (verlängerte Monatsblutung)
  • Scheidenblutung
  • Starke und möglicherweise stechende Schmerzen im Unterbauch und im Beckenbereich, Menstruationsunregelmässigkeiten (Eierstockzyste)
  • Schlaflosigkeit
  • Reizbarkeit
  • Aggression
  • Erhöhte Lactatdehydrogenasewerte im Blut (mögliches Zeichen von Gewebe- oder Organschädigung)
  • erhöhte Blutwerte des luteinisierenden Hormons (Gelbkörperhormon)
  • erhöhte Leberwerte

Die folgenden Nebenwirkungen können gelegentlich (bei 1 bis 10 von 1000 Patienten) auftreten: virale Bronchitis; Hautausschlag mit kleinen flüssigkeitsgefüllten Bläschen, welche auf geröteter Haut entstehen – Zeichen von viraler Infektion, welche gegebenenfalls schwerwiegend verlaufen kann (Herpes zoster); Geschmacksstörungen; stark verringerte Urinmenge, Schwellung in den Beinen, Gefühl der Verwirrtheit, Rückenschmerzen (akute Nierenschädigung); verzögerte Menstruation; erhöhte Blutwerte des follikelstimulierenden Hormons (FSH, ein Sexualhormon); Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung (Angioödem); Fieber, Schüttelfrost, schnelle Atmung und erhöhte Herzfrequenz, Hautausschlag, und möglicherweise Verwirrung und Desorientierung (Anzeichen einer schweren Infektion, auch Sepsis genannt)

Hepatitis B Reaktivierung wurde bei einigen Patienten beobachtet, die Votubia erhielten. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie während der Behandlung mit Votubia Hepatitis B Symptome haben: die ersten Symptome können unspezifisch sein, einschliesslich Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Entzündung. Weitere Symptome können Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut) und Schmerzen im oberen rechten Bauchraum sein. Heller Stuhlgang oder dunkler Urin können ebenfalls Anzeichen von Hepatitis sein.

Lungenembolie wurde in einigen Patienten beobachtet, die Votubia erhalten. Lungenembolie ist ein Zustand, der auftritt, wenn eine oder mehrere Arterien in Ihrer Lunge verstopft sind. Symptome können plötzliche Atemnot, Brustschmerzen oder Bluthusten sein. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort mit, wenn sie irgendeines dieser Symptome während der Behandlung mit Votubia an sich feststellen.

Fertilität: Die männliche und weibliche Fruchtbarkeit kann durch die Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein.

Wenn Sie von Nebenwirkungen betroffen sind, wenn die Nebenwirkungen stark werden oder wenn Sie andere Nebenwirkungen, die hier nicht beschrieben sind, feststellen, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Das Arzneimittel muss in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Blister erst unmittelbar vor Gebrauch öffnen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Tabletten

1 Tablette enthält: 2.5 mg oder 5 mg Wirkstoff (Everolimus) und die Hilfsstoffe Magnesiumstearat, Laktose, Hypromellose, Crospovidon Typ A sowie das Antioxidans butyliertes Hydroxytoluol (E 321).

Die Tabletten sind weiss bis gelblich, länglich und haben abgeschrägte Kanten, ohne Bruchrille.

Jede 2.5 mg Tablette enthält 2.5 mg Everolimus und hat auf einer Seite die Prägung «LCL» und auf der anderen Seite die Prägung «NVR».

Jede 5 mg Tablette enthält 5 mg Everolimus und hat auf einer Seite die Prägung «5» und auf der anderen Seite die Prägung «NVR».

Dispergierbare Tabletten

1 dispergierbare Tablette enthält: 2 mg oder 3 mg Wirkstoff (Everolimus). Die Hilfsstoffe sind butyliertes Hydroxytoluol (E 321), Magnesiumstearat, Laktosemonohydrat, Hypromellose, Crospovidon, Mannitol, mikrokristalline Zellulose und wasserfreies kolloidales Silica.

Die dispergierbaren Tabletten sind weiss bis leicht gelblich, rund und flach mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille.

Jede 2 mg dispergierbare Tablette enthält 2 mg Everolimus und hat auf einer Seite die Prägung «D2» und auf der anderen Seite die Prägung «NVR».

Jede 3 mg dispergierbare Tablette enthält 3 mg Everolimus und hat auf einer Seite die Prägung «D3» und auf der anderen Seite die Prägung «NVR».

62061, 62812 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Tabletten zu 2.5 mg: 30.

Tabletten zu 5 mg: 30.

Dispergierbare Tabletten zu 2 mg: 30.

Dispergierbare Tabletten zu 3 mg: 30.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im September 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Votubia est un médicament qui peut bloquer la croissance de certaines cellules dans le corps. Il contient le principe actif évérolimus, qui peut réduire la taille des angiomyolipomes rénaux (une tumeur des reins; traitement par Votubia comprimés) et la taille des tumeurs cérébrales dénommées astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG; traitement par Votubia comprimés ou comprimés dispersibles) consécutives à une affection génétique appelée sclérose tubéreuse de Bourneville. Le risque de complications dues à la croissance tumorale, comme par exemple des hémorragies ou une hydrocéphalie (accumulation excessive de liquide dans le cerveau), peut ainsi être diminué. Avec Votubia comprimés dispersibles, les crises épileptiques des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville peuvent être traitées, ce qui peut entrainer une réduction de la fréquence des crises épileptiques.

Votubia est utilisé chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville pour les traitements suivants:

  • Votubia comprimés: pour le traitement des angiomyolipomes des reins ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, à partir de l'âge de 18 ans.
  • Votubia comprimés et comprimés dispersibles: pour le traitement des ASCG ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, chez l'enfant et l'adulte.
  • Votubia comprimés dispersibles: pour le traitement d'appoint chez les patients présentant des crises d'épilepsie, qui ne peuvent pas être contrôlées par d'autres médicaments antiépileptiques, dès l'âge de 2 ans.

Vous ne devez pas prendre Votubia si vous êtes hypersensible ou allergique à l'évérolimus, à des médicaments contenant des substances actives similaires (sirolimus, temsirolimus) ou à l'un des autres composants de Votubia, comme par exemple lactose.

Votubia ne vous sera prescrit que par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de patients atteints d'angiomyolipomes et respectivement, d'ASCG ou de crises épileptiques. Pour le traitement des patients avec ASCG et crises épileptiques, l'accès aux contrôles sanguins pour le dosage de la quantité de Votubia dans leur sang doit être garanti. Respectez attentivement toutes les instructions du médecin.

Les comprimés peuvent être prescrits en cas d'angiomyolipomes ou d'ASCG et les comprimés dispersibles en cas d'ASCG ou de crises d'épilepsie.

Veuillez informer votre médecin si:

  • Vous souffrez de problèmes pulmonaires ou respiratoires: avisez votre médecin sans délai si vous constatez de nouveaux symptômes pulmonaires ou respiratoires tels que toux, douleurs dans la poitrine, essoufflement ou une aggravation de ces symptômes. Il pourrait s'agir d'une inflammation pulmonaire non infectieuse (c.-à-d. non provoquée par des germes pathogènes) dont les effets pourraient, selon les circonstances, avoir une issue mortelle. Votre médecin décidera s'il doit réduire la dose de Votubia (éventuellement interrompre transitoirement ou définitivement le traitement) ou vous prescrire un médicament supplémentaire.
  • Vous souffrez d'une quelconque infection: Votubia peut augmenter le risque d'une infection (p.ex. pneumonie ou infection des voies urinaires). Si vous présentez une élévation de la température, un refroidissement ou d'autres signes d'infection, informez-en immédiatement votre médecin car il se pourrait que vous deviez recevoir un traitement anti-infectieux en urgence avant le début du traitement par Votubia. De graves infections peuvent parfois être observées sous traitement par Votubia, lesquelles peuvent entrainer de graves conséquences comme par exemple, un empoisonnement du sang (sepsis), incluant un choc septique, une insuffisance respiratoire ou une insuffisance hépatique. Rarement, ces infections entrainent le décès, notamment chez les patients de moins de 6 ans.
  • Vous avez souffert par le passé d'hépatite B, car cette maladie pourrait se réactiver pendant le traitement par Votubia (voir la rubrique «Quels effets secondaires Votubia peut-il provoquer?»).
  • Vous souffrez d'ulcérations dans la bouche (inflammation des muqueuses de la bouche): Votubia peut causer des ulcérations et des douleurs dans la bouche. Informez votre médecin si vous avez des douleurs, des lésions ou des ulcérations ouvertes dans la bouche. Votre médecin décidera s'il doit réduire la dose de Votubia (ou interrompre transitoirement ou définitivement le traitement). Un traitement avec un bain de bouche ou un gel sera en outre peut-être nécessaire. Certains bains de bouche et gels peuvent cependant aggraver les ulcérations; par conséquent, demandez toujours conseil à votre médecin avant d'essayer un traitement.
  • Vous avez des problèmes au foie ou avez souffert d'une quelconque maladie qui pourrait avoir diminué les fonctions de votre foie (une réduction de la dose que vous recevez pourra alors être nécessaire). Votubia n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans atteints d'une STB et présentant un ASCG ou des crises épileptiques et une altération de la fonction hépatique, ainsi que chez les patients âgés de 18 ans et plus présentant une altération sévère de la fonction hépatique.
  • Votre taux de lipides sanguins est élevé (taux élevé de cholestérol et de triglycérides): votre médecin vous prescrira un traitement adapté.
  • Vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang).
  • Vous prenez certains autres médicaments, p.ex. pour traiter des infections (par des champignons, avec des antifongiques tels que p.ex. le posaconazole, l'itraconazole, ou le fluconazole, ou des infections bactériennes, p.ex. des antibiotiques tels que la clarithromycine ou l'érythromycine), des médicaments pour le traitement de la tuberculose comme la rifampicine ou la rifabutine, des préparations aux extraits de millepertuis (également appelé Hypericum perforatum) pour le traitement de dépressions et d'autres pathologies, des médicaments contre les crises d'épilepsie (p.ex. phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital), des médicaments contre le SIDA (VIH) tels que p.ex. le ritonavir, l'amprénavir, le fosamprénavir, l'éfavirenz et la névirapine, ou certains médicaments utilisés pour traiter des maladies cardiaques ou l'hypertension (comme p.ex. le vérapamil et le diltiazem), de la ciclosporine (un médicament contre les réactions de rejet des greffes d'organe par le corps), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA, des médicaments pour le traitement de l'hypertension ou d'autres problèmes cardiovasculaires), de l'aprépitant (un médicament contre les nausées et les vomissements), ou du midazolam (un tranquillisant / somnifère du groupe des benzodiazépines).
  • Vous êtes enceinte, ou si vous pensez que vous l'êtes ou pourriez le devenir (voir ci-dessous).
  • Vous allaitez (voir ci-dessous).
  • Vous devez vous faire vacciner prochainement. Chez les enfants présentant une sclérose tubéreuse de Bourneville, il faut envisager de terminer les vaccinations recommandées avec des vaccins vivants avant le début du traitement.

Demandez d'abord conseil à votre médecin si vous devez vous faire vacciner pendant le traitement par Votubia.

  • Vous présentez une intolérance au lactose (une intolérance au sucre du lait).
  • Vous devez subir une intervention chirurgicale, vous avez subi une intervention récemment, ou vous avez présenté des complications de cicatrisation à la suite d'une telle intervention, car l'utilisation de Votubia entraîne des risques accrus de problèmes de cicatrisation.

Réactions allergiques: si, durant le traitement par Votubia, vous présentez des symptômes comme un gonflement des voies respiratoires ou de la langue et/ou des troubles respiratoires, il peut s'agir de signes d'une réaction allergique sévère. Dans ce cas contactez immédiatement un médecin.

Affections rénales: une insuffisance rénale a été observée chez certains patients recevant Votubia. Votre médecin surveillera votre fonction rénale pendant le traitement par Votubia.

Pendant la prise de Votubia, vous ne devez jamais prendre un nouveau médicament sans en avoir d'abord parlé avec le médecin qui vous a prescrit Votubia.

Vous subirez régulièrement des contrôles sanguins pendant le traitement par Votubia. Ces contrôles servent à surveiller le nombre de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) dans votre organisme pour déterminer si Votubia a des effets indésirables sur la formule sanguine. Ces prises de sang servent également à surveiller votre fonction rénale et hépatique ainsi que votre glycémie, car Votubia peut aussi exercer une influence sur ces derniers. Des tests sanguins réguliers sont en outre nécessaires lors du traitement des ASCG et des crises épileptiques pour mesurer la quantité de Votubia présente dans votre sang, car votre médecin peut ainsi mieux déterminer la dose de Votubia que vous devez prendre.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

  • vous souffrez d'autres maladies,
  • vous êtes allergique ou
  • vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Etant donné que Votubia peut provoquer des effets indésirables tels que nausées, vomissements ou fatigue, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Si vous vous sentez inhabituellement fatigué (la fatigue est un effet indésirable très fréquent), vous devez être particulièrement prudent en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines.

Votubia peut nuire au fœtus ou à l'enfant allaité.

Grossesse: Il est recommandé de ne pas utiliser Votubia pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être. Votre médecin discutera avec vous des risques que peut présenter la prise de Votubia pendant la grossesse. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer qui reçoivent Votubia d'utiliser une contraception très efficace (p.ex. préservatif et «pilule») pendant et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Demandez conseil à votre médecin avant de continuer la prise de Votubia si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Les patients masculins traités par Votubia ne sont pas obligés de renoncer à concevoir des enfants.

Allaitement: Il est recommandé de ne pas allaiter votre enfant pendant la prise et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose de Votubia. Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin.

Veuillez observer scrupuleusement les instructions de votre médecin. En fonction de votre taille, de l'état de votre foie et des autres médicaments que vous prenez, il vous dira combien de comprimés de Votubia (pour le traitement des angiomyolipomes rénaux ou pour le traitement des ASCG) ou combien de comprimés dispersibles de Votubia (pour le traitement des ASCG ou pour le traitement de crises épileptiques) vous devez prendre (une prise par jour).

Veuillez respecter scrupuleusement les instructions de votre médecin concernant la manière de prendre Votubia. Ne dépassez pas le nombre de comprimés prescrits par votre médecin.

Selon les besoins spécifiques de votre traitement, votre médecin peut vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible. Votre dose quotidienne pourrait être réduite si vous avez p.ex. des problèmes de foie. Votre médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible ou vous demander d'interrompre la prise de Votubia pendant un certain temps si vous éprouvez certains effets indésirables de Votubia (p.ex. des symptômes pulmonaires ou respiratoires, des ulcérations dans la bouche).

Ne mettez pas fin à la prise de Votubia sans l'accord de votre médecin.

Durant le traitement des ASCG et des crises épileptiques par Votubia, des tests sanguins sont nécessaires pour mesurer la quantité de Votubia présente dans votre sang et déterminer la dose quotidienne de Votubia la plus adéquate pour vous.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

Traitement des ASCG associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB): Votubia peut être utilisé pour le traitement de la STB avec des ASCG chez l'enfant et l'adolescent présentant une fonction hépatique normale.

Traitement des crises épileptiques associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB): Votubia comprimés dispersibles peut être utilisé pour le traitement de la STB avec crises épileptiques chez l'enfant (dès 2 ans) et l'adolescent présentant une fonction hépatique normale.

Traitement des angiomyolipomes des reins associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB): Votubia n'est pas destiné au traitement d'enfants ou d'adolescents atteints de STB et présentant des angiomyolipomes des reins.

Votubia comprimés

Avalez les comprimés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni écrasés.

Si vous n'êtes pas en mesure d'avaler les comprimés en entier, vous pouvez les dissoudre dans un verre d'eau:

  • Mettez le nombre nécessaire de comprimés dans un verre d'eau (environ 30 ml).
  • Mélangez le contenu du verre délicatement jusqu'à ce que les comprimés se dissolvent (environ 7 minutes) puis buvez immédiatement le contenu du verre.
  • Remplissez le verre avec la même quantité d'eau (environ 30 ml) et buvez le tout afin d'être sûr d'avoir pris la dose complète de Votubia.

Votubia comprimés dispersibles

Les comprimés dispersibles ne doivent être ni mâchés, ni écrasés, ni avalés entiers. Ne prenez les comprimés dispersibles que sous forme de suspension. Vous pouvez préparer la suspension dans une seringue pour administration ou dans un petit verre. Évitez tout contact avec la suspension préparée et lavez-vous les mains avant et après la préparation. Tenez la suspension hors de la portée des enfants. Utilisez exclusivement de l'eau (eau du robinet ou eau minérale plate) pour préparer la suspension. N'utilisez pas de jus ou d'autres liquides. La suspension doit être prise immédiatement. Si vous ne prenez pas la suspension dans les 60 minutes suivant la préparation, jetez cette dose et préparez-en une nouvelle. Avant la préparation, assurez-vous d'avoir à votre disposition tous les ustensiles nécessaires. N'utilisez aucun des objets à d'autres fins que pour préparer la suspension de Votubia.

Préparation avec une seringue pour administration à usage unique:

Ustensiles nécessaires:

  • Plaquette thermoformée de comprimés dispersibles de Votubia
  • 2 petits verres propres
  • Environ 30 ml d'eau
  • Seringue jetable de 10 ml (disponible en pharmacie).

