Inflectra Trockensubstanz 100mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Infliximabum.

Hergestellt in gentechnisch veränderten murinen Hybridomzellen Sp2/0.

Hilfsstoffe

Saccharum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dihydricus, polysorbatum 80, pro vitro corresp. natrium 2,0 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Zur intravenösen Anwendung.

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Inflectra ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion von Anzeichen und Symptomen, zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf Methotrexat ungenügend angesprochen haben und bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver und progressiver Erkrankung, die nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD's vorbehandelt sind. Inflectra soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis.

Psoriatische Arthritis

Inflectra ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome der Arthritis bei Patienten mit aktiver psoriatischer Arthritis, deren Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel unzureichend war.

Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis

Inflectra ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Erkrankung, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben (Physiotherapie, NSAIDs).

Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen

Erwachsene (≥18 Jahre)

Inflectra ist indiziert zur Behandlung von Morbus Crohn mit mässiger bis schwerer Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva nicht angesprochen haben. Ziel der Therapie ist eine Reduktion der Symptome und eine Aufrechterhaltung einer klinischen Remission.

Behandlung von Morbus Crohn mit schwerwiegender Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie (einschliesslich Antibiotika, Drainage und Immunsuppressiva) nicht angesprochen haben.

Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)

Inflectra ist bei Kindern und Jugendlichen indiziert zur Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit schwergradigem, aktivem Verlauf, die auf eine volle und adäquate konventionelle Behandlung nicht angesprochen haben, diese nicht vertragen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer solchen Therapie haben. Infliximab wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen

Erwachsene (≥18 Jahre)

Inflectra ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie, einschliesslich 5-ASA, Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder diese nicht toleriert haben.

Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)

Inflectra ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Psoriasis

Inflectra ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer Plaque-Psoriasis, für die eine Phototherapie oder etablierte systemische Behandlungen sich als unangemessen oder unzureichend erwiesen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Infliximab soll durch qualifizierte Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, Morbus Bechterew, entzündlichen Darmerkrankungen oder Psoriasis Erfahrung haben. Infliximab Infusionen sollten durch qualifiziertes medizinisches Personal verabreicht werden, das darauf trainiert wurde, infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, zu erkennen. Entsprechende Notfallmassnahmen müssen zur Verfügung stehen.

Infliximab wird intravenös verabreicht.

Die Patienten müssen während mindestens 1-2 Stunden nach der Infusion hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht werden. Medikamente, ein Tubus und anderes geeignetes Material müssen für die Behandlung von akuten infusionsbedingten Reaktionen zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Notfallausrüstung, wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z.B. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Rheumatoide Arthritis

Initial wird eine Dosis von 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht. Es folgen weitere Infusionen mit einer Dosis von 3 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Infliximab sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Es liegt keine Erfahrung bei der Kombination von Infliximab mit anderen Immunsuppressiva oder DMARD's als Methotrexat vor.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass das klinische Ansprechen üblicherweise innerhalb einer Behandlungszeit von 12 Wochen erreicht wird. Falls ein Patient nur ungenügend anspricht oder nach dieser Periode nicht mehr anspricht, kann in Erwägung gezogen werden, die Dosis schrittweise um ungefähr 1,5 mg/kg bis auf maximal 7,5 mg/kg alle 8 Wochen zu erhöhen. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden. Wenn ein genügendes Ansprechen erzielt wurde, sollten die Patienten mit der gewählten Dosis oder Dosierungshäufigkeit weiterbehandelt werden. Bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen oder nach der Dosisanpassung kein Anzeichen eines therapeutischen Erfolgs zeigen, sollte eine fortgesetzte Therapie nochmals sorgfältig überdacht werden.

Psoriatische Arthritis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Infliximab mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der Gallengänge»).

Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 6-8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d.h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen.

Morbus Crohn

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt. Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung:

• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder
• Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe «Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Morbus Crohn-Patienten mit Fistelbildung, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben, sollte initial eine Infusion von 5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von zwei weiteren Infusionen zu 5 mg/kg, im Abstand von 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion. Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch Infusionen von jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden.

Colitis ulcerosa

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Bei nicht-ansprechenden Patienten sollte die Behandlung mit Infliximab nach 14 Wochen abgebrochen werden.

Bei Langzeitbehandlung über ein Jahr hinaus sollte regelmässig eine Risiko/Nutzen Bewertung für den einzelnen Patienten durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Erfahrungen zur Behandlung über ein Jahr hinaus nur auf einer kleinen Zahl von Patienten beruhen.

Psoriasis

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Erstinfusion. Anschliessend sollte die Behandlung im Abstand von jeweils 8 Wochen durch Infusionen von jeweils 5 mg/kg aufrechterhalten werden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 14 Wochen sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine spezifischen Daten zu dieser Patientenpopulation vor.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien in dieser Patientenpopulation durchgeführt. Es wird keine Anpassung der Dosis empfohlen. Für zusätzliche Informationen zu dieser Patientengruppe, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn mit schwerer Krankheitsaktivität

Die empfohlene Dosis beträgt initial 5 mg/kg, als intravenöse Infusion verabreicht über einen Zeitraum von 2 Stunden, gefolgt von weiteren Infusionen von jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Erstinfusion. Anschliessend erfolgt die Erhaltungstherapie mit Infusionen von jeweils 5 mg/kg im Abstand von 8 Wochen.

Die gegenwärtig zur Verfügung stehenden Daten sprechen nicht für eine Fortsetzung der Infliximab-Behandlung von pädiatrischen Patienten, die innerhalb von 10 Wochen nach der initialen Infusion nicht auf die Behandlung angesprochen haben.

Bei Colitis ulcerosa sind im Vergleich zu den Erwachsenen in der pädiatrischen Population, insbesondere bei Kindern <11 Jahren, begrenzte Daten vorhanden und es liegt begrenzte Erfahrung vor hinsichtlich der Behandlung der Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr hinaus.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht untersucht worden.

Rheumatoide Arthritis, Psoriatische Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis

Es liegen keine Daten für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen vor. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in der Rubrik «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Verkürzte Infusionsdauer bei allen Indikationen für Erwachsene

Bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Infliximab-Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie erhalten, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen verkürzten Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion in Zusammenhang mit einer verkürzten Infusionsdauer auftritt, könnte für zukünftige Infusionen eine langsamere Infusionsrate in Erwägung gezogen werden. Verkürzte Infusionen mit Dosen über 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis

Wenn die Anzeichen und Symptome der Krankheit wieder auftreten, kann Infliximab innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. Die erneute Verabreichung von Infliximab nach einem medikamentenfreien Intervall von 2 bis 4 Jahren wurde mit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») bei 10 Patienten mit Morbus Crohn in Zusammenhang gebracht.

Das Risiko einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion nach einer erneuten Verabreichung nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen bis 2 Jahren ist nicht bekannt. Eine erneute Verabreichung nach einem Intervall von 16 Wochen ohne Medikation kann deshalb nicht empfohlen werden.

