Erbitux Inf Lös 500 mg / 100ml 100 ml Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cetuximab (chimärer monoklonaler IgG₁-Antikörper, produziert von einer rekombinanten Zelllinie in Maus-Myelomzellen).

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Jede Durchstechflasche zu 100 mg/20 ml enthält ca. 58 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche zu 500 mg/100 ml enthält ca. 288 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 100 mg/20 ml und 500 mg/100 ml Cetuximab (5 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor) exprimierendem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS Wildtyp:

• in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX
• als Monotherapie, wenn eine Therapie auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis versagt hat oder eine Irinotecan Intoleranz vorliegt.

In Kombination mit Radiotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Die Verabreichung von Erbitux soll stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von Antineoplastika erfahrenen Arztes erfolgen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Der Patient ist während der Infusion und mindestens eine Stunde über deren Ende hinaus engmaschig zu überwachen. Die notwendige Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmassnahmen muss verfügbar sein.

Vor der ersten Infusion ist der Patient mindestens 1 Stunde vor der Verabreichung von Cetuximab mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorzubehandeln. Diese Prämedikation wird auch für alle folgenden Infusionen empfohlen.

Erbitux wird einmal wöchentlich angewendet. Die erste Dosis beträgt 400 mg Cetuximab pro m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² Körperoberfläche verabreicht.

Erbitux (5 mg/ml) wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht (vgl. Rubrik Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung). Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m² Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die nachfolgenden wöchentlichen Dosen beträgt die empfohlene Infusionsdauer 60 Min. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg Cetuximab/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute, darf nicht überschritten werden.

Kolorektalkarzinom

Cetuximab wird in Kombination mit FOLFIRI bzw. FOLFOX oder als Monotherapie angewendet. Die Begleitmedikation ist frühestens 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.

Es wird empfohlen, Erbitux bis zur Progression der zugrundeliegenden Erkrankung anzuwenden.

Der Nachweis des RAS Wildtypstatus (mit Ausschluss von Mutationen in KRAS und NRAS: Codon 12, 13 in Exon 2; Codon 59, 61 in Exon 3; Codon 117, 146 in Exon 4) muss vor Beginn der Cetuximab-Behandlung durchgeführt werden.

Der Nachweis der RAS Mutation (KRAS und NRAS) sowie derjenige der EGFR-Expression soll mittels einer validierten Testmethode erfolgen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Erbitux in Kombination mit Radiotherapie angewendet. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Erbitux eine Woche vor Beginn der Radiotherapie zu starten und bis zum Ende der Strahlentherapie weiterzuführen. Die Infusion von Erbitux soll vor der Radiotherapie erfolgen.

Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich wird Cetuximab in Kombination mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin plus 5-Fluorouracil verabreicht, gefolgt von Cetuximab allein als Erhaltungstherapie bis zur Tumorprogression. Die Begleitmedikation ist frühestens 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Bei Patienten, die leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (Grad 1-2) entwickeln, kann die Cetuximab-Infusionsrate reduziert werden. Es wird empfohlen, die reduzierte Infusionsrate für die weiteren Applikationen beizubehalten.

Beim Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen (Grad 3-4) ist die Cetuximab-Behandlung unverzüglich und dauerhaft abzusetzen, und es sind gegebenenfalls die notwendigen lebenserhaltenden Massnahmen einzuleiten.

Wenn ein Patient eine schwere Hautreaktion (Grad 3-4) entwickelt, muss die Therapie mit Cetuximab unterbrochen werden. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. Wenn sich die Reaktion beim ersten Auftreten auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Behandlung ohne Dosisanpassung wieder aufgenommen werden.

Beim zweiten und dritten Auftreten von schweren Hautreaktionen muss die Cetuximab-Behandlung erneut unterbrochen werden. Wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, kann die Therapie mit einer niedrigeren Dosis (200 mg/m² Körperoberfläche nach dem 2. Auftreten und 150 mg/m² nach dem 3. Auftreten) fortgesetzt werden.

Falls zum vierten Mal schwere Hautreaktionen auftreten oder diese sich während der Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückgebildet haben, muss die Behandlung mit Cetuximab dauerhaft abgebrochen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Hier ist Erbitux mit Vorsicht anzuwenden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Hier ist Erbitux mit Vorsicht anzuwenden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren vor. Hier ist Erbitux mit Vorsicht einzusetzen.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Wirksamkeit von Erbitux bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Aus einer Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und Jugendlichen hervor. Eine Anwendung wird hier nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) auf Cetuximab oder auf einen der Hilfsstoffe.
• Schwangerschaft und Stillzeit (vgl. auch Fachinformation von Irinotecan).
• Bei mCRC-Patienten mit RAS-Mutationen oder unbekanntem RAS-Mutationsstatus ist die Kombination von Erbitux mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie kontraindiziert (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen

Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen auftreten, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (vgl. Unerwünschte Wirkungen). Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen können anaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens zu informieren und sie zu instruieren, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten während der ersten Infusion auftreten, z.B. wenn es zu einer Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und Cetuximab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher und können trotz Gabe einer Prämedikation auftreten.

Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschliesslich alternativer Behandlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.

Die erste Dosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor einer erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.

Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei einer nachfolgenden Infusion zu einer infusionsbedingten Reaktion, ist die weitere Behandlung von der Schwere der Reaktion abhängig:

Grad 1: Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzen

Grad 2: Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandeln

Grad 3 und 4: Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die weitere Anwendung von Cetuximab ist kontraindiziert.

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach Infusion auf und geht weniger häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher. Ein CRS ist normalerweise im Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.

Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (vgl. Unerwünschte Wirkungen) sind sehr häufig und umfassen Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten Infusion von Cetuximab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auch alle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.

Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen-Erkrankungen ist besondere Vorsicht geboten.

Erkrankungen der Atemwege

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschliesslich tödlicher Verläufe, wurden berichtet, wobei die meisten Fallberichte japanische Patienten betrafen.

Bei den tödlich verlaufenden Fällen spielten häufig zugrundeliegende oder beitragende Faktoren wie eine gleichzeitige mit ILD assoziierte Chemotherapie und bereits bestehende Lungenerkrankungen eine Rolle. Solche Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber oder radiologischen Befunden, welche auf eine ILD hinweisen, soll umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.

Wird eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert, muss Cetuximab abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Hautreaktionen

Nebenwirkungen von Cetuximab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen können.

Hautreaktionen können bei über 80% der Patienten auftreten und äussern sich vor allem in akneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelveränderungen (z.B. Paronychie). Etwa 15% der Hautreaktionen sind schwerwiegend, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (vgl. Dosierung/Anwendung).

Patienten mit durch Cetuximab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für Superinfektionen (z.B. mit S. aureus) prädisponiert, was Komplikationen wie Cellulitis, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - ein SSS-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), eine nekrotisierende Fasziiitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.

Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen trat häufiger ein Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

Elektrolytstörungen

Es treten sehr häufig progressiv abnehmende Magnesium-Serumspiegel auf, die zu schwerer Hypomagnesiämie führen können. Die Hypomagnesiämie ist nach Absetzen von Cetuximab reversibel. Ausserdem können Hypokalzämie und als Folge einer Diarrhö Hypokaliämie auftreten; vor allem in Kombination mit Cisplatin kann die Häufigkeit einer schweren Hypokalzämie erhöht sein.

Vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung mit Cetuximab wird eine Bestimmung der Elektrolytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elektrolytersatz empfohlen.

Neutropenie und damit verbundene infektiöse Komplikationen

Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgenden infektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und gelegentlich tödlich verlaufender kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet.

Bei einer Behandlung mit Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status sowie der Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wie beispielsweise Fluoropyrimidine berücksichtigt werden (vgl. Rubrik Unerwünschte Wirkungen).

Augenerkrankungen

Es wurden Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis während der Anwendung von Cetuximab berichtet. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.

Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden. Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen oder abgebrochen werden.

Besondere Vorsicht ist empfohlen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form eines trockenen Auges.

Patienten mit RAS mutiertem Kolorektalkarzinom

Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom mit RAS Mutation (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117,146) oder mit unbekanntem RAS Mutationsstatus nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Behandlung mit Erbitux, insbesondere in Kombination mit FOLFOX mit Verkürzung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens sowie Verminderung der Ansprechrate (vgl. Rubrik Klinische Wirksamkeit).

Spezielle Patientengruppen

Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion geprüft (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Erbitux bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Laborparameter vor:

• Hämoglobin <9 g/dl
• Leukozytenzahl <3'000/mm³
• Neutrophilenzahl absolut <1'500/mm³
• Thrombozytenzahl <100'000/mm³

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie zur Behandlung von Patienten mit Kolorektalkarzinom vor.

Dieses Arzneimittel enthält 58 mg, resp. 288 mg Natrium pro 20 ml, resp. 100 ml Durchstechflasche, entsprechend 2.9%, resp. 14.4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Eine formale Interaktionsstudie mit Irinotecan beim Menschen ergab eine unveränderte Pharmakokinetik beider Substanzen bei kombinierter Anwendung. Eine Analyse aller klinischen Studien zeigte, dass die pharmakokinetischen Parameter bei Kombination mit Cisplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Gemcitabin oder Strahlentherapie unverändert blieben.

Es wurden keine weiteren formalen Interaktionsstudien mit Cetuximab beim Menschen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) bei der Fötalentwicklung eine Rolle spielt. Beobachtungen an Tieren weisen darauf hin, dass Cetuximab und andere IgG₁-Antikörper die Plazentarschranke überschreiten. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde, abhängig von der verabreichten Dosis, eine erhöhte Fehlgeburtshäufigkeit beobachtet (vgl. Präklinische Daten). Da nicht genügend Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft existieren, darf Erbitux während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor einer allfälligen Therapie mit Erbitux ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, sollte während der Therapie und mindestens zwei Monate über deren Ende hinaus nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Wenn behandlungsbedingte Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollte während deren Dauer auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Differenzen beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Die nachfolgend aufgelisteten Häufigkeiten der möglichen unerwünschten Wirkungen von Cetuximab sind wie folgt klassifiziert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0.1%, <1%; selten ≥0.01%, <0.1%; sehr selten inkl. Einzelfälle <0.01%.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypomagnesiämie (22-53%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Häufig: Hypokalzämie, Anorexie, Dehydratation (insbesondere infolge Diarrhö oder Mukositis).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Häufigkeit unbekannt: Aseptische Meningitis.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Blepharitis, Keratitis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: In Kombination mit Fluoropyrimidinen kardiale Ischämie inkl. Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenembolie.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung, evtl. mit tödlichem Verlauf (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mukositis (leicht bis mittelschwer: 24-36%), in einigen Fällen mit schwerem Verlauf.

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Epistaxis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg von AST, ALT und AP (35-89%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Akneartiger Ausschlag (80%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Häufig: Pruritus, trockene Haut, Desquamation, Hypertrichose oder Nagelveränderungen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen); in Kombination mit Fluoropyrimidinen Hand-Fuss Syndrom.

Sehr selten/Einzelfälle: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse, Hautnekrosen.

Häufigkeit unbekannt: Superinfektionen von Hautläsionen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), die Komplikationen wie subkutane Entzündung und Nekrose, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - ein SSS-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), eine nekrotisierende Fasziitis oder Sepsis nach sich ziehen können.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen (7-16%) (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot.

Häufig: Schwere infusionsbedingte Reaktionen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), Fatigue.

Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika

Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Arzneimittelinformationen zu beachten.

In Kombination mit platin-basierter Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Kombinationsbehandlung mit Strahlentherapie

Die bei Kombination mit lokaler Radiotherapie des Kopf-Hals-Bereichs zusätzlich aufgetretenen unerwünschten Wirkungen (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie) waren typisch für Strahlentherapie. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 424 Patienten traten schwere akute Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf, die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Cetuximab Einzeldosen über 400 mg/m² Körperoberfläche, resp. mit wöchentlichen Dosen über 250 mg/m² Körperoberfläche vor. In klinischen Studien mit 2-wöchentlichen Dosen bis zu 700 mg/m² stimmte das Sicherheitsprofil mit jenem im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen überein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC06

Antineoplastischer Wirkstoff, monoklonaler Antikörper

Wirkungsmechanismus

Cetuximab ist ein rekombinanter, chimärer, monoklonaler IgG₁-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

In vitro sowie in vivo Studien haben den Beitrag der EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Malignität bei gewissen Tumorerkrankungen bestätigt. Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Zellen, an Zellzyklusprogression, Angiogenese, Zellmigration und zellulärer Invasion/Metastasierung. Die Expression von EGFR und seinen zugehörigen Liganden in Tumoren wurde mit schlechter Prognose, verminderter Überlebenszeit und/oder erhöhter Bildung von Metastasen in Verbindung gebracht.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5-10fach höheren Bindungsaffinität als endogene Liganden und hemmt durch Blockade der Bindung von endogenen EGFR-Liganden die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisation des EGFR, was zur Downregulation des Rezeptors führen kann.

