Voriconazole Mepha Lactab 200 mg 28 pcs

Qu’est-ce que Voriconazol-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Voriconazol-Mepha est un antimycotique; c'est un médicament qui est utilisé pour traiter de nombreuses infections fongiques. Il agit en tuant ou en inhibant la croissance des champignons à l'origine d'infections. Le voriconazole, qui fait partie du groupe appelé les antimycotiques triazolés, est le principe actif de Voriconazol-Mepha.

Voriconazol-Mepha est utilisé pour le traitement des infections suivantes dues à des champignons:

• infections fongiques sévères dues à Aspergillus, Scedosporium et Fusarium.
• infections graves à Candida, y compris celles ne répondant pas au principe actif fluconazole.

Ce médicament doit être pris uniquement sur ordonnance médicale et sous la surveillance du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin pour le traitement de votre maladie actuelle. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une autre maladie ou d'autres personnes.

Le voriconazole n'a pas la même efficacité contre tous les champignons provoquant des infections fongiques. Pour éviter des complications à long terme dues à une utilisation erronée ou un dosage incorrect, vous ne devez pas prendre Voriconazol-Mepha (même en cas d'affections fongiques futures) sans prescription médicale.

Quand Voriconazol-Mepha ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas utiliser Voriconazol-Mepha si vous présentez une hypersensibilité (êtes allergique) au voriconazole ou à un autre composant de Voriconazol-Mepha. Vous ne devez pas prendre Voriconazol-Mepha si, après la prise d'un autre antimycotique triazolé, vous avez déjà présenté des réactions allergiques, telles que gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (difficulté à avaler ou à respirer), problèmes circulatoires, urticaire ou éruption cutanée.

Les médicaments ou principes actifs énumérés ci-dessous sont ceux qui ne doivent pas être utilisés avec Voriconazol-Mepha:

• amiodarone, dompéridone, halopéridol et autres principes actifs pouvant provoquer un «allongement du QT» (voir ci-dessous)
• carbamazépine (contre l'épilepsie/les convulsions)
• éfavirenz (pour le traitement du VIH); à certaines posologies, la prise d'éfavirenz est possible en même temps que celle de Voriconazol-Mepha; vous devez toutefois en discuter préalablement avec votre médecin
• millepertuis (médicament phytothérapeutique contre l'humeur dépressive)
• alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine, dihydroergotamine; contre la migraine)
• phénobarbital (contre l'épilepsie/les convulsions)
• rifabutine (contre la tuberculose)
• rifampicine (antibiotique, par ex. contre la tuberculose)
• ritonavir à une posologie de 400 mg ou plus 2 fois par jour (pour le traitement du VIH)
• sirolimus (pour les patients ayant subi une transplantation)

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Voriconazol-Mepha?

Avant le traitement par Voriconazol-Mepha:

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)
• si vous savez que vous souffrez d'une affection du muscle cardiaque ou d'une irrégularité ou d'un ralentissement du rythme cardiaque ou si vous avez une anomalie détectée par électrocardiogramme (ECG), appelée «allongement de l'intervalle QT».
• si un cancer de la peau ou des stades précurseurs du cancer de la peau (par ex. des kératoses actiniques) ont déjà été diagnostiqués chez vous par le passé. Dans ce cas, votre médecin vous adressera à un dermatologue pour des examens de contrôle réguliers.
• si vous souffrez ou avez déjà souffert d'une affection du foie. Votre médecin vous prescrira alors éventuellement une dose plus faible de Voriconazol-Mepha. Il devrait en outre surveiller la fonction de votre foie par des examens de sang pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.
• si vous souffrez d'une affection des reins, votre médecin devrait surveiller la fonction de vos reins par des examens de sang appropriés.
• si vous (en particulier chez les enfants) avez des facteurs de risque de pancréatite (par ex. après une chimiothérapie ou une transplantation de cellules souches), vous devriez être surveillé en conséquence.

Pendant le traitement par Voriconazol-Mepha:

• Protégez-vous complètement du soleil et évitez les rayons UV artificiels (par ex. solarium) pendant le traitement par Voriconazol-Mepha. Il est important de recouvrir les surfaces de peau exposées au soleil à l'aide de vêtements appropriés et d'utiliser un écran solaire ayant un indice de protection (IP) solaire élevé, car la sensibilité de la peau aux rayons UV risque d'être augmentée. Ces mesures de précautions s'appliquent en particulier aussi aux enfants et aux adolescents.
• Informez immédiatement votre médecin si vous constatez un coup de soleil, une forte éruption cutanée ou la formation de cloques.

Les coups de soleil ou réactions cutanées graves après une exposition à la lumière ou aux rayons du soleil ont été plus fréquents chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi il est particulièrement important de prendre des précautions appropriées chez les enfants et les adolescents.

• En raison de la sensibilité accrue à la lumière, un cancer de la peau peut se développer chez certains patients après une utilisation prolongée de Voriconazol-Mepha et lors de la prise de doses élevées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients après une transplantation pulmonaire ou de moelle osseuse, car leur système immunitaire est fortement inhibé par des médicaments.

En revanche, chez les patients qui ne prennent pas de médicaments immunosuppresseurs, le risque de cancer de la peau est faible.

• Votre médecin fera pratiquer des contrôles par un dermatologue.
• Informez votre médecin si vous présentez des troubles visuels persistants, par exemple vision floue, mouches volantes, scintillements ou éblouissements, objets fixes vacillants, images doubles, augmentation de la sensibilité à la lumière, pertes du champ visuel, héméralopie, diminution de l'acuité visuelle ou modifications de la vision des couleurs. Dans ce cas, votre médecin vous adressera à un ophtalmologue pour un examen de la vue.
• Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs osseuses.

Interactions avec d'autres médicaments:

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien/ne si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments qui ne sont pas soumis à une prescription médicale. S'ils sont utilisés simultanément, certains médicaments peuvent perturber l'effet du voriconazole (renforcer ou diminuer) ou le voriconazole peut perturber leur effet.

Un traitement simultané par Voriconazol-Mepha avec les médicaments ou principes actifs suivants devrait si possible être évité. Le cas échéant, votre médecin décidera si une administration simultanée est malgré tout nécessaire et vous expliquera comment procéder dans ce cas:

• fluconazole (contre les infections fongiques)
• phénytoïne (contre l'épilepsie)
• ritonavir (contre le VIH) à une posologie de 100 mg deux fois par jour.

