Jinarc tbl 90 mg / 30 mg 56 pcs

Qu’est-ce que Jinarc et quand doit-il être utilisé?

Jinarc est un médicament utilisé pour traiter une maladie appelée «polykystose rénale autosomique dominante» (PKRAD) chez l'adulte. Cette maladie provoque le développement de kystes remplis de liquide dans les reins qui exercent une pression sur les tissus environnants et entraînent une altération de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une insuffisance rénale. Jinarc vise à ralentir la croissance des kystes et l'altération de la fonction rénale chez les adultes atteints de maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 avec des signes d'évolution rapide de la maladie.

Selon prescription du médecin.

Quand Jinarc ne doit-il pas être utilisé?

Jinarc ne doit pas être utilisé

• si vous êtes hypersensible au tolvaptan, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (p.ex. bénazépril, conivaptan, fénoldopam mésylate ou mirtazapine) ou à l'un des excipients contenus dans Jinarc (voir «Que contient Jinarc?»),
• si votre médecin vous a informé que vos taux d'enzymes hépatiques dans le sang sont élevés et/ou si vous présentez des signes d'atteinte hépatique,
• si vos reins ne fonctionnent pas (pas de production d'urine),
• si votre volume de liquide dans le corps est très faible (p.ex. à la suite d'une déshydratation sévère ou de saignements abondants),
• si votre taux de sodium dans le sang est élevé (hypernatrémie),
• si vous ne ressentez pas la soif ou si vous ne pouvez pas la satisfaire,
• si vous êtes enceinte,
• si vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Jinarc?

Jinarc peut altérer la fonction de votre foie. Par conséquent, prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes évoquant d'éventuels problèmes de foie, tels que:

• nausées
• vomissements
• fièvre
• fatigue
• perte d'appétit
• douleurs abdominales
• urines foncées
• jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux)
• éruption cutanée et démangeaisons

Une défaillance aiguë du foie, exigeant une transplantation du foie, a été rapportée chez des patients atteints d'une affection préexistante du foie (polykystose rénale) et traités par Jinarc.

Avant et pendant le traitement par Jinarc, votre médecin effectuera des analyses régulières pour surveiller votre fonction hépatique.

Jinarc ne peut être utilisé que si vous veillez à avoir un apport d'eau suffisant.

Jinarc entraîne une perte d'eau, car il augmente la production d'urine. Cette perte d'eau peut provoquer des effets secondaires tels qu'une bouche sèche et une soif, voire des effets secondaires plus sévères, tels que des problèmes rénaux (voir «Quels effets secondaires Jinarc peut-il provoquer?»). Pour éviter une soif excessive ou une déshydratation, il est important que vous ayez accès à de l'eau et que vous puissiez en boire des quantités suffisantes dès que vous ressentez les premiers signes de soif.

Avant de vous coucher, vous devez boire un ou deux verres d'eau, même si vous n'avez pas soif. Vous devez également boire de l'eau après avoir uriné la nuit, pour compenser la perte de liquide.

Une prudence particulière est recommandée si vous avez une maladie qui empêche un apport adéquat de liquides ou entraîne un risque accru de perte de liquides, p.ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.

La prudence est en outre recommandée lors de la prise de Jinarc si vous avez des problèmes en urinant (p.ex. en cas de maladie de la prostate).

Par conséquent, informez immédiatement votre médecin si vous présentez les signes suivants:

• vertiges
• perte de connaissance
• palpitations
• confusion
• faiblesse
• démarche instable
• convulsions
• augmentation des réflexes

Avant et pendant le traitement par Jinarc, votre médecin effectuera des analyses régulières pour surveiller vos taux sanguins.

Jinarc peut provoquer des réactions anaphylactiques susceptibles de survenir après la première administration (voir «Quels effets secondaires Jinarc peut-il provoquer?»). Informez immédiatement votre médecin et arrêtez de prendre Jinarc si vous présentez un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, des démangeaisons, une éruption cutanée généralisée, des sifflements respiratoires ou un essoufflement.

Les diabétiques ayant une glycémie élevée peuvent développer une maladie avec laquelle le taux de sodium dans le sang est faible. Il convient d'exclure cette maladie avant et pendant le traitement par Jinarc. Jinarc peut provoquer un taux trop élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie). Par conséquent, les diabétiques doivent être traités avec prudence.

Jinarc peut provoquer un taux élevé d'acide urique dans le sang. Les concentrations d'acide urique doivent être mesurées avant le début du traitement et, si nécessaire, aussi au cours du traitement, en fonction des symptômes présentés (goutte).

Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• médicaments contre des infections dues à un champignon tels que kétoconazole, antibiotiques tels que clarithromycine, médicaments contre des maladies virales tels que ritonavir ou diltiazem pour le traitement de l'hypertension artérielle et des douleurs dans la poitrine, vérapamil pour le traitement de maladies cardiaques, imatinib (médicament contre la leucémie) ou crizotinib (médicament contre le cancer du poumon). Ceux-ci peuvent augmenter les effets de Jinarc.
• médicaments augmentant le taux de sodium dans le sang ou contenant des quantités importantes de sel, par exemple des comprimés effervescents solubles dans l'eau et des médicaments contre les troubles digestifs. Ceux-ci peuvent augmenter le taux de sodium dans le sang.
• digoxine (un médicament pour le traitement des battements cardiaques irréguliers et de la défaillance cardiaque), dabigatran (pour fluidifier le sang), statines telles que rosuvastatine ou pitavastatine (pour faire baisser le taux de cholestérol dans le sang), méthotrexate (pour le traitement du cancer, de l'arthrite), ciprofloxacine (un antibiotique), sulfasalazine (pour le traitement de maladies inflammatoires de l'intestin ou de la polyarthrite rhumatoïde) ou metformine (pour le traitement du diabète). Jinarc peut augmenter les effets de ces médicaments.
• phénytoïne ou carbamazépine (médicaments pour le traitement de l'épilepsie), rifampicine (médicament pour le traitement de la tuberculose) ou millepertuis (médicament à base de plantes pour soulager les baisses d'humeur et l'anxiété légères). L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Jinarc doit être évitée, car elle peut diminuer l'effet de Jinarc.
• diurétiques (pour augmenter la production d'urine). En cas de prise concomitante avec Jinarc, ils peuvent augmenter le risque d'effets secondaires dus à la perte de liquide.
• diurétiques ou autres médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle. En cas de prise concomitante avec Jinarc, ils peuvent augmenter le risque de baisse de la pression artérielle lorsque vous passez de la position assise ou allongée à la position debout.
• médicaments appelés «analogues de la vasopressine» tels que la desmopressine (pour augmenter des facteurs de la coagulation sanguine, contrôler l'excrétion d'urine ou l'incontinence urinaire nocturne). Jinarc peut diminuer l'effet de la desmopressine.

Il est toutefois possible que vous puissiez prendre les médicaments susmentionnés avec Jinarc. Votre médecin est à même de juger si le traitement vous convient.

Jinarc ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Ce médicament contient du lactose. Si vous savez que vous présentez une intolérance à certains sucres, ne prenez ce médicament qu'après avoir consulté votre médecin.

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines:

des vertiges, une faiblesse ou une fatigue peuvent survenir après la prise de Jinarc. Si tel est le cas chez vous, vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser d'outils ou de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Jinarc peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou allaitez, vous ne devez pas prendre Jinarc. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant l'utilisation de ce médicament. Si vous pensez être enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Comment utiliser Jinarc?

Jinarc ne peut être prescrit que par des médecins spécialisés dans le traitement de la PKRAD. Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie quotidienne de Jinarc doit être prise en deux doses, l'une étant plus élevée que l'autre. La dose la plus élevée doit être prise le matin au réveil, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner. La dose la plus faible doit être prise 8 heures plus tard (avec ou sans aliments).

Les combinaisons de doses sont fixées de la manière suivante:

45 mg + 15 mg

60 mg + 30 mg

90 mg + 30 mg

Votre traitement débute généralement par une dose de 45 mg le matin et une dose de 15 mg 8 heures plus tard. La dose initiale est augmentée, au plus tôt après une semaine, à 60 mg le matin et 30 mg 8 heures plus tard. Votre médecin pourra ensuite continuer d'augmenter la dose, au plus tôt après une semaine, à la combinaison maximale de 90 mg le matin et 30 mg 8 heures plus tard. Pour déterminer la dose optimale, votre médecin examinera régulièrement comment vous tolérez la dose prescrite. Vous devez toujours prendre la dose maximale bien tolérée, prescrite par votre médecin.

Si vous prenez d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les effets de Jinarc, vous recevrez peut-être une dose plus faible. Dans ce cas, votre médecin pourra vous prescrire p.ex. des comprimés de Jinarc contenant 30 mg ou 15 mg de tolvaptan à prendre une fois par jour, le matin.

L'utilisation et la sécurité de Jinarc n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Avalez les comprimés sans les croquer avec un verre d'eau.

Si vous avez pris plus de comprimés que le nombre prescrit, buvez beaucoup d'eau et contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. Emportez l'emballage du médicament afin que le médecin sache ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez-la le jour même dès que vous vous apercevez de votre oubli. Si vous n'avez pas pris vos comprimés pendant une journée, prenez votre dose habituelle le lendemain. NE prenez PAS de double dose si vous avez oublié la prise précédente.

Si vous arrêtez de prendre Jinarc, vos kystes rénaux peuvent recommencer à se développer aussi rapidement qu'avant le début du traitement par Jinarc. Par conséquent, vous ne devez arrêter de prendre Jinarc que si vous présentez des effets secondaires nécessitant un traitement médical immédiat (voir rubrique «Quels effets secondaires Jinarc peut-il provoquer?») et/ou si votre médecin vous le demande.

Si vous avez d'autres questions sur la prise de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Jinarc peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

Très fréquents: touchent au moins 1 personne traitée sur 10

Fréquents: touchent de 1 à 10 personnes traitées sur 100

Occasionnels: touchent de 1 à 10 personnes traitées sur 1000

Fréquence inconnue: ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.

Si vous présentez des effets secondaires graves suivants, il se peut que vous ayez besoin d'un traitement médical urgent. Arrêtez de prendre Jinarc et contactez immédiatement votre médecin ou rendez vous à l'hôpital le plus proche si:

• vous avez des difficultés à uriner,
• vous présentez un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, des démangeaisons, une éruption cutanée généralisée ou un sifflement respiratoire ou un essoufflement importants (symptômes d'une réaction allergique appelée choc anaphylactique).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés:

Très fréquents: maux de tête, vertiges, diarrhée, bouche sèche, augmentation du besoin d'uriner, besoin d'uriner la nuit ou miction plus fréquente, fatigue, soif.

Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques dans le sang, trouble de la fonction hépatique, déshydratation (manque de liquide), taux élevés de sodium, d'acide urique et de sucre dans le sang, diminution de l'appétit, insomnie, palpitations, essoufflement, douleurs abdominales, sensation de réplétion ou sensation de satiété ou de gêne dans l'estomac, constipation, brûlures d'estomac, éruption cutanée, démangeaisons, crampes musculaires, faiblesse générale, perte de poids.

Occasionnels: augmentation du taux de bilirubine dans le sang (une substance pouvant causer une coloration jaune de la peau ou des yeux).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez des effets secondaires.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage original pour protéger le contenu contre la lumière et l'humidité. Garder hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Jinarc?

Principe actif: comprimés de 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg ou 90 mg de tolvaptan.

Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, indigotine (E132).

Numéro d’autorisation

65676 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Jinarc? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés à 15 mg: emballages de 28 comprimés triangulaires.

Comprimés à 30 mg: emballages de 28 comprimés ronds.

Comprimés à 45 mg + 15 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés carrés et 28 comprimés triangulaires).

Comprimés à 60 mg + 30 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés rectangulaires et 28 comprimés ronds).

Comprimés à 90 mg + 30 mg: emballages de 56 comprimés (28 comprimés pentagonaux et 28 comprimés ronds).

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Jinarc e quando si usa?

Jinarc è un medicamento utilizzato per trattare una malattia degli adulti, denominata rene policistico autosomico dominante (ADPKD). Questa malattia provoca la formazione di cisti piene di liquido nei reni, che esercitano una pressione sui tessuti circostanti e riducono la funzionalità renale, portando anche all'insufficienza renale. Jinarc viene utilizzato per rallentare la crescita delle cisti e la riduzione della funzionalità renale negli adulti con malattia renale cronica (CKD) allo stadio da 1 a 4 con sintomi di progressione rapida della malattia.

Deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Jinarc?