Durch Cetuximab als IgG₁-Antikörper kann auch eine ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) induziert werden und weiterhin wird die Beteiligung von NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) bei der Tumorlyse angenommen.

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie (human epidermal receptor). Die EGFR-vermittelte Signalübertragung erfolgt über RAS: Mutationen an gewissen Schlüsselstellen der RAS-Gene (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS Proteine, unabhängig von der EGFR Signalwirkung.

Neue Daten zeigen, dass bei Patienten mit RAS Wildtyp mCRC die Wahrscheinlichkeit signifikant höher ist von einer Behandlung mit Cetuximab oder von einer Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Chemotherapie zu profitieren.

Retrospektive Analysen aus Tumorgewebe haben gezeigt, dass Patienten mit RAS Mutationen (KRAS oder NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) nicht von der Therapie mit Erbitux profitieren.

Pharmakodynamik

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation von EGFR-exprimierenden humanen Tumorzellen und induziert deren Apoptose. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo verhindert es die Expression von Angiogenesefaktoren durch die Tumorzellen und bewirkt eine Verringerung der Tumor-Neo-Vaskularisation und Metastasierung.

In vitro ist Cetuximab ein Mediator von Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität. Deshalb können Patienten mit EGFR-exprimierenden Tumoren neben der inhibitorischen Wirkung auf die Signalübertragung des Rezeptors auch von diesem immunstimulierenden Effekt von Cetuximab profitieren.

Immunogenität

Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist ein klassenspezifischer Effekt monoklonaler chimärer Antikörper. Messbare HACA-Titer traten bei 3.4% (Inzidenz zwischen 0-9.6%) der untersuchten Patienten in den Zielindikationsstudien auf. Eine neutralisierende Wirkung gegenüber Cetuximab wurde jedoch nicht beobachtet. Das Auftreten von HACA stand nicht im Zusammenhang mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder anderen unerwünschten Wirkungen, die mit Cetuximab in Verbindung gebracht werden.

Klinische Wirksamkeit

Kolorektalkarzinom

EMR 62 202-013: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) mit Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen. Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFIRI Gruppe 178 Patienten und in der Gruppe mit FOLFIRI alleine 189 Patienten.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Erbitux in Kombination mit FOLFIRI zeigte im Vergleich zur Chemotherapie bei RAS Wildtyp Patienten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der objektiven Ansprechrate.

In der Untergruppe der Patienten mit RAS Mutationen konnte kein Benefit für die Kombinationsbehandlung mit Erbitux festgestellt werden.

EMR 62 202-047: Randomisierte Studie bei Patienten mit mCRC ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, in der die Kombination von Cetuximab und Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (169 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen wurde. Es wurde eine retrospektive Analyse auf den RAS Status durchgeführt. Die RAS mutierte Population besteht aus Patienten mit bekannten KRAS Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS Mutationen:

Für die Bestimmung des RAS Status wurden aus Tumorproben zusätzlich zu den bekannten Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2: Codon 12, 13) weitere Mutationen in RAS-Genen (KRAS: Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146 und NRAS: Exon 2: Codon 12, 13; Exon 3: Codon 59, 61; Exon 4: Codon 117, 146) untersucht. Die Anzahl der analysierbaren RAS Wildtyp Patienten betrug in der Erbitux plus FOLFOX Gruppe 38 Patienten und in der Gruppe mit FOLFOX alleine 49 Patienten.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxaliplatin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar

CA225006: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit mCRC, die eine Ersttherapie mit Oxaliplatin und Fluoropyrimidin für mCRC erhalten hatten, wurde Cetuximab in Kombination mit Irinotecan (n=648) im Vergleich zu Irinotecan allein (n=650) angewendet. 64% der Patienten, deren KRAS Mutationsstatus des Tumors bestimmt wurde, hatten KRAS Wildtyp Tumoren.

In dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt werden. Bei Tumorprogression im Irinotecan-Monotherapie-Arm erhielten 46.9% der Patienten anschliessend eine Cetuximab-basierte Therapie, was sehr wahrscheinlich die Überlebensresultate beeinflusste. Im Kombinationstherapiearm war die Gesamtansprechrate signifikant erhöht (16.4% vs 4.2%) und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert (3.98 vs 2.56 Monate). Da jedoch keine unabhängige Bewertung der bildgebenden Daten durchgeführt wurde, sollten diese Resultate mit Bedacht interpretiert werden. 23% der Patienten konnten retrospektiv auf KRAS ausgewertet werden, davon waren 64% KRAS Wildtyp. Bei dieser Untergruppe war die Ansprechrate 10.3% vs 7.4% und das progressionsfreie Überleben 3.98 vs 2.79 Monate. Im PFS ist nur ein Vorteil bei KRAS Wildtyp zu erkennen.

Die Monotherapie (CA225025) wurde in einer gegen Best Supportive Care (BSC) kontrollierten Studie in Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Vortherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU untersucht (287 Patienten Cetuximab Monotherapie plus BSC vs 285 Patienten BSC). Auf KRAS wurden zwei Drittel der Patienten analysiert. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren 58%. Der Anteil an Respondern ist in den als KRAS Wildtyp charakterisierten Patienten 12.8%, das OS 9.5 vs 4.8 Monate und das PFS 3.7 vs 1.9 Monate. In der Untergruppe KRAS Mutationen wurde mit 4.5 vs 4.6 Monaten kein Überlebensvorteil gezeigt.

EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination Cetuximab/Irinotecan (n=218) mit der Cetuximab Monotherapie (n=111). Bei der Kombinationstherapie wurde Irinotecan wie folgt appliziert: 125 mg/m² Körperoberfläche pro Woche während 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, oder 180 mg/m² alle zwei Wochen, oder 350 mg/m² alle 3 Wochen, oder modifizierte Dosen gemäss der entsprechenden Fachinformation von Irinotecan. Mehr als die Hälfte der Kombinations-Patienten wurde mit dem Irinotecan-Regime von 180 mg/m² alle 2 Wochen therapiert. Die Ansprechrate betrug 22.9% vs 10.8%, die TTP (time to progression) 4.1 vs 1.5 Monate und die OS (Gesamtüberlebenszeit) 8.6 vs 6.9 Monate.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Über 90% der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich überexprimieren EGFR.

Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit Radiotherapie für lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (Stadium III oder IV, Oropharynx, Hypopharynx, Larynx) in Kombination mit Radiotherapie:

In der randomisierten Studie (EMR 62 202-006) wurde die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie (211 Patienten) mit Radiotherapie alleine (213 Patienten) verglichen. Der Beginn der Cetuximab-Behandlung erfolgte eine Woche vor Start der Radiotherapie und die Cetuximab-Therapie wurde während der gesamten Strahlentherapie beibehalten. Die Dosierung von Cetuximab erfolgte gemäss Dosierung/Anwendung.

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 60 Monaten verlängerte die Kombination von Cetuximab mit Radiotherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Radiotherapie im Median um 9.5 Monate (24.4 vs 14.9 Monate, HR 0.68, p=0.005). Auch zeigte Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie im Vergleich zu Radiotherapie alleine eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (OS) von 29.3 Monaten auf 49.0 Monate (HR 0.73, p=0.018).

Die 1-, 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten unter Therapie mit Cetuximab plus Radiotherapie waren konsistent höher im Vergleich zu den entsprechenden Überlebensraten unter Radiotherapie alleine (77.6% vs 73.8% nach 1 Jahr, 62.2% vs 55.2% nach 2 Jahren, 54.7% vs 45.2% nach 3 Jahren und 45.6% vs 36.4% nach 5 Jahren).

Patienten mit einer guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Cetuximab zusätzlich zur Bestrahlung angewendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für Patienten ≥65 Jahre und solche mit einem KPS ≤80 gezeigt werden.

Kombinationsbehandlung von Cetuximab mit einer Platin-basierten Chemotherapie für rezidivierendes und/oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

In der vergleichenden Studie EMR 62-202-002 (EXTREME) wurden 442 Patienten mit rezidivierendem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen, bei denen lokale Massnahmen wie Operation oder Strahlentherapie nicht mehr in Frage kamen und bei welchen eine Chemotherapie als Teil der Gesamttherapie mehr als 6 Monate zurücklag. Die Kombinationen Cisplatin plus 5-FU oder Carboplatin plus 5-FU wurden entweder allein oder zusammen mit Cetuximab über bis zu 6 Zyklen verabreicht. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben ergab sich eine Differenz für Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein von 10.1 vs 7.4 Monaten, HR 0.797 (CI95% 0.644, 0.986), p=0.036. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich mit 5.6 vs 3.3 Monaten, p <0.0001 und die Ansprechrate mit 35.6% vs 19.5%, p=0.0001.

Der Nutzen einer Kombination von Cetuximab mit Cisplatin/5-FU in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit war stärker ausgeprägt als derjenige mit Carboplatin/5-FU: In der Cisplatinuntergruppe betrug das Gesamtüberleben bei Cetuximab plus Chemotherapie vs Chemotherapie allein 10.6 vs 7.3 Monate HR 0.69 (CI95% 0.53, 0.91), in der Carboplatinuntergruppe 9.7 vs 8.3 Monate HR 0.98 (CI95% 0.69, 1.41). Die Kombination mit Carboplatin in dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.

Pharmakokinetik

Absorption

Cetuximab wird intravenös appliziert.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nach Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit gleichzeitiger Chemo- oder Strahlentherapie in klinischen Studien untersucht. Nach intravenöser Infusion von wöchentlichen Cetuximab Dosen von 5 bis 500 mg/m² Körperoberfläche erwies sich die Pharmakokinetik als dosisabhängig.

Nach Applikation der ersten Dosis von 400 mg Cetuximab pro m² entsprach das mittlere Verteilungsvolumen annähernd dem Intravasalraum von 2.9 l/m² (1.5-6.2 l/m²). Die C_max betrug im Mittel 185 ± 55 µg/ml. Die mittlere Clearance hat 0.022 l/h/m² Körperoberfläche betragen. Die Eliminationshalbwertszeit betrug im angestrebten Dosisbereich 70-100 Stunden.

Die Serumkonzentration erreichte nach dreiwöchiger Monotherapie stabile Werte. Die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen betrugen 155.8 µg/ml (Woche 3) und 151.6 µg/ml (Woche 8), während die durchschnittlichen Minimalkonzentrationen 41.3 µg/ml bzw. 55.4 µg/ml betrugen.

In einer Kombinationsstudie mit Irinotecan lagen die mittleren Minimalkonzentrationen von Cetuximab in Woche 12 bei 50.0 µg/ml und in Woche 36 bei 49.4 µg/ml.

Metabolismus

Es wurden verschiedene Abbauwege beschrieben, die beim Metabolismus von Antikörpern mitwirken. Alle diese Wege beinhalten die Biodegradation des Antikörpers zu kleineren Molekülen, wie beispielsweise kleine Peptide oder Aminosäuren.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf allen verfügbaren Daten konnte keine Beeinflussung der Parameter durch Alter, Rasse, Geschlecht, renalen oder hepatischen Status festgestellt werden.

Erbitux wurde bisher nur bei Patienten mit ausreichender Nieren- und Leberfunktion angewendet (Serumkreatinin und/oder Bilirubin ≤1.5fach und/oder Transaminasen ≤5fach des oberen Limits des Normalwerts).

Präklinische Daten

Dosis-abhängige Hautveränderungen, welche bereits bei Dosierungen auftraten, die äquivalent zu der beim Menschen angewendeten Dosierung sind, waren die Hauptbefunde einer chronischen Toxizitätsstudie sowie einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen.

Eine embryo-fötale Toxizitätsstudie an Affen ergab keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurde dosisabhängig eine erhöhte Inzidenz von Aborten beobachtet.

