Sylvant Dry Sub 100 mg Penetration

Zusammensetzung

Wirkstoff: Siltuximab (chimärer (human-muriner) monoklonaler Immunglobulin-G1κ (IgG1κ)-Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]- Zellen).

Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat-80, Saccharose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 100 mg und 400 mg Siltuximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sylvant ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus) negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus-8) negativ sind.

Dosierung/Anwendung

Die intravenöse (i.v.) Infusion von Sylvant muss von qualifiziertem Gesundheitspersonal verabreicht werden.

Umfassende Anweisungen zur intravenösen Infusion von Sylvant werden unter «Hinweise für den Gebrauch, die Handhabung und Entsorgung» gegeben.

Sylvant 11 mg/kg wird bis zum Therapieversagen alle 3 Wochen über eine Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.

Blutuntersuchungen sollten während der ersten 12 Monate und danach alle 3 Dosierzyklen vor jeder Dosis der Sylvant-Therapie durchgeführt werden. Der Verschreiber sollte eine Verzögerung der Therapie in Betracht ziehen, wenn die in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungskriterien nicht erfüllt sind, bevor Sylvant verabreicht wird. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Tabelle 1: Behandlungskriterien

^a Sylvant kann den Hämoglobinwert bei MCD-Patienten erhöhen.

Die Sylvant-Therapie sollte unterbrochen werden, wenn der Patient eine schwere Infektion oder eine schwere nicht-hämatologische Toxizität aufweist. Nach der Genesung kann erneut mit derselben Dosis begonnen werden.

Wenn der Patient eine schwere infusionsbezogene Reaktion, eine Anaphylaxie, eine schwere allergische Reaktion oder ein Zytokin-Freisetzungssyndrom in Verbindung mit der Sylvant-Infusion entwickelt, sollte die weitere Verabreichung von Sylvant abgebrochen werden.

Wenn während der ersten 48 Wochen der Behandlung mehr als 2 Dosen aufgrund von behandlungsbedingten Toxizitäten verzögert gegeben wurden, soll ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Lebererkrankungen

Es wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sylvant an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik – Leberfunktionsstörungen»).

Patienten mit Nierenerkrankungen

Es wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sylvant an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»).

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurden keine altersbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) oder im Sicherheitsprofil beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Ältere Patienten»).

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Sylvant bei pädiatrischen Patienten sind bisher noch nicht nachgewiesen worden.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zeitgleich auftretende schwere Infektionen

Infektionen, einschliesslich lokalen Infektionen, sollten vor der Verabreichung von Sylvant behandelt werden. Während klinischer Studie wurden schwere Infektionen einschliesslich Pneumonie und Sepsis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Sylvant kann Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung maskieren, sowie unter anderem auch Fieber und den Anstieg von Akutphaseproteinen, wie z.B. C-reaktives Protein (CRP), unterdrücken. Daher sollten Verschreiber Patienten, die diese Behandlung erhalten, engmaschig überwachen, um schwere Infektionen frühzeitig zu erkennen.

Impfungen

Attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht zeitgleich mit oder innerhalb von 4 Wochen vor der Einleitung der Behandlung mit Sylvant verabreicht werden, weil die klinische Sicherheit bislang nicht erwiesen ist und die IL-6 Inhibition die normale Immunantwort auf neue Antigenen beeinträchtigen kann.

Lipidparameter

Erhöhungen der Triglyceride und des Cholesterins (Lipidparameter) wurden bei mit Sylvant behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten mit erhöhten Lipidparametern sollten entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeit

Während und nach der i.v. Infusion von Sylvant können leichte bis schwere Infusionsreaktionen auftreten.

Bei Patienten, die während oder nach der Infusion schwere infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) haben, sollte die Behandlung mit Sylvant abgebrochen werden. Die Behandlung schwerer Infusionsreaktionen sollte auf den Anzeichen und Symptomen der Reaktion basieren. Es sollten geeignetes Personal und Medikamente verfügbar sein, um eine eventuell auftretende Anaphylaxie zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei leichten bis mittelschweren Infusionsreaktionen kann nach dem Abklingen der Reaktion ein erneutes Einleiten der Infusion bei einer geringeren Infusionsrate und einer therapeutischen Verabreichung von Antihistaminen, Acetaminophen und Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Für Patienten, die die Infusion nach diesen Eingriffen nicht vertragen, sollte die Behandlung mit Sylvant abgebrochen werden.

Malignome

Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Malignitäten erhöhen. Basierend auf den eingeschränkten, für die Schätzung der Inzidenz von malignen Erkrankungen nicht ausreichenden Erfahrungen mit Siltuximab, deuten die gegenwärtigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignitäten hin.

Gastrointestinale Perforation

Gastrointestinale (GI) Perforation wurde in klinischen Studien mit Siltuximab, allerdings nicht in Studien zur MCD, berichtet. Siltuximab soll mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Risiko für eine GI-Perforation haben. Patienten, die Symptome zeigen, welche mit einer GI-Perforation assoziiert werden können oder mit Verdacht auf eine GI-Perforation, sollen umgehend untersucht werden.

Leberfunktionsstörungen

In klinischen Studien wurden nach Behandlung mit Sylvant von transienten oder intermittierenden leicht bis mittelgradigen Erhöhungen der Lebertransaminasen oder anderer Leberfunktionstests wie beispielsweise Bilirubin berichtet. Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung sowie Patienten mit erhöhten Transaminase- oder Bilirubinwerten sollten bei einer Behandlung mit Sylvant überwacht werden.

Interaktionen

Es wurden keine formellen Studien zu Wechselwirkungen von anderen Medikamenten mit Sylvant durchgeführt. In nichtklinischen Studien wurde bestätigt, dass IL-6 die Aktivität des Cytochroms P450 (CYP450) verringert. Die Bindung des bioaktiven IL-6 durch Siltuximab kann zu einem verstärkten Metabolismus der CYP450-Substrate führen, weil sich die Aktivität des Enzyms CYP450 normalisiert. Daher hat die gleichzeitige Verabreichung von Sylvant mit CYP450-Substraten mit einem engen therapeutischen Index das Potential, die therapeutischen Medikamentenwirkungen und die Toxizität auf Grund von Veränderungen der CYP450-Signalwege zu verändern. Nach Einleitung oder Abbruch der Verabreichung von Sylvant an Patienten, die mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die CYP450-Substrate sind und einen engen therapeutischen Index haben, wird die Überwachung der Wirkung (z.B. Warfarin) oder Konzentration (z.B. Cyclosporin oder Theophyllin) empfohlen. Die Dosis der Begleitmedikamente sollte entsprechend angepasst werden. Die Wirkung von Sylvant auf die Aktivität des Enzyms CYP450 kann nach dem Aussetzen der Therapie über mehrere Wochen bestehen bleiben. Verschreiber sollten zudem mit Vorsicht vorgehen, wenn Sylvant zeitgleich mit CYP3A4-Substrat-haltigen Medikamenten verabreicht wird, wo eine Verringerung der Wirksamkeit nicht wünschenswert wäre (z.B. orale Kontrazeptiva).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Verwendung von Sylvant bei schwangeren Frauen wurde bislang nicht untersucht. Bei Affen wurde nach intravenöser Verabreichung von Siltuximab keine maternale oder fetale Toxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Siltuximab bei der Verabreichung an eine schwangere Frau Schäden am Fetus hervorrufen oder die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Sylvant sollte schwangeren Frauen nur verabreicht werden, wenn der Nutzen das Risiko deutlich übersteigt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Verschreiber sollten zudem mit Vorsicht vorgehen, wenn Sylvant zeitgleich mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird und eine Verringerung der Wirksamkeit nicht wünschenswert wäre, z.B. bei oralen Kontrazeptiva (siehe «Interaktionen»).

Wie bei anderen Immunglobulin-G-Antikörpern passiert Siltuximab die Plazentaschranke, wie in Studien an Affen beobachtet wurde. Folglich kann bei Kindern von mit Sylvant behandelten Frauen ein erhöhtes Infektionsrisiko bestehen, und bei der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an diese Kinder ist Vorsicht geboten (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Siltuximab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Weil viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Milch übergehen und aufgrund des Potentials für unerwünschte Wirkungen durch Sylvant bei gestillten Kindern sollte darüber entschieden werden, ob das Stillen abzubrechen oder das Arzneimittel abzusetzen ist, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden sollte. Allfällig kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Siltuximab oder eine Unterbrechung des Stillens für die Dauer der Behandlung mit Siltuximab mit entsprechender Berücksichtigung der Halbwertszeit von Siltuximab in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Auswirkungen von Siltuximab auf die Fertilität sind bei Patienten bislang nicht beurteilt worden. Bei Affen, denen Siltuximab intravenös verabreicht wurde, wurden keine histopathologischen Veränderungen der reproduktiven Gewebe festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Bei Mäusen, denen das Medikament subkutan verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Sylvant Auswirkungen auf die Motorik hat.

Unerwünschte Wirkungen

Daten von allen mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten (n=370) bilden die allgemeine Basis für die Sicherheitsbeurteilung. Tabelle 2 reflektiert die Häufigkeiten identifizierter unerwünschter Wirkungen bei den 87 MCD-Patienten (Studie 1, Studie 2 und Studie 3), die mit der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt wurden.

In Studie 1, einer randomisierten placebokontrollierten Phase-2-Studie zu (MCD), wurden 53 Patienten in den Sylvant-Behandlungsarm randomisiert und mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt und 26 Patienten wurden in den Placebo-Arm randomisiert. 18 der 26 mit Placebo behandelten Patienten wechselten später zur Behandlung mit Sylvant über. In Studie 2, einer Phase-1-Studie, wurden 16 von 37 Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit mit Sylvant in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. In Studie 3, einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Phase-2-Studie bei 60 Patienten mit MCD, die zuvor in Studie 1 (41 Patienten) oder Studie 2 (19 Patienten) aufgenommen worden waren, wurden die Patienten mit Siltuximab in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt.