Ôtez le piston d'une seringue pour administration de 10 ml et mettez le nombre de comprimés dispersibles prescrit dans la seringue. Remettez le piston et poussez-le jusqu'à ce qu'il vienne au contact des comprimés dispersibles. Aspirez environ 5 ml d'eau dans la seringue de manière à recouvrir les comprimés dispersibles. Puis aspirez environ 4 ml d'air dans la seringue. Posez la seringue dans un récipient, l'orifice dirigé vers le haut. Les comprimés dispersibles nécessitent alors environ 3 minutes pour se désagréger complètement. Juste avant l'administration, retournez la seringue prudemment cinq fois. Retirez soigneusement l'air en excédent, puis versez immédiatement tout le contenu de la seringue directement dans la bouche. Aspirez encore une fois la même quantité d'eau et d'air dans la seringue, agitez le contenu et versez tout le contenu directement dans la bouche.

Veuillez vous assurer d'avoir également lu et compris les instructions détaillées ci-dessous sur la préparation de la suspension à partir de comprimés dispersibles de Votubia au moyen d'une seringue pour administration. Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Préparation d'une dose de suspension de Votubia avec une seringue pour administration à usage unique

1. Lavez-vous et séchez-vous les mains, avant de préparer le médicament.

2. Prenez une seringue pour administration de 10 ml et ôtez le piston.

3. Retirez le nombre de comprimés dispersibles prescrit de la plaquette thermoformée (au maximum cinq comprimés de 2 mg ou trois comprimés de 3 mg) et mettez-les immédiatement dans la seringue pour administration.

4. Remettez le piston et poussez-le jusqu'à ce qu'il vienne au contact des comprimés dispersibles.

5. Remplissez un verre d'eau et aspirez environ 5 ml dans la seringue en tirant lentement le piston vers le haut.

Remarque: Il n'est pas nécessaire que la quantité d'eau dans la seringue soit tout à fait exacte. Tous les comprimés dispersibles doivent être recouverts d'eau. Si des comprimés dispersibles restent dans la partie supérieure sèche de la seringue, tapotez légèrement la seringue, jusqu'à ce que les comprimés tombent dans l'eau.

6. Tenez la seringue verticalement vers le haut et aspirez environ 4 ml d'air.

7. Posez verticalement la seringue remplie dans un verre vide et propre, l'orifice dirigé vers le haut. Les comprimés dispersibles nécessitent alors environ 3 minutes pour se désagréger complètement. Ne passez à l'étape suivante que lorsque les 3 minutes se sont écoulées et que les comprimés sont complètement désagrégés.

8. Juste avant l'administration, retournez prudemment cinq fois la seringue pour administration. N'agitez pas la seringue.

9. Retirez soigneusement l'air en excédent, tout en maintenant la seringue verticalement, l'orifice dirigé vers le haut.

10. Versez alors immédiatement tout le contenu de la seringue lentement et prudemment dans la bouche, dans les 60 minutes suivant la préparation.

11. Sortez la seringue prudemment de la bouche.

12. Puis aspirez à nouveau environ 5 ml d'eau dans la seringue, en tirant lentement le piston vers le haut.

13. Tenez la seringue verticalement vers le haut et aspirez environ 4 ml d'air.

14. Tout en tenant la seringue verticalement, l'orifice dirigé vers le haut, pivotez doucement le contenu afin de mettre en suspension toutes les particules restantes du médicament.

15. Retirez soigneusement l'air en excédent, tout en maintenant la seringue verticalement, l'orifice dirigé vers le haut.

16. Versez tout le contenu lentement et prudemment dans la bouche en appuyant sur le piston.

17. Sortez la seringue prudemment de la bouche.
Si la dose prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 17 pour prendre la dose complète.

18. Après l'emploi, jetez la seringue pour administration et utilisez une nouvelle seringue pour la dose suivante.

19. Lavez-vous les mains.

Préparation avec un petit verre d'eau:

Ustensiles nécessaires:

  • Plaquette thermoformée de comprimés dispersibles de Votubia
  • 1 mesurette (env. 30 ml, disponible en pharmacie)
  • 1 petit verre propre
  • Environ 30 ml d'eau
  • 1 cuillère

Mettez environ 25 ml d'eau (2 cuillères à soupe) dans une petite mesurette et versez-les dans un petit verre. Ajoutez alors le nombre de comprimés dispersibles prescrit. Les comprimés dispersibles nécessitent alors environ 3 minutes pour se désagréger complètement. Remuez soigneusement le contenu du verre avec une cuillère et buvez immédiatement tout le verre. Remplissez le verre avec la même quantité d'eau (environ 25 ml), remuez le contenu avec la même cuillère et buvez tout le verre.

Préparation d'une dose de suspension de Votubia avec un petit verre

1. Lavez-vous et séchez-vous les mains avant de préparer le médicament.

2. Mettez environ 25 ml d'eau dans une mesurette. Il n'est pas nécessaire que la quantité d'eau soit tout à fait précise.

3. Versez l'eau contenue dans la mesurette dans un petit verre (d'une contenance max. de 100 ml).

4. Retirez de la plaquette thermoformée le nombre de comprimés dispersibles prescrit et mettez-les dans l'eau (au maximum cinq comprimés de 2 mg ou trois comprimés de 3 mg).

5. Attendez 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se désagrègent.

6. Remuez soigneusement le contenu du verre avec une cuillère.

7. Buvez immédiatement toute la quantité de suspension, dans les 60 minutes suivant la préparation.

8. Remplissez le verre de la même quantité d'eau (environ 25 ml). Remuez avec la même cuillère.

9. Buvez immédiatement toute la quantité pour prendre la dose complète.

Si la dose prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 9, pour prendre la dose complète.

10. Lavez soigneusement le verre et la cuillère à l'eau et séchez-les avec du papier absorbant propre. Gardez-les dans un endroit propre et sec jusqu'à la préparation de la prochaine dose.

11. Lavez-vous les mains.

Votubia doit être pris par la bouche une fois par jour, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas. Il est important de prendre Votubia tous les jours à la même heure pour maintenir un taux sanguin constant du médicament.

Ne buvez pas de jus de pamplemousse et ne consommez ni pamplemousse, ni carambole, ni bigarade (orange amère). Le taux de Votubia dans le sang pourrait s'en trouver augmenté (au point d'atteindre peut-être une valeur nocive).

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris accidentellement trop de comprimés ou de comprimés dispersibles de Votubia ou si une autre personne a pris accidentellement votre médicament. Montrez l'emballage de Votubia. Un traitement médical pourrait s'imposer.

Si vous oubliez de prendre Votubia, renoncez à prendre votre dose ce jour-là et prenez-la le lendemain à l'heure habituelle. Ne doublez en aucun cas la dose pour compenser la prise oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire très fréquemment (chez plus de 1 patient sur 10):

  • Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation pulmonaire infectieuse, également dénommée pneumonie)
  • Infections des voies respiratoires supérieures
  • Mal de gorge et écoulement nasal (nasopharyngite)
  • Inflammation des sinus et des fosses nasales (sinusite)
  • Infections des voies urinaires
  • Élévation du taux de cholestérol
  • Perte d’appétit
  • Maux de tête
  • Toux
  • Inflammation des muqueuses de la bouche, y compris ulcérations dans la bouche (stomatite)
  • Diarrhée
  • Vomissements
  • Acné
  • Éruption cutanée
  • Fièvre
  •  Fatigue
  • Troubles menstruels, comme p. ex. absence de règles (aménorrhée) ou règles irrégulières
  • Inflammation de la gorge (pharyngite)
  • Hypertension

Les effets indésirables suivants peuvent se produire fréquemment (chez 1 à 10 patients sur 100):

  • Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation pulmonaire (pneumopathie inflammatoire non infectieuse)
  • Oedème, sensation de lourdeur ou d’oppression, douleurs, mobilité limitée de certaines parties du corps, symptômes possibles d’une accumulation inhabituelle de liquide dans les tissus mous suite à un blocage du système lymphatique (lymphoedème)
  • Parodontite, hémorragie gingivale, symptômes d’une inflammation gingivale (gingivite)
  • Otite moyenne
  • Cellulite (inflammation du tissu cellulaire sous-cutané)
  • Infections gastro-intestinales (gastroentérite virale)
  • Eruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficultés à respirer ou à avaler, étourdissements, signes d’une réaction allergique grave (indications d’une réaction d’hypersensibilité)
  • Diminution du taux d’hémoglobine (anémie), avec signes tels que faiblesse, douleurs musculaires, fatigue, difficultés de concentration
  • Diminution du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d’infections
  • Diminution du nombre de certaines cellules du sang (thrombocytes) qui interviennent dans la coagulation du sang
  • Augmentation des taux de graisses dans le sang
  • Diminution du taux de phosphate dans le sang
  • Taux de glycémie accru
  • Saignement de nez
  • Nausées
  • Douleurs abdominales
  • Douleurs buccales
  • Ballonnements
  • Constipation
  • Gastrite
  • Troubles de la déglutition
  • Peau sèche
  • Boutons sur la peau ressemblant à une acné
  • Protéines dans les urines
  • Augmentation des valeurs rénales (augmentation des taux de créatinine)
  • Troubles menstruels (allongement des règles)
  • Saignements du vagin
  • Douleurs fortes et éventuellement lancinantes dans le bas-ventre et au niveau du bassin, irrégularité des règles (kyste ovarien)
  • Insomnie
  • Irritabilité
  • Agressivité
  • Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase (signe éventuel d’une atteinte de tissus ou d’organes)
  • Augmentation du taux sanguin d’hormone lutéinisante (hormone du corps jaune)
  • Augmentation des enzymes hépatiques

Les effets indésirables suivants peuvent se présenter occasionnellement (chez 1 à 10 patients sur 1000): bronchite virale; éruption cutanée avec des petites cloques remplies de liquide, qui apparaissent sur la peau rougie, signes d’infection virale pouvant être grave (zona); troubles du goût; quantité d’urine fortement réduite, gonflement dans les jambes, sensation de confusion mentale, mal de dos (insuffisance rénale aiguë); retard de règles; augmentation du taux d’hormone folliculo-stimulante dans le sang (FSH, une hormone sexuelle); gonflement des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire (angioedème); fièvre, frissons, respiration rapide et augmentation de la fréquence cardiaque, éruption cutanée, et éventuellement, confusion et désorientation (signes d’une infection grave, dite également sepsis).

La réactivation d’une hépatite B a été observée chez certains patients traités par Votubia. Informez votre médecin si vous ressentez des symptômes d’hépatite B pendant le traitement par Votubia: les premiers symptômes ne sont parfois pas spécifiques et comprennent de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs articulaires et une inflammation. D’autres symptômes possibles sont de la fatigue, une perte d’appétit, des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau) et des douleurs dans la partie supérieure droite de l’abdomen. Des selles claires et une urine foncée peuvent également être les signes d’une hépatite.

Une embolie pulmonaire a été observée chez certains patients recevant Votubia. Une embolie pulmonaire se caractérise par l’obstruction d’une ou de plusieurs artères dans les poumons. Les symptômes peuvent être des difficultés respiratoires brusques, des douleurs dans la poitrine ou une toux avec des crachats de sang. Si vous constatez n’importe lequel de ces symptômes pendant le traitement par Votubia, informez-en immédiatement votre médecin.

Fertilité: la fertilité aussi bien masculine que féminine peut être réduite sous traitement par Votubia.

Si vous présentez des effets secondaires, si les effets secondaires s’intensifient ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Le médicament doit être conservé dans l'emballage original à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.

N'ouvrir la plaquette thermoformée qu'au moment de l'administration.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Comprimés

1 comprimé contient: 2.5 mg ou 5 mg de principe actif (évérolimus), les excipients stéarate de magnésium, lactose, hypromellose, crospovidone de type A, et un antioxydant, le butylhydroxytoluène (E 321).

Les comprimés sont blancs à jaunâtres, oblongs, à bords biseautés, sans rainure.

Chaque comprimé de 2.5 mg contient 2.5 mg d'évérolimus et porte la mention «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Chaque comprimé de 5 mg contient 5 mg d'évérolimus et porte la mention «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Comprimés dispersibles

1 comprimé dispersible contient: 2 mg ou 3 mg de principe actif (évérolimus). Les excipients sont: butylhydroxytoluène (E 321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, crospovidone, mannitol, cellulose microcristalline et silice colloïdale anhydre.

Les comprimés dispersibles sont blancs à légèrement jaunâtres, ronds et plats avec des bords biseautés, sans barre de cassure.

Chaque comprimé dispersible de 2 mg contient 2 mg d'évérolimus et porte la mention «D2» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Chaque comprimé dispersible de 3 mg contient 3 mg d'évérolimus et porte la mention «D3» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

62061, 62812 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés de 2.5 mg: 30.

Comprimés de 5 mg: 30.

Comprimés dispersibles de 2 mg: 30.

Comprimés dispersibles de 3 mg: 30.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Votubia è un medicamento che può bloccare la crescita di determinate cellule nell'organismo. Contiene il principio attivo everolimus che può ridurre le dimensioni degli angiomiolipomi del rene (un tipo di tumore renale; trattamento con Votubia compresse) e dei tumori cerebrali chiamati astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA; trattamento con Votubia compresse o compresse orodispersibili) che vengono provocati da un disturbo genetico chiamato sclerosi tuberosa complex (TSC). In questo modo si può ridurre il rischio di complicanze dovute alla crescita dei tumori come per esempio le emorragie o l'idrocefalo (accumulo eccessivo di liquido nel cervello). Votubia compresse orodispersibili è indicato per il trattamento delle crisi epilettiche in pazienti affetti da sclerosi tuberosa complex nei quali può ridurne la frequenza.

Votubia viene utilizzato nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa complex per le seguenti terapie:

  • Votubia compresse: per la terapia degli angiomiolipomi renali che non richiedono un intervento chirurgico immediato, a partire dai 18 anni.
  • Votubia compresse e compresse orodispersibili: per la terapia dei SEGA che non devono essere operati subito, nei bambini e negli adulti.
  • Votubia compresse orodispersibili: per la terapia aggiuntiva in pazienti, a partire dai 2 anni di età, con crisi epilettiche non controllabili con altri medicamenti antiepilettici.

Non deve assumere Votubia, qualora sia ipersensibile o allergico verso l'everolimus, verso farmaci contenenti principi attivi simili (sirolimus, temsirolimus) o verso altri componenti di Votubia, come per es. il lattosio.

Votubia le viene prescritto soltanto da un medico con una specifica esperienza nel campo della cura dei pazienti con angiomiolipomi o con SEGA oppure con crisi epilettiche. Nel trattamento di pazienti con SEGA e con crisi epilettiche deve essere garantito l’accesso a esami del sangue per misurare la quantità di Votubia presente nel sangue. Segua con precisione tutte le indicazioni del medico.

Le compresse possono essere prescritte in caso di angiomiolipomi o di SEGA, mentre le compresse orodispersibili in caso di SEGA o di crisi epilettiche.

Informi il suo medico nel caso in cui:

  • Avesse disturbi polmonari o del respiro: informi il suo medico immediatamente qualora dovesse notare nuovi sintomi o un aggravamento dei sintomi a carico dei polmoni o del respiro, quali per esempio tosse, dolori al petto o respiro affannoso. In questo caso potrebbe trattarsi di una polmonite non infettiva (vale a dire non causata da germi) che, a seconda delle circostanze, potrebbe portare a conseguenze potenzialmente letali. Il suo medico deciderà sulla necessità di ridurre la posologia di Votubia (o di interrompere momentaneamente o definitivamente la terapia) oppure di somministrare un ulteriore farmaco.
  • Fosse affetto da una qualsiasi infezione: Votubia potrebbe aumentare la probabilità di contrarre un'infezione (quale per es. un’infezione polmonare o un’infezione delle vie urinarie). Informi immediatamente il suo medico se dovesse constatare un aumento della temperatura corporea, un raffreddore o altri segni di infezione, poiché prima dell’inizio della terapia con Votubia potrebbe essere necessario un trattamento urgente per la sua infezione. Durante il trattamento con Votubia sono state osservate occasionalmente infezioni gravi che hanno comportato conseguenze gravi, come ad esempio infezione del sangue (sepsi), compresi shock settico, insufficienza respiratoria e insufficienza epatica. Tali infezioni si sono rivelate talvolta fatali, soprattutto nei pazienti di età inferiore ai 6 anni.
  • Avesse avuto in passato un’epatite B, poiché questa può riattivarsi durante la terapia con Votubia (vedi «Quali effetti collaterali può avere Votubia?»).
  • Presentasse delle ulcere in bocca (infiammazione della mucosa orale): Votubia potrebbe causare ulcere e dolori nel cavo orale. Informi il suo medico se dovesse presentare dolori, disturbi o ulcere aperte nel cavo orale. Il suo medico deciderà sulla necessità di ridurre la posologia di Votubia (o di interrompere il trattamento temporaneamente o definitivamente). Potrebbe essere inoltre necessario un trattamento con un collutorio orale o con un gel. Tuttavia, alcuni collutori o gel potrebbero far aggravare le ulcere, pertanto non prenda iniziative senza prima aver consultato il suo medico.
  • Avesse problemi di fegato o se avesse sofferto di una qualsiasi malattia che potrebbe aver danneggiato il fegato (in questo caso potrebbe essere necessaria una riduzione della dose che sta assumendo). Votubia non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni affetti da TSC nei quali sono presenti SEGA o crisi epilettiche e disfunzioni epatiche, né in pazienti a partire da 18 anni con funzione epatica gravemente ridotta.
  • Presentasse valori elevati dei lipidi nel sangue (colesterolo e trigliceridi elevati): il medico le prescriverà una terapia adeguata.
  • Fosse affetto da diabete (valori troppo elevati dello zucchero nel sangue).
  • Assumesse determinati altri farmaci quali per es. medicamenti contro le infezioni (contro le infezioni da funghi, per es. posaconazolo, itraconazolo e fluconazolo e contro le infezioni batteriche, per es. antibiotici quali claritromicina o eritromicina), medicamenti per il trattamento della tubercolosi come rifampicina o rifabutina, preparati contenenti estratti di iperico (Hypericum perforatum o erba di san Giovanni) per il trattamento della depressione e altri disturbi, medicamenti contro le convulsioni (epilettiche) (quali per es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbital), medicamenti contro l'AIDS (HIV) quali per es. ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, efavirenz, nevirapina, alcuni medicamenti contro malattie del cuore o l'ipertensione arteriosa (quali per es. verapamil e diltiazem), ciclosporina (un medicamento per bloccare il rigetto da parte dell’organismo di organi trapiantati), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori, farmaci per il trattamento dell’ipertensione o di altre patologie cardiovascolari), aprepitant (un medicamento per bloccare nausea e vomito), midazolam (un calmante / sonnifero del gruppo delle benzodiazepine),
  • Fosse incinta o ritenesse di esserlo o di poterlo diventare in seguito (vedi sotto),
  • Allattasse (vedi sotto),
  • Dovesse sottoporsi prossimamente a una vaccinazione. Nei bambini con sclerosi tuberosa complex, deve preso in considerazione il completamento delle vaccinazioni consigliate con vaccini vivi prima di iniziare il trattamento.