Non può assumere Jinarc

• se è ipersensibile a tolvaptan, alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (ad esempio benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) o a una delle sostanze ausiliarie contenute in Jinarc (vedere «Cosa contiene Jinarc?»),
• se le viene comunicato che il livello dei suoi enzimi epatici nel sangue è aumentato e/o presenta i sintomi di danni al fegato,
• se i suoi reni non funzionano (non producono urine),
• se il volume dei suoi liquidi corporei è molto basso (ad esempio a causa di una forte disidratazione o di emorragie),
• se la concentrazione di sodio nel suo sangue è elevata (ipernatriemia),
• se non avverte il senso della sete o non può reagire a tale stimolo,
• se è in gravidanza,
• se sta allattando.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Jinarc?

Jinarc può portare a un peggioramento della funzionalità epatica. Pertanto, informi immediatamente il medico se dovesse manifestare sintomi che potrebbero indicare potenziali problemi al fegato, come:

• Nausea
• Vomito
• Febbre
• Stanchezza
• Inappetenza
• Dolori addominali
• Colore scuro delle urine
• Ittero (una colorazione gialla della pelle o degli occhi)
• Eruzione cutanea e prurito

Casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto un trapianto di fegato sono stati registrati in associazione a una malattia epatica esistente (rene policistico) e alla terapia con Jinarc.

Prima e durante il trattamento con Jinarc, il medico le prescriverà regolarmente delle analisi per controllare eventuali variazioni della funzionalità del fegato.

Jinarc può essere utilizzato solo se il suo apporto idrico è sufficiente.

Jinarc provoca perdita di acqua poiché aumenta la produzione di urina. Questa perdita di acqua può provocare effetti indesiderati, quali secchezza della bocca e sete, ma anche effetti più gravi come problemi renali (vedere «Quali effetti collaterali può avere Jinarc?»). Per evitare una sete eccessiva o la disidratazione, è pertanto importante che lei abbia accesso all'acqua e che ne beva una quantità sufficiente quando avverte lo stimolo della sete.

Prima di andare a letto deve bere 1 o 2 bicchieri d'acqua anche se non ha sete. Deve bere dell'acqua anche dopo aver urinato durante la notte per bilanciare la perdita di liquidi.

Deve fare particolare attenzione se ha una malattia che le riduce la corretta assunzione di liquidi, o se è a maggior rischio di perdita di liquidi, ad esempio in caso di vomito o diarrea.

Quando assume Jinarc deve inoltre fare attenzione se ha problemi a urinare (ad esempio, a causa di malattie della prostata).

Pertanto, informi immediatamente il medico se dovesse manifestare i seguenti sintomi:

• Vertigini
• Svenimento
• Cardiopalmo
• Stato confusionale
• Debolezza
• Insicurezza nel camminare
• Crampi
• Aumento della reattività agli stimoli

Prima e durante il trattamento con Jinarc, il medico le prescriverà regolarmente delle analisi per controllare i vostri valori.

Jinarc può provocare reazioni anafilattiche, che possono manifestarsi dopo la prima somministrazione (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Jinarc?»). Informi immediatamente il medico se nota un gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, prurito, eruzione cutanea generalizzata, respiro sibilante o mancanza di respiro e interrompa l'assunzione di Jinarc.

Nei diabetici, che presentano una concentrazione elevata di glucosio nel sangue, può presentarsi una condizione in cui il livello di sodio nel sangue risulta molto basso. Questo tipo di condizione deve essere escluso prima e durante il trattamento con Jinarc. Jinarc può causare un aumento del livello di zucchero nel sangue (iperglicemia). Pertanto si consiglia di fare attenzione nel trattamento dei pazienti diabetici.

Jinarc può portare all'aumento dei valori di acido urico nel sangue. La concentrazione di acido urico deve essere misurata prima di iniziare il trattamento ed eventualmente durante il trattamento secondo necessità sulla base dei sintomi riscontrati (gotta).

Informi il medico se assume uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti per infezioni fungine come ketoconazolo, antibiotici macrolidi come claritromicina, medicamenti contro le malattie virali come ritonavir, o diltiazem per il trattamento della pressione del sangue elevata e del dolore toracico, verapamil per il trattamento delle malattie cardiache, imatinib (medicamento contro la leucemia) o crizotinib (medicamento contro il tumore ai polmoni). Questi medicamenti potrebbero aumentare gli effetti di Jinarc.
• Medicamenti che aumentano il livello di sodio nel sangue o che contengono grandi quantità di sale, come le compresse effervescenti che si sciolgono in acqua e i rimedi contro l'indigestione. Questi potrebbero aumentare la concentrazione di sodio nel sangue.
• Digossina (un medicamento usato per il trattamento del battito cardiaco irregolare e dell'insufficienza cardiaca), dabigatran (usato per fluidificare il sangue), statine come rosuvastatina o pitavastatina (usate per ridurre il livello di colesterolo nel sangue), metotressato (usato per trattare il cancro e l'artrite), ciprofloxacina (un antibiotico), sulfasalazina (per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale o dell'artrite reumatoide) o metformina (per il trattamento del diabete). Jinarc può aumentare l'effetto di questi medicamenti.
• Fenitoina o carbamazepina (medicamenti per il trattamento dell'epilessia), rifampicina (medicamento per il trattamento della tubercolosi) o iperico (un medicamento a base vegetale per migliorare l'umore lievemente depresso o una lieve ansia). L'uso di uno qualsiasi di questi medicamenti insieme a Jinarc deve essere evitato poiché potrebbe ridurre l'effetto di Jinarc.
• Diuretici (usati per aumentare la produzione di urina). Se assunti insieme a Jinarc possono aumentare il rischio di effetti indesiderati provocati dalla perdita di acqua.
• Diuretici o altri medicamenti per il trattamento della pressione del sangue elevata. Se assunti insieme a Jinarc possono aumentare il rischio di un abbassamento di pressione quando ci si alza dalla posizione seduta o sdraiata.
• I cosiddetti analoghi della vasopressina come la desmopressina (usata per aumentare i fattori di coagulazione del sangue o per controllare la produzione di urina o l'emissione involontaria di urine durante il sonno). Jinarc può attenuare l'effetto della desmopressina.

Potrebbe comunque esserle consentito di prendere questi medicamenti insieme a Jinarc. Il medico stabilirà se il trattamento è adatto a lei.

Non è consentito bere succo di pompelmo durante la terapia con Jinarc.

Questo medicamento contiene lattosio. Assuma questo medicamento solo dopo un consulto con il suo medico se è nota una sua intolleranza a particolari zuccheri.

Effetti sulla guida di veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari

Alcune persone potrebbero avvertire capogiri, debolezza o stanchezza dopo la somministrazione di Jinarc. Se le dovesse succedere, non guidi, né usi strumenti o macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può somministrare Jinarc durante la gravidanza o l'allattamento?

Non assuma Jinarc se è in corso una gravidanza o se sta allattando al seno. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive affidabili durante l'utilizzo di questo medicamento. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Come usare Jinarc?

Jinarc può essere prescritto soltanto da medici specializzati nel trattamento dell'ADPKD. Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, chieda al medico o al farmacista.

Posologia

La quantità giornaliera di Jinarc va suddivisa in due dosi, una più alta dell'altra. La dose più alta deve essere assunta la mattina quando ci si alza, almeno 30 minuti prima della colazione. La dose più bassa deve essere assunta 8 ore dopo (con o senza alimenti).

Le combinazioni di dose sono le seguenti:

45 mg + 15 mg

60 mg + 30 mg

90 mg + 30 mg

Il trattamento inizierà normalmente con una dose di 45 mg la mattina e una dose di 15 mg dopo 8 ore. La dose iniziale verrà aumentata al più presto dopo una settimana a 60 mg la mattina e a 30 mg 8 ore più tardi. Il medico potrà poi aumentare la dose al più presto dopo una settimana fino alla combinazione massima di 90 mg alla mattina e 30 mg dopo 8 ore. Per determinare la dose ottimale, il medico valuterà regolarmente la sua tolleranza alla dose prescritta. Dovrà sempre assumere la più alta combinazione di dosi tollerata prescritta dal medico.

Se sta prendendo altri medicamenti che potrebbero aumentare gli effetti di Jinarc, potrebbe ricevere dosi inferiori. In questo caso il medico potrebbe prescriverle compresse di Jinarc contenenti 30 mg o 15 mg di tolvaptan da prendere una volta al giorno, la mattina.

L'uso e la sicurezza di Jinarc nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Modalità d'impiego

Ingerisca le compresse senza masticarle, con un bicchiere d'acqua.

Se ha preso un numero di compresse superiore alla dose prescritta, beva molta acqua e contatti immediatamente il medico o l'ospedale locale più vicino. Ricordi di portare con sé la confezione del medicinale, così che i medici sappiano di preciso cosa ha preso.

Se dimentica di prendere il medicinale dovrà prendere la dose non appena se lo ricorda il giorno stesso. Se un giorno non prende le compresse, il giorno successivo assuma la dose normale. NON prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose precedente.

Se interrompe il trattamento con Jinarc le sue cisti renali potrebbero crescere con la stessa rapidità di prima dell'inizio del trattamento con Jinarc. Pertanto, interrompa il trattamento con Jinarc soltanto se nota effetti indesiderati che richiedono cure mediche urgenti (vedere paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Jinarc?») e/o se il medico le dice di farlo.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Jinarc?

Come tutti i medicamenti, anche Jinarc può avere effetti collaterali, che però non compaiono necessariamente in ogni paziente.

Molto frequenti: possono interessare almeno 1 persona su 10

Frequenti: possono interessare da 1 persona a 10 su 100 soggetti trattati

Occasionali: possono interessare da 1 persona a 10 su 1000 soggetti trattati

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Se nota la comparsa di uno dei seguenti effetti indesiderati, potrebbe aver bisogno di cure mediche urgenti. Smetta di prendere Jinarc e si rivolga immediatamente al medico o si rechi al più vicino ospedale se:

• ha difficoltà a urinare,
• nota un gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, prurito, eruzione cutanea generalizzata o grave sibilo o mancanza di respiro (sintomi di una reazione allergica denominata shock anafilattico).

Sono stati registrati i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti: mal di testa, capogiri, diarrea, secchezza della bocca, aumento del bisogno di urinare, bisogno di urinare la notte o di urinare con maggiore frequenza, stanchezza, sete.

Frequenti: aumento del livello degli enzimi del fegato nel sangue, disturbi della funzione epatica, disidratazione (mancanza di liquido), livelli elevati di sodio, acido urico e zucchero nel sangue, riduzione dell'appetito, insonnia, palpitazioni, respiro corto, dolori addominali, sensazione di stomaco pieno o gonfio o di fastidio allo stomaco, stitichezza, bruciore di stomaco, eruzione cutanea, prurito, crampi muscolari, debolezza generale, perdita di peso.

Occasionali: aumento dei valori di bilirubina nel sangue (una sostanza che può provocare una colorazione gialla della pelle o degli occhi).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui osservi qualsiasi effetto collaterale.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare a temperature superiori ai 30 °C e mantenere nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Jinarc?

Principio attivo: Compresse da 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg e/o 90 mg di tolvaptan.

Sostanze ausiliarie: amido di mais, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, indaco carminio (E 132).

Numero dell’omologazione

65676 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Jinarc? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia solo dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse da 15 mg: Confezioni da 28 compresse triangolari.

Compresse da 30 mg: Confezioni da 28 compresse rotonde.

Compresse da 45 mg + 15 mg: Confezioni da 56 compresse (28 quadrangolari + 28 triangolari).

Compresse da 60 mg + 30 mg: Confezioni da 56 compresse (28 rettangolari + 28 rotonde).

Compresse da 90 mg + 30 mg: Confezioni da 56 compresse (28 pentagonali + 28 rotonde).

Titolare dell'omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tolvaptan.

Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede dreieckige 15-mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.

Jede runde 30-mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.

Jede viereckige 45-mg-Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.

Jede rechteckige 60-mg-Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.

Jede fünfeckige 90-mg-Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jinarc ist angezeigt, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Jinarc wird zweimal täglich als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg Tolvaptan verabreicht. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Aus diesem geteilten Dosierungsschema ergeben sich tägliche Gesamtdosen von 60, 90, oder 120 mg Tolvaptan.

Spezielle Anweisung

Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosistitration

Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag als geteilte Dosis von 45 mg + 15 mg (45 mg nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg 8 Stunden später). Die Anfangsdosis wird als geteilte Dosierung auf 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag erhöht und dann sollte versucht werden, die Dosierung auf eine geteilte Dosis von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag zu erhöhen, wenn der Patient dies verträgt. Zwischen den Dosisanpassungen ist ein Mindestabstand von einer Woche einzuhalten. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die hohen Dosen nicht durch eine zu schnelle Erhöhung schlecht vertragen werden. Abhängig von der Verträglichkeit können die Dosierungen auch verringert werden. Die Patienten müssen die höchste verträgliche Dosis Tolvaptan erhalten.