Alle unerwünschten Wirkungen, die in möglichem, wahrscheinlichem oder bestimmtem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Sylvant in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen stehen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die am häufigsten identifizierten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Nasopharyngitis, Thrombozytopenie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Fatigue, Harnwegsinfektion, Hypertriglyceridämie, Schmerzen in den Extremitäten, oropharyngeale Schmerzen, Juckreiz und Ausschlag.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die mit Siltuximab im Zusammenhang stehen

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeit

In klinischen Studien war Sylvant bei 5,1% der mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten mit einer infusionsbezogenen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion (schwere Reaktion bei 0,8%) assoziiert.

Bei MCD-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Siltuximab in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen traten infusionsbedingte Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen mit einer Häufigkeit von 6,3% (schwere Reaktionen: 1,3%) auf.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosis gemeldet. Die wiederholte Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen erfolgte ohne zusätzliche unerwünschte Medikamentenwirkungen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC11

Wirkungsmechanismus

Siltuximab ist ein Mensch/Maus chimärer monoklonaler Antikörper, der mit löslichen bioaktiven Formen humanen Interleukins-6 (IL-6) stabile Komplexe mit hoher Affinität bildet. Siltuximab verhindert die Bindung von humanem IL-6 an lösliche und membrangebundene IL-6-Rezeptoren (IL-6R) und hemmt somit die Bildung des hexameren Signalkomplexes mit gp130 auf der Zelloberfläche. IL-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das von einer Vielfalt von Zelltypen produziert wird, u.a. von T- und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten sowie malignen Zellen. IL-6 ist nachweislich an verschiedenen normalen physiologischen Prozessen wie der Einleitung der Immunglobulinsekretion, der Einleitung der hepatischen Synthese von Akut-Phasen-Proteinen und der Stimulation der hämatopoetischen Vorläuferzellproliferation und -differenzierung beteiligt. Die Überproduktion von IL-6 bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen und Malignitäten wurde mit Anämie und Kachexie in Verbindung gebracht und es wird angenommen, dass sie eine zentrale Rolle beim Ankurbeln der Plasmazellproliferation und systemischen Manifestationen bei Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit spielt.

Pharmakodynamik

In-vitro hemmte Siltuximab dosisabhängig das Wachstum einer IL-6‑abhängigen murinen Plasmozytomzelllinie in Reaktion auf humanes IL-6. In Kulturen humaner Hepatomzellen wurde die IL-6-stimulierte Produktion des Akutphaseproteins Serum-Amyloid A durch Siltuximab dosisabhängig gehemmt. Gleichermassen wurde in Kulturen humaner Burkitt-Lymphom-Zellen die Produktion von Immunglobulin M (IgM) in Reaktion auf IL-6 von Siltuximab dosisabhängig gehemmt.

Biomarker

IL-6 stimuliert die Akutphasen-Ausschüttung von CRP. Der Wirkmechanismus von Siltuximab besteht in der Neutralisierung der Bioaktivität von IL-6, die indirekt durch die Suppression von CRP gemessen werden kann. Die Behandlung mit Sylvant bei MCD führt zu schnellen und nachhaltigen Verringerungen der CRP-Serumkonzentrationen. Die Messung der IL-6-Konzentrationen im Serum oder Plasma während der Behandlung sollte nicht als pharmakodynamischer Marker verwendet werden, da Siltuximab-neutralisierte Antikörper-IL-6-Komplexe die derzeitigen immunologisch-basierten IL-6-Quantifizierungsmethoden beeinträchtigen.

Klinische Wirksamkeit

Studie 1

Eine internationale, 2:1-randomisierte, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sylvant (11 mg/kg alle 3 Wochen) im Vergleich zum Placebo in Kombination mit den besten supportiven Behandlungsmassnahmen bei Patienten mit MCD zu bewerten. Die Behandlung wurde bis zum Therapieversagen (definiert als Krankheitsprogression, basierend auf einer Verstärkung der Symptome, radiologischer Progression oder Verschlechterung des Leistungsstatus) oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Insgesamt wurden 79 Patienten mit symptomatischer MCD randomisiert und behandelt. Das durchschnittliche Alter betrug 47 Jahre (Bereich 20-74) im Sylvant-Arm und 48 Jahre (Bereich 27-78) im Placebo-Arm. Es wurden mehr männliche Patienten in den Placebo-Arm aufgenommen (85% im Placebo-Arm gegenüber 56% im Sylvant-Arm). Der ECOG-Leistungsstatus-Score (0/1/2) bei Therapiebeginn betrug 42%/45%/13% im Sylvant-Arm bzw. 39%/62%/0% im Placebo-Arm. Bei Therapiebeginn hatten 55% der Patienten im Sylvant-Arm und 65% der Patienten im Placebo-Arm zuvor systemische Therapien zur Behandlung von MCD erhalten. 30% der Patienten im Sylvant-Arm sowie 31% der Patienten im Placebo-Arm verwendeten Kortikosteroide. Der histologische Subtyp war in beiden Behandlungsarmen ähnlich mit 33% für den hyalin-vaskulären Subtyp, 23% für den plasmazytischen Subtyp und 44% für den gemischten Subtyp. Die krankheitsbezogenen Laborparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die CRP- und Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR) zeigte eine breite Vielfalt über beide Behandlungsarme.

Tabelle 3: Krankheitsbezogene Laborparameter

* Best Supportive Care (bestmögliche Begleitbehandlung).

Der primäre Endpunkt der Studie war das dauerhafte und symptomatische Ansprechen, definiert als Tumoransprechen, bewertet durch eine unabhängige Begutachtung und ein vollständiges Abklingen bzw. die Stabilisierung prospektiv erfasster MCD-Symptome für mindestens 18 Wochen ohne Therapieversagen.

Studie 1 demonstrierte eine statistisch signifikante Verbesserung der unabhängig begutachteten Tumor- und Symptomansprechrate im Sylvant-Arm, verglichen mit dem Placebo-Arm (34% vs. 0%, 95%-iges Konfidenzintervall: 11,1; 54,8; p=0,0012). Empfindlichkeitsanalysen unterstützten des Weiteren die primäre Endpunktanalyse, die eine signifikant höhere vom Prüfarzt bewertete dauerhafte Tumor- und Symptomansprechrate von 45% bei mit Sylvant behandelten Patienten verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte (p <0,0001). Die allgemeine Tumoransprechrate wurde basierend auf den modifizierten Cheson-Kriterien sowohl durch die unabhängige Begutachtung als auch die Bewertung durch den Prüfarzt beurteilt.

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 1 sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte aus Studie 1

^a Angepasst für die Kortikosteroid-Verwendung bei der Randomisierung.

^b Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden Daten für 19 von 20 Tumor- und Symptom-Respondern aufgrund eines fortlaufenden Ansprechens zensiert.

^c Nichtzutreffend, es gab keine Responder im Placebo-Arm, daher ist die Dauer nicht anwendbar.

^d Komplettes Symptomansprechen ist definiert als 100%ige Senkung des MCD-Gesamtsymptomscores vom Therapiebeginn, aufrechterhalten für mindestens 18 Wochen vor einem Therapieversagen.

^e Daten aus 11 von 13 dauerhaften kompletten Symptom-Respondern wurden zensiert aufgrund eines fortgesetzten Ansprechens.

MCD-bezogene Anzeichen und Symptome wurden prospektiv erfasst. Ein Gesamtscore aller Symptome (bezeichnet als der MCD-bezogene Gesamtsystemscore) ist die Summe der Schweregrade (NCI-CTCAE-Grade) der MCD-bezogenen Anzeichen und Symptome [allgemeine MCD-bezogene (Ermattung, Unwohlsein, Hyperhidrose, Nachtschweiss, Fieber, Gewichtsabnahme, Anorexie, Tumorschmerzen, Atemnot und Juckreiz), Autoimmunerscheinungen, Flüssigkeitsretention, Neuropathie und Hauterkrankungen]. Die prozentuale Veränderung der MCD-bezogenen Anzeichen und Symptome und der MCD-bezogene Gesamt-Symptomscore in jedem Zyklus wurde berechnet. Ein komplettes Symptomansprechen wurde definiert als 100%ige Senkung des MCD-bezogenen Gesamtsymptomscores gegenüber dem Therapiebeginn, die für mindestens 18 Wochen aufrechterhalten wurde, bevor ein Therapieversagen eintrat.

Das Hämoglobin-Ansprechen wurde definiert als Veränderung seit Therapiebeginn um ≥15 g/l in Woche 13. Der durchschnittliche Hämoglobin-Wert je Zyklus während der verblindeten Behandlungsperiode ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Durchschnittlicher Hämoglobin-Wert je Zyklus während der verblindeten Behandlungsperiode

Die einjährige Überlebensrate betrug 100% im Sylvant-Arm und 92% im Placebo-Arm.

Subgruppenanalysen:

Analysen bezüglich der primären und sekundären Endpunkte zu verschiedenen Subgruppen, einschliesslich Alter (<65 Jahre und ≥65 Jahre); ethnische Herkunft (weisshäutig oder nicht); Region (Nordamerika, EMEA und Asien-Pazifik); Kortikosteroid-Verwendung bei Therapiebeginn (ja und nein); vorangegangene Therapie (ja und nein) und MCD-Histologie (plasmatische und gemischte Histologie) zeigten übereinstimmend, dass die Therapiewirkung im Sylvant-Arm besser war, mit Ausnahme der hyalin-vaskulären Subgruppe. Eine durchgehend bessere Therapiewirkung bei mit Sylvant behandelten Patienten wurde in der hyalin-vaskulären Subgruppe über alle wichtigen sekundären Endpunkte nachgewiesen.

Studie 2

Zusätzlich zu Studie 1 sind Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit der Castleman-Krankheit (CD) aus einer einarmigen Phase-1-Studie (Studie 2) verfügbar. In dieser Studie wurden 37 CD Patienten mit Sylvant behandelt. 35 dieser Patienten hatten MCD. Insgesamt wurden 16 Patienten mit MCD mit 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Die demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale für alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelte Patienten waren ähnlich denen in Studie 1. Das mittlere Alter betrug 51 Jahre (21-76) und 50% der Patienten waren Männer. Das ECOG-Leistungsstatus-Score (0/1/2) bei Therapiebeginn war 6%/69%/25%. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten zuvor systemische Therapien für MCD erhalten. Der histologische Subtyp betrug 44% für den hyalin-vaskulären Subtyp, 50% für den plasmazytischen Subtyp und 6% für den gemischten Subtyp. Dieser mittlere (Standardabweichung) Hämoglobin-Spiegel betrug 125 (23) g/l.