Chieda consiglio al suo medico prima di sottoporsi ad una vaccinazione nel corso della terapia con Votubia,

  • Soffrisse d’intolleranza al lattosio (intolleranza al latte),
  • Avesse pianificato un intervento chirurgico, si fosse sottoposto recentemente a un’operazione o se, in seguito a tale intervento fossero intervenute complicanze nel corso della guarigione delle ferite poiché, assumendo Votubia esiste un rischio maggiore di problemi durante la guarigione delle ferite.

Reazioni allergiche: se nel corso della terapia con Votubia lei dovesse sviluppare sintomi quali gonfiore delle vie respiratorie o della lingua e/o difficoltà respiratorie, questi potrebbero essere segnali di una grave reazione allergica. In un caso simile contatti immediatamente un medico.

Patologie renali: in alcuni pazienti che assumono Votubia è stato osservato lo sviluppo di un’insufficienza renale. Durante il trattamento con Votubia, il suo medico terrà sotto controllo la sua funzione renale.

Mentre assume Votubia è consigliabile non assumere mai un nuovo farmaco, senza averne prima parlato con il medico che le ha prescritto Votubia.

Durante il trattamento con Votubia le saranno controllati regolarmente i valori del sangue. Sarà sorvegliato il numero delle cellule del sangue (i globuli rossi e quelli bianchi, come anche le piastrine) per controllare se Votubia abbia un effetto indesiderato su di esse. Questi campioni di sangue saranno prelevati anche per sorvegliare i valori della funzione dei suoi reni e del suo fegato così come la glicemia, poiché Votubia potrebbe influenzarli. Durante la terapia dei SEGA o delle crisi epilettiche sono inoltre necessari regolari esami del sangue per determinare la quantità di Votubia che si trova nel suo sangue perché consentono al suo medico di decidere meglio quale sia la dose di Votubia che lei deve assumere.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Poiché Votubia potrebbe causare effetti indesiderati quali nausea, vomito e stanchezza, questo medicamento può compromettere la capacità di reazione, la capacità di manovrare attrezzi o macchine e la capacità di guidare veicoli. Se si sente insolitamente stanco (la stanchezza è un effetto collaterale molto frequente) dev’essere particolarmente prudente nel guidare veicoli o manovrare macchine.

Votubia potrebbe danneggiare un bambino non ancora nato o che viene allattato.

Gravidanza: Si raccomanda di non impiegare Votubia durante la gravidanza. Informi il suo medico qualora fosse incinta o ritenesse di esserlo. Il suo medico le illustrerà i possibili rischi dell'assunzione di Votubia durante la gravidanza. Alle donne in età fertile che ricevono Votubia si consiglia di mettere in atto una contraccezione altamente efficace (quali per es. i preservativi e la «pillola») sia durante il trattamento, sia per ulteriori 8 settimane dopo la conclusione del trattamento. Consulti il suo medico prima di proseguire l'assunzione di Votubia, qualora ritenesse di essere incinta o se desiderasse una gravidanza.

I pazienti di sesso maschile che assumono Votubia non devono rinunciare al tentativo di avere figli.

Allattamento: Si consiglia di non allattare durante il trattamento con Votubia e fino a 2 settimane dopo l'ultima assunzione di una dose di Votubia. Informi il suo medico nel caso in cui allattasse.

Segua scrupolosamente le indicazioni del suo medico. A dipendenza della sua statura, dello stato di salute del suo fegato e degli altri medicamenti che lei assume, egli la informerà sul numero di compresse di Votubia (per il trattamento degli angiomiolipomi renali o dei SEGA) oppure sul numero di compresse orodispersibili di Votubia (per il trattamento dei SEGA o delle crisi epilettiche) che dovrà assumere giornalmente (la dose va assunta una volta al giorno).

Segua scrupolosamente le indicazioni del suo medico relative a come assumere Votubia. Non assuma più compresse di quante gliene ha prescritte il medico.

Il suo medico potrebbe consigliarle di assumere una dose superiore o inferiore in base al suo fabbisogno terapeutico individuale. Per es., nel caso in cui avesse dei problemi di fegato, la sua dose giornaliera potrebbe essere ridotta. Nel caso comparissero determinati effetti indesiderati dovuti a Votubia (per es. disturbi polmonari o respiratori, ulcere orali), il suo medico potrebbe prescriverle una dose inferiore, o dirle di interrompere per un determinato periodo l'assunzione di Votubia.

Non interrompa l'assunzione di Votubia senza il consenso del suo medico.

Durante la terapia dei SEGA e delle crisi epilettiche con Votubia, sono necessari esami del sangue per misurare la quantità di Votubia presente nel sangue e quindi determinare la dose giornaliera più adatta al suo caso.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Terapia dei SEGA in combinazione con sclerosi tuberosa complex (TSC): Votubia può essere impiegato per il trattamento della TSC con SEGA nei bambini e negli adolescenti con una normale funzionalità epatica.

Terapia delle crisi epilettiche in combinazione con sclerosi tuberosa complex (TSC): Votubia compresse orodispersibili può essere impiegato per il trattamento della TSC con crisi epilettiche nei bambini (a partire dai 2 anni di età) e negli adolescenti con una normale funzionalità epatica.

Terapia degli angiomiolipomi renali in combinazione con la sclerosi tuberosa complex (TSC): Votubia non è destinato al trattamento di bambini e adolescenti affetti da TSC con angiomiolipomi renali.

Votubia compresse

Ingerisca le compresse intere con un bicchiere di acqua. Non mastichi né schiacci le compresse.

Se non è in grado di ingoiare le compresse intere, può scioglierle in un bicchiere di acqua:

  • Metta il numero necessario di compresse in un bicchiere di acqua (circa 30 ml).
  • Mescoli lentamente il contenuto del bicchiere fino a che la o le compresse si siano sciolte (circa 7 minuti) e quindi beva immediatamente tutto il contenuto del bicchiere.
  • Riempia nuovamente il bicchiere con la stessa quantità di acqua (circa 30 ml) e la beva tutta, così da garantire l'assunzione dell'intera dose di Votubia.

Votubia compresse orodispersibili

Le compresse orodispersibili non possono essere masticate, schiacciate o ingerite intere. Assuma le compresse orodispersibili solamente come sospensione. Può preparare la sospensione in una siringa o in un piccolo bicchiere. Eviti il contatto con la sospensione preparata e si lavi le mani prima e dopo la preparazione. La sospensione deve essere conservata fuori dalla portata dei bambini. Per preparare la sospensione usi solamente acqua (acqua di rubinetto o acqua minerale non gasata). Non usi succhi o altri liquidi. La sospensione deve essere assunta immediatamente. Se lei non assume la sospensione entro 60 minuti dopo la preparazione, getti via la dose e prepari una nuova dose. Prima di prepararla si assicuri di aver pronti tutti gli utensili necessari. Non usi nessuno degli oggetti per uno scopo diverso da quello della preparazione della sospensione di Votubia.

Preparazione con una siringa monouso:

Attrezzi necessari:

  • Blister con Votubia compresse orodispersibili
  • 2 bicchieri piccoli e puliti
  • Circa 30 ml di acqua
  • Siringa usa e getta da 10 ml (acquistabile in farmacia).

Estragga il pistone da una siringa da 10 ml e metta nella siringa il numero di compresse orodispersibili prescritto. Inserisca nuovamente il pistone e lo spinga verso il basso, fino a che esso non venga a contatto con le compresse orodispersibili. Aspiri nella siringa circa 5 ml di acqua per ricoprire le compresse orodispersibili e poi aspiri circa 4 ml di aria nella siringa. Metta la siringa con il foro verso l'alto in un contenitore. Le compresse orodispersibili impiegano circa soltanto 3 minuti per sciogliersi completamente. Rovesci con cautela la siringa per cinque volte appena prima della somministrazione. Elimini accuratamente l'aria in eccedenza e quindi inietti subito l'intero contenuto della siringa direttamente nella bocca. Aspiri nuovamente nella siringa la stessa quantità di acqua e di aria, scuota il contenuto e inietti direttamente nella bocca l'intero contenuto.

Si assicuri di aver letto e compreso anche le seguenti istruzioni dettagliate per preparare la sospensione di Votubia compresse orodispersibili utilizzando una siringa. Se avesse delle domande, la preghiamo di rivolgersi al suo medico o al farmacista.

Preparazione di una dose di sospensione Votubia con una siringa monouso

1. Si lavi e si asciughi le mani prima di preparare il farmaco.

2. Prenda una siringa da 10 ml e ne estragga il pistone.

3. Estragga dal blister il numero di compresse orodispersibili prescritto (cinque compresse da 2 mg o tre compresse da 3 mg al massimo) e le metta immediatamente nella siringa.

4. Inserisca di nuovo il pistone e lo spinga verso il basso fino a che non venga a contatto con le compresse orodispersibili.

5. Riempia di acqua un bicchiere e ne aspiri circa 5 ml nella siringa tirando lentamente il pistone verso l'alto.

Nota: la quantità di acqua nella siringa può non essere necessariamente esatta. Tutte le compresse orodispersibili dovrebbero essere coperte d'acqua. Se delle compresse orodispersibili rimangono nella parte superiore asciutta della siringa, dia dei colpetti sulla siringa, fino a che le compresse non cadano nell'acqua.

6. Tenga la siringa diritta verso l'alto e aspiri circa 4 ml di aria.

7. Metta la siringa riempita con il foro verso l'alto diritta in un bicchiere pulito, vuoto. Le compresse orodispersibili impiegano circa 3 minuti per sciogliersi completamente. Continui come descritto nel prossimo punto soltanto quando saranno passati i 3 minuti e le compresse orodispersibili si saranno sciolte completamente.

8. Capovolga con cautela la siringa per cinque volte appena prima della somministrazione. Non scuota la siringa.

9. Elimini accuratamente l'aria eccedente tenendo la siringa diritta e con il foro verso l'alto.

10. Inietti poi nella bocca immediatamente e con cautela tutto il contenuto della siringa, entro 60 minuti dalla fine della preparazione.

11. Estragga con cautela la siringa dalla bocca.

12. Aspiri ancora circa 5 ml di acqua nella siringa tirando lentamente il pistone verso l'alto.

13. Tenga diritta la siringa e aspiri circa 4 ml di aria.

14. Tenendo la siringa diritta con il foro verso l'alto, agiti leggermente il contenuto per disperdere tutte le particelle del farmaco rimanenti.

15. Elimini con cautela l'aria eccedente tenendo la siringa diritta e con il foro verso l'alto.

16. Inietti lentamente e con cautela tutto il contenuto nella bocca, spingendo sul pistone.

17. Estragga con cautela la siringa dalla bocca.

Se la dose prescritta supera i 10 mg, ripeta i punti dal 2 al 17, per assumere la dose intera.

18. Dopo l'uso getti via la siringa e usi una nuova siringa per la dose successiva.

19. Si lavi le mani.

Preparazione con un piccolo bicchiere

Attrezzi necessari:

  • Blister con Votubia compresse orodispersibili
  • 1 misurino (circa 30 ml, acquistabile in farmacia)
  • 1 bicchiere piccolo e pulito
  • Circa 30 ml di acqua
  • 1 cucchiaio

Misuri circa 25 ml di acqua (2 cucchiai) con un piccolo misurino e li versi in un piccolo bicchiere. Aggiunga quindi il numero prescritto di compresse orodispersibili. Le compresse orodispersibili impiegano ora circa 3 minuti per sciogliersi completamente. Mescoli accuratamente il contenuto del bicchiere con un cucchiaio e beva immediatamente tutto il contenuto del bicchiere. Riempia il bicchiere con la stessa quantità di acqua (circa 25 ml), mescoli il contenuto con lo stesso cucchiaio e beva tutto il contenuto del bicchiere.

Preparazione di una dose di sospensione di Votubia con un piccolo bicchiere

1. Si lavi e si asciughi le mani prima di preparare il farmaco.

2. Versi circa 25 ml di acqua in un misurino. La quantità di acqua può non essere necessariamente esatta.

3. Vuoti l'acqua del misurino in un piccolo bicchiere (grandezza massima 100 ml).

4. Estragga il numero di compresse orodispersibili prescritto dal blister e le metta nell'acqua (cinque compresse da 2 mg o tre compresse da 3 mg al massimo).

5. Aspetti 3 minuti, fino a che le compresse orodispersibili non si siano sciolte completamente.

6. Mescola accuratamente il contenuto del bicchiere con un cucchiaio.

7. Beva immediatamente tutta la sospensione, entro 60 minuti dalla fine della preparazione.

8. Riempia il bicchiere con la stessa quantità di acqua (circa 25 ml). Mescoli con lo stesso cucchiaio.

9. Beva immediatamente tutta la quantità, per assumere la dose intera.

Se la dose prescritta supera i 10 mg, ripeta i punti dal 2 al 9, per assumere la dose intera.

10. Lavi a fondo il bicchiere e il cucchiaio con acqua e li asciughi con un pezzo di carta pulito. Li tenga in un luogo pulito e asciutto fino alla prossima preparazione.

11. Si lavi le mani.

Votubia va assunto una volta al giorno per via orale, sempre con i pasti oppure sempre fuori dai pasti. È importante assumere Votubia ogni giorno alla stessa ora, in modo tale che nel sangue ne sia sempre presente una quantità costante.

Non beva succo di pompelmo, né mangi pompelmi, carambole o arance di Siviglia. Ciò potrebbe portare a un aumento del livello di Votubia nel sangue (eventualmente fino a un valore dannoso).

Si metta immediatamente in contatto con il suo medico o un ospedale nel caso in cui avesse inavvertitamente assunto troppe compresse di Votubia o di Votubia compresse orodispersibili oppure un'altra persona avesse erroneamente assunto il suo medicamento. In questo caso mostri la confezione di Votubia. Potrebbe rendersi necessario un trattamento medico.

Nel caso in cui avesse dimenticato di assumere Votubia, tralasci la dose di quel giorno. Assuma la prossima dose il giorno successivo alla solita ora. Non assuma in nessun caso una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico.

