Zerbaxa Trockensub 1.5 g Durchstf 10 pcs

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Citronensäure (wasserfrei), L-Arginin, Stickstoff.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, enthält 1 g ceftolozanum und 0,5 g tazobactamum.

(Nach Rekonstitution mit 10 ml Verdünnungsmittel beträgt das Endvolumen ca. 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

• Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI), in Kombination mit Metronidazol
• Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)
• Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP)

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere diejenigen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen. Es wird empfohlen, dass die Diagnose und der Therapiebeginn mit Zerbaxa im Spital unter Supervision eines Spezialisten erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zerbaxa ist zur intravenösen Infusion bestimmt.

Das für Zerbaxa empfohlene Dosierungsschema ist in der nachfolgenden Tabelle je nach Art der Infektion angegeben (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min

*In Kombination mit einem gegen Gram-positive Krankheitserreger wirksamen Antibiotikum zu verwenden, falls vermutet wird oder bekannt ist, dass solche am infektiösen Prozess beteiligt sind (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die übliche Behandlungsdauer für diese Indikationen liegt bei 4 bis 14 Tagen (siehe Tabelle 1). Sie hängt jedoch von der Schwere und dem Ort der Infektion ab sowie dem/der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf des Patienten.

Rekonstitution des sterilen Pulvers: siehe «Sonstige Hinweise».

Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Leberinsuffizienz.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Kombination Ceftolozan/Tazobactam wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden.

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 2 angegeben, angepasst werden.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsschemen für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz

* CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt

** Alle Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zerbaxa bei Patienten im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Eine Behandlung mit Zerbaxa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Zerbaxa ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
• einer Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika der Cephalosporin-Klasse
• einer schweren Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicilline oder Carbapeneme)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich.

Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertreter der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam Antibiotika, einschliesslich Ceftolozan/Tazobactam, berichtet (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zerbaxa unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.

Unempfindliche Organismen

Wie bei anderen Antibiotika auch kann die Anwendung von Zerbaxa zu einer Proliferation von unempfindlichen Mikroorganismen, darunter Pilzen, führen. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sollte eine angemessene Therapie begonnen werden.

Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potentielles Risiko einer hämolytischen Anämie

Cephalosporine haben als Wirkstoffklasse eine Tendenz, sich an der Membranoberfläche roter Blutkörperchen anzusammeln und mit den gegen sie gerichteten Antikörpern zu reagieren. Daraus resultiert ein positiver Coombs-Test und in sehr seltenen Fällen eine hämolytische Anämie.

Serologische Tests zur Kreuzverträglichkeit (Cross-Match) können beeinflusst werden.

In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).

Einschränkungen klinischer Daten

Die Erfahrung mit schwer immunsupprimierten Patienten, Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, und Patienten, die eine schwere Neutropenie aufweisen, ist beschränkt, da diese Populationen von den Phase 3 Studien ausgeschlossen wurden.

Patienten mit Prostatitis oder refraktärer Harnwegsinfektion, die eine antibiotische Langzeitbehandlung (>7 Tage) benötigten, wurden von den Phase 3 Studien ausgeschlossen.

In einer Studie bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war die häufigste Diagnose eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess (420/970 [43,3%] Patienten), von denen 137/420 (32,6%) zu Studienbeginn eine diffuse Peritonitis hatten. Ca. 82% aller Patienten in der Studie hatten einen APACHE-II-Score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 und 2,3% hatten initial eine Bakteriämie. Bei den klinisch evaluierbaren (CE) Patienten lagen die klinischen Heilungsraten für Ceftolozan/Tazobactam bei 293 Patienten im Alter unter 65 Jahren bei 95,9% und bei 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber bei 87,8%.

Es liegen nur wenige klinische Daten für Patienten mit nosokomialen Infektionen vor, insbesondere für komplizierte Harnwegsinfektionen. In den klinischen Phase 3 Studien präsentierten sich in der Indikation komplizierte intraabdominelle Infektionen 58/375 Patienten in der Zerbaxa-Gruppe mit einer nosokomialen Infektion und in der Indikation komplizierte Harnwegsinfektionen 15/340.

Wirkspektrum

Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Mortalität

In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.

Niereninsuffizienz

Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

In einer Subgruppen-Analyse einer Phase 3 Studie zu cIAI waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis ≤50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL >50 ml/min. Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.

Tabelle 3: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)

Interaktionen

OAT1- und OAT3-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid bewirkt keinen Anstieg der Tazobactam-Plasmakonzentrationen. Jedoch können Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z.B. Probenecid), die Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen. Es ist keine andere signifikante Arzneimittelinteraktion mit Implikation von Membrantransportern zu erwarten.

Weitere vermutete Interaktionen

Aufgrund von In-vitro- und In-vivo-Studien sollten keine signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen der Kombination Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Die Studien bei Mäusen und/oder Ratten zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität, selbst nicht bei maternotoxischen Dosen. Tazobactam ist plazentagängig.

Die Studien bei Mäusen und Ratten zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.

Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig, d.h. wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das Risiko informiert werden, dem der Fetus ausgesetzt werden könnte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Stillende Frauen dürfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die eventuellen Risiken für die Frau und das Kind übersteigt.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und das Paarungsverhalten gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.

In Anbetracht der berichteten unerwünschten Wirkungen (wie Schwindelgefühle) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen während der Behandlung eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis

Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion falls angemessen) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% für jede Indikation) bei Patienten unter Zerbaxa waren Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Fieber.

Tabelle der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben

^a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.

Todesfälle

In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen.

Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Beginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.

Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».

Tabelle 5: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI

Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie

Zerbaxa wurde in einer kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei nosokomialer Pneumonie untersucht, wobei insgesamt 361 Patienten mit Zerbaxa (3 g alle 8 Stunden, mit Anpassung an die Nierenfunktion falls angemessen) und 359 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Meropenem 1 g alle 8 Stunden) für bis zu 14 Tage behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten war 60 Jahre (Spanne 18 bis 98 Jahre) über die Behandlungsarme. Ca. 44% der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Die meisten in die Studie aufgenommenen Patienten (71%) waren männlich. Alle Probanden waren mechanisch beatmet und 92% waren auf einer Intensivpflegestation (ICU) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mediane APACHE II Score war 17. Tabelle 6 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben.

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben, aufgegliedert nach Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung

^a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 3 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen.

^b Einschliesslich Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile Infektion, Clostridium Test positive

^c Einschliesslich Kleinhirnblutung, zerebrales Hämatom, Hirnblutung, Blutung intrakraniell, hemorrhagischer Schlaganfall, hemorrhagische Transformation eines Hirninfarkts, intraventrikuläre Blutung, Subarachnoidalblutung, Subduralhämatom.