Das Ziel der Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin an den renalen V₂-Rezeptoren so vollständig und kontinuierlich wie möglich, unter Beibehaltung einer akzeptablen Flüssigkeitsbilanz zu blockieren (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es werden Messungen der Urin-Osmolalität empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmässige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum‑Natriums (zur Berechnung der Plasma‑Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD‑Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan‑Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD‑Stadium 5 erreicht.

Die Morgendosis von Jinarc muss mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung für Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen

Bei Patienten, die starke CYP3A‑Hemmer nehmen (siehe Kapitel «Interaktionen»), müssen die Tolvaptan‑Dosen wie folgt reduziert werden:

Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A‑Hemmer einnehmen

Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A‑Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan‑Dosen wie folgt reduziert werden:

Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan‑Dosen nicht vertragen.

Ältere Patienten

Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD‑Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei anurischen Patienten ist Tolvaptan kontraindiziert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.

Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d.h. eGFR <20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD‑Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmässig überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (Child-Pugh-Klassen A und B).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder einem der sonstigen Bestandteile
• Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor der Einleitung der Behandlung, die die Anforderungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Volumendepletion
• Hypernatriämie
• Anurie
• Patienten, die Durst nicht wahrnehmen, oder auf Durst nicht reagieren können
• Schwangerschaft (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• Stillzeit (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Idiosynkratische Lebertoxizität

Tolvaptan wurde mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.

Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.

In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (>3× obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (>3× ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (>3× ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (>2× ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen >3× ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3× ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.

Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten Sicherheitsmassnahmen einhalten.

Um das Risiko von erheblichen und/oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen und des Bilirubins vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, danach monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich. Die gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschäden hinweisen können (wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, dunkler Urin oder Gelbsucht), wird empfohlen.

Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.

Während der ersten 18 Monate der Behandlung kann Jinarc nur Patienten verabreicht werden, deren Arzt festgestellt hat, dass die Leberfunktion die Fortsetzung der Therapie erlaubt.

Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.

Aktuelle klinische Erfahrungen zeigen, dass die Therapie mit Jinarc bei bestätigten anhaltenden oder steigenden Transaminase-Werten unterbrochen und dauerhaft abgesetzt werden muss, wenn deutliche Erhöhungen und/oder klinische Symptome eines Leberschadens persistieren. Für ein dauerhaftes Absetzen gelten die folgenden empfohlenen Richtwerte:

• ALT >8-mal ULN
• ALT >5-mal ULN für mehr als 2 Wochen
• ALT >3-mal ULN und (BT >2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] >1,5)
• ALT >3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).

Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.

Hinweis

Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.

Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1-2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.

Dehydrierung

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.

Harnausflussobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.

Während einer Langzeitbehandlung müssen die Elektrolyte mindestens alle drei Monate kontrolliert werden.

Abnormale Serumnatriumspiegel

Störungen des Natriumgleichgewichts (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung einer Therapie mit Tolvaptan korrigiert werden.

Eine potente Aquarese (free water clearance) kann eine Hypernatriämie auslösen, die zu unerwünschten neurologischen Ereignissen führen kann. Wenn das Serumnatrium über den normalen Bereich ansteigt, sollte die Tolvaptandosis angepasst und das Serumnatrium sorgfältig überwacht werden.

Anaphylaxie

Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.

Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z.B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe «Kontraindikationen»).

Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen»), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.

Lactose

Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Diabetes mellitus

Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.

Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Erhöhte Harnsäurewerte

Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.

Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan‑Behandlung beobachtet.

CYP3A- und P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mässige (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Hemmer sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (C_max) um 248%.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A‑Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (C_max) von Tolvaptan. Tolvaptan darf nicht in Kombination mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A‑Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan‑Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A‑Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.

CYP3A- und P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die C_max und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen

Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.

Diuretika

Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.

Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-Fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.

CYP2C9 Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Warfarin führte zu einer leichten Erhöhung der Exposition von Warfarin um das 1,09-fache. Ein stärkerer Interaktionseffekt bei der maximalen therapeutischen Dosis von Tolvaptan ist möglich. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan mit CYP2C9 Substraten mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Phenytoin).

Transporter‑Substrate

In‑Vitro‑Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P‑Glykoprotein ist (P‑gp). In‑vitro‑Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat‑Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.

Wenn OATP1B1‑ und OATP1B3‑Substrate (z.B. Statine wie Rosuvastatin und Pitavastatin), OAT3‑Substrate (z.B. Methotrexat, Ciprofloxacin), BCRP‑Substrate (z.B. Sulfasalazin) oder OCT1‑Substrate (z.B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Statine, die häufig in der Tolvaptan‑Phase‑3‑Pivot‑Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1‑ oder OATP1B3‑Substrate; während der Phase‑3‑Pivot‑Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im UE‑Profil beobachtet.

P-gp Substrate

Die Steady-state-Konzentrationen des P-gp Substrats Digoxin waren bei gleichzeitiger Verabreichung mit mehreren Tolvaptan-Dosen von 60 mg täglich erhöht (1,3-facher Anstieg der maximal beobachteten Plasmakonzentration [C_max] und 1,2-facher Anstieg der AUC im Dosierintervall. Bei Patienten, die Digoxin oder andere P‑gp‑Substrate mit enger therapeutischer Wirkung (z.B. Dabigatran) erhalten, ist deshalb bei gleichzeitiger Behandlung mit Tolvaptan Vorsicht geboten, und sie sollten auf übermässige Wirkungen untersucht werden.

Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva

In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt. Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga

Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V₂-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden. Es wird nicht empfohlen, Jinarc zusammen mit Vasopressin-Analoga zu verabreichen.

Tabak‑ und Alkoholkonsum

Die Daten zu Tabak‑ oder Alkoholkonsum in ADPKD‑Studien sind zu beschränkt, um mögliche Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD‑Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Stillperiode

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die pharmakodynamisch vorhersehbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie, die bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auftreten. Tolvaptan wurde ausserdem mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.

Auflistung der Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan für die Indikation ADPKD beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 1444 behandelten Patienten (961 Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, und 483 Patienten, die Placebo erhielten) und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Nebenwirkungen, die mit Tolvaptan in den klinischen ADPKD-Studien berichtet werden, sind nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt.

Die Häufigkeit ist definiert als:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100); «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Polydipsie (10%).

Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%).

Herzerkrankungen

Häufig: Herzklopfen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%).

Häufig: Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Gestörte Leberfunktion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%).

Häufig: Asthenie.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing Erfahrung

Folgende Nebenwirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen während der Überwachung von Tolvaptan mit Zulassung für andere Indikationen gemeldet.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung

Einzeldosen bis zu 480 mg (4-mal die maximal empfohlene Tagesdosis) und mehrfache Dosen bis zu 300 mg pro Tag für 5 Tage wurden in klinischen Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Tolvaptan. Die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung umfassen die ausgeprägten Wirkungen, die aufgrund des pharmakologischen Profils zu erwarten sind: ein Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Austrocknung/Hypovolämie.

Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, schwankenden Gang, Tremor und Hypothermie.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (>98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03XA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin-Antagonisten

Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V₂-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V₂-Rezeptor beträgt das 1,8-Fache des nativen AVP.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD‑Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD‑Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser‑Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD‑Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD‑Stadien beobachtet, wobei die Spanne von ‑4,6% bei CKD‑Stadium 1 bis ‑1,9% bei CKD‑Stadium 4 reichte.

Klinische Wirksamkeit

Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.

An der Phase‑3‑Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156‑04‑251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord‑ und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18‑50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine‑Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin‑Clearance ≥60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.

Die Gruppen mit Tolvaptan (n=961) und Placebo (n=484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m² (CKD‑EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD‑Stadium 1, 48% im CKD‑Stadium 2 und 17% im CKD‑Stadium 3 (eGFR_CKD‑_EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.

Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan‑Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p <0,0001).

Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD‑Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:

1. abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin‑Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
2. medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)
3. zunehmende Hypertonie
4. zunehmende Albuminurie

Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p=0,0095).

Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p <0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p=0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.

Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlust verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.

Es fand keine Genotypisierung der Patienten zur Aufteilung in ADPKD Typ 1 und 2 statt und es ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit von Tolvaptan in diesen Teilgruppen vergleichbar ist.

In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.

Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18–65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 und 65 ml/min/1,73 m², wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 und 44 ml/min/1,73 m² und einem eGFR-Abfall >2,0 ml/min/1,73 m²/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.

Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23%) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m² (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m² (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m² (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30% (eGFR 45 ml/min/1,73 m² bis weniger als 60 ml/min/1,73 m²) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m² bis weniger als 45 ml/min/1,73 m²).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)  von ihrem Ausgangswert ohne Therapie bis zur Kontrolle nach Behandlungsende. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, war die Reduktion der eGFR signifikant geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p <0,0001). Der in dieser Studie beobachtete Unterschied in der eGFR-Veränderung durch die Behandlung beträgt 1,27 ml/min/1,73 m², was einer 35%igen Verringerung der LS (least squares)-Mittelwerte in der eGFR von  -2,34 ml/min/1,73 m² in der Tolvaptangruppe im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m² in der Placebogruppe im Verlauf eines Jahres entspricht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein Vergleich der Wirksamkeit von Tolvaptan im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Verringerung des Abfalls der annualisierten eGFR über alle gemessenen Zeitpunkte in der Studie. Diese Daten zeigten ebenfalls einen signifikanten Nutzen von Tolvaptan gegenüber Placebo (p <0,0001).

Die Untergruppenanalyse der primären und sekundären Endpunkte nach CKD-Stadium ergab bei Studienteilnehmern mit den Stadien 2, 3a, 3b und 4 zu Studienbeginn ähnliche, konsistente Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo.

Eine vordefinierte Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass Tolvaptan eine geringere Wirksamkeit bei Patienten, die älter als 55 Jahre sind, hatte. Diese Patienten stellten eine kleine Untergruppe mit einem deutlich langsameren Abfall der eGFR dar.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2‑fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.

Verteilung

Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparenteVerteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).

Metabolismus und Elimination

Tolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.

Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V₂‑Rezeptoren, wenn man sie mit Tolvaptan vergleicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.

In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13.7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität

Nach oralen Einzeldosen stiegen die C_max‑Werte von 30 bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 bis 480 mg. Die AUC steigt linear.

Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan‑AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4‑fach erhöht. Bei ADPKD‑Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan‑Konzentration (AUC) linear.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.

Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.

In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1 bzw. 2,3 Mal so hoch wie bei gesunden Personen.

In einer Populationspharmakokinetik‑Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan‑Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m² zurückging. Ein Rückgang der eGFR_CKD‑EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m²) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper‑Clearance.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Bei Kaninchen, die 1000 mg/kg/Tag (die 2.6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1.2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag verzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.

Zwei Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte Nahrungsaufnahme und geringere Zunahme des Körpergewichts und Speichelfluss), aber Tolvaptan beeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden Auswirkungen auf die Föten festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien abnormale Östruszyklen beobachtet.

Der NOAEL‑Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3.2- fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.

Zulassungsnummer

65676 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2019.

Composizione

Principio attivo: tolvaptan.

Sostanze ausiliarie: amido di mais, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, indigotina (E 132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa triangolare da 15 mg contiene 15 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rotonda da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan.

Ogni compressa quadrata da 45 mg contiene 45 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rettangolare da 60 mg contiene 60 mg di tolvaptan.

Ogni compressa pentagonale da 90 mg contiene 90 mg di tolvaptan.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Jinarc è indicato per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell'insufficienza renale associata al rene policistico autosomico dominante (ADPKD) in adulti con malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4 all'inizio del trattamento, con segni di malattia in rapida progressione.

Posologia/Impiego

Adulti

Jinarc deve essere somministrato due volte al giorno a dosi frazionate da 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg o 90 mg + 30 mg di tolvaptan. La dose del mattino deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione. La seconda dose giornaliera può essere assunta con del cibo o indipendentemente dai pasti. In base a questi regimi posologici frazionati, le dosi giornaliere totali sono pari a 60, 90 o 120 mg di tolvaptan.

Istruzioni speciali

La terapia con tolvaptan deve essere istituita e monitorata esclusivamente da medici esperti nel trattamento della ADPKD e pienamente consapevoli dei rischi del trattamento con tolvaptan, compresa la tossicità epatica, e delle misure di monitoraggio necessarie. La funzionalità epatica deve essere controllata e monitorata prima dell'inizio del trattamento, nei primi 18 mesi di trattamento a intervalli mensili, quindi regolarmente ogni 3 mesi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Titolazione della dose

La dose iniziale è 60 mg di tolvaptan al giorno in regime di dose frazionata da 45 mg + 15 mg (45 mg al risveglio e prima della colazione e 15 mg da assumere 8 ore dopo). La dose iniziale deve essere aumentata a un regime di dose frazionata da 90 mg di tolvaptan (60 mg + 30 mg) al giorno, per poi cercare di aumentare il dosaggio a una dose frazionata da 120 mg di tolvaptan (90 mg + 30 mg) al giorno, se tollerata dal paziente. Gli aggiustamenti della dose devono avvenire a intervalli di almeno una settimana. La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela per evitare che le dosi elevate non siano ben tollerate a causa di un aumento eccessivamente rapido. A seconda della tollerabilità, i dosaggi possono anche essere ridotti. I pazienti devono ricevere la dose più alta tollerabile di tolvaptan.