Der in Studie 1 beobachtete klinische Nutzen wurde durch Studie 2 unterstützt. Die durchschnittliche Dauer der Sylvant-Therapie betrug 1,278 Tage und die durchschnittliche Anzahl der Verabreichungen von Sylvant betrug 51 bei Sylvant-Patienten. Bei den 16 alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelten MCD-Patienten betrug die allgemeine Tumoransprechrate nach unabhängiger Begutachtung 43,8% mit einem 6,3%-igen kompletten Ansprechen. Das Ansprechen sämtlicher Tumore dauerte über >18 Wochen an. Für Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unterhalb der Untergrenze des Normalwertes betrug die Hämoglobin-Ansprechrate in Woche 13 50%. Die einjährige Überlebensrate von mit Sylvant behandelten Patienten betrug 100%.

Studie 3

In einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Phase-2-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer verlängerten Behandlung mit Siltuximab bei 60 Patienten mit MCD beurteilt, die zuvor in Studie 1 (41 Patienten) oder Studie 2 (19 Patienten) aufgenommen worden waren. Die mediane Dauer der Behandlung mit Siltuximab betrug 5,52 Jahre (Bereich: 0,8 bis 10,8 Jahre); über 50% der Patienten wurden ≥5 Jahre lang mit Siltuximab behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungsphase von 6 Jahren war keiner der 60 Patienten verstorben, und bei 58 der 60 Patienten wurde die Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle gezeigt.

Pharmakokinetik

Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (C_max) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4,03–4,59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17,7–20,6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.

Nach wiederholter Dosisverabreichung in der empfohlenen Dosis wurde die Siltuximab-Clearance als zeitlich unveränderlich befunden und die systemische Akkumulation war moderat (Akkumulationsindex 1,7). Die Serumkonzentrationen erreichten bis zur sechsten im Abstand von 3 Wochen erfolgten Infusion stabile Spiegel mit Spitzen- und Talspiegelkonzentrationen von 332 ± 139 und 84 ± 66 mcg/ml.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potential für die Bildung von Antikörpern gegen das Medikament (Immunogenität). Die Immunogenität von Siltuximab wurde mit Hilfe eines Antigen-Antikörper-bindenden Enzym-Immunassays (EIA) und Elektrochemilumineszenz (ECL)‑basierten Immunassay (ECLIA)-Methoden beurteilt.

In klinischen Studien, einschliesslich Mono- und Kombinationstherapie, wurden 4 von 432 (0,9%) auswertbaren Patienten positiv auf Anti-Siltuximab-Antikörper getestet. Mit allen positiven Proben der 4 Patienten mit nachweisbaren Anti-Siltuximab-Antikörpern wurden weitere Immunogenitätsanalysen durchgeführt.

Keiner dieser Patienten wies neutralisierende Antikörper auf. Bei den Patienten, die Antikörper gegen Siltuximab entwickelten, wurden keine Nachweise für eine veränderte Sicherheit oder Wirksamkeit gefunden.

Spezielle Patientengruppen

Es wurden PK-Analysen über die gesamte Population unter Verwendung von Daten von 378 Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen durchgeführt, die Siltuximab als Einzelwirkstoff in Dosen von 0,9 bis 15 mg/kg erhielten. Die Wirkungen verschiedener Kovariate auf die Pharmakokinetik von Siltuximab wurden in den Analysen bewertet.

Die Siltuximab-Clearance stieg mit steigendem Körpergewicht. Es ist jedoch keine Dosisanpassung zum Körpergewicht erforderlich, da die Verabreichung auf einer mg/kg-Basis erfolgt. Die folgenden Faktoren hatten keine klinischen Auswirkungen auf die Siltuximab-Clearance: Geschlecht, Alter und ethnische Herkunft. Die Auswirkung des Siltuximab-Antikörper-Status wurde nicht geprüft, da die Anzahl der Siltuximab-Antikörper-positiven Patienten nicht ausreichend war.

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Siltuximab bei pädiatrischen Patienten sind nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Die Populations-PK von Siltuximab wurde analysiert, um die Auswirkungen demografischer Merkmale zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied in der PK von Siltuximab bei Patienten über 65 Jahren, verglichen mit Patienten im Alter von 65 Jahren oder jünger.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit bei Therapiebeginn berechneter Creatinin-Clearance von 12 ml/min oder höher wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt. Es waren vier Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance von 12 bis 30 ml/min) in diesem Datensatz eingeschlossen.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit einem Ausgangswert von Alanin-transaminase bis zum 3,7-fachen der Obergrenze des Normalwertes, einem Albumin-Ausgangswert im Bereich von 1,5 bis 5,8 g/dl und einem Bilirubin-Ausgangswert von 1,7 bis 42,8 mg/dl wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität und Mutagenität

Nicht-klinische Daten legen kein spezielles Risiko für Menschen basierend auf konventionellen Studien zu wiederholter Dosistoxizität, Reproduktion und Entwicklungstoxizität offen. Formelle Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsstudien wurden für Siltuximab nicht durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie

Fertilität

Siltuximab verursachte bei Makake-Affen keine Toxizität des Reproduktionstraktes. Bei Mäusen, denen subkutan ein monoklonaler Anti-Maus-IL-6-Antikörper in Dosen zu 40 oder 100 mg/kg/Woche verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Schwangerschaft

Ergebnisse einer Embryo-fetalen Entwicklungsstudie in Bezug auf Siltuximab, das trächtigen Affen (Tag 20-118 der Gestation) intravenös in Dosen zu 9,2 und 46 mg/kg/Woche verabreicht wurde, zeigten keine Siltuximab-bezogene maternale oder fetale Toxizität. Siltuximab trat während der Gestation in die Plazenta über und die Feten wurden während ihrer Entwicklung Siltuximab ausgesetzt. Am Tag 140 der Gestation (ungefähr 25 Tage vor der natürlichen Geburt) waren die fetalen Serumkonzentrationen von Siltuximab ähnlich den maternalen Konzentrationen. Die histopathologische Prüfung lymphatischen Gewebes von Feten an Tag 140 der Gestation zeigte keine morphologischen Abnormalitäten in der Entwicklung des Immunsystems auf.

Toxizität bei wiederholten Dosen

Drei- und sechsmonatige intravenöse Toxikologiestudien in Bezug auf Siltuximab (9,2 mg/kg/Woche oder 46 mg/kg/Woche), die an jungen Affen durchgeführt wurden, zeigten keine Anzeichen für eine Toxizität auf. Eine leichte Verringerung der T-Zellen-abhängigen Antikörperreaktion und eine Verringerung der Grösse der Keimzentren in der Milz nach Keyhole Limpet Hämocyanin-(KLH)-Immunisierung wurden beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese pharmakologischen Reaktionen auf die IL-6-Hemmung zurückzuführen und nicht von toxikologischer Bedeutung waren.

Sonstige Hinweise

Unverträglichkeiten

Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf Sylvant nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C lagern. Vor Licht schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für den Gebrauch, die Handhabung und Entsorgung

Aseptische Technik verwenden

1. Die Dosis, das Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Sylvant-Lösung und die Anzahl der benötigten Anzahl an Durchstechflaschen berechnen. Die empfohlene Nadel für das Präparat ist eine 21‑Gauge, 1,5-Zoll (38 mm)-Nadel. Die Infusionsbeutel (250 ml) müssen Dextrose 5% enthalten und aus Polyvinylchlorid (PVC) Polyolefin (PO), Polypropylen (PP) oder Polyethylen (PE) bestehen. PE-Flaschen können ersatzweise gebrauchen werden
2. Die Sylvant-Durchstechflaschen etwa 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmen. Sylvant sollte für die Dauer der Vorbereitung bei Raumtemperatur gehalten werden.

Zur Herstellung des Sylvant Konzentrats (20 mg/ml) muss jede Durchstechflasche wie in der folgenden Tabelle dargestellt rekonstituiert werden.

Tabelle 6: Anleitung für die Rekonstitution

Die rekonstituierten Durchstechflaschen vorsichtig schwenken (NICHT SCHÜTTELN oder MIXEN oder STARK VERWIRBELN), um die Auflösung des Lyophilisats zu unterstützen. Den Inhalt nicht herausnehmen, bis das Lyophilisat vollständig aufgelöst ist. Das Lyophilisat sollte sich in weniger als 60 Minuten auflösen. Untersuchen Sie das Sylvant-Konzentrat vor der Entnahme auf Partikel und Verfärbungen. Nicht verwenden, wenn die Lösung deutlich unklar ist oder Fremdpartikel und/oder Verfärbungen aufweist.

Das zu verabreichende Gesamtvolumen des Sylvant-Konzentrats wird mit steriler Dextrose 5% auf 250 ml verdünnt: Ein dem zu verabreichenden Gesamtvolumen des Sylvant-Konzentrats entsprechendes Volumen wird aus dem Dextrose 5%-Beutel gezogen und verworfen. Anschliessend wird das zu verabreichende Gesamtvolumen an Sylvant-Konzentrat langsam dem 250-ml-Infusionsbeutel zugefügt. Vorsichtig schwenken.

3. Das rekonstituierte Sylvant-Konzentrat sollte nicht länger als zwei Stunden vor dem Hinzufügen zum Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Infusion sollte innerhalb von 6 Stunden nach dem Hinzufügen des Konzentrats zum Infusionsbeutel abgeschlossen werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von 1 Stunde mithilfe von mit PVC, mit Polyurethan (PU) oder PE ausgekleideten Infusionssets mit einem 0,2-Mikron Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter verabreichen. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
4. Es wurden keine physikalisch-biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Beurteilung der gleichzeitigen Verabreichung von Sylvant mit anderen Wirkstoffen durchgeführt. Sylvant nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen in derselben intravenösen Infusionsleitung infundieren.
5. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65183 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz

Stand der Information

Juli 2018.