Erneute Verabreichung bei psoriatischer Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Morbus Bechterew

Zur Zeit gibt es nur Daten mit einem Verabreichungsschema alle 6 Wochen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einem anderen Verabreichungsschema als alle 8 Wochen sind nicht belegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erneute Verabreichung bei Psoriasis

Die Erfahrung mit intermittierender Infliximab Therapie in einer offenen Langzeit-Extensionsstudie bei Psoriasis nach einer behandlungsfreien Zeit weist im Vergleich zu einer Fortführung der Erhaltungsbehandlung auf eine erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen hin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Infliximab ist kontraindiziert bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen oder opportunistischen Infektionen.

Infliximab ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert.

Infliximab darf Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen und Hypersensitivität

Infliximab wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die sich im Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheiden. Daher sollten alle Patienten, die Infliximab erhalten, für mindestens eine Stunde nach der Infusion hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.

Akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Pruritus, Urtikaria, Hypotonie, Dyspnoe und/oder selten Bronchospasmus, Ödeme von Larynx und Pharynx können während der Infusion oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten und treten am ehesten während der ersten und der zweiten Infusion auf. Falls akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen. Einige dieser Reaktionen wurden als anaphylaktische Reaktionen beschrieben. Medikamente (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und/oder Paracetamol), eine Beatmungsmaske, ein Tubus und anderes geeignetes Material zur Behandlung dieser Reaktionen müssen zur sofortigen Verwendung zur Verfügung stehen. Die Patienten können zum Beispiel mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, um leichte und vorübergehende Reaktionen zu vermeiden.

Im Zusammenhang mit solchen akuten Infusionsreaktionen wurden auch zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infusion beobachtet.

Antikörper-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Es können Antikörper gegen Infliximab gebildet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen») und schwerwiegende allergische Reaktionen verursachen. Patienten, die während der Behandlung mit Infliximab keine Immunsuppressiva erhalten, weisen ein potentiell grösseres Risiko auf, diese Antikörper zu bilden. Diese Antikörper können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden. Falls schwerwiegende Reaktionen auftreten, ist symptomatisch zu behandeln, und es dürfen keine weiteren Infliximab Infusionen verabreicht werden.

Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Infliximab-freiem Intervall

Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden.

Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einer signifikanten Anzahl von Morbus Crohn-Patienten (25% in einer klinischen Studie) beobachtet, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne Infliximab-Behandlung wieder mit Infliximab behandelt wurden. Anzeichen und Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag innerhalb von 12 Tagen nach der Wiederholungsbehandlung. Bei einigen Patienten wurden auch Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen beobachtet. Diese Reaktionen wurden manchmal als der Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen beschrieben. Weisen Sie Ihre Patienten darauf hin, sofort einen Arzt zu konsultieren, wenn sie irgendwelche verzögerten Nebenwirkungen feststellen.

Falls Patienten nach langer Zeit wieder behandelt werden, sollten sie engmaschig auf Symptome und Anzeichen einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. In solchen Fällen sind die Angaben im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» («Erneute Verabreichung...») zu berücksichtigen.

In einer Psoriasis Studie hatte eine Re-Induktionstherapie (3 Infusionen) mit Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der Re-Induktionstherapie zur Folge (siehe «Unerwünschte Wirkungen») als das in anderen Studien bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn der Fall war, in denen nach einer behandlungsfreien Zeit eine Erhaltungstherapie ohne Re-Induktionsphase verabreicht wurde. Im Falle eines Unterbruchs der Erhaltungstherapie mit Infliximab bei Psoriasis sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab als Einzeldosis mit anschliessender Erhaltungstherapie erfolgen. Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden, insbesondere im Falle einer Re-Induktionstherapie in Woche 0, 2 und 6.

Infektionen

Der Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNFα) vermittelt die Entzündung und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentellen Daten zufolge ist der TNFα für die Bekämpfung intrazellulärer Infektionen wichtig. Gemäss klinischen Erfahrungen ist die Infektabwehr bei manchen mit Infliximab behandelten Patienten geschwächt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese in Betracht gezogen wird.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z.B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu vermeiden.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate >5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.

Opportunistische Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Virusinfektionen (einschliesslich Herpes simplex, Herpes zoster und Influenza), invasive Pilzinfektionen und andere Infektionen wie zum Beispiel Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten unter Infliximab beobachtet.

Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Infliximab sollten vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden, falls der Patient in einer Region, in der invasive Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind, wohnhaft war oder diese bereist hat.

Falls sich bei mit Infliximab behandelten Patienten eine schwere systemische Erkrankung entwickelt, sollte eine invasive Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vermutet werden. Invasive Pilzinfektionen können eher als disseminierte denn als lokalisierte Erkrankung auftreten und Antigen- und Antikörpertests können bei einigen Patienten mit einer aktiven Infektion negativ sein. Eine geeignete empirische antimykotische Therapie sollte in Betracht gezogen werden, währenddessen eine diagnostische Abklärung durchgeführt wird. Die Entscheidung, eine empirische antimykotische Therapie zu verabreichen, sollte möglichst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von invasiven Pilzinfektionen und unter Berücksichtigung der Risiken einer schweren Pilzinfektion und einer antimykotischen Therapie gefällt werden.

Unter der Behandlung mit Infliximab wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich disseminater Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung mit Infliximab sind die Patienten im Hinblick auf aktive oder inaktive (latente) Tuberkulose zu untersuchen. Dazu gehören die detaillierte Anamnese einschliesslich Tuberkulose in der Eigenanamnese oder ein möglicher früherer Kontakt mit Tuberkulose und eine frühere und/oder derzeitige immunsuppressive Behandlung. Screening-Tests wie z.B. ein Tuberkulin-Hauttest und eine Röntgenaufnahme des Thorax (je nach lokal geltenden Empfehlungen) sind bei allen Patienten durchzuführen. Es sei darauf hingewiesen, dass insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen kann. Patienten mit klinisch manifesten Infektionen und/oder Abszessen müssen vor Beginn der Infliximab-Therapie behandelt werden.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf eine Therapie mit Infliximab nicht eingeleitet werden. Im Falle einer inaktiven (latenten) Tuberkulose ist vor Beginn der Behandlung mit Infliximab eine prophylaktische tuberkulostatische Therapie entsprechend den lokal geltenden Empfehlungen einzuleiten. Ebenso sollte eine Tuberkulosetherapie vor Beginn der Behandlung mit Infliximab bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese in Erwägung gezogen werden, falls eine vorgängige angemessene Tuberkulosebehandlung nicht bestätigt werden kann. In diesen Situationen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab sehr sorgfältig abzuwägen. Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Infliximab sorgfältig im Hinblick auf mögliche Infektionen einschliesslich miliärer Tuberkulose zu überwachen.

Eine Tuberkulosebehandlung sollte vor Beginn der Behandlung mit Infliximab bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehrere oder hoch signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion und einen negativen Test für eine latente Tuberkulose aufweisen. Die Entscheidung, bei diesen Patienten eine Tuberkulosetherapie zu initiieren, sollte erst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung und unter Berücksichtigung der Risiken einer latenten Tuberkulose und einer Tuberkulosetherapie gefällt werden.