Lo scopo della titolazione della dose è quello di bloccare l'attività della vasopressina sui recettori renali V₂ nel modo più completo e costante possibile, mantenendo al contempo un equilibrio dei liquidi accettabile (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per monitorare l'adeguatezza dell'inibizione della vasopressina, si raccomandano misurazioni dell'osmolalità urinaria. Un periodico monitoraggio dell'osmolalità plasmatica o del sodio sierico (per il calcolo dell'osmolalità plasmatica) e/o del peso corporeo deve essere preso in considerazione per tenere sotto controllo il rischio di disidratazione secondaria agli effetti acquaretici di tolvaptan in caso di insufficiente assunzione di acqua da parte del paziente.

La sicurezza e l'efficacia di Jinarc nella CKD di stadio 5 finora non sono state valutate adeguatamente e pertanto il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto se l'insufficienza renale progredisce in CKD di stadio 5.

La dose del mattino di Jinarc deve essere assunta almeno 30 minuti prima della colazione. La seconda dose giornaliera può essere assunta indipendentemente dai pasti.

La terapia deve essere interrotta in presenza di una ridotta capacità di bere o di accedere all'acqua (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Tolvaptan non dev'essere assunto con succo di pompelmo (vedere rubrica «Interazioni»). I pazienti devono essere istruiti a bere quantità sufficienti di acqua o di altri liquidi acquosi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A

Nei pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A (vedere capitolo «Interazioni»), le dosi di tolvaptan devono essere ridotte come segue:

Aggiustamento della dose per pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A

Nei pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A, le dosi di tolvaptan devono essere ridotte come segue:

Ulteriori riduzioni devono essere prese in considerazione se i pazienti non tollerano le dosi ridotte di tolvaptan.

Pazienti anziani

L'età avanzata non influisce in alcun modo sulle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan. La sicurezza e l'efficacia di tolvaptan in pazienti con ADPKD di età superiore ai 55 anni all'inizio del trattamento finora non sono state ancora dimostrate (vedere anche «Efficacia clinica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min o in pazienti dializzati.

Il rischio di danno epatico in pazienti con funzionalità renale fortemente ridotta (eGFR <20) può risultare aumentato; questi pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità epatica. I dati relativi a pazienti con CKD di stadio 3 sono più limitati rispetto a quelli di pazienti di stadio 1 o 2 (vedere rubrica «Proprietà / effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento con Jinarc. I pazienti devono essere gestiti con attenzione e gli enzimi epatici monitorati regolarmente (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Jinarc non dev'essere somministrato in pazienti con enzimi epatici aumentati e/o segni o sintomi di danno epatico che soddisfino i requisiti per l'interruzione permanente di tolvaptan prima dell'avvio del trattamento (vedere rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B di Child‑Pugh).

Impiego nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Tolvaptan non è raccomandato nella fascia d'età pediatrica.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua, senza essere masticate.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») o ad uno degli altri componenti
• Enzimi epatici aumentati e/o segni o sintomi di danno epatico che soddisfino i requisiti per l'interruzione permanente di tolvaptan prima dell'inizio del trattamento (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Deplezione volemica
• Ipernatriemia
• Anuria
• Pazienti non in grado di avvertire o di reagire alla sete
• Gravidanza (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).
• Allattamento (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Tossicità epatica idiosincratica

Tolvaptan è stato associato ad aumenti idiosincratici dei livelli di alanina e aspartato aminotransferasi (ALT e AST), con rari casi di innalzamenti concomitanti della bilirubina totale (BT).

Nel quadro dell'esperienza post-commercializzazione con tolvaptan nell'ADPKD sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto il trapianto di fegato.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, un aumento (>3 volte il limite superiore della norma [ULN]) dell'ALT è stato osservato nel 4,4% dei pazienti (42/958) che ricevevano tolvaptan e nell'1,0% dei pazienti (5/484) che ricevevano un placebo, mentre un aumento dell'AST (>3 volte l'ULN) è stato osservato nel 3,1% dei pazienti (30/958) che ricevevano tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che ricevevano un placebo. Due (2/957, 0,2%) di questi pazienti trattati con tolvaptan e un terzo paziente di uno studio di estensione in aperto hanno evidenziato aumenti degli enzimi epatici (>3 volte l'ULN) con innalzamenti concomitanti della bilirubina totale (>2 volte l'ULN). Il tempo all'insorgenza del danno epatocellulare (aumenti dell'ALT >3 volte l'ULN) è stato da 3 a 14 mesi dall'inizio del trattamento. Tali aumenti sono risultati reversibili e la ALT è ritornata a <3 volte l'ULN entro 1-4 mesi. Sebbene tali incrementi concomitanti siano rientrati con l'interruzione di tolvaptan, rappresentano comunque un rischio di danni epatici significativi. Alterazioni analoghe dovute ad altri medicamenti possono causare danni epatici irreversibili e potenzialmente letali.

I medici che prescrivono il medicamento devono seguire tutte le misure di sicurezza illustrate di seguito.

Per ridurre il rischio di danni epatici significativi e/o irreversibili, è necessario eseguire esami del sangue per determinare i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina prima di iniziare il trattamento con Jinarc, quindi mensilmente per 18 mesi e successivamente a intervalli regolari di 3 mesi. È raccomandato il concomitante monitoraggio dei sintomi che possono indicare un danno epatico (quali stanchezza, inappetenza, nausea, fastidio nella zona addominale superiore destra, vomito, febbre, eruzione cutanea, prurito, urine di colore scuro o ittero).

Se un paziente, prima di iniziare il trattamento, presenta livelli anormali di ALT, AST o bilirubina totale che soddisfano i criteri per l'interruzione permanente del trattamento (vedere di seguito), l'impiego di tolvaptan è controindicato (vedere rubrica «Controindicazioni»). In caso di livelli basali anormali al di sotto dei limiti previsti per l'interruzione permanente del trattamento, quest'ultimo può essere iniziato soltanto se i suoi potenziali benefici superano i potenziali rischi. In questi casi, la funzionalità epatica deve essere controllata con una frequenza maggiore. Si raccomanda di consultare un epatologo.

Durante i primi 18 mesi di trattamento, Jinarc può essere somministrato ai pazienti soltanto nei casi in cui il medico abbia stabilito che la funzionalità epatica consente la prosecuzione della terapia.

All'insorgenza di sintomi o segni coerenti con danno epatico o in presenza di rialzi anomali dei valori ALT o AST durante il trattamento, la somministrazione di Jinarc deve essere interrotta immediatamente e si devono ripetere al più presto (idealmente entro 48-72 ore) le analisi del sangue, includendo ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (AP). Le analisi devono essere ripetute con maggiore frequenza fino alla stabilizzazione o alla normalizzazione di sintomi/segni/anomalie di laboratorio per poter riprendere la terapia con Jinarc.

Le esperienze cliniche attuali indicano che la terapia con Jinarc deve essere sospesa una volta confermata la presenza di livelli di transaminasi sostenuti o in aumento e interrotta in modo permanente se persistono aumenti evidenti e/o sintomi clinici di danno epatico. Per l'interruzione permanente valgono le seguenti linee guida:

• ALT >8 volte l'ULN
• ALT >5 volte l'ULN per più di 2 settimane
• ALT >3 volte l'ULN (BT >2 volte l'ULN o rapporto internazionale normalizzato [INR] >1,5)
• ALT >3 volte l'ULN con sintomi persistenti di danno epatico (come sopra descritti).

Se i livelli di ALT e AST rimangono al di sotto di 3 volte il limite superiore della norma (ULN), la terapia con Jinarc può essere proseguita con cautela con monitoraggi più frequenti, a dosi uguali o inferiori, poiché in alcuni pazienti i livelli delle transaminasi sembrano stabilizzarsi al procedere della terapia.

Avvertenza

Accesso all'acqua: tolvaptan può provocare effetti indesiderati correlati a deplezione idrica, quali sete, poliuria, nicturia e pollachiuria (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Pertanto, è necessario che i pazienti abbiano accesso all'acqua (o ad altri liquidi acquosi) e che siano in grado di berne sufficienti quantità. I pazienti devono essere istruiti affinché assumano acqua o altri liquidi acquosi ai primi segni di sete onde evitare sete eccessiva o disidratazione.

Inoltre, i pazienti devono bere 1 o 2 bicchieri di liquidi prima di andare a letto, a prescindere dalla sete percepita, e ripristinare i liquidi durante la notte a ogni episodio di nicturia.

Disidratazione

Nei pazienti in terapia con tolvaptan è necessario monitorare la volemia poiché il trattamento con tolvaptan può provocare severa disidratazione, che rappresenta un fattore di rischio per i disturbi della funzionalità renale. Se risulta evidente uno stato di disidratazione, occorre adottare le opportune misure, come per esempio l'interruzione del trattamento con tolvaptan o la riduzione della dose e l'aumento dell'assunzione di liquidi. Occorre particolare cautela nei pazienti con malattie che pregiudicano la corretta assunzione di liquidi o che sono a maggior rischio di deplezione idrica, per esempio in caso di vomito o diarrea.

Ostruzione del flusso urinario

Si deve assicurare l'efflusso urinario. I pazienti che presentano una parziale ostruzione del flusso urinario, per esempio i pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, presentano un maggior rischio di sviluppare una ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato di liquidi ed elettroliti deve essere monitorato in tutti i pazienti. La somministrazione di tolvaptan induce una marcata acquaresi e può provocare disidratazione e un aumento del livello di sodio nel siero (vedere rubrica «Effetti indesiderati»), pertanto è controindicata nei pazienti ipernatriemici (vedere rubrica «Controindicazioni»). Prima e dopo l'inizio del trattamento con tolvaptan è pertanto necessario valutare la creatinina sierica e gli elettroliti e occorre prestare attenzione ai sintomi di uno squilibrio elettrolitico (per es. capogiri, svenimenti, palpitazioni, stato confusionale, debolezza, andatura instabile, iperreflessia, convulsioni, coma).

Nel trattamento a lungo termine si devono controllare gli elettroliti con cadenza almeno trimestrale.

Anomalie nei livelli sierici di sodio

Squilibri dei livelli del sodio (iponatriemia o ipernatriemia) devono essere corretti prima di avviare la terapia con tolvaptan.

Una potente acquaresi (clearance di acqua libera) può causare ipernatriemia, con conseguenti eventi indesiderati neurologici. Se il sodio sierico aumenta oltre l'intervallo normale, la dose di tolvaptan deve essere aggiustata e il sodio sierico deve essere accuratamente monitorato.

Anafilassi

In seguito all'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi molto rari di anafilassi (inclusi shock anafilattico ed eruzione cutanea generalizzata) dopo la somministrazione di tolvaptan. Questo tipo di reazione si è manifestato dopo la prima somministrazione di tolvaptan.

I pazienti con ipersensibilità nota alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (per es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazioni di ipersensibilità a tolvaptan (vedere «Controindicazioni»).

In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire una terapia appropriata. Poiché l'ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere rubrica «Controindicazioni»), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o ad altre reazioni allergiche severe.

Lattosio

Jinarc contiene lattosio fra gli altri componenti. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Diabete mellito

I pazienti diabetici con glicemia elevata (per es. oltre i 300 mg/dl) possono sviluppare pseudoiponatriemia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.

Tolvaptan può causare iperglicemia. Pertanto, i pazienti diabetici trattati con tolvaptan devono essere gestiti con cautela. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Aumento dei livelli di acido urico

La riduzione della clearance dell'acido urico attraverso i reni è un effetto noto di tolvaptan. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con ADPKD, un aumento dell'acido urico potenzialmente significativo dal punto di vista clinico (superiore a 10 mg/dl) è stato segnalato con maggiore frequenza nei pazienti in terapia con tolvaptan (6,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7%). Casi di gotta, tra gli effetti collaterali, sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (28/961, 2,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7/483, 1,4%). Inoltre, nello studio in doppio cieco, controllato con placebo, è stato osservato un aumento dell'impiego di allopurinolo e altri medicamenti per il trattamento della gotta. Gli effetti sui livelli sierici di acido urico sono riconducibili alle alterazioni emodinamiche reversibili a carico dei reni che si manifestano in reazione agli effetti di tolvaptan sull'osmolalità urinaria, e possono essere clinicamente rilevanti. Gli eventi di aumento dei livelli di acido urico e/o di gotta sono stati tuttavia non gravi e non hanno portato, nello studio in doppio cieco controllato con placebo, all'interruzione della terapia. Le concentrazioni di acido urico devono essere valutate prima dell'inizio del trattamento con Jinarc e, quando indicato in base ai sintomi, anche durante il trattamento stesso.