Composizione

Principi attivi

Siltuximab (anticorpo monoclonale immunoglobulina G1κ (IgG1κ) chimerico (umano-murino) prodotto in cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina monocloridrato monoidrato, polisorbato 80, saccarosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini da 100 mg e 400 mg di siltuximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sylvant è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) che sono negativi per l'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) e per l'HHV‑8 (herpesvirus-8 umano).

Posologia/Impiego

L'infusione endovenosa (e.v.) di Sylvant deve essere effettuata da operatori sanitari qualificati.

Le istruzioni dettagliate per l'infusione endovenosa di Sylvant sono riportate alla voce «Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Somministrare 11 mg/kg di Sylvant mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora ogni 3 settimane fino a che non si verifichi fallimento del trattamento.

I test ematologici devono essere effettuati prima di ogni dose di Sylvant per i primi 12 mesi, e successivamente ogni 3 cicli di somministrazione. Il medico prescrittore deve prendere in considerazione il rinvio della terapia se i criteri di trattamento indicati nella Tabella 1 non sono soddisfatti prima della somministrazione di Sylvant. Una riduzione della dose non è raccomandata.

Tabella 1: Criteri per il trattamento

^a Sylvant può aumentare i livelli di emoglobina nei pazienti con MCD.

La terapia con Sylvant deve essere sospesa se il paziente presenta un'infezione grave o una grave tossicità non ematologica. Dopo la risoluzione, la terapia può essere ripresa con la stessa dose.

Se il paziente sviluppa una reazione grave correlata all'infusione, anafilassi, una reazione allergica grave o una sindrome da rilascio di citochine correlata all'infusione di Sylvant, l'ulteriore somministrazione di Sylvant deve essere interrotta.

Se, nelle prime 48 settimane di trattamento, sono state posticipate più di 2 dosi a causa di tossicità dovuta al trattamento, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con malattie epatiche

Non sono stati condotti studi formali per esaminare la farmacocinetica di Sylvant in pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con malattie renali

Non sono stati condotti studi formali per esaminare la farmacocinetica di Sylvant in pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state osservate differenze nella farmacocinetica (PK) o nel profilo di sicurezza correlate all'età. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica – Pazienti anziani»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Sylvant nei pazienti pediatrici non è dimostrata.

Controindicazioni

Grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Concomitanti infezioni attive gravi

Le infezioni, incluse quelle localizzate, devono essere trattate prima della somministrazione di Sylvant. Durante gli studi clinici sono state osservate infezioni gravi, comprese polmonite e sepsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sylvant può mascherare i segni e i sintomi di infiammazione acuta e sopprimere la febbre e l'aumento delle proteine della fase acuta, come la proteina C-reattiva (PCR). Pertanto, il medico prescrittore deve monitorare accuratamente i pazienti che ricevono il trattamento in modo da rilevare in modo tempestivo la presenza di infezioni gravi.

Vaccinazioni

I vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza o nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia con Sylvant, poiché la sicurezza clinica non è stata ancora stabilita e l'inibizione dell'IL-6 può compromettere la risposta immunitaria normale a nuovi antigeni.

Parametri lipidici

Nei pazienti trattati con Sylvant sono stati osservati innalzamenti dei trigliceridi e del colesterolo (parametri lipidici) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con parametri lipidici elevati devono essere trattati secondo le linee guida cliniche attuali per la gestione dell'iperlipidemia.

Reazioni correlate all'infusione e ipersensibilità

Durante e dopo l'infusione e.v. di Sylvant possono manifestarsi reazioni correlate all'infusione da lievi a gravi.

Il trattamento con Sylvant deve essere interrotto nei pazienti che manifestano gravi reazioni di ipersensibilità associate all'infusione (ad es. anafilassi) durante o dopo l'infusione. La gestione delle reazioni da infusione gravi deve essere condotta in base ai segni e ai sintomi della reazione stessa. Personale e farmaci appropriati devono essere disponibili per il trattamento di una eventuale anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, dopo la risoluzione della reazione può essere presa in considerazione la ripresa dell'infusione a velocità inferiore con somministrazione terapeutica di antistaminici, acetaminofene e corticosteroidi. Nei pazienti che non tollerano l'infusione dopo questi interventi, la terapia con Sylvant deve essere interrotta.

Neoplasie maligne

Gli immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Sulla base dell'esperienza limitata con siltuximab, insufficiente per stimare l'incidenza di neoplasie maligne, i dati attuali non suggeriscono alcun rischio aumentato di neoplasie maligne.

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici con siltuximab è stata riportata perforazione gastrointestinale (GI), sebbene non negli studi sulla MCD. Utilizzare siltuximab con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione GI. Valutare tempestivamente i pazienti che presentano sintomi che possono essere associati a perforazione GI o con sospetta perforazione GI.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo il trattamento con Sylvant negli studi clinici, è stato segnalato un aumento transitorio o intermittente, da lieve a moderato, delle transaminasi epatiche o di altri test di funzionalità epatica, come la bilirubina. I pazienti trattati con Sylvant con noti disturbi della funzionalità epatica così come i pazienti con transaminasi elevate o bilirubina elevata devono essere monitorati.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di altri medicamenti con Sylvant. In studi non clinici è stato dimostrato che l'IL‑6 riduce l'attività del citocromo P450 (CYP450). Il legame con l'IL‑6 biologicamente attiva da parte di siltuximab può causare un aumento del metabolismo dei substrati del CYP450, in quanto l'attività enzimatica del CYP450 si normalizzerà. Di conseguenza, la somministrazione di Sylvant in concomitanza a substrati del CYP450 che hanno un indice terapeutico stretto potenzialmente può modificare gli effetti terapeutici e la tossicità a causa dell'alterazione delle vie di segnalazione del CYP450. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione di Sylvant nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che sono substrati del CYP450 e che hanno un indice terapeutico stretto, si raccomanda di monitorarne l'effetto (ad es. warfarin) o la concentrazione (ad es. ciclosporina o teofillina). La dose del medicamento concomitante deve essere aggiustata come necessario. L'effetto di Sylvant sull'attività enzimatica del CYP450 può persistere per molte settimane dopo l'interruzione della terapia. Il medico prescrittore deve prestare cautela anche quando Sylvant è somministrato in concomitanza a medicamenti contenenti substrati del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'uso di Sylvant in donne in gravidanza non è ancora stato studiato. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità materna o fetale dopo somministrazione endovenosa di siltuximab (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se la somministrazione di siltuximab a una donna in gravidanza possa danneggiare il feto o compromettere la capacità riproduttiva. Sylvant deve essere somministrato a donne in gravidanza soltanto se il beneficio supera chiaramente il rischio. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Inoltre, il medico prescrittore deve prestare cautela quando Sylvant è somministrato in concomitanza a substrati del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali) (cfr. «Interazioni»).

Al pari di altre immunoglobuline G, siltuximab attraversa la placenta, come osservato in studi nelle scimmie. Di conseguenza, i figli di donne trattate con Sylvant possono essere esposti ad un rischio aumentato di infezioni e si consiglia cautela nel somministrare vaccini vivi a questi bambini (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se siltuximab o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicamenti e immunoglobuline passano nel latte materno e a causa dei potenziali effetti indesiderati di Sylvant nei bambini allattati al seno, occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la donna. Eventualmente può essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con siltuximab o l'interruzione dell'allattamento per la durata del trattamento con siltuximab, tenendo conto dell'emivita di siltuximab.

Fertilità

Gli effetti di siltuximab sulla fertilità non sono ancora stati valutati nei pazienti. Nelle scimmie non sono state riscontrate alterazioni istopatologiche dei tessuti riproduttivi dopo somministrazione endovenosa di siltuximab (cfr. «Dati preclinici»). Nei topi non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile dopo somministrazione sottocutanea del medicamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non è noto se Sylvant abbia effetti sulle capacità motorie.

Effetti indesiderati

I dati di tutti i pazienti trattati con Sylvant in monoterapia (n = 370) formano la base complessiva di informazioni per la valutazione della sicurezza. La Tabella 2 riporta le frequenze delle reazioni avverse identificate in 87 pazienti con MCD (Studio 1, Studio 2 e Studio 3) trattati al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane.

Nello Studio 1, uno studio di fase 2 randomizzato, controllato verso placebo, sulla (MCD), 53 pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con Sylvant e trattati con la dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane, e 26 pazienti sono stati randomizzati al braccio del placebo. 18 dei 26 pazienti trattati con placebo sono successivamente passati al trattamento con Sylvant. Nello Studio 2, uno studio di fase 1, 16 pazienti su 37 con malattia di Castleman multicentrica sono stati trattati con Sylvant al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane. Nello Studio 3, uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico, non randomizzato, condotto su 60 pazienti con MCD precedentemente arruolati nello Studio 1 (41 pazienti) o nello Studio 2 (19 pazienti), i pazienti sono stati trattati con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane.

Tutti gli effetti indesiderati per i quali esiste una correlazione causale possibile, probabile o accertata con il trattamento con Sylvant al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane sono riassunti nella Tabella 2.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati rinofaringite, trombocitopenia, malattia da reflusso gastroesofageo, affaticamento, infezione delle vie urinarie, ipertrigliceridemia, dolore agli arti, dolore orofaringeo, prurito ed eruzione cutanea.

Tabella 2: Effetti indesiderati associati a Siltuximab

Reazioni correlate all'infusione e ipersensibilità

Negli studi clinici, Sylvant è stato associato ad una reazione infusione-correlata o di ipersensibilità nel 5,1 % (reazione grave nello 0,8%) dei pazienti trattati con Sylvant in monoterapia.

Nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da MCD con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane, le reazioni correlate all'infusione o le reazioni di ipersensibilità si sono verificate con una frequenza del 6,3% (reazioni gravi: 1,3%).