^d Einschliesslich akutes Nierenversagen, Anurie, Azotämie, Oligurie, prärenales Versagen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Ein Behandlungsabbruch aufgrund von behandlungsbezogenen unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 1,1% (4/361) der Patienten unter Zerbaxa und 1,4% (5/359) der Patienten unter Meropenem.

Tabelle 7: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie

Laborwerte

Es ist möglich, dass sich während der Behandlung mit Zerbaxa ein positiver direkter Coombs Test entwickelt. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 0,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 0% bei Patienten unter Behandlung mit dem Vergleichspräparat in klinischen Studien zu cUTI und cIAI. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 31,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 3,6% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu nosokomialer Pneumonie. In klinischen Studien gab es in keiner Behandlungsgruppe Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse bei Patienten, die einen positiven direkten Coombs Test entwickelten.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Unbekannt: Über schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wurde bei Patienten berichtet, welche mit Beta-Lactam Antibiotika behandelt wurden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet.

Die höchste in klinischen Studien erhaltene Einzeldosis Zerbaxa beträgt 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam.

Im Falle einer Überdosierung muss Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Es liegen jedoch keine Informationen zum Einsatz von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vor. Durch Dialyse wurden ungefähr 66% von Ceftolozan, 56% von Tazobactam sowie 51% des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DI54

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Zerbaxa ist ein Antibiotikum, das aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor besteht.

Ceftolozan gehört zu den Antibiotika der Cephalosporin-Klasse. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Ceftolozan besitzt eine hohe Affinität für die PBP von Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (CI50 0,07 mg/l), PBP1c (CI50 0,64 mg/l), PBP2 (CI50 1,36 mg/l), PBP3 (CI50 0,02 mg/l) und PBP4 (CI50 0,29 mg/l)] sowie für das PBP3 von Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).

Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam. Es ist ein irreversibler Inhibitor der Beta-Lactamasen der Klasse A mit breitem und erweitertem Spektrum, welche am häufigsten verantwortlich für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen sind. Tazobactam erweitert das antimikrobielle Spektrum von Ceftolozan, indem es Beta-Lactamase produzierende Bakterien mit einschliesst.

Zerbaxa ist stabil gegenüber häufigen Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien, einschliesslich der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen (TEM-1, TEM-2, SHV-1), von Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), von chromosomalem ampC von Pseudomonas, von Oxacillinasen (OXA-2, OXA-5, OXA-23), des Verlusts des Aussenmembran-Porins (OprD)) und Hochregulierung von Effluxpumpen (MexXY, MexAB). Diese Resistenzmechanismen können die Aktivität von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien, einschliesslich Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae reduzieren.

In der 2017 Surveillance Study (PACTS, Programm zur Beurteilung der Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit) war die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 3948 Isolaten von Enterobacteriaceae, welche von allen Quellen von Europäischen Spitälern gesammelt wurden, 88% und bei Isolaten von gegen Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL), nicht-Carbapenem resistenten Enterobacteriaceae waren 74,3% auf Ceftolozan/Tazobactam empfindlich. Die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 878 in Europäischen Spitälern gesammelten P. aeruginosa Isolaten war 88,2%. Wenn Ceftolozan/Tazobactam bei Isolaten getestet wurde, die nicht empfindlich auf Ceftazidim, Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam waren, waren 52,4%, 61,4% bzw. 58,4% empfindlich auf Ceftolozan/Tazobactam.

Resistenzmechanismen

Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Lactamen können die Produktion von Beta-Lactamasen, die Veränderung der PBP durch Akquisition eines Gens oder die Veränderung des Ziels, die Hochregulierung von Effluxpumpen und der Verlust des Aussenmembran-Porins umfassen.

Die klinischen Isolate können mehrere Beta-Lactamasen produzieren, verschiedene Niveaus von Beta-Lactamasen exprimieren oder Veränderungen der Aminosäuresequenzen und andere bisher noch nicht identifizierte Resistenzmechanismen aufweisen.

Zerbaxa ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Serin-Carbapenemasen (K. pneumoniae-Carbapenemasen) und Metallo-Beta-Lactamasen produzieren.

Isolate, die gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, können gegenüber Zerbaxa empfindlich sein, auch wenn es eine Kreuzresistenz geben kann.

Breakpoints für Empfindlichkeitstests:

Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat folgende Breakpoints für die minimale Hemmkonzentration festgelegt:

* basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden

** basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen.

Verhältnis(se) Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Für Tazobactam wurde der PD-Index, welcher mit einer Wirksamkeit assoziiert ist, als Prozentsatz des Dosisintervalls festgelegt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen Schwellenwert (%T>Schwellenwert) überschreitet. Die Zeit oberhalb einer Schwellenkonzentration wurde als der Parameter bestimmt, der die Wirksamkeit von Tazobactam in vitro und in vivo in nicht-klinischen Modellen am besten vorhersagt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in klinischen Wirksamkeits- und Sicherheits-Studien zu cIAI, cUTI und nosokomialer Pneumonie durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlenen Dosisschemen von Zerbaxa.

Kardiale Elektrophysiologie

Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte spezifische Erreger

Die klinische Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in-vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Gram-negative Bakterien

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive Bakterien

Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius

Gram-negative Anaerobier

Bacteroides fragilis

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis

Gram-negative Bakterien

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie

Gram-negative Bakterien

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Erreger

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schliessen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen.

Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens

Gram-positive Aerobier

Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae

Anaerobe Mikroorganismen

Fusobacterium spp, Prevotella spp

Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe Sektion «Dosierung/Anwendung»).

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die folgenden Spezies nicht gegen die Kombination Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

Daten aus klinischen Studien

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 979 hospitalisierte Erwachsene mit cIAI randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden) in Kombination mit Metronidazol (500 mg intravenös alle 8 Stunden) mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Behandlungstage verglichen wurde. Die komplizierten intraabdominellen Infektionen umfassten Appendizitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magen-/Duodenalperforation, intestinale Perforation und andere Ursachen für intraabdominelle Abszesse und Peritonitis. Die Mehrzahl der Patienten (75%) wurde in Osteuropa aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.

Die CE Population umfasste 774 Patienten; das mediane Alter lag bei 49 Jahren und 58,7% der Patienten waren Männer. Die häufigste Diagnose, die bei 47,7% der Patienten gestellt wurde, war eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess. Eine diffuse Peritonitis lag bei Studieneinschluss bei 35,9% der Patienten vor.

Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 8 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 9 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.