Lorsque vous prenez ou appliquez un médicament contenant l'un des principes actifs ci-dessous, un ajustement de la dose et/ou des examens de contrôle peuvent s'avérer nécessaires, afin de s'assurer que ce médicament continue de présenter les effets désirés:

• benzodiazépines (contre les troubles du sommeil sévères et le stress psychique)
• principes actifs inhibant la coagulation sanguine (appelés anticoagulants), comme la warfarine, la phenprocoumone et l'acénocoumarol
• ciclosporine (pour les patients ayant subi une transplantation)
• médicaments pour le traitement du VIH (SIDA), comme éfavirenz et autres inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques, des inhibiteurs des protéases du VIH et indinavir
• contraceptifs hormonaux combinés («pilule», contraception)
• méthadone (pour le traitement de la toxicomanie à l'héroïne)
• oméprazole (par ex. contre les ulcères gastro-intestinaux)
• opiacés, par ex. patchs de fentanyl ou oxycodone (contre les douleurs sévères)
• médicaments contre les douleurs et les rhumatismes, tel qu'ibuprofène et diclofénac
• statines (médicaments abaissant le cholestérol)
• sulfonylurées (pour le traitement du diabète)
• tacrolimus et évérolimus (pour les patients ayant subi une transplantation et contre les maladies cancéreuses)
• alcaloïdes de la pervenche (contre les maladies cancéreuses)

Informations importantes sur les autres composants de Voriconazol-Mepha:

Lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Capacité de réaction

Le voriconazole peut provoquer des troubles visuels (vision floue) ou une hypersensibilité désagréable à la lumière. En cas d'apparition de ces symptômes, vous ne devez ni conduire de véhicules, ni utiliser d'outils ou de machines. Prévenez votre médecin si ces symptômes se manifestent chez vous.

Pendant un traitement par le voriconazole, vous devez vous abstenir de conduire un véhicule dès la tombée de la nuit.

Voriconazol-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Voriconazol-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si votre médecin vous l'a prescrit. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Avertissez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.

Allaitement

Voriconazol-Mepha ne doit pas être pris pendant l'allaitement. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre quelque médicament que ce soit pendant l'allaitement.

Comment utiliser Voriconazol-Mepha?

Prenez toujours Voriconazol-Mepha en respectant les instructions du médecin. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez un doute à propos de la posologie prescrite.

Prenez vos Lactab au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Avalez les Lactab avec un peu d'eau, sans les mâcher.

Le médecin déterminera la dose qui vous convient en fonction de votre poids.

Posologie standard pour les adultes, les adolescents à partir de 12 ans dont le poids est d'au moins 50 kg et pour les adolescents à partir de 15 ans (indépendamment du poids):

Enfants de 2 à 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans dont le poids est inférieur à 50 kg:

Les Lactab sont déconseillés pour ce groupe d'âge. Il convient d'utiliser une suspension orale à base de voriconazole.

Voriconazol-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.

Pour garantir le bon dosage, il se peut que votre médecin fasse mesurer la concentration sanguine (concentration du principe actif dans le sang).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Remarques supplémentaires

Prenez Voriconazol-Mepha régulièrement jusqu'à ce que votre médecin arrête le traitement. N'interrompez pas le traitement prématurément car votre infection pourrait ne pas être complètement guérie. Les patients présentant une baisse des défenses immunitaires ou les patients atteints d'une infection difficile à traiter nécessitent, le cas échéant, un traitement à long terme pour prévenir une nouvelle infection.

Par principe, il vous faut respecter scrupuleusement la durée du traitement prescrite par votre médecin afin de tirer pleinement profit du traitement antimycotique. Les symptômes de la maladie disparaissent souvent avant que l'infection ne soit complètement guérie. N'arrêtez donc pas prématurément le traitement, même si vous vous sentez mieux, à moins que votre médecin n'en ait décidé ainsi.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Voriconazol-Mepha que vous ne le deviez:

Si vous avez pris plus de Lactab que prescrit (ou si une autre personne a pris vos Lactab), avertissez immédiatement un médecin ou adressez-vous sans délai au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Emportez avec vous votre boîte de Lactab de Voriconazol-Mepha.

Si vous avez oublié de prendre Voriconazol-Mepha:

Il est important que vous preniez régulièrement vos Lactab de Voriconazol-Mepha, deux fois par jour à la même heure. Si vous avez oublié une prise, prenez la prochaine dose à l'heure habituelle. Ne prenez pas une dose double pour rattraper l'oubli.

Effets survenant à l'arrêt du traitement par Voriconazol-Mepha

On sait que la prise des Lactab conformément aux instructions et aux heures fixées améliore considérablement l'efficacité du médicament. Prenez donc Voriconazol-Mepha régulièrement, selon les instructions et aussi longtemps que votre médecin n'arrête pas le traitement.

Aucun problème ne devrait survenir lorsque votre médecin arrête votre traitement par Voriconazol-Mepha. Toutefois, si vous prenez simultanément des médicaments contenant de la ciclosporine, de l'éfavirenz ou du tacrolimus, il faut le mentionner à votre médecin car le dosage de ces médicaments devra à nouveau être ajusté.

Quels effets secondaires Voriconazol-Mepha peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Voriconazol-Mepha peut avoir des effets indésirables. Si des effets indésirables se manifestent, ceux-ci sont généralement légers et passagers. Néanmoins, certains effets indésirables peuvent être sévères et nécessiter un traitement.

La prise de voriconazole peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent: troubles visuels (vision floue, mouches volantes, modifications de la vision des couleurs, scintillements, éblouissements, objets fixes vacillants, héméralopie, pertes du champ visuel, diminution de l'acuité visuelle, photophobie), fièvre, éruption cutanée, douleurs abdominales, vomissements, nausées, diarrhées, maux de tête, accumulation de liquide dans les membres.

Fréquent: anémie, indigestion, constipation, inflammation des gencives, sinusite, anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations, insomnie, étourdissements, tremblements, vertige, somnolence, sensations corporelles désagréables comme des picotements (paresthésies), contractures musculaires, brève perte de connaissance (syncope), modification du rythme ou de la fréquence cardiaque, oedème pulmonaire, saignements rétiniens, baisse de la pression artérielle, occlusion veineuse (thrombose), inflammation veineuse, détresse respiratoire aiguë (difficultés respiratoires), inflammation des lèvres, hépatite, jaunisse, démangeaisons, chute de cheveux, douleurs dorsales, inflammations de la peau, desquamation cutanée inflammatoire, éruptions cutanées avec taches ou nodules, sang dans les urines, insuffisance rénale, frissons, sensation de faiblesse, douleurs dans la poitrine.