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La somministrazione ripetuta di 15 mg/kg ogni 3 settimane non ha portato a ulteriori effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC11

Meccanismo d'azione

Siltuximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino che forma complessi stabili a elevata affinità con le forme solubili biologicamente attive dell'interleuchina 6 (IL‑6) umana. Siltuximab impedisce il legame della IL‑6 umana con i suoi recettori (IL‑6R) sia solubili sia legati alla membrana, inibendo così la formazione del complesso esamerico di segnale con gp130 sulla superficie cellulare. IL-6 è una citochina proinfiammatoria prodotta da vari tipi di cellule, tra cui cellule T e cellule B, linfociti, monociti, macrofagi e fibroblasti, e anche dalle cellule maligne. IL‑6 ha dimostrato di essere coinvolta in diversi dei normali processi fisiologici, come l'induzione della secrezione di immunoglobuline, l'avvio della sintesi epatica di proteine della fase acuta e la stimolazione della proliferazione e differenziazione delle cellule precursori ematopoietiche. La sovrapproduzione di IL‑6 nelle malattie infiammatorie croniche e nelle neoplasie maligne è stata correlata all'anemia e alla cachessia, ipotizzando un suo ruolo centrale nell'indurre la proliferazione delle plasmacellule e nell'insorgenza delle manifestazioni sistemiche nei pazienti con malattia di Castleman multicentrica.

Farmacodinamica

In vitro, siltuximab ha inibito in modo dose-dipendente la crescita di una linea cellulare di plasmocitoma murino IL‑6-dipendente in risposta a IL‑6 umana. In colture di cellule di epatoma umano, la produzione stimolata dalla IL‑6 della proteina di fase acuta amiloide sierica A è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente. Analogamente, in colture di cellule di linfoma di Burkitt umano, la produzione di immunoglobulina M (IgM) in risposta a IL‑6 è stata inibita da siltuximab in modo dose-dipendente.

Biomarcatori

IL‑6 stimola il rilascio in fase acuta della PCR. Il meccanismo d'azione di siltuximab consiste nella neutralizzazione dell'attività biologica della IL‑6, che può essere indirettamente misurata dalla soppressione della PCR. Il trattamento con Sylvant nella MCD determina riduzioni rapide e prolungate delle concentrazioni di PCR nel siero. La misurazione delle concentrazioni di IL‑6 nel siero o nel plasma durante il trattamento non deve essere usata come marker farmacodinamico, poiché i complessi anticorpo-IL‑6 neutralizzati con siltuximab interferiscono con gli attuali metodi immunologici di quantificazione dell'IL‑6.

Efficacia clinica

Studio 1

Uno studio di fase 2, internazionale, randomizzato 2:1, in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Sylvant (11 mg/kg ogni 3 settimane) in confronto a placebo in combinazione con la migliore terapia di supporto in pazienti con MCD. Il trattamento è proseguito fino a fallimento del trattamento (definito come progressione della malattia in base al peggioramento dei sintomi, alla progressione radiologica o al deterioramento del performance status) o a tossicità inaccettabile. In totale, 79 pazienti con MCD sintomatica sono stati randomizzati e trattati. L'età media era di 47 anni (range 20-74) nel braccio Sylvant e di 48 anni (range 27-78) nel braccio placebo. Nel braccio placebo è stato arruolato un numero maggiore di pazienti maschi (85% placebo vs. 56% Sylvant). Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era, rispettivamente, 42%/45%/13% nel braccio Sylvant e 39%/62%/0% nel braccio placebo. Al basale il 55% dei pazienti nel braccio Sylvant e il 65% nel braccio placebo avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche per la MCD, e il 30% dei pazienti nel braccio Sylvant e il 31% nel braccio placebo stavano assumendo corticosteroidi. Il sottotipo istologico era simile in entrambi i bracci di trattamento: 33% sottotipo ialino-vascolare, 23% sottotipo plasmocitico e 44% sottotipo misto. I parametri di laboratorio relativi alla malattia sono riassunti nella Tabella 3. La PCR e la velocità di eritrosedimentazione (VES) mostrano un'ampia variabilità in entrambi i bracci di trattamento.

Tabella 3: Parametri di laboratorio relativi alla malattia

* Best Supportive Care (migliore terapia di supporto).

L'endpoint primario dello studio era la risposta sintomatica duratura, definita come risposta tumorale revisionata in modo indipendente e la risoluzione completa o stabilizzazione dei sintomi della MCD raccolti prospetticamente, per almeno 18 settimane senza fallimento del trattamento.

Nello Studio 1 è stata osservato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta tumorale e sintomatica revisionata in modo indipendente nel braccio Sylvant rispetto al braccio placebo (34% vs. 0%; IC 95%: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Analisi di sensibilità hanno inoltre avvalorato l'analisi primaria dell'endpoint, che ha evidenziato un tasso di risposta duratura tumorale e sintomatica valutata dallo sperimentatore significativamente maggiore nei pazienti trattati con Sylvant, pari al 45%, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p <0,0001). Il tasso di risposta tumorale globale è stato valutato sulla base dei criteri di Cheson modificati sia da una revisione indipendente che dallo sperimentatore.

I principali risultati di efficacia emersi nello Studio 1 sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: Endpoint di efficacia nello Studio 1

^a Aggiustato per l'uso di corticosteroidi alla randomizzazione.

^b Al momento dell'analisi primaria i dati di 19 dei 20 pazienti con risposta tumorale e sintomatica sono stati troncati perché ancora in risposta.

^c Non pertinente, non ci sono stati pazienti con risposta nel braccio placebo, quindi la durata non è applicabile.

^d La risposta completa sintomatica è definita come una riduzione del 100% del punteggio al basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.

^e I dati di 11 dei 13 pazienti con risposta sintomatica completa duratura sono stati troncati perché ancora in risposta.

Segni e sintomi correlati alla MCD sono stati raccolti prospetticamente. Un punteggio totale di tutti i sintomi (chiamato punteggio complessivo dei sintomi MCD‑correlati) è costituito dalla somma dei gradi di gravità (NCI‑CTCAE) di segni e sintomi correlati alla MCD [MCD‑correlati generali (spossatezza, malessere, iperidrosi, sudorazione notturna, febbre, calo ponderale, anoressia, dolore oncologico, dispnea e prurito), fenomeni autoimmuni, ritenzione idrica, neuropatia e disturbi cutanei]. Ad ogni ciclo è stata calcolata la variazione percentuale di segni e sintomi relativi alla MCD e del punteggio complessivo dei sintomi MCD‑correlati. La risposta sintomatica completa era definita come riduzione del 100% del punteggio basale complessivo dei sintomi della MCD, che si mantiene per almeno 18 settimane prima del fallimento del trattamento.

La risposta emoglobinica era definita come la variazione dal basale di ≥15 g/l alla settimana 13. Il valore emoglobinico medio per ogni ciclo nella fase di trattamento in cieco è riportato nella Figura 1.

Figura 1: Valore emoglobinico medio per ogni ciclo nella fase di trattamento in cieco

Il tasso di sopravvivenza a un anno è stato del 100% nel braccio Sylvant e del 92% nel braccio placebo.

Analisi per sottogruppi:

Le analisi degli endpoint primari e secondari in vari sottogruppi, che comprendevano età (< 65 anni o ≥65 anni); etnia (bianca e non bianca); regione (Nord America, Europa, Medio Oriente e Africa, e Asia-Pacifico); uso di corticosteroidi al basale (sì o no); precedente terapia (sì o no); e istologia della MCD (istologia plasmocitica o mista) hanno coerentemente dimostrato che l'effetto del trattamento era a favore del braccio Sylvant eccetto che per il sottogruppo ialino-vascolare. Nel sottogruppo ialino-vascolare è stato dimostrato un effetto coerente del trattamento a favore dei pazienti trattati con Sylvant in tutti i principali endpoint secondari.

Studio 2

In aggiunta a quelli dello Studio 1, sono disponibili i dati di efficacia di uno studio di fase 1 a braccio singolo in pazienti con malattia di Castleman multicentrica (MCD) (Studio 2). In questo studio, 37 pazienti con MCD sono stati trattati con Sylvant. 35 di questi pazienti erano affetti da MCD. In totale, 16 pazienti con MCD sono stati trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche di malattia nei pazienti trattati con 11 mg/kg ogni 3 settimane erano simili a quelli dello Studio 1. L'età media era di 51 anni (21-76) e il 50% dei pazienti erano maschi. Il punteggio di performance status ECOG (0/1/2) al basale era 6%/69%/25%. Il 69% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto terapie sistemiche per la MCD. Il sottotipo istologico era 44% sottotipo ialino-vascolare, 50% sottotipo plasmocitico e 6% sottotipo misto. Il livello medio (deviazione standard) di emoglobina era 125 (23) g/l.

Il beneficio clinico osservato nello Studio 1 è stato confermato dallo Studio 2. La durata media della terapia con Sylvant è stata di 1.278 giorni e il numero medio di somministrazioni di Sylvant è stato di 51 nei pazienti trattati con Sylvant. Nei 16 pazienti con MCD trattati ogni 3 settimane con 11 mg/kg, il tasso di risposta tumorale globale dopo revisione indipendente è stato del 43,8%, con il 6,3% di risposta completa. La risposta di tutti i tumori è durata per >18 settimane. Nei pazienti con valore emoglobinico inferiore al limite inferiore della norma, il tasso di risposta emoglobinica alla settimana 13 è stato del 50%. Il tasso di sopravvivenza a un anno nei pazienti trattati con Sylvant è stato del 100%.

Studio 3

Uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico, non randomizzato ha valutato la sicurezza e l'efficacia del trattamento prolungato con siltuximab in 60 pazienti affetti da MCD precedentemente arruolati nello Studio 1 (41 pazienti) o nello Studio 2 (19 pazienti). La durata mediana del trattamento con siltuximab è stata di 5,52 anni (intervallo: da 0,8 a 10,8 anni); oltre il 50% dei pazienti ha ricevuto il trattamento con siltuximab per ≥5 anni. Dopo una mediana di 6 anni di follow-up, nessuno dei 60 pazienti è deceduto e il mantenimento del controllo della malattia è stato dimostrato in 58 su 60 pazienti.

Farmacocinetica

Dopo la prima somministrazione di siltuximab (dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione sierica massima (C_max) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose. Negli studi clinici, con dosi di 11 mg/kg, la clearance di siltuximab è stata di 4,03–4,59 ml/die/kg e l'emivita media è stata di 17,7–20,6 giorni.