Tabelle 8: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

CE=klinisch evaluierbar; KI=Konfidenzintervall; ITT=Intention to Treat; N=Zahl der Patienten in der spezifizierten Population; n=Zahl der Patienten in der spezifischen Kategorie.

^a Das 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.

^b Unter Anwendung eines data-as-observed Approaches.

^c Unter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.

Die klinischen Heilungsraten lagen in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit Infektionen des Kolons und bei älteren Patienten (>65 Jahre) unter denjenigen der allgemeinen Population. Die klinischen Heilungsraten in der CE Population bei Patienten mit Infektionen des Kolons lagen bei 84,2% (32/38) für den Arm Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol bzw. 87,5% (42/48) für den Meropenem Arm. Die klinischen Heilungsraten bei den Patienten >65 Jahren betrug für die Kombination Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol 87,8% (72/82) und für Meropenem 93,3% (70/75).

Tabelle 9: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)

In einer Subgruppe von E.-coli- und K.-pneumoniae-Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cIAI entsprach, wurden mit Genotypisierungstests in 53 von 601 Fällen (9%) bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis

Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Studieneinschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥10⁵ auf <10³ CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Studieneinschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.

Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Studieneinschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.

Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 10). Tabelle 11 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).

Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 10). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 10).

Tabelle 10: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

^a Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden

^b 750 mg intravenös einmal täglich

^c Das 99%-Konfidenzintervall basierte auf der stratifizierten Newcombe-Methode.

Tabelle 11: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)

In einer Subgruppe von Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cUTI entsprachen, wurden mit Genotypisierungstests bei 100 Patienten der ME Population bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.

Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie

Insgesamt 726 hospitalisierte erwachsene Patienten mit beatmeter nosokomialer Pneumonie (einschliesslich im Spital erworbene Pneumonie [HAP] und beatmungsassoziierte Pneumonie [VAP]) wurden in eine multinationale, doppelblinde Studie aufgenommen, im Rahmen derer Zerbaxa 3 g (Ceftolozan 2 g und Tazobactam 1 g) intravenös alle 8 Stunden mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) während 8 bis 14 Behandlungstagen, verglichen wurde.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 7 bis 14 Tage nach Ende der Behandlung stattfand. Die Gesamtmortalität bei Tag 28 war ein wichtiger vordefinierter sekundärer Endpunkt. Die Population zur Analyse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte war die Intention to Treat (ITT) Population, welche alle randomisierten Patienten umfasste.

Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren,. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.

Das mediane Alter der 726 Patienten in der ITT Population war 62 Jahre, 44% der Population waren mindestens 65 Jahre, 22% der Population waren mindestens 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren von weisser Hautfarbe (83%), männlich (71%) und aus Osteuropa (64%). Der mediane APACHE II Score war 17 und 33% der Probanden hatten einen APACHE II Score von mindestens 20 zum Ausgangszeitpunkt. Alle Probanden wurden mechanisch beatmet und 519 (71%) hatten eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP). Zum Zeitpunkt der Randomisierung war die Mehrheit der Probanden für mindestens 5 Tage hospitalisiert (77%), beatmet für mindestens 5 Tage (49%) und auf einer Intensivpflegestation (ICU) (92%). Ca. 36% der Patienten wiesen zum Ausgangszeitpunkt eine Niereninsuffizienz auf und 14% hatten eine mässige bis schwere Insuffizienz (CrCL <50 ml/min). Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (CrCL <15 ml/min) wurden von der Studie ausgeschlossen. Ca. 13% der Probanden hatten eine erfolglose vorangehende antibiotische Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie und eine Bakterämie lag bei 15% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt vor. Wichtige Komorbiditäten umfassten chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Diabetes mellitus und Stauungsherzinsuffizienz mit einer Rate von 12%, 22% bzw. 16%.

In beiden Behandlungsgruppen erhielten die meisten Patienten (63,1%) die Studientherapie über 8 bis 14 Tage wie im Protokoll spezifiziert.

In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 12).

Tabelle 12: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)

^‡ Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.

In der ITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit renaler Hyperclearance zum Ausgangszeitpunkt (CrCL ≥150 mg/min) vergleichbar: 40/67 (59,7%) für Zerbaxa und 39/64 (60,9%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 10/67 (14,9%) bzw. 7/64 (10,9%). Bei denjenigen Patienten mit erfolgloser vorangehender antibiotischer Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie waren die klinischen Heilungsraten 26/53 (49,1%) für Zerbaxa und 15/40 (37,5%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 12/53 (22,6%) bzw. 18/40 (45%). Bei Patienten mit Bakteriämie zu Studienbeginn waren die klinischen Heilungsraten 30/64 (46,9%) für Zerbaxa und 15/41 (36,6%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 23/64 (35,9%) bzw. 13/41 (31,7%).

Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 13 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.

Tabelle 13: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)

In der mITT Population wurde eine mikrobiologische Heilung per Proband bei 193/264 (73,1%) der mit Zerbaxa behandelten Patienten und bei 168/247 (68,0%) der mit Meropenem behandelten Patienten erreicht. Ähnliche Ergebnisse wurden in der ME Population bei 81/115 (70,4%) bzw. 74/118 (62,7%) Patienten erreicht, welche Protokoll-adhärente mITT Patienten umfasste, bei denen zum Ausgangszeitpunkt ein LRT Erreger beim entsprechenden Colony-Forming Unit (CFU)/ml Grenzwert wuchs.

In einer Subgruppe von Enterobacteriaceae Isolaten von beiden Studienarmen, welche die vordefinierten Kriterien für Beta-Lactam Empfindlichkeit erfüllten, wurden mit Genotypisierungstests bei 157/511 Fällen (30,7%) bestimmte ESBL Gruppen (z.B. TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren ähnlich wie die Gesamtergebnissen der Studie.

Pharmakokinetik

Die C_max und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t_½) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.

Distribution

Die Bindung von Ceftolozan und Tazobactam an humane Plasmaproteine liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Das mittlere Verteilungsvolumen (%VK) der Kombination Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen (n=51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21%) für Ceftolozan und 18,2 l (25%) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.

Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.

Metabolismus

Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.

Elimination

Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 – 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10 – 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Kombination Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.

Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden mit intakter Nierenfunktion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verarbreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Erhöhte renale Clearance

Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu allen Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit der Kombination Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.

Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer unterhalb des humantherapeutischen Bereichs liegenden Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten war mit einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC) assoziiert, die tiefer war als die Ceftolozan-Plasma-AUC bei der höchst empfohlenen Dosis von 2 Gramm alle 8 Stunden beim Menschen.

Die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen war beeinträchtigt (reduziertes Körpergewicht, Zunahme der Totgeburten) in Verbindung mit einer Toxizität für die Muttertiere nach intraperitonealer Anwendung von Tazobactam bei Ratten.