Präklinische Daten bezüglich Genotoxizität und lokaler Verträglichkeit, einschliesslich unbeabsichtigter Verabreichung auf anderem als dem vorgeschriebenen Applikationsweg (i.v. Infusion), zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.

Es wurden keine formalen Tierstudien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials von Cetuximab oder zur Untersuchung von dessen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.

Es wurden keine toxikologischen Studien mit der Kombination von Cetuximab und Chemotherapeutika durchgeführt.

Zum Einfluss von Cetuximab auf die Wundheilung liegen keine präklinischen Daten vor. In präklinischen Wundheilungsmodellen verzögerte die Gabe von EGFR-selektiven Tyrosinkinaseinhibitoren jedoch die Wundheilung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nur mit der Infusionslösung gemischt werden, die in der Rubrik Hinweise für die Handhabung aufgeführt ist. Es muss eine separate Infusionslinie verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Verdünnung der Lösung gemäss Hinweise für die Handhabung ist Erbitux bei 25 °C über 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Erbitux enthält kein Konservierungsmittel und ist nach Anbruch der Durchstechflasche und Verdünnung der Lösung zum sofortigen Verbrauch bestimmt, es sei denn, die benutzte Methode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Erbitux (5 mg/ml) kann unverdünnt oder mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% gemischt als Tropfinfusion oder mittels einer Infusionspumpe oder eines Perfusors verabreicht werden. Hierfür können für die erste Dosis kommerziell erhältliche NaCl-Lösungen bis zu 500 ml, für die nachfolgenden wöchentlichen Gaben solche bis zu 250 ml verwendet werden.

Die Initialdosis sollte langsam mit einer Infusionsgeschwindigkeit von höchstens 5 mg/Min. gegeben werden. Bei allen weiteren Infusionen darf eine Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/Min., entsprechend 2 ml Erbitux (5 mg/ml) pro Minute nicht überschritten werden.

Die Mindest-Infusionsdauer für die erste Dosis beträgt damit z.B. bei 1.5 m² Körperoberfläche 120 Min., bei grösserer Körperoberfläche entsprechend länger. Für die wöchentlichen nachfolgenden Dosen beträgt die empfohlene Infusiondauer 60 Min. Es ist in jedem Falle eine separate Infusionslinie zu verwenden, die am Ende der Infusion mittels steriler physiologischer Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke gespült werden muss.

Um eine mikrobielle Kontamination des Arzneimittels zu vermeiden, muss die Vorbereitung und Anwendung von Erbitux unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Erbitux (5 mg/ml) ist mit folgenden Materialien kompatibel:

• Infusionsbeutel aus: Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethylvinylazetat
• Infusions-Sets aus: Polyethylen, Ethylvinylazetat, Polyvinylchlorid, thermoplastisches Polyolefin, Polyurethan
• Spritzen aus: Polypropylen (für Perfusor)

Erbitux (5 mg/ml) sollte wie folgt vorbereitet werden:

• Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe: Das erforderliche Volumen von Erbitux wird berechnet und ein Infusionsbeutel mit steriler Natriumchloridlösung 0.9% von angemessener Grösse bereitgelegt. Ein adäquates Volumen Natriumchloridlösung 0.9% wird aus dem Infusionsbeutel mittels geeigneter steriler Spritze mit Kanüle entfernt. Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen (keine Spikes benützen) und in den vorbereiteten Infusionsbeutel eingebracht. Dieses Vorgehen wird bis zum Erreichen des berechneten Volumens von Erbitux wiederholt. Danach wird der Infusionsschlauch angebracht und mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% gefüllt, bevor die Infusion begonnen wird.
• Mittels Perfusor: Auf eine geeignete sterile Spritze wird eine sterile Kanüle aufgesetzt und die benötigte Menge Erbitux aus der Durchstechflasche aufgezogen. Die Kanüle wird entfernt und die Spritze in den Perfusorschlitten eingesetzt. Nun wird die Infusionslinie an der Spritze angebracht, die Infusionsgeschwindigkeit eingestellt und der Infusionsschlauch mit Erbitux oder steriler Natriumchloridlösung 0.9% benetzt. Die Infusion wird gestartet. Dieses Vorgehen wird solange wiederholt, bis das errechnete Volumen infundiert ist.

Die in Rubrik Dosierung/Anwendung beschriebenen Massnahmen sind zu beachten.

Zulassungsnummer

56072 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Dezember 2019.

Composizione

Principi attivi

Cetuximab (anticorpo monoclonale chimerico IgG₁ prodotto da una linea cellulare ricombinante in cellule di mieloma murino).

Eccipienti

Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Ogni flaconcino da 100 mg/20 ml contiene ca. 58 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 500 mg/100 ml contiene ca. 288 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione: flaconcini da 100 mg/20 ml e 500 mg/100 ml di cetuximab (5 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto esprimente EGFR (epidermal growth factor receptor) con RAS wild-type:

• in associazione con FOLFIRI o FOLFOX
• in monoterapia se è fallita una terapia a base di oxaliplatino e irinotecan o in caso di intolleranza a irinotecan.

In associazione con radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico.

Posologia/Impiego

Istruzioni posologiche generali

Erbitux deve sempre essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso degli antineoplastici.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Il paziente deve essere attentamente controllato durante l'infusione e per almeno un'ora dopo la fine dell'infusione. Deve essere assicurata la disponibilità delle attrezzature necessarie per le misure di emergenza.

Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide almeno 1 ora prima della somministrazione di cetuximab. Questa premedicazione è raccomandata anche per tutte le infusioni successive.

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La prima dose è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. In seguito si somministrano 250 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana.

Erbitux (5 mg/ml) viene somministrato per via endovenosa mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o perfusore (cfr. rubrica Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione). La dose iniziale deve essere somministrata lentamente e la velocità d'infusione non deve superare i 5 mg/min. Il tempo d'infusione minimo per la prima dose è quindi, ad es., di 120 minuti per una superficie corporea di 1.5 m², e tanto maggiore per superfici corporee maggiori. Per le dosi settimanali successive, il tempo d'infusione raccomandato è di 60 minuti. La velocità di infusione non deve superare i 10 mg di cetuximab/min, equivalenti a 2 ml di Erbitux (5 mg/ml) al minuto.

Carcinoma del colon-retto

Cetuximab viene usato in associazione con FOLFIRI o FOLFOX o in monoterapia. La terapia concomitante deve essere somministrata non prima di 1 ora dopo il termine dell'infusione di cetuximab.

Si raccomanda di somministrare Erbitux fino alla progressione della malattia di base.

Prima di iniziare il trattamento con cetuximab è necessario verificare lo stato wild-type di RAS (assenza di mutazioni KRAS e NRAS: codone 12, 13 nell'esone 2; codone 59, 61 nell'esone 3; codone 117, 146 nell'esone 4).

Le mutazioni di RAS (KRAS e NRAS) e l'espressione di EGFR devono essere determinate con un metodo di analisi validato.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, Erbitux viene usato in associazione con radioterapia. Si raccomanda di iniziare la terapia con Erbitux una settimana prima dell'inizio della radioterapia e di proseguirla fino al termine della radioterapia. L'infusione di Erbitux deve avvenire prima della radioterapia.

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico, cetuximab viene utilizzato in associazione con un massimo di 6 cicli di cisplatino più 5-fluorouracile, seguito da solo cetuximab come terapia di mantenimento fino alla progressione del tumore. La terapia concomitante deve essere somministrata non prima di 1 ora dopo il termine dell'infusione di cetuximab.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nei pazienti che manifestano reazioni correlate all'infusione lievi o moderate (grado 1-2), la velocità di infusione di cetuximab può essere ridotta. Si raccomanda di mantenere la velocità di infusione ridotta per le somministrazioni successive.

In presenza di severe reazioni correlate all'infusione (grado 3-4), il trattamento con cetuximab va interrotto immediatamente e definitivamente e vanno eventualmente adottate le misure di emergenza necessarie.

Se un paziente manifesta una severa reazione cutanea (grado 3-4), la terapia con cetuximab deve essere interrotta. La maggior parte delle reazioni cutanee si manifesta nelle prime tre settimane di trattamento. Quando la reazione è regredita al grado 2 alla prima comparsa, il trattamento può essere ripreso senza modificare la dose.

Alla seconda o terza comparsa di severe reazioni cutanee, il trattamento con cetuximab deve essere nuovamente interrotto. Quando la reazione cutanea è regredita al grado 2, la terapia può proseguire con una dose ridotta (200 mg/m² di superficie corporea dopo la 2^o comparsa e 150 mg/m² dopo la 3^o comparsa).

Se si manifestano per la quarta volta severe reazioni cutanee o se queste non regrediscono al grado 2 durante l'interruzione della terapia, il trattamento con cetuximab deve essere interrotto definitivamente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose, ma l'esperienza è limitata nei pazienti di età superiore a 75 anni. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia di Erbitux nei bambini e negli adolescenti. Da uno studio di fase I non sono emersi nuovi dati rilevanti ai fini della sicurezza nei bambini e negli adolescenti. L'uso non è raccomandato.

Controindicazioni

• Note reazioni di ipersensibilità severe (grado 3 o 4) a cetuximab o a uno degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento (cfr. anche l'informazione professionale di irinotecan).
• Nei pazienti affetti da mCRC con mutazioni di RAS o in cui lo stato mutazionale di RAS non è noto, l'associazione di Erbitux con una chemioterapia a base di oxaliplatino è controindicata (vedere anche la rubrica Avvertenze e misure precauzionali).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche

Reazioni severe correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche, possono verificarsi comunemente, in alcuni casi con esito fatale (cfr. Effetti indesiderati). La comparsa di una reazione severa correlata all'infusione richiede l'interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab. Può essere necessario un trattamento di emergenza. Alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattica o anafilattoide o rappresentare una sindrome da rilascio di citochine (CRS). I sintomi possono manifestarsi durante la prima infusione e fino a diverse ore dopo l'infusione stessa, o con le infusioni successive. Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza tardiva dei sintomi e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi o segni di reazioni correlate all'infusione. I sintomi possono includere broncospasmo, orticaria, aumento o riduzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.

Le reazioni anafilattiche possono verificarsi già nei primi minuti della prima infusione, ad es. a causa di una reazione crociata tra anticorpi IgE preformati e cetuximab. Tali reazioni sono comunemente associate a broncospasmo e orticaria e possono verificarsi nonostante la premedicazione.

Il rischio di reazioni anafilattiche è considerevolmente aumentato nei pazienti con allergia nota alle carni rosse o ai morsi di zecca, o con risultati positivi ai test degli anticorpi IgE anti-cetuximab (α-1-3-galattosio). In questi pazienti, cetuximab deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio comprendente i trattamenti alternativi e solo sotto la stretta supervisione di personale adeguatamente addestrato che abbia a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione.

La dose iniziale deve essere somministrata lentamente e la velocità d'infusione non deve superare i 5 mg/min. Tutti i parametri vitali devono essere strettamente monitorati per almeno due ore. Qualora, durante la prima infusione, si verifichi una reazione correlata all'infusione nei primi 15 minuti, l'infusione deve essere interrotta. Una successiva infusione deve essere preceduta da un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, che tenga in considerazione la possibilità che il paziente presenti anticorpi IgE preformati.

Se una reazione correlata all'infusione si presenta più tardivamente durante l'infusione oppure in occasione di un'infusione successiva, la prosecuzione del trattamento dipende dalla severità della reazione:

Grado 1: proseguire con l'infusione lenta sotto stretta supervisione

Grado 2: proseguire con l'infusione lenta e trattare immediatamente i sintomi

Grado 3 e 4: interrompere immediatamente l'infusione, trattamento intensivo dei sintomi. Un successivo uso di cetuximab è controindicato.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si manifesta generalmente entro un'ora dal termine dell'infusione e si associa meno comunemente a broncospasmo e orticaria. La CRS è in genere più marcata quando si manifesta con la prima infusione.

Le reazioni correlate all'infusione di grado lieve o moderato (cfr. Effetti indesiderati) sono molto comuni e comprendono sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea, che si manifestano in stretta relazione temporale soprattutto alla prima infusione di cetuximab. Nei pazienti che manifestano reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, la velocità di infusione può essere ridotta. Si raccomanda di mantenere la velocità di infusione ridotta per tutte le infusioni successive.