Occasionnel: réactions allergiques, gonflement du visage, de la peau et des muqueuses, gonflement de la langue, inflammations de la langue, vision double, douleurs et irritations des yeux, mouvements spasmodiques des yeux vers le haut, maladies du nerf optique, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), perte d'audition, palpitations, arythmie, troubles de la sensibilité comme des engourdissements et des douleurs, surtout dans les bras et les jambes, troubles de la fonction cérébrale survenant lors de maladies hépatiques aiguës ou chroniques (encéphalopathie), gonflement du cerveau, hypothyroïdie, urticaire, éruption cutanée, réaction cutanée de sensibilité à la lumière, saignements cutanés localisés (purpura), douleurs de l'appareil locomoteur (dues à des inflammations articulaires et des inflammations de l'enveloppe de l'os), réaction d'hypersensibilité cutanée grave (syndrome de Stevens-Johnson), gonflements des ganglions lymphatiques, troubles hépatiques, augmentation du volume du foie, défaillance hépatique, inflammation des vaisseaux lymphatiques, troubles du goût, sensibilité réduite aux stimulations tactiles, troubles de la mobilité, inflammation intestinale, inflammation gastro-intestinale, inflammation du pancréas, péritonite, néphrite, insuffisance rénale avec destruction des tissus, inflammation au niveau du site d'injection, symptômes pseudo-grippaux.

Rare: troubles de la coagulation sanguine, hyperthyroïdie, convulsions, modification inflammatoire du système nerveux (syndrome de Guillain-Barré), coma à cause d'une défaillance hépatique, mouvements oculaires incontrôlés (nystagmus), opacification de la cornée, réaction cutanée médicamenteuse, psoriasis, augmentation de la photosensibilité de la peau (nécrolyse épidermique toxique), réaction médicamenteuse phototoxique (pseudoporphyrie).

Inconnu: destruction des tissus du foie, maladie auto-immune de la peau (lupus érythémateux cutané), périostite.

Le cancer de la peau est un autre effet secondaire dont la fréquence n'est pas connue. Le risque est accru en cas de traitement administré sur une période prolongée et/ou à des doses élevées, ainsi que chez les patients sous traitement immunosuppresseur (par ex. après des transplantations).

Les coups de soleil ou réactions cutanées graves après une exposition à la lumière ou aux rayons du soleil ont été plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Certains effets secondaires, tels que la modification de la formule sanguine ou de la chimie du sang ne peuvent être déterminés que par votre médecin.

Sachant que le voriconazole perturbe la fonction du foie et des reins, votre médecin devra surveiller votre fonction hépatique et rénale par des examens de sang. Veuillez informer votre médecin si vous souffrez de douleurs abdominales ou si la consistance de vos selles s'est modifiée.

En ce qui concerne les possibles effets secondaires au niveau de la peau ou des yeux, veuillez tenir compte des indications figurant dans la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/utilisation de Voriconazol-Mepha?». Veuillez informer votre médecin si des effets secondaires persistent ou sont gênants.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Tenir hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Une fois le traitement terminé, vous devez rapporter l'emballage de Voriconazol-Mepha avec le contenu restant à l'endroit où vous vous l'êtes procuré (médecin ou pharmacien), pour qu'il soit éliminé de manière appropriée.

Pour de plus amples informations sur Voriconazol-Mepha, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Voriconazol-Mepha?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé (Lactab) contient: 50 mg ou 200 mg de voriconazole.

Excipients

Lactose monohydraté, croscarmellose de sodium, povidone, amidon prégélatinisé, povidone, stéarate de magnésium, hypromellose, glycérol 85% (E 422), dioxyde de titane (E 171).

Numéro d’autorisation

63167 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Voriconazol-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Lactab  à 50 mg (blister): 56.

Lactab  à 200 mg (blister): 28.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2017 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.2

Che cos’è Voriconazol-Mepha e quando si usa?

Voriconazol-Mepha è un antimicotico, un medicamento che viene impiegato per il trattamento di numerose infezioni da funghi. Esso agisce uccidendo i funghi che causano infezioni o inibendone la crescita. Voriconazol-Mepha contiene il principio attivo voriconazolo, che fa parte della classe farmaceutica degli antimicotici triazolici.

Voriconazol-Mepha si usa per la terapia delle seguenti infezioni da funghi:

• gravi infezioni da funghi causate da Aspergillus, Scedosporium e Fusarium.
• gravi infezioni da Candida, comprese quelle che non rispondono al principio attivo fluconazolo.

Questo medicamento si può prendere soltanto su prescrizione e sotto controllo del medico.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal suo medico per curare la malattia di cui lei soffre attualmente. Non lo si deve usare per curare altre malattie o altre persone.

Il voriconazolo non è efficace nella stessa misura contro tutti i funghi che causano micosi. Per evitare complicazioni a lunga scadenza che possono essere provocate da un uso o da una posologia sbagliati non deve prendere il Voriconazol-Mepha (anche in caso di future micosi) senza prescrizione medica.

Quando non si può usare Voriconazol-Mepha?

Il Voriconazol-Mepha non si può usare se lei è ipersensibile (allergico) al voriconazolo o ad uno degli altri costituenti del Voriconazol-Mepha. Non dovrà assumere Voriconazol-Mepha anche qualora già in passato dopo aver assunto un altro antimicotico triazolico avesse presentato una reazione allergica come gonfiori al viso, alle labbra, alla lingua o alla faringe (disturbi a deglutire o a respirare), problemi circolatori, orticaria o eruzione cutanea.

I seguenti medicamenti o principi attivi non devono essere assunti insieme a Voriconazol-Mepha:

• amiodarone, domperidone, aloperidolo e altri principi attivi che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT (vedi più avanti);
• carbamazepina (contro l'epilessia/crisi convulsive);
• efavirenz (per il trattamento contro l'HIV); alcuni dosaggi di efavirenz possono essere assunti insieme a Voriconazol-Mepha; in questo caso occorre dapprima un chiarimento da parte del suo medico;
• erba di San Giovanni (medicamento vegetale contro la depressione);
• alcaloidi della segale cornuta (p. es. ergotamina, diidroergotamina; contro l'emicrania);
• fenobarbital (contro l'epilessia/crisi convulsive);
• rifabutina (contro la tubercolosi);
• rifampicina (antibiotico; p. es. contro la tubercolosi);
• ritonavir alla dose di 400 mg due volte al giorno o più (per il trattamento contro l'HIV);
• sirolimus (per pazienti che hanno subito un trapianto).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Voriconazol-Mepha?

Prima di iniziare la terapia col Voriconazol-Mepha:

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffre di altre malattie.
• soffre di allergie.
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.
• soffre notoriamente di una malattia del muscolo cardiaco o presenta un battito cardiaco irregolare o rallentato oppure un'alterazione dell'elettrocardiogramma (ECG) denominata «prolungamento dell'intervallo QT».
• le è già stato diagnosticato in passato un cancro della pelle o uno stadio precoce del cancro della pelle (p. es. cheratosi attinica). In questo caso, il suo medico provvederà a sottoporla a periodici controlli presso un dermatologo.
• soffre o ha sofferto in passato di una malattia del fegato, allorché è possibile che il medico le prescriva una dose più bassa di Voriconazol-Mepha. Inoltre, durante la terapia col Voriconazol-Mepha, dovrà essere controllata la funzionalità del suo fegato mediante esami del sangue.
• soffre di una malattia dei reni, il suo medico dovrà monitorare la sua funzione renale tramite adeguati esami del sangue.
• sussistono in lei (e in particolare nei bambini) dei fattori di rischio per un'infiammazione del pancreas (p. es. a seguito di una chemioterapia o di un trapianto di cellule staminali), dovrà essere sottoposto ad adeguati controlli.