Umweltverträglichkeitsprüfung (UVP)

Die Beurteilung des Umweltrisikos von Ceftolozan und Tazobactam wurde im Einklang mit den europäischen Richtlinien zur UVP durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Beurteilungen zeigen kein nennenswertes Risiko von Ceftolozan und Tazobactam für die Umwelt (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Die Kompatibilität von Zerbaxa mit anderen Arzneimitteln wurde nicht nachgewiesen. Zerbaxa darf weder mit Lösungen, die andere Arzneimittel enthalten, gemischt noch diesen physisch zugesetzt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nach dem auf dem Behälter nach «EXP» bezeichneten Datum nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das korrekt verdünnte Präparat in einem Infusionsbeutel unmittelbar nach seiner Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen betreffend der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, ausser die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrung von rekonstituierten Lösungen (siehe auch Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch» oben): Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) muss die Zerbaxa-Lösung in den Infusionsbeutel überführt und verdünnt werden.

Die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung von Zerbaxa dürfen nicht eingefroren werden.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zerbaxa enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung der Dosen

Der Inhalt jeder Durchstechflasche von Zerbaxa wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml pro Durchstechflasche. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam) pro Durchstechflasche.

ACHTUNG: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.

• Zubereitung der Dosis à 2 g/1 g: Den gesamten Inhalt zweier Durchstechflaschen mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml je) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 1,5 g/0,75 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) und etwa 5,7 ml von einer zweiten Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 500 mg/250 mg: Etwa 5,7 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 300 mg/150 mg: Etwa 3,5 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 250 mg/125 mg: Etwa 2,9 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• Zubereitung der Dosis à 100 mg/50 mg: Etwa 1,2 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung müssen visuell inspiziert werden, um ein eventuelles Vorhandensein von Partikeln oder eine abnormale Verfärbung vor der Verabreichung festzustellen, falls die Lösung und der Empfänger es erlauben. Die Infusionslösung von Zerbaxa ist klar und farblos bis leicht gelblich. Farbabweichungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirkstärke des Arzneimittels.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Richtlinien zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65472 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Mai 2020.

MK7625A-IV-SCAR-class-labelling/RCN000014374

Composition

Principes actifs

Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.

Excipients

Chlorure de sodium, acide citrique (anhydre), L-arginine, azote.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 1 g de ceftolozanum et 0,5 g de tazobactamum.

(Après reconstitution avec 10 ml de diluant, le volume final est d'environ 11,4 ml. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes de l'adulte, dues de manière avérée ou présumée à des germes reconnus sensibles:

• Infections intra-abdominales compliquées (IIAc), associées au métronidazole
• Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite (voir rubrique «Mises en garde et précautions, Limites des données cliniques»)
• Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zerbaxa aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste.

Posologie/Mode d’emploi

Zerbaxa est destiné à la perfusion intraveineuse.

Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa est présenté dans le tableau qui suit par type d'infection (Tableau 1).

Tableau 1: Dose de Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) par type d'infection chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min

* À utiliser en association avec un antibiotique efficace contre les pathogènes à Gram positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

La durée habituelle du traitement pour ces indications est de 4 à 14 jours (voir Tableau 1). Cependant, elle doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'(les) agent(s) pathogène(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient.

Reconstitution de la poudre stérile: voir «Remarques particulières».

La durée de perfusion est de 1 heure pour Zerbaxa. La rubrique «Remarques particulières» apporte des détails supplémentaires concernant les incompatibilités ainsi que des instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'association ceftolozane/tazobactam est éliminée principalement par les reins.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ainsi que chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose doit être adaptée comme indiqué dans le Tableau 2.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr estimée >50 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Tableau 2: Schémas posologiques recommandés pour Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) chez les patients insuffisants rénaux

* ClCr estimée par la formule de Cockcroft-Gault

** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées en 1 heure.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zerbaxa chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Zerbaxa est déconseillé chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Zerbaxa est contre-indiqué chez des patients ayant:

• une hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
• une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines
• une hypersensibilité grave (p.ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la classe des bêta-lactamines (p.ex. pénicillines ou carbapénèmes)

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves, parfois mortelles, sont possibles.

Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir rubrique «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre antibiotique appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.

Réactions cutanées graves aux médicaments

Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines, y compris le ceftolozan/tazobactam (voir aussi rubrique «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, il faut cesser immédiatement le Zerbaxa et envisager une thérapie alternative.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibactériens et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec Zerbaxa (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces types d'infection peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelle. Il est donc important d'envisager ce diagnostic pour les patients présentant des diarrhées pendant ou après administration de Zerbaxa. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Zerbaxa et l'application de mesures de soutien, ainsi que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.

Organismes non sensibles

Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de Zerbaxa peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de surinfection pendant le traitement, une thérapie adéquate doit être mise en place.

Séroconversion au test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

Les céphalosporines, en tant que classe de principes actifs, ont tendance à s'agréger à la surface membranaire des globules rouges et de réagir avec des anticorps dirigés contre elles. Il en découle un test de Coombs positif et dans de très rares cas une anémie hémolytique.

Les tests sérologiques de compatibilité croisée (cross-match) peuvent être influencés.

Dans les études cliniques avec Zerbaxa, une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 98 patients, mais aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique (voir rubrique «Effets indésirables, Paramètres biologiques»).

Limites des données cliniques

L'expérience avec les patients gravement immunodéprimés, les patients recevant un traitement immunosuppresseur et les patients présentant une neutropénie grave est limitée, car ces populations ont été exclues des essais de phase 3.

Les patients souffrant de prostatite ou d'infection urinaire réfractaire nécessitant un traitement antibiotique à long terme (>7 jours) ont été exclus des essais de phase 3.

Dans un essai, chez les patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.

Peu de données cliniques sont disponibles sur les patients souffrants d'infections nosocomiales, en particulier pour les infections urinaires compliquées. Dans les études cliniques de phase 3, pour l'indication infections intra-abdominales compliquées, 58/375 patients dans le groupe Zerbaxa présentaient une infection nosocomiale et pour l'indication infections des voies urinaires compliquées, 15/340.

Spectre d'action

Zerbaxa a une efficacité très limitée sur certains organismes à Gram positif et anaérobies (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si de tels pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Mortalité

Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de ces décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début de l'étude (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.