Prestare particolare attenzione nei pazienti in cattive condizioni generali e malattie cardiopolmonari preesistenti.

Patologie delle vie respiratorie

Sono stati segnalati casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusi casi fatali, per la maggior parte in pazienti giapponesi.

Nei casi fatali sono stati comunemente coinvolti fattori preesistenti o contribuenti, come chemioterapia concomitante associata a ILD e pneumopatie preesistenti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati. In presenza di sintomi come dispnea, tosse e febbre o riscontri radiografici indicativi di ILD, devono essere condotti esami diagnostici tempestivi.

Se si diagnostica una pneumopatia interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.

Reazioni cutanee

I principali effetti collaterali di cetuximab sono reazioni cutanee, che possono avere un decorso severo soprattutto in caso di associazione con chemioterapia.

Le reazioni cutanee possono riguardare più dell'80% dei pazienti e si manifestano prevalentemente con eruzione cutanea acneiforme e/o meno comunemente con prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (ad es. paronichia). Il 15% circa delle reazioni cutanee è grave, compresi casi isolati di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si manifesta nelle prime tre settimane di trattamento. In genere regrediscono con il passare del tempo, senza conseguenze, dopo il termine della terapia, a condizione che vengano rispettati gli aggiustamenti posologici raccomandati (cfr. Posologia / impiego).

I pazienti con lesioni cutanee dovute a cetuximab possono essere predisposti a superinfezioni (ad es. da S. aureus), che possono causare complicanze come cellulite, erisipela o sindrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome), anche con esito fatale, fascite necrotizzante o sepsi.

In caso di terapia di associazione con fluoropirimidine, la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) si è manifestata più comunemente che nella terapia con fluoropirimidine.

Alterazioni elettrolitiche

Molto comunemente si riscontrano riduzioni progressive dei livelli sierici di magnesio, che possono portare a un'ipomagnesiemia severa. L'ipomagnesiemia è reversibile dopo il termine del trattamento con cetuximab. Inoltre possono manifestarsi ipocalcemia e, come conseguenza della diarrea, ipokaliemia; soprattutto in associazione con cisplatino, la frequenza di ipocalcemia severa può aumentare.

Si raccomandano controlli dei livelli sierici degli elettroliti prima e, a intervalli regolari, durante il trattamento con cetuximab. Se necessario, si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti.

Neutropenia e complicanze infettive associate

I pazienti che ricevono cetuximab in associazione con cisplatino presentano un rischio maggiore di neutropenia severa, che può portare a successive complicanze infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti, in particolare di quelli che manifestano lesioni cutanee, mucosite o diarrea (che possono favorire l'insorgenza di infezioni).

Patologie cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma a cellule squamose di testa e collo e del carcinoma del colon-retto è stato osservato un aumento della frequenza di eventi cardiovascolari severi e talvolta fatali e di decessi correlati al trattamento.

Nel trattamento con cetuximab devono essere tenuti in considerazione lo stato cardiovascolare e le condizioni generali del paziente nonché la somministrazione concomitante di sostanze cardiotossiche, come le fluoropirimidine (cfr. rubrica Effetti indesiderati).

Patologie dell'occhio

Durante l'uso di cetuximab sono stati segnalati casi di cheratite e cheratite ulcerativa. I pazienti che presentano segni e sintomi di cheratite devono rivolgersi immediatamente a un oculista.

Se viene diagnosticata una cheratite, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi della prosecuzione della terapia. Se è confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con cetuximab deve essere sospeso o interrotto.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare severa.

Pazienti con carcinoma del colon-retto con mutazioni di RAS

Cetuximab non deve essere utilizzato in pazienti con carcinoma del colon-retto con mutazioni di RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117,146) o stato mutazionale non noto di RAS. I risultati degli studi clinici evidenziano un rapporto beneficio/rischio negativo nei tumori con mutazioni di RAS in trattamento con Erbitux, in particolare in associazione con FOLFOX, con riduzione della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta (cfr. rubrica Efficacia clinica).

Gruppi di pazienti speciali

Finora, Erbitux è stato studiato soltanto in pazienti con sufficiente funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica e/o bilirubina ≤1.5 volte e/o transaminasi ≤5 volte il limite superiore della norma).

Non vi è esperienza con l'uso di Erbitux in pazienti con uno o più dei seguenti parametri di laboratorio:

• emoglobina <9 g/dl
• leucociti <3'000/mm³
• conta neutrofila assoluta <1'500/mm³
• trombociti <100'000/mm³

Vi è un'esperienza limitata nell'uso di cetuximab in associazione con radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto.

Questo medicamento contiene, rispettivamente, 58 mg e 288 mg di sodio per flaconcino da 20 ml e 100 ml, equivalenti al 2.9% e 14.4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Uno studio formale d'interazione con irinotecan nell'uomo ha mostrato che la farmacocinetica di entrambe le sostanze rimane invariata in caso di uso in associazione. Un'analisi di tutti gli studi ha mostrato che i parametri farmacocinetici sono rimasti invariati in caso di associazione con cisplatino, paclitaxel, doxorubicina, gemcitabina o radioterapia.

Non sono stati effettuati altri studi formali d'interazione con cetuximab nell'uomo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È noto che il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è coinvolto nello sviluppo fetale. Le osservazioni negli animali indicano che cetuximab e altri anticorpi IgG₁ attraversano la barriera placentare. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, è stato osservato un aumento dose-dipendente della frequenza di aborti (cfr. Dati preclinici). Non essendo disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza, Erbitux non deve essere usato durante la gravidanza. Prima della terapia con Erbitux deve essere esclusa un'eventuale gravidanza.

Allattamento

Poiché non è noto se cetuximab sia escreto nel latte materno, le donne non devono allattare durante la terapia e per almeno due mesi dopo l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. In presenza di sintomi che compromettono la capacità di concentrazione e reazione e che richiedono un trattamento, il paziente deve rinunciare a guidare veicoli e utilizzare macchine finché i sintomi persistono.

Effetti indesiderati

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in base al sesso nella comparsa di effetti indesiderati.

I possibili effetti indesiderati di cetuximab elencati di seguito sono classificati in base alle frequenze seguenti: molto comune ≥10%; comune ≥1%, <10%; non comune ≥0.1%, <1%; raro ≥0.01%, <0.1%; molto raro incl. casi isolati <0.01%.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipomagnesiemia (22-53%) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Comune: ipocalcemia, anoressia, disidratazione (in particolare a seguito di diarrea o mucosite).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Frequenza non nota: meningite asettica.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: blefarite, cheratite.

Patologie cardiache

Non comune: in associazione con fluoropirimidine, ischemia cardiaca incl. infarto miocardico e insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare.

Raro: pneumopatia interstiziale, evtl. fatale (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: mucosite (da lieve a moderata: 24-36%), in alcuni casi severa.

Comune: diarrea, nausea, vomito, epistassi.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di AST, ALT e AP (35-89%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione acneiforme (80%) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Comune: prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni delle unghie (cfr. Avvertenze e misure precauzionali); in associazione con fluoropirimidine, sindrome mano-piede.

Molto raro/casi isolati: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, necrosi cutanea.

Frequenza non nota: superinfezione di lesioni cutanee (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) che possono causare complicanze quali infiammazione e necrosi sottocutanea, erisipela o sindrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) eventualmente fatale, fascite necrotizzante o sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni correlate all'infusione lievi o moderate (7-16%) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) con sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea.

Comune: severe reazioni correlate all'infusione, a volte fatali (cfr. Avvertenze e misure precauzionali), affaticamento

Terapia di associazione con chemioterapici

Quando cetuximab viene usato in associazione con chemioterapici, fare riferimento anche alle relative informazioni sul prodotto.

In associazione con una chemioterapia a base di platino, la frequenza di leucopenia severa o neutropenia severa può aumentare. Rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può portare a un aumento dell'incidenza di complicanze infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Terapia di associazione con radioterapia

In associazione con radioterapia locale dell'area della testa e del collo sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad es. mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia). In uno studio clinico controllato, randomizzato, condotto su 424 pazienti, si sono manifestati severa dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché effetti collaterali tardivi correlati alla radioterapia con frequenza leggermente superiore nei pazienti sottoposti a radioterapia in associazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Esiste un'esperienza limitata con dosi singole di cetuximab superiori a 400 mg/m² di superficie corporea o con dosi settimanali superiori a 250 mg/m² di superficie corporea. In studi clinici condotti con dosi fino a 700 mg/m² ogni 2 settimane, il profilo di sicurezza è stato conforme al profilo descritto nella rubrica Effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC06

Principio attivo antineoplastico, anticorpo monoclonale

Meccanismo d'azione

Cetuximab un anticorpo monoclonale IgG₁ chimerico, ricombinante, specificamente diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Studi in vitro e in vivo hanno confermato il ruolo della trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR nello sviluppo di determinati tumori maligni. La trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR è coinvolta nel controllo della sopravvivenza cellulare, nella progressione del ciclo cellulare, nell'angiogenesi, nella migrazione cellulare e nell'invasione/metastasi cellulare. L'espressione di EGFR e dei suoi ligandi nei tumori è stata associata a prognosi più infausta, sopravvivenza ridotta e/o aumentata formazione di metastasi.

Cetuximab si lega all'EGFR con un'affinità circa 5-10 volte maggiore di quella dei ligandi endogeni e blocca la funzione del recettore bloccando il legame con i ligandi endogeni dell'EGFR. Esso induce l'internalizzazione dell'EGFR, il che può provocare la down-regolazione del recettore.

Cetuximab, un anticorpo IgG₁, può anche indurre una ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity), e inoltre si ritiene che le cellule NK (natural killer) siano coinvolte nella lisi tumorale.

Cetuximab non si lega ad altri recettori della famiglia HER (human epidermal receptor). La trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR avviene mediante RAS: le mutazioni in determinate sedi chiave dei geni RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146) inducono un'attivazione costitutiva delle proteine RAS, indipendentemente dai segnali mediati dall'EGFR.

Dati recenti mostrano che la probabilità di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una terapia di associazione con cetuximab e chemioterapia è significativamente maggiore nei pazienti affetti da mCRC con RAS wild-type.

Le analisi retrospettive di tessuti tumorali hanno mostrato che i pazienti con mutazioni di RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146) non traggono beneficio dalla terapia con Erbitux.

Farmacodinamica

Sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi di cellule tumorali umane che esprimono EGFR. In vitro, cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo, inibisce l'espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e riduce la neovascolarizzazione tumorale e la formazione di metastasi.

In vitro, cetuximab è un mediatore della citotossicità cellulare mediata da anticorpi. Pertanto, oltre che dall'inibizione della trasmissione dei segnali del recettore, i pazienti con tumori esprimenti EGFR possono trarre beneficio anche da questo effetto immunostimolante di cetuximab.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. Titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3.4% dei pazienti studiati (incidenza compresa tra 0% e 9.6%) negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto neutralizzante su cetuximab. La comparsa di HACA non è stata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di altri effetti indesiderati associati a cetuximab.

Efficacia clinica

Carcinoma del colon-retto

EMR 62 202-013: studio randomizzato in pazienti con mCRC non pretrattati per la malattia metastatica, nel quale l'associazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) (599 pazienti) è stata confrontata con la sola chemioterapia (599 pazienti). È stata condotta un'analisi retrospettiva sullo stato di RAS. La popolazione con mutazioni di RAS è costituita da pazienti con mutazioni di KRAS note e con ulteriori mutazioni di RAS. Per la valutazione dello stato di RAS, nei campioni tumorali sono state esaminate, oltre alle mutazioni note del gene KRAS (esone 2: codone 12, 13), altre mutazioni dei geni RAS (KRAS: esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146 e NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146). Il numero di pazienti analizzabili con RAS wild-type è stato di 178 nel gruppo Erbitux più FOLFIRI e di 189 nel gruppo con solo FOLFIRI.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio clinico sono riassunti nella tabella seguente:

IC = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA in infusione continua, ORR = tasso di risposta o remissione obiettiva (pazienti con remissione totale o parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = tempo di sopravvivenza libera da progressione

In confronto alla chemioterapia, Erbitux in associazione con FOLFIRI in pazienti con RAS wild-type ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e del tasso di risposta obiettiva.

Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni di RAS non è stato riscontrato alcun beneficio con la terapia di associazione con Erbitux.

EMR 62 202-047: studio randomizzato in pazienti con mCRC non pretrattati per la malattia metastatica, nel quale l'associazione di cetuximab e oxaliplatino più infusioni di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) (169 pazienti) è stata confrontata con la sola chemioterapia (168 pazienti). È stata condotta un'analisi retrospettiva sullo stato di RAS. La popolazione con mutazioni di RAS è costituita da pazienti con mutazioni di KRAS note e con ulteriori mutazioni di RAS:

Per la valutazione dello stato di RAS, nei campioni tumorali sono state esaminate, oltre alle mutazioni note del gene KRAS (esone 2: codone 12, 13), altre mutazioni dei geni RAS (KRAS: esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146 e NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146). Il numero di pazienti analizzabili con RAS wild-type è stato di 38 nel gruppo Erbitux più FOLFOX e di 49 nel gruppo con solo FOLFOX.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio clinico sono riassunti nella tabella seguente:

IC = intervallo di confidenza, FOLFOX4 = oxaliplatino più 5-FU/FA in infusione continua, ORR = tasso di risposta o remissione obiettiva (pazienti con remissione totale o parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = tempo di sopravvivenza libera da progressione, NV = non valutabile

CA225006: in questo studio randomizzato, condotto in pazienti con mCRC che avevano ricevuto una terapia iniziale con oxaliplatino e fluoropirimidina per mCRC, cetuximab in associazione con irinotecan (648 pazienti) è stato confrontato con irinotecan in monoterapia (650 pazienti). Il 64% dei pazienti in cui è stato valutato lo stato mutazionale di KRAS presentava tumori con KRAS wild-type.

In questo studio non è stata osservata una differenza significativa nel tempo di sopravvivenza globale. In presenza di progressione tumorale nel braccio con irinotecan in monoterapia, il 46.9% dei pazienti ha ricevuto in seguito una terapia a base di cetuximab, che verosimilmente ha avuto ripercussioni sui risultati di sopravvivenza. Nel braccio della terapia di associazione, il tasso di risposta complessiva è stato aumentato in misura significativa (16.4% vs 4.2%) e la sopravvivenza libera da progressione è stata prolungata in misura significativa (3.98 vs 2.56 mesi). Tuttavia, dal momento che non è stata condotta una revisione indipendente dei dati di imaging, questi risultati vanno interpretati con prudenza. Il 23% dei pazienti è stato valutato retrospettivamente per KRAS e il 64% di essi presentava KRAS wild-type. In questo sottogruppo, il tasso di risposta è stato del 10.3% vs 7.4% e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 3.98 vs 2.79 mesi. Nella PFS è riconoscibile un vantaggio solo con KRAS wild-type.

La monoterapia (CA225025) è stata confrontata con la migliore terapia di supporto (BSC) in uno studio su pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico dopo terapia con oxaliplatino, irinotecan e 5-FU (287 pazienti con cetuximab in monoterapia più BSC vs 285 pazienti con BSC). Due terzi dei pazienti sono stati analizzati per KRAS. Nell'ambito del gruppo di pazienti valutabili per KRAS, la percentuale di pazienti con tumori con KRAS wild-type è stata del 58%. La percentuale di responder nei pazienti con KRAS wild-type è stata del 12.8%, la OS è stata di 9.5 vs 4.8 mesi e la PFS è stata di 3.7 vs 1.9 mesi. Nel sottogruppo con mutazioni di KRAS non è stato evidenziato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza (4.5 vs 4.6 mesi).

EMR 62 202-007: in questo studio randomizzato, l'associazione cetuximab/irinotecan (n = 218) è stata confrontata con cetuximab in monoterapia (n = 111). Nella terapia di associazione, irinotecan è stato somministrato nel modo seguente: 125 mg/m² di superficie corporea alla settimana per 4 settimane, seguite da 2 settimane di pausa, oppure 180 mg/m² ogni due settimane, oppure 350 mg/m² ogni 3 settimane, oppure dosi modificate in base all'informazione professionale di irinotecan. Più della metà dei pazienti sottoposti a terapia di associazione è stata trattata con il regime di 180 mg/m² di irinotecan ogni 2 settimane. Il tasso di risposta è stato del 22.9% vs 10.8%, il TTP (tempo alla progressione) è stato di 4.1 vs 1.5 mesi e la OS (sopravvivenza globale) è stata di 8.6 vs 6.9 mesi.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Oltre il 90% dei carcinomi a cellule squamose di testa e collo presenta un'iperespressione di EGFR.

Terapia di associazione con cetuximab e radioterapia nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato

In pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato (stadio III o IV, orofaringe, ipofaringe, laringe) in associazione con radioterapia:

Nello studio randomizzato (EMR 62 202-006), l'efficacia dell'associazione di cetuximab con radioterapia (211 pazienti) è stata confrontata con la sola radioterapia (213 pazienti). La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia e la terapia con cetuximab è proseguita per l'intero periodo di radioterapia. Sono state utilizzate dosi di cetuximab come descritto in Posologia / impiego.

Dopo un tempo di osservazione mediano di 60 mesi, l'associazione di cetuximab con radioterapia ha prolungato il controllo del tumore locoregionale rispetto alla sola radioterapia di una mediana di 9.5 mesi (24.4 vs 14.9 mesi, HR 0.68, p = 0.005). Inoltre, con cetuximab in associazione con radioterapia è stato osservato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale mediana (OS), rispetto alla radioterapia da sola, da 29.3 mesi a 49.0 mesi (HR 0.73, p = 0.018).

I tassi di sopravvivenza a 1, 2, 3 e 5 anni con cetuximab più radioterapia sono stati costantemente più elevati rispetto ai corrispondenti tassi di sopravvivenza con sola radioterapia (77.6% vs 73.8% dopo 1 anno, 62.2% vs 55.2% dopo 2 anni, 54.7% vs 45.2% dopo 3 anni e 45.6% vs 36.4% dopo 5 anni).

I pazienti con prognosi favorevole in base alla classificazione tumorale, al performance status secondo Karnofsky (KPS) e all'età, presentavano un beneficio maggiore quando cetuximab veniva usato in aggiunta alla radioterapia. Nei pazienti ≥65 anni e in quelli con KPS ≤80 non è stato osservato alcun vantaggio clinico.

Terapia di associazione con cetuximab e chemioterapia a base di platino nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico

Nello studio comparativo EMR 62-202-002 (EXTREME) sono stati inclusi 442 pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante localmente avanzato o metastatico, nei quali non erano più indicate misure locali, quali intervento chirurgico o radioterapia, e nei quali la chemioterapia come parte della terapia generale era stata effettuata più di 6 mesi prima. L'associazione di cisplatino più 5-FU o carboplatino più 5-FU è stata somministrata da sola o con cetuximab per un massimo di 6 cicli. Nell'endpoint primario sopravvivenza globale è stata riscontrata una differenza tra cetuximab più chemioterapia vs sola chemioterapia di 10.1 vs 7.4 mesi, HR 0.797 (CI95% 0.644, 0.986), p = 0.036. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 5.6 vs 3.3 mesi, p <0.0001, e il tasso di risposta è stato di 35.6% vs 19.5%, p = 0.0001.

Il beneficio dell'associazione di cetuximab con cisplatino/5-FU in termini di sopravvivenza globale è stato maggiore di quello dell'associazione con carboplatino/5-FU: nel sottogruppo con cisplatino, la sopravvivenza globale con cetuximab più chemioterapia vs sola chemioterapia è stata di 10.6 vs 7.3 mesi HR 0.69 (CI95% 0.53, 0.91), nel sottogruppo con carboplatino è stata di 9.7 vs 8.3 mesi HR 0.98 (IC 95% 0.69, 1.41). Pertanto, l'associazione con carboplatino non è raccomandata in questa popolazione di pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Cetuximab viene somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in associazione con chemioterapia o radioterapia concomitante. Dopo infusione endovenosa di dosi settimanali di cetuximab comprese tra 5 e 500 mg/m² di superficie corporea, la farmacocinetica è stata dose-dipendente.

Dopo somministrazione della prima dose da 400 mg di cetuximab per m², il volume medio di distribuzione è stato all'incirca equivalente allo spazio vascolare, cioè 2.9 l/m² (1.5-6.2 l/m²). La C_max media è stata di 185 ± 55 µg/ml. La clearance media è stata di 0.022 l/h/m² di superficie corporea. L'emivita di eliminazione nell'intervallo di dose target è stata di 70-100 ore.

Le concentrazioni sieriche hanno raggiunto livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia. Le concentrazioni massime medie sono state di 155.8 µg/ml (settimana 3) e 151.6 µg/ml (settimana 8), mentre le concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41.3 µg/ml e 55.4 µg/ml.

In uno studio di associazione con irinotecan, le concentrazioni minime medie di cetuximab erano di 50.0 µg/ml alla settimana 12 e 49.4 µg/ml alla settimana 36.

Metabolismo

Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi. Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, quali piccoli peptidi o aminoacidi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di tutti i dati disponibili, i parametri non sono influenzati da età, razza, sesso, funzionalità renale o epatica.

Finora, Erbitux è stato utilizzato soltanto in pazienti con sufficiente funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica e/o bilirubina ≤1.5 volte e/o transaminasi ≤5 volte il limite superiore della norma).

Dati preclinici

In uno studio di tossicità cronica e in uno studio di sviluppo embrio-fetale nella scimmia, le alterazioni cutanee dose-dipendenti, a partire da livelli di dose equivalenti a quelli usati nell'uomo, sono state il principale effetto riscontrato.

Uno studio di tossicità embrio-fetale nella scimmia non ha rilevato segni di teratogenicità; tuttavia, a seconda della dose, è stato osservato un aumento dell'incidenza di aborti.

I dati preclinici su genotossicità e tollerabilità locale, comprendenti la somministrazione accidentale per vie diverse da quella prevista (infusione e.v.), non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

Non sono stati condotti studi formali sugli animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati condotti studi tossicologici con l'associazione di cetuximab con chemioterapici.

Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto di cetuximab sulla guarigione delle ferite. Tuttavia, in modelli preclinici, la somministrazione di inibitori della tirosin-chinasi selettivi per l'EGFR ha ritardato la guarigione delle ferite.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento può essere miscelato soltanto con la soluzione per infusione riportata nella rubrica Indicazioni per la manipolazione. Deve essere usata una linea di infusione separata.

Influenza sui metodi diagnostici

Nessuna nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Dopo diluizione della soluzione come descritto in Indicazioni per la manipolazione, Erbitux è chimicamente e fisicamente stabile a 25 °C per 48 ore.

Erbitux non contiene conservanti ed è destinato all'uso immediato dopo l'apertura del flaconcino e la diluizione della soluzione, a meno che il metodo utilizzato non escluda il rischio di contaminazione microbica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Erbitux (5 mg/ml)può essere somministrato non diluito o diluito in soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o perfusore. Per la prima dose possono essere utilizzate soluzioni di NaCl disponibili in commercio da 500 ml, per le successive somministrazioni settimanali quelle fino a 250 ml.

La dose iniziale deve essere somministrata lentamente e la velocità d'infusione non deve superare i 5 mg/min. Per tutte le altre infusioni, la velocità d'infusione non deve superare i 10 mg/min, equivalenti a 2 ml di Erbitux (5 mg/ml) al minuto.

Il tempo d'infusione minimo per la prima dose è quindi, ad es., di 120 minuti per una superficie corporea di 1.5 m², e tanto maggiore per superfici corporee maggiori. Per le dosi settimanali successive, il tempo d'infusione raccomandato è di 60 minuti. In ogni caso deve essere utilizzata una linea di infusione separata, che al termine dell'infusione deve essere lavata con soluzione fisiologica sterile di cloruro di sodio (0.9%) per preparazioni iniettabili.

Per evitare una contaminazione microbica del medicamento, la preparazione e l'uso di Erbitux devono avvenire in condizioni asettiche.

