Cyramza Inf Konz 500 mg / 50ml Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ramucirumab.

Hilfsstoffe

Histidin, Histidin-Monohydrochlorid, Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.

1 ml Konzentrat enthält 1.72 mg Natrium, d.h. 17.2 mg bzw. 86.2 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6.0.

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Magenkarzinom

Cyramza ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.

Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.

Kolorektales Karzinom (mKRK)

Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) mit Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die ein Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml aufweisen, nach vorheriger Therapie mit Sorafenib.

Zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Eine Ramucirumab-Therapie muss von Ärzten initiiert und überwacht werden, die im Bereich Onkologie erfahren sind.

Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

Cyramza als Monotherapie

Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Cyramza in Kombination mit Paclitaxel

Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus – vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m² als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Gabe erfüllt sein müssen

Kolorektales Karzinom

Die empfohlene Dosis Ramucirumab beträgt 8 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion vor der Gabe von FOLFIRI. Vor Beginn der Chemotherapie muss das vollständige Blutbild des jeweiligen Patienten vorliegen. Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Anforderungen zu Prämedikation und Dosierungs-/Anwendungsempfehlungen.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Dauer der Therapie

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Progress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität fortzusetzen.

Prämedikation

Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2, muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.

Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen von Paclitaxel und der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.

Dosisanpassung/Titration

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Ramucirumab Infusionsrate muss für die Dauer der Infusion und alle weiteren Infusionen um 50% reduziert werden, wenn bei einem Patient eine infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder 2 auftritt. Ramucirumab muss sofort und endgültig abgesetzt werden, wenn eine infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder 4 auftritt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertonie

Der Blutdruck des Patienten muss vor jeder Ramucirumab-Gabe überprüft und entsprechend behandelt werden, wenn es klinisch notwendig ist. Im Fall einer schweren Hypertonie muss die Ramucirumab-Therapie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Falls es sich um eine medizinisch signifikante Hypertonie handelt, die nicht auf verträgliche Weise mit antihypertensiver Therapie unter Kontrolle gebracht werden kann, muss die Ramucirumab-Therapie endgültig beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proteinurie

Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinstreifentest ≥2+ anzeigt, sollte der 24-Stunden-Sammelurin gemessen werden. Die Ramucirumab-Therapie muss zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei ≥2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder bei < 2 g/24 h liegt, kann die Behandlung fortgesetzt werden mit einer reduzierten Dosis (6 mg/kg alle 2 Wochen). Eine zweite Dosisreduktion (auf 5 mg/kg alle 2 Wochen) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥2 g/24 h ansteigt.

Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei > 3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Geplante Operationen oder beeinträchtige Wundheilung

Die Ramucirumab-Therapie muss mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ramucirumab-Therapie vorübergehend gestoppt werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden bei folgenden Ereignissen:

Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Perforationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Blutungen: NCI CTCAE Grad 3 oder 4 Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spontane Entwicklung von Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen für Paclitaxel

Paclitaxel-Dosisreduktionen sollen je nach dem Grad der aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Für eine hämatologische Toxizität Grad 4 gemäss NCI CTCAE oder einer nicht-hämatologischen Paclitaxel-bedingten Toxizität Grad 3 wird empfohlen, die Paclitaxel-Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m2 zu reduzieren. Eine zweite Reduktion um 10 mg/m2 wird empfohlen, wenn die Toxizitäten persistieren oder wiederauftreten.

Übliche Dosierung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit einem Performance Status ECOG ≥2

Patienten mit ECOG ≥2 waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen. Deshalb sind Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse Infusion über etwa 60 min verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöse Bolusgabe verabreicht werden. Um die benötigte Infusionsdauer von etwa 60 Minuten zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von 25 mg/Minute nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängert werden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die Verfügbarkeit von angemessener Ausrüstung zur Reanimation muss sichergestellt sein.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs) einschliesslich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie wurden in klinischen Studien berichtet. Ramucirumab muss endgültig beendet werden bei Eintreten eines schweren ATE (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Perforationen

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwere Blutung

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine schwere Blutung erhöhen. Tritt bei Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Blutbild und Koagulationsparameter sollten bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden.

Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet, sowie bei Patienten mit mKRK und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor / Tremor, Rückenschmerzen / Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einer IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Plazebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Beeinträchtigte Wundheilung

Der Einfluss von Ramucirumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden. Aber da Ramucirumab eine antiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen Einfluss auf die Wundheilung haben könnte, muss die Ramucirumab-Therapie mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation unterbrochen werden. Wann nach dem operativen Eingriff Ramucirumab wieder gegeben werden kann, sollte anhand der klinischen Beurteilung bzgl. einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.

Falls ein Patient während der Therapie eine Wundheilungs-Komplikation erleidet, muss Ramucirumab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Ramucirumab muss bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sind nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar, hiervon ausgenommen sind Patienten mit Child-Pugh C, bei welchen keine Daten verfügbar sind. Ramucirumab sollte bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens einschliesslich einer hepatischen Enzephalopathie bleibt.

Verschlechterung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC

Bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose kann sich die Leberfunktion unter Behandlung mit Ramucirumab verschlechtern, was sich in Aszites, hepatischer Enzephalopathie und hepatorenalem Syndrom äussert. Diese Ereignisse wurden bei mit Ramucirumab behandelten Patienten mit höherer Rate berichtet als bei Patienten unter Placebo, einschliesslich Fälle mit Todesfolge. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.

Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)

Einzelfälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Ramucirumab behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Ramucirumab abgebrochen werden. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Cyramza an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fisteln

Patienten können einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein für die Entstehung von Fisteln bei der Behandlung mit Cyramza. Ramucirumab muss beendet werden bei Patienten, die Fisteln entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Es sind begrenzte Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance < 30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Natriumkontrollierte Diät

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 17.2 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält 86.2 mg Natrium. Dies entspricht 0.86% bzw. 4.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten, SN-38, wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden, und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die humane Fertilität sind nicht verfügbar. Tierstudien nach zu urteilen ist die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ramucirumab wahrscheinlich beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab

In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als unerwünschte Wirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.

Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue / Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, mKRK oder HCC gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)

Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Magenkarzinom

Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.

^a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0)

^b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.

^c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.

^d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl

^e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie

^f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.

^g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie

^h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen

ⁱ Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag

Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.

^a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.

^b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.

^c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.

^d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.

^e MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.

Kolorektales Karzinom (mKRK)

Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI.

Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der RAISE Studie

^a einschliesslich Fälle eines nephrotischen Syndroms.

^b MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.

In der RAISE-Studie bei Patienten mit mKRK und Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI war Proteinurie (1.5%) die häufigste (≥1%) Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Ramucirumab-Therapie geführt hat.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Posteriores reversibles Leukencephalopathie-Syndrom (PRES)

Im Rahmen der Phase III RAISE Studie wurde 1 Fall von PRES bei Patienten unter Ramucirumab beobachtet.

Hepatozelluläres Karzinom

Ramucirumab Monotherapie

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten basierend auf kombiniert ausgewerteten Daten aus den Studien REACH-2 (n = 197) und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 und REACH waren beides randomisierte, placebokontrollierte Monotherapie-Studien Phase 3 bei HCC. In der pivotalen Studie REACH-2 wurden nur Patienten mit Child-Pugh A eingeschlossen.

Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml)

^a Einschliesslich ein Fall eines nephrotischen Syndroms.

Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1% und < 5% der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7% Ramucirumab versus 0.9% unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen basieren auf Post-Marketing-Berichten:

Erkrankungen des Nervensystems:

Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES): selten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Thrombotische Mikroangiopathie: selten.

Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert:

Hämangiom: häufig.

Gefässerkrankungen:

Aneurysmen und Arteriendissektionen: Häufigkeit nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase 1-Studie untersucht worden mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper

Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.

Wirkungsmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der entscheidende Vermittler der vom vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angeregten Angiogenese. Ramucirumab ist ein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Im Ergebnis verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und seiner nachgeordneten Signalkaskaden, einschliesslich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, und neutralisiert damit die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Magenkarzinom

RAINBOW

RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (< 6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m² wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.

Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66.8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.

Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47.9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46.0% der Patienten, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.

Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0.81; 95% CI: 0.68 bis 0.96; p = 0.017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2.3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9.63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7.36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 – 0.752, p <0.0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4.4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2.9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27.9% und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16.1% (Odds Rate 2.140; 95% CI: 1.499 – 3.160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.

REGARD

REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1.5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.

Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus < 10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).

Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1 - 34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1 - 30) Plazebo.

11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5.2 Monate für Cyramza von 3.8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 – 0.620, p < 0.0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1.3 Monaten für Plazebo auf 2.1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40.1% für Cyramza und 15.8% für Plazebo.

Metastasiertes kolorektales Karzinom

RAISE

Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Plazebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m² über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m² zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2400 mg/m² als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).

Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung in der ITT-Population waren zu Behandlungsbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.

Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0.84; 95% CI: 0.73 bis 0.98; p = 0.022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1.6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11.7 Monate im Arm Plazebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Plazebo plus FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = 0.70 bis 0.90, p = 0.0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4.5 Monate für Plazebo plus FOLFIRI.

Vorab definierte Analysen des Gesamtüberlebens nach KRAS Mutationsstatus wurden durchgeführt. Die HR für das Gesamtüberleben betrug 0.82 (95% CI: 0.67 bis 1.0) bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-Tumor und 0.89 (95% CI: 0.73 bis 1.09) bei Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor.

Hepatozelluläres Karzinom

REACH-2

REACH-2 war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, in welcher 292 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und erhöhtem Ausgangswert für das Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml bei Studieneintritt (2:1) randomisiert wurden. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib auf, oder waren intolerant gegenüber Sorafenib. Geeignete Patienten zeigten Child-Pugh A und einen ECOG PS von 0 oder 1. Zudem bestand bei den Patienten entweder ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B und waren nicht länger für eine lokoregionale Therapie geeignet, oder sie wiesen ein BCLC Stadium C auf. Patienten mit Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung, unkontrollierter Rückenmarkskompression, schwerer Varizenblutung in den 3 Monaten vor Therapie oder Patienten mit Magen- oder Ösophagus-Varizen mit hohem Blutungsrisiko waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Grenze für das geforderte erhöhte AFP bei Eintritt in die REACH-2 Studie war festgelegt worden auf Basis der Überlebensergebnisse aus einer prä-spezifizierten, exploratorischen Subgruppenauswertung der REACH Studie, einer zuvor beendeten pivotalen klinischen Studie Phase 3 bei 565 Patienten mit HCC, die (1:1) randomisiert wurden auf Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC, und die einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib aufwiesen. In der REACH Studie zeigten Patienten, die mit Cyramza therapiert wurden und zu Beginn ein AFP ≥400 ng/ml aufwiesen, eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo, mit einer Hazard Ratio [HR] von 0.674 (95% CI: 0.508 bis 0.895, Cyramza medianes OS 7.8 Monate, Placebo 4.2 Monate) im Gegensatz zu Patienten mit einem Ausgangswert für AFP < 400 ng/ml, bei welchen eine HR von 1.093 beobachtet wurde (95% CI: 0.836 bis 1.428, Cyramza medianes OS 10.1 Monate, Placebo 11.8 Monate).

Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung zu Beginn der REACH-2 Studie waren ausgeglichen zwischen den Armen, ausgenommen AFP, welches in der Placebo-Gruppe niedriger war. Mit Cyramza behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 bis 0.949; p = 0.0199, Cyramza medianes OS 8.51 Monate, Placebo 7.29 Monate). Die wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2 wurden gestützt durch eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0.452; 95% CI: 0.339 bis 0.603; p < 0.0001, Cyramza medianes PFS 2.83 Monate, Placebo 1.61 Monate) und der Krankheitskontrollrate (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) bei Patienten unter Cyramza im Vergleich zu Placebo. Die objektive Ansprechrate im Arm Cyramza betrug 4.6% und im Arm Placebo betrug sie 1.1% (p = 0.1697).

Immunogenität

In 25 klinischen Studien wurden 94/3059 (3.1%) der mit Cyramza behandelten Patienten mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) positiv auf Anti-Ramucirumab-Antikörper (ADA) getestet, die unter Therapie aufgetreten waren (treatment emergent, TE). Neutralisierende Antikörper wurden bei 14 der 94 Patienten festgestellt, die positiv auf unter Therapie aufgetretene Anti-Ramucirumab-Antikörper getestet worden waren. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) wurden bei Patienten mit unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA+; 18.4% [7/38]) und Patienten ohne unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA-; 13.6% [94/691]) mit ähnlicher Häufigkeit beobachtet. Die Daten sind unzureichend zur Bestimmung von Effekten der Antikörper auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ramucirumab.

Pharmakokinetik

Absorption

Bezogen auf die Dosierung von 8 mg/kg alle 2 Wochen, lag das geometrische Mittel von Ramucirumab C_min im Serum vor Administration der vierten bzw. der siebten Dosis von Ramucirumab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bei 49.5 µg/ml (Bereich 6.3 - 228 µg/ml) bzw. 74.4 µg/ml (Bereich 13.8 - 234 µg/ml). Bei Patienten mit HCC betrug das geometrische Mittel von Ramucirumab C_min im Serum 44.1 μg/ml (Bereich 4.2 - 137 μg/ml) und 60.2 μg/ml (Bereich 18.3 - 123 μg/ml).

Im Serum von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom lag das geometrische Mittel der C_min nach einer Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46.3 μg/ml (Bereich 7.7 - 119 μg/ml) bzw. 65.1 μg/ml (Bereich 14.5 - 205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.

Resorption

Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien durchgeführt mit anderen Verabreichungsarten.

Distribution

Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV%]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 4.6 (20%).

Metabolismus

Der Metabolismus von Ramucirumab ist nicht untersucht worden. Antikörper werden hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut.

Elimination

Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV%) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0.0136 l/Std. (30%), und die mittlere Halbwertszeit betrug 10 Tage (28%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen.

Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.0-1.5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1.0-facher ULN und AST > ULN, n = 734) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5-3.0-facher ULN und jegliche AST, n = 28) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 1683). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3.0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis < 90 ml/min, n = 1033) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis < 60 ml/min, n = 431) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 14) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 1031).

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.

Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und / oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.

Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weiblichen Reproduktion, embryofetalen Entwicklung und postnatalen Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Effekte auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.

Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte nicht die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines Vollhautdefekt-Modells.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen zeitgleich gegeben oder gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Zubereitung

Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.

Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C bzw. für 4 Stunden bei 25 °C.

Die Infusionslösung darf nicht eingefroren oder geschüttelt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung

• Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche.
• Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung zu gewährleisten.
• Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.
• Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab. Verwenden Sie nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) als Verdünnungsmittel.

Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.

Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.

Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit einem 0.22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) nach Ende der Infusion gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65206 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève.

Stand der Information

August 2020.

Änderungsverzeichnis

Composizione

Principi attivi

Ramucirumab.

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina monocloridrato, sodio cloruro, glicina (E640), polisorbato 80 (E433), acqua per preparazioni iniettabili.

1 ml di concentrato contiene 1.72 mg di sodio, cioè 17.2 mg o 86.2 mg per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Cyramza è una soluzione dall'aspetto da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, pH 6.0.

Un ml del concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di ramucirumab.

Ogni flaconcino da 50 ml contiene 500 mg di ramucirumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma gastrico

Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine.

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato.

Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC)

Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ≥400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.

Per la popolazione esaminata nello studio vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti».

Posologia/Impiego

La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia.

Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ)

Cyramza in monoterapia

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Cyramza in associazione con paclitaxel

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell'infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula e un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel

Carcinoma del colon-retto

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg ogni 2 settimane somministrati mediante infusione endovenosa, prima della somministrazione di FOLFIRI. Prima della chemioterapia i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico completo. Per quanto riguarda i requisiti per la premedicazione e le raccomandazioni di posologia/impiego consultare l'informazione professionale sulle componenti di FOLFIRI.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Durata del trattamento

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile.