Insuffisance rénale

La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir rubrique «Instructions posologiques particulières»)

Dans une analyse de sous-groupe d'une étude de phase 3 sur les IIAc, les taux de guérison clinique étaient plus faibles chez les patients ayant à l'inclusion une ClCr de 30 à ≤50 ml/min par rapport à ceux avec une ClCr >50 ml/min. La réduction des taux de guérison clinique a été plus marquée dans le bras de Zerbaxa plus métronidazole par rapport au bras de méropénème. Une tendance similaire a également été observée dans l'étude sur les IVUc. Les patients souffrant d'insuffisance rénale au début du traitement doivent être contrôlés fréquemment afin de détecter tout changement de la fonction rénale pendant le traitement et la dose de Zerbaxa doit être ajustée le cas échéant.

Tableau 3: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc, selon la fonction rénale au début du traitement (population MITT)

Interactions

Inhibiteurs de l'OAT1 et de l'OAT3

L'administration conjointe de l'association ceftolozane/tazobactam avec le furosémide, un substrat de l'OAT1 et de l'OAT3, n'augmente pas les concentrations plasmatiques de tazobactam. Cependant, les médicaments qui inhibent l'OAT1 ou l'OAT3 (probénécide, par exemple) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de tazobactam. Aucune autre interaction médicamenteuse significative impliquant des transporteurs membranaires ne devrait se produire.

Autres interactions suspectées

Aucune interaction médicamenteuse significative ne devrait se produire entre l'association ceftolozane/tazobactam et les substrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP), au vu des études in vitro et in vivo.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les études animales sur le tazobactam ont révélé une toxicité reproductive (voir rubrique «Données précliniques»).

Les études chez la souris et/ou le rat ont montré que le tazobactam entraîne une toxicité sur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité n'a été obtenue même à des doses maternotoxiques. Le tazobactam traverse la barrière placentaire.

Les études chez la souris et le rat ont montré que le ceftolozane n'entraîne pas de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. On ignore si le ceftolozane traverse la barrière placentaire.

Zerbaxa ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement indiqué, c'est-à-dire si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques pour la femme enceinte et pour le fœtus. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.

Allaitement

Le passage du ceftolozane et du tazobactam dans le lait maternel reste à déterminer. Les femmes qui allaitent ne doivent être traitées que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fertilité

Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Des études de fertilité menées sur des rats n'ont montré aucun effet sur la fertilité ni sur l'accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou après administration en intraveineuse de ceftolozane (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Compte tenu des effets indésirables rapportés (telles que des sensations vertigineuses), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite

Zerbaxa a été évalué dans des essais cliniques de phase 3 contrôlés par médicament de comparaison portant sur des infections intra-abdominales compliquées ou des infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant au total 1015 patients traités avec Zerbaxa (1 g/0,5 g en IV toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 1032 patients traités par le comparateur (lévofloxacine 750 mg par jour pour les infections des voies urinaires compliquées et méropénème 1 g toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales compliquées) pendant 14 jours au maximum.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% pour chaque indication) touchant les patients recevant Zerbaxa ont été: nausées, diarrhée, céphalée et fièvre.

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 indique les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc.

Tableau 4: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients recevant Zerbaxa dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc

^a La dose de Zerbaxa pour injection était de 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant. Dans les essais sur les IIAc, Zerbaxa était donné en association avec le métronidazole.

Décès

Dans les essais sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des maladies sous-jacentes.

Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co)-infection par un entérocoque.

Voir rubrique «Mises en garde et précautions, Mortalité».

Tableau 5: Effets indésirables occasionnels dans les essais cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc

Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique

Zerbaxa a été évalué dans un essai clinique contrôlé de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, incluant au total 361 patients traités par Zerbaxa (3 g toutes les 8 heures, dose ajustée selon la fonction rénale le cas échéant) et 359 patients traités par le comparateur (1 g de méropénème toutes les 8 heures) pendant une durée allant jusqu'à 14 jours. L'âge moyen des patients traités était de 60 ans (intervalle de 18 à 98 ans) dans tous les groupes de traitement. Env. 44% des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. La plupart des patients inclus dans l'étude (71%) étaient des hommes. Tous les patients étaient sous ventilation mécanique et 92% étaient dans une unité de soins intensifs (USI) au moment de la randomisation. Le score APACHE II médian était de 17. Le Tableau 6 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Zerbaxa dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale.

Tableau 6: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Zerbaxa dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, et classés selon la classe de système d'organe et le terme préférentiel

^a La dose de Zerbaxa pour injection était de 3 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant.

^b Incluant colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium difficile, test positif au Clostridium

^c Incluant hémorragie cérébelleuse, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, AVC hémorragique, transformation hémorragique d'un infarctus cérébral, hémorragie intraventriculaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural.

^d Incluant défaillance rénale aiguë, anurie, azotémie, oligurie, défaillance prérénale, défaillance rénale, insuffisance rénale.

Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables liés au traitement chez 1,1% (4/361) des patients sous Zerbaxa et chez 1,4% (5/359) des patients sous méropénème.

Tableau 7: Effets indésirables occasionnels dans un essai clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale

Valeurs de laboratoire

Le test de Coombs direct peut devenir positif pendant le traitement par Zerbaxa. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 0,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 0% chez les patients traités par le comparateur dans les essais cliniques portant sur les IIAc et les IVUc. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 31,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 3,6% chez les patients traités par le méropénème dans l'essai clinique portant sur la pneumonie nosocomiale. Dans les essais cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant présenté un test de Coombs direct positif quel que soit le groupe de traitement.

Effets indésirables après commercialisation

Inconnus: Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»)

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

La dose unique maximale de Zerbaxa reçue dans les essais cliniques est de 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam.

En cas de surdosage, Zerbaxa doit être arrêté et un traitement de soutien général doit être administré. Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse. Cependant, aucune information n'est disponible concernant l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage. Environ 66% de ceftolozane, 56% de tazobactam et 51% du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DI54

Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Zerbaxa est un antibactérien composé d'une céphalosporine et d'un inhibiteur de la bêta-lactamase.

Le ceftolozane appartient aux antimicrobiens de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce son activité bactéricide par liaison à des protéines de liaison des pénicillines (PLP), entraînant l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire et ensuite la mort de la cellule. Le ceftolozane présente une forte affinité pour les PLP de Pseudomonas aeruginosa [PLP1b (CI50 0,07 mg/l), PLP1c (CI50 0,64 mg/l), PLP2 (CI50 1,36 mg/l), PLP3 (CI50 0,02 mg/l) et PLP4 (CI50 0,29 mg/l)] et pour la PLP3 d'Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).

Le tazobactam, une bêta-lactamine apparentée structurellement aux pénicillines, est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases de classe A à large spectre et à spectre étendu, responsables le plus fréquemment de la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines. Le tazobactam élargit le spectre antimicrobien du ceftolozane pour y inclure des bactéries productrices de bêta-lactamase.