Durante la terapia col Voriconazol-Mepha:

• Durante il trattamento con Voriconazol-Mepha si protegga completamente dalla luce solare ed eviti di esporsi ai raggi UV artificiali (per es. nei solarium). È importante proteggere le aree cutanee esposte al sole con un abbigliamento adeguato e utilizzare una crema solare con un fattore di protezione (SPF) elevato, poiché la sensibilità della pelle ai raggi UV potrebbe essere aumentata. Queste misure precauzionali sono particolarmente importanti nei bambini e negli adolescenti.
• In caso di scottature, gravi eruzioni cutanee o formazione di vesciche, informi immediatamente il suo medico.

Nei bambini e negli adolescenti, le scottature e le reazioni cutanee gravi conseguenti all'esposizione alla luce o ai raggi solari sono state più frequenti.

Occorre quindi una particolare attenzione nei bambini e negli adolescenti.

• A causa della maggiore sensibilità alla luce, in seguito all'uso di Voriconazol-Mepha per periodi prolungati o a dosi elevate può insorgere, in determinati pazienti, un cancro della pelle. Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di midollo osseo, nei quali il sistema immunitario viene fortemente soppresso per mezzo di medicamenti.

Il rischio di cancro della pelle invece è basso nei pazienti che non usano medicamenti immunosoppressori.

• Il suo medico le prescriverà delle visite dermatologiche.
• Informi il suo medico qualora soffrisse permanentemente di disturbi della vista quali visione offuscata, mosche volanti, visione lampeggiante o sfarfallii, oscillazione degli oggetti fissati, visione doppia, aumento della sensibilità alla luce, deficit della visione, cecità notturna, acuità visiva ridotta o alterazioni della visione a colori. Il suo medico le prescriverà una visita oculistica.
• Informi il suo medico se ha dolori alle ossa.

Interazioni con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo altri medicamenti, ha assunto di recente altri medicamenti o intende assumere altri medicamenti, anche se si tratta di medicamenti non soggetti a prescrizione medica. In caso di assunzione concomitante, una serie di medicamenti può compromettere l'azione del voriconazolo (attenuarla o rafforzarla) oppure, viceversa, il voriconazolo può influenzare l'effetto degli altri medicamenti.

Se possibile, deve essere evitato un trattamento concomitante di Voriconazol-Mepha con i seguenti medicamenti/principi attivi. Il suo medico deciderà se e in quale misura un trattamento concomitante sia comunque necessario per lei:

• fluconazolo (contro le infezioni da funghi)
• fenitoina (contro l'epilessia)
• ritonavir (contro l'HIV) alla dose di 100 mg due volte al giorno.

Se assume o applica medicamenti con uno dei seguenti principi attivi, possono risultare necessari un adeguamento della dose e/o dei controlli per accertare se questi farmaci continuino ad avere l'effetto desiderato:

• benzodiazepine (contro intensi disturbi del sonno e ansia);
• principi attivi che impediscono la coagulazione del sangue (cosiddetti anticoagulanti) quali warfarina, fenprocumone e acenocumarolo;
• ciclosporina (per pazienti che hanno subito un trapianto);
• medicamenti efficaci contro l'HIV (AIDS), quali l'efavirenz e altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, inibitori della proteasi dell'HIV e indinavir;
• contraccettivi ormonali combinati («pillola», contraccezione);
• metadone (per il trattamento della dipendenza da eroina);
• omeprazolo (p. es. contro ulcere gastroduodenali);
• oppiacei, p. es. cerotto di fentanil oppure ossicodone (contro dolori intensi);
• antidolorifici e antireumatici quali ibuprofene e diclofenac;
• statine (medicamenti farmaci che riducono il colesterolo);
• sulfoniluree (per il trattamento del diabete);
• tacrolimus ed everolimus (per pazienti che hanno subito un trapianto o contro malattie cancerose);
• alcaloidi della vinca (contro malattie cancerose).

Informazioni importanti su altri costituenti del Voriconazol-Mepha:

Lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per Lactab, cioè essenzialmente «senza sodio».

Capacità di reazione

Il voriconazolo può causare un offuscamento della vista o una sgradevole ipersensibilità alla luce. Se si manifestano questi sintomi non guidi l'automobile e non utilizzi attrezzi o macchine. Avverta il medico se manifesta questi sintomi.

Durante la terapia col Voriconazol rinunci a guidare al buio.

Si può assumere Voriconazol-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

Il Voriconazol-Mepha non si può usare durante la gravidanza, a meno che sia prescritto dal medico. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace. Se resta incinta durante la terapia col Voriconazol-Mepha avverta subito il medico.

Allattamento

Il Voriconazol-Mepha non si può prendere durante l'allattamento. Prima di prendere qualsiasi farmaco durante l'allattamento chieda consiglio al medico o al farmacista.

Come usare Voriconazol-Mepha?

Prenda sempre il Voriconazol-Mepha esattamente secondo le istruzioni del medico. Se non è sicuro chieda al medico o al farmacista.

Assuma le sue Lactab almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto. Ingerisca le Lactab con un po' d'acqua, senza masticarle.

Il medico determinerà la dose adatta al suo caso in base al suo peso corporeo.

Dose abituale per adulti, adolescenti a partire dai 12 anni di minimo 50 kg di peso e adolescenti a partire dai 15 anni (indipendentemente dal peso):

Bambini dai 2 anni fino a <12 e adolescenti dai 12 ai 14 anni sotto i 50 kg di peso:

In questa popolazione di età le Lactab non sono raccomandate. Dovrebbe essere utilizzata una sospensione orale di voriconazolo.

Il Voriconazol-Mepha non si può somministrare a bambini di meno di 2 anni.

Per garantire un dosaggio corretto, il suo medico potrebbe misurare la concentrazione del medicamento (principio attivo) nel suo sangue.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Ulteriori avvertenze

Prenda il Voriconazol-Mepha regolarmente finché il medico non le dice di cessare la terapia. Non cessi la terapia prematuramente poiché l'infezione potrebbe non essere ancora completamente guarita. I pazienti con difese immunitarie indebolite o quelli affetti da un'infezione difficile da curare possono eventualmente richiedere una terapia a lunga scadenza per evitare che la malattia recidivi.