Premedicazione

Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (ad es. difenidramina) prima dell'infusione di ramucirumab. Se un paziente presenta una reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2, la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive. Dopo una seconda reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2, somministrare desametasone (o equivalente). In seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicamenti (o equivalenti): un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per es. difenidramina), paracetamolo e desametasone.

Per quanto riguarda i requisiti per la premedicazione e ulteriori informazioni consultare l'informazione professionale sulle componenti di FOLFIRI.

Aggiustamento della dose/titolazione

Reazioni correlate all'infusione

La velocità di infusione di ramucirumab deve essere ridotta del 50% per tutta la sua durata e per tutte le infusioni successive se il paziente manifesta una reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2. La somministrazione di ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospesa in caso di reazione correlata all'infusione di grado 3 o 4 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipertensione

La pressione arteriosa del paziente deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di ramucirumab e trattata se indicato clinicamente. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa in caso di ipertensione grave finché la pressione arteriosa risulti nuovamente sotto controllo con terapia medica. In presenza di ipertensione clinicamente significativa che non può essere controllata in modo tollerabile con la terapia antiipertensiva, la terapia con ramucirumab deve essere sospesa definitivamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proteinuria

Durante la terapia con ramucimurab i pazienti devono essere monitorati per rilevare l'eventuale sviluppo o peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva le proteine nelle urine risultano ≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell'arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria ha raggiunto nuovamente valori < 2 g/24 ore, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta (6 mg/kg ogni 2 settimane). Si raccomanda una seconda riduzione della dose (a 5 mg/kg ogni 2 settimane) se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore.

La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria risulta > 3 g/24 ore o nel caso di una sindrome nefrosica (vedere «Effetti indesiderati»).

Chirurgia elettiva o compromissione della guarigione delle ferite

La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva. Se si manifestano complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa finché la ferita è completamente guarita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa in caso di:

Gravi eventi tromboembolici arteriosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perforazioni gastrointestinali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravi sanguinamenti: sanguinamenti di grado 3 o 4 secondo il NCI CTCAE (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sviluppo spontaneo di fistole (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose di paclitaxel

La dose di paclitaxel deve essere ridotta in base al grado di tossicità. In presenza di una tossicità ematologica di grado 4 secondo il NCI CTCAE o di una tossicità non ematologica correlata a paclitaxel di grado 3, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel di 10 mg/m² per tutti i cicli successivi. Se queste tossicità persistono o si ripresentano si raccomanda un'ulteriore riduzione di 10 mg/m².

Posologia abituale

Per garantire la tracciabilità di medicamenti prodotti con metodi biotecnologici, si raccomanda di documentare nome commerciale e numero di lotto di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con un Performance Status ECOG ≥2

I pazienti con ECOG ≥2 sono stati esclusi dagli studi pivotali. Pertanto non sono note tollerabilità ed efficacia di Cyramza per questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità epatica limitata. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con limitazione lieve o moderata della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica»). Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab in pazienti con insufficienza epatica grave. Non sono raccomandate riduzioni della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità renale limitata. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con limitazone lieve, moderata o grave della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Pazienti anziani

Negli studi clinici REGARD e RAINBOW non c'è evidenza di un maggior rischio di eventi collaterali per i pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cyramza nei bambini e adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Dopo essere stato diluito, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti. Cyramza non deve essere somministrato in bolo per via endovenosa. Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di circa 25 mg/minuto; se necessario, la durata di infusione deve essere aumentata. Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato per rilevare l'eventuale comparsa di segni di reazioni correlate all'infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e deve essere assicurata la disponibilità di un'adeguata attrezzatura per la rianimazione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie citate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi tromboembolici arteriosi

Negli studi clinici sono stati riportati gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere «Posologia/impiego»).

Perforazioni gastrointestinali

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. In pazienti trattati con ramucirumab sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere «Posologia/impiego»).

Grave sanguinamento

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).

L'esame emocromocitometrico e i parametri della coagulazione devono essere regolarmente monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri trattamenti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Gravi emorragie gastrointestinali, inclusi casi con esito fatale, sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici con ramucirumab sono state riportate reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR). La maggior parte degli eventi si è verificata durante o successivamente a una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per rilevare eventuali segni di ipersensibilità. I sintomi includono rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi sono stati broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti con una IRR di grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con ramucirumab è stata riportata una maggiore incidenza di ipertensione grave rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. Una pregressa ipertensione deve essere tenuta sotto controllo prima di avviare un trattamento con ramucirumab. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata. Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di un'ipertensione grave fino a quando la pressione risulta controllata con l'ausilio di una terapia. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nel caso in cui un'ipertensione clinicamente significativa non possa essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere «Posologia/impiego»).

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.

Prima di iniziare il trattamento con Cyramza, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Compromissione della guarigione delle ferite

L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con ferite gravi o che non guariscono. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un'adeguata guarigione della ferita.

Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione di una ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza epatica

Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di Child-Pugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi o sindrome epatorenale. Per questi pazienti sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza, ad eccezione dei pazienti con Child-Pugh C per i quali non è disponibile alcun dato. In questi pazienti, ramucirumab deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica, compresa un’encefalopatia epatica.

Peggioramento della funzione epatica nei pazienti con HCC

Nei pazienti con HCC e cirrosi epatica la funzione epatica può peggiorare durante il trattamento con ramucirumab con conseguente sviluppo di ascite, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Questi eventi sono stati riferiti con una frequenza più elevata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, compresi casi con esito fatale. Nello studio pivotale REACH-2 sono stati inclusi solo pazienti con Child-Pugh A.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con ramucirumab sono stati riportati casi isolati di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES può manifestarsi con un'alterazione dello stato mentale, crisi epilettiche, nausea, vomito, mal di testa o disturbi visivi. La diagnosi di PRES viene confermata da una tomografia a risonanza magnetica (MRT). Nei pazienti che sviluppano PRES il trattamento con ramucirumab deve essere interrotto. La sicurezza di una nuova somministrazione di Cyramza a pazienti precedentemente affetti da PRES non è nota (vedere «Effetti indesiderati»).

Fistole

Durante il trattamento con Cyramza i pazienti possono essere esposti a un rischio maggiore di sviluppare fistole. Ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere «Posologia/Impiego»).

Insufficienza renale

Sono disponibili pochi dati di tollerabilità nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina calcolata < 30 ml/min.) trattati con ramucirumab (vedere «Posologia/impiego»).

Dieta povera di sodio

Ogni flaconcino da 10 ml contiene circa 17.2 mg di sodio e ogni flaconcino da 50 ml contiene circa 86.2 mg di sodio. Questi valori corrispondono rispettivamente allo 0.86% e al 4.3% della quantità di sodio massima giornaliera raccomandata dall'OMS, pari a 2 g, che deve essere assunta da un adulto con l'alimentazione.

Interazioni

Non sono state osservate interazioni fra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è risultata modificata quando il medicamento è stato somministrato in associazione a ramucirumab; viceversa la farmacocinetica di ramucirumab non è risultata alterata quando il medicamento è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con Cyramza e del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di ramucirumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali (vedere «Dati preclinici»). Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo la somministrazione di ramucirumab può provocare effetti indesiderati sulla gravidanza e sul feto. Cyramza non deve essere usato durante la gravidanza tranne nel caso in cui sia chiaramente necessario. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio nel proseguire la gravidanza e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Cyramza.

Allattamento

Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte materno. Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale siano ridotti. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell'uomo. Sulla base di studi sugli animali, è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi atti a rilevare gli effetti di ramucirumab sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda loro di non guidare e di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo degli effetti collaterali di ramucirumab

Negli studi pivotali gli eventi sono stati qualificati come effetti indesiderati se soddisfacevano criteri precedentemente definiti e se erano considerati come potenzialmente legati al ramucirumab, clinicamente e medicalmente rilevanti.

Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti (compresi gli effetti indesiderati più severi di grado ≥3) associati alla terapia antiangiogenica osservati nei pazienti trattati con ramucirumab in tutti gli studi clinici (in monoterapia o in associazione con chemioterapia citotossica) sono stati: perforazioni gastrointestinali, eventi tromboembolici arteriosi, gravi sanguinamenti, ipertensione, reazioni correlate all'infusione e proteinuria (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati nei pazienti trattati con ramucirumab sono stati neutropenia, stanchezza/astenia, leucopenia, epistassi, diarrea e stomatite.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati da pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato, mCRC o HCC sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al grado di severità. La frequenza deve essere indicata come segue:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100 a < 1/10)

Non comune (≥1/1'000 a < 1/100)

Raro (≥1/10'000 a < 1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Per ciascun gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono stati classificati in ordine di gravità decrescente.

Carcinoma gastrico

Ramucirumab in monoterapia nel carcinoma gastrico avanzato

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio REGARD, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in monoterapia associato alla migliore terapia medica di supporto (Best Supportive Care - BSC) o con placebo più BSC.

Tabella 2: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD.

^a Terminologia preferita MedDRA (Versione 15.0)

^b Non ci sono stati effetti collaterali di grado 5 per Cyramza. È stata evidenziata una (1) reazione avversa da medicamento di grado 4 per ipopotassiemia e una (1) per iposodiemia.

^c Vedere i criteri NCI CTCAE (Versione 4.0) per ogni grado di tossicità.

^d Termine preferito MedDRA incluse neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili

^e Termine preferito MedDRA incluse diminuita potassiemia e ipopotassiemia

^f. Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio e ischemia miocardica

^g. Termine preferito MedDRA inclusi aumento della pressione sanguigna e ipertensione

^h. Termine preferito MedDRA inclusi dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico

^i. Termine preferito MedDRA inclusi rash, rash papulare

Ramucirumab in associazione con paclitaxel nel carcinoma gastrico

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio RAINBOW, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con paclitaxel o placebo più paclitaxel.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati noti di un trattamento con paclitaxel consultare l'informazione professionale relativa a paclitaxel.

Tabella 3: Reazioni indesiderate al medicamento in pazienti trattati con ramucirumab in associazione a paclitaxel nello studio RAINBOW.

^a. Termine preferito MedDRA inclusi sepsi correlata a strumenti, sepsi polmonare, sepsi, sepsi neutropenica, shock settico, sepsi da stafilococco e sepsi biliare.

^b Termine preferito MedDRA inclusi polineuropatia acuta, anestesia, neuropatia assonale, sensazione di bruciore, disestesia, ipoestesia, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, disturbi sensoriali, perdita di percezione sensoriale, sensazione di bruciore della pelle e neuropatia tossica.

^c Inclusa cardiomiopatia ipertensiva

^d Termine preferito MedDRA incluse: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidaria, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.

^e Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio ed ischemia miocardica.

Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC)

Ramucirumab in associazione con FOLFIRI

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio RAISE, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con FOLFIRI o placebo più FOLFIRI.

Tabella 4: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab nello studio RAISE

^a Include casi di sindrome nefrosica.

^b Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio e ischemia miocardica.

Nello studio RAISE in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l'effetto collaterale del medicamento più frequente (≥1%) che ha portato all'interruzione del trattamento con ramucriumab è stata la proteinuria (1.5%).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nel quadro dello studio RAISE di fase III è stato osservato un caso di PRES in un paziente trattato con ramucirumab.

Carcinoma epatocellulare

Ramucirumab in monoterapia

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti trattati con ramucirumab sulla base di dati combinati valutati degli studi REACH-2 (n = 197) e REACH (pazienti con alfa-fetoproteina ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 e REACH erano entrambi studi di monoterapia di fase 3 randomizzati e controllati verso placebo in presenza di HCC. Nello studio pivotale REACH-2 sono stati inclusi solo pazienti con Child-Pugh A.

Tabella 5: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab sulla base di dati combinati degli studi REACH-2 e REACH (pazienti con alfa-fetoproteina ≥400 ng/ml)

^a Compreso un caso di sindrome nefrosica.

L'encefalopatia è un effetto collaterale che è stato riferito in ≥1% e <5% dei pazienti trattati con ramucirumab (4.7% ramucirumab versus 0.9% con placebo), che avevano ricevuto ramucirumab in monoterapia in presenza di HCC.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso:

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES): non comune.

Patologie del sistema emalinfopoietico:

Microangiopatia trombotica: non comune.

Neoplasmi benigni, maligni e non specificati:

Emoangioma: comune.

Patologie vascolari:

Aneurismi e dissezioni arteriose: frequenza non nota.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non ci sono dati sul sovradosaggio nell'uomo. Cyramza è stato studiato in uno studio di fase 1 con una somministrazione fino a 10 mg/kg ogni 2 settimane senza raggiungere una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio deve essere utilizzata una terapia di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC21, antineoplastici, anticorpi monoclonali

Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0).

Meccanismo d'azione

Il recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (recettore 2 VEGF) è il mediatore principale dell'angiogenesi mediata dal VEGF. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest'ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l'attivazione ligando indotta del recettore 2 del VEGF e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi attivate dai mitogeni p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotte dal ligando.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma gastrico

RAINBOW

RAINBOW, uno studio internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel, è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea [GEJ]) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate - ORR). I pazienti dovevano avere presentato una progressione di malattia durante o entro 4 mesi dall'ultima somministrazione della terapia di prima linea e un ECOG-Performance Status (PS) di 0-1. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel (n = 330) o placebo più paclitaxel (n = 335). La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica d'origine, tempo alla progressione dall'inizio della terapia di prima linea (< 6 mesi verso ≥6 mesi) e misurabilità della malattia. Cyramza a una dose di 8 mg/kg o placebo sono stati somministrati mediante infusione endovenosa ogni 2 settimane (nei giorni 1 e 15) di un ciclo di 28 giorni. Paclitaxel a una dose di 80 mg/m² è stato somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni.

La maggior parte dei pazienti randomizzati nello studio (75%) aveva ricevuto precedentemente una politerapia a base di platino e fluoropirimidine senza antracicline. I restanti pazienti (25%) avevano ricevuto precedentemente regimi di combinazione contenenti fluoropirimidine e platino con antracicline. Due terzi dei pazienti aveva sviluppato una progressione di malattia durante la prima linea di trattamento (66.8%). Le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia erano generalmente bilanciate fra i due bracci di trattamento: l'età mediana era di 61 anni; 71% dei pazienti era di sesso maschile; 61% erano caucasici, 35% asiatici; l'ECOG PS era 0 nel 39% dei pazienti e 1 nel 61% dei pazienti; l'81% dei pazienti aveva una malattia misurabile e il 79% dei pazienti aveva un carcinoma gastrico; il 21% aveva un adenocarcinoma della GEJ. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato una progressione della malattia entro 6 mesi dall'inizio della terapia di prima linea. Per i pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel, la mediana della durata della terapia è stata di 19 settimane; per i pazienti trattati con placebo più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 12 settimane.

Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi indesiderati: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel, contro l'11% dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. Dopo l'interruzione del trattamento, una terapia antineoplastica sistemica è stata somministrata al 47.9% dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più paclitaxel e al 46.0% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più paclitaxel.

La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.81; 95% CI: da 0.68 a 0.96; p = 0.017). È stato rilevato un incremento nella mediana della sopravvivenza di 2.3 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 9.63 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 7.36 mesi nel braccio placebo più paclitaxel. La sopravvivenza libera da progressione è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 - 0.752, p <0.0001). Si è riscontrato un incremento nella mediana di PFS di 1.5 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 4.4 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 2.9 mesi in quello placebo più paclitaxel. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]) di Cyramza più paclitaxel è stato del 27.9% mentre in quello placebo più paclitaxel è stato del 16.1% (Odds ratio 2.140; 95% CI: 1.499 - 3.160). Miglioramenti nell'OS e nella PFS sono stati osservati in maniera consistente nei sottogruppi pre-specificati basati su età, genere, razza e nella maggior parte degli altri sottogruppi analogamente pre-specificati.