Erbitux (5 mg/ml) è compatibile con i seguenti materiali:

• sacche per infusione in polietilene, polivinilcloruro, etilvinilacetato
• set per infusione in polietilene, etilvinilacetato, polivinilcloruro, poliolefina termoplastica, poliuretano
• siringhe (per perfusore) in polipropilene

Erbitux (5 mg/ml) va preparato come descritto di seguito:

• Mediante fleboclisi a goccia o pompa per infusione: calcolare il volume richiesto di Erbitux e preparare una sacca per infusione contenente soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% di volume idoneo. Prelevare un volume idoneo di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% dalla sacca per infusione servendosi di una siringa sterile e di un ago adatti. Prendere un'idonea siringa sterile e inserire un ago adatto; aspirare il volume richiesto di Erbitux dal flaconcino (non usare spike) e trasferirlo nella sacca per infusione precedentemente preparata. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato di Erbitux. Collegare la linea di infusione e riempire la linea con Erbitux o soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9% prima di iniziare l'infusione.
• Mediante perfusore: inserire un ago sterile su un'idonea siringa sterile e aspirare il volume richiesto di Erbitux dal flaconcino. Rimuovere l'ago e inserire la siringa nel perfusore. Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare la velocità d'infusione e riempire la linea d'infusione con Erbitux o con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0.9%. Iniziare l'infusione. Ripetere questa procedura finché è stato infuso il volume calcolato.

Osservare le misure descritte nella rubrica Posologia / impiego.

Numero dell'omologazione

56072 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

Composition

Principes actifs

Cétuximab (anticorps monoclonal IgG₁ chimérique, produit par une lignée cellulaire recombinante dans des cellules myélomateuses de souris).

Excipients

Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Chaque flacon de 100 mg/20 ml contient env. 58 mg de sodium.

Chaque flacon de 500 mg/100 ml contient env. 288 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: flacons perforables de 100 mg/20 ml et 500 mg/100 ml cétuximab (5 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement de patients atteints de carcinome colorectal métastatique présentant le gène RAS de type sauvage et exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor):

• en association avec FOLFIRI ou FOLFOX
• en monothérapie après échec d'une thérapie à base d'oxaliplatine et d'irinotécan, ou en cas d'intolérance à l'irinotécan.

En association à une radiothérapie dans le traitement de patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou.

En association au cisplatine et au 5-fluorouracil dans le traitement de patients atteints d'un carcinome épidermoïde récidivant et/ou métastatique de la région tête et cou.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales pour le dosage

L'administration d'Erbitux doit toujours se faire sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'emploi d'antinéoplasiques.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Le patient doit être surveillé étroitement durant la perfusion et au moins une heure après la fin de celle-ci. L'équipement nécessaire à des mesures d'urgence doit être disponible.

Avant la première perfusion, le patient doit être traité préalablement par un antihistaminique et un corticoïde au moins 1 heure avant l'administration de cétuximab. Cette prémédication est également recommandée pour toutes les perfusions ultérieures.

Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cétuximab par m² de surface corporelle. Par la suite, le traitement est poursuivi avec 250 mg par m² de surface corporelle une fois par semaine.

Erbitux (5 mg/ml) est administré par voie intraveineuse sous forme de goutte-à-goutte ou au moyen d'une pompe à perfusion ou d'un perfuseur (cf. Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation). La dose initiale doit être administrée lentement à une vitesse de perfusion de 5 mg/min au maximum. La durée de perfusion minimale de la première dose est donc de 120 min pour une surface corporelle de 1.5 m² par exemple, et proportionnellement plus longue pour des surfaces corporelles supérieures. La durée recommandée des perfusions hebdomadaires suivantes est de 60 min. Un débit de perfusion maximum de 10 mg de cétuximab/min, soit 2 ml d'Erbitux (5 mg/ml) par minute, ne doit pas être dépassé.

Cancer colorectal

Le cétuximab est utilisé en association avec FOLFIRI ou FOLFOX, ou en monothérapie. Le traitement associé doit être appliqué au plus tôt 1 heure après la fin de la perfusion de cétuximab.

Il est recommandé d'employer Erbitux jusqu'à progression de la maladie.

Le statut sauvage du gène RAS (avec exclusion de mutations des gènes KRAS et NRAS: codons 12, 13 dans l'exon 2; codons 59, 61 dans l'exon 3; codons 117, 146 dans l'exon 4) doit être établi avant d'initier le traitement par cétuximab.

Le statut mutationnel RAS (KRAS et NRAS) de même que l'expression de l'EGFR doivent être mises en évidence à l'aide d'une méthode d'analyse validée.

Carcinome épidermoïde de la région tête et cou

Chez les patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou, Erbitux est associé à une radiothérapie. Il est recommandé de commencer le traitement par Erbitux une semaine avant le début de la radiothérapie et de le poursuivre jusqu'à la fin de la radiothérapie. La perfusion d'Erbitux sera administrée avant la radiothérapie.

Chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde récidivant et/ou métastatique de la région tête et cou, le traitement comprend du cétuximab associé au cisplatine plus 5-fluorouracil sur 6 cycles maximum, puis du cétuximab seul en traitement d'entretien jusqu'à progression de la tumeur. Le traitement associé doit être administré au plus tôt 1 heure après la fin de la perfusion de cétuximab.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Chez les patients présentant des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (degré 1-2), le débit de perfusion peut être diminué. Il est recommandé de maintenir ce taux de perfusion réduit pour les applications ultérieures.

La survenue de manifestations sévères liées à la perfusion (degré 3-4) impose un arrêt immédiat et définitif du traitement par cétuximab. Le cas échéant, mettre en œuvre les mesures vitales nécessaires.

Si un patient développe une réaction cutanée sévère (degré 3-4), le traitement par cétuximab doit être interrompu. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. Le traitement peut être poursuivi sans ajustement posologique si le degré de gravité de la réaction a régressé au degré 2 lors de la première manifestation.

Lors de la deuxième et de la troisième survenue de réactions cutanées sévères, le traitement par cétuximab doit à nouveau être suspendu. Si la réaction cutanée diminue au degré 2, le traitement peut être poursuivi avec une dose réduite (200 mg/m² de surface corporelle lors de la 2^e survenue et 150 mg/m² lors de la 3^e).

Si des réactions cutanées sévères surviennent pour la 4^e fois ou si leur degré de gravité ne revient pas à 2 à l'interruption du traitement, le traitement par cétuximab doit être définitivement arrêté.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas d'expérience clinique concernant le traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans ce cas, Erbitux doit être utilisé avec précaution.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose pas d'expérience clinique concernant le traitement de patients atteints d'insuffisance rénale. Dans ce cas, Erbitux doit être utilisé avec précaution.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, mais l'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est toutefois limitée. Dans ce cas, Erbitux doit être employé avec précaution.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données sur l'efficacité d'Erbitux chez l'enfant et l'adolescent. Aucune nouvelle information importante pour la sécurité chez l'enfant et l'adolescent n'est ressortie d'une étude de phase I. Une utilisation n'est pas recommandée ici.

Contre-indications

• Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères (degré 3 ou 4) au cétuximab ou à l'un des excipients.
• Grossesse et allaitement (cf. également information professionnelle de l'irinotécan).
• Chez les patients atteints de mCRC avec mutations du gène RAS ou un statut mutationnel du gène RAS inconnu, la combinaison d'Erbitux et de chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée (cf. rubrique Mises en garde et précautions).

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques

Des réactions sévères liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques, peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans certains cas à une issue fatale (cf. Effets indésirables). La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cétuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence. Certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactique ou anaphylactoïde ou constituer un syndrome de relargage de cytokines (SRC). Les symptômes peuvent apparaître pendant la première perfusion et jusqu'à plusieurs heures après ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes ou signes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. Les symptômes peuvent inclure: bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.

Les réactions anaphylactiques peuvent survenir dès les premières minutes de la première perfusion en raison, p. ex., d'une réaction croisée entre les anticorps IgE préformés et le cétuximab. Ces réactions sont fréquemment associées à un bronchospasme et une urticaire. Elles peuvent apparaître en dépit de l'utilisation d'une prémédication.

Le risque de réactions anaphylactiques est fortement majoré chez les patients présentant des antécédents d'allergie à la viande rouge ou aux morsures de tiques, ou présentant des résultats positifs aux tests de détection des anticorps IgE anti cétuximab (α-1-3-galactose). Chez ces patients, le cétuximab ne devra être administré qu'après évaluation soigneuse des bénéfices/risques, y compris des alternatives thérapeutiques, et sous la surveillance étroite d'un personnel bien formé ayant un équipement de réanimation à disposition.

La première dose doit être administrée lentement, à une vitesse ne dépassant pas 5 mg/minute, et tous les signes vitaux doivent être étroitement surveillés pendant au moins deux heures. Lors de la première perfusion, si une réaction liée à la perfusion se produit dans les 15 premières minutes, la perfusion doit être arrêtée. Une évaluation soigneuse des bénéfices/risques doit être effectuée, en incluant la recherche d'anticorps IgE préformés chez le patient, avant d'envisager une nouvelle perfusion.

Si une réaction liée à la perfusion se produit plus tardivement au cours de la perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure, la conduite à tenir dépendra de la sévérité de la réaction:

Grade 1: poursuivre la perfusion lentement sous étroite surveillance

Grade 2: poursuivre la perfusion lentement et administrer immédiatement un traitement symptomatique

Grades 3 et 4: arrêter la perfusion immédiatement, instaurer un traitement symptomatique agressif et contre-indiquer toute nouvelle utilisation du cétuximab

Le syndrome de relargage de cytokines (SRC) apparaît généralement dans l'heure suivant la perfusion et est moins fréquemment associé à un bronchospasme et une urticaire. Le SRC associé à la première perfusion est habituellement le plus sévère.

Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion (cf. Effets indésirables) sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cétuximab. Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.

Chez les patients avec un état général affaibli et des affections cardio-pulmonaires préexistantes, une prudence particulière est de rigueur.

Affections respiratoires

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), y compris certains d'issue fatale, ont été rapportés, la plupart de ces signalements étant des cas japonais.

Dans les cas d'issue fatales, des facteurs sous-jacents ou contributifs, tels qu'une chimiothérapie associée à l'ILD et des affections pulmonaires pré-existantes, ont souvent joué un rôle. Les patients de ce type doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Un examen diagnostique doit immédiatement être entrepris en cas de symptômes, tels que dyspnée, toux et fièvre, ou de résultats aux examens radiologiques évocateurs d'une ILD.

Si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, le traitement par cétuximab doit être arrêté et le patient traité en conséquence.

Réactions cutanées

Les effets secondaires du cétuximab sont surtout des réactions cutanées pouvant présenter une évolution grave, en particulier en association avec une chimiothérapie.

Les réactions cutanées peuvent survenir chez plus de 80% des patients et se manifestent surtout sous forme d'éruptions cutanées de type acnéique et/ou, moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'altérations des ongles (par ex. paronychie). Environ 15% des réactions cutanées sont graves et incluent des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (cf. Posologie/Mode d'emploi).

Les patients présentant des lésions cutanées induites par le cétuximab peuvent présenter une prédisposition aux surinfections (induites, par ex. par S. aureus) pouvant entraîner des complications telles que: cellulite, érysipèle ou syndrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) dont l'issue peut s'avérer fatale, une fasciite nécrosante ou une septicémie.

Un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) s'est produit plus souvent lors d'un traitement combiné avec des fluoropyrimidines que sous administration de fluoropyrimidines.

Troubles électrolytiques

Des diminutions progressives des taux sériques de magnésium ont été observées très fréquemment; elles peuvent entraîner une hypomagnésiémie sévère chez certains patients. L'hypomagnésiémie est réversible à l'arrêt du cétuximab. Par ailleurs, une hypocalcémie ainsi qu'une hypokaliémie secondaire à des diarrhées peuvent se manifester. La fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue, en particulier lors de l'association avec le cisplatine.

Avant et à des intervalles réguliers pendant le traitement par cétuximab, il est recommandé de surveiller les taux sériques des électrolytes. Si nécessaire, un apport d'électrolytes est conseillé.

Neutropénie et complications infectieuses associées

Chez les patients sous traitement de cétuximab associé au cisplatine, il y a un risque plus élevé de survenue d'une neutropénie sévère, pouvant entraîner des complications infectieuses ultérieures, telles que neutropénie fébrile, pneumonie ou septicémie. Ces patients sont à surveiller étroitement, notamment ceux qui développent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée (ce qui peut favoriser, le cas échéant, la survenue d'infections).