I seguenti effetti collaterali possono comparire molto frequentemente (in più di 1 paziente su 10):

  • Febbre, tosse, difficoltà respiratorie, respiro affannoso (segni di un’infiammazione infettiva del polmone nota anche come infezione polmonare)
  • Infezioni delle vie respiratorie superiori
  • Mal di gola e rinorrea (nasofaringite)
  • Infiammazioni dei seni paranasali e dei meati nasali (sinusiti)
  • Infezioni delle vie urinarie
  • Aumento dei valori del colesterolo
  • Diminuzione dell’appetito
  • Mal di testa
  • Tosse
  • Infiammazione della mucosa orale incl. ulcere del cavo orale (stomatiti)
  • Diarrea
  • Vomito
  • Acne
  • Eruzione cutanea
  • Febbre
  • Affaticamento
  • Disturbi del ciclo mestruale, come per esempio scomparsa dei cicli mestruali mensili (amenorrea) o cicli mestruali irregolari
  • Infiammazione della faringe (faringite)
  • Ipertensione arteriosa

I seguenti effetti collaterali possono comparire frequentemente (in 1-10 pazienti su 100):

  • Febbre, tosse, difficoltà respiratorie, respiro affannoso (segni di un’infiammazione del polmone nota anche come polmonite non infettiva)
  • Gonfiore, sensazione di pesantezza o claustrofobia, dolori, ridotta motilità di alcune parti del corpo, eventuali segni di accumulo anomalo di liquidi nei tessuti molli a seguito di un blocco del sistema linfatico (linfedema)
  • Gonfiore gengivale, sanguinamento gengivale, segni di infiammazione gengivale (gengivite)
  • Otite media
  • Celluliti (infiammazioni del tessuto sottocutaneo)
  • Infezioni gastro-intestinali (gastroenterite virale)
  • Eruzione cutanea, prurito, orticaria, difficoltà a respirare o deglutire, capogiro, segni di una grave reazione allergica (indici di una reazione di ipersensibilità)
  • Diminuzione del valore dell’emoglobina (anemia) con segni ad esempio di debolezza, dolori muscolari, stanchezza e diminuzione della concentrazione
  • Diminuzione del numero dei globuli bianchi, che aumenta il rischio di infezioni
  • Riduzione di numero di determinate cellule del sangue (trombociti) che sostengono la coagulazione del sangue
  • Aumento dei grassi nel sangue,
  • Riduzione dei fosfati nel sangue
  • Aumento dei valori di zucchero nel sangue
  •  
  • Emorragie dal naso
  • Nausea
  • Dolori addominali
  • Dolore alla bocca
  • Flatulenze
  • Stitichezza
  • Infiammazione della mucosa gastrica
  • Disturbi della deglutizione
  • Pelle secca
  • Pustole simili all’acne sulla pelle
  • Proteine nelle urine
  • Aumento dei valori della funzione renale (aumento della creatinina nel sangue)
  • Disturbi mestruali (mestruazioni prolungate)
  • Emorragie vaginali
  • Dolore acuto ed eventualmente lancinante al basso ventre e nella zona del bacino, irregolarità del ciclo mestruale (cisti ovarica)
  • Insonnia
  • Irritabilità
  • Aggressività
  • Aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue (segni possibili di danno degli organi o dei tessuti) 
  • Aumento dei valori dell’ormone luteinizzante (progesterone)
  • Aumento dei valori epatici

I seguenti effetti collaterali possono comparire occasionalmente (in 1-10 pazienti su 1000): bronchite virale; eruzione cutanea con piccole vescicole piene di liquido che compaiono sulla pelle arrossata, segni di un’infezione virale che può anche essere grave (herpes zoster); alterazione del gusto; quantità di urina fortemente ridotta, gonfiore alle gambe, sensazione di confusione, dolore dorsale (insufficienza renale acuta); ritardo delle mestruazioni; aumento dei valori dell’ormone follicolo-stimolante nel sangue (FSH, un ormone sessuale); ingrossamento delle vie aeree o della lingua con o senza compromissione della respirazione (angioedema); febbre, brividi, respiro affannoso ed elevata frequenza cardiaca, eruzione cutanea, eventualmente confusione e disorientamento (segni di un’infezione grave, conosciuta come sepsi).

In alcuni pazienti che assumevano Votubia è stata osservata la riattivazione dell’epatite B. Informi il suo medico nel caso in cui durante la terapia con Votubia dovesse sviluppare i sintomi di un’epatite B: i primi sintomi possono essere aspecifici e comprendere febbre, eruzione cutanea, dolori articolari e infiammazioni. Ulteriori sintomi possono essere stanchezza, perdita dell’appetito, nausea, ittero (colorazione giallastra della pelle) e dolori alla parte alta destra dell’addome. Anche feci chiare o urine scure possono essere segnali di un’epatite.

In alcuni pazienti che assumono Votubia sono state osservate embolie polmonari. L’embolia polmonare è uno stato che si presenta quando una o più arterie dei polmoni sono ostruite. Possibili sintomi sono: difficoltà respiratoria improvvisa, dolori al petto o tosse con espettorato sanguinolento. Informi immediatamente il suo medico nel caso in cui dovesse presentare uno qualsiasi di questi sintomi durante il trattamento con Votubia.

Fertilità: il trattamento con Votubia può ridurre la capacità procreativa maschile e femminile.

Se dovessero manifestarsi degli effetti collaterali e nel caso in cui diventassero intensi o se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Il medicamento dev'essere tenuto fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e non a temperatura superiore ai 30 °C.

Aprire il blister subito prima dell'uso.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata,

possono darle ulteriori informazioni.

Compresse

1 compressa contiene: 2.5 mg o 5 mg di principio attivo (everolimus) egli eccipienti stearato di magnesio, lattosio, ipromellosa, crospovidone tipo A nonché l'antiossidante idrossitoluolobutilato (E 321).

Le compresse presentano un colore da bianco a giallognolo, sono di forma allungata e hanno bordi obliqui, senza scanalatura.

Ciascuna compressa da 2.5 mg contiene 2.5 mg di everolimus e reca, da una parte, la scritta «LCL» e dall'altra «NVR».

Ciascuna compressa da 5 mg contiene 5 mg di everolimus e reca, da una parte, la scritta «5» e dall'altra la scritta «NVR».

Compresse orodispersibili

1 compressa orodispersibile contiene 2 mg o 3 mg di principio attivo (everolimus). Gli eccipienti sono idrossitoluolobutilato (E 321), magnesio stearato, lattosio monoidrato, ipromellosa, crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra.

Le compresse orodispersibili sono di colore bianco-leggermente giallastro, rotonde e piatte con bordi smussati, senza scanalatura.

Ogni compressa orodispersibile da 2 mg contiene 2 mg di everolimus e su una parte è stampato «D2», sull'altra «NVR».

Ogni compressa orodispersibile da 3 mg contiene 3 mg di everolimus e su una parte è stampato «D3», sull'altra «NVR».

62061, 62812 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse da 2.5 mg: 30.

Compresse da 5 mg: 30.

Compresse orodispersibili da 2 mg: 30.

Compresse orodispersibili da 3 mg: 30.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Everolimus.

Tabletten

Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.

Dispergierbare Tabletten

Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellose, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.

Tabletten zu 2.5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «LCL» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Tabletten zu 5 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «5» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Dispergierbare Tabletten zu 2 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «D2» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Dispergierbare Tabletten zu 3 mg:

Weisse bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «D3» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.

Bei Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC):

Tabletten:

  • Zur Behandlung von renalen Angiomyolipomen, welche nicht sofort operationsbedürftig sind, ab einem Alter von 18 Jahren.

Dispergierbare Tabletten:

  • Zur Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären epileptischen Anfällen.

Tabletten und dispergierbare Tabletten:

  • Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), die eine therapeutische Massnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.

Die Behandlung mit Votubia ist durch einen in der Behandlung von Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC), und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung erfahrenen Arzt einzuleiten.

Votubia sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, und dann entweder stets während oder stets ausserhalb einer Mahlzeit.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis es zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten kommt.

Votubia ist in zwei galenischen Formen erhältlich: Tabletten und dispergierbare Tabletten.

Votubia Tabletten können für TSC mit SEGA und für TSC mit Angiomyolipom eingesetzt werden.

Votubia Tabletten wurden für die Verwendung bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen nicht untersucht und werden in dieser Indikation nicht empfohlen.

Votubia Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sollten die Votubia-Tablette(n) in einem Glas Wasser (etwa 30 ml) unmittelbar vor dem Trinken durch sanftes Rühren (ungefähr 7 Minuten) vollständig dispergieren.

Das Glas ist mit derselben Menge Wasser auszuspülen, und dieses Wasser muss ebenfalls vollständig getrunken werden, damit sichergestellt ist, dass die ganze Dosis eingenommen wird.

Votubia dispergierbare Tabletten sind ausschliesslich zur Behandlung von Patienten mit TSC mit SEGA empfohlen, und von Patienten mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen, und bei denen ein therapeutisches Drug-Monitoring durchgeführt wird.

Votubia dispergierbare Tabletten zerfallen in Wasser schnell und bilden eine Suspension, die in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden kann. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.

Dosierung bei TSC mit renalen Angiomyolipomen bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis von Votubia beträgt 10 mg einmal täglich.

Dosierung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen bei Erwachsenen und Kindern

Für eine optimale therapeutische Wirkung ist eine sorgfältige Titration unter Überwachung der Everolimus Konzentration im Blut mithilfe eines validierten Tests erforderlich. Wenn möglich ist während der ganzen Behandlung hindurch für die therapeutische Arzneimittelüberwachung die gleiche Testmethode und das gleiche Labor zu verwenden.

Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).

Die Dosierung richtet sich individuell nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA, in m²).

Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit SEGA:

Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.

Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.

Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel >15 ng/ml beobachtet werden.

Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:

Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 0-1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.

Tabelle 0-1: Votubia Anfangsdosis bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Alter

Anfangsdosis ohne zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren

Anfangsdosis bei zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren

<6 Jahre

6 mg/m2

9 mg/m2

≥6 Jahre

5 mg/ m2

8 mg/m2

Dosisüberwachung, Titration und langfristige Dosisüberwachung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.

Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:

Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis X (angestrebte Konzentration/aktuelle Konzentration)

Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.

Langfristige Dosisüberwachung:

Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.

Bei TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit epileptischen Anfällen: Ist einmal eine stabile angestrebte Dosis erreicht, sollten die Talspiegel bei Patienten mit einer sich verändernden Körperoberfläche alle 3 bis 6 Monate und bei Patienten mit einer gleichbleibenden Körperoberfläche alle 6 bis 12 Monate während der Dauer der Behandlung überprüft werden.

Dosisanpassungen bei TSC mit renalen Angiomyolipomen, bei TSC mit SEGA und bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Unerwünschte Wirkungen:

Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.

Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung, sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

  • Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
  • Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Votubia kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Votubia abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.

Mässig starke CYP3A4-/PgP Inhibitoren

In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.

TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Starke CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.

TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:

  • Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
  • Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
  • Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte
    Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
  • Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
  • Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden.
  • Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Wechsel zwischen den galenischen Formen

Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr ein bis zwei Wochen später überprüft werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Votubia ist nicht empfohlen für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex mit renalen Angiomyolipomen.

Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.

Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC, die SEGA aufweisen, entsprechen denen für erwachsene Patienten, mit Ausnahme von Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten <6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten <18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dosisanpassungen sind für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion abhängig von der Indikation (aufgrund der verschiedenen Dosierungsempfehlungen) und der Leberfunktion (Child-Pugh) vorzunehmen.

Patienten mit TSC mit renalen Angiomyolipomen

  • Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
  • Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
  • Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
  • Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Patienten mit TSC mit SEGA oder mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion

  • Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – 75% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
  • Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
  • Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.

Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Dosisüberwachung»). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubia informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen. Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Votubia entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Votubia sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Das erhöhte Infektionsrisiko ist insbesondere bei Shunt Patienten zu berücksichtigen.

Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Behandlung mit Votubia oder das Absetzen von Votubia in Erwägung gezogen werden. Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und dauerhaft abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.

Impfungen

Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Votubia weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Votubia zu vermeiden. Bei Kindern mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen, die keine sofortige Behandlung benötigen, sollten die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.

Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Nicht-infektiöse Pneumonitis

Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Votubia ohne Dosisänderung fortführen. Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung mit Votubia kann möglicherweise mit einer im Vergleich zur vorherigen Dosis um etwa 50% reduzierten Tagesdosis fortgesetzt werden.

In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 und 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Das Vorliegen einer infektiösen Ursache ist auszuschliessen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann nach Abklingen der Symptome mit Erreichen eines Grad 0-1 die Behandlung mit Votubia abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Dosis um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein endgültiger Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Votubia abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet. Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).

Angioödem bei gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)

Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung).

Ereignisse von Nierenversagen

Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichem Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen können (s. «Labortests und Überwachung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Stomatitis

Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).

Labortests und Überwachung

  • Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
  • Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
  • Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
  • Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Everolimus war erhöht bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion.

Bei Patienten ≥18 Jahre mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, ausser wenn der gewünschte Nutzen das Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten <18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktose

Patienten mit seltenen erblich bedingten Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit, einem Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wundheilungskomplikationen

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, zu denen auch Votubia zählt. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.

Fertilität

Es wurde Amenorrhoe (einschliesslich sekundärer Amenorrhoe) beobachtet.

Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden. Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.

Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und PgP-Inhibitoren bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:

  • Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
  • Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
  • Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).

Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.

Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.

Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein starker CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.

Andere starke CYP3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sollten ebenfalls vermieden werden. Sie wurden nicht untersucht.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:

Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.

In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.

Bei Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus kommt es zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30%. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Everolimus erhöhte die Prä-Dosis-Konzentration der antiepileptischen Arzneimittel (Antiepileptic drugs, AED) Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Prä-Dosis-Konzentration dieser AEDs ist möglicherweise klinisch nicht relevant und für AED mit einem schmalen therapeutischen Index, z.B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen erwogen werden. Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von AED, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam und Zonisamid). Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von anderen AED, einschliesslich Valproinsäure, Topiramat, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin.

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.

Es gibt Berichte von Everolimus Exposition während der Schwangerschaft (Exposition der Mutter oder des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung), wobei keine kongenitalen Anomalien berichtet wurden. In einigen Fällen verlief die Schwangerschaft unauffällig mit Geburt von gesunden Babies.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode während der Behandlung mit Votubia und bis 8 Wochen nach Behandlungsende anzuwenden.

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Votubia Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie «Indikationen»).

Tabelle 0-2: Gepoolte Sicherheitsdaten der TSC Studien mit Votubia

Studienname
Indikation

CRAD001C24851
TSC-SEGA

EXIST-1 (M2301)
TSC-SEGA

EXIST-2 (M2302)
TSC-Renales Angiomyolipom

EXIST-3 (M2304)
TSC-refraktäre epileptische Anfälle

Totale Anzahl Patienten, die Everolimus erhielten

28

1112

1122

3613

Mediane Expositionsdauer, Monate (Spannweite)

67.8 (4.7-83.2)

47.1(1.9-58.3)

46.9 (0.5-63.9)

30.4 (0.5-48.8)

Exposition in Patientenjahren

146

391

391

833

1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm

2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren

3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern, -Verlängerungs- und Nach-Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.

Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Fieber, Nasopharyngitis, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Ausschlag, Kopfschmerz, Amenorrhö, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Menstruation unregelmässig, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung, Hypercholesterinämie und Hypertonie.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.

Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 36.8 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 30 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).

Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (31%), Infektion der oberen Atemwege (28%), Pneumonie (15%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (13%), Pharyngitis (12%).

Häufig: Otitis media, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis.

Gelegentlich: Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.

Stoffwechsel– und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (12%), Hypercholesterinämie (11%).

Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (18%).

Gelegentlich: Geschmacksstörung.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (11%).

Häufig: Lymphödem.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (23%).

Häufig: Epistaxis, Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (71%), Diarrhöe (30%), Erbrechen (23%).

Häufig: Obstipation, Übelkeit, Abdominalschmerz, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie, Gastritis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, Kreatinin im Blut erhöht.

Gelegentlich: Akute Nierenschädigung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).

Sehr häufig: Amenorrhöa (17%), Menstruation unregelmässiga (13%).

Häufig: Menorrhagie, Eierstockzyste, vaginale Blutung.

Gelegentlich: Menstruation verzögerta.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; Erythem; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (18%), Akne (15%).

Häufig: Trockene Haut, Dermatitis akneiform.

Gelegentlich: Angioödem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (32%), Ermüdung (12%).

Untersuchungen

Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), LH (luteinisierendes Hormon) erhöht.

Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht.

a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit

Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse

In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Von Lungenembolie wurde in klinischen Studien berichtet.

In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhoe (inkl. sekundärer Amenorrhoe) in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren)

Daten zur Sicherheit von Votubia wurden in zwei klinischen Studien mit Patienten mit TSC und SEGA erhoben, sowie in einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen.

Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53  von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤ 6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit von Einzeldosen bis zu 70 mg war akzeptabel.

Bei Verdachtsfällen auf Überdosierung ist die Überprüfung des Everolimus-Blutspiegels zwingend erforderlich. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Everolimus gilt nicht als in relevantem Mass dialysierbar (bei der Hämodialyse wurden in einem Zeitraum von 6 Stunden weniger als 10% entfernt).

Kinder und Jugendliche

Die Zahl der pädiatrischen Patienten, die Dosen über 10 mg/m2/Tag ausgesetzt waren, ist begrenzt. Bei diesen Patienten wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität festgestellt.

ATC-Code: L01XE10

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus

Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade. Everolimus wirkt über Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion.

Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.

Zwei primäre Regulatoren der mTORC1-Signalübertragung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerosekomplex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Ein Ausfall von TSC1 oder TSC2 bewirkt einen Anstieg der Konzentrationen von rheb-GTP, einer GTPase aus der Ras-Familie, die mit dem mTORC1-Komplex interagiert und ihn dadurch aktiviert.

Bei tuberöse Sklerose Komplex führen inaktivierende Mutationen im TSC1- oder im TSC2-Gen im gesamten Körper zur Bildung von Hamartomen und Subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) inklusive epileptischer Anfälle und Epileptogenese.

Das mTOR reguliert die Proteinsynthese und mehrere nachgeschaltete Zellfunktionen, die Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit und Epileptogenese haben könnten. Eine Überaktivierung von mTOR führt zu neuronaler Dysplasie, abweichender Axogenese und Dendritenbildung, erhöhten erregenden synaptischen Prozessen, reduzierter Myelinisierung und Störungen der laminaren Struktur des Kortex, was anomale neuronale Entwicklungen und Funktionen nach sich zieht. Präklinische Studien in Modellen zur Dysregulation von mTOR im Gehirn haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem mTOR-Hemmer wie Everolimus das Überleben verlängert, refraktäre epileptische Anfälle unterdrückt und die Entwicklung von neu auftretenden refraktären epileptischen Anfällen und einen vorzeitigen Tod verhindern kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Everolimus bei diesem neuronalen Modell von TSC hochwirksam ist und der Nutzen wahrscheinlich den Wirkungen auf die mTORC1-Hemmung zuzuschreiben ist.

Pharmakodynamik/Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen

Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Log für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.