Zerbaxa est stable face aux mécanismes fréquents de résistance des bactéries à Gram négatif, incluant la production de bêta-lactamases à large spectre (TEM-1, TEM-2, SHV-1), de bêta-lactamases à spectre étendu (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), de l'AmpC chromosomique de Pseudomonas, d'oxacillinases (OXA-2, OXA-5, OXA-23), la perte de la porine de membrane externe (OprD) et la régulation à la hausse des pompes d'efflux (MexXY, MexAB). Ces mécanismes de résistance peuvent réduire l'activité des pénicillines, des céphalosporines et des carbapénèmes sur Pseudomonas aeruginosa et sur les entérobactéries, y compris Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.

Dans l'essai de surveillance de 2017 (PACTS, programme visant à évaluer la sensibilité au ceftolozane/tazobactam), la sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 3948 isolats d'Enterobacteriaceae recueillis à partir de toutes les sources d'hôpitaux européens était de 88%, tandis que 74,3% des isolats d'Enterobacteriaceae résistants aux bêta-lactamines à spectre élargi (BLSE), non carbapénèmes, étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam. La sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 878 isolats de P. aeruginosa recueillis dans des hôpitaux européens était de 88,2%. Lorsque le ceftolozane/tazobactam a été testé sur des isolats non sensibles à la ceftazidime, au méropénème ou à l'association pipéracilline/tazobactam, respectivement 52,4%, 61,4% et 58,4% de ceux-ci étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam.

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines peuvent inclure la production de bêta-lactamases, la modification des PLP par l'acquisition d'un gène ou l'altération de la cible, la régulation à la hausse des pompes d'efflux et la perte de la porine de la membrane externe.

Les isolats cliniques peuvent produire plusieurs bêta-lactamases, exprimer différents niveaux de bêta-lactamases ou présenter des variations de séquence des acides aminés, et d'autres mécanismes de résistance qui n'ont pas été identifiés.

Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des serines carbapénèmases (K. pneumoniae carbapénèmases) et des métallo-bêta-lactamases.

Les isolats résistants à d'autres bêta-lactamines peuvent être sensibles à Zerbaxa, bien qu'il puisse y avoir résistance croisée.

Concentrations critiques aux tests de sensibilité

Les seuils de sensibilité de la concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen des Antibiogrammes (EUCAST) sont les suivants:

* sur la base de 1 g de ceftolozane/0,5 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures

** sur la base de 2 g de ceftolozane/1 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et dans le temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, en particulier pour le traitement d'infections graves.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été montré que la période de temps durant laquelle la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Pour le tazobactam, l'index pharmacodynamique (PD) associé à l'efficacité correspond au pourcentage de l'intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à une valeur seuil (%T>seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessus d'une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo. Les analyses de PK-PD effectuées dans les essais cliniques d'efficacité et de sécurité portant sur les IIAc, les IVUc et la pneumonie nosocomiale soutiennent les schémas posologiques recommandés de Zerbaxa.

Électrophysiologie cardiaque

Au cours d'une étude randomisée, croisée, contrôlée par placebo et par comparateur actif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu des doses uniques de 1 g/0,5 g et 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté.

Efficacité clinique

Efficacité clinique contre certains agents pathogènes spécifiques

L'efficacité clinique a été démontrée dans des études cliniques contre les agents pathogènes énumérés sous chaque indication et qui ont été sensibles à Zerbaxa in vitro:

Infections intra-abdominales compliquées

Bactéries à Gram négatif

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Bactéries à Gram positif

Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius

Anaérobies à Gram négatif

Bacteroides fragilis

Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite

Bactéries à Gram négatif

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa

Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique

Bactéries à Gram négatif

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents

L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient susceptibles à Zerbaxa, tant qu'ils ne présentent aucun mécanisme de résistance acquis.

Bactéries à Gram négatif

Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens

Bactéries aérobies à Gram positif

Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae

Micro-organismes anaérobies

Fusobacterium spp, Prevotella spp

Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si des pathogènes non mentionnés ci-dessus sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l'association ceftolozane/tazobactam:

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

Données issues des études cliniques

Infections intra-abdominales compliquées

Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part, et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part, pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) étaient inclus en Europe de l'est.

Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population cliniquement évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les sujets randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.

La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans et 58,7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.

L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non-inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le Tableau 8 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le Tableau 9 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.

Tableau 8: Taux de guérison clinique dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées

CE=cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N=nombre de sujets dans la population spécifiée; n=nombre de sujets dans la catégorie spécifique.

^a L'IC à 99% de la différence de ceftolozane/tazobactam plus métronidazole – méropénème est calculé comme un IC de Newcombe stratifié de 99% pondéré par les risques minimaux.

^b Selon une approche de données issues de l'observation.

^c Selon une approche d'échec thérapeutique où les réponses cliniques indéterminées sont considérées comme des échecs cliniques.

Les taux de guérison clinique dans les deux bras de traitement étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections du côlon et chez les patients âgés (>65 ans) par rapport à la population générale. Les taux de guérison clinique dans la population CE chez les patients souffrant d'infections du côlon étaient de 84,2% (32/38) et 87,5% (42/48) respectivement pour le bras ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le bras méropénème. Les taux de guérison clinique pour l'association ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et pour le méropénème étaient respectivement de 87,8% (72/82) et de 93,3% (70/75) chez les patients >65 ans.

Tableau 9: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans un essai de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)

Dans un sous-ensemble des isolats d'E. coli et de K. pneumoniae qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux béta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IIAc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (par exemple TEM, SHV, CTX-M, OXA) dans 53 cas sur 601 (9%). Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'essai.

Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite

Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥10⁵ étaient réduits à <10³CFU/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) observant le protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.

La population ME se composait de 693 patients souffrant d'IVUc, y compris 567 patients (82%) souffrant de pyélonéphrite. L'âge médian était de 50 ans et 73% des patients étaient des femmes. Une bactériémie concomitante a été identifiée chez 50 patients (7,2%) à l'inclusion. La majorité des patients (78,5%) étaient inclus en Europe de l'est.

Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans les populations ME et mMITT (Tableau 10). Le Tableau 11 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).

Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (Tableau 10). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra-hospitalières (Tableau 10).

Tableau 10: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées

^a Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures

^b 750 mg en intraveineuse une fois par jour

^c L'intervalle de confiance à 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.

Tableau 11: Taux d'éradication microbiologique dans un essai de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)

Dans un sous-ensemble des isolats qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'essai de phase 3 sur les IVUc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (par exemple TEM, SHV, CTX-M, OXA) chez 100 patients de la population ME. Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'essai.

Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique

Au total 726 patients adultes hospitalisés, souffrant de pneumonie nosocomiale sous ventilation mécanique (y compris de pneumonie acquise à l'hôpital [PAH] et de pneumonie acquise sous ventilation mécanique [PAVM]) ont été inclus dans une étude multinationale, en double aveugle, comparant Zerbaxa 3 g (2 g de ceftolozane et 1 g de tazobactam), administré en intraveineuse toutes les 8 heures, au méropénème (1 g administré en intraveineuse toutes les 8 heures) pendant 8 à 14 jours de traitement.

Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (Test-of-Cure, TOC) qui avait lieu 7 à 14 jours après la fin du traitement. La mortalité globale au jour 28 était un critère d'évaluation secondaire prédéfini important. La population d'analyse du critère d'évaluation primaire et des critères d'évaluation secondaires importants était la population en intention de traitement (ITT) qui incluait tous les patients randomisés.

Après le diagnostic de PAH/PAVM et avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude, les patients pouvaient, si nécessaire, recevoir une antibiothérapie active non évaluée dans l'étude, dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant une durée maximale de 24 heures. Les patients dont l'épisode actuel de PAH/PAVM n'avait pas pu être traité avec succès par une antibiothérapie antérieure pouvaient être recrutés, à condition que la culture d'un prélèvement initial des voies respiratoires inférieures (LRT) révèle la croissance d'agents pathogènes à Gram négatif tandis que le patient était sous antibiotiques, et que tous les autres critères d'inclusion étaient remplis. Chez tous les patients, un traitement empirique par le linézolide ou une autre préparation autorisée sur le marché avec un spectre anti-Gram positif était initialement nécessaire lorsque les résultats de la culture du LTR initial n'étaient pas encore connus. Dans les centres avec une prévalence de P. aeruginosa résistant au méropénème >15%, un traitement anti-Gram négatif supplémentaire était autorisé en option et pour une durée maximale de 72 h.

L'âge médian des 726 patients de la population ITT était de 62 ans, 44% de la population étaient âgés d'au moins 65 ans et 22% de la population étaient âgés d'au moins 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (83%), de sexe masculin (71%) et issus d'Europe de l'Est (64%). Le score APACHE II médian était de 17 et 33% des sujets avaient un score APACHE II initial d'au moins 20. Tous les sujets étaient sous ventilation mécanique et 519 (71%) avaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM). Au moment de la randomisation, la majorité des sujets étaient hospitalisés depuis au moins 5 jours (77%), ventilés depuis au moins 5 jours (49%) et étaient dans une unité de soins intensifs (USI) (92%). Environ 36% des patients présentaient initialement une insuffisance rénale et 14% une insuffisance modérée à sévère (ClCr <50 ml/min). Les patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse (ClCr <15 ml/min) étaient exclus de l'étude. Environ 13% des patients avaient connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale et 15% des patients présentaient initialement une bactériémie. Les comorbidités importantes comprenaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (12%), un diabète sucré (22%) et une insuffisance cardiaque congestive (16%).

Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patients (63,1%) ont reçu le traitement de l'étude pendant 8 à 14 jours, comme spécifié dans le protocole.

Dans la population ITT, Zerbaxa n'était pas inférieur au méropénème concernant le critère d'évaluation primaire, soit le taux de guérison clinique à la visite de TOC, et le critère d'évaluation secondaire clé, soit la mortalité globale au jour 28 (Tableau 12).

Tableau 12: Taux de guérison clinique à la visite de TOC et mortalité globale à 28 jours lors d'une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population ITT)

^‡ L'IC pour la différence globale entre les traitements était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée avec pondération minimale du risque. L'IC pour la différence entre les traitements de chaque diagnostic primaire était basé sur la méthode de Newcombe non stratifiée.

Dans la population ITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant une hyperclairance rénale initiale (ClCr ≥150 mg/min) étaient comparables: 40/67 (59,7%) pour Zerbaxa et 39/64 (60,9%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 10/67 (14,9%) et 7/64 (10,9%). Chez les patients ayant connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale, les taux de guérison clinique étaient de 26/53 (49,1%) pour Zerbaxa et de 15/40 (37,5%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 12/53 (22,6%) et 18/40 (45%). Chez les patients présentant une bactériémie au début de l'étude, les taux de guérison clinique étaient de 30/64 (46,9%) pour Zerbaxa et de 15/41 (36,6%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 23/64 (35,9%) et 13/41 (31,7%).

La réponse clinique et microbiologique en fonction de l'agent pathogène a été évaluée dans la population en intention de traitement microbiologiquement évaluée (mITT) qui incluait tous les patients randomisés présentant initialement dans les voies respiratoires inférieures (LRT) un pathogène sensible à au moins l'un des traitements de l'étude. Dans la population mITT, Klebsiella pneumoniae (34,6%) et Pseudomonas aeruginosa (25%) étaient les pathogènes les plus fréquemment isolés initialement dans les cultures de LRT. 157 (30,7%) de tous les Enterobacteriaceae dans la population mITT étaient BLSE positives; 105 (20,5%) des isolats de K. pneumoniae étaient BLSE positifs. Une surexpression d'AmpC sous P. aeruginosa a été observée dans 15 (2,9%) isolats de P. aeruginosa dans la population mITT. Les taux de guérison clinique à la visite de TOC et les taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène dans la population mITT sont présentés dans le Tableau 13. Dans la population mITT, les taux de guérison clinique chez les patients avec initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 157/259 (60,6%) pour Zerbaxa et de 137/240 (57,1%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de réponse microbiologique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 189/259 (73%) pour Zerbaxa et de 163/240 (67,9%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de mortalité globale au jour 28 chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 52/259 (20,1%) pour Zerbaxa et de 62/240 (25,8%) pour le méropénème.

Tableau 13: Taux de guérison clinique et taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène initial dans une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population mITT)

Dans la population mITT, une guérison microbiologique par sujet a été atteinte chez 193/264 (73,1%) patients traités par Zerbaxa et chez 168/247 (68,0%) patients traités par le méropénème. Des résultats similaires ont été obtenus chez respectivement 81/115 (70,4%) et 74/118 (62,7%) patients au sein de la population ME, laquelle incluait les patients mITT ayant adhéré au protocole et chez lesquels un agent pathogène avait été initialement isolé dans la culture du LRT avec un seuil d'unités formant des colonies (UFC)/ml correspondant.

Dans un sous-groupe d'isolats d'Enterobacteriaceae des deux bras de l'étude remplissant les critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines, certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) ont été identifiés avec des tests de génotypisation dans 157/511 cas (30,7%). Les taux de guérison dans ce sous-groupe étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.