Während und nach Behandlung einer latenten Tuberkulose sind einige Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet worden.

Die Suppression des TNFα kann Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes maskieren. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen. Die Behandlung mit Infliximab ist abzubrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion oder Sepsis entwickelt. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, ist eine engmaschige Überwachung der Patienten während dieser gesamten Zeit wichtig.

Alle Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, bei Tuberkulose-verdächtigen Symptomen wie anhaltendem Husten, Kräfteschwund, Gewichtsverlust oder leichtem Fieber während oder nach der Behandlung mit Infliximab den Arzt aufzusuchen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur sicheren Durchführung von Operationen an Patienten, die Infliximab erhalten, vor. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte berücksichtigt werden, wenn ein operativer Eingriff geplant wird. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Infliximab ein operativer Eingriff erforderlich ist, müssen engmaschig hinsichtlich Infektionen überwacht werden.

Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Immunsuppressiva, einschliesslich Infliximab, auf eine HBV Infektion getestet werden. Bei Patienten, die auf Hepatitis B Oberflächen-Antigen positiv getestet werden, wird die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Hepatitis B Behandlung empfohlen. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

Anakinra: Schwerwiegende Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und eines anderen TNF-Inhibitors, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNF-Inhibitoren entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.

Abatacept: In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Inhibitoren und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschliesslich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Inhibitors verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Wegen der Art der Nebenwirkungen, die für die Kombination von TNF-Inhibitoren und Abatacept berichtet wurden, wird die Kombination von Infliximab und Abatacept nicht empfohlen.

Andere Biologika: Die Informationen bezüglich gleichzeitiger Anwendung von Infliximab mit anderen Biologika als Anakinra und Abatacept sind limitiert, schliessen aber die Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen nicht aus. Eine Kombination von Infliximab mit anderen Biologika wird daher nicht empfohlen.

Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARD's

Der Wechsel von einem Biologikum zum andern soll mit Vorsicht erfolgen, da die überlappende biologische Aktivität das Infektionsrisiko zusätzlich erhöhen kann.

Hämatologische Reaktion

Es gab Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten, die TNF-Inhibitoren, einschliesslich Infliximab, erhielten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter signifikanter Zytopenie.

Autoimmunprozesse

Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, können selten Autoimmun-Erkrankungen (u.a. Lupus-ähnliche Syndrome) auslösen.

Entwickelt ein Patient nach Behandlung mit Infliximab Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Impfungen

Generell muss unter der Therapie mit Inflectra von einer abgeschwächten Impfantwort ausgegangen werden.

Es wird empfohlen, dass möglichst alle Patienten vor Beginn der Inflectra-Therapie in Bezug auf alle Impfungen auf den neuesten Stand gemäss den aktuellen Impfrichtlinien gebracht werden.

In einer Teilgruppe von Patienten aus der ASPIRE-Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Infliximab die T-Zell-unabhängigen humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte.

Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien

Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen. Die Therapie mit Inflectra darf erst nach einem genügenden zeitlichen Sicherheitsabstand zu Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.

Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Infektion nach einer BCG-Impfung berichtet. Es wird eine Mindestwartezeit von sechs Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, empfohlen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Die Anwendung anderer infektiöser therapeutischer Agenzien wie lebende attenuierte Bakterien (z.B. Instillation von BCG in die Blase zur Krebsbehandlung) kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht bei mit Infliximab behandelten Patienten zu verabreichen.

Neurologische Störungen

Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, wurden assoziiert mit seltenen Fällen von Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Exazerbation der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Evidenz von demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose und Optikusneuritis, und peripheren demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infliximab sollte Patienten mit diesen neurologischen Störungen mit Vorsicht verschrieben werden und das Absetzen der Therapie sollte erwogen werden, falls diese Störungen auftreten.

Störungen der Leber und der Gallengänge

Nach der Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von Ikterus und nicht-infektiöser Hepatitis beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der Behandlung mit Infliximab auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter Behandlung mit Infliximab in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in Kombination mit Methotrexat.

Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5× über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.

Für die Möglichkeit einer Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung s.o. «Infektionen».

Lymphome und Malignome

In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF-Blockern wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom-Fälle beobachtet, als bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Infliximab an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und Colitis ulcerosa war die Lymphom-Inzidenz bei den mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert.

In kontrollierten klinischen Studien zu TNF-Blockern einschliesslich Infliximab wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Nicht-Lymphom-Malignome beobachtet als in der Kontrollgruppe. Es liegen keine Ergebnisse von Studien vor, die Patienten mit einem Malignom in der Vorgeschichte einschlossen, oder in denen die Therapie bei Patienten, die unter einer Infliximab-Therapie an einem Malignom erkrankten, fortgesetzt wurde. Aus diesem Grund ist bei der Entscheidung für eine Behandlung derartiger Patienten mit Infliximab besondere Vorsicht erforderlich.

In einer klinischen Forschungsstudie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Die Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen aufgrund starken Rauchens ist vorsichtig abzuwägen.

Beim gegenwärtigen Wissensstand kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen bei Patienten, die mit einem TNF-Blocker behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit einem TNF-Blocker von Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese oder die Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, ist vorsichtig abzuwägen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) zusammen mit oder unmittelbar vor einem TNF-Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit Infliximab trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten Fälle wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die Azathioprin oder 6-MP erhielten und nicht mit Infliximab behandelt wurden. Bei Patienten mit immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6-MP sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Infliximab die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden.

Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und 330'000 Individuen der Allgemeinpopulation, die in Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern¹ erfasst sind, wurde eine 2-3-fach erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Inflectra behandelt werden, einschliesslich diejenigen über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen.

¹ The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Lymphome und Malignome bei Kindern

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten, Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.

Leukämie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (ca. 2-fach) für Leukämie bestehen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Infliximab bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz mit Infliximab behandelt werden, sollten sie während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Während der Postmarketingphase wurden auch Einzelfälle von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekanntes vorbestehendes Herzleiden berichtet. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Begrenzte klinische Erfahrungen mit Infliximab bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber haben keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten im Alter zwischen 18 und 64 Jahren ergeben. Die Inzidenz von schweren Infektionen bei mit Infliximab behandelten Patienten über 65 Jahren ist höher als bei den unter 65-Jährigen. Da zudem die Inzidenz von Infektionen in der älteren Population allgemein erhöht ist und auch die Leber-, Nieren- bzw. Herzfunktion häufig eingeschränkt ist, ist bei der Behandlung von älteren Patienten mit Vorsicht vorzugehen.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer Arthritis wurde die Behandlung mit Infliximab nicht untersucht. Die Behandlung mit Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht untersucht.

Vor Beginn einer Behandlung mit Infliximab bei Kindern ist der aktuelle Impfstatus zu überprüfen (s. auch Abschnitt «Impfungen»).

Andere

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.