Effetto di tolvaptan sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR)

Negli studi sull'ADPKD è stata osservata una riduzione reversibile della GFR all'inizio del trattamento con tolvaptan.

Induttori del CYP3A e della P-gp

La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A e della P‑gp determina una marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere «Interazioni»), il che può portare alla perdita di efficacia. Pertanto, la somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A e della P‑gp deve essere evitata.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di tolvaptan

Inibitori del CYP3A

L'impiego concomitante di medicamenti che sono inibitori del CYP3A moderati (per es. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil) o forti (per es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta l'esposizione a tolvaptan. L'impiego concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e del 248% della concentrazione plasmatica massima osservata (C_max) di tolvaptan.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e succo di pompelmo, un inibitore del CYP3A da moderato a forte, ha raddoppiato le concentrazioni di picco di tolvaptan (C_max). Tolvaptan non dev'essere assunto in combinazione con succo di pompelmo.

Nel caso in cui l'assunzione concomitante di inibitori del CYP3A da moderati a forti sia assolutamente necessaria, si raccomanda di ridurre la dose di tolvaptan (vedere rubrica «Posologia / impiego»). Si richiede estrema cautela nei pazienti trattati con moderati o forti inibitori del CYP3A, in particolare se gli inibitori vengono assunti con frequenza superiore a una volta al giorno.

Induttori del CYP3A e della P-gp

L'impiego concomitante di medicamenti che sono forti induttori del CYP3A (per es. rifampicina) riduce l'esposizione a tolvaptan e la sua efficacia. L'impiego concomitante di tolvaptan e rifampicina riduce la C_max e la AUC di tolvaptan di circa l'85%. Pertanto, la somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A e della P‑gp (per es. rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina e iperico) deve essere evitata.

Somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio

Non vi sono esperienze derivanti da studi clinici controllati sulla somministrazione concomitante di tolvaptan e soluzione ipertonica di sodio, formulazioni orali a base di sodio e medicamenti che aumentano la concentrazione sierica di sodio. Anche i medicamenti con elevato contenuto di sodio, come per esempio i preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono aumentare la concentrazione sierica di sodio. La somministrazione concomitante di tolvaptan e medicamenti che aumentano la concentrazione sierica di sodio può aumentare il rischio di sviluppare ipernatriemia (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») e non è pertanto raccomandato.

Diuretici

Non sono stati condotti studi di ampia portata con tolvaptan in associazione a diuretici nell'ADPKD. Anche se non sembra esservi un effetto sinergico o additivo legato all'uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell'ansa o tiazidici, ciascuna di queste classi di medicamenti può potenzialmente causare severa disidratazione, che costituisce un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se si osservano segni di disidratazione o disturbi della funzionalità renale, occorre adottare le opportune misure, come per esempio l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose di tolvaptan e/o dei diuretici, l'aumento dell'apporto di liquidi, la valutazione e il trattamento di altre potenziali cause dei disturbi della funzionalità renale o della disidratazione.

Effetto di tolvaptan sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP3A

L'impiego concomitante di tolvaptan e substrati del CYP3A può portare all'aumento dell'esposizione a questi substrati del CYP3A. Tolvaptan ha aumentato i livelli plasmatici e l'esposizione alla lovastatina di 1,3‑1,5 volte, mentre i livelli plasmatici dell'amiodarone sono risultati influenzati in minima parte. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tolvaptan e substrati del CYP3A, in particolare qualora si tratti di sostanze con indice terapeutico ristretto.

Substrati del CYP2C9

La somministrazione concomitante di tolvaptan e warfarin ha determinato un lieve aumento dell'esposizione a warfarin pari a 1,09 volte. Alla dose terapeutica massima di tolvaptan è possibile un effetto d'interazione più marcato. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tolvaptan e substrati del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto (per es. fenitoina).

Substrati dei trasportatori

Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (P‑gp). Studi in vitro indicano che tolvaptan o i suoi metaboliti composti da ossobutirrato potrebbero inibire potenzialmente i trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 e BSEP.

Se i substrati di OATP1B1 e OATP1B3 (per es. statine come rosuvastatina e pitavastatina), i substrati di OAT3 (per es. metotressato, ciprofloxacina), i substrati di BCRP (per es. sulfasalazina) o i substrati di OCT1 (per es. metformina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, occorre procedere con cautela e i pazienti devono essere valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicamenti.

Le statine comunemente utilizzate nello studio cardine di fase 3 di tolvaptan (per es. rosuvastatina e pitavastatina) sono substrati di OATP1B1 o OATP1B3; non sono tuttavia state osservate differenze nel profilo degli eventi indesiderati durante lo studio cardine di fase 3 sull'uso di tolvaptan nell'ADPKD.

Substrati della P‑gp

Le concentrazioni di digossina, un substrato della P‑gp, allo stato stazionario sono risultate aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell'AUC nell'intervallo di somministrazione) durante la somministrazione concomitante con diverse dosi giornaliere da 60 mg di tolvaptan. I pazienti in terapia con digossina o altri substrati della P‑gp con indice terapeutico ristretto (per es. dabigatran) devono pertanto essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi quando trattati contemporaneamente con tolvaptan.

Diuretici o antipertensivi non diuretici

La pressione arteriosa ortostatica non è stata misurata di routine negli studi sull'ADPKD. Non può pertanto essere escluso un rischio di ipotensione ortostatica/posturale dovuta a un'interazione farmacodinamica con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio dei fattori della coagulazione (per es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l'effetto degli analoghi della vasopressina, come la desmopressina, può risultare attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan. La somministrazione di Jinarc con analoghi della vasopressina non è raccomandata.

Consumo di alcol e tabacco

I dati emersi sul consumo di alcol e tabacco negli studi sull'ADPKD sono troppo limitati per stabilire possibili interazioni di alcol e tabacco sull'efficacia e la sicurezza di tolvaptan nel trattamento dell'ADPKD.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono esperienze sufficienti relativamente all'impiego di tolvaptan in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti..

Le donne fertili devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Jinarc. Jinarc non dev'essere usato durante la gravidanza (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno mostrato l'escrezione di tolvaptan nel latte materno.

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.. Jinarc è controindicato durante l'allattamento (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere rubrica «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Jinarc ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere in considerazione la possibilità che si verifichino occasionali capogiri, astenia o affaticamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali prevedibili dal punto di vista farmacodinamico e più comunemente segnalati sono sete, poliuria, nicturia e pollachiuria, che hanno interessato rispettivamente il 55%, 38%, 29% e 23% circa dei pazienti. Tolvaptan è stato inoltre associato ad aumenti idiosincratici dei livelli di alanina e aspartato aminotransferasi (ALT e AST) e, in rari casi, ad aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT).

Elenco degli effetti collaterali

Il profilo degli effetti collaterali di tolvaptan per l'indicazione ADPKD si basa su un database di studi clinici che comprende 1444 pazienti trattati (961 pazienti trattati con tolvaptan e 483 pazienti che hanno ricevuto un placebo) ed è compatibile con la farmacologia del principio attivo. Gli effetti collaterali segnalati con tolvaptan negli studi clinici sull'ADPKD sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica (MedDRA) e la frequenza.

La frequenza è definita come:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10); «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100); «raro» (da ≥1/10'000 a <1/1000); «molto raro» (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: polidipsia (10%).

Comune: disidratazione, ipernatriemia, appetito ridotto, iperuricemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (25%), capogiro (11%).

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (13%), bocca secca (16%).

Comune: dolore addominale, flatulenza, stipsi, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo.

Patologie epatobiliari

Comune: disturbi della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: nicturia (29%), pollachiuria (23%), poliuria (38%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (14%), sete (55%).

Comune: astenia.

Esami diagnostici

Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, riduzione ponderale.

Non comune: bilirubina aumentata.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Per ridurre il rischio di danni epatici significativi o irreversibili, è necessario eseguire esami del sangue per determinare i livelli delle transaminasi epatiche prima di iniziare il trattamento con Jinarc, quindi mensilmente per 18 mesi e successivamente a intervalli regolari di 3 mesi (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti collaterali più comuni sono dovuti alla perdita di liquidi. È pertanto essenziale che i pazienti abbiano accesso all'acqua e siano in grado di bere quantità sufficienti di liquidi. Per prevenire la disidratazione, è necessario monitorare la volemia dei pazienti in terapia con tolvaptan (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienza post-marketing

I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati dopo l'introduzione sul mercato nell'ambito della sorveglianza di tolvaptan approvato per altre indicazioni.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: shock anafilattico, eruzione cutanea generalizzata

Segnalazione degli effetti collaterali sospetti

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Posologia eccessiva

Singole dosi fino a 480 mg (4 volte la dose massima giornaliera raccomandata) e dosi multiple fino a 300 mg al giorno per 5 giorni sono state ben tollerate negli studi condotti su volontari sani. Non esiste un antidoto specifico per tolvaptan. I segni e sintomi di un sovradosaggio acuto comprendono gli effetti marcati prevedibili in base al profilo farmacologico: aumento delle concentrazioni di sodio nel siero, poliuria, sete e disidratazione/ipovolemia.

Non è stata osservata mortalità in ratti o cani dopo la somministrazione di singole dosi orali da 2000 mg/kg (dose massima dose possibile). Una dose orale singola da 2000 mg/kg è risultata letale nei topi e i sintomi di tossicità nei topi colpiti hanno incluso ridotta attività locomotoria, andatura instabile, tremore e ipotermia.

Nei pazienti con sospetto di posologia eccessiva di tolvaptan si raccomanda il monitoraggio dei parametri vitali, delle concentrazioni degli elettroliti, dell'ECG e della volemia. Un'adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve essere somministrata fino alla risoluzione dell'acquaresi. A causa dell'elevata affinità di legame alle proteine plasmatiche umane (>98%), tolvaptan probabilmente non può essere eliminato dal corpo con la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C03XA01

Meccanismo d'azione / farmacodinamica

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti della vasopressina

Tolvaptan è un antagonista della vasopressina che blocca in modo specifico il legame dell'arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone. L'affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è 1,8 superiore rispetto a quella dell'AVP nativa.

Gli effetti farmacodinamici di tolvaptan sono stati stabiliti in volontari sani e in pazienti con ADPKD associata a malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4. Gli effetti sulla clearance dell'acqua libera e sul volume urinario sono evidenti in tutti gli stadi di CKD, con effetti inferiori osservati negli stadi più avanzati, il che è coerente con la riduzione del numero di nefroni pienamente funzionanti. Riduzioni acute del volume renale totale medio sono state inoltre osservate dopo tre settimane di terapia in tutti gli stadi di CKD; tali riduzioni oscillavano tra il −4,6% per CKD di stadio 1 e −1,9% per CKD di stadio 4.

Efficacia clinica

Il programma clinico di sviluppo di tolvaptan compresse per il trattamento dell'ADPKD si è concentrato prevalentemente su un singolo studio principale di fase 3, multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, nel quale la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di un regime terapeutico orale con tolvaptan a dosi frazionate (titolate tra 60 mg/die e 120 mg/die) sono state confrontate con placebo in 1445 pazienti adulti con ADPKD. In totale sono stati completati in tutto il mondo 14 studi clinici su tolvaptan nel trattamento dell'ADPKD, 8 dei quali negli Stati Uniti, 1 nei Paesi Bassi, 3 in Giappone, 1 in Corea, oltre allo studio multinazionale registrativo di fase 3.

Lo studio cardine di fase 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) ha visto la partecipazione di soggetti provenienti da 129 centri in Nord e Sudamerica, Giappone, Europa e altri Paesi. Obiettivo primario di questo studio è stato quello di valutare l'efficacia a lungo termine di tolvaptan nell'ADPKD in termini di tasso di variazione (%) del volume renale totale (TKV) nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo. In questo studio, un totale di 1445 pazienti adulti (di età compresa tra 18 e 50 anni) con segni di ADPKD in stadio iniziale e in rapida progressione (conforme ai criteri modificati di Ravine, volume renale totale ≥750 ml, clearance stimata della creatinina ≥60 ml/min) è stato randomizzato in un rapporto di 2:1 al trattamento con tolvaptan o al placebo. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a tre anni.

I gruppi tolvaptan (n=961) e placebo (n=484) sono risultati ben bilanciati in termini di genere, con un'età media di 39 anni. In base ai criteri di inclusione sono stati identificati i pazienti che presentavano una progressione precoce della malattia al basale. Al basale, i pazienti avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata media (eGFR) di 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI), il 79% presentava ipertensione e il volume renale totale medio era di 1692 ml (aggiustato per l'altezza a 972 ml/m). Il 35% circa dei pazienti presentava una CKD allo stadio 1, il 48% una CKD allo stadio 2 e il 17% una CKD allo stadio 3 (eGFR_CKD-EPI). Tali criteri si sono rivelati utili per arricchire la popolazione in studio con pazienti con malattia in rapida progressione. Le analisi dei sottogruppi basate su criteri di stratificazione (età, volume renale totale, GFR, albuminuria, ipertensione), invece, hanno consentito di concludere che la presenza di tali fattori di rischio nelle fasce di età più giovani è predittiva di una più rapida progressione della malattia.