Pharmacocinétique

La C_max et l'AUC du ceftolozane/tazobactam augmentent proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en intraveineuse de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période allant jusqu'à 10 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t_½) du ceftolozane ou du tazobactam est indépendante de la dose.

Distribution

La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n=51) après une seule dose en intraveineuse de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.

Après une perfusion intraveineuse d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam ou d'une dose adaptée selon la fonction rénale toutes les 8 heures chez des patients ventilés présentant une pneumonie confirmée ou suspectée (N=22), les concentrations de ceftolozane et de tazobactam dans le liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient respectivement supérieures à 8 µg/ml et 1 µg/ml sur 100% de l'intervalle posologique. Les rapports moyens AUC épithélium pulmonaire/AUC plasma libre du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement d'environ 50% et 62% et comparables à ceux des sujets sains (environ 61% et 63%, respectivement) recevant 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam.

Métabolisme

Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactame du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif M1 du tazobactam.

Élimination

Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en intraveineuse à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane a été excrété dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam ont été excrétés sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme de métabolite M1 du tazobactam. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au taux de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.

La demi-vie d'élimination terminale du ceftolozane et du tazobactam chez les adultes sains présentant une fonction rénale normale est d'environ 3 heures et 1 heure respectivement.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Étant donné que l'association ceftolozane/tazobactam ne subit pas de métabolisme hépatique, la clairance systémique du ceftolozane/tazobactam ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.

La moyenne géométrique des valeurs d'AUC de ceftolozane normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,26, 2,5 et 5 chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, comparativement aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC de tazobactam normalisée en fonction de la dose a été multipliée par environ 1,3, 2 et 4 respectivement. Pour assurer une exposition systémique similaire à celle obtenue chez les sujets présentant une fonction rénale normale, une adaptation posologique est nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (HD), environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam est éliminée par HD. La dose recommandée aux sujets atteints d'IIAc ou d'IVUc et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. La dose recommandée aux sujets atteints de pneumonie nosocomiale et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'HD, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Clairance rénale augmentée

Après une perfusion intraveineuse unique d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam à des patients dans un état critique présentant une ClCr ≥180 ml/min (N=10), les valeurs moyennes de la demi-vie terminale du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement de 2,6 heures et 1,5 heures. Les concentrations plasmatiques libres de ceftolozane étaient supérieures à 8 µg/ml sur 71% d'une période de 8 heures; les concentrations de tazobactam libre étaient supérieures à 1 µg/ml sur 60% d'une période de 8 heures. Aucun ajustement posologique de Zerbaxa n'est recommandé chez les patients présentant une pneumonie nosocomiale et une clairance rénale augmentée (voir rubrique «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques»).

Patients âgés

Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucune adaptation posologique du ceftolozane/tazobactam n'est recommandée sur la base de l'âge seulement. Chez les patients âgés, la dose de Zerbaxa devrait être adaptée selon la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les essais pour toutes les indications.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant.

Sexe

Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane et du tazobactam. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Origine ethnique

Dans une analyse de pharmacocinétique de population de l'association ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'AUC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens comparativement aux autres groupes ethniques combinés. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité par doses répétées, la génotoxicité ou la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association ceftolozane/tazobactam.

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, mais survenus chez des animaux à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux d'exposition clinique et pouvant avoir une pertinence pour l'utilisation clinique sont les suivantes: l'administration de ceftolozane à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associée à une diminution de la réponse de sursaut à un stimulus auditif chez les petits à 60 jours post-naissance (JPN) à des doses maternelles de 300 et 1000 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour à des rats a été associée à une exposition plasmatique au ceftolozane (AUC) inférieure à l'AUC plasmatique du ceftolozane à la dose maximale recommandée chez l'homme de 2 g toutes les 8 heures.

Le développement périnatal et postnatal a été affecté (diminution du poids des petits et augmentation du nombre de mort-nés) en lien avec une toxicité maternelle, suite à l'administration intrapéritonéale de tazobactam chez le rat.

Évaluation du risque environnemental (ERE)

L'évaluation du risque environnemental du ceftolozane et du tazobactam a été réalisée conformément aux directives européennes concernant l'ERE.

Les résultats de ces évaluations montrent un risque négligeable du ceftolozane et du tazobactam pour l'environnement (voir rubrique «Remarques particulières»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

La compatibilité de Zerbaxa avec d'autres médicaments n'a pas été établie. Zerbaxa ne doit pas être mélangé ni ajouté physiquement à des solutions contenant d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Du point de vue microbiologique, le produit correctement dilué dans une poche de perfusion doit être utilisé immédiatement après sa dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine, qui protège le médicament de la lumière.

Conservation des solutions reconstituées (voir aussi rubrique «Stabilité après ouverture» ci-dessus): Après reconstitution avec de l'eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale), la solution de Zerbaxa doit être transférée et diluée dans la poche de perfusion.

La solution reconstituée ou la perfusion de Zerbaxa ne doit pas être congelée.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Zerbaxa ne contient pas de conservateur bactériostatique. Respecter une technique aseptique pour la préparation de la solution pour perfusion.

Préparation des doses

Reconstituer le contenu de chaque flacon de Zerbaxa avec 10 ml d'eau stérile pour injection ou de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) et agiter doucement pour dissoudre la poudre. Le volume final est d'environ 11,4 ml par flacon. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml (ceftolozane/tazobactam) par flacon.

ATTENTION: LA SOLUTION RECONSTITUÉE NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.

• Pour préparer la dose de 2 g/1 g: Prélever la totalité du contenu de deux flacons reconstitués (environ 11,4 ml par flacon) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 1,5 g/0,75 g: Prélever la totalité du contenu d'un flacon reconstitué (environ 11,4 ml) et environ 5,7 ml d'un second flacon reconstitué en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 1,0 g/0,5 g: Prélever la totalité du contenu d'un flacon reconstitué (environ 11,4 ml) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 500 mg/250 mg: Prélever environ 5,7 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 300 mg/150 mg: Prélever environ 3,5 ml du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 250 mg/125 mg: Prélever environ 2,9 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.
• Pour préparer la dose de 100 mg/50 mg: Prélever environ 1,2 ml du contenu du flacon reconstitué et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour injection.

Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. Les solutions pour perfusion de Zerbaxa sont des solutions transparentes et incolores à légèrement jaunes. Des variations de coloration dans cette gamme de couleurs n'ont pas d'impact sur l'activité du médicament.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

65472 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.

MK7625A-I V-SCAR-class-labelling/RCN000014374