Maladies cardio-vasculaires

Lors du traitement de carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou et de carcinomes colorectaux, on a observé une augmentation de la fréquence d'accidents cardio-vasculaires graves et ayant occasionnellement une issue fatale et de décès liés au traitement.

En cas de traitement par cétuximab, le statut cardio-vasculaire ainsi que l'état général des patients et un traitement simultané par des substances cardiotoxiques telles que les fluoropyrimidines doivent être pris en compte (cf. Effets indésirables).

Maladies des yeux

Des cas de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés pendant l'utilisation de cétuximab. Les patients chez lesquels des signes et des symptômes indiquant une kératite sont présents doivent immédiatement consulter un ophtalmologue.

Lorsqu'une kératite est diagnostiquée, les bénéfices d'une poursuite du traitement doivent être attentivement évalués par rapport aux risques encourus. En cas de confirmation du diagnostic d'une kératite ulcéreuse, le traitement par cétuximab doit être interrompu ou arrêté.

Il est recommandé d'être particulièrement prudent chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de forme grave d'une sécheresse oculaire.

Patients atteints de cancer colorectal avec mutation du gène RAS

Le cétuximab ne doit pas être utilisé chez des patients atteints de carcinome colorectal avec mutation du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117,146) ou un statut mutationnel du gène RAS inconnu. Les résultats d'essais cliniques montrent, dans le cas de tumeurs avec des mutations du gène RAS, un rapport bénéfice/risque négatif sous traitement par Erbitux, particulièrement lorsqu'il est combiné à FOLFOX. Ceci se traduit par une diminution de la survie globale et de la survie sans progression ainsi que par une baisse du taux de réponse (cf. rubrique Efficacité clinique).

Groupes de patients particuliers

A ce jour, Erbitux n'a été employé que chez des patients présentant une fonction rénale et hépatique suffisante (créatinine sérique et/ou bilirubine ≤1.5 fois et/ou transaminases ≤5 fois la limite supérieure de la valeur normale).

On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi d'Erbitux chez des patients présentant l'un ou plusieurs des paramètres de laboratoire suivants:

• hémoglobine <9 g/dl
• nombre de leucocytes <3'000/mm³
• nombre absolu de neutrophiles <1'500/mm³
• nombre de thrombocytes <100'000/mm³

L'expérience concernant l'emploi de cétuximab en association à une radiothérapie dans le traitement du cancer colorectal est limitée.

Ce médicament contient respectivement 58 mg et 288 mg de sodium par flacon de 20 ml et 100 ml, soit respectivement 2.9% et 14.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Une étude formelle sur les interactions avec l'irinotécan chez l'être humain a démontré que la pharmacocinétique des deux substances reste inchangée en traitement associé. Une analyse de toutes les études cliniques a montré que les paramètres pharmacocinétiques lors d'une association avec le cisplatine, le paclitaxel, la doxorubicine, la gemcitabine ou une radiothérapie restent inchangés.

Aucune autre étude formelle d'interactions chez l'homme n'a été réalisée depuis.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On sait que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle dans le développement fœtal. Les observations sur animaux indiquent que le cétuximab, et autres anticorps IgG₁, passent la barrière placentaire. L'expérimentation animale ne fournit aucun indice de tératogénicité, mais on a observé une fréquence accrue de fausses couches en fonction de la dose administrée (cf. Données précliniques). Comme il n'y a pas suffisamment de données sur son emploi pendant la grossesse, Erbitux ne doit pas être administré en cours de grossesse. Avant d'envisager un traitement par Erbitux, l'éventualité d'une grossesse doit être exclue.

Allaitement

Etant donné que l'on ignore si le cétuximab passe dans le lait maternel, une mère doit renoncer à allaiter son enfant pendant le traitement et au moins durant deux mois après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. En cas d'apparition de symptômes liés au traitement qui diminuent la capacité de concentration et de réaction, le patient doit renoncer à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines aussi longtemps que ces symptômes persistent.

Effets indésirables

Aucune différence cliniquement importante entre les deux sexes n'a été observée lors de l'apparition d'effets indésirables.

La fréquence des effets indésirables possibles du cétuximab est classée de la manière suivante: très fréquent ≥10%; fréquent ≥1%, <10%; occasionnel ≥0.1%, <1%; rare ≥0.01%, <0.1%; très rare et cas isolés <0.01%.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypomagnésiémie (22-53%) (cf. Mises en garde et précautions).

Fréquent: hypocalcémie, anorexie, déshydratation (notamment en raison de diarrhée ou de mucosite).

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Fréquence inconnue: méningite aseptique.

Affections oculaires

Fréquent: conjonctivite.

Occasionnel: blépharite, kératite.

Affections cardiaques

Occasionnel: ischémie cardiaque, y compris infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque, lors d'association aux fluoropyrimidines.

Affections vasculaires

Occasionnel: thrombose veineuse profonde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: embolie pulmonaire.

Rare: pneumopathie interstitielle, éventuellement d'issue fatale (cf. Mises en garde et précautions).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Mucosite (légère à modérée: 24-36%), présentant une évolution grave dans certains cas.

Fréquent: diarrhée, nausée, vomissements, épistaxis.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation de ASAT, ALAT et phosphatase alcaline (35-89%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption acnéiforme (80%) (cf. Mises en garde et précautions).

Fréquent: prurit, peau sèche, desquamation, hypertrichose ou modification des ongles (cf. Mises en garde et précautions); syndrome main-pied lors d'association aux fluoropyrimidines.

Très rare/cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, nécroses cutanées.

Fréquence inconnue: Surinfections de lésions cutanées (cf. Mises en garde et précautions) pouvant entraîner des complications telles que: inflammation sous-cutanée et nécrose, érysipèle ou syndrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) dont l'issue peut s'avérer fatale, fasciite nécrosante ou septicémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: réactions légères ou modérées dues à la perfusion (7-16%) avec symptômes tels que fièvre, frissons, vertige ou détresse respiratoire (cf. Mises en garde et précautions).

Fréquent: réactions sévères dues à la perfusion présentant une évolution fatale dans certains cas (cf. Mises en garde et précautions), fatigue.

Traitement en association à des médicaments chimiothérapeutiques

Lors de l'utilisation de cétuximab associé à des médicaments chimiothérapeutiques, il faut aussi tenir compte de l'information professionnelle relative à ces médicaments.

En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence d'une leucopénie grave ou d'une neutropénie grave peut être accrue. Ceci peut entraîner une augmentation de l'incidence de complications infectieuses, comme une neutropénie fébrile, une pneumonie ou une septicémie, par rapport à la chimiothérapie basée sur le platine administrée seule (cf. Mises en garde et précautions).

Traitement en association à une radiothérapie

Les effets indésirables supplémentaires s'étant manifestés lors d'une association à une radiothérapie locale de la région tête et cou (p.ex. mucite, dermatite actinique, dysphagie ou leucopénie, notamment sous forme de lymphopénie) étaient typiques de la radiothérapie. Dans une étude clinique randomisée et contrôlée incluant 424 patients, une dermatite actinique et une mucite sévères, ainsi que des effets indésirables tardifs liés à la radiothérapie se sont manifestés un peu plus souvent chez les patients sous radiothérapie en association au cétuximab que chez ceux sous radiothérapie seule.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience est limitée concernant des doses individuelles de cétuximab supérieures à 400 mg/m² de surface corporelle ou des doses hebdomadaires de plus de 250 mg/m² de surface corporelle. Dans des études cliniques comprenant des doses jusqu'à 700 mg/m² toutes les 2 semaines, le profil de sécurité correspondait à celui de la rubrique Effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC06

Principe actif antinéoplasique, anticorps monoclonal

Mécanisme d'action

Le cétuximab est un anticorps monoclonal IgG₁ chimérique recombinant, dirigé spécifiquement contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Des études in vitro ainsi que des essais in vivo ont confirmé la contribution de la transmission du signal par l'EGFR au développement de la malignité de certaines affections tumorales. La transmission du signal par l'EGFR intervient dans le contrôle de la capacité de survie de cellules, la progression du cycle cellulaire, l'angiogenèse, la migration et l'invasion/métastatisation cellulaires. L'expression de l'EGFR et des ligands correspondants dans les tumeurs a été associée à un pronostic défavorable, une diminution de la survie et/ou une augmentation de la formation de métastases.

Le cétuximab se lie à l'EGFR avec une affinité 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes et inhibe la fonction du récepteur par blocage de la liaison des ligands EGFR endogènes. Il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative du récepteur.

En sa qualité d'anticorps IgG₁, le cétuximab peut également induire une ADCC («antibody dependent cell-mediated cytotoxicity»); on suppose en outre la participation de cellules tueuses naturelles lors de la lyse tumorale.

Le cétuximab ne se lie pas à d'autres récepteurs de la famille HER (human epidermal receptor). La transmission de signaux médiée par l'EGFR s'effectue par RAS: des mutations sur certains sites-clés des gènes RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) entraînent une activation constitutive de la protéine RAS, indépendemment de l'effet du signal de l'EGFR.

De nouvelles données montrent que les patients atteints de mCRC avec un gène RAS de type sauvage présentent une probabilité significativement plus élevée de bénéficier d'un traitement par cétuximab ou d'un traitement combiné par cétuximab et chimiothérapie.

Les analyses rétrospectives dans des cellules tumorales ont montré que les patients porteurs de mutations du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ne bénéficient pas du traitement par Erbitux.

Pharmacodynamique

Le cétuximab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR aussi bien in vivo qu'in vitro et induit leur apoptose. In vitro, le cétuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration endothéliale des cellules. In vivo, il empêche l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et diminue la néo-vascularisation tumorale et la formation de métastases.

In vitro, le cétuximab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante. C'est pourquoi les patients avec des tumeurs exprimant l'EGFR peuvent également bénéficier, outre de l'effet inhibiteur sur la transmission du signal par le récepteur, de l'effet immunostimulant du cétuximab.

Immunogénicité

La formation d'anticorps anti-chimériques humains (AACH) est un effet spécifique à la classe des anticorps monoclonaux chimériques. Des titres mesurables de AACH ont été observés chez 3.4% (incidence de 0 à 9.6%) des patients examinés au cours des études d'indications cibles. Toutefois, aucun effet neutralisant sur le cétuximab n'a été observé. L'apparition de AACH n'était pas associée à l'apparition de réactions d'hypersensibilité ou d'autres effets indésirables associés à cétuximab.

Efficacité clinique

Cancer colorectal

EMR 62 202-013: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'irinotécan + 5-fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) à la chimiothérapie administrée seule (599 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population porteuse de gènes RAS mutés est constituée de patients présentant des mutations connues du gène KRAS ainsi que des RAS mutés également identifiés. Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 178 dans le groupe Erbitux plus FOLFIRI et à 189 dans le groupe FOLFIRI seul.

Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

Chez les patients présentant le gène RAS de type sauvage, Erbitux associé à FOLFIRI a significativement prolongé la durée de survie globale (SG), la durée de survie sans progression (PFS) et le taux de réponses objectives par rapport à la chimiothérapie.

Dans un sous-groupe de patients présentant des mutations du gène RAS, aucun bénéfice du traitement associé à Erbitux n'a été mis en évidence.

EMR 62 202-047: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'oxaliplatine + 5-fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) en perfusion (169 patients) à la chimiothérapie administrée seule (168 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population dont le gène RAS est muté se compose de patients porteurs de mutations KRAS connues ainsi que de mutations RAS supplémentaires identifiées:

Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 38 dans le groupe Erbitux plus FOLFOX et à 49 dans le groupe FOLFOX seul.

Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFOX4 = oxaliplatine plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression, NE = non évaluable

CA225006: Dans cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC et ayant reçu un traitement de première ligne par oxaliplatine et fluoropyrimidine pour leur mCRC, le cétuximab associé à l'irinotécan (n=648) a été utilisé et comparé à l'irinotécan administré seul (n=650). Parmi les patients chez lesquels le statut mutationnel KRAS de la tumeur a été déterminé, 64% ont présenté des tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage.