Klinische Studien

Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit refraktären epileptischen Anfällen

EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.

In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.

Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit >25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis <25%; ≥25% bis <50%; ≥50% bis <75%; ≥ 75% bis <100 %; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.

Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% <6 Jahre, 30.9% 6 bis <12 Jahre, 22.4% 12 bis <18 Jahre und 18.3% >18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.

Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).

Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p <0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.

Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und <0.001 (HT).

Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.

In allen Kategorien der Ansprechhäufigkeit gab es in den Behandlungsarmen Votubia LT- und HT mehr Responder als im Placeboarm. Darüber hinaus erlebten etwa doppelt so viele Patienten im Placeboarm eine Exazerbation der refraktären epileptischen Anfälle im Vergleich zu den Votubia LT- und HT-Armen.

Eine einheitliche und konsistente Wirkung von Votubia konnte in allen untersuchten Patientenuntergruppen, die bezüglich des primären Endpunkts ausgewertet wurden, beobachtet werden: Altersgruppe (Tabelle 0-3), Geschlecht, Ethnizität, Anfallstypen, Anfallshäufigkeit während der Baseline, Anzahl und Bezeichnung der gleichzeitig verabreichten AEDs, sowie TSC Merkmale (Angiomyolipom, SEGA, Status der kortikalen Tubuli).

Tabelle 0-3: EXIST-3 - Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen

VotubiaPlacebo
LT Ziel von
3-7 ng/ml		HT Ziel von
9-15 ng/ml

Altersgruppe

n = 117n = 130n = 119
<6 Jahren = 33n = 37n = 34
Responderrate (95% KI)a30.3 (15.6, 48.7)59.5 (42.1, 75.2)17.6 (6.8, 34.5)
6 bis <12 Jahren = 37n = 39n = 37
Responderrate (95% KI)a29.7 (15.9, 47.0)28.2 (15.0, 44.9)10.8 (3.0, 25.4)
12 bis <18 Jahren = 26n = 31n = 25
Responderrate (95% KI)a23.1 (9.0, 43.6)32.3 (16.7, 51.4)16.0 (4.5, 36.1)
≥18 Jahren = 21n = 23n = 23
Responderrate (95% KI)a28.6 (11.3, 52.2)39.1 (19.7, 61.5)17.4 (5.0, 38.8)

a Exakte 95% KI mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet

Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit renalen Angiomyolipomen

Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).

Zum Studieneinschluss war das Vorliegen von mindestens einem Angiomyolipom von ≥3 cm im längsten Durchmesser im CT/MRT gefordert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1 cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).

Die beiden Behandlungsarme waren im Hinblick auf demografische Daten, Krankheitscharakteristika zu Behandlungsbeginn und Vorbehandlung mit gegen die Angiomyolipome gerichteten Therapien im Wesentlichen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 31 Jahre. 83.1% hatten Angiomyolipome ≥4 cm (28.8% mit Angiomyolipomen ≥8 cm), 78.0% hatten beidseitige Angiomyolipome und 39.0% hatten sich in der Vergangenheit einer renalen Embolisierung/Nephrektomie unterzogen.

Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0–9.0).

Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.

Bei den mit Everolimus während der Studie behandelten Patienten wurden keine Fälle von Nephrektomie im Zusammenhang mit Angiomyolipom berichtet, und nur ein Fall von Nierenembolisation.

Konsistente Behandlungseffekte wurden in allen untersuchten Subgruppen bei der Untersuchung der primären Wirksamkeit beobachtet (d.h. EIAED use vs EIAED non-use, Geschlecht, Alter, Rasse).

Bei der Enduntersuchung wurde eine Verringerung des Volumens des Angiomyolipoms festgestellt, die sich bei längerfristiger Behandlung mit Votubia noch weiter besserte. Bei Woche 12, 96 und 192 wurden ≥30% Verringerungen des Volumens bei jeweils 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) und 85.2% (52/61) der behandelten Patienten festgestellt. In ähnlicher Weise wurden zu denselben Zeitpunkten ≥50% Verringerungen des Volumens bei jeweils 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) und 68.9% (42/61) der behandelten Patienten festgestellt.

Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02–0.37; p <0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).

Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6–37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.

Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).

Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):

Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-Angiomyolipom-Läsionen nach 48 Wochen bei 62/100 Patienten (62%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 49/76 Patienten (64.5%). Bei 6 Patienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.

In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline,) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).

Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöse Sklerose Komplex (TSC)

EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).

Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der SEGA unter Everolimus verglichen mit Placebo, basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung.

Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 79.5% bilaterale SEGA auf, 42.7% hatten ≥2 SEGA-Zielläsionen, 25.6% wiesen ein vermindertes Grössenwachstum auf, bei 9.4% gab es Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion, 6.8% hatten radiographische Hinweise auf einen Hydrocephalus und 6.8% hatten sich vorgängig einer mit den SEGA zusammenhängenden chirurgischen Intervention unterzogen. Bei 94.0% bestanden zu Behandlungsbeginn Hautläsionen und 37.6% wiesen renale Angiomyolipome auf.

Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2-46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0-9.0) bei Placebo (p <0.0001).

Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.

Während der gesamten Studie war bei keinem Patienten ein chirurgischer Eingriff aufgrund von SEGA erforderlich.

Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.

In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.

Zusätzliche klinische Nutzen von Votubia, wie Reduzierung des Schweregrads von Hautläsionen und der Grösse der renalen Angiomyolipomen, wurden ebenfalls beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch bedeutsame Verbesserungen des Ansprechens bei Hautläsionen, mit Ansprechraten von 41.7% (95%-KI: 30.2, 53.9) im Votubia-Arm und 10.5% (95%-KI: 2.9, 24.8) im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 58.1% (95%-KI: 48.1, 67.7).

In einer prospektiven offenen Phase-II-Studie in 28 Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen untersucht, das mediane Alter war 11 Jahre (Bereich 3 bis 34), 61% der Patienten waren männlich. Eines der Aufnahmekriterien war der radiologische Nachweis eines fortschreitenden Wachstums des SEGA.

Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der Wirksamkeit war eine Veränderung des SEGA-Volumens im Lauf der 6-monatigen Behandlungskernphase, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung.

Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7–83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.

Im Mittel nahm die SEGA Grösse von 2.45 cm3 (0.49-14.23) auf 1.30 cm3 bei Monat 6 ab. Der Unterschied war mit p<0.001 signifikant. Der Effekt auf die SEGA Volumenreduktion hielt während der Langzeitbeobachtung bis zum Monat 60 an.

Die Angiofibrome des Gesichts besserten sich bei 86.7% der Patienten bis Monat 6.

Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.

9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.

Andere Studien

Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.

Absorption

Tabletten und dispergierbare Tabletten sind bioequivalent bezüglich AUC. Die Cmax von Everolimus, die mit den dispergierbaren Tabletten erreicht wurde, war jedoch etwas niedriger (64% verglichen mit 80% für die Tabletten). Die Pharmakokinetik von Everolimus ist dosisproportional. Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Votubia 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%.

Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 × 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus beträgt 17% bis 73% und ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig. Die Menge Everolimus im Plasma ist im therapeutischen Bereich ungefähr 20%. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 74%.

Das Distributionsvolumen Vss/F ist 342 ± 107 l.

Metabolismus

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente. Sechs Hauptmetaboliten: drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst und tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus bei.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.

80% werden in den Faeces und 5% mit dem Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden.

Pädiatrische Patienten

Bei Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Votubia Tabletten war die Cmin von Everolimus im Dosisbereich zwischen 1.35 mg/m2 und 14.4 mg/m2 ungefähr dosisproportional.

Bei jüngeren TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen wurde eine Tendenz zu einer geringeren auf die Dosis normierte (als mg/m2) Cmin beobachtet. Die mittlere Cmin (ausgedrückt als Median) normiert zu mg/m2 war in den jüngeren Altersgruppen geringer, was darauf hinweist, dass die Everolimus-Clearance (normiert zur Körperoberfläche) bei jüngeren Patienten höher ist.

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance gefunden.

Ethnizität

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.

Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität.

In Untersuchungen zur Reproduktion bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt. Orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Exposition von lediglich 4% der AUC0-24 h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhalten) führten jedoch bei weiblichen Ratten zu erhöhter Häufigkeit von Präimplantationsverlust.

Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten beschränkten sich die beobachteten Effekte auf eine schwache Verminderung des Körpergewichts und des Überlebens in der F1-Generation bei Dosierungen ≥0.1 mg/kg.

In Toxizitätsstudien mit juvenilen Ratten beinhaltete die systemische Toxizität eine verminderte Körpergewichtszunahme, Nahrungsaufnahme und verzögertes Erreichen einiger Entwicklungsparameter, mit vollständiger oder teilweiser Erholung nach Beendigung der Dosierung. Mit Ausnahme des für Ratten spezifischen Linsenbefunds (bei dem junge Tiere anfälliger zu sein schienen), scheint es keinen signifikanten Sensitivitätsunterschied juveniler Tiere auf die unerwünschten Wirkungen von Everolimus im Vergleich zu adulten Tieren zu geben. Eine Toxizitätsstudie mit juvenilen Affen zeigte keine relevante Toxizität. Das Potenzial für Wachstums-/Entwicklungsverzögerungen bei Langzeitbehandlung von SEGA-Patienten ist unbekannt.

Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 4.3- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.

Dispergierbare Tabletten

Votubia dispergierbare Tabletten dürfen nur in Form einer Suspension eingenommen werden; sie dürfen nicht ganz geschluckt, zerkaut oder zerdrückt werden. Die Suspension kann in einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden. Es muss darauf geachtet werden, dass die ganze Dosis verabreicht wird.

Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.

Das Ausmass der Absorption von Votubia nach topischer Exposition ist nicht bekannt. Daher sollten die Anwender den Kontakt mit der Suspension von Votubia Tabletten oder dispergierbarer Tabletten vermeiden. Hände vor und nach der Zubereitung der Suspension gründlich waschen.

Eine vollständige und illustrierte Anleitung ist in der Packungsbeilage enthalten.

Anwendung mit einer Applikationsspritze zum Einmalgebrauch:

  • Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in eine 10 ml-Spritze zum Einmalgebrauch gegeben. Maximal 10 mg pro Spritze. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss eine zusätzliche Spritze vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
  • Ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritze aufziehen.
  • Die gefüllte Applikationsspritze wird mit der Öffnung nach oben 3 Minuten aufrecht in ein Glas gestellt, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
  • Die Applikationsspritze wird unmittelbar vor der Verabreichung vorsichtig fünfmal gedreht.
  • Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die gleiche Spritze aufziehen. Der Inhalt wird sanft geschwenkt, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Inhalt verabreicht.
  • Nach Gebrauch ist die Spritze zu entsorgen und für die Zubereitung der nächsten Dosis eine neue Spritze zu gebrauchen.

Anwendung mit kleinem Trinkglas:

  • Die verschriebene Dosis dispergierbarer Tabletten wird in ein kleines Trinkglas (maximale Grösse 100 ml) mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. Maximal 10 mg pro Glas. Wenn eine höhere Dosis nötig ist, muss ein zusätzliches Glas vorbereitet werden. Die Tabletten sollen nicht gebrochen oder zerdrückt werden.
  • 3 Minuten warten, bis die dispergierbaren Tabletten zerfallen sind.
  • Der Inhalt des Glases wird unmittelbar vor der Einnahme vorsichtig mit einem Löffel umgerührt.
  • Nach der Verabreichung der Suspension nochmals ungefähr 25 ml Wasser in das Glas geben und mit dem gleichen Löffel umrühren, um die noch vorhandenen Partikel zu suspendieren. Anschliessend wird der gesamte Glasinhalt verabreicht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in seiner Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.

Blister erst unmittelbar vor Gebrauch öffnen.

Tabletten und Suspension ausser Reichweite von Kindern lagern.

62061, 62812 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

September 2018.

OEMéd Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: Evérolimus.

Comprimés

Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (type A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.

Comprimés dispersibles

Excipients: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.

Comprimés à 2.5 mg:

Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «LCL» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Comprimés à 5 mg:

Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «5» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Comprimés dispersibles à 2 mg:

Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D2» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Comprimés dispersibles à 3 mg:

Comprimés ronds, plats, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription «D3» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre.

Chez les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB):

Comprimés:

  • Pour le traitement d'angiomyolipomes rénaux ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, à partir de l'âge de 18 ans.

Comprimés dispersibles:

  • En traitement d'appoint chez les patients atteints de crises épileptiques réfractaires, dès 2 ans.

Comprimés et comprimés dispersibles:

  • Pour le traitement des astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), qui nécessitent une mesure thérapeutique, mais pour lesquels une intervention chirurgicale n'est pas indiquée.

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et le suivi thérapeutique pharmacologique.

Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au cours des repas, soit toujours en dehors des repas.

Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Votubia est disponible sous deux formes galéniques: en comprimés et en comprimés dispersibles.

Les comprimés de Votubia peuvent être utilisés pour le traitement de la STB avec ASCG et de la STB avec angiomyolipome.

Les comprimés de Votubia n'ont pas été étudiés pour une utilisation chez les patients atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires et ne sont pas recommandés dans cette indication.

Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent être ni mâchés ni écrasés.

Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés entiers doivent dissoudre entièrement le(s) comprimé(s) de Votubia dans un verre d'eau (environ 30 ml) en le(s) mélangeant délicatement (environ 7 minutes) et boire immédiatement le contenu du verre.

Le verre doit être rincé avec le même volume d'eau et celui-ci doit être également entièrement bu pour s'assurer que la dose complète a été prise.

Les comprimés dispersibles de Votubia sont recommandés exclusivement pour le traitement de patients atteints de STB présentant des ASCG et de patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires et chez lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est réalisé.

Les comprimés dispersibles de Votubia se désagrègent rapidement dans l'eau et forment une suspension qui peut être préparée dans une seringue pour administration orale ou dans un petit verre. La suspension ne doit être préparée qu'avec de l'eau. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation. Si la suspension ne peut pas être utilisée dans les 60 minutes suivant la préparation, elle doit être jetée.

Posologie en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux chez l'adulte

La dose recommandée de Votubia est de 10 mg une fois par jour.

Posologie en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires chez l'adulte et l'enfant

Afin d'obtenir un effet thérapeutique optimal, il est nécessaire d'effectuer une titration soigneuse, sous surveillance de la concentration sanguine d'évérolimus à l'aide de tests validés. Dans la mesure du possible, utiliser la même méthode de mesure et le même laboratoire d'analyse pendant toute la durée du traitement pour le suivi thérapeutique pharmacologique.

Un traitement concomitant par un antiépileptique peut influencer le métabolisme de l'évérolimus (voir «Interactions»).

La dose doit être adaptée individuellement à la surface corporelle (Body Surface Area, BSA, en m²).

Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec ASCG:

La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia est de 4.5 mg/m², arrondis à la dose la plus proche pouvant être obtenue avec les comprimés/comprimés dispersibles de Votubia. Ne pas combiner des comprimés et des comprimés dispersibles de Votubia pour obtenir la dose souhaitée.

La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml.

Si la concentration est inférieure à 3 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2 mg (comprimés dispersibles) ou de 2.5 mg (comprimés) toutes les 2 semaines, en fonction de la tolérance du patient. Si les concentrations sont situées entre 10 et 15 ng/ml et que le patient a fait preuve d'une tolérance et d'une réponse tumorale adéquates, aucune réduction de la dose n'est nécessaire. La dose de Votubia devrait être réduite lorsque des taux résiduels >15 ng/ml sont observés.

Dose initiale et taux résiduel souhaité en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires:

La dose quotidienne initiale recommandée de Votubia en comprimés dispersibles est indiquée dans le tableau 0-1. La dose initiale doit être arrondie au dosage disponible le plus proche des comprimés dispersibles de Votubia. Différents dosages peuvent être combinés afin d'atteindre la dose souhaitée. La posologie doit être titrée afin d'obtenir un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml.

Tableau 0-1: Dose initiale de Votubia en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires

Age

Dose initiale sans administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP

Dose initiale en cas d'administration d'inducteurs de CYP3A4/PgP

<6 ans

6 mg/m²

9 mg/m²

≥6 ans

5 mg/m²

8 mg/m²

Surveillance de la dose, titration et surveillance de la dose à long terme en cas de STB avec ASCG ou de STB avec crises épileptiques réfractaires

Surveillance de la dose: environ 1 à 2 semaines après la première dose, après une modification de la dose, de la forme galénique ou après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des principes actifs inhibant le CYP3A4 ou la PgP, ou après une modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh) ainsi qu’environ 2 semaines après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des substances induisant le CYP3A4 ou la PgP, le taux résiduel de l’évérolimus dans le sang doit être mesuré.

Titration: la posologie individualisée doit être titrée par augmentation de la dose par paliers de 1 à 4 mg afin d'atteindre le taux résiduel souhaité pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les médicaments concomitants et le taux résiduel actuel doivent être pris en considération lors de la planification de la titration de la dose. Une simple règle de trois est utilisée pour la titration individuelle de la dose:

Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle X (concentration souhaitée/concentration actuelle)

Le taux résiduel doit systématiquement être évalué 1 à 2 semaines après la modification de la dose.

Surveillance de la dose à long terme:

Chez les patients atteints de STB avec ASCG: environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, le volume de l'ASCG doit être évalué et la dose doit être adaptée le cas échéant. Il convient de tenir compte pour cela des modifications du volume de l'ASCG, des taux résiduels correspondants ainsi que de la tolérance.