Natriumgehalt

Inflectra enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, wird jedoch in 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt. Dies sollte bei Patienten unter einer kontrollierten Natriumdiät berücksichtigt werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Es wurde nachgewiesen, dass die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab bei gleichzeitiger Verabreichung von Infliximab mit Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin reduziert wird, aber nicht bei gleichzeitiger Verabreichung von Infliximab mit Kortikosteroiden. Es liegen keine weiteren Informationen zu den möglichen Wirkungen anderer Immunsuppressiva oder ihrer Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Infliximab vor. Patienten, die gleichzeitig Methotrexat erhielten, hatten leicht höhere Infliximab-Serumkonzentrationen.

Die Kombination von Infliximab mit anderen Biologika, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab angewendet werden, einschliesslich Anakinra und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Inflectra zu verabreichen. Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, mindestens in den ersten 6 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Inflectra zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Infliximab bei niederen Spezies keine Kreuzreaktionen mit TNFα aufweist, wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien mit Infliximab selbst am Tier durchgeführt. In einer entwicklungstoxikologischen Studie an Mäusen, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der die funktionale Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, wurden keine Hinweise auf Toxizität beim Muttertier, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Infliximab bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen, oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann. Daher sollte Infliximab bei Schwangeren nur dann verabreicht werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.

Da es ca. 6 Monate dauert, um sicherzustellen, dass Infliximab nicht mehr im Blutkreislauf vorhanden ist, werden geeignete empfängnisverhütende Massnahmen für mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung empfohlen.

Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Es ist nicht bekannt, ob Infliximab beim Menschen in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme durch den Säugling systemisch resorbiert wird. Da viele Substanzen und Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden und Nebenwirkungen durch Infliximab beim gestillten Säugling potentiell möglich sind, wird im Hinblick auf die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter empfohlen, das Stillen für mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Auswirkungen auf das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen untersuchten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Virale Infektionen (z.B. Influenza, Herpes Infektionen), Fieber.

Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose, Pilzinfektionen.

Selten: Granulomatöse Läsion, opportunistische Infektionen (wie z.B. Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).

Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B.

Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber Infliximab)^†.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie.

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Serumkrankheit.

Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus-ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems, anaphylaktische Reaktionen.

Selten: Sarkoidose-ähnliche Reaktion, anaphylaktischer Schock, Vaskulitis.

Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Agitiertheit, Amnesie, Apathie, Nervosität, Somnolenz, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit.

Gelegentlich: Exazerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple Sklerose.

Selten: Meningitis, demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.B. Multiple Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.B. Guillain-Barré Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.

Sehr selten: Querschnittsmyelitis.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Endophthalmie, Keratokonjunktivitis.

Gefässerkrankungen

Häufig: Flush.

Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie.

Selten: Kreislaufversagen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz*, Arrhythmie (einschliesslich Fällen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten).

Selten: Tachykardie, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt, die/der innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftritt.

Sehr selten: Perikarderguss.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Infektion des unteren Respirationstrakts (z.B. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Sinusitis.

Gelegentlich: Epistaxis, Bronchospasmus, Pleuritis, allergische Reaktion des Respirationstrakts, Lungenödem.

Selten: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Lungenfibrose/interstitielle Pneumonitis). Sehr selten wurden einige Fälle als rasch progredient berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalschmerz, Dyspepsie.

Gelegentlich: Obstipation, gastroösophagealer Reflux, Ösophagusreflux, Cheilitis, Divertikulitis, Darmstenose.

Selten: Darmperforation, Magen-Darm-Blutung, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörungen.

Gelegentlich: Cholezystitis.

Selten: Hepatitis, Leberzellschädigung, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut.

Gelegentlich: durch Pilze verursachte Dermatitis/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum, Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie.

Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan), bullöse lineare IgA-Dermatose (LABD), akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), lichenoide Reaktionen.

Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär palmar/plantar), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Pyelonephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen.

Gelegentlich: Ödeme, Hitzewallungen, Infusionssyndrom, anaphylaktische Reaktionen, Schmerzen, Schüttelfrost/Rigor, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Lebertransaminasen.

* Darüber wurde in Studien einer frühen Phase berichtet, die Infliximab bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) untersuchten.

^† Einschliesslich Rindertuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Unter den spontanen Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung. Fast 50% der mitgeteilten Todesfälle standen mit einer Infektion im Zusammenhang. Fälle von Tuberkulose mit manchmal letalem Ausgang, darunter miliare und extrapulmonale Tuberkulose, Protozoeninfektionen und andere opportunistische Infektionen wie atypische Mykobakterien, Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP), Histoplasmose, Kokzidioidmykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Listeriose und Candida-Mykose wurden selten beobachtet (<1/1000). Vorübergehender Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion und myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion sind berichtet worden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Im Rahmen von klinischen Studien wurde eine infusionsbedingte Reaktion definiert als jedes unerwünschte Ereignis, das während oder innerhalb von einer Stunde nach einer Infusion auftrat. In klinischen Studien der Phase 3 kam es bei 18% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion. Insgesamt hatte ein höherer Anteil von Patienten mit einer Infliximab-Monotherapie eine Infusionsreaktion als Patienten, die Infliximab zusammen mit Immunmodulatoren erhielten. Ein Abbruch der Behandlung wegen Infusionsreaktionen erfolgte bei ca. 3% der Patienten, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Infusionsreaktion während der Induktionsphase (bis Woche 6) hatten, zeigten 27% eine Infusionsreaktion in der Erhaltungsphase (Woche 7 bis 54). Von den Patienten, die keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase hatten, zeigten 9% eine Infusionsreaktion in der Erhaltungsphase.

Unter allen Infliximab Infusionen waren ungefähr 3% der Infusionen von nicht-spezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost, <1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von kombinierten Symptomen wie Pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Infusionsbedingte Reaktionen traten eher während der ersten (8%) und weniger bei den weiteren Infusionen (zweite, 7%; dritte, 6%; und vierte, 4% usw.) auf.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) wurden die ersten 3 Infusionen über 2 Stunden verabreicht. Die Dauer der folgenden Infusionen konnte bei Patienten ohne schwere Infusionsreaktion auf nicht weniger als 40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66% der Patienten (686 von 1040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44% der Patienten (454 von 1040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 15% der Patienten und ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4% der Patienten auf.

In einer klinischen Studie bei Morbus Crohn (SONIC) traten Infusionsreaktionen bei 16,6% (27/163) der Patienten mit Infliximab-Monotherapie, 5% (9/179) der Patienten mit Infliximab in Kombination mit AZA und 5,6% (9/161) der Patienten mit AZA-Monotherapie auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (<1%) trat bei einem Patienten mit Infliximab-Monotherapie auf.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Fälle von vorübergehendem Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion wurden berichtet. Myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt (einige tödlich) und Arrhythmie, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten, wurden auch berichtet. Über zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infliximab-Infusion auftreten, wurde auch berichtet.

Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Infliximab getestet wurden, entwickelten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit (um den Faktor 2-3) eine infusionsbedingte Reaktion als negativ getestete Patienten. Die gleichzeitige Verabreichung von immunsupprimierenden Agenzien schien die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren.