In linea di principio bisogna attenersi rigorosamente alla durata della terapia antimicotica prescritta dal medico per averne il completo beneficio. Spesso i sintomi della malattia scompaiono prima che l'infezione sia completamente guarita. Perciò non cessi prematuramente la terapia per questo motivo, anche se si sente meglio, a meno che non sia il medico a deciderlo.

Se ha preso una quantità di Voriconazol-Mepha superiore a quella prescritta:

Se ha preso più Lactab di quanto prescritto (oppure se qualcun altro ha preso le sue Lactab) avverta subito un medico o si rivolga immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Porti con sé la confezione delle Lactab Voriconazol-Mepha.

Se ha dimenticato di prendere il Voriconazol-Mepha

È importante che lei prenda le Lactab Voriconazol-Mepha regolarmente, due volte al giorno e sempre agli stessi orari. Se ha dimenticato di prendere una dose, prenda la prossima dose al momento previsto. Non prenda una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Effetti quando si cessa la terapia col Voriconazol-Mepha

È stato dimostrato che prendere sempre le Lactab al momento prescritto può aumentare notevolmente l'efficacia del medicamento. Perciò è importante prendere il Voriconazol-Mepha regolarmente e conformemente alle istruzioni, a meno che il medico non le dica di cessare la terapia.

Quando il medico le farà cessare la terapia col Voriconazol-Mepha non dovrebbe constatare nessun effetto. Se però sta prendendo contemporaneamente dei farmaci contenenti ciclosporina, efavirenz o tacrolimus deve comunicarlo al medico, perché la loro dose dovrà essere adeguata.

Quali effetti collaterali può avere Voriconazol-Mepha?

Come tutti i medicamenti, il Voriconazol-Mepha può avere degli effetti collaterali. Se si manifestano degli effetti collaterali, per lo più sono lievi e passeggeri. Tuttavia alcuni effetti collaterali possono essere gravi e richiedere trattamento.

In seguito all'assunzione del voriconazolo possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti: disturbi della vista, (come visione offuscata, mosche volanti, alterazioni della visione a colori, sfarfallii, visione lampeggiante, oscillazione degli oggetti fissati, cecità notturna, deficit della visione, acuità visiva ridotta, sensibilità alla luce), febbre, eruzione cutanea, dolori addominali, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, accumulo di liquidi negli arti.

Frequenti: anemia, disturbi della digestione, stitichezza, infiammazione gengivale, infiammazione dei seni paranasali, ansia, irrequietezza, depressioni, disorientamento, allucinazioni, insonnia, stordimento, tremore, vertigini, sonnolenza, sensazioni sgradevoli, quali formicolio (parestesie), contratture muscolari, perdita di coscienza di breve durata (sincope), alterazioni della frequenza cardiaca o del ritmo cardiaco, edema polmonare, emorragie retiniche, pressione arteriosa bassa, ostruzione delle vene (trombosi), infiammazione delle vene, dispnea acuta (difficoltà respiratorie), infiammazione delle labbra, infiammazione del fegato (epatite), ittero, prurito, caduta dei capelli, dolori alla schiena, infiammazioni della pelle, desquamazione infiammatoria della pelle, eruzione cutanea maculopapulare, sangue nelle urine, blocco renale, brividi scuotenti, senso di debolezza, dolori al torace.

Occasionali: reazioni allergiche, gonfiori del viso, della pelle e delle mucose, gonfiore della lingua, infiammazione della lingua, visione doppia, dolori agli occhi e infiammazioni agli occhi, movimenti circolatori non controllati degli occhi, disturbi del nervo ottico, ronzii auricolari (acufene), calo dell'udito, accelerazione cardiaca, anomalie del ritmo cardiaco, alterazioni della percezione quali perdita dell'udito e dolore in particolare a carico di braccia e gambe, disturbi della funzione cerebrale che si verificano nelle malattie epatiche acute o croniche (encefalopatia), edema cerebrale, ipotiroidismo, orticaria, eruzione cutanea, reazioni di sensibilità della pelle alla luce, piccole emorragie cutanee (porpora), dolori dell'apparato locomotore (in seguito a infiammazioni delle articolazioni e del periostio), grave reazione di ipersensibilità della pelle (sindrome di Stevens-Johnson), gonfiori dei linfonodi, fastidi epatici, ingrossamento del fegato, insufficienza epatica, infiammazione di vasi linfatici, disturbi del senso del gusto, riduzione della sensibilità al tatto, disturbi motori, infiammazione intestinale, infiammazione gastrointestinale, infiammazione del pancreas, peritonite, nefrite, insufficienza della funzione renale con distruzione tissutale, infiammazione nel punto dell'iniezione, sintomi influenzali.

Rari: disturbo della coagulazione del sangue, ipertiroidismo, crisi convulsive, alterazioni infiammatorie a carico del sistema nervoso (sindrome di Guillain-Barré), coma da insufficienza epatica, movimenti incontrollati degli occhi (nistagmo), opacità corneale, eritema da medicamento, psoriasi, aumentata sensibilità della pelle alla luce (necrolisi epidermica tossica), reazione fototossica indotta da medicamenti (pseudoporfiria).

Frequenza non conosciuta:

Distruzione dei tessuti epatici, patologia autoimmune della pelle (lupus eritematoso cutaneo), infiammazione del periostio.

Il cancro della pelle è un altro effetto collaterale che insorge con frequenza sconosciuta. Il rischio è aumentato in caso di trattamento per periodi prolungati e/o a dosi elevate, così come nei pazienti in terapia immunosoppressiva (p. es. in seguito a un trapianto).

Nei bambini e negli adolescenti, le scottature e le reazioni cutanee gravi conseguenti all'esposizione alla luce o ai raggi solari sono state più frequenti che negli adulti.

Determinati effetti collaterali, quali alterazioni dell'ematogramma o dell'ematochimica, possono essere constatati soltanto dal suo medico.

Poiché è noto che il voriconazolo pregiudica la funzionalità del fegato e dei reni, il medico deve tenerla sotto controllo mediante esami del sangue. Informi il medico se ha dei dolori addominali o se la consistenza delle sue feci è cambiata.

In riferimento a possibili effetti collaterali a carico della pelle e degli occhi, la preghiamo di tenere conto delle avvertenze riportate nella sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Voriconazol-Mepha?» Informi il medico se gli effetti collaterali persistono o le danno fastidio.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale e non conservare a temperatura superiore a 25°C.

A cura ultimata la confezione di Voriconazol-Mepha col contenuto rimanente dev'essere riportata a chi gliel'aveva dispensata (medico o farmacista) affinché sia eliminata conformemente alle norme.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni sul Voriconazol-Mepha.