Chez les patients atteints de STB avec ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques: une fois qu'une dose stable souhaitée est atteinte, les taux résiduels chez les patients dont la surface corporelle a changé doivent être contrôlés tous les 3 à 6 mois pendant la durée du traitement, tandis que chez les patients ayant une surface corporelle constante, ces contrôles devront se faire tous les 6 à 12 mois pendant la durée du traitement.

Ajustements posologiques en cas de STB avec angiomyolipomes rénaux, en cas de STB avec ASCG et en cas de STB avec crises épileptiques réfractaires

Effets indésirables:

Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère du traitement avec ou sans réduction de la dose, ou un arrêt du traitement par Votubia. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé d'utiliser une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédente.

Si la dose ne peut plus être réduite avec le dosage le plus faible, il faut envisager une administration tous les deux jours (voir «Mises en garde et précautions»).

La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.

  • En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
  • En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Votubia doit être repris à une dose plus faible.
  • En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Votubia peut ensuite être repris à une dose plus faible.
  • En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté, sauf en cas de thrombocytopénie et de neutropénie.

Inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP

La dose de Votubia doit être réduite, généralement de 50%, en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP.

STB avec angiomyolipomes rénaux: si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, une période d'élimination de 2 à 3 jours doit être envisagée (sur la base des quatre demi-vies des inhibiteurs modérément puissants les plus couramment utilisés). Cette période doit être prise en compte avant d'augmenter la dose de Votubia. Dans pareil cas, le patient doit revenir à la posologie de Votubia qui lui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires: le taux résiduel de l'évérolimus doit être évalué 1 à 2 semaines après l'administration concomitante d'un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4 ou de la PgP. Si la prise de l'inhibiteur modérément puissant est interrompue, il convient de revenir à la posologie de Votubia, qui était administrée avant l'introduction des inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 ou de la PgP, et le taux résiduel doit être évalué à nouveau environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante de Votubia et d'un inducteur puissant du métabolisme doit être si possible évitée (voir «Interactions»). Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent également être nécessaires chez ces patients.

STB avec angiomyolipomes rénaux: en association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, envisager de doubler la posologie quotidienne par paliers de 5 mg ou moins (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Si l'inducteur puissant est arrêté, une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) est nécessaire avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques réfractaires:

  • Chez les patients atteints d’ASCG, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, les antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus pourra être le cas échéant nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 3 à 15 ng/ml. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
  • Chez les patients atteints de crises épileptiques, qui reçoivent simultanément des inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia (par exemple, des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une dose initiale plus élevée d’évérolimus est nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 à 15 ng/ml (voir les recommandations posologiques dans le tableau 0-1). La dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
  • Chez les patients atteints d’ASCG ou de STB avec crises épileptiques, qui ne reçoivent pas simultanément d’inducteurs puissants du CYP3A4 à l’instauration du traitement par Votubia, une dose plus élevée d’évérolimus sera le cas échéant nécessaire en cas d’administration concomitante d’un inducteur puissant. La dose quotidienne doit être doublée en tenant compte de la tolérance. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après le doublement de la dose et celle-ci sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
  • L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 supplémentaire n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’instauration du traitement avec l’inducteur concomitant et la dose sera adaptée si nécessaire, par paliers de 1 à 4 mg afin de conserver le taux résiduel souhaité.
  • L’arrêt d’un des inducteurs puissants du CYP3A4 administrés de manière concomitante n’exige probablement aucune adaptation de la dose. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines après l’arrêt d’un des inducteurs puissants de CYP3A4. Lors de l’arrêt de tous les inducteurs puissants de CYP3A4, une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (le temps nécessaire pour une désinduction enzymatique significative) doit être envisagée avant de revenir à la dose de Votubia qui a été utilisée avant l’introduction des inducteurs puissants du CYP3A4. Le taux résiduel de l’évérolimus doit être évalué environ deux semaines plus tard (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Passage d'une forme galénique à l'autre

Les deux formes galéniques ne sont pas interchangeables. Seule l'une des deux formes galéniques peut être administrée, sans exception et en fonction de l'indication à traiter. En cas de passage d'une forme galénique à l'autre, la dose doit être ajustée au dosage en milligrammes le plus proche possible de la nouvelle forme. Le taux résiduel d'évérolimus doit être contrôlé environ une à deux semaines plus tard.

Instructions spéciales pour la posologie

Pédiatrie

Votubia n'est pas recommandé pour le traitement de patients pédiatriques atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville avec des angiomyolipomes rénaux.

Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques <1 an atteints de STB avec ASCG.

Votubia n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques <2 ans atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.

Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des ASCG correspondent à celles des patients adultes; à l'exception des patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d'une STB et présentant des crises épileptiques réfractaires correspondent à celles de la population correspondante de patients adultes, à l'exception de la dose initiale pour les patients <6 ans ou les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Un traitement par Votubia n'est pas recommandé chez les patients <18 ans présentant une altération de la fonction hépatique et STB avec ASCG ou STB avec crises épileptiques.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients insuffisants rénaux

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients insuffisants hépatiques

Les ajustements posologiques pour les patients insuffisants hépatiques dépendent de l'indication (car les recommandations posologiques sont différentes) et de la fonction hépatique (Child-Pugh).

Patients atteints d'une STB avec des angiomyolipomes rénaux

  • Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 7.5 mg par jour.
  • Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose recommandée est de 5 mg par jour et peut être réduite à 2.5 mg si elle n'est pas bien tolérée.
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandé. Lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque, une dose de 2.5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
  • La dose devra être ajustée en cas de modification du statut hépatique (Child-Pugh) du patient au cours du traitement.

Patients atteints d'une STB et présentant des ASCG ou d'une STB avec crises épileptiques réfractaires

Dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques ≥18 ans

  • Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – 75% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
  • Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – 50% de la dose calculée à partir de la BSA (arrondie au dosage disponible le plus proche)
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – non recommandée. En cas d’évaluation positive des risques et bénéfices, la dose ne devant pas être dépassée correspond à 25% de la dose calculée à partir de la SC et arrondie au dosage disponible le plus proche.

Les taux résiduels d'évérolimus dans le sang complet doivent être contrôlés environ une à deux semaines après le début du traitement ou après chaque modification du statut hépatique (classe de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'ASCG, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 3 et 15 ng/ml (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec crises épileptiques, la titration posologique doit avoir pour objectif l'obtention d'un taux résiduel situé entre 5 et 15 ng/ml (voir «Surveillance de la dose»). Si le statut hépatique (Child-Pugh) d'un patient a changé au cours du traitement, un ajustement posologique est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Hypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Infections

L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir «Effets indésirables»). Des infections localisées et systémiques (y compris des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus lors d'une affection oncologique. Certaines de ces infections ont été sévères (menant par exemple à un sepsis [choc septique, notamment], une insuffisance respiratoire ou à une insuffisance hépatique) et, dans des cas isolés, d'issue fatale chez les patients adultes et pédiatriques, en particulier chez les patients ≤6 ans (voir «Effets indésirables»).

Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Votubia et être attentifs aux symptômes infectieux. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré très rapidement. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Votubia. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise de Votubia. Il convient en particulier de prendre en compte le risque infectieux augmenté chez les patients porteurs d'un shunt.

Si une infection est diagnostiquée, il convient d’initier immédiatement un traitement approprié et d’envisager l’interruption du traitement par Votubia ou l’arrêt complet de Votubia. Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un antifongique approprié.

Chez les patients traités par évérolimus, des cas d'infection par pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) ont été rapportés, certains d'issue fatale. La PPJ survient éventuellement en rapport avec l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'administrer simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, une prophylaxie de la PPJ doit être envisagée.

Vaccinations

La réponse immunitaire à une vaccination peut être diminuée. Ainsi, les vaccinations au cours d'un traitement par Votubia peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Chez les enfants atteints d'ASCG ou de crises épileptiques réfractaires ne nécessitant pas de traitement immédiat, les vaccinations recommandées avec des vaccins vivants doivent être terminées avant le début du traitement.

Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (bacille de Calmette-Guérin), vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle et le vaccin TY21a contre la fièvre typhoïde.

Pneumopathie inflammatoire non infectieuse

Les pneumopathies inflammatoires non infectieuses sont un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l'évérolimus. Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse ont été très souvent décrits chez des patients avec un carcinome rénal à un stade avancé traités par évérolimus. Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou les autres causes non médicales ont été exclues par des investigations appropriées. Lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, les infections opportunistes, comme par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) doivent être exclues (voir «Infections»).

Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut éventuellement être poursuivi avec une dose quotidienne réduite d'environ 50% par rapport à la dose antérieure.

En cas de symptômes sévères (grades 3 et 4) de pneumopathie inflammatoire non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté. La présence d'une cause infectieuse doit être exclue. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Votubia pourra, dès la disparition des symptômes en atteignant un grade de 0 à 1, être réintroduit en fonction des conditions cliniques individuelles, avec une dose quotidienne réduite d'env. 50% par rapport à la dose précédemment administrée. Si la toxicité de grade 3 est atteinte à nouveau, un arrêt définitif du traitement doit être envisagé. En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 4, le traitement par Votubia doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à la disparition des symptômes cliniques. Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés même à des doses plus faibles. Chez les patients pour lesquels des corticostéroïdes sont nécessaires pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comme, entre autres, une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans difficulté respiratoire), ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir «Contre-indications»).

Angio-œdème lors de l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)

Chez les patients qui reçoivent un traitement adjuvant avec un inhibiteur de l'ECA, il existe éventuellement, un risque élevé d'angio-œdème (par exemple, œdème des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficulté respiratoire).

Survenue d'une insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë), dont certains d'issue fatale, ont été observés. La fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez les patients qui présentent des facteurs de risque supplémentaires susceptibles d'aggraver une insuffisance rénale (voir «Examens de laboratoire et surveillance» et la section «Effets indésirables»).

Stomatite

La stomatite, y compris l'ulcération buccale et la mucite buccale, constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Effets indésirables»), et survient dans la plupart des cas dans les 8 premières semaines du traitement. Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l'exémestane, a permis de conclure qu'une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»). La gestion d'une stomatite peut par conséquent comprendre l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques comme une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Les préparations qui contiennent de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, de l'iode ou des dérivés de thym doivent être cependant évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est recommandé de surveiller et de traiter les infections fongiques, en particulier chez les patients sous traitement avec des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir «Interactions»).

Examens de laboratoire et surveillance

  • Fonction rénale: Chez les patients sous Votubia, une augmentation généralement faible de la créatininémie et une protéinurie ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris l'urémie (BUN), la protéinurie et la créatininémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.
  • Glycémie et lipidémie: Des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement par la suite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.
  • Lipides sanguins: Des cas de dyslipidémie (y compris l'hypercholestérolémie, et l'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. En conséquence, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol sanguin et les triglycérides avant d'instaurer le traitement par Votubia et à intervalles réguliers par la suite et de prescrire un traitement médical approprié.
  • Paramètres hématologiques: Une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Votubia (voir «Effets indésirables»). La formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement par la suite.

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'évérolimus était augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh).

L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients ≥18 ans présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), sauf si le bénéfice escompté est supérieur au risque.

L'utilisation de l'évérolimus n'est pas recommandée chez les patients <18 ans présentant une STB avec ASCG ou avec des crises épileptiques réfractaires et des troubles hépatiques (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Interactions

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la PgP doit être évitée. Si Votubia doit être administré en association avec un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique des patients doit être soigneusement examinée et une augmentation de la dose de Votubia doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Si Votubia doit être administré en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient traité doit être surveillé attentivement afin d'identifier les éventuels effets indésirables et, si nécessaire, la dose sera réduite en fonction de l'ASC préalablement calculée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions».)

En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Votubia et de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit. Lorsque Votubia est utilisé en même temps que des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit, le patient doit être surveillé pour identifier la survenue des effets indésirables décrits dans l'information professionnelle du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir «Interactions»).

L'administration simultanée de Votubia et d'inhibiteurs de l'ECA (par exemple, ramipril) peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Mises en garde et précautions»).

Lactose

Les patients souffrant de problèmes génétiques rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Complications lors de la cicatrisation

Un retard de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, auxquels appartient également Votubia. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Votubia en période périopératoire.

Fertilité

Une aménorrhée (y compris une aménorrhée secondaire) a été observée.

Les résultats précliniques indiquent que le traitement par Votubia peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et également un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP), pompe à efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP peuvent influencer l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Substances susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus:

Un traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la PgP (p.ex. posaconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine) devrait être évité. Une augmentation spectaculaire de l'exposition à l'évérolimus (la Cmax et l'ASC ont augmenté de respectivement 3.9 et 15 fois) a été constatée chez les volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que le kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP).

Le traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprénavir, fosamprénavir ou aprépitant) et des inhibiteurs de la PgP requiert une prudence particulière. Réduisez la dose de Votubia lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la PgP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). En raison d'une variabilité interindividuelle, les adaptations de la dose proposées peuvent ne pas être optimales dans certains cas. C'est pourquoi une surveillance étroite des effets médicamenteux indésirables est recommandée. Une augmentation de l'exposition à l'évérolimus a été constatée chez des volontaires sains, lorsque l'évérolimus a été administré en même temps que les substances suivantes:

  • Erythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2 et 4.4 fois).
  • Vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 2.3 et 3.5 fois).
  • Ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur de la PgP; Cmax et ASC augmentées de respectivement 1.8 et 2.7 fois).

Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments connus pour influencer l'action du cytochrome P450 et de la PgP ne devraient pas être consommés durant le traitement.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus:

L'administration simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A4/de la PgP devrait être évitée. Si l'évérolimus doit être administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP (p.ex. rifampicine et rifabutine), un ajustement de la posologie est nécessaire.

Un traitement préalable de volontaires sains par plusieurs doses de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la PgP) de 600 mg par jour durant 8 jours, suivi d'une dose unique d'évérolimus, a augmenté la clairance de l'évérolimus de quasiment 3 fois et a diminué la Cmax de 58% et l'ASC de 63% après une dose orale.

D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 comme le millepertuis (Hypericum perforatum), les antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), et des médicaments anti-VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine) devraient également être évités. Ils n'ont pas fait l'objet d'études.

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'évérolimus:

Les études avec des volontaires sains montrent qu'il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l'évérolimus et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase atorvastatine (un substrat du CYP3A4) et pravastatine (qui n'est pas un substrat du CYP3A4).

In vitro, l'évérolimus a inhibé, de manière compétitive, le métabolisme de la ciclosporine, un substrat du CYP3A4, et était un inhibiteur mixte du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6. Après une dose orale de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, la Cmax moyenne de l'évérolimus à l'état stationnaire (Cmax,ss) était plus de 12 à 36 fois inférieure aux valeurs Ki de l'inhibition in vitro. Un effet de l'évérolimus sur le métabolisme de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 a donc été considéré comme peu probable. Toutefois, une inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut pas être exclue; l'évérolimus pourrait influencer la biodisponibilité de substrats du CYP3A4.

Lors de l'administration simultanée d'une dose orale de midazolam et d'évérolimus, la Cmax du midazolam augmente de 25% et son ASC(0-inf) de 30%. Le rapport métabolique de l'ASC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) et la t½ terminale du midazolam étaient toutefois inchangés. Ceci laisse supposer que l'exposition accrue au midazolam est due aux effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal lorsque les deux médicaments sont pris simultanément.

L'évérolimus augmente d'environ 10% la concentration pré-dose des médicaments antiépileptiques (antiepileptic drugs, AED) carbamazépine, clobazam et N-desméthylclobazam, un métabolite du clobazam. L'augmentation de la concentration pré-dose de ces AED peut être cliniquement non significative et des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les AED avec un indice thérapeutique étroit, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose des AED qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam et zonisamide). L'évérolimus n'a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose d'autres AED, notamment l'acide valproïque, le topiramate, l'oxcarbazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Votubia chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction et une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). Votubia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité. Les patients de sexe masculin traités par Votubia ne doivent pas renoncer à concevoir des enfants.

Des expositions à l'évérolimus durant la grossesse (exposition de la mère ou du père au moment de la conception) ont été rapportées. Aucune anomalie congénitale n'a été rapportée. La grossesse s'est déroulée normalement dans plusieurs cas, avec la naissance de bébés en bonne santé.

Allaitement

On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Dans les expérimentations animales, l'évérolimus et/ou ses métabolites ont cependant été retrouvés en faible quantité dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques»). Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'évérolimus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant le traitement par Votubia et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement.

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés que des nausées, des vomissements et une fatigue peuvent survenir au cours d'un traitement par Votubia.

Les informations sur les effets indésirables (EI) reposent sur les données regroupées de patients atteints de STB (n = 612, comprenant 409 patients ayant moins de 18 ans), qui ont reçu l'évérolimus dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, avec périodes de traitement en aveugle et sans aveugle, ainsi qu'une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras, qui représentent la base des indications mentionnées (voir Tableau 0-2 ainsi que «Indications»).