Infusionsbedingte Reaktionen nach erneuter Verabreichung von Infliximab

In klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis hatte die erneute Verabreichung von Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit eine gegenüber der regelmässigen Erhaltungstherapie leicht erhöhte Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen zur Folge.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie versus einer erneuten Infliximab Therapie mit einer Induktionsphase, erlitten 4% (8/219) der Patienten im intermittierenden Behandlungsarm eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion versus <1% (1/222) der Patienten im Erhaltungstherapiearm. Die Studienpatienten erhielten keine immunsuppressive Begleittherapie. Die intermittierende Therapie war in dieser Studie definiert als erneute Verabreichung einer Induktionstherapie (maximal 4 Infusionen in Woche 0, 2, 6 und 14) mit Infliximab bei Wiederaufflammen der Erkrankung nach einer Phase ohne Behandlung. In dieser Studie trat die Mehrzahl der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Die Symptome waren unter anderen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie. In allen Fällen wurde die Therapie mit Infliximab abgebrochen und/oder eine andere Therapie eingeleitet, worauf die Zeichen und Symptome vollständig verschwanden.

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen

In einer klinischen Studie an 41 Patienten, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne Infliximab-Behandlung eine Wiederholungsbehandlung erhielten, hatten 10 Patienten Nebenwirkungen, die sich 3 bis 12 Tage nach der Infusion manifestierten. Bei 6 von diesen Patienten wurden die Wirkungen als schwerwiegend angesehen. Anzeichen und Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag. Einige Patienten entwickelten auch Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen.

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um feststellen zu können, ob das Auftreten dieser Reaktionen auf verschiedene Formulierungen zurückzuführen ist, die den Patienten in dieser Studie verabreicht wurden. In allen Fällen besserten sich die Anzeichen und Symptome der Patienten erheblich oder verschwanden unter der Behandlung. Daten zur Inzidenz dieser Ereignisse nach behandlungsfreien Intervallen von 1 bis 2 Jahren liegen bislang nur in ungenügendem Umfang vor. Diese Ereignisse wurden im Rahmen von klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei einer erneuten Behandlung nach Intervallen von bis zu einem Jahr nur in seltenen Fällen beobachtet.

In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten bei 1% (4/366) der Patienten im Anschluss an Infusionen von Infliximab in einem frühen Behandlungsstadium Symptome von Arthralgie, Myalgie, Fieber und Ausschlag auf.

Immunogenität

Studien zu Inflectra

Die Immunantwort des Biosimilars Inflectra wurde in klinischen Studien im Vergleich mit dem Referenzprodukt von Infliximab umfassend beurteilt. In den Studien PLANETRA und PLANETAS war die Inzidenz der Immunogenität in den Inflectra- und Infliximab-Referenzpräparat-Gruppen während der gesamten Studie vergleichbar. In der gesamten Sicherheitspopulation betrug die Inzidenz der positiven Ergebnisse im ADA-Immunogenitätstest in Woche 30 für die Inflectra- bzw. Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe 40,4% bzw. 40,7% in der PLANETRA-Studie und 25,0% bzw. 20,5% in der PLANETAS-Studie.

Übrige Studien zu Infliximab

In klinischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab zwischen 1 und 20 mg/kg wurden bei 14% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie Antikörper gegen Infliximab gefunden, während es bei Patienten ohne immunsuppressive Therapie 24% waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die das empfohlene Dosierungsschema in Kombination mit Methotrexat erhielten, entwickelten 6 von 77 (8%) der Patienten Antikörper gegen Infliximab. Bei Morbus Crohn-Patienten mit Erhaltungstherapie entwickelten 3,3% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie und 13,3% der Patienten ohne immunsuppressive Therapie Antikörper gegen Infliximab. Bei episodisch behandelten Patienten war das Auftreten von Antikörpern 2-3 mal höher.

In einer Phase-3 Psoriasis Studie, in der Patienten mit einer Infliximab Einleitungstherapie behandelt wurden, gefolgt von Erhaltungsinfusionen im Abstand von 8 Wochen ohne begleitende immunsuppressive Therapie, wurden bei annähernd 20% der Patienten Antikörper entdeckt.

Aufgrund von methodischen Mängeln schliesst ein negativer Nachweis die Anwesenheit von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Patienten, die hohe Antikörper-Titer entwickelten, zeigten Anzeichen einer verminderten Wirksamkeit.

Infektionen

In klinischen Studien traten bei 36% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 28% der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf.

In Morbus Crohn Studien wurde im Vergleich von mit Infliximab zu Placebo behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko von schweren Infektionen festgestellt. In Studien bei rheumatoider Arthritis war die Inzidenz von schweren Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei mit Infliximab plus Methotrexat behandelten Patienten höher, als bei den Patienten, die nur mit Infliximab behandelt wurden, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (die zugelassene Dosis bei rheumatoider Arthritis liegt bei 3 mg/kg). In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten nach 24 Wochen Follow-up bei 1% (3/298) der Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, schwere Infektionen auf, gegenüber 0% (0/76) der mit Placebo behandelten Patienten.

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen

In klinischen Studien mit Infliximab wurden bei 5706 Patienten (4990 Patientenjahre) 5 Lymphomfälle und 24 Nicht-Lymphom-Malignome nachgewiesen; im Vergleich dazu traten bei placebobehandelten Patienten (892 Patientenjahre) keine Lymphome und 1 Nicht-Lymphom-Malignom auf.

Während der bis zu 5-jährigen Langzeitnachbeobachtung zur Beurteilung der Sicherheit im Rahmen von klinischen Studien mit Infliximab bei 3210 Patienten (6234 Patientenjahre) wurden 5 Lymphomfälle und 38 Fälle von Nicht-Lymphom-Malignomen berichtet.

In der Zeit zwischen August 1998 bis August 2005 wurden 1909 Fälle vermuteter Malignome aus Post-Marketing, klinischen Studien und Patientenregistern berichtet (321 Fälle bei Patienten mit Morbus Crohn, 1302 Fälle bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und 286 Fälle bei Patienten mit anderen oder unbekannten Erkrankungen). Darunter waren 347 Lymphomfälle. Die geschätzte Exposition für diesen Zeitraum beträgt 1'909'941 Patientenjahre seit dem Zeitpunkt der ersten Exposition (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 Patienten mit Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie wurde eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung, einschliesslich Frauen über 60 Jahre, gefunden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sehr selten berichtet.

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS)

Ungefähr 52% der 1261 mit Infliximab behandelten Patienten in klinischen Studien, die bei Studienbeginn ANA-negativ waren, entwickelten im Studienverlauf einen positiven ANA-Befund gegenüber 19% der 129 mit Placebo behandelten Patienten. In klinischen Studien waren anti-dsDNA Antikörper bei 261 (17%) der 1507 mit Infliximab behandelten Patienten neu nachweisbar gegenüber 0% der 162 mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Untersuchung waren 150 (57%) von diesen 261 Patienten noch immer anti-dsDNA positiv. Berichte über Lupus und Lupus-ähnliche Syndrome waren selten.