REGARD

REGARD, uno studio multicentrico internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, è stato condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato, recidivato, inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea [GEJ]) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival); quelli secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) e la quota di sopravvivenza libera da progressione su 12 settimane. I pazienti dovevano avere presentato una progressione di malattia durante o entro 4 mesi dall'ultima somministrazione della terapia di prima linea per uno stadio metastatico, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall'ultima somministrazione di quest'ultima e dovevano avere un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) di 0 o 1. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una bilirubina totale di ≤1.5 mg/dl e valori di AST e ALT ≤3 volte il limite superiore di normalità (ULN) o ≤5 volte l'ULN se erano presenti metastasi epatiche.

I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere un'infusione endovenosa di Cyramza 8 mg/kg (n = 238) o di placebo (n = 117) ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per calo ponderale nei 3 mesi precedenti (≥10% verso < 10%), regione geografica e sede del tumore primario (stomaco verso giunzione gastroesofagea).

I pazienti che erano stati arruolati nello studio avevano ricevuto in precedenza un trattamento combinato con platino e fluoropirimidina (81%), un trattamento contenente fluoripirimidina senza platino (15%) o un trattamento contenente platino senza fluoropirimidina (4%). I 2 gruppi di trattamento erano paragonabili in relazione alle caratteristiche iniziali demografiche e della patologia: l'età mediana era di 60 anni, il 70% dei pazienti erano maschi, il 77% caucasici e il 16% asiatici, l'ECOG Performance Status era 0 nel 28% e 1 nel 72% dei pazienti; il 91% dei pazienti aveva una malattia misurabile, il 75% dei pazienti aveva carcinoma gastrico, il 25% adenocarcinoma della GEJ. Nella maggior parte dei pazienti (85%) durante o successivamente alla terapia di prima linea si era registrata progressione della malattia, mentre negli altri pazienti durante o successivamente a terapia adiuvante. Non sono stati inclusi pazienti con cirrosi epatica Child-Pugh B o C nello studio REGARD. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli (range 1 - 34) di un trattamento con Cyramza e 3 cicli (range 1 - 30) di placebo.

L'11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% di quelli trattati con placebo hanno interrotto lo studio a causa di eventi indesiderati. La sopravvivenza globale è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: da 0.603 a 0,998; p = 0.0473), corrispondente a una riduzione del rischio di morte del 22% e a un incremento della mediana di sopravvivenza fino a 5.2 mesi per Cyramza rispetto ai 3.8 mesi del placebo. La sopravvivenza libera da progressione è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 - 0.620, p < 0.0001), corrispondente a una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte e a un incremento della sopravvivenza mediana libera da progressione fino a 2,1 mesi per Cyramza rispetto a 1.3 mesi del placebo. La percentuale di sopravvivenza libera da progressione dopo 12 settimane è stata del 40.1% per Cyramza e del 15.8% per il placebo.

Carcinoma del colon-retto metastatico

RAISE

RAISE è uno studio internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più FOLFIRI contro placebo più FOLFIRI che è stato condotto su pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico che hanno avuto una progressione di malattia durante o dopo terapia di prima linea con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina. I pazienti dovevano avere un ECOG-PS di 0 o 1 e una progressione di malattia entro 6 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose della terapia di prima linea. Un totale di 1072 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere o Cyramza 8 mg/kg (n = 536) o placebo (n = 536), in associazione con FOLFIRI. Lo schema di trattamento con FOLFIRI era: irinotecan 180 mg/m² somministrato in 90 minuti e acido folinico 400 mg/m² somministrato in parallelo in 120 minuti; seguiti dalla somministrazione in bolo di 400 mg/m² di 5-fluorouracile (5-FU) in 2-4 minuti, seguiti dalla somministrazione per infusione continua di 2.400 mg/m² di 5 FU in 46-48 ore. I cicli di trattamento in entrambi i bracci sono stati ripetuti ogni 2 settimane. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS), quelli secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

All'inizio del trattamento le caratteristiche basali e demografiche per la popolazione ITT erano simili tra i due bracci di trattamento.

La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0.84; 95% CI: da 0.73 a 0.98; p = 0.022). È stato rilevato un incremento di 1.6 mesi nella mediana di sopravvivenza globale a favore del braccio di trattamento con Cyramza più FOLFIRI: 13.3 mesi nel braccio Cyramza più FOLFIRI e 11.7 mesi nel braccio placebo più FOLFIRI. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = da 0.70 a 0.90, p = 0.0005). È stato rilevato un incremento nella mediana di PFS di 1.2 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 5.7 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 4.5 mesi in quello placebo più FOLFIRI.

Sono state condotte analisi pre-specificate della sopravvivenza globale in base allo stato di mutazione KRAS. L'HR della sopravvivenza globale è stato 0.82 (95% CI: da 0.67 a 1.0) nei pazienti con un tumore KRAS normale (wild type) e 0.89 (95% CI: a 0.73 a 1.09) nei pazienti con un tumore KRAS mutato.

Carcinoma epatocellulare

REACH-2

REACH-2, uno studio globale, randomizzato in doppio cieco di ramucirumab più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, ha randomizzato 292 pazienti (rapporto 2:1) con carcinoma epatocellulare (HCC) e un elevato valore basale di alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 ng/ml al momento dell'entrata nello studio. I pazienti arruolati nello studio erano andati in progressione durante o dopo trattamento con sorafenib oppure erano intolleranti al sorafenib. I pazienti eleggibili al trattamento erano Child-Pugh A e presentavano un ECOG PS 0 o 1. In aggiunta, i pazienti potevano essere sia Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B e non più trattabili con terapia locoregionale sia BCLC di stadio C. Erano esclusi dallo studio pazienti con metastasi cerebrali, patologia leptomeningea, compressione incontrollata del midollo spinale, sanguinamento delle varici di tipo severo nei 3 mesi precedenti il trattamento o varici gastriche o esofagee ad alto rischio di sanguinamento. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. La soglia di elevati livelli di AFP come requisito per entrare nello studio REACH-2 è stata definita in base ai risultati di sopravvivenza emersi da un'analisi esploratoria di un sottogruppo pre-pianificato dello studio REACH, precedente studio clinico pivotale di fase 3 in cui 565 pazienti con HCC sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere ramucirumab più BSC o placebo più BSC in seguito a progressione durante o dopo trattamento con sorafenib. Nello studio REACH i pazienti che erano stati trattati con Cyramza e che inizialmente presentavano un AFP ≥400 ng/ml hanno registrato un miglioramento dell'OS rispetto a placebo, con un Hazard Ratio [HR] di 0.674 (95% CI: 0.508 a 0.895, OS mediana di Cyramza 7.8 mesi, placebo 4.2 mesi) a differenza dei pazienti con un valore al basale di AFP < 400 ng/ml, in cui è stato osservato un HR di 1.093 (95% CI: 0.836 a 1.428, OS mediana di Cyramza 10,1 mesi, placebo 11.8 mesi). Nello studio REACH-2 le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia dei pazienti erano bilanciate tra i bracci, ad eccezione dei livelli di AFP, più bassi nel gruppo placebo. I pazienti trattati con Cyramza hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 a 0.949; p = 0.0199, OS mediana di Cyramza OS 8.51 mesi, placebo 7.29 mesi). I risultati importanti di efficacia di REACH-2 erano corroborati da un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (HR 0.452; 95 % CI: 0.339 a 0.603; p < 0.0001, PFS mediana con Cyramza 2.83 mesi, placebo 1.61 mesi) e del tasso di controllo della malattia (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) nei pazienti trattati con Cyramza rispetto a placebo. Il tasso di risposta obiettiva nel braccio Cyramza è stato del 4.6% e nel braccio placebo è stato dell'1.1% (p = 0.1697).