Dans cette étude, aucune différence significative n'a pu être montrée quant à la durée de survie globale. En cas de progression de la tumeur dans le bras de traitement par irinotécan en monothérapie, 46.9% des patients ont ensuite reçu un traitement à base de cétuximab, ce qui a très probablement influencé les résultats de survie. Dans le bras du traitement associé, le taux de réponse globale a été significativement augmenté (16.4% vs 4.2%) et la durée de survie sans progression significativement prolongée (3.98 vs 2.56 mois). Comme aucune analyse indépendante des données d'imagerie n'a cependant été réalisée, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. Une analyse rétrospective du gène KRAS a pu inclure 23% des patients, dont 64% ont présenté le gène KRAS de type sauvage. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse était de 10.3% vs 7.4% et la durée de survie sans progression de 3.98 vs 2.79 mois. Concernant la PFS, seul le gène KRAS de type sauvage présente un avantage.

La monothérapie (CA225025) a été examinée dans une étude contrôlée contre Best Supportive Care (BSC) menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après traitement préalable par oxaliplatine, irinotécan et 5-FU (287 patients recevant du cétuximab en monothérapie + BSC vs 285 patients BSC). Le gène KRAS a été analysé chez deux tiers des patients. Parmi les patients dont le statut KRAS a pu être analysé, la proportion de patients atteints de tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage a atteint 58%. Parmi les patients porteurs du gène KRAS de type sauvage, la proportion de répondeurs était de 12.8%, la durée d'OS de 9.5 mois vs 4.8 mois et la durée de PFS de 3.7 mois vs 1.9 mois. Dans le sous-groupe de patients présentant des mutations du gène KRAS, aucun bénéfice de survie n'a été mis en évidence (4.5 vs 4.6 mois).

EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé l'association de cétuximab et d'irinotécan (n=218) à la monothérapie par cétuximab (n=111). En association, l'irinotécan a été administré comme suit: 125 mg/m² de surface corporelle par semaine durant 4 semaines, suivies d'une pause de 2 semaines, ou 180 mg/m² toutes les deux semaines, ou 350 mg/m² toutes les 3 semaines, ou à doses modifiées conformément à l'information professionnelle de l'irinotécan. Plus de la moitié des patients sous traitement associé ont été traités par irinotécan à la posologie de 180 mg/m² toutes les 2 semaines. Le taux de réponse a atteint 22.9% vs 10.8%, le TTP (délai de progression tumorale) 4.1 vs 1.5 mois et la durée d'OS (survie globale) 8.6 vs 6.9 mois.

Carcinome épidermoïde de la région tête et cou

Plus de 90% des carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou surexpriment l'EGFR.

Traitement par une association de cétuximab et de radiothérapie en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou localement avancé

Chez les patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou (stade III ou IV, oropharynx, hypopharynx, larynx) en association à une radiothérapie:

Au cours de l'étude randomisée (EMR 62 202-006), l'efficacité de l'association de cétuximab et de radiothérapie (211 patients) a été comparée à celle de la radiothérapie seule (213 patients). Le traitement par cétuximab a commencé une semaine avant le début de la radiothérapie et le traitement par cétuximab s'est poursuivi tout au long de la radiothérapie. La posologie du cétuximab était conforme à la rubrique Posologie/Mode d'emploi.

Après une durée de suivi médiane de 60 mois, l'association de cétuximab et de radiothérapie a prolongé le contrôle locorégional de la tumeur d'une valeur médiane de 9.5 mois par rapport à la radiothérapie seule (24.4 mois vs 14.9 mois, HR 0.68, p=0.005). Par rapport à la radiothérapie seule, le cétuximab associé à la radiothérapie a aussi présenté une amélioration significative de la durée médiane de survie globale (OS) de 29.3 mois à 49.0 mois (HR 0.73, p=0.018).

Les taux de survie après 1, 2, 3 et 5 ans sous traitement par cétuximab plus radiothérapie étaient systématiquement plus élevés que les taux de survie correspondant sous radiothérapie seule (77.6% vs 73.8% après 1 an, 62.2% vs 55.2% après 2 ans, 54.7% vs 45.2% après 3 ans et 45.6% vs 36.4% après 5 ans).

Les patients dont le pronostic est bon selon la classification tumorale, l'échelle de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) et l'âge ont bénéficié d'un avantage plus marqué lorsque le cétuximab a été utilisé en plus de la radiothérapie. Aucun bénéfice clinique n'a pu être mis en évidence chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez ceux dont le KPS était ≤80.

Traitement par une association de cétuximab et d'une chimiothérapie à base de platine en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant et/ou métastatique

L'étude comparative EMR 62-202-002 (EXTREME) incluait 442 patients atteints de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant localement avancé ou métastatique, chez lesquels les mesures locales telles qu'opération ou radiothérapie n'entraient plus en ligne de compte et chez lesquels une chimiothérapie faisant partie d'un traitement global datait de plus de six mois. L'association de cisplatine + 5-FU ou de carboplatine + 5-FU était utilisée seule ou avec du cétuximab pendant jusqu'à 6 cycles. Le critère principal d'évaluation de la survie indiquait une différence en faveur du cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule, soit 10.1 vs 7.4 mois, HR 0.797 (IC95% 0.644, 0.986), p=0.036. La différence de la survie sans progression était de 5.6 vs 3.3 mois, p <0.0001, et le taux de réponse de 35.6% vs 19.5%, p=0.0001.

Le bénéfice en termes de durée de survie globale était plus net pour l'association du cétuximab au cisplatine/5-FU que pour celle au carboplatine/5-FU. En effet, la survie globale sous cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule s'élevait dans le sous-groupe cisplatine à 10.6 vs 7.3 mois, HR 0.69 (IC95% 0.53, 0.91), et dans le sous-groupe carboplatine à 9.7 vs 8.3 mois, HR 0.98 (IC95% 0.69, 1.41). C'est pourquoi l'association au carboplatine n'est pas recommandée dans cette population de patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Le cétuximab est administré par voie intraveineuse.

Distribution

La pharmacocinétique du cétuximab a été examinée dans le cadre d'études cliniques après son administration en monothérapie ou en association simultanée à une chimiothérapie ou une radiothérapie. Après perfusion intraveineuse de cétuximab à des doses hebdomadaires entre 5 et 500 mg/m² de surface corporelle, la pharmacocinétique s'est avérée être dose-dépendante.

Après administration de la première dose de 400 mg de cétuximab par m², le volume moyen de distribution correspondait approximativement à un espace intravasculaire de 2.9 l/m² (1.5-6.2 l/m²). La C_max s'élevait en moyenne à 185 ± 55 µg/ml. La clairance moyenne se situait à 0.022 l/h/m² de surface corporelle. La demi-vie d'élimination était comprise entre 70 et 100 heures pour la fourchette posologique visée.

Le taux sérique a atteint des valeurs stables après trois semaines de monothérapie. Les concentrations maximales moyennes s'élevaient à 155.8 µg/ml (semaine 3) et à 151.6 µg/ml (semaine 8), alors que les concentrations minimales moyennes se situaient entre 41.3 µg/ml et 55.4 µg/ml respectivement.

Dans le cadre d'une étude sur l'association à l'irinotécan, les concentrations minimales moyennes de cétuximab en semaine 12 s'élevaient à 50.0 µg/ml et à 49.4 µg/ml en semaine 36.

Métabolisme

Plusieurs voies de dégradation intervenant dans le métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies comprennent la biodégradation de l'anticorps en petites molécules, par exemple en petits peptides ou en acides aminés.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base des données disponibles, aucune influence sur les paramètres n'a pu être constatée en fonction de l'âge, de la race, du sexe ou du statut rénal ou hépatique.

Erbitux n'a été utilisé à ce jour que chez des patients présentant une fonction rénale et hépatique suffisante (créatinine sérique et/ou bilirubine ≤1.5 fois et/ou transaminases ≤5 fois la limite supérieure de la valeur normale).

Données précliniques

Lors d'une étude de toxicité chronique et d'une étude de développement embryo-fœtal chez le singe, la principale observation concernait des modifications cutanées dose-dépendantes, survenant avec des doses correspondant à la posologie utilisée chez l'homme.

Une étude de toxicité embryo-fœtale chez le singe n'a pas fourni d'indice de tératogénicité, mais une incidence plus élevée de fausses couches a été constatée en fonction de la dose administrée.

Les données précliniques de génotoxicité et de tolérance locale, y compris l'administration involontaire par d'autres voies que celle prescrite (perfusion i.v.), n'indiquent aucun risque particulier pour l'homme.

Aucune étude formelle sur des animaux n'a été réalisée pour examiner le potentiel cancérigène du cétuximab ou son effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Aucune étude toxicologique de l'association du cétuximab à des agents chimiothérapeutiques n'a été effectuée.

Aucune donnée préclinique n'est disponible concernant l'influence du cétuximab sur la guérison des plaies. Dans certains modèles précliniques, l'administration d'inhibiteurs EGFR-sélectifs de la tyrosine kinase a cependant retardé la guérison de plaies.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament doit exclusivement être mélangé avec la solution pour perfusion mentionnée sous la rubrique Remarques concernant la manipulation. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après dilution de la solution conformément aux Remarques concernant la manipulation, Erbitux conserve sa stabilité chimique et physique pendant 48 heures à 25 °C.

Erbitux ne contient pas d'agent conservateur et est destiné à l'emploi immédiat après l'ouverture du flacon et la dilution de la solution, à moins que la méthode employée ne permette d'exclure tout risque de contamination microbienne.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Erbitux (5 mg/ml) peut être administré non dilué ou mélangé à une solution de chlorure de sodium stérile à 0.9% sous forme de perfusion goutte-à-goutte ou à l'aide d'une pompe à perfusion ou d'un perfuseur. Pour ce faire, on peut utiliser pour la première dose des solutions commercialisées de NaCl jusqu'à 500 ml, pour les doses hebdomadaires suivantes des solutions jusqu'à 250 ml.

La dose initiale doit être administrée lentement à une vitesse de perfusion de 5 mg/min au maximum. Lors de toute perfusion ultérieure, la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/min, soit 2 ml d'Erbitux (5 mg/ml) par minute.

La durée de perfusion minimale de la première dose est donc de 120 min pour une surface corporelle de 1,5 m² par exemple, et proportionnellement plus longue pour des surfaces corporelles supérieures. Pour les doses hebdomadaires suivantes, la durée de perfusion recommandée est de 60 min. Dans tous les cas, il faut utiliser une ligne de perfusion séparée, qui doit être rincée à la fin de la perfusion avec une solution physiologique saline stérile (0.9%) pour injections.

Afin d'éviter toute contamination microbienne du médicament, la préparation et l'administration d'Erbitux doivent s'effectuer dans des conditions aseptiques.

Erbitux (5 mg/ml) est compatible avec les matériaux suivants:

• Poche de perfusion en: polyéthylène, chlorure de polyvinyle, acétate d'éthylvinyle
• Sets de perfusion en: polyéthylène, acétate d'éthylvinyle, chlorure de polyvinyle, polyoléfine thermoplastique, polyuréthane
• Seringues en: polypropylène (pour perfuseur)

Erbitux (5 mg/ml) doit être préparé comme suit:

• Au moyen d'un goutte-à-goutte ou d'une pompe à perfusion: calculer le volume d'Erbitux requis et préparer une poche pour perfusion avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0.9% de taille adéquate. Retirer un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 0.9% de la poche pour perfusion au moyen d'une seringue stérile adéquate à aiguille. Placer une aiguille stérile sur une seringue stérile adéquate, aspirer Erbitux du flacon (ne pas utiliser de «spikes») et l'ajouter dans la poche pour perfusion préparée. Répéter ce procédé jusqu'à l'obtention du volume calculé d'Erbitux. Puis, fixer la tubulure pour perfusion et la remplir d'Erbitux ou de solution de chlorure de sodium stérile à 0.9% avant de commencer la perfusion.
• Au moyen du perfuseur: fixer une aiguille stérile sur une seringue stérile appropriée et aspirer la quantité nécessaire d'Erbitux du flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue sur le coulisseau du perfuseur. Fixer la ligne de perfusion à la seringue, régler la vitesse de perfusion et remplir la tubulure avec Erbitux ou une solution de chlorure de sodium stérile à 0.9%. Démarrer la perfusion. Répéter ce procédé jusqu'à la perfusion du volume calculé.

Les mesures décrites sous Posologie/Mode d'emploi doivent être observées.

Numéro d’autorisation

56072 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.