Tableau 0-2: Données de sécurité regroupées des études STB avec Votubia

Nom de l'étude
Indication

CRAD001C24851
STB-ASCG

EXIST-1 (M2301)
STB-ASCG

EXIST-2 (M2302)
STB-angiomyolipomes rénaux

EXIST-3 (M2304)
STB-crises épileptiques réfractaires

Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus

28

111²

112²

361³

Durée médiane d'exposition,en mois (fourchette)

67.8 (4.7-83.2)

47.1 (1.9-58.3)

46.9 (0.5-63.9)

30.4 (0.5-48.8)

Exposition en années-patient

146

391

391

833

1 Etude en ouvert à un bras, pas de bras comparatif, ni de bras de contrôle

² Nombre total de patients qui ont reçu l'évérolimus pendant les phases d'extension en aveugle et sans aveugle, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus

³ Nombre total de patients qui ont reçu l’évérolimus pendant la phase principale, la phase d’extension et la phase suivant l’extension, y compris les patients du bras placebo, qui ont connu un cross-over vers le traitement par évérolimus

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) sont (par ordre décroissant): stomatite, fièvre, rhinopharyngite, diarrhée, infections des voies aériennes supérieures, vomissements, toux, éruption cutanée, céphalées, aménorrhée, acné, pneumonie, infection des voies urinaires, sinusite, règles irrégulières, pharyngite, perte d’appétit, fatigue, hypercholestérolémie et hypertension.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥1/100 et <1/10) ont été: pneumonie, stomatite, aménorrhée, neutropénie, fièvre, règles irrégulières, hypophosphatémie, diarrhée et cellulite.

L’incidence des EI se base sur les données regroupées des patients qui ont reçu l’évérolimus (notamment dans les études en double aveugle et en ouvert/périodes d’extension), avec une exposition médiane de 36.8 mois (environ 47 mois dans les études sur la STB avec ASCG et STB avec angiomyolipomes rénaux, et environ 30 mois dans les études sur la STB avec crises épileptiques réfractaires).

Les EI sont répertoriés selon les classes d’organes d’après le système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.

Infections et infestations

Très fréquents: rhinopharyngite (31%), infection des voies respiratoires supérieures (28%), pneumonie (15%), infection des voies urinaires (13%), sinusite (13%), pharyngite (12%).

Fréquents: otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoques, gastroentérite virale, gingivite.

Occasionnels: zona, sepsis, bronchite virale.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: perte d’appétit (12%), hypercholestérolémie (11%).

Fréquents: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, agressivité, irritabilité.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (18%).

Occasionnels: dysgueusie.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (11%).

Fréquents: lymphœdème.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (23%).

Fréquents: épistaxis, pneumopathie inflammatoire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: stomatite (incluant très fréquents: stomatite, ulcérations buccales, ulcérations aphteuses; fréquents: ulcération de la langue, ulcération des lèvres; occasionnels: douleurs gingivales, glossite) (71%), diarrhée (30%), vomissements (23%).

Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales, flatulence, douleurs buccales, dysphagie, gastrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: protéinurie, augmentation de la créatinine dans le sang.

Occasionnels: insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

D’après les résultats précliniques, la fertilité masculine et féminine peut être réduite lors d’un traitement par Votubia (voir «Données précliniques»).

Très fréquents: aménorrhéea (17%), règles irrégulièresa (13%).

Fréquents: ménorragie, kyste ovarien, saignements vaginaux.

Occasionnels: retard des règlesa.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (incluant très fréquents: éruption cutanée; fréquents: érythème; occasionnels: éruption généralisée, éruption maculopapuleuse, éruption maculeuse) (18%), acné (15%).

Fréquents: sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme.

Occasionnels: angio-œdème.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: fièvre (32%), fatigue (12%).

Investigations

Fréquents: augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase), augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la LH (hormone lutéinisante).

Occasionnels: augmentation de la FSH (hormone folliculo-stimulante).

a La fréquence repose sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans pendant la phase de traitement dans le groupe de détermination de l’innocuité.

Effets indésirables d’un intérêt particulier

Dans des études cliniques et des rapports spontanés de pharmacovigilance, l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’une hépatite B, parfois d’issue fatale. La réactivation des infections est un événement à escompter au cours d’une immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»).

Des rapports d’études cliniques ont fait état d’une embolie pulmonaire.

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’insuffisance rénale (y compris mortels) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas d’aménorrhée (y compris d’aménorrhée secondaire).

Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, un lien a été établi entre l’évérolimus et des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), dont certains ont été d’issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études cliniques et les rapports spontanés suivant la mise sur le marché, on relève des cas d’angio-œdèmes avec ou sans utilisation simultanée d’inhibiteurs de l’ECA (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Une étude à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein et sous traitement par Afinitor (évérolimus) en combinaison avec de l’exémestane, a permis de conclure qu’une solution orale de corticostéroïdes sans alcool utilisée en bain de bouche dans les 8 premières semaines du traitement peut réduire l’incidence et la gravité de la stomatite (voir «Propriétés/Effets»).

Patients pédiatriques (moins de 18 ans)

Les données de sécurité de Votubia ont été obtenues par deux études cliniques menées auprès de patients atteints de STB et d’ASCG, ainsi que par une étude clinique menée auprès de patients pédiatriques atteints de STB et de crises épileptiques réfractaires.

Le type des EI, leur fréquence et leur gravité étaient similaires dans les groupes d’âge évalués, à l’exception des infections (par exemple, jusqu’au sepsis [incluant le choc septique], insuffisances respiratoires ou hépatiques), qui ont été rapportées plus fréquemment et avec une gravité plus élevée chez les patients de moins de 6 ans: au total, 49 des 137 patients (36%) de moins de 6 ans ont eu des infections de grade 3-4, contre 53 des 272 patients (19%) dans le groupe d’âge allant de 6 à moins de 18 ans, et 27 des 203 patients (13%) chez les adultes (18 ans et plus). Parmi les 409 patients de moins de 18 ans qui ont reçu l’évérolimus, deux cas d’issue fatale suite à une infection ont été rapportés (une pneumonie, un choc septique, chez deux patients de ≤ 6 ans) (voir «Mises en garde et précautions»).

Les cas de surdosage chez l'être humain sont très limités. La tolérance aiguë de doses uniques allant jusqu'à 70 mg a été acceptable.

En cas de suspicion de surdosage, il est indispensable de mesurer le taux sanguin d'évérolimus. Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. L'évérolimus n'est pas connu pour être dialysable de façon significative (au cours d'une hémodialyse sur 6 heures, moins de 10% ont pu être éliminés).

Enfants et adolescents

Le nombre de patients pédiatriques ayant été exposés à des doses supérieures à 10 mg/m2/jour est limité. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été constaté chez ces patients.

Code ATC: L01XE10

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la protéine kinase

Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur de la mTOR qui a une action ciblée sur le complexe de transduction des signaux mTOR-Raptor (mTORC1). La mTOR est une sérine-thréonine kinase qui possède une fonction clé dans la cascade de transduction des signaux PI3K/AKT. L'évérolimus agit en se liant très spécifiquement à la protéine intracellulaire des récepteurs FKBP12. Le complexe FKBP12/évérolimus se lie à mTORC1 et inhibe la capacité de transduction des signaux de celui-ci.

Conformément au rôle régulateur central de mTORC1, on a pu montrer que l'évérolimus diminue in vivo la prolifération des cellules tumorales, la glycolyse et l'angiogenèse dans des tumeurs solides et inhibe ainsi la croissance tumorale par deux mécanismes indépendants: une activité antitumorale directe et une inhibition du compartiment stromal des tumeurs.

Les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (TSC1, TSC2), suppresseurs de tumeurs sont deux régulateurs primaires de la transmission du signal mTORC1. Une défaillance de TSC1 ou de TSC2 provoque une augmentation des concentrations de rheb-GTP, une GTPase de la famille Ras qui interagit avec le complexe mTORC1 en l'activant.

Dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville, des mutations inactivatrices des gènes TSC1 ou TSC2 conduisent à la formation, dans tout le corps, d'hamartomes et d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (ASCG), incluant des crises épileptiques et l'épileptogenèse.

La mTOR régule la synthèse protéique et plusieurs fonctions cellulaires en aval qui pourraient influencer la susceptibilité neuronale et l'épileptogenèse. Une suractivation de mTOR conduit à une dysplasie neuronale, une anomalie de l'axogenèse et de la formation des dendrites, une augmentation des processus synaptiques pathogènes, une réduction de la myélinisation et des troubles de la structure laminaire du cortex, ce qui s'exprime par des anomalies du développement et de la fonction au niveau neuronal. Des études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont montré que le traitement par un inhibiteur de mTOR comme l'évérolimus allonge la survie, réprime les crises épileptiques réfractaires et peut inhiber le développement de crises épileptiques réfractaires d'apparition nouvelle et un décès prématuré. En résumé, on peut dire que l'évérolimus est très efficace dans ces modèles neuronaux de la STB et que l'utilité peut vraisemblablement être attribuée à l'effet d'inhibition de mTORC1.

Pharmacodynamique/rapport entre l'exposition et la réponse

Chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une analyse de régression logistique, conditionnelle, stratifiée en fonction des groupes d'âge (sur la base de la phase principale de l'étude M2304) sur la probabilité de la réponse des crises contre la Cmin normalisée par rapport au temps (Time Normalized, TM) a montré qu'un doublement de la TN-Cmin est associée à une hausse de 2.172 fois (IC à 95%: 1.339; 3.524) de la probabilité d'une réponse des crises (dans l'intervalle de la TN-Cmin de 0.97 ng/ml à 16.4 ng/ml). La fréquence des crises en situation initiale était un facteur significatif pour la réponse des crises (avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 0.978 [IC à 95%: 0.959; 0.998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire pour la prévision du log pour la fréquence absolue des crises pendant la période d'entretien de la phase principale, qui montre qu'un doublement de la TN-Cmin a entraîné une réduction statistiquement significative de 28% (IC à 95%: 12%; 42%) de la fréquence absolue des crises. La fréquence des crises en situation initiale et la TN-Cmin étaient deux facteurs significatifs (α = 0.05) pour la prévision de la fréquence absolue des crises dans le modèle de régression linéaire.

Etudes cliniques

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec crises épileptiques réfractaires

EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras et à groupes parallèles, sur les comprimés dispersibles de Votubia par rapport au placebo en thérapie concomitante a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires. Les patients étaient traités avant l’entrée dans l’étude par une dose concomitante et stable de 1 à 3 médicaments antiépileptiques (AED). L’étude se composait de trois phases : une phase de surveillance en situation initiale de 8 semaines, une phase principale de traitement de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo (consistant en des périodes de titration et d’entretien), une phase d’extension (≥48 semaines), durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus ainsi qu’une phase suivant la phase d’extension de ≤48 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu l’évérolimus.

Dans l'étude, deux critères d'évaluation principaux ont été testés indépendamment: 1) le taux de réponse (Responderrate), défini par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale, et 2) le pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale pendant la période d'entretien de la phase principale.

Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres, l'absence de crises, la proportion de patients présentant une réduction de >25% de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale, la distribution de la réduction de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (≤ -25%, > -25% à <25%; ≥25% à <50%; ≥50% à <75%; ≥75% à <100%; 100%), et l'évaluation à long terme de la fréquence des crises.

Au total, 366 patients atteints de STB ont été randomisés selon le rapport 1:1.09:1: Votubia (n = 117) avec un faible taux résiduel (low trough, LT: 3 à 7 ng/ml), Votubia (n = 130) avec un taux résiduel élevé (high trough, HT: 9 à 15 ng/ml) ou placebo (n = 119), associés au traitement concomitant par AED. L'âge médian de la population totale se situait à 10.1 ans (plage: 2.2 à 56.3; 28.4% <6 ans, 30.9% 6 à <12 ans, 22.4% 12 à <18 ans et 18.3% >18 ans); 51.9% étaient de sexe masculin et 64.8% étaient Caucasiens. La durée médiane de traitement se situait dans les trois bras à 18 semaines dans la phase principale et à 90 semaines pour les deux phases, principale et d'extension.

Pendant la situation initiale, 19.4% des patients ont eu des crises focales sans perte de conscience (sensoriel avec électroencéphalogramme (EEG) ou moteur), 45.1% ont eu des crises focales avec perte de conscience (essentiellement non moteur), 69.1% ont eu des crises focales motrices et 1.6% a eu des crises généralisées (confirmé auparavant par EEG). La fréquence médiane des crises pendant la situation initiale se situait à 35, 38 et 42 crises par 28 jours dans les groupes Votubia LT, Votubia HT et placebo. Chez une grande partie des patients (67%), 5 AED ou plus avaient échoué avant l'étude et 41.0% et 47.8% des patients ont pris respectivement 2 ou au moins 3 AED pendant l'étude. Chez les patients âgés de 6 à 18 ans, les données en situation initiale indiquent un retard mental léger à modéré (résultats de 60-70 sur l'échelle globale de comportement adaptatif (Adaptive Behavior Composite) dans les domaines de la communication, les aptitudes pratiques et la socialisation).

Les taux de réponse, définis par une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises par rapport à la référence, se situaient à 28.2% (IC à 95%: 20.3; 37.3) dans le bras Votubia LT (p = 0.008), à 40.0% (IC à 95%: 31.5; 49.0) dans le bras Votubia HT (p <0.001), et à 15.1% (IC à 95%: 9.2; 22.8) dans le bras placebo.

Des résultats concordants ont également été observés dans l'analyse d'appui pour le pourcentage de réduction de la médiane de la fréquence des crises par rapport à la situation initiale (autre critère d'évaluation principal): 29.3% (IC à 95%: 18.8; 41.9) dans le bras Votubia LT, 39.6% (IC à 95%: 35.0; 48.7) dans le bras Votubia HT et à 14.9% (IC à 95%: 0.1; 21.7) dans le bras placebo. Les valeurs p pour la supériorité par rapport au placebo étaient de 0.003 (LT) et <0.001 (HT).

Le taux d'absence de crises (proportion de patients qui n'ont pas eu de crise pendant la période d'entretien de la phase principale) se situait à 5.1% (IC à 95%: 1.9; 10.8) et 3.8% (IC à 95%: 1.3; 8.7) dans les bras Votubia LT et HT, respectivement, contre 0.8% (IC à 95%: 0.0; 4.6) dans le bras placebo.

Dans toutes les catégories de fréquence de réponse, il y avait un plus grand nombre de répondeurs dans les bras de traitement Votubia LT et HT que dans le bras placebo. En outre, environ 2 fois plus de patients ont souffert d'une exacerbation des crises épileptiques réfractaires dans le bras placebo par comparaison aux bras Votubia LT et HT.

Un effet uniforme et cohérent de Votubia a pu être observé dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui ont été analysés par rapport aux critères d'évaluation principaux: groupes d'âge (tableau 0-3), sexe, ethnicité, types de crises, fréquence des crises pendant la référence, nombre et caractéristique des AED administrés concomitamment, ainsi que caractéristiques du STB (angiomyolipome, ASCG, statut du tubule cortical).

Tableau 0-3: EXIST-3 Taux de réponse de la fréquence des crises depuis la situation initiale, par groupes d'âge

VotubiaPlacebo
Objectif LT de
3-7 ng/ml		Objectif HT de
9-15 ng/ml

Groupes d'âge

n = 117n = 130n = 119
<6 ansn = 33n = 37n = 34
Taux de réponses (IC à 95%)a30.3 (15.6, 48.7)59.5 (42.1, 75.2)17.6 (6.8, 34.5)
6 à <12 ansn = 37n = 39n = 37
Taux de réponses (IC à 95%)a29.7 (15.9, 47.0)28.2 (15.0, 44.9)10.8 (3.0, 25.4)
12 à <18 ansn = 26n = 31n = 25
Taux de réponses (IC à 95%) a23.1 (9.0, 43.6)32.3 (16.7, 51.4)16.0 (4.5, 36.1)
≥18 ansn = 21n = 23n = 23
Taux de réponses (IC à 95%) a28.6 (11.3, 52.2)39.1 (19.7, 61.5)17.4 (5.0, 38.8)

a IC à 95% exact calculé par la méthode Clopper-Pearson

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) avec angiomyolipomes rénaux

Une étude comparative, en double aveugle, multicentrique a été menée avec Votubia vs placebo (rapport 2:1) chez des patients atteints de STB (n = 113) ou de LAM sporadique (n = 5) avec des angiomyolipomes rénaux (étude CRAD001M2302 (EXIST-2)).

La présence d'au moins un angiomyolipome ≥3 cm dans son diamètre le plus long à la TDM/IRM était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des angiomyolipomes rénaux (le taux de réponse a été défini, sur la base d'une évaluation radiologique centralisée indépendante, par une réduction du volume des angiomyolipomes ≥50%, l'absence de nouveaux angiomyolipomes ≥1 cm, l'absence d'augmentation du volume rénal ≥20% et l'absence d'hémorragie liée à l'angiomyolipome de degré ≥2). L'analyse a été stratifiée en fonction de la prise simultanée d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (AEIE) au moment de la randomisation (oui/non).

Les deux bras thérapeutiques étaient pour l'essentiel bien équilibrés sur le plan des données démographiques, des caractéristiques de la maladie au début du traitement et des traitements antérieurs contre l'angiomyolipome. L'âge médian était de 31 ans. 83.1% des patients avaient des angiomyolipomes ≥4 cm (28.8% des patients avaient des angiomyolipomes ≥8 cm), 78.0% des patients avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39.0% des patients avaient subi par le passé une embolisation rénale/néphrectomie.

Le meilleur taux de réponse global dans le bras traité par Votubia a été de 41.8% (IC à 95%: 30.8-53.4) versus 0% dans le bras ayant reçu le placebo (IC à 95%: 0–9.0).