I risultati dell'endpoint primario, il tasso di variazione del volume renale totale nel gruppo di partecipanti randomizzati a tolvaptan (normalizzato come percentuale) rispetto al tasso di variazione dei soggetti randomizzati al placebo sono stati altamente significativi dal punto di vista statistico. Il tasso di incremento del volume renale totale nell'arco di tre anni è risultato significativamente inferiore nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto ai soggetti che ricevevano un placebo: 2,80% l'anno contro 5,51% l'anno, rispettivamente (rapporto di media geometrica 0,974; IC 95%: da 0,969 a 0,980; p <0,0001).

Gli endpoint secondari prespecificati sono stati testati sequenzialmente. L'endpoint chiave composito secondario (progressione dell'ADPKD) è stato il tempo ai diversi eventi di progressione clinica:

1. Peggioramento della funzionalità renale (definita come riduzione persistente [continuativa per almeno due settimane] pari al 25% del reciproco della creatinina sierica durante il trattamento [dal termine della titolazione all'ultima visita durante la fase di trattamento]);
2. Dolore renale clinicamente significativo (definito come una condizione che impone un congedo per malattia, il ricorso ad analgesici di ultima istanza, narcotici e antinocicettivi, interventi radiologici o chirurgici);
3. Peggioramento dell'ipertensione;
4. Peggioramento dell'albuminuria.

Il tasso relativo degli eventi correlati all'ADPKD è diminuito del 13,5% nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,87; IC 95%: da 0,78 a 0,97; p =0,0095).

Il risultato dell'endpoint chiave composito secondario è attribuito principalmente agli effetti del peggioramento della funzionalità renale e al dolore renale clinicamente significativo. Gli eventi correlati alla funzionalità renale sono stati del 61,4% meno probabili con tolvaptan rispetto al placebo (hazard ratio: 0,39; IC 95%: da 0,26 a 0,57; p nominale <0,0001), mentre gli eventi correlati al dolore renale sono stati del 35,8% meno probabili nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,64; IC 95%: da 0,47 a 0,89; p nominale =0,007). Tolvaptan non ha invece evidenziato alcun effetto sulla progressione dell'ipertensione o sull'albuminuria.

Attualmente non sono disponibili dati che mostrino se la terapia a lungo termine con tolvaptan rallenti il tasso di perdita della funzionalità renale e influisca sull'esito clinico dell'ADPKD, anche ritardando l'insorgenza di malattia renale terminale.

Non è stata condotta una genotipizzazione dei pazienti per distinguere tra ADPKD di tipo 1 e 2 e non è noto se l'efficacia di tolvaptan sia comparabile fra i due sottogruppi.

Nello studio di sospensione di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco 156-13-210, l'efficacia e la sicurezza di tolvaptan (da 45 a 120 mg/die) sono state confrontate con il placebo in pazienti in grado di tollerare tolvaptan durante un periodo di titolazione e di run-in di cinque settimane. Lo studio ha utilizzato un disegno a sospensione randomizzato per includere pazienti in grado di tollerare tolvaptan in un periodo di prerandomizzazione in singolo cieco di 5 settimane, composto da un periodo di titolazione di 2 settimane e da un periodo di run-in di 3 settimane. Il disegno è stato utilizzato per ridurre al minimo l'impatto dell'interruzione anticipata e, quindi, dei dati mancanti sugli endpoint dello studio.

Complessivamente, 1.370 pazienti (età 18-65 anni) con malattia renale cronica (CKD) con una eGFR tra 25 e 65 ml/min/1,73 m², se al di sotto dei 56 anni di età, o con una eGFR tra 25 e 44 ml/min/1,73 m², oltre a un declino dell'eGFR >2,0 ml/min/1,73 m²/anno, se di età compresa tra 56 e 65 anni, sono stati randomizzati a tolvaptan (n=683) o placebo (n=687) e sono stati trattati per un periodo di 12 mesi.

Nei soggetti randomizzati, la velocità di filtrazione glomerulare stimata media (eGFR) al basale era di 41 ml/min/1,73 m² (formula CKD-EPI) e il volume totale anamnestico del rene (Total Kidney Volume, TKV), disponibile per 318 soggetti (23%) era in media di 2.026 ml. All'incirca il 5%, il 75% e il 20% aveva una eGFR rispettivamente di 60 ml/min/1,73 m² o superiore (CKD allo stadio 2) oppure inferiore a 60 ma superiore a 30 ml/min/1,73 m² (CKD allo stadio 3) oppure inferiore a 30 ma superiore a 15 ml/min/1,73 m² (CKD allo stadio 4). La CKD allo stadio 3 può essere ulteriormente suddivisa in un 30% allo stadio 3a (eGFR tra 45 ml/min/1,73 m² e meno di 60 ml/min/1,73 m²) e un 45% allo stadio 3b (eGFR fra 30 e meno di 45 ml/min/1,73 m²).

L'endpoint primario dello studio era la variazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) dai livelli basali pre-trattamento alla valutazione post-trattamento. Nei pazienti trattati con tolvaptan, la riduzione della eGFR è risultata significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (p <0,0001). La differenza in termini di variazione della eGFR indotta dal trattamento osservata in questo studio è di 1,27 ml/min/1,73 m², che equivale a una riduzione del 35% delle medie dei minimi quadrati (least squares, LS) della eGFR di -2,34 ml/min/1,73 m² nel gruppo tolvaptan rispetto a -3,61 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo osservata nell'arco di un anno. L'endpoint secondario chiave era un confronto dell'efficacia di tolvaptan rispetto al placebo nel ridurre il declino della eGFR annualizzata lungo tutti i punti temporali misurati nello studio. Questi dati hanno dimostrato anche un beneficio significativo di tolvaptan rispetto al placebo (p <0,0001).

L'analisi per sottogruppi degli endpoint primari e secondari in base allo stadio della CKD ha rilevato effetti del trattamento simili e costanti rispetto al placebo nei soggetti che al basale erano allo stadio 2, 3a, 3b e 4.

Un'analisi per sottogruppi specificata a priori ha suggerito che tolvaptan è stato meno efficace nei pazienti di età superiore a 55 anni. Questi pazienti rappresentano un piccolo sottogruppo con un declino della eGFR notevolmente più lento.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, tolvaptan viene assorbito rapidamente; le concentrazioni plasmatiche di picco si registrano dopo circa 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è del 56% circa.

La somministrazione concomitante di tolvaptan con un pasto ricco di grassi ha aumentato le concentrazioni di picco di tolvaptan fino a 2 volte, lasciando però invariata la AUC. Sebbene la rilevanza clinica di tale reperto non sia nota, per non accrescere inutilmente il rischio di aumento della concentrazione massima, la dose del mattino deve essere assunta in condizioni di digiuno (vedere rubrica «Posologia / impiego»).

Dopo singole dosi orali da ≥300 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco sembrano raggiungere un plateau, da attribuire forse alla saturazione dell'assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente di tolvaptan è dose‑dipendente. In base ai modelli di popolazione a tutti i dosaggi, il Vc/F è stimato a 142 L (CV 36%) e la stima per la dose giornaliera da 120 mg è pari a 163 L (CV 34%).

Metabolismo ed eliminazione

Tolvaptan viene eliminato prevalentemente per via metabolica, in gran parte ad opera del CYP3A. Sono stati identificati quattordici metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci; tutti eccetto uno sono metabolizzati dal CYP3A. Esistono inoltre altri metaboliti non identificati, seppur in piccole quantità. In uno studio di bilancio di massa, il principale metabolita identificato nel plasma è stato l'acido ossobutirrico, che ha contribuito per il 52,5% alla radioattività totale, mentre tolvaptan ha contribuito solo per il 2,8% alla radioattività totale nel plasma. Tutti gli altri metaboliti sono presenti nel plasma in concentrazioni inferiori rispetto a tolvaptan.

Tutti i metaboliti identificati presentano un'attività antagonistica debole o nulla per i recettori V2 umani rispetto a tolvaptan. L'emivita di eliminazione terminale di tolvaptan è di circa 8 ore e le concentrazioni allo stato stazionario di tolvaptan vengono raggiunte dopo la prima dose. Il metabolita principale acido ossobutirrico ha un'emivita di circa 180 ore e pertanto si accumula in misura consistente allo stato stazionario.

In uno studio di bilancio di massa con tolvaptan radiomarcato, il 40% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine. Meno dell'1% della dose è stato escreto nelle urine sotto forma di principio attivo intatto; il resto è stato escreto sotto forma di metaboliti. Il 59% della dose radioattiva è stato recuperato nelle feci. Il 13,7% della dose è stato escreto nelle feci sotto forma di principio attivo immodificato, il 9% della dose sotto forma del metabolita principale acido idrossibutirrico e il resto sotto forma di altri metaboliti.

Linearità

Dopo la somministrazione di singole dosi orali, i valori della C_max hanno evidenziato un incremento meno che proporzionale a dosi da 30 a 240 mg, raggiungendo un plateau a dosi da 240 mg a 480 mg. La AUC aumenta in modo lineare.

Dopo diverse dosi da 300 mg una volta al giorno, la AUC di tolvaptan è risultata aumentata solo di 6,4 volte rispetto alla dose da 30 mg. Per i regimi a dose frazionata da 30, 60 e 120 mg/die in pazienti con ADPKD, la concentrazione di tolvaptan (AUC) aumenta in modo lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall'età.

L'effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child‑Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato valutato in 87 pazienti con malattia epatica di diverse eziologie. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con severa insufficienza epatica (classe C di Child‑Pugh).

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, i valori AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica severa (classe C di Child‑Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child‑Pugh) è risultata 3,1 e 2,3 volte superiore a quella di volontari sani.

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con ADPKD, le concentrazioni di tolvaptan sono risultate aumentate, rispetto ai volontari sani, con il ridursi della funzionalità renale al di sotto di una eGFR di 60 ml/min/1,73 m². Una riduzione del valore eGFR_CKD-EPI da 72,2 a 9,79 (ml/min/1,73 m²) è stata associata a una riduzione del 32% della clearance corporea totale.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

È stata rilevata teratogenicità nei conigli trattati con 1000 mg/kg/die (2,6 volte l'esposizione derivante dalla dose raccomandata nell'uomo di 120 mg/die, sulla base della AUC). Nei conigli trattati con 300 mg/kg/die (circa 1,2 volte l'esposizione derivante dalla dose raccomandata nell'uomo di 120 mg/die, sulla base della AUC) non sono stati osservati effetti teratogeni.

In uno studio peri- e post‑natale nei ratti, alla dose elevata di 1000 mg/kg/die sono stati osservati ossificazione ritardata e ridotto peso corporeo nei cuccioli.

Due studi di fertilità nel ratto hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (ridotto consumo di cibo, minore aumento ponderale, salivazione), ma tolvaptan non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei maschi e non sono stati rilevati effetti sui feti. Nelle femmine sono stati osservati in entrambi gli studi anomalie nei cicli estrali.

La dose NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, ossia la dose massima senza effetti dannosi osservati) per gli effetti sulla riproduzione nelle femmine di ratto (100 mg/kg/die) è risultata circa 3,2 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo di 120 mg/al giorno sulla base della AUC.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Numero dell'omologazione

65676 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principe actif: tolvaptan.

Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, indigotine (E132).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé triangulaire à 15 mg contient 15 mg de tolvaptan.

Chaque comprimé rond à 30 mg contient 30 mg de tolvaptan.

Chaque comprimé carré à 45 mg contient 45 mg de tolvaptan.

Chaque comprimé rectangulaire à 60 mg contient 60 mg de tolvaptan.

Chaque comprimé pentagonal à 90 mg contient 90 mg de tolvaptan.

Indications/Possibilités d’emploi

Jinarc est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Jinarc est administré deux fois par jour en doses fractionnées de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg de tolvaptan. La dose matinale doit être prise au moins 30 minutes avant le petit déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise au cours ou en dehors d'un repas. Selon ce schéma posologique fractionné, les doses quotidiennes totales sont de 60, 90 ou 120 mg de tolvaptan.