Cosa contiene Voriconazol-Mepha?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film (Lactab) contiene: 50 mg o 200 mg di voriconazolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, povidone, amido di mais pregelatinizzato, magnesio stereato, ipromellosa, glicerolo 85 per cento (E422), titanio diossido (E171).

Numero dell’omologazione

63167 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Voriconazol-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Lactab 50 mg (blister): 56.

Lactab 200 mg (blister): 28.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2017 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 5.2

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Voriconazol.

Hilfsstoffe

Lactab:

Lactose monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Povidon, vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Hypromellose, Glycerol 85% (E422), Titandioxid (E171).

Voriconazol-Mepha 50 mg Lactab enthalten 62.5 mg Lactose monohydrat und 0.04 mg Natrium.

Voriconazol-Mepha 200 mg Lactab enthalten 250 mg Lactose monohydrat und 0.15 mg Natrium.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Hydroxypropylbetadex (2500 mg), Salzsäure (zur pH-Einstellung).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette (Lactab) enthält: 50 mg oder 200 mg Voriconazol.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voriconazol-Mepha (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

• Behandlung der invasiven Aspergillose.
• Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol-Mepha primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Intravenöse Therapie

Voriconazol-Mepha muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol-Mepha beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Voriconazol-Mepha i.v. darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Voriconazol-Mepha i.v. darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Orale Therapie

Voriconazol-Mepha Lactab sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen:

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 Stunden verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 Stunden auf 300 mg alle 12 Stunden erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 Stunden bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 Stunden (bzw. 100 mg alle 12 Stunden bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension von Voriconazol angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Lactab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Lactab ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg Voriconazol-Mepha Lactab nicht zu verwenden und eine orale Voriconazol-Suspension zu verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min)

kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadex (HPBCD). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe Interaktionen). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 Stunden, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 Stunden (bzw. 200 mg alle 12 Stunden bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 Stunden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):

• Carbamazepin
• CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• Johanniskrautpräparaten
• Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• Rifabutin
• Rifampicin
• Sirolimus

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien»).

Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.

Phototoxizität

Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.

Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.

Plattenepithelkarzinome der Haut

Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.

Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.

Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).

Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.

Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.

Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.

Andere schwere Hautreaktionen

In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie

Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.

Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol-Mepha-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol-Mepha ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Mepha-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle

beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit auf Azole

Voriconazol-Mepha darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Voriconazol-Mepha Lactab:

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Voriconazol-Mepha iv

Hydroxypropylbetadex

Dieses Arzneimittel enthält 2500 mg Cyclodextrin(e) pro Durchstechflasche entsprechend 125 mg/1 ml Konzentrat.

Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern <2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-/Risiko Verhältnis für den Patienten abzuwägen.

Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.

Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.

Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.

Interaktionen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren

Fachinformation zu beachten.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 Stunden bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.

A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln Antiretrovirale Wirkstoffe:

Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:

Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.

Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 Stunden) reduzierte C_max und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.

Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 Stunden) verringerte C_max und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der C_max und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max, C_min und AUC_τ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max und AUC_τ von Indinavir.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert: Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 Stunden) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.

Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 Stunden zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 Stunden zu einem Anstieg der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch C_max und AUC_τ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:

Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 Stunden bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 Stunden (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 Stunden) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.

Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der C_max und AUC_τ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%. C_max und AUC_τ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.

Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch Kontraindikationen):

Rifampicin: Rifampicin verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.

Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.

Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von C_max und AUC_τ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich:

Cimetidin: Cimetidin erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine

Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.

C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.

Sirolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.

Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:

Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 μg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren C_max und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol C_max und AUC_τ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. C_max und AUC_τ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.

Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol C_max und AUC_τ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 Stunden) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.

Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein:

Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)

Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)

Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)

Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich

Prednisolon: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).

Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf C_max und AUC_τ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Voriconazol-Mepha darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol-Mepha bei Schwangeren vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden. Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).

Selten: anaphylaktoide Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.

Selten: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.

Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.

Häufig: Retinablutungen.

Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.

Selten: Hornhauttrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.

Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.

Gelegentlich: Lymphangitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.

Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).

Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.

Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.

Nicht bekannt: Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).

Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.

Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Periostitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.

Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).

Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, HPBCD, kann über eine Hämodialyse entfernt werden. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp., (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich.

Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten

proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

¹ Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

² In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.

³ In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.

⁴ EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt. Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Aspergillus Species:

EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.

EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten.

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam: Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an. Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Pädiatrische Population

In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.

Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).

Plattenepithelkarzinome der Haut

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).

Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).

Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).

Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.

Sicherheitspharmakodynamik

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet.

Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 Stunden auf 300 mg alle 12 Stunden im Durchschnitt ungefähr zu einer 2,5fachen Zunahme der AUC_τ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die C_max und AUC_τ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 Stunden am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%. Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.

Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser).

Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC_τ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 Stunden. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 Stunden untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden und 300 mg oral als Tabletten alle 12 Stunden untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_τ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 Stunden war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 Stunden bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 Stunden war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 Stunden bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max and AUC_τ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für C_max und AUC_τ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit.

Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich. Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels HPBCD. HPBCD ist hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC_τ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC_τ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 Stunden ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 Stunden. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)

HPBCD hat keine anti-fertilen, keine direkten embryotoxischen und keine teratogenen Effekte. Die chemische Struktur von HPBCD lässt auch keinen Verdacht auf eine genatoxische Aktivität aufkommen. ln vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen-Aberration zeigten keine genatoxische Aktivität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol-Mepha darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung:

Voriconazol-Mepha kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Voriconazol-Mepha Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol-Mepha verwendeten Port zugeführt werden. Voriconazol-Mepha darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

In der Originalverpackung und nicht über 25°C aufbewahren.

Voriconazol-Mepha i.v. ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8°C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8°C ist die rekonstituierte Lösung über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Lactab:

In der Originalverpackung und nicht über 25°C aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha-Konzentrat (10 mg/ml):

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

• 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol-Mepha mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe Inkompatibilitäten) vor.

Zulassungsnummer

63167 (Lactab), 65315 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2017.

Interne Versionsnummer: 5.2

Composition

Principes actifs

Voriconazole.

Excipients

Lactab:

Lactose monohydraté, croscarmellose de sodium, povidone, amidon prégélatinisé, povidone, stéarate de magnésium, hypromellose, glycérol 85% (E 422), dioxyde de titane (E 171).

Voriconazol-Mepha 50 mg Lactab contient 62.5 mg de lactose monohydraté et 0.04 mg de sodium.

Voriconazol-Mepha 200 mg Lactab contient 250 mg de lactose monohydraté et 0.15 mg de sodium.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

hydroxypropylbétadex (2500 mg), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé (Lactab) contient: 50 mg ou 200 mg de voriconazole.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: lyophilisat contenant 200 mg de voriconazole (solution à 10 mg/ml après reconstitution).