Les patients traités initialement par placebo pouvaient passer sous évérolimus au moment de la progression de l’angiomyolipome et après confirmation que le traitement par évérolimus est supérieur à un traitement par un placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la randomisation du dernier patient), la durée d’exposition moyenne à évérolimus était de 204.1 semaines (fourchette de 2 à 278). Le meilleur taux de réponse ASCG global au moment de l’analyse finale avait augmenté à 58.0% (IC à 95%: 48.3, 67.3), avec un taux de maladie stabilisé atteignant 30.4%.

Lors du traitement par évérolimus, aucun cas de néphrectomie en rapport avec un angiomyolipome n'a été rapporté durant l'étude, un seul cas d'embolie rénale ayant été rapporté.

Des effets cohérents du traitement ont été observés dans tous les sous-groupes évalués dans le cadre de l'étude de l'efficacité primaire (c.-à-d. utilisation d'AEIE vs non-utilisation d'AEIE, sexe, âge, origine ethnique).

Lors de l'examen final, une réduction de volume de l'angiomyolipome a été constatée, qui s'est encore améliorée lors du traitement à long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, ≥30% des réductions de volume chez respectivement 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) et 85.2% (52/61) des patients traités ont été constatées. De la même façon, il a été constaté, aux mêmes moments, ≥50% de réduction du volume chez respectivement 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) et 68.9% (42/61) des patients traités.

La durée médiane jusqu'à la progression des angiomyolipomes a été, lors de l'évaluation primaire, de 11.4 mois dans le bras placebo et n'a pas encore été atteinte dans le bras Votubia (HR 0.08; IC à 95% 0.02–0.37; p <0.0001). Une progression est survenue chez 3.8% (3/79) des patients dans le bras traité par Votubia versus 20.5% (8/39) des patients dans le bras placebo. Lors de l'examen final, la durée moyenne jusqu'à la progression n'a pas été déterminée. Des progressions de l'angiomyolipome ont été observées chez 14.3% des patients (16/112). La proportion estimée de patients sans progression de l'angiomyolipome atteignait à 24 mois et 48 mois 91.6% (IC à 95%: 84.0%, 95.7%) et 83.1% (IC à 95%: 73.4%, 89.5%) respectivement.

Le taux de réponse des lésions cutanées lors de l'évaluation primaire était de 26.0% (20/77) (IC à 95%: 16.6–37.2) versus 0% (0/37) (IC à 95%: 0–9.5) dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées était de 68.2% (73/107) (IC à 95%: 58.5%, 76.9%), dont un patient ayant présenté une réponse clinique confirmée de la lésion cutanée, et la meilleure réponse était qu'aucun patient n'a présenté de progression de la maladie.

Tous les taux de réponse des lésions cutanées ont été partiels, définis par une amélioration visuelle de 50%-99% des lésions cutanées, en prenant en compte toutes les lésions cutanées existant depuis au moins 8 semaines (Physician's global Assessment of Clinical Condition).

Suivi (la durée moyenne d'exposition est augmentée à 204 semaines de suivi):

Dans un groupe élargi de la phase d'extension en ouvert après le passage des patients placebo à l'évérolimus, on a pu établir une réduction de ≥50% de la somme du volume des lésions d'angiomyolipome cibles après 48 semaines chez 62 patients/100 (62%) et après 96 semaines chez 49 patients/76 (64.5%). Pour 6 patients, on a observé une progression tumorale au suivi à long terme.

Dans l'étude EXIST-2, le volume de l'angiomyolipome a été évalué jusqu'à 1 an après la fin du traitement par évérolimus chez 12 des 16 patients évaluables, et a montré une augmentation du volume de la tumeur par rapport à la dernière analyse avant l'arrêt du traitement par évérolimus, ne dépassant cependant pas le volume du début de l'étude (situation initiale). Deux des 16 patients évaluables ont développé une progression de l'angiomyolipome correspondant aux critères définis dans le protocole d'étude avec des hémorragies liées à l'angiomyolipome (n = 1) et une augmentation du volume rénal (n = 1).

Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG) associé à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, a été réalisée chez 117 patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville et d'astrocytomes à cellules géantes (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 patients avaient moins de 3 ans et 81 patients avaient entre 3 et 18 ans. L'âge médian était de 9.5 ans (fourchette de 0.8 à 26.6).

Le critère d'inclusion était la présence d'au moins une lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long (à l'IRM, sur la base d'une évaluation radiologique locale). En outre, un contrôle radiographique continu de la croissance de la lésion d'ASCG, de la survenue d'une nouvelle lésion d'ASCG ≥1.0 cm dans son diamètre le plus long ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hydrocéphalie était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude.

Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse des ASCG à l'évérolimus par rapport au placebo, sur la base d'une évaluation radiologique centrale indépendante.

79.5% des patients inclus présentaient des ASCG bilatéraux, 42.7% avaient ≥2 lésions d'ASCG cibles, 25.6% présentaient une réduction de la croissance en taille, 9.4% présentaient des indices d'invasion parenchymateuse profonde, 6.8% avaient des signes radiographiques d'hydrocéphalie et 6.8% avaient subi auparavant une intervention chirurgicale en rapport avec les ASCG. 94.0% des patients présentaient des lésions cutanées au début du traitement et 37.6% présentaient des angiomyolipomes rénaux.

Le taux de réponse dans le bras de traitement par Votubia s'élevait à 34.6% (IC à 95%: 24.2-46.2) contre 0% (IC à 95%: 0.0-9.0) pour le placebo (p <0.0001).

Les patients qui ont d'abord été traités avec un placebo ont été autorisés à passer à l'évérolimus au moment de la progression de l'ASCG et lorsqu'il a été établi que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement placebo. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou jusqu'à la fin de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane de l'exposition à l'évérolimus chez ces patients était 204.9 semaines (fourchette de 8.1 à 253.7). Le meilleur taux de réponse global de l'ASCG était monté à 57.7% lors de l'analyse finale (IC à 95%: 47.9, 67.0).

Pendant toute l'étude, aucun patient n'a nécessité d'intervention chirurgicale pour ASCG.

Lors de la période en double aveugle, la réduction du volume de l'ASCG pendant les 12 premières semaines de traitement par Votubia était manifeste: 29.7% des patients (22/74) ont présenté une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 73.0% (54/74) une réduction ≥30%. A la semaine 24, une réduction durable a été constatée: 41.9% des patients (31/74) présentaient une réduction ≥50% du volume de l'ASCG et 78.4% des patients (58/74) une réduction ≥30%.

Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n = 111), incluant les patients venus du groupe placebo, la réponse tumorale, qui a commencé après 12 semaines de traitement par évérolimus a été maintenue ultérieurement. La proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 50% était de 45.9% (45/98) et de 62.1% (41/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion de patients présentant une réduction du volume de l'ASCG d'au moins 30% était de 71.4% (70/98) et de 77.3% (51/66) à la semaine 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.

Des avantages cliniques supplémentaires ont également été observés sous Votubia, notamment la réduction de la gravité des lésions cutanées et de la taille des angiomyolipomes rénaux.

Lors de l'analyse principale, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives en ce qui concerne la réponse des lésions cutanées, avec des taux de réponse de 41.7% (IC à 95%: 30.2, 53.9) dans le bras traité par Votubia contre 10.5% (IC à 95%: 2.9, 24.8) sous placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées est monté à 58.1% (IC à 95%: 48.1, 67.7).

La sécurité et l'efficacité de l'évérolimus ont été étudiées chez 28 patients avec un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (ASCG), au cours d'une étude prospective de phase II en ouvert, l'âge médian étant de 11 ans (fourchette de 3 à 34 ans), et 61% des patients étant du sexe masculin. Un des critères d'inclusion était la preuve radiologique d'une croissance progressive de l'ASCG.

Le critère d'évaluation principal pour la détermination de l'efficacité était une modification du volume de l'ASCG au cours de la phase centrale de traitement de 6 mois, déterminée au moyen d'une évaluation radiologique centrale indépendante.

Tous les patients ont présenté, lors des contrôles après 3 et 6 mois, une diminution de l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes. Un patient a présenté une réduction de >75% [définie comme le succès du traitement et le médicament à l'étude a donc été arrêté]. Toutefois, une reprise de la croissance de l'ASCG a été constatée lors du dernier examen à 4.5 mois et le traitement a été réinstauré. 9 patients sur 28 ont présenté une diminution de taille de >50% et 21 patients sur 28 de ≥30% au mois 6. La réduction tumorale s'est maintenue sur une durée moyenne de 67.8 mois (fourchette de 4.7 à 83.2 mois) pendant le suivi à long terme. Aucun des patients n'a développé de nouveau symptôme de pression intracérébrale ou d'augmentation de l'hydrocéphalie. Aucun patient n'a été opéré.

En moyenne, la taille de l'ASCG est passée de 2.45 cm3 (0.49 à 14.23) à 1.30 cm3 dès le mois 6. La différence, avec p<0.001, était significative. L'effet sur la réduction du volume de l'ASCG a persisté pendant le suivi à long terme jusqu'à 60 mois.

Les angiofibromes du visage se sont améliorés chez 86.7% des patients jusqu'au mois 6.

Chez 16 patients, la fréquence des crises épileptiques réfractaires a été enregistrée par vidéo EEG au début de l'étude et au mois 6.

9 patients ont présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques réfractaires, 6 aucune modification et 1 patient a présenté une augmentation. Par ailleurs, le nombre de crises épileptiques quotidiennes est passé de 7/26 à 2/25 patients.

Autres études

La stomatite constitue l'effet indésirable le plus souvent rapporté chez les patients sous traitement par Votubia (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Dans une étude post-commercialisation à un bras chez des patientes postménopausées atteintes d'un cancer avancé du sein (n = 92), les patientes ont, dès le début du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) en combinaison avec de l'exémestane (25 mg/jour), reçu un traitement topique par dexaméthasone (0.5 mg/5 ml) en solution orale sans alcool en bain de bouche pour réduire l'incidence et la gravité de la stomatite (quatre fois par jour dans les 8 premières semaines du traitement). L'incidence des stomatites de grade ≥2 après 8 semaines était de 2.4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L'incidence des stomatites de grade 1 était de 18.8% (n = 16/85), et aucun cas de stomatite de grade 3 ou de grade 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité dans cette étude était cohérent avec le domaine d'application connu de l'évérolimus en oncologie et dans le traitement du complexe de la sclérose tubéreuse (STB), à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence de la candidose orale, qui a été rapportée chez 2.2% (n = 2/92) des patients.

Absorption

Les comprimés sont bioéquivalents aux comprimés dispersibles en termes d'ASC. La Cmax de l'évérolimus atteinte avec les comprimés dispersibles a cependant été un peu plus faible (64% versus 80% avec les comprimés). La pharmacocinétique de l'évérolimus est proportionnelle à la dose. Chez les volontaires sains, des repas riches en graisses ont diminué l'exposition systémique (ASC) des comprimés à 10 mg de Votubia de 22% et la concentration sanguine maximale (Cmax) de 54%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32% et la Cmax de 42%.

De même, chez les volontaires sains qui ont reçu une dose unique de comprimés dispersibles de Votubia de 9 mg (3 × 3 mg), des repas riches en graisses ont réduit l'ASC de 11.7% et la Cmax de 59.8%. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 29.5% et la Cmax de 50.2%. Pour minimiser ces déviations, Votubia devrait être pris toujours avec ou toujours sans repas.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est de 17% à 73% et ne dépend pas de la concentration dans la fourchette allant de 5 à 5000 ng/ml. La quantité d'évérolimus présente dans le plasma, dans la fourchette thérapeutique, correspond à environ 20%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 74%.

Le volume de distribution Vss/F est de 342 ± 107 l.

Métabolisme

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant. Six métabolites principaux: trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus ont présenté une activité environ 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même, et ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus.

Elimination

La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures. 80% sont retrouvés dans les fèces et 5% sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. La substance mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été examinées dans deux études avec une dose unique administrée par voie orale aux patients atteints d'insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans l'une de ces études, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus élevée que chez les 8 autres patients ayant une fonction hépatique normale. Dans une deuxième étude portant sur 34 patients atteints de différents troubles hépatiques comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale, une augmentation de l'exposition (c.-à-d. de l'ASC(0-inf)) d'un facteur 1.6, 3.3 et 3.6 a été constatée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Les simulations pharmacocinétiques des doses multiples encouragent l'application des recommandations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sur la base de la classification de Child-Pugh. A l'issue de la méta-analyse de ces deux études, un ajustement posologique a été recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients insuffisants rénaux

Dans une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a exercé aucun effet significatif sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus.

Patients pédiatriques

Chez les patients âgés de 1 à 18 ans traités par les comprimés de Votubia, la Cmin de l'évérolimus a été environ proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses comprise entre 1.35 mg/m² et 14.4 mg/m².

Chez les patients plus jeunes souffrant de STB et d'ASCG et chez les patients atteints de STB avec crises épileptiques réfractaires, une tendance à une Cmin normée à la dose (en mg/m²) plus faible a été observée. La Cmin moyenne (exprimée comme une médiane), normée au mg/m², était plus faible dans le groupe d'âge plus jeune, ce qui montre que la clairance de l'évérolimus (normée à la surface corporelle) est plus élevée chez les patients plus jeunes.

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, l'âge (27 à 85 ans) n'a eu aucun effet significatif sur la clairance orale.

Groupes ethniques

La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable.

Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence des tubes séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (augmentation du nombre de macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) seulement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été retrouvées chez le rat (dépôts accrus de lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, liés à l'âge, augmentation de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé aggraver spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infections du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces événements ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des événements constatés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, un effet sur la morphologie testiculaire a été constaté à des doses supérieures ou égales à 0.5 mg/kg. La motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, et ont entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Il y avait des signes de réversibilité.

Au cours des études sur la reproduction chez la rate, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Des doses orales d'évérolimus à ≥0.1 mg/kg (avec une exposition de seulement 4% de l'ASC0-24 h chez les patients ayant reçu une dose quotidienne de 10 mg), étaient néanmoins à l'origine, chez les femelles, d'une incidence accrue de problèmes de nidation.

L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence des modifications du squelette et des malformations (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0.3 mg/kg et 0.9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une plus grande fréquence des résorptions tardives.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les effets observés se sont limités à une faible diminution du poids corporel et de la survie dans la génération F1 à des doses ≥0.1 mg/kg.

Dans le cadre d'études de toxicité avec des rats jeunes, la toxicité systémique comprenait une diminution de la prise de poids corporel, de la prise de nourriture et le retard dans l'atteinte de certains paramètres de développement, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt de l'administration. A l'exception d'anomalies du cristallin (auxquelles les animaux jeunes semblent être plus exposés), aucune différence significative ne semble exister par rapport aux animaux adultes concernant la sensibilité aux effets indésirables de l'évérolimus. Une étude de toxicité sur de jeunes singes n'a mis en évidence aucune toxicité significative. Le potentiel pour des retards de croissance et de développement lors du traitement à long terme de patients atteints d'ASCG est inconnu.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus chez la souris et le rat pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4.3 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée.

Comprimés dispersibles

Les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent être pris que sous forme de suspension; ils ne doivent pas être avalés entiers, ni être mâchés ou écrasés. La suspension peut être préparée dans une seringue pour administration à usage unique ou dans un petit verre. Il faut veiller à ce que toute la dose soit administrée.

La suspension ne doit être préparée qu'avec de l'eau. La suspension doit être administrée immédiatement après la préparation. Si la suspension n'est pas administrée dans les 60 minutes suivant la préparation, elle doit être jetée.

L'importance de l'absorption de Votubia après exposition topique est inconnue. Les utilisateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension de comprimés ou de comprimés dispersibles de Votubia. Se laver les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.

Des instructions complètes et illustrées figurent dans la notice d'emballage.

Utilisation avec une seringue pour administration à usage unique:

  • Mettre la dose de comprimés dispersibles prescrite dans une seringue de 10 ml à usage unique. 10 mg maximum par seringue. Si une dose plus élevée est nécessaire, une seringue supplémentaire doit être préparée. Les comprimés ne doivent être ni coupés ni écrasés.
  • Aspirer environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la seringue.
  • Placer la seringue remplie en position verticale dans un verre pendant 3 minutes, l'orifice de celle-ci étant dirigé vers le haut, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
  • Immédiatement avant l'administration, retourner prudemment cinq fois la seringue.
  • Après l'administration de la suspension, aspirer à nouveau environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air dans la même seringue. Retourner prudemment le contenu pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu.
  • Jeter la seringue après l'emploi et utiliser une nouvelle seringue pour la préparation de la dose suivante.

Utilisation avec un petit verre:

  • Mettre la dose de comprimés dispersibles prescrite dans un petit verre (contenance maximale de 100 ml) avec environ 25 ml d'eau. 10 mg maximum par verre. Si une dose plus élevée est nécessaire, un verre supplémentaire doit être préparé. Les comprimés ne doivent être ni coupés ni écrasés.
  • Attendre 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient désagrégés.
  • Immédiatement avant la prise, remuer prudemment le contenu du verre avec une cuillère.
  • Après administration de la suspension, ajouter à nouveau environ 25 ml d'eau dans le verre et remuer avec la même cuillère pour mettre en suspension les particules encore présentes. Ensuite, administrer tout le contenu du verre.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

N'ouvrir la plaquette thermoformée qu'au moment de l'administration.

Tenir les comprimés et la suspension hors de la portée des enfants.

62061, 62812 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Septembre 2018.

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