Immunogenicità

In 25 studi clinici 94/3059 (3.1%) dei pazienti trattati con Cyramza e sottoposti ad ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) sono risultati positivi agli anticorpi anti-ramucirumab (ADA) emersi nel corso del trattamento (treatment emergent, TE).

Sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 14 dei 94 pazienti che erano risultati positivi agli anticorpi anti-ramucirumab emersi nel corso del trattamento.

Reazioni correlate all'infusione (IRR) in pazienti con ADA emersi nel corso del trattamento (TE ADA+; 18.4% [7/38]) sono state osservate con la stessa frequenza in pazienti senza ADA emersi nel corso del trattamento (TE ADA-; 13,6% [94/691]).

Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti degli anticorpi sull'efficacia o sulla tollerabilità di ramucirumab.

Farmacocinetica

Assorbimento

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni 2 settimane, le medie geometriche della C_min di ramucirumab prima della quarta e della settima somministrazione di ramucirumab in monoterapia sono state, rispettivamente, di 49.5 µg/ml (range di 6.3 - 228 µg/ml) e di 74.4 µg/ml (range di 13.8 - 234 µg/ml) nel siero prelevato da pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato. Nei pazienti con HCC la media geometrica della C^min di ramucirumab nel siero è stata di 44.1 μg/ml (range 4.2 - 137 μg/ml) e 60,2 μg/ml (range 18.3 - 123 μg/ml).

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni 2 settimane in associazione a FOLFIRI, le medie geometriche della C_min di ramucirumab prima della terza e della quinta somministrazione di ramucirumab sono state, rispettivamente, di 46.3 μg/ml (range di 7.7 - 119 μg/ml) e di 65.1 μg/ml (range di 14.5 - 205 μg/ml) nel siero prelevato da pazienti affetti da carcinoma colon-rettale metastatico.

Riassorbimento

Cyramza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre modalità di somministrazione.

Distribuzione

In base a un'analisi farmacocinetica della popolazione (PopPK) il volume medio di distribuzione (coefficiente di variazione % [CV%]) dopo somministrazione di 8 mg/kg ogni 2 settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane allo stato stazionario per ramucirumab è stato di 4.6 L (20%).

Metabolismo

Il metabolismo di ramucirumab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante reazioni cataboliche.

Eliminazione

In base all'analisi PopPK, la clearance media (CV %) di ramucirumab dopo somministrazione di 8 mg/kg ogni 2 settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane è stata di 0.0136 L/ora (30%), e l'emivita media è stata di 10 giorni (28%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ramucirumab.

In base all'analisi PopPK, l'esposizione a ramucirumab è risultata simile in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (bilirubina totale >1.0-1.5 il limite superiore di normalità [ULN] e qualunque valore di AST o di bilirubina totale ≤1.0 ULN e AST > ULN, n = 734) o con compromissione epatica di grado moderato (bilirubina totale > 1.5-3.0 ULN e qualunque valore di AST, n = 28) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ≤ ULN, n = 21683). Ramucirumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3.0 ULN e qualunque valore di AST).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ramucirumab. In base all'analisi PopPK, l'esposizione a ramucirumab è risultata simile in pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥60 a < 90 mL/min, n = 1033), di grado moderato (CrCl ≥30 a < 60 mL/min, n = 431) o con compromissione renale grave (CrCl 15 - 29 mL/min, n = 14) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥90 mL/min, n = 1031).

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicità genetica di ramucirumab.

Gli organi bersaglio identificati in studi di tossicità su scimmie cynomolgus sottoposte a dosi ripetute erano rene (glomerulonefriti), osso (ispessimento e anormale ossificazione endocondrale della cartilagine di accrescimento epifisaria) e organi riproduttivi femminili (riduzione del peso delle ovaie e dell'utero). In diversi organi è stato riscontrato un grado minimo di infiammazione e/o infiltrazione di cellule mononucleate.

Non sono stati condotti studi per la valutazione della tossicità riproduttiva legata a ramucirumab. Tuttavia, modelli animali collegano angiogenesi, VEGF e VEGF recettore 2 agli aspetti critici della riproduzione femminile, sviluppo embriofetale e sviluppo postnatale. Sulla base del meccanismo d'azione di ramucirumab, è probabile che quest'ultimo inibisca l'angiogenesi e provochi effetti indesiderati sulla fertilità (ovulazione), lo sviluppo della placenta, lo sviluppo del feto e lo sviluppo postnatale in modelli animali.

Una singola dose di ramucirumab non ha compromesso la cicatrizzazione delle ferite nelle scimmie su cui era stato applicato un modello incisionale a tutto spessore.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Cyramza non deve essere somministrato o miscelato con soluzioni di destrosio.

Stabilità

Flaconcino non aperto

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata sulla confezione con «EXP».

Stabilità dopo apertura

Dopo diluizione

Se preparata come indicato, una soluzione per infusione Cyramza non contiene conservanti antimicrobici.

La stabilità chimica e fisica di Cyramza dopo la preparazione è stata dimostrata per 24 ore a temperature fra 2°C e 8°C o per 4 ore a 25°C in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%).

La soluzione per infusione non deve essere congelata né agitata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 - 8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, vedere «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Diluizione del medicamento prima dell'applicazione

• Non agitare il flaconcino.
• Preparare la soluzione per infusione usando una tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione preparata.
• Ogni flaconcino è monouso. Prima della diluizione controllare il contenuto dei flaconcini per individuare la presenza di particelle visibili e segni di un'alterazione del colore (Cyramza 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve avere un aspetto da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, senza la presenza di particelle visibili). Se viene identificata la presenza di particelle o di un'alterazione del colore, gettare via il flaconcino.
• Calcolare la dose e il volume di ramucirumab necessari per preparare la soluzione per infusione. I flaconcini contengono 100 mg o 500 mg come soluzione di ramucirumab da 10 mg/ml. Usare solo il sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) soluzione iniettabile come diluente.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa preriempito:

In base al volume calcolato di ramucirumab, togliere il volume corrispondente della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) dal contenitore per infusione endovenosa preriempito da 250 ml. Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab nel contenitore per infusione. Il volume finale nel contenitore deve essere di 250 ml. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare un'adeguata miscelazione. NON AGITARE E NON CONGELARE LA SOLUZIONE PER INFUSIONE. Non diluire con altre soluzioni per infusione. Non co-somministrare tramite lo stesso accesso venoso con altri medicamenti o infusioni contenenti elettroliti.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa vuoto:

Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab in un contenitore per infusione vuoto. Aggiungere una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) nel contenitore per rendere il volume totale di 250 ml. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare un'adeguata miscelazione. NON AGITARE E NON CONGELARE LA SOLUZIONE PER INFUSIONE. Non co-somministrare tramite lo stesso accesso venoso con altri medicamenti o infusioni contenenti elettroliti.

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati per escludere la presenza di particelle prima della somministrazione. Se viene identificata la presenza di particelle, gettare via la soluzione per infusione.

Gettare via la porzione non utilizzata di ramucirumab rimasta nel flaconcino, in quanto il prodotto non contiene conservanti antimicrobici.

Somministrare mediante pompa per infusione: per l'infusione di ramucirumab deve essere usata una linea di infusione separata con un filtro di 0,22 µm con bassa capacità legante alle proteine. Al termine dell'infusione la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%).

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da esso devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

65206 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Änderungsverzeichnis

Composition

Principes actifs

Ramucirumab.

Excipients

Histidine, monochlorhydrate d'histidine, chlorure de sodium, glycine (E640), polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.

1 ml de concentré contient 1.72 mg de sodium, soit 17.2 mg resp. 86.2 mg par flacon ponctionnable.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6.0.

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de ramucirumab.

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de ramucirumab.

Chaque flacon de 50 ml contient 500 mg de ramucirumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer gastrique

Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.

Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.

Cancer colorectal métastatique (CCRM)

Cyramza, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

Cyramza en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire dont l’alpha-fœtoprotéine (AFP) est ≥400 ng/ml, après un traitement par le sorafénib.