Dopo somministrazioni ripetute alla dose raccomandata, la clearance di siltuximab è risultata essere tempo-indipendente e l'accumulo sistemico è stato moderato (indice di accumulo 1,7). Le concentrazioni sieriche hanno raggiunto i livelli di steady-state fino alla sesta infusione (intervalli di 3 settimane), con concentrazioni di picco e di valle rispettivamente di 332 ± 139 e 84 ± 66 mcg/ml.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche esiste un potenziale per la generazione di anticorpi anti-farmaco (immunogenicità). L'immunogenicità di siltuximab è stata valutata utilizzando metodi immunoenzimatici (EIA) leganti l'antigene e basati su metodi immunoenzimatici di elettrochemiluminescenza (ECLIA).

Negli studi clinici, sia quelli in monoterapia sia in combinazione, 4 pazienti su 432 pazienti (0,9%) valutabili sono risultati positivi agli anticorpi anti-siltuximab. Ulteriori analisi di immunogenicità sono state condotte su tutti i campioni positivi dei 4 pazienti con anticorpi anti-siltuximab rilevabili.

Nessuno di questi pazienti ha mostrato di avere anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-siltuximab non c'è stata alcuna evidenza di sicurezza o efficacia alterate.

Gruppi di pazienti speciali

Analisi di farmacocinetica sull'intera popolazione sono state condotte utilizzando i dati di 378 pazienti affetti da varie condizioni che hanno ricevuto siltuximab in monoterapia a dosi comprese tra 0,9 e 15 mg/kg. Nelle analisi sono stati valutati gli effetti di differenti covariate sulla farmacocinetica di siltuximab.

La clearance di siltuximab aumenta con l'aumentare del peso corporeo. Tuttavia non è richiesto un aggiustamento della dose poiché la posologia è espressa in mg/kg. I seguenti fattori non hanno mostrato alcun effetto clinico sulla clearance di siltuximab: sesso, età ed etnia. L'effetto dello stato anticorpale anti‑siltuximab non è stato esaminato, poiché il numero dei pazienti positivi agli anticorpi anti‑siltuximab era insufficiente.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di siltuximab non sono state stabilite in pazienti pediatrici.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di popolazione di siltuximab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con età uguale o inferiore ai 65 anni.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c'è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con clearance della creatinina calcolata ≥12 ml/min al basale. Quattro pazienti con gravi disturbi della funzionlità renale (clearance della creatinina da 12 a 30 ml/min) sono stati inclusi nella valutazione.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali sull'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di siltuximab. Non c'è stato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di siltuximab nei pazienti con valori al basale di alanina aminotransferasi pari fino a 3,7 volte il limite superiore della norma, di albumina compresi tra 1,5 e 5,8 g/dl e di bilirubina al basale compresi tra 1,7 e 42,8 mg/dl.

Dati preclinici

Cancerogenicità e mutagenicità

I dati non clinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Con siltuximab non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità e mutagenicità.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Fertilità

Siltuximab non ha prodotto alcuna tossicità dell'apparato riproduttivo in macachi. In topi a cui è stato somministrato un anticorpo monoclonale anti-IL‑6 murina per via sottocutanea a dosi di 40 o 100 mg/kg/settimana non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Gravidanza

Durante uno studio sullo sviluppo embriofetale dove siltuximab è stato somministrato per via endovenosa a scimmie gravide (giorno di gestazione 20-118) alle dosi di 9,2 e 46 mg/kg/settimana, non è stata osservata tossicità materna o fetale correlata a siltuximab. Siltuximab ha attraversato la placenta durante la gravidanza e i feti sono stati esposti a siltuximab durante lo sviluppo. Le concentrazioni sieriche fetali di siltuximab al giorno 140 di gestazione (circa 25 giorni prima del parto naturale) erano simili a quelle materne. L'esame istopatologico dei tessuti linfatici di feti al giorno 140 di gestazione non ha mostrato anomalie morfologiche nello sviluppo del sistema immunitario.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi di tossicologia di tre e sei mesi condotti con siltuximab (9,2 mg/kg/settimana o 46 mg/kg/settimana) in scimmie giovani non hanno mostrato segni indicativi di tossicità. È stata osservata una leggera riduzione della risposta anticorpale dipendente dai linfociti T e della dimensione dei centri germinali splenici in seguito all'immunizzazione con Keyhole limpet hemocyanin (KLH), che sono state considerate come reazioni farmacologiche all'inibizione dell'IL‑6 prive di significato tossicologico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Sylvant in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero a 2-8°C. Proteggere dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

Utilizzare una tecnica asettica

1. Calcolare la dose, il volume totale della soluzione ricostituita di Sylvant necessaria e il numero di flaconcini necessari. Per la preparazione si raccomanda di utilizzare un ago di calibro 21-gauge, 1,5 inch (38 mm). Le sacche per l'infusione (250 ml) devono contenere destrosio 5% ed essere prodotte in polivinilcloruro (PVC), poliolefina (PO), polipropilene (PP) o polietilene (PE). In alternativa possono essere usati flaconi in PE.
2. Portare i flaconcini di Sylvant a temperatura ambiente, in circa 30 minuti. Sylvant deve rimanere a temperatura ambiente per tutta la durata della preparazione.

Per la preparazione di Sylvant concentrato (20 mg/ml), ricostituire ogni flaconcino come riportato nella tabella seguente.

Tabella 6: Istruzioni per la ricostituzione

Ruotare delicatamente (NON AGITARE o SCUOTERE VIGOROSAMENTE o USARE IL VORTEX) i flaconcini ricostituiti per aiutare a sciogliere il liofilizzato. Non rimuovere il contenuto fino a quando il liofilizzato si sia dissolto completamente. Il liofilizzato deve dissolversi in meno di 60 minuti. Prima dell'uso, ispezionare Sylvant concentrato in merito a particelle e alterazioni del colore. Non usare se la soluzione è visibilmente opaca o se sono presenti particelle estranee e/o alterazioni del colore.

Diluire il volume totale da somministrare di Sylvant concentrato con destrosio 5% sterile, per un volume finale di 250 ml: prelevare dalla sacca di destrosio 5% un volume pari al volume di Sylvant concentrato da somministrare ed eliminarlo. Aggiungere quindi lentamente il volume totale da somministrare di Sylvant concentrato alla sacca di infusione da 250 ml. Ruotare delicatamente.

3. Dopo la ricostituzione, Sylvant concentrato non deve essere conservato per più di 2 ore prima di essere aggiunto nella sacca da infusione. L'infusione deve essere completata entro 6 ore dall'aggiunta del concentrato nella sacca da infusione. Somministrare la soluzione per infusione nell'arco di 1 ora utilizzando materiale per la somministrazione rivestito in PVC, poliuretano (PU) o PE, contenente un filtro in linea di polietersulfone (PES) da 0,2 micron. Non conservare i residui della soluzione per infusione per un eventuale riutilizzo.
4. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la somministrazione concomitante di Sylvant con altri principi attivi. Non praticare l'infusione di Sylvant nella stessa linea per infusione endovenosa contemporaneamente con altri principi attivi.
5. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

65183 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Medius AG, Muttenz.

Stato dell'informazione

Luglio 2018.

LEA/SYL/CH 1150/01

Composition

Principe actif: siltuximab (anticorps monoclonal chimérique (humain/murin) de type immunoglobuline G1κ (IgG1κ), produit à partir d'une lignée de cellules d'ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Excipients: L-histidine, monohydrate monohydrochloride de L-histidine, polysorbate 80, saccharose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour concentré pour solution à diluer pour perfusion.

Flacons de 100 mg et 400 mg de siltuximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Sylvant est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique, non-infectés par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et le HHV-8 (virus d'herpès humain 8).

Posologie/Mode d’emploi

La perfusion intraveineuse (i.v.) de Sylvant doit être administrée par des professionnels de santé qualifiés.

Pour obtenir des instructions complètes sur la perfusion intraveineuse de Sylvant, voir «Précautions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination».

Sylvant 11 mg/kg est administré par perfusion intraveineuse d'une heure, toutes les 3 semaines jusqu'à échec du traitement.

Au cours des 12 premiers mois, des analyses sanguines doivent être effectuées avant chaque dose de traitement par Sylvant, puis tous les 3 cycles par la suite. Si les critères indiqués dans le Tableau 1 ne sont pas satisfaits avant la réalisation de la perfusion, le prescripteur doit envisager de retarder le traitement. La réduction posologique n'est pas recommandée.

Tableau 1: Critères de traitement

^a Sylvant peut augmenter le taux d'hémoglobine chez les patients atteints de MC multicentrique.

Le traitement par Sylvant doit être interrompu si le patient présente une infection sévère ou une toxicité non-hématologique sévère. Après guérison, le traitement peut être repris avec la même dose.

Si le patient développe une réaction sévère liée à la perfusion, une réaction anaphylactique, une réaction allergique sévère ou un syndrome de libération des cytokines en relation avec la perfusion, Sylvant doit être arrêté.

L'arrêt du traitement doit être envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients souffrant de maladies hépatiques

Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacologiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles hépatiques (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles hépatiques»).

Patients souffrant de maladies rénales

Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacocinétiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles rénaux (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles rénaux»).

Patients âgés

Dans les études cliniques, aucune différence liée à l'âge n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques (PC) ou dans le profil de sécurité. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Patients âgés»).

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Sylvant chez les patients pédiatriques n'ont pour l'instant pas encore été prouvées.

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des autres excipients.

Mises en garde et précautions

De graves infections survenant simultanément

Infections, y compris des infections localisées, doivent être traitées avant l'administration de Sylvant. Des infections graves, notamment pneumonie et septicémie, ont été observées au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»).

Sylvant peut masquer les signes et symptômes d'une inflammation aiguë, et peut, entre autres, réprimer la fièvre et l'augmentation des protéines de phase aiguë, comme p.ex. la protéine C réactive (CRP). Par conséquent, les prescripteurs doivent surveiller attentivement les patients recevant le traitement afin de détecter d'éventuelles infections graves.