Instructions spéciales

Le traitement par le tolvaptan ne doit être instauré et surveillé que par des médecins expérimentés dans le traitement de la PKRAD et connaissant parfaitement les risques du traitement par le tolvaptan, y compris l'hépatotoxicité, ainsi que les mesures de surveillance nécessaires. Il convient de surveiller et de contrôler la fonction hépatique avant le début du traitement, puis tous les mois pendant les 18 premiers mois du traitement et par la suite régulièrement tous les 3 mois (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Titration de la dose

La dose initiale est de 60 mg de tolvaptan par jour, administrée en doses fractionnées de 45 mg + 15 mg (45 mg au réveil avant le petit déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale est ensuite augmentée à une dose fractionnée de 90 mg de tolvaptan (60 mg + 30 mg) par jour, puis une augmentation de la dose à 120 mg de tolvaptan (en deux prises de 90 mg + 30 mg) par jour doit être tentée si le patient la tolère. Il convient de respecter un intervalle d'au moins une semaine entre les ajustements posologiques. La titration doit se faire avec prudence afin d'éviter qu'une augmentation trop rapide des doses ne provoque une mauvaise tolérance des doses élevées. Les doses peuvent également être réduites en fonction de la tolérance. Les patients doivent recevoir la dose maximale tolérée de tolvaptan.

Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau des récepteurs V₂ rénaux de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour surveiller l'adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Un contrôle régulier de l'osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l'osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagé pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l'effet aquarétique du tolvaptan, en cas d'absorption insuffisante d'eau par le patient.

La sécurité et l'efficacité de Jinarc dans la MRC de stade 5 n'ayant pas été suffisamment évaluées, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu si l'insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5.

La dose matinale de Jinarc doit être prise au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise au cours ou en dehors d'un repas.

Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l'accès à l'eau est limité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique «Interactions»). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Ajustement posologique chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique «Interactions»), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:

Ajustement posologique chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:

Des réductions supplémentaires doivent être envisagées si les patients ne tolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.

Patients âgés

L'âge n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de tolvaptan. Cependant, la sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 55 ans au début du traitement n'ont pas encore été établies (voir aussi rubrique «Efficacité clinique»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min ou chez des patients dialysés.

Le risque d'atteinte hépatique peut être augmenté chez les patients présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c.-à-d. DFGe <20); ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Moins de données sont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 3 que chez les patients au stade 1 ou 2 (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le bénéfice et les risques du traitement par Jinarc doivent être soigneusement évalués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le traitement des patients doit être prudent et les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Jinarc ne doit pas être utilisé chez les patients présentant, avant l'initiation du traitement, une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d'atteinte hépatique qui répondent aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l'efficacité du tolvaptan pour les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Le tolvaptan n'est pas recommandé pour la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec un verre d'eau.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l'un des excipients
• Présence avant l'initiation du traitement d'une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de signes ou symptômes d'atteinte hépatique qui répondent aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
• Déplétion volémique
• Hypernatrémie
• Anurie
• Patients ne ressentant pas la soif ou ne pouvant satisfaire leur soif
• Grossesse (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• Allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»)

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité idiosyncrasique

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT) et, dans de rares cas, à une augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).

Des cas d'insuffisance hépatique aiguë exigeant une transplantation du foie ont été rapportés dans le cadre des observations post-commercialisation concernant le tolvaptan dans le traitement de la PKRAD.

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, une augmentation (>3× limite supérieure de la normale [LSN]) de l'ALAT a été observée chez 4,4% (42/958) des patients du groupe tolvaptan et chez 1,0% (5/484) des patients du groupe placebo, tandis qu'une augmentation (>3× LSN) de l'ASAT a été observée chez 3,1% (30/958) des patients du groupe tolvaptan et 0,8% (4/484) des patients du groupe placebo. Deux (2/957; 0,2%) de ces patients traités par le tolvaptan, ainsi qu'un troisième patient provenant d'une étude d'extension en ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (>3× LSN) avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale (>2× LSN). Le délai d'apparition de l'atteinte hépatocellulaire (augmentations de l'ALAT >3× LSN) a été de 3 à 14 mois après le début du traitement. Ces augmentations ont été réversibles et les taux d'ALAT sont revenus à des valeurs <3× LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles à l'arrêt du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d'atteinte hépatique significative. Des modifications similaires avec d'autres médicaments pourraient provoquer des lésions hépatiques irréversibles, pouvant engager le pronostic vital.

Les médecins prescrivant ce médicament doivent se conformer à toutes les mesures de sécurité mentionnées ci-dessous.

Pour diminuer le risque d'atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant le début du traitement par Jinarc, puis tous les mois pendant 18 mois et par la suite régulièrement tous les 3 mois. Une surveillance concomitante des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique (tels que fatigue, perte d'appétit, nausées, gêne dans l'hypochondre droit, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou ictère) est recommandée.

L'utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications») chez les patients présentant avant le début du traitement des taux anormaux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine totale qui répondent aux critères d'arrêt définitif du médicament (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux, inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur les risques éventuels. Dans ces cas, les contrôles de la fonction hépatique doivent être plus fréquents. Il est recommandé de faire appel à un hépatologue.

Durant les 18 premiers mois du traitement, Jinarc ne peut être administré qu'aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.

Dès l'apparition pendant le traitement de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique ou d'augmentations anormales de l'ALAT ou de l'ASAT, le traitement par Jinarc doit immédiatement être interrompu et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées sans attendre (idéalement dans les 48 à 72 heures). Les analyses devront être plus fréquentes jusqu'à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, ce qui permettra la reprise du traitement par Jinarc.

L'expérience clinique actuelle montre que le traitement par Jinarc doit être interrompu s'il s'avère que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés, et doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d'atteinte hépatique persistent. Les seuils de référence recommandés pour l'arrêt définitif du traitement sont les suivants:

• ALAT >8 fois la LSN
• ALAT >5 fois la LSN pendant plus de 2 semaines
• ALAT >3 fois la LSN (BT >2 fois la LSN ou rapport international normalisé [RIN] >1,5)
• ALAT >3 fois la LSN avec des symptômes d'atteinte hépatique persistants (comme décrits plus haut).

Si les taux d'ALAT et d'ASAT restent inférieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Jinarc peut être poursuivi avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, tout en procédant à des contrôles fréquents. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser au cours du traitement.

Remarque

Accès à l'eau: le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à une perte d'eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent donc avoir accès à l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) et être capables d'en boire en quantités suffisantes. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu'ils aient soif ou non, et compenser pendant la nuit la perte liquidienne à chaque miction nocturne.

Déshydratation

Le statut volémique du patient doit être surveillé pendant la prise du tolvaptan, car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées, telles que l'interruption du traitement ou la réduction de la dose du tolvaptan et l'augmentation de l'apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies compromettant un apport hydrique approprié ou associées à un risque accru de perte d'eau, p.ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

L'écoulement de l'urine doit être garanti. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels, présentent un risque accru de rétention urinaire aiguë.

Équilibre hydro-électrolytique

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L'administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique «Effets indésirables»); elle est donc contre-indiquée chez les patients hypernatrémiques (voir rubrique «Contre-indications»). Par conséquent, il convient de doser la créatinine sérique et les électrolytes et de surveiller les symptômes de déséquilibre électrolytique (p.ex. vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) avant et après l'initiation du traitement par le tolvaptan.

Lors d'un traitement à long terme, les électrolytes doivent être contrôlés au moins tous les trois mois.

Anomalies de la natrémie

Les troubles de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigés avant l'initiation du traitement par le tolvaptan.

Une aquarèse puissante (free water clearance) peut entraîner une hypernatrémie susceptible de causer des effets indésirables neurologiques. Si le taux sérique de sodium augmente au-delà de la normale, la dose de tolvaptan doit être ajustée et le taux sérique de sodium doit être surveillé attentivement.

Anaphylaxie

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d'anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l'administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan.

Les patients présentant une hypersensibilité établie à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p.ex. bénazépril, conivaptan, fénoldopam mésylate ou mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir «Contre-indications»).

En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction d'hypersensibilité sévère, l'administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L'hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique «Contre-indications»), le traitement ne doit pas être repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques sévères.

Lactose

Jinarc contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d'intolérances héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Diabète sucré

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p.ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Il convient d'exclure cette maladie avant et pendant le traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie. Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Cela s'applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Augmentation de l'uricémie

La diminution de la clairance rénale de l'acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l'uricémie pouvant être cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2%) que chez ceux du groupe placebo (1,7%). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961; 2,9%) que chez les patients ayant reçu le placebo (7/483; 1,4%). En outre, une augmentation de l'utilisation d'allopurinol et d'autres médicaments destinés au traitement de la goutte a été observée dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l'uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l'osmolalité urinaire, et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements avec une augmentation de l'uricémie et/ou la goutte étaient sans gravité et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les concentrations d'acide urique doivent être mesurées avant le début du traitement par Jinarc et, si nécessaire, aussi au cours du traitement, en fonction des symptômes présentés.

Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l'initiation du traitement par le tolvaptan.

Inducteurs du CYP3A et de la P-gp

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A et de la P-gp diminue fortement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique «Interactions»), ce qui peut entraîner une perte d'efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan avec de puissants inducteurs du CYP3A et de la P-gp doit donc être évitée.

Interactions

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés (p.ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou puissants (p.ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) du CYP3A augmente l'exposition au tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440% de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et une augmentation de 248% de la concentration plasmatique maximale (C_max) observée du tolvaptan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (C_max). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Si la prise concomitante d'inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A est absolument nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de tolvaptan (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plus grande prudence est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, en particulier lorsque les inhibiteurs sont pris plus d'une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A et de la P-gp

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. rifampicine) diminue l'exposition au tolvaptan et son efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine réduit la C_max et l'AUC du tolvaptan d'environ 85%. Par conséquent, l'administration concomitante de tolvaptan et d'inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (p.ex. rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.

Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie

Il n'existe pas de données issues d'études contrôlées concernant l'administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments contenant du sodium utilisés dans le traitement des troubles digestifs, peuvent également augmenter la natrémie. L'administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d'hypernatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et n'est donc pas recommandée.

Diurétiques

Aucune étude approfondie n'a été réalisée avec le tolvaptan en association aux diurétiques dans la PKRAD. Bien que l'administration concomitante de tolvaptan et de diurétiques de l'anse et de diurétiques thiazidiques ne semble pas avoir d'effet synergique ou additif, toutes les classes de médicaments peuvent provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de signes de déshydratation ou d'insuffisance rénale, des mesures appropriées doivent être prises telles que l'interruption du traitement ou la réduction de la dose de tolvaptan et/ou des diurétiques, l'augmentation de l'apport hydrique, l'évaluation et le traitement d'autres causes éventuelles d'insuffisance rénale ou de déshydratation.

Effet du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

L'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A peut augmenter l'exposition à ces substrats du CYP3A. Le tolvaptan a augmenté la concentration plasmatique de lovastatine et l'exposition à cette dernière d'un facteur 1,3 à 1,5, tandis qu'il n'a pratiquement pas influencé la concentration plasmatique de l'amiodarone. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A, notamment lorsqu'il s'agit de substances ayant une fenêtre thérapeutique étroite.

Substrats du CYP2C9

L'administration concomitante de tolvaptan et de warfarine a entraîné une légère augmentation (d'un facteur 1,09) de l'exposition à la warfarine. Un effet d'interaction plus prononcé est possible à la dose thérapeutique maximale de tolvaptan. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP2C9 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne).

Substrats des transporteurs

Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P‑gp). Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 et BSEP.

La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de tolvaptan et de substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (p.ex. statines telles que rosuvastatine et pitavastatine), de substrats de l'OAT3 (p.ex. méthotrexate, ciprofloxacine), de substrats de la BCRP (p.ex. sulfasalazine) ou de substrats de l'OCT1 (p.ex. metformine) et les patients doivent être surveillés afin de détecter les effets majorés de ces médicaments.

Les statines fréquemment utilisées dans l'étude pivot de phase III du tolvaptan (p.ex. rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Aucune différence dans le profil des EI n'a cependant été observée dans l'étude pivot de phase III réalisée avec le tolvaptan dans la PKRAD.

Substrats de la P-gp

Les concentrations à l'état d'équilibre de la digoxine, un substrat de la P-gp, ont été augmentées (augmentation d'un facteur 1,3 de la concentration plasmatique maximale observée [C_max] et d'un facteur 1,2 de l'AUC dans l'intervalle posologique) lors de l'administration concomitante avec plusieurs doses de tolvaptan de 60 mg par jour. Chez les patients recevant de la digoxine ou d'autres substrats de la P‑gp à index thérapeutique étroit (p.ex. dabigatran), la prudence est donc recommandée lors du traitement concomitant par le tolvaptan et une surveillance s'impose pour détecter les effets majorés.

Antihypertenseurs diurétiques ou non diurétiques

La pression artérielle en position debout n'a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risque d'hypotension orthostatique/posturale due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut pas être exclu.

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l'aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (p.ex. facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d'administration concomitante avec le tolvaptan, l'action des analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminuée chez les patients qui sont traités par ce type d'analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L'administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine n'est pas recommandée.