Herzinsuffizienz

In einer Phase II Studie zur Beurteilung von Infliximab bei manifester Herzinsuffizienz beobachtete man eine höhere Mortalität infolge Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei den mit Infliximab behandelten Patienten, insbesondere bei höherer Dosis (10 mg/kg, d.h. doppelte genehmigte Höchstdosis). In dieser Studie wurden 150 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35%) mit 3 Infusionen Infliximab 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Placebo während 6 Wochen behandelt. Nach 38 Wochen waren 9 der 101 mit Infliximab behandelten Patienten gestorben (davon 2 mit 5 mg/kg und 7 mit 10 mg/kg) gegenüber 1 Todesfall unter den 49 Patienten mit Placebo.

Nach der Markteinführung wurden während der Einnahme von Infliximab, mit oder ohne erkennbare beschleunigende Faktoren, über eine Verschlechterung bei bereits bestehender Herzinsuffizienz berichtet. Ebenfalls wurde nach Markteinführung über das Auftreten von Herzinsuffizienzen berichtet, auch bei Patienten, bei denen eine vorher bestehende kardiovaskuläre Erkrankung nicht bekannt war. Einige der Patienten waren unter 50 Jahre alt.

Störungen der Leber und der Gallengänge

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, über Fälle von Ikterus und Hepatitis berichtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Nebenwirkungen wurde nicht hergestellt.

In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 2). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.

Tabelle 2: Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

¹ Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.

² Placebo-Patienten in den zwei Phase 3 Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase 3b SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.

³ Die mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Pädiatrische Patienten mit Morbus Crohn

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde häufiger bei pädiatrischen Morbus Crohn-Patienten in der REACH-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») als bei erwachsenen Morbus Crohn Patienten berichtet: Anämie (10,7%), Blut im Stuhl (9,7%), Leukopenie (8,7%), Hautrötung (8,7%), Virusinfektionen (7,8%), Neutropenie (6,8%), Knochenfrakturen (6,8%), bakterielle Infektionen (5,8%) und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege (5,8%).

Infusionsbedingte Reaktionen

Insgesamt kam es in der REACH-Studie bei 17,5% der randomisierten Patienten zu einer oder mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf. Zwei Patienten in der REACH-Studie hatten nicht-schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.

Immunogenität

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9%) der pädiatrischen Patienten.

Infektionen

In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3% der randomisierten Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionen erhielten (73,6% bzw. 38,0%). Dagegen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4 Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde, waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtetet wurde, waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes Zoster (beide nicht-schwerwiegend) wurde berichtet.

Pädiatrische Patienten mit Colitis ulcerosa

Insgesamt war der Anteil von Patienten mit unerwünschten Wirkungen und schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in den Colitis ulcerosa Studien bei Kindern (C0168T72) und Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) vergleichbar hoch. Die häufigste unerwünschte Wirkung in der pädiatrischen Colitis ulcerosa Studie war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa, deren Inzidenz bei Patienten mit dem 12-wöchentlichen Dosierungsschema höher war als mit dem 8-wöchentlichen Dosierungsschema. In den ACT 1 und ACT 2 Studien waren Kopfschmerzen die häufigste unerwünschte Wirkung. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung in allen drei Studien war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.

Infektionen

In der Studie C0168T72 wurden Infektionen bei 31 (51,7%) von 60 Patienten berichtet und 22 (36,7%) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil von Patienten mit Infektionen war in der Studie C0168T72 ähnlich wie in der pädiatrischen Morbus Crohn Studie (REACH) aber höher als in den Colitis ulcerosa Studien bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2). Anders als bei der REACH Studie, in der Infektionen bei Patienten mit dem 8-wöchentlichen Infusionsschema häufiger auftraten als mit dem 12-wöchentlichen Infusionsschema, waren Infektionen in der Studie C0168T72 in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig (8-wöchentlich: 13/22 [59,1%], 12-wöchentlich: 14/23 [60,9%]). In der Studie C0168T72 wurden bei 3 von 22 (13,6%) Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 3 von 23 (13,0%) Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Am Häufigsten unter allen Patienten waren Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [11,7%]) und Pharyngitis (5/60 [8,3%]). Die Infektionen, die in mehr als einem Patienten in einer Behandlungsgruppe auftraten und eine antimikrobielle Therapie erforderlich machten, waren Pharyngitis (4/60 [6,7%]), Harnwegsinfektion (4/60 [6,7%]) und Bronchitis (2/60 [3,3%]).

Infusionsbedingte Reaktionen

Insgesamt kam es bei 8 von 60 (13,3%) Patienten zu einer oder mehreren infusionsbedingten Reaktionen, davon 4 von 22 (18,2%) bei Patienten, die alle 8, und 3 von 23 (13,0%) bei Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen berichtet. Alle Infusionsreaktionen waren von milder bis mässiger Intensität.

Immunogenität

Antikörper gegen Infliximab wurden bis Woche 54 bei 4 (7,7%) Patienten nachgewiesen.

In dieser Studie (C0168T72) gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters auf unerwünschte Wirkungen machen zu können, war der Anteil von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen und Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren. Obwohl auch der Anteil von Patienten mit Infektionen in der jüngeren Altersgruppe höher war, waren schwerwiegende Infektionen in beiden Altersgruppen ungefähr gleich häufig. Insgesamt traten unerwünschte Wirkungen und Infusionsreaktionen in beiden Altersgruppen ungefähr gleich häufig auf.

Post-Marketing-Spontanmeldungen schwerwiegender Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten

Es wurden Malignome, einschliesslich des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms (ein Non-Hodgkin-Lymphom), vorübergehende Anormalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und positive Autoantikörper beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ELViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einmaldosen von bis zu 20 mg/kg zeigten keine toxischen Wirkungen. Für den Fall einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten zu überwachen und allenfalls eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB02

Inflectra ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer, human-muriner Antikörper, der an den menschlichen Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) bindet.

Infliximab bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliches als auch an transmembran gebundenes TNFα, aber nicht an Lymphotoxin α (TNFβ). Zellen, die transmembranes TNFα exprimieren, können nach der Bindung von Infliximab entweder durch Komplement oder zellvermittelte Effektormechanismen lysiert werden. Infliximab hemmt die funktionale Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von in vitro Bioassays. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit humanem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht. Ein geringfügiger Unterschied im Glykosylierungsmuster zwischen dem Biosimilar und dem Vergleichspräparat hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit und Sicherheit in den klinischen Studien zu Inflectra und wurde nach einer gründlichen Analyse von in vitro Daten als klinisch nicht relevant beurteilt.

Pharmakodynamik

Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in Serum und Stuhl von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen; sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die histologische Evaluierung von Colonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP), einher. Die periphere Gesamtzahl der weissen Blutzellen war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, obwohl Änderungen der Lymphozyten-, Monozyten- und Neutrophilenanzahl auf Verschiebungen innerhalb der Normalbereiche hinwiesen. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen unbehandelter Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Bei Psoriasis Patienten bewirkte die Behandlung mit Infliximab eine Verminderung der epidermalen Entzündung, sowie eine Normalisierung der Differenzierung der Keratinozyten in den psoriatischen Plaques.

Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von TNFα und Interferon γ exprimierenden Zellen reduzierte. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereich und die Anzahl von Entzündungsmarkern an diesen Stellen verringerte.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden, die mit einer erhöhten Krankheitsaktivität korrelieren. Erhöhte Konzentrationen von TNFα wurden auch in Gelenksflüssigkeit/Gewebe und in psoriatischen Hautläsionen bei Patienten mit psoriatischer Arthritis gefunden. Bei der rheumatoiden Arthritis wurde durch die Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in entzündete Gelenkbereiche sowie die Expression von Molekülen reduziert, die als Mediatoren der Zelladhäsion, der Chemotaxis und des Gewebeabbaus dienen. Nach der Infliximab-Behandlung wiesen die Patienten im Vergleich zum Ausgangswert geringere Konzentrationen an Interleukin-6 (IL-6) und CRP auf. Die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf wiesen im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten keine signifikante Abnahme hinsichtlich der Anzahl oder des proliferativen Ansprechens auf eine mitogene in vitro Stimulation auf.

Klinische Wirksamkeit

Mit dem Biosimilar-Präparat von Infliximab (Inflectra) wurden je eine klinische Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mit ankylosierender Spondylitis durchgeführt (vergleichende Studienresultate zum Originalpräparat am Ende dieses Kapitels «Klinische Wirksamkeit»).

Rheumatoide Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen randomisierten doppelblinden pivotalen Studien untersucht: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) und ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Die zusätzliche Verabreichung gleich bleibender Dosen Folsäure, oraler Kortikosteroide (≤10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidaler Antiphlogistika war zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 in der ATTRACT-Studie, ACR20/50/70 [ACR-N] in Woche 54 in der ASPIRE-Studie), die Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der Anzeichen und Symptome war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke sowie von 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: Gesamtbeurteilung des untersuchenden Arztes, Gesamtbeurteilung des Patienten, Messung der Funktion/Behinderung, visuelle analoge Schmerzskala und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-N verwendet dieselben Kriterien wie ACR20; zur Berechnung wird die geringste prozentuale Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medianwerts der übrigen fünf Komponenten des ACR-Ansprechens herangezogen.

Die strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurden an beiden Händen und Füssen als Veränderung des von van der Heijde modifizierten Sharp-Gesamtscores (0-440) gegenüber dem Ausgangswert gemessen. Der Verlauf der durchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten bis Woche 102 im Vergleich zum Ausgangswert wurde mit dem Fragebogen «Health Assessment Questionnaire» (HAQ; Skala 0-3) bestimmt.

Die ATTRACT-Studie untersuchte das Ansprechen nach 30 (Reduktion der Anzeichen und Symptome), 54 (Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden) und 102 Wochen (Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit) in einer Placebo-kontrollierten Studie bei 428 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat. Ungefähr 50% der Patienten wurden in die Funktionsklasse III eingestuft. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie anschliessend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Methotrexat-Dosis (Median: 15 mg/Woche) und sie durfte auch während der gesamten Studiendauer nicht verändert werden.

In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 3). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.

Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 3). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 3), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).

Tabelle 3: Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit

^a Alle Patienten (Placebo und Infliximab) erhielten gleichzeitig Methotrexat und Folsäure, einige auch Kortikosteroide und/oder nicht-steroidale Antiphlogistika.

^b p<0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; höhere Werte zeigen geringere Funktionseinschränkung an.

Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 4 angegeben.

Nach 54 Behandlungswochen führten beide Dosierungen von Infliximab + Methotrexat zu einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat, beurteilt anhand des Anteils von Patienten mit ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen. In den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen erreichten 15% der Patienten ein höhergradiges klinisches Ansprechen im Vergleich zu 8% der mit Methotrexat allein behandelten Patienten (p=0,003).

In der ASPIRE-Studie lagen von mehr als 90% der Patienten mindestens zwei auswertbare Röntgenaufnahmen vor. Eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde nach 30 und 54 Wochen in den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe festgestellt. Die Behandlung mit Infliximab + Methotrexat stoppte die Progression der Gelenkserkrankung bei mehr Patienten als die Behandlung mit Methotrexat allein: 97% versus 86%. Unter der Behandlung mit Infliximab + Methotrexat konnte bei einem statistisch signifikant grösserem Anteil der Patienten ein erosionsfreier Zustand erhalten werden als durch Methotrexat allein: 79% versus 57%. In den Gruppen unter Infliximab + Methotrexat entwickelten weniger Patienten (48%) Erosionen an bislang unbeteiligten Gelenken als in der Gruppe unter Methotrexat allein (59%).

Beide Infliximab-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante stärkere Verbesserung des durchschnittlichen HAQ-(Health Assessment Questionnaire)-Scores im Verlauf von 54 Wochen bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe; 0,7 für Infliximab + Methotrexat im Vergleich zu 0,6 für Methotrexat allein (p<0,001). Es kam zu keiner Verschlechterung des SF-36-Summenscores für die mentale Komponente.

Tabelle 4: Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)

^a p<0,001, für alle mit Infliximab behandelten Gruppen vs. Kontrolle.

^b Höhere Werte bedeuten stärkeren Gelenkschaden.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte bedeuten geringere Beeinträchtigung.

^d p=0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.

Daten, welche die Dosistitrierung bei rheumatoider Arthritis unterstützen, stammen aus den Studien ATTRACT, ASPIRE und START. Bei START handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 3-armige Sicherheitsstudie mit parallelen Gruppen. In einem der Studienarme (Gruppe 2, n=329) konnte bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen die Dosis in Schritten von 1,5 mg/kg von 3 bis auf 9 mg/kg gesteigert werden. Die Mehrheit (67%) dieser Patienten benötigte keine Dosistitrierung. Von denjenigen Patienten, bei denen eine Dosistitrierung erforderlich war, erreichten 80% eine klinische Response, wobei die Mehrheit (64%) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg benötigte.

Psoriatische Arthritis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenterstudie mit Infliximab bei 104 Patienten mit aktiver, polyartikulärer psoriatischer Arthritis untersucht. Während der 16-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder Infliximab 5 mg/kg oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6 und 14 (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zur Woche 46.

Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab-behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) in Woche 16 verglichen mit 10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).

Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew

Die pivotale Studie war eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Multizenterstudie, die Infliximab bei 70 Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis untersuchte. Während der 3-monatigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2 und 6 (35 Patienten pro Gruppe). Beginnend mit der 12. Woche wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen bis zur 54. Woche. Die Ergebnisse dieser Studie waren ähnlich wie die Ergebnisse, die in 8 weiteren von Prüfärzten initiierten Studien an 169 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden.

Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex (BASDAI), wobei 57% der mit Infliximab behandelten Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion des BASDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreichten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,01). Eine Verbesserung war bereits in der 2. Woche festzustellen und diese blieb bis zur 54. Woche erhalten. Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis-Funktionsindex (BASFI) und des SF-36 im Vergleich zur Placebogruppe beurteilt. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten in Woche 12 eine signifikant grössere Verbesserung im BASFI und im Summenscore des SF-36 für die physische Komponente. Diese Verbesserungen blieben bis Woche 54 erhalten.

Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220≤440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.

In der Einzeldosis-Studie an 108 Patienten erreichten 22/27 (81%) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit Placebo behandelten Patienten, ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥70 Punkte) (p<0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48%) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4%) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht (CDAI <150).

In der klinischen Mehrfachdosierungsstudie erhielten 573 Patienten 5 mg/kg in der Woche 0 und wurden dann randomisiert einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die Gruppe mit der Placebo-Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Behandlungswoche und anschliessend alle 8 Wochen Placebo. Die Gruppe mit der 5 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Woche und anschliessend alle 8 Wochen 5 mg/kg, und die Gruppe mit der 10 mg/kg Erhaltungsdosis erhielt in der 2. und 6. Woche 5 mg/kg und anschliessend 10 mg/kg alle 8 Wochen. Patienten, die in der 2. Woche ein Ansprechen zeigten, wurden getrennt randomisiert und ausgewertet von denjenigen, die kein Ansprechen zeigten.

In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg-Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Kortikosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p=0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Kortikosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p=0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.

Infliximab mit oder ohne AZA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (SONIC) bei 508 erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CDAI ≥220≤450) ohne Vorbehandlung mit Biologika und Immunsuppressiva und einer medianen Krankheitsdauer von 2,3 Jahren untersucht. Zu Beginn der Studie wurden 27,4% der Patienten mit systemischen Kortikosteroiden, 14,2% der Patienten mit Budesonid und 54,3% der Patienten mit 5-ASA behandelt. Die Patienten wurden randomisiert einer AZA-Monotherapie, Infliximab-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und AZA zugewiesen. Infliximab wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einer Dosis von 2,5 mg/kg täglich gegeben.

Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI<150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 5 dargestellt.

Der Anteil der Patienten mit Mukosaheilung in Woche 26 war signifikant höher in den Behandlungsgruppen mit Infliximab und AZA (43,9%, p<0,001) und mit Infliximab-Monotherapie (30,1%, p=0,023) als in der Behandlungsgruppe mit AZA-Monotherapie (16,5%).

Tabelle 5: SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26

* Die p-Werte repräsentieren jede Behandlungsgruppe mit Infliximab versus die AZA-Monotherapie.

Ähnliche Trends bezüglich steroidfreier klinischer Remission wurden in Woche 50 festgestellt. Zudem verbesserte sich mit Infliximab die mittels IBDQ gemessene Lebensqualität.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung überprüft, deren Fisteln mindestens seit 3 Monaten bestanden. 31 von diesen Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab behandelt. Ungefähr 93% der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive Behandlung erhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung gleich bleibender Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten erhielten dreimal, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Die Patienten wurden für weitere 26 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Eingriffe durchgeführt wurden.

Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck hin sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen (im Abstand von 4 Wochen).

Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten, wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erreicht (p=0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximab behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen. Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p=0,001).

Morbus Crohn bei Kindern (6 bis 17 Jahre)

In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit mässiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer PCDAI von 40) und einem nicht ausreichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder MTX eingestellt sein (35% ausserdem Kortikosteroide als Basistherapie). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare pädiatrische Patienten wechselten das Dosierungsintervall (9 Patienten in die Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen und 23 Patienten, in die Erhaltungsgruppe die alle 12 Wochen therapiert wurde). 24 dieser Patienten (75,0%) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten betrug 88,4% (99/112). Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen betrug 58,9% (66/112).

In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p=0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p<0,001).

Daten über Fisteln wurden mittels der PCDAI-Scores erhoben. Von den 22 Patienten mit Fisteln zu Beginn der Therapie zeigten 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) und 68,2% (15/22) in Woche 10, 30 bzw. 54 eine Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe (Patienten, die alle 8 und alle 12 Wochen therapiert wurden).

Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und Körpergrösse, sowie eine Reduktion des Kortikosteroidgebrauchs, gegenüber den Ausgangswerten festgestellt.

Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 6 aufgelistet.

Tabelle 6: Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2

^a p<0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo-Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p=0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p=0,002).

Infliximab erhöhte die Lebensqualität, und zeigte eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung sowohl im IBDQ (ein krankheitsspezifisches Mass), als auch im 36-Punkte-Kurzform-Fragebogen (generische SF-36).

Die kombinierten Daten aus der ACT 1 und ACT 2 Studie für die Zeitspanne von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 30 ergaben, dass die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe geringer war als in der Placebo-Behandlungsgruppe (8 im Vergleich zu 18 Hospitalisierungen pro 100 Patienten, p=0,008).

In der ACT 1 Studie war im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe ein höherer Anteil der Patienten der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der klinischen Remission sowohl in Woche 30 (24,3% versus 10,1%, p=0,030) als auch in Woche 54 (25,7% versus 8,9%, p=0,006) abzusetzen.

Patienten, welche die Behandlung bis Woche 46 (ACT 1) bzw. Woche 22 (ACT 2) sowie die Untersuchungen bis Woche 54 (ACT 1) bzw. Woche 30 (ACT 2) fortsetzten, konnten in die entsprechenden Studienverlängerungen aufgenommen werden. Die Studienverlängerungen zeigten, dass während der Verlängerungsphase:

• der klinische Nutzen gemäss PGA-Score aufrechterhalten blieb und Kortikosteroidbehandlung vermieden werden konnte;
• die Verbesserung der Gesundheits-bezogenen Lebensqualität gemäss IBDQ und SF-36 aufrechterhalten blieb;
• Inflximab im Allgemeinen gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil gut verträglich war.

Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion

* Prozentsätze basierend auf Kaplan-Meier Schätzwerten

^a p=0,166 für Infliximab Behandlung vs. Placebo

^b p=0,007 für Infliximab Behandlung vs. Placebo

^c p=0,015 für die kombinierte Infliximab Behandlungsgruppe vs. Placebo

Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p=0,003) und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p=0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.

Colitis ulcerosa bei Kindern (6 bis 17 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen, klinischen Parallelgruppen-Studie (C0168T72) bei 60 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren (Median 14,5 Jahre) mit mässiger bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12, endoskopischer Subscore ≥2) und ungenügendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie untersucht. Zu Studienbeginn waren 53% der Patienten mit Immunmodulatoren (6-MP, AZA und/oder MTX) und 62% der Patienten mit Kortikosteroiden behandelt. Das Absetzen der Immunmodulatoren und die Reduktion der Kortikosteroide waren nach Woche 0 zulässig.

Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit 5 mg/kg Infliximab in Woche 0, 2 und 6. Patienten, die in Woche 8 nicht auf Infliximab ansprachen (n=15), erhielten keine weitere Studienbehandlung, wurden aber weiterhin nachverfolgt. In Woche 8 wurden 45 Patienten randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab.

Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 war 73,3% (44/60). Für Patienten mit oder ohne begleitende Therapie mit