Vaccinations

Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément ou au cours des 4 semaines précédant le traitement par Sylvant, dans la mesure où la sécurité d'emploi clinique n'a jusqu'à présent pas été démontrée et l'inhibition de l'IL-6 peut compromettre la réponse immunitaire normale à de nouveaux antigènes.

Paramètres lipidiques

Des élévations des triglycérides et du cholestérol (paramètres lipidiques) ont été observées chez des patients traités par Sylvant (voir «Effets indésirables»). Les patients avec des paramètres lipidiques élevés doivent être traités conformément aux directives cliniques pour la prise en charge de l'hyperlipidémie.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Des réactions liées à la perfusion légères à sévères peuvent survenir pendant et après la perfusion intraveineuse de Sylvant.

Le traitement par Sylvant doit être interrompu chez les patients qui ont développé de sévères réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion (p.ex. anaphylaxie) pendant ou après la perfusion. Le traitement de réactions sévères liées à la perfusion doit être fondé sur les signes et symptômes de la réaction. Un personnel qualifié et les médicaments adaptés doivent être disponibles pour traiter une éventuelle anaphylaxie (voir «Effets indésirables»).

En cas de réactions à la perfusion légères à modérées, après disparition des réactions, la reprise de la perfusion à une vitesse inférieure et l'administration d'antihistaminiques, acétaminophènes et corticostéroïdes peuvent être envisagées. Le traitement par Sylvant doit être interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion après ces interventions.

Tumeurs malignes

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Compte tenu de l'expérience limitée avec le siltuximab, insuffisante pour l'évaluation de l'incidence d'affections malignes, les données disponibles ne suggèrent pas d'augmentation du risque de tumeur maligne.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale (GI) ont été rapportés au cours d'études cliniques réalisées avec le siltuximab, mais en dehors de celles réalisées sur la MC multicentrique. Le siltuximab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de perforation GI. Les patients présentant des symptômes pouvant être associés à une perforation GI ou évocateurs de cette dernière doivent être examinés immédiatement.

Insuffisance hépatique

Au cours d'études cliniques, des augmentations légères à modérées, transitoires ou intermittentes, des transaminases hépatiques ou d'autres tests de la fonction hépatique tels que la bilirubine ont été rapportées après le traitement par Sylvant. Les patients présentant une insuffisance hépatique connue ainsi que les patients présentant des taux élevés de transaminases ou de bilirubine doivent être surveillés au cours du traitement par Sylvant.

Interactions

Aucune étude formelle sur les interactions de Sylvant avec d'autres médicaments n'a été menée. Dans les études non-cliniques il est confirmé que l'interleukine 6 (IL-6) diminue l'activité du cytochrome P450 (CYP450). La liaison de l'IL-6 bioactive au siltuximab peut entraîner une augmentation du métabolisme des substrats CYP450, dans la mesure où l'activité de l'enzyme CYP450 revient à la normale. Par conséquent, l'administration simultanée de Sylvant avec des substrats du CYP450 à index thérapeutique étroit peut potentiellement changer les effets thérapeutiques et la toxicité de des médicaments en raison des variations des voies de signal du CYP450. Lors du début ou de l'arrêt du traitement par Sylvant chez des patients traités par des médicaments concomitants, à savoir des médicaments substrats du CYP450 et présentant un index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l'effet (p.ex. warfarine) ou la concentration du médicament (p.ex. ciclosporine ou théophylline). Il est indispensable d'ajuster la dose des médicaments concomitants en conséquence. L'effet de Sylvant sur l'activité de l'enzyme du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'interruption du traitement. En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. contraceptif oral) ne serait pas souhaitable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de Sylvant chez la femme enceinte. Les études menées sur les singes n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale après administration du médicament par voie intraveineuse (voir «Données précliniques»). L'on ignore encore si siltuximab peut présenter un risque pour le fœtus après avoir été administré à la femme enceinte ou affecter la capacité reproductive de la femme. Sylvant doit être administré aux femmes enceintes uniquement si le bénéfice est nettement supérieur au risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.

En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. des contraceptifs oraux, ne serait pas souhaitable (voir «Interactions»).

Comme avec les autres anticorps de type immunoglobuline G, le siltuximab traverse la barrière placentaire, comme cela a été mis en évidence au cours des études chez le singe. Par conséquent, les enfants nés de femmes traitées par siltuximab peuvent présenter des risques majorés d'infection et des précautions doivent être prises en cas d'administration de vaccins vivants chez ces enfants (voir «Données précliniques»).

Allaitement

On ne sait pas si le siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation de Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère. On peut éventuellement envisager une interruption du traitement par le siltuximab ou une interruption de l'allaitement pendant la durée du traitement par le siltuximab en tenant compte de la demi-vie du siltuximab.

Fertilité

Les effets du siltuximab sur la fertilité n'ont jusqu'à maintenant pas été évalués chez des patients. Chez les singes à qui l'on a administré du siltuximab par voie intraveineuse, aucune modification histopathologique des tissus reproducteurs n'a été constatée (voir «Données précliniques»). Chez les souris à qui le médicament a été administré par voie sous-cutanée, aucune conséquence sur la fertilité des souris mâles ou femelles n'a été observée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée pour étudier les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. On ne sait pas si Sylvant peut avoir des conséquences sur la motricité.

Effets indésirables

Les données de l'ensemble des patients traités avec Sylvant en monothérapie (n=370) forment la base globale de l'évaluation de la sécurité. Le tableau 2 présente les fréquences d'apparition d'effets indésirables identifiés chez les 87 patients atteints de MC multicentrique (étude 1, étude 2 et étude 3) qui ont reçu la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.

Dans l'étude 1, une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo dans la MC multicentrique, 53 patients ont été randomisés dans le bras de traitement par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, et 26 patients ont été randomisés dans le bras placebo. 18 des 26 patients traités par placebo ont ensuite effectué un cross-over pour recevoir Sylvant. Dans l'étude 2, une étude de phase I, 16 des 37 patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique ont été traités par Sylvant et ont reçu la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Dans l'étude 3, une étude de phase II ouverte, multicentrique, non randomisée, menée chez 60 patients atteints de MC multicentrique qui avaient été inclus auparavant dans l'étude 1 (41 patients) ou l'étude 2 (19 patients), les patients ont été traités par le siltuximab à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.

Tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible, probable ou certain avec le traitement par Sylvant à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines sont regroupés dans le tableau 2.

Les effets indésirables les plus fréquemment identifiés (≥10%) étaient rhinopharyngite, thrombocytopénie, reflux gastro-œsophagien, fatigue, infection urinaire, hypertriglycéridémie, douleurs des extrémités, douleurs bucco-pharyngées, prurit et éruption.

Tableau 2: Effets indésirables en lien avec le siltuximab.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Au cours des études cliniques, Sylvant a été associé, chez 5,1% des patients traités en monothérapie par Sylvant, à une réaction liée à la perfusion ou à une réaction d'hypersensibilité (réaction sévère chez 0,8%).

Chez les patients atteints de MC multicentrique traités à long terme par le siltuximab à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, des réactions liées à la perfusion ou des réactions d'hypersensibilité sont survenues avec une fréquence de 6,3% (réactions sévères: 1,3%).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose répétée de 15 mg/kg toutes les 3 semaines a été effectuée sans effet indésirable supplémentaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AC11

Mécanisme d'action

Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme/souris qui forme des complexes stables de plus haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique.

Propriétés pharmacodynamiques

In-vitro, le siltuximab a inhibé de manière dose-dépendante la croissance d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 en réponse à l'IL-6 humaine. Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine sérique de la phase aiguë, l'amyloïde A, a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. De même, dans des cultures de cellules humaines de lymphome de Burkitt, la production d'immunoglobulines M (IgM) en réponse à l'IL-6 a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab.

Biomarqueurs

L'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la CRP. Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par Sylvant de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.

Efficacité clinique

Étude 1

Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Sylvant (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec les soins de soutien optimaux (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge moyen était de 47 ans (intervalle de 20 à 74 ans) dans le bras sous Sylvant et de 48 ans (intervalle de 27 à 78 ans) dans le bras sous placebo. Un nombre plus important de patients masculins a été inclus dans le bras sous placebo (85% dans le groupe sous placebo contre 56% dans le groupe sous Sylvant). L'indice de performance ECOG (0/1/2) au début du traitement a été respectivement de 42%/45%/13% dans le bras sous Sylvant et de 39%/62%/0% dans le bras sous placebo. Au début de la thérapie, 55% des patients dans le bras sous Sylvant et 65% des patients dans le bras sous placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30% des patients dans le bras sous Sylvant et 31% dans le bras sous placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33% de sous-type hyalino-vasculaire, 23% de sous-type plasmocytaire et 44% de sous-type mixte. Les paramètres biologiques relatifs à la maladie sont présentés dans le tableau 3. La vitesse de sédimentation de la CRP et des érythrocytes (ESR) a montré une grande diversité dans les deux bras de traitement.

Tableau 3: Paramètres biologiques relatifs à la maladie

* Best Supportive Care (soins de soutien optimaux).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse tumorale examinée de manière indépendante et une résolution complète ou une stabilisation des symptômes de MC multicentrique collectés de manière prospective, pendant au moins 18 semaines sans échec thérapeutique.

L'étude 1 a démontré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique examinée de manière indépendante dans le bras sous Sylvant, par rapport au bras sous placebo (34% vs 0%, intervalle de confiance à 95%: 11,1; 54,8; p=0,0012). Les analyses de sensibilité ont également soutenu l'analyse du critère d'évaluation principal qui a présenté un taux de réponse tumorale et symptomatique durable évaluée par l'investigateur significativement plus élevé de 45% chez les patients traités par Sylvant par rapport à 0% des patients traités par le placebo (p <0,0001). Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 1 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Critères d'efficacité de l'étude 1

^a Ajustée pour l'utilisation des corticoïdes lors de la randomisation.

^b Au moment de l'analyse principale, les données de 19 répondeurs tumoraux et symptomatiques sur 20 ont été censurées à cause d'une réponse en cours.