Consommation de tabac et d'alcool

Les données relatives à la consommation de tabac ou d'alcool dans les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l'alcool sur l'efficacité et la sécurité du traitement par le tolvaptan dans la PKRAD.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de tolvaptan chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Jinarc. Jinarc ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Allaitement

On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel chez la femme. Des études menées chez le rat ont montré que le tolvaptan passe dans le lait maternel.

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Jinarc est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Fertilité

Les expérimentations animales ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Jinarc a une influence mineure sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent respectivement chez environ 55%, 38%, 29% et 23% des patients. Le tolvaptan a en outre été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT) et, dans de rares cas, à une augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).

Liste des effets indésirables

Le profil d'effets indésirables du tolvaptan dans l'indication PKRAD a été établi à partir d'une base de données d'études cliniques menées chez 1444 patients traités (961 patients traités par le tolvaptan et 483 ayant reçu un placebo) et concorde avec la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables rapportés avec le tolvaptan dans les études cliniques sur la PKRAD sont répertoriés par classes d'organes (MedDRA) et par fréquence.

La fréquence est définie comme suit:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 - <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 - <1/100), «rares» (≥1/10'000 - <1/1000), «très rares» (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: polydipsie (10%).

Fréquents: déshydratation, hypernatrémie, diminution de l'appétit, hyperuricémie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (25%), vertiges (11%).

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (13%), sécheresse buccale (16%).

Fréquents: douleurs abdominales, ballonnements, constipation, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: trouble de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: nycturie (29%), pollakiurie (23%), polyurie (38%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (14%), soif (55%).

Fréquents: asthénie.

Investigations

Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, perte de poids.

Occasionnels: augmentation de la bilirubine.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Pour diminuer le risque d'atteinte hépatique importante ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques est nécessaire avant le début du traitement par Jinarc, puis tous les mois pendant 18 mois et par la suite régulièrement tous les 3 mois (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à la perte d'eau. Il est donc essentiel que les patients aient accès à l'eau et soient en mesure de boire des quantités suffisantes de liquide. Le bilan volémique des patients traités par le tolvaptan doit être surveillé pour prévenir une déshydratation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan autorisé dans d'autres indications.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.

Annonce des effets indésirables suspectés

L'annonce des effets indésirables suspectés après l'autorisation de mise sur le marché est très importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés d'annoncer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études cliniques menées chez des volontaires sains. Il n'existe aucun antidote spécifique au tolvaptan. Les signes et les symptômes d'un surdosage aigu sont les effets prononcés attendus du fait du profil pharmacologique: augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.

Il n'a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l'administration orale de doses uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2000 mg/kg a été mortelle chez la souris et les symptômes de toxicité observés chez la souris incluaient une diminution de l'activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

En cas de suspicion de surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, de l'ionogramme, de l'ECG et du bilan liquidien est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à la diminution de l'aquarèse. La dialyse est probablement inefficace pour éliminer le tolvaptan de l'organisme, car il présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98%).

Propriétés/Effets

Code ATC: C03XA01

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de la vasopressine

Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.

Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l'eau libre et le volume urinaire se manifestent à tous les stades de la MRC. Des effets plus faibles sont cependant observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions aigües du volume rénal total moyen ont également été observées après trois semaines de traitement à tous les stades de la MRC; elles allaient de ‑4,6% pour la MRC de stade 1 à ‑1,9% pour la MRC de stade 4.

Efficacité clinique

Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD s'est concentré principalement sur une seule étude pivot de phase III, multinationale, randomisée, contrôlée contre placebo, dans laquelle la sécurité et l'efficacité à long terme d'un schéma posologique à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) ont été comparées à celles d'un placebo chez 1445 patients adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour le traitement de la PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l'étude d'homologation pivot multinationale de phase III.

L'étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156‑04‑251) a inclus des patients provenant de 129 centres d'investigation d'Amérique du Nord et du Sud, du Japon, d'Europe et d'autres pays. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD à l'aide du taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients traités par le tolvaptan par rapport aux patients recevant un placebo. Dans cette étude, au total 1445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes d'évolution rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total ≥750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités pendant une durée maximale de trois ans.

Les groupes tolvaptan (n=961) et placebo (n=484) étaient équilibrés en termes de sexe et l'âge moyen était de 39 ans. Les critères d'inclusion ont permis d'identifier les patients qui, à l'instauration du traitement, présentaient une progression précoce de la maladie. À l'instauration du traitement, les patients avaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen de 82 ml/min/1,73 m² (CKD‑EPI), 79% des patients présentaient une hypertension et le volume rénal total moyen était de 1692 ml (972 ml/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35% des patients présentaient une MRC de stade 1, 48% une MRC de stade 2 et 17% une MRC de stade 3 (DFGe_CKD-EPI). Ces critères étaient utiles pour inclure dans la population de l'étude les patients dont la maladie progressait rapidement. L'analyse de sous-groupes basée sur des critères de stratification (âge, volume rénal total, DFG, albuminurie, hypertension) indiquait cependant que la présence de tels facteurs de risque à un jeune âge est prédictive d'une progression plus rapide de la maladie.

Les résultats du critère principal d'évaluation, à savoir le taux de variation du volume rénal total chez les patients randomisés dans le groupe tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d'augmentation du volume rénal total sur trois ans était significativement plus faible chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux ayant reçu le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (rapport des moyennes géométriques: 0,974; IC à 95%: 0,969 à 0,980; p <0,0001).

Les critères secondaires d'évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d'évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de différents événements de progression clinique:

1. dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite pendant au moins deux semaines] de 25% de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours de la période de traitement])
2. douleur rénale cliniquement significative (définie comme un état nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de secours, des narcotiques et anti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales)
3. aggravation d'une hypertension
4. aggravation d'une albuminurie

Le taux relatif d'événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5% chez les patients traités par le tolvaptan (risque relatif: 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,97; p=0,0095).

Le résultat du principal critère d'évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. La probabilité des événements liés à la fonction rénale étaient inférieure de 61,4% avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%: 0,26 à 0,57; valeur nominale de p <0,0001), tandis que la probabilité des événements liés à une douleur rénale étaient inférieure de 35,8% chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64; IC à 95%: 0,47 à 0,89; valeur nominale de p=0,007). En revanche, le tolvaptan n'a pas eu d'effets sur la progression de l'hypertension ou de l'albuminurie.

À ce jour, il n'existe pas de données indiquant si le traitement au long cours par le tolvaptan ralentit la perte de la fonction rénale et a un impact sur l'évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l'apparition d'une insuffisance rénale terminale.

Il n'a pas été effectué de génotypage pour différencier les patients atteints de PKRAD de type 1 et de type 2 et l'on ignore si l'efficacité du tolvaptan est comparable dans ces sous-groupes.

L'essai 156-13-210, multicentrique, internationale, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 à 120 mg/jour) par rapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période de titration et de pré-inclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L'étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichir l'étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de prérandomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines et une période de pré-inclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l'impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d'évaluation de l'étude.

Au total, 1 370 patients (âgés de 18 à 65 ans) atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) ayant un DFGe compris entre 25 et 65 ml/min/1,73 m² si âgés de moins de 56 ans, ou un DFGe entre 25 et 44 ml/min/1,73 m², plus une diminution du DFGe >2,0 ml/min/1,73 m²/an si âgés de 56 à 65 ans, ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une période de 12 mois.

Pour les sujets randomisés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 41 ml/min/1,73 m² (formule IRC-EPI) au début de l'étude et le volume rénal total (Total Kidney Volume; VRT) historique, disponible chez 318 sujets (23%), de 2 026 ml en moyenne. Environ 5%, 75% et 20% avaient un DFGe d'au moins 60 ml/min/1,73 m² ou plus (IRC stade 2), ou moins de 60 et plus de 30 ml/min/1,73 m² (IRC stade 3) ou moins de 30, mais supérieur à 15 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 4), respectivement. L'IRC stade 3 peut encore être subdivisée en stade 3a, 30% (DFGe 45 ml/min/1,73 m² à moins de 60 ml/min/1,73 m²) et stade 3 b, 45% (DFGe entre 30 et 45 ml/min/1,73 m²).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre les valeurs initiales sans traitement et l'évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p <0,0001). La différence de la variation du DFGe liée au traitement observée dans cette étude est de 1,27 ml/min/1,73 m², ce qui représente une réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGe de -2,34 ml/min/1,73 m² dans le groupe tolvaptan comparativement à -3,61 ml/min/1,73 m² dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d'évaluation secondaire était une comparaison de l'efficacité du traitement par tolvaptan par comparaison avec le placebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l'année, telle que définie par tous les points de mesure dans l'étude. Ces données ont également montré un bénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p <0,0001).

L'analyse en sous-groupes des critères d'évaluation primaire et secondaire, en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3 b et 4 à l'inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.

Une analyse de sous-groupe préspécifiée a suggéré que le tolvaptan avait moins d'effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d'environ 56%.

L'administration concomitante de tolvaptan et d'un repas riche en graisses a augmenté les concentrations maximales de tolvaptan d'un facteur allant jusqu'à 2, mais n'a pas modifié l'AUC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose matinale à jeun, afin de ne pas accroître inutilement le risque d'augmentation de la concentration maximale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Après l'administration orale de doses uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales semblent atteindre un plateau, éventuellement lié à une saturation de l'absorption.

Distribution

Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du tolvaptan est dose-dépendant. Selon un modèle de population, le Vc/F estimé est de 142 l (CV 36%) avec toutes les posologies et de 163 l (CV 34%) avec la dose quotidienne de 120 mg.

Métabolisme et élimination

Le tolvaptan est essentiellement éliminé sous forme de métabolites, presque exclusivement par le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles; tous, sauf un, étaient métabolisés par le CYP3A. Il existe en outre d'autres métabolites non encore identifiés en petites quantités. Dans une étude de bilan de masse, l'acide oxobutyrique a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, où il a représenté 52,5% de la radioactivité totale, tandis que le tolvaptan n'a représenté que 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations plasmatiques inférieures au tolvaptan.

Tous les métabolites identifiés présentent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d'élimination terminale du tolvaptan est d'environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l'état d'équilibre sont atteintes après la première dose. Le principal métabolite, l'acide oxobutyrique, a une demi-vie de ~180 heures et s'accumule donc fortement à l'état d'équilibre.

Dans une étude de bilan de masse réalisée avec du tolvaptan radiomarqué, 40% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de principe actif inchangé dans les urines, le reste ayant été éliminé sous forme de métabolites. 59% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces. Dans les fèces, 13,7% de la dose ont été éliminés sous forme de principe actif inchangé, 9% sous forme d'acide hydroxybutyrique (le principal métabolite) et le reste sous forme d'autres métabolites.

Linéarité

Après administration orale de doses uniques, la C_max a augmenté de manière moins que doses-proportionnelles, à des doses comprises entre 30 et 240 mg, et a atteint un plateau à des doses comprises entre 240 et 480 mg. L'AUC augmente de façon linéaire.

Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l'AUC du tolvaptan n'a été augmentée que d'un facteur 6,4 par rapport à l'AUC observée après une dose de 30 mg. La concentration de tolvaptan (AUC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des doses fractionnées de 30, 60 et 120 mg/j.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.

L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d'étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.

Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un œdème hépatique a montré que l'AUC du tolvaptan était respectivement 3,1 et 2,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) que chez les volontaires sains.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées chez des patients atteints de PKRAD que chez les volontaires sains lorsque la fonction rénale se dégradait et que le DFGe descendait au-dessous de 60 ml/min/1,73 m². Une diminution du DFGe_CKD-EPI de 72,2 à 9,79 (ml/min/1,73 m²) était associée à une réduction de 32% de la clairance corporelle totale.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité de reproduction

Une tératogénicité a été observée chez des lapins ayant reçu 1000 mg/kg/j (2,6 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'AUC). Aucune tératogénicité n'a été observée chez des lapins ayant reçu 300 mg/kg/j (environ 1,2 fois l'exposition associée à une dose de 120 mg/j chez l'homme, sur la base de l'AUC).

Dans une étude périnatale et postnatale menée chez le rat, un retard d'ossification et une diminution du poids corporel ont été observés chez les ratons à la dose élevée de 1000 mg/kg/j.

Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets sur la génération des parents (diminution de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel et salivation), mais le tolvaptan n'a pas affecté la capacité de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n'a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.

Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose maximale sans effet toxique observable) concernant les effets sur la reproduction chez les rattes (100 mg/kg/j) était environ 3,2 fois supérieur à la dose maximale recommandée chez l'homme de 120 mg/jour, sur la base de l'AUC.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Garder hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage original pour protéger le contenu contre la lumière et l'humidité.

Numéro d’autorisation

65676 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2019.