Indications/Possibilités d’emploi

Voriconazol-Mepha (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:

• Traitement des aspergilloses invasives.
• Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol-Mepha doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.

Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l'état d'équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.

La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Voie intraveineuse

Voriconazol-Mepha doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.

Ne pas injecter en bolus.

Il est recommandé d'administrer Voriconazol-Mepha à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 heures.

Voriconazol-Mepha i.v. ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilité»).

Voriconazol-Mepha i.v. peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).

Voie orale

Les Lactab de Voriconazol-Mepha doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Adultes

Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).

Recommandations posologiques détaillées:

En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg PC toutes les 12 heures, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg PC toutes les 12 heures.

Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 heures.

En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 heures (ou 100 mg toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg).

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.

La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).

Instructions posologiques particulières

Patients pédiatriques

Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:

Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral ne peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).

La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec une suspension orale de voriconazole. La bioéquivalence entre la suspension orale et les Lactab n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des Lactab entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser les Lactab Voriconazol-Mepha chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg et d'utiliser une suspension orale de voriconazole.

L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)

Posologie identique à celle de l'adulte.

Enfants de moins de 2 ans

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

Patients en insuffisance rénale

Voie intraveineuse

Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, l'hydroxypropylbétadex (HPBCD). Chez ces patients, une forme orale de voriconazole doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale de voriconazole (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

Voie orale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.

Patients en insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte hépatique aiguë. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.

Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol-Mepha, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).

Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement concomitant avec d'autres médicaments

Patients sous phénytoïne

La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg PC toutes les 12 heures par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 heures (ou à 200 mg toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg).

Patients sous éfavirenz

La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 heures.

Contre-indications

Administration concomitante avec (voir «Interactions»):

• carbamazépine
• substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• préparations à base de millepertuis
• phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• rifabutine
• rifampicine
• sirolimus

Hypersensibilité au voriconazole ou à l'un des autres composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire

Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»).

Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.

Phototoxicité

Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi tous les patients doivent être informés d'éviter l'exposition directe au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) pendant le traitement par voriconazole, et de prendre des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants). Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et une surveillance dermatologique devra être poursuivie, même après l'arrêt de la préparation. Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en oeuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.

Carcinomes épidermoïdes cutanés

L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives à l'arrêt du traitement.

On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (p.ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.

Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.

Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).

Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (p.ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.

Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.

De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.

Autres réactions cutanées graves

Au cours d'essais cliniques, d'autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s'aggravent.

Yeux

Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.

Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et oedème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.

En cas de traitement prolongé (c'est à dire plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.

Hépatotoxicité

Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.

Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir Effets indésirables).

Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.

Surveillance de la fonction hépatique

Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol-Mepha, afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L'arrêt du traitement par Voriconazol-Mepha doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.

Fonction rénale

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol-Mepha. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).

Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.

Fonction pancréatique

Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.

Système musculosquelettique

Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Hypersensibilité aux composés azolés

Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol-Mepha à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.

Utilisation pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.

Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant.

Interactions significatives

Ritonavir

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions», pour des doses plus élevées voir «Contre-indications»).

Phénytoïne

L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.

Éfavirenz

En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.

Méthadone

En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.

Opiacés

En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).

Fluconazole

La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.

Évérolimus

On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Excipients

Voriconazol-Mepha Lactab:

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium:

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par Lactab, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Voriconazol-Mepha i.v.

Hydroxypropylbétadex

Ce médicament contient 2500 mg de cyclodextrine(s) par flacon correspondant à 125 mg/1 ml de concentré.

On ne dispose pas d’informations suffisantes sur les effets de CD chez l’enfant <2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas.

Sur la base d’études expérimentales animales et des expériences chez l’être humain, il ne faut pas s’attendre à des effets délétères à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.

Chez l’enfant de moins de 2 ans, la fonction glomérulaire réduite peut protéger contre une toxicité rénale, mais peut cependant entraîner des taux sanguins accrus de cyclodextrines.

Une accumulation de cyclodextrines peut survenir chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères.

Interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.

En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.

Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 heures jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).

A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments

Agents antirétroviraux:

Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:

Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», ainsi que «Mises en garde et précautions».

Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450): Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 heures) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la C_max du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.

De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 heures) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la C_max du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la C_max du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).

Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'effets significatifs sur la C_max, la C_min et l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la C_max et l'AUCτ de l'indinavir.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450:

L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée:

Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la C_max du voriconazole et de 78% de son AUC_τ.

Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 heures, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 heures et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la C_max et de 87% de l'AUC_τ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la C_max et de 331% de l'AUC_τ de la rifabutine.

L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole:

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la C_max et de 69% l'AUC_τ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la C_max et de 81% de l'AUC_τ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 heures, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 heures pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la C_max et de 41% l'AUC_τ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.

Le voriconazole a augmenté de 116% la C_max et de 280% l'AUC_τ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.

Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la C_max de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUC_t, ainsi qu'une augmentation de 15% de la C_max de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La C_max et l'AUC_t du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.

Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas fait l'objet d'études.

B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole

L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):

Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la C_max et de 96% l'AUC_τ du voriconazole.

Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.

Interactions qui peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au voriconazole:

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la C_max et de l'AUC_τ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants:

Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la C_max et de 23% l'AUC_τ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.

Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur la C_max et l'AUC_τ du voriconazole.

Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la C_max et l'AUC_τ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.

C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants:

Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.

Sirolimus: le voriconazole a augmenté de 556% la C_max et de 1014% l'AUC_τ du sirolimus.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.

L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition plus importante à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite doit être instaurée et/ou une adaptation de la dose administrée doit être envisagée avec les substances suivantes:

Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.

L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil_, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).

Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la C_max et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir «Mises en garde et précautions»).

Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la C_max de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la C_max de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUC_τ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.

Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la C_max et l'AUC_τ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la C_max et de 221% l'AUC_τ du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 heures) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la C_max et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la C_max et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires associés aux AINS et de la toxicité sont recommandés. Le dosage d'AINS est à adapter si nécessaire.

Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:

Benzodiazépines (risque d'allongement de l'effet sédatif)

Statines (risque accru de rhabdomyolyse)

Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)

Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)

Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:

Prednisolone: le voriconazole a augmenté la C_max et l'AUC_τ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la C_max et l'AUC_τ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).

Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la C_max ni sur l'AUC_τ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Voriconazol-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.

Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Voriconazol-Mepha chez la femme enceinte.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Voriconazol-Mepha.

Allaitement

Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision trouble, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou de manipuler des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses oesophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains.

Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucun impact cliniquement significatif sur le profil de sécurité.

Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10 000 et <1/1000, fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.

Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir «Mises en garde et précautions».

Infections et infestations

Fréquent: sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.

Occasionnel: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.