Pour la population examinée dans l'étude, voir sous «Mises en garde et précautions» et sous «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.

Adénocarcinome gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)

Cyramza en monothérapie

La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.

Cyramza en association avec le paclitaxel

La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours, avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1: Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel

Cancer colorectal

La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, administrée en perfusion intraveineuse avant l'administration de FOLFIRI. Avant la chimiothérapie, les patients doivent avoir une numération globulaire complète. Veuillez tenir compte des informations professionnelles des divers composants de FOLFIRI en ce qui concerne les exigences pour la prémédication et les recommandations posologiques/le mode d'emploi.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Prémédication

Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente déjà un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent). Ensuite, pour les perfusions ultérieures, on administrera en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.

Consultez les informations professionnelles respectives du paclitaxel et des composants de FOLFIRI pour connaître les prémédications requises et toute autre information complémentaire.

Ajustement de la posologie / titration

Effets liés à la perfusion

Le débit de la perfusion de ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des perfusions ultérieures si le patient manifeste un effet lié à la perfusion de grade 1 ou 2. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'effet lié à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).

Hypertension

La tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale appropriée. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).

Protéinurie

Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie déterminée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement peut être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.

Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir «Effets indésirables»).

Opération chirurgicale non urgente ou trouble de la cicatrisation

Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Mises en garde et précautions»).

Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement dans les situations suivantes:

Événements thrombo-emboliques artériels sévères (voir «Mises en garde et précautions»).

Perforations gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).

Hémorragie sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).

Apparition spontanée de fistules (voir «Mises en garde et précautions»).

Ajustements de la dose de paclitaxel

La dose de paclitaxel doit être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.

Posologie usuelle

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par génie génétique, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients ayant un Performance Status ECOG ≥2

Les patients ayant un ECOG ≥2 étaient exclus des études pivots. On ne connaît donc pas la tolérance et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Patients âgés

Dans les études cliniques REGARD et RAINBOW, il n'y a pas eu d'indication que les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque plus élevé de développer des événements indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. Au besoin, la durée de perfusion sera éventuellement augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.

Mises en garde et précautions

Événements thrombo-emboliques artériels

Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Perforations gastro-intestinales

Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été décrits chez des patients traités avec le ramucirumab. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hémorragie sévère

Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque d’hémorragie sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux hémorragies et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque d’hémorragie.

Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel, ainsi que chez des patients atteints de CCRM recevant un traitement de ramucirumab en association avec FOLFIRI.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalées lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension

Une augmentation de l'incidence d'hypertensions sévères a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Cyramza, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Trouble de la cicatrisation

L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique et la cicatrisation adéquate de la plaie.

Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par le ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique

Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. On ne dispose que de données limitées chez ces patients sur l'efficacité et la sécurité; en sont de plus exclus les patients dont le Child-Plugh est de classe C, pour lesquels il n'y a pas de données. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie hépatique.

Détérioration de la fonction hépatique chez des patients atteints de CHC

Chez les patients atteints de CHC et de cirrhose hépatique, la fonction hépatique peut se détériorer sous traitement par le ramucirumab, ce qui se traduit par de l'ascite, une encéphalopathie hépatique et un syndrome hépatorénal. Ces événements ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez des patients traités par le ramucirumab que chez des patients sous placebo, y compris avec des cas d'issues fatales. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Des cas isolés de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités avec le ramucirumab. Le PRES peut se manifester par une altération de l'état psychique, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles de la vision. Le diagnostic du PRES est confirmé par tomographie de résonance magnétique (TRM). Chez les patients qui développent un PRES, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu. La sécurité d'une nouvelle administration de Cyramza à des patients qui ont présenté auparavant un PRES n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).

Fistules

Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par Cyramza. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté chez les patients développant des fistules (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale

On dispose de données limitées de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine <30 ml/min) traités par le ramucirumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Régime hyposodé

Chaque flacon de 10 ml contient 17.2 mg de sodium et chaque flacon de 50 ml contient 86.2 mg de sodium. Ceci correspond respectivement à 0.86% et 4.3% de l'apport journalier maximal de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte (2 g).

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du ramucirumab et les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38, n'ont pas été affectées par un traitement d'association avec le ramucirumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement par le ramucirumab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.

Allaitement

On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Cyramza et au moins 3 mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'être humain. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes en lien avec le traitement et affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité du ramucirumab

Dans les études pivots, des événements ont été qualifiés d'effets indésirables s'ils remplissaient des critères définis au préalable et étaient considérés comme potentiellement liés au ramucirumab, cliniquement significatifs et médicalement révélateurs.

Les effets indésirables cliniquement significatifs (y compris les effets indésirables les plus sévères de grade ≥3) associés au traitement anti-angiogénique qui ont été observés chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'ensemble des études cliniques (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été: perforations gastro-intestinales, événements thrombo-emboliques artériels, hémorragies sévères, hypertension, réactions dues à la perfusion et protéinurie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: neutropénie, fatigue/asthénie, leucopénie, épistaxis, diarrhées et stomatite.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé, d'un CCRM ou d'un CHC sont listés ci-dessous selon la classification par classes de système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1000)

Très rares (<1/10'000)

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Cancer gastrique

Ramucirumab en monothérapie dans le cancer gastrique avancé

Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 REGARD menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (Best Supportive Care, BSC) ou dans un groupe sous placebo associé aux BSC.

Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude REGARD.

^a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0)

^b Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec Cyramza. Seuls un cas d'hypokaliémie et un cas d'hyponatrémie de grade 4 ont été observés.

^c Se reporter aux critères NCI CTCAE (Version 4.0) pour la définition de chaque degré de toxicité.

^d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles

^e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie

^f Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.

^g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension

^h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique

ⁱ Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse

Ramucirumab en association avec le paclitaxel dans le cancer gastrique

Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 RAINBOW menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en association avec le paclitaxel ou dans un groupe sous placebo plus paclitaxel.

Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel

Tableau 3: effets indésirables chez des patients traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel dans l'étude RAINBOW.

^a Terme privilégié de MedDRA: septicémie liée à des instruments, septicémie pulmonaire, septicémie, septicémie neutropénique, choc septicémique, septicémie à staphylocoques et septicémie biliaire.

^b Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.

^c Inclut cardiomyopathie hypertensive.

^d Terme privilégié de MedDRA: hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de Mallory-Weiss, méléna, hémorragie œsophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.

^e  Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.

Cancer colorectal (CCRM)

Ramucirumab en association avec FOLFIRI

Le tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets indésirables sur la base des résultats de l'étude RAISE, une étude de phase 3 menée chez des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique (CCRM) randomisés pour recevoir un traitement de ramucirumab plus FOLFIRI ou de placebo plus FOLFIRI.

Tableau 4: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude RAISE

^a y compris des cas de syndrome néphrotique.

^b Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.

Dans l'étude RAISE menée chez des patients atteints de CCRM et traités avec le ramucirumab plus FOLFIRI, la protéinurie (1.5%) était l'effet indésirable le plus fréquent (≥1%) ayant entraîné un arrêt du traitement avec le ramucirumab.

Description d'effets indésirables choisis

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Dans le cadre de l'étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.

Carcinome hépatocellulaire

Ramucirumab en monothérapie

Le tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets secondaires observés chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base de données combinées évaluées à partir des études REACH-2 (n = 197) et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 et REACH étaient toutes deux des études de phase 3 sur la monothérapie, randomisées, contrôlées avec placebo dans le CHC. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.

Tableau 5: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base des données combinées de REACH-2 et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥ 400 ng/ml)

^a Y compris un cas de syndrome néphrotique.

L'encéphalopathie hépatique est un effet indésirable qui a été rapporté chez ≥1% et <5% des patients traités avec le ramucirumab (4.7% ramucirumab versus 0.9% sous placebo), qui ont reçu une monothérapie de ramucirumab pour un CHC.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants se basent sur les rapports post-commercialisation:

Affections du système nerveux:

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES): rare.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Micro-angiopathie thrombotique: rare.

Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées:

Hémangiome: fréquent.