^c Non applicable, il n'y a eu aucun répondeur dans le bras placebo, par conséquent la durée n'est pas applicable.

^d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100% du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.

^e Les données de 11 répondeurs symptomatiques complets sur 13 ont été censurées à cause d'une réponse en cours.

Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique [symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhidrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100% par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.

La réponse sur l'hémoglobine a été définie comme un changement lors de l'inclusion à ≥15 g/l à la Semaine 13. La valeur moyenne de l'hémoglobine à chaque cycle au cours de la période de traitement en aveugle est représentée dans le schéma 1.

Schéma 1: Valeur moyenne de l'hémoglobine à chaque cycle au cours de la période de traitement en aveugle

Le taux de survie d'un an a augmenté de 100% dans le bras Sylvant et de 92% dans le bras placebo.

Analyses en sous-groupes:

Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (<65 ans et ≥65 ans); l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne); la région (Amérique du Nord, EMEA [Europe, Moyen-Orient, Afrique] et Asie-Pacifique); l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non); et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) ont montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras Sylvant, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par Sylvant a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire pour tous les critères secondaires majeurs.

Étude 2

En plus de l'étude 1, des données d'efficacité chez des patients atteints de la maladie de Castleman (MC) issus de l'étude de phase I à bras unique (étude 2) sont disponibles. Dans cette étude, 37 patients atteints de MC ont été traités par Sylvant. 35 de ces patients étaient atteints de MC multicentrique. Au total, 16 patients atteints de MC multicentrique ont reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie des patients ayant reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines étaient similaires à celles de l'étude 1. L'âge moyen était de 51 ans (21 à 76 ans) et 50% des patients étaient des hommes. L'indice de performance ECOG (0/1/2) au début du traitement était de 6%/69%/25%. Soixante-neuf pour cent (69%) des patients avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique. Les sous-types histologiques étaient de 44% pour le sous-type hyalino-vasculaire, 50% pour le sous-type plasmocytaire et 6% pour le sous-type mixte. Ce taux d'hémoglobine moyen (écart-type) s'élevait à 125 (23) g/l.

Les données cliniques observées dans l'étude 1 ont été soutenues par l'étude 2. La durée moyenne du traitement par Sylvant s'élevait à 1278 jours et le nombre moyen des administrations de Sylvant s'élevait à 51 patients sous Sylvant. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la posologie de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8% avec 6,3% de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant >18 semaines. Pour les patients ayant une valeur de l'hémoglobine inférieure au seuil de la valeur normale, le taux de réponse de l'hémoglobine s'élevait à 50% à la semaine 13. Le taux de survie à un an des patients traités par Sylvant s'élevait à 100%.

Étude 3

Dans cette étude de phase II ouverte, multicentrique et non randomisée, la sécurité et l'efficacité d'un traitement prolongé par le siltuximab ont été évaluées chez 60 patients atteints de MC multicentrique qui avaient été inclus auparavant dans l'étude 1 (41 patients) ou l'étude 2 (19 patients). La durée médiane du traitement par le siltuximab a été de 5,52 ans (intervalle: de 0,8 à 10,8 ans); plus de 50% des patients ont été traités pendant ≥5 ans par le siltuximab. Après un suivi médian de 6 ans, aucun des 60 patients n'était décédé et le maintien du contrôle de la maladie a été observé chez 58 des 60 patients.

Pharmacocinétique

Après la première administration de siltuximab (posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg), l'aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps (ASC) et la concentration sérique maximale (C_max) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. Dans les études cliniques, la clairance du siltuximab a été comprise entre 4,03 et 4,59 ml/jour/kg et la demi-vie moyenne entre 17,7 et 20,6 jours, à la dose de 11 mg/kg.

Après l'administration de doses répétées à la posologie recommandée, la clairance du siltuximab n'a pas varié par rapport au temps et l'accumulation systémique a été modérée (indice d'accumulation de 1,7). Les concentrations sériques ont atteint l'état d'équilibre à la sixième perfusion administrée (intervalles toutes les 3 semaines) avec des concentrations maximale et minimale moyennes de 332 ± 139 et 84 ± 66 μg/ml.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de développement d'anticorps contre le médicament (immunogénicité). L'immunogénicité du Siltuximab a été évaluée avec différentes méthodes: un dosage immunoenzymatique (EIA) relatif à l'antigène-anticorps et un immunodosage à base d'électro-chimioluminescence (ECLIA).

Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, 4 des 432 (0,9%) patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-siltuximab. Des analyses d'immunogénicité complémentaires ont été réalisées pour tous les échantillons positifs des 4 patients présentant des anticorps anti-siltuximab détectables.

Aucun de ces patients n'avait d'anticorps neutralisants. Aucune preuve de modification de la sécurité ou de l'efficacité n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab.

Cinétique pour certains groupes de patients

Des analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées à travers l'utilisation des données de 378 patients présentant différents types de pathologies ayant reçu le siltuximab en monothérapie à des posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg. Les effets de différentes co-variables sur les propriétés pharmacocinétiques du siltuximab ont été évalués au cours des analyses.

La clairance du siltuximab a augmenté parallèlement au poids corporel. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire par rapport au poids corporel, dans la mesure où l'administration est effectuée sur la base d'une dose en mg/kg. Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet clinique sur la clairance du siltuximab: sexe, âge et ethnicité. L'effet du statut des anticorps anti-siltuximab n'a pas été examiné, dans la mesure où le nombre de patients positifs aux anticorps anti-siltuximab était trop faible.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité du siltuximab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Patients âgés

Les propriétés PK de population du siltuximab ont été analysées afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont montré aucune différence significative au niveau des propriétés PK du siltuximab chez les patients âgés de plus de 65 ans comparé aux patients âgés de 65 ans ou moins.

Dysfonctionnement rénal

Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 12 ml/min ou plus. Quatre patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 12 et 30 ml/min) ont été inclus dans l'ensemble des données.

Dysfonctionnement hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une concentration d'alanine aminotransférase initiale jusqu'à 3,7 fois la limite supérieure de la normale, une concentration initiale d'albumine comprise entre 1,5 et 5,8 g/dl et une concentration initiale de bilirubine comprise entre 1,7 et 42,8 mg/dl.

Données précliniques

Cancérogénicité et mutagénicité

Les données non cliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité par dose répétée, la reproduction et la toxicité pour le développement. Aucune étude de cancérogénicité et mutagénicité formelle n'a été réalisée sur le siltuximab.

Toxicologie de la reproduction et du développement

Fertilité

Le siltuximab n'a entraîné aucune toxicité sur l'appareil reproducteur chez le macaque. Chez les souris recevant un anticorps monoclonal anti-IL-6 de souris par voie sous-cutanée à une dose de 40 ou 100 mg/kg/semaine, aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été observé.

Grossesse

Les résultats d'une étude de développement embryo-fœtal où le siltuximab était administré par voie intraveineuse à des singes femelles gestantes (jours de gestation 20 à 118) à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine, n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale. Le siltuximab a traversé la barrière placentaire au cours de la gestation et les fœtus ont été exposés au siltuximab durant leur développement. Au 140^e jour de gestation (environ 25 jours avant la naissance naturelle), les concentrations sériques fœtales de siltuximab étaient similaires aux concentrations maternelles. L'examen histopathologique du tissu lymphatique des fœtus au 140^e jour de gestation n'a montré aucune anormalité morphologique dans le développement du système immunitaire.

Toxicité en cas d'administrations répétées

Les études de toxicologie d'une durée de trois et six mois en rapport à des doses intraveineuses de siltuximab menées chez de jeunes macaques (à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine) n'ont montré aucun signe de toxicité. Une légère réduction de la réponse immunologique dépendante des lymphocytes T et une réduction de la taille des centres germinatifs spléniques après une immunisation par l'hémocyanine de patelle (KLH) ont été observées et considérées comme des réponses pharmacologiques à l'inhibition de l'IL-6 ne présentant pas de signification toxicologique.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, Sylvant ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durée de conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarque concernant la conservation

À conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Conserver à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Remarque concernant la manipulation

Remarque concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Utiliser une technique aseptique

1. Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également être utilisés.
2. Laisser les flacons de Sylvant atteindre la température ambiante pendant environ 30 minutes. Sylvant doit rester à température ambiante pendant toute la durée de la préparation.

Afin d'obtenir un concentré de Sylvant (20 mg/ml), chaque flacon doit être reconstitué comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Tableau 6: instruction pour la reconstitution

Remuer doucement les flacons reconstitués en effectuant un mouvement de rotation (NE PAS AGITER, NI PASSER AU VORTEX, NI SECOUER VIGOUREUSEMENT) afin de faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas prélever le contenu avant que toute la poudre n'ait été complètement dissoute. La poudre doit se dissoudre en moins de 60 minutes. Inspecter le concentré de Sylvant afin de contrôler qu'il ne présente pas de particules ou de décoloration. Ne pas l'utiliser en cas d'opacité visible, de particules étrangères et/ou de décoloration de la solution.

Diluer le volume total de la dose de Sylvant reconstituée dans 250 ml de dextrose stérile à 5%: veuillez retirer au préalable un volume équivalent au volume de la solution reconstituée de Sylvant de la poche de dextrose à 5%. Ajouter lentement le volume total de la solution reconstituée de Sylvant à la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger doucement.

3. La solution reconstituée de Sylvant ne doit pas être conservée plus de deux heures avant d'être ajoutée à la poche de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être effectuée dans un délai de 6 heures après l'ajout de la solution reconstituée dans la poche de perfusion. Administrer la solution diluée pendant une période d'une heure en utilisant des ensembles de perfusion avec tubulures de PVC, de polyuréthane (PU) ou de PE, contenant un filtre en ligne de polyéthersulfone (PESC) de 0,2 micron. Ne pas conserver la fraction de solution de perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure.
4. Aucune étude de compatibilité biochimique et physique n'a été menée pour évaluer la possibilité d'administrer Sylvant avec d'autres médicaments. Ne pas perfuser Sylvant simultanément dans la même tubulure de perfusion que celle utilisée pour d'autres agents.
5. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

65183 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.