Rare: coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, angioedème (par exemple, oedème facial, gonflement de la langue).

Rare: réaction anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie.

Rare: hyperthyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Occasionnel: taux de cholestérol sérique élevé.

Affections psychiatriques

Fréquent: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (14.7%).

Fréquent: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.

Occasionnel: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, oedème cérébral, troubles extrapyramidaux.

Rare: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.

Affections oculaires

Très fréquent: troubles de la vision (26.2%) (comme vision trouble, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux (photopsie), oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome), photophobie.

Fréquent: saignements de la rétine.

Occasionnel: diplopie, oedème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.

Rare: opacité cornéenne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: acouphène, hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.

Occasionnel: tachycardie supraventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.

Rare: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension, (thrombo-)phlébite.

Occasionnel: lymphangite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: oedème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissements (19%), diarrhées (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).

Fréquent: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.

Occasionnel: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).

Fréquent: ictère (dont ictère cholestatique), hépatite.

Occasionnel: hépatomégalie, cholécystite, défaillance hépatique, lithiase biliaire.

Inconnu: nécrose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption cutanée (12.3%).

Fréquent: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.

Occasionnel: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.

Rare: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie, psoriasis.

Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir Mises en garde et précautions), lupus érythémateux cutané.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleurs dorsales.

Occasionnel: arthrite.

Inconnu: périostite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: défaillance rénale aiguë, créatinémie augmentée, hématurie.

Occasionnel: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fièvre (26.2%), oedèmes périphériques (16.9%).

Fréquent: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.

Occasionnel: réactions/inflammation au point d'injection, maladie pseudogrippale.

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total pour qui le voriconazole a été utilisé comme traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) pour des infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des patients adultes.

Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte. De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques sont plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants que chez les adultes (14.2% de transaminases élevées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Seul un cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, l'HPBCD, peut être éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC03

Antifongiques systémiques - dérivés triazolés

Mécanisme d'action

Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Pharmacodynamique

Microbiologie:

In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.

L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir Efficacité clinique) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.

Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.

L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.

Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.

¹ Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

² Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI élevées

³ Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei.

⁴ EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.

L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.

Espèces d'Aspergillus:

Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.

Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Efficacité clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable.

Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 heures, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.

Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.

Les infections traités dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.

Infections graves, invasives à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.

Dans cette évaluation, les patients qui 12 semaines après la fin du traitement n'ont pas fait l'objet d'un examen ont été considérés comme étant des échecs du traitement.

Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au moment pertinent et au plus tard au moment nécessaire à l'évaluation de chaque patient (fin de traitement ou 2, 6 ou encore 12 semaines après la fin du traitement), le taux de réponse au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.

Infections réfractaires graves à Candida

L'étude a inclus 55 patients présentant des infections réfractaires graves à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections invasives à Candida), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, avant tout par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.

Autres infestations sévères dues à des champignons rares:

Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:

Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.

Fusarium spp. – Sept patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.

La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires à un traitement antimycosique antérieur.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d'une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose oesophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d'une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d'une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose oesophagienne.

Carcinomes épidermoïdes cutanés

Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d'une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l'éventuel lien entre l'utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (SCC) cutanés. Près de de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d'un traitement prophylactique d'infections fongiques invasives ou pour le traitement d'une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d'observation) également été traités par d'autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l'itraconazole). 428 patients n'avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l'exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d'autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu'à d'autres antifongiques azolés, 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (p.ex. type d'immunosuppresseurs administrés, nombre d'épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l'exposition solaire).

Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d'observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d'exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d'autres antifongiques azolés pendant la période d'observation, le risque n'était pas augmenté par rapport aux patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).

Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d'utilisation du voriconazole. Dans le cas d'une durée d'administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).

Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu'à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l'utilisation du voriconazole.

Pharmacodynamique de sécurité

Intervalle QT

Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.

Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à doses élevées de voriconazole.

Fonction rétinienne

Dans une étude avec des volontaires sains pour évaluer l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.

Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).

Pharmacocinétique

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures multiplie l'AUC_τ en moyenne par 2,5 environ.

La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.

Il n'y a pas de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%).

La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la C_max et l'AUC_τ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.

L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.

État d'équilibre

Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 heures. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 heures ont atteint l'état d'équilibre au 6^e jour chez la plupart des patients.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.

Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole.

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15-20% des populations asiatiques métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs homozygotes lents ont, en moyenne, une exposition (AUC_τ) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Puisque ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.

La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 heures après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile: 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile: 2027 à 6302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les anomalies de la fonction hépatique et les troubles visuels.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 heures et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 heures ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.

Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUC_τ) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 heures était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 heures chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 heures était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 heures chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.

La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport à celle de l'adulte est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.

Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans). Aucune différence significative entre la C_max et l'AUC_τ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes
(18-45 ans) en bonne santé.

Dans les études cliniques aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.

Genre

Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la C_max et l'AUC_τ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la C_max et de l'AUC_τ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).

Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des sujets ayant une insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clearance de la créatinine <20 ml/min) par rapport à celle de volontaires ayant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux HPBCD. L'HPBCD peut être hémodialysée.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCτ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.

Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUC_τ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 heures et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 heures. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Données précliniques

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité a été observée avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.

Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas ont été probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'oestradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.

Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des posologies thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD)

L'HPBCD n'a montré ni effets influençant la fertilité ni effets embryotoxiques ou tératogènes directs.

La structure chimique de l'HPBCD ne laisse pas non plus apparaître une activité génotoxique. Les tests in-vitro et in-vivo sur les dommages de l'ADN, les mutations génétiques et les aberrations chromosomiques n'ont montré aucune activité génotoxique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits que ceux spécifiés sous Remarques concernant la manipulation.

Produit sanguins et solutions concentrées d'électrolytes:

Voriconazol-Mepha ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.

Solutions non concentrées d'électrolytes:

Voriconazol-Mepha peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.

Alimentation parentérale:

Voriconazol-Mepha peut être administré simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol-Mepha doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol-Mepha. Voriconazol-Mepha ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4,2%. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques particulières concernant le stockage

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Voriconazol-Mepha i.v. est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Lactab:

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19,0 ml d'eau. Ce médicament est destiné à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.

Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir liste ci-dessous), qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.

Volume de solution concentrée de Voriconazol-Mepha (10 mg/ml) nécessaire:

La solution concentrée reconstituée peut être diluée au moyen de:

• Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium
• Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
• Solution Ringer-lactate et solution de glucose 5% pour injection
• Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
• Solution de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,9% pour perfusion intraveineuse

On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazol-Mepha avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir Incompatibilités).

Numéro d’autorisation

63167 (Lactab), 65315 (Poudre pour solution à diluer pour perfusion) (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.

Numéro de version interne: 5.2