Affections vasculaires:

Anévrismes et dissections artérielles: fréquence indéterminée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'être humain. Cyramza a été administré dans le cadre d'une étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être mise en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC21, agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux

Le ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain obtenu par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules de souris (cellules NS0).

Mécanisme d'action

Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de la cascade de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Efficacité et sécurité clinique

Cancer gastrique

RAINBOW

RAINBOW, une étude globale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel, a été menée chez 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (< de 6 moins versus ≥6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Une majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66.8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.

Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47.9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46.0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.

La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.81; IC 95%: 0.68 à 0.96; p=0.017). Un allongement de la médiane de la survie de 2.3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9.63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7.36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.635; IC 95%: 0.536 à 0.752; p<0.0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1.5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4.4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2.9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27.9% et il était de 16.1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds ratio 2.140; IC 95%: 1.499 - 3.160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.

REGARD

REGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC (Best Supportive Care) à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.

Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1.5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe recevant un placebo (n= 117) toutes les 2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur la base des critères suivants: la perte de poids au cours des 3 mois précédents (≥10% et <10%), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus jonction gastro-œsophagienne).

Les patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1 - 34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1 - 30) de placebo.

11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; IC 95%: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5.2 mois pour Cyramza, par rapport à 3.8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0.483, IC 95% = 0.376 – 0.620, p <0.0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1.3 mois pour le placebo à 2.1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40.1% pour Cyramza et à 15.8% pour le placebo.

Cancer colorectal métastatique

RAISE

RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m² administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m² administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m² en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m² administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base de la population en ITT étaient similaires dans les deux bras de traitement au début du traitement.

Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0.84; IC 95%: 0.73 à 0.98; p=0.022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1.6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11.7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0.79; IC 95%: 0.70 à 0.90; p=0.0005). Il y avait une augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1.2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4.5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.

Des analyses prédéfinies de l'OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR de l'OS était de 0.82 (IC 95%: 0.67 à 1.0) chez les patients présentant une tumeur KRAS de type sauvage et de 0.89 (IC 95%: 0.73 à 1.09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.

Carcinome hépatocellulaire

REACH-2

REACH-2 était une étude globale, randomisée, en double aveugle, sur le ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus placebo plus BSC, dans laquelle 292 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et présentant une valeur initiale élevée d'alpha-fœtoprotéine (AFP) ≥400 ng/ml ont été randomisés dans un rapport de 2:1. Les patients inclus dans l'étude présentaient une progression pendant ou après un traitement avec le sorafénib ou étaient intolérants au sorafénib. Les patients appropriés présentaient un Child-Pugh A et un ECOG PS de 0 ou 1. De plus les patients présentaient soit un Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B et n'étaient plus éligibles pour une thérapie locorégionale, soit un BCLC stade C. Les patients avec des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, une compression non contrôlée de la moelle épinière, une grave hémorragie de varices au cours des 3 mois qui ont précédé le traitement ou les patients avec des varices gastriques ou œsophagiennes et un risque élevé d'hémorragie étaient exclus de l'étude. Le critère primaire était la survie globale. La limite pour l'augmentation exigée de l'AFP à l'inclusion dans l'étude REACH-2 avait été fixée sur la base des résultats de survie d'une évaluation exploratoire pré-spécifiée de sous-groupes de l'étude REACH, une étude clinique pivot de phase 3 terminée auparavant, menée chez 565 patients atteints de CHC qui étaient randomisés (1:1) pour recevoir le ramucirumab plus BSC ou un placebo plus BSC et qui présentaient une progression pendant ou après un traitement antérieur avec le sorafénib. Dans l'étude REACH , les patients traités avec Cyramza qui avaient au début de l'étude une AFP ≥400 ng/ml, ont montré une amélioration de l'OS par rapport au placebo, avec un Hazard Ratio [HR] de 0.674 (IC à 95%: de 0.508 à 0.895, OS médiane sous Cyramza 7.8 mois, placebo 4.2 mois), contrairement aux patients qui avaient une valeur initiale d'AFP <400 ng/ml, chez lesquels un HR de 1.093 a été observé (IC à 95%: de 0.836 à 1.428, OS médiane sous Cyramza  10.1 mois, placebo 11.8 mois).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base au début de l'étude REACH-2 étaient similaires entre les groupes, à l'exception de l'AFP, qui était plus basse dans le groupe sous placebo. Les patients traités avec Cyramza ont présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS par rapport au placebo (HR 0.710; IC à 95%: de 0.531 à 0.949; p = 0.0199, OS médiane sous Cyramza 8.51 mois, placebo 7.29 mois). Les résultats importants d'efficacité de REACH-2 étaient corroborés par une analyse statistiquement significative de la survie sans progression (HR 0.452; IC à 95%: de 0.339 à 0.603; p <0.0001, PFS médiane sous Cyramza 2.83 mois, placebo 1.61 mois) et du taux de contrôle de la maladie (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) chez les patients sous Cyramza, par rapport au placebo. Le taux de réponse objective dans le bras sous Cyramza a été de 4.6% et dans le bras sous placebo, il était de 1.1% (p = 0.1697).

Immunogenicité

Dans 25 études cliniques, 94/3059 (3.1%) patients traités avec Cyramza se sont avérés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab (ADA) dans un ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), anticorps qui étaient apparus sous traitement (treatment emergent, TE). Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 14 des 94 patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab apparus sous traitement. Des réactions dues à la perfusion ont été observées avec la même fréquence chez des patients qui présentaient des ADA survenus en cours de traitement (TE ADA+ 18.4% [7/38]) et chez des patients qui ne présentaient pas d'ADA survenus en cours de traitement (TE ADA-; 13.6% [94/691]. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.

Pharmacocinétique

Absorption

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la C_min sérique du ramucirumab était de 49.5 μg/ml (entre 6.3 et 228 μg/ml) et de 74.4 μg/ml (entre 13.8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Chez les patients atteints de CHC, la moyenne géométrique de la C_min sérique du ramucirumab était de 44.1 μg/ml (entre 4.2 et 137 μg/ml) et de 60.2 μg/ml (entre 18.3 et 123 μg/ml)

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la C_min de ramucirumab étaient de 46.3 μg/ml (entre 7.7 et 119 μg/ml) et de 65.1 μg/ml (entre 14.5 et 205 μg/ml) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.

Résorption

Cyramza est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.

Distribution

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du ramucirumab au steady state (coefficient de variation en % [CV]) après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 4.6 l (20%).

Métabolisme

Le métabolisme du ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.

Élimination

Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0.0136 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 10 jours (28%).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.

Selon l’analyse PopPC, l’exposition au ramucirumab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1.0-1.5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d’ASAT ou bilirubine totale ≤1.0 fois ULN et ASAT>ULN, n = 734) ou d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1.5-3.0 fois la LSN et quel que soit le taux d’ASAT, n = 28) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 1683). Le ramucirumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3.0 fois la ULN et quel que soit le taux d’ASAT).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.

Selon l’analyse PopPC, l’exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min, n = 1033), modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min, n = 431) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 ml/min, n = 14) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 1031).

Données précliniques

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab. Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-fœtal et au développement post-natal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, le développement des fœtus et le développement post-natal.

Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant un modèle d'incision d'épaisseur totale.

Remarques particulières

Incompatibilités

Cyramza ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.

Stabilité

Flacon non ouvert

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après dilution

Lorsque les instructions de préparation sont respectées, les solutions pour perfusion de Cyramza ne contiennent aucun conservateur antimicrobien.

Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2°C et 8°C ou 4 heures à 25°C.

La solution de perfusion ne doit être ni congelée ni agitée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Dilution du médicament avant l'utilisation

• Ne pas secouer le flacon.
• Préparer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.
• Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules visibles ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.
• Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) comme diluant.

En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:

Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.

En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:

Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.

Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules visibles.

Jeter toute portion non utilisée de ramucirumab restant dans le flacon car le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien.

Administrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0.22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65206 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève

Mise à jour de l’information

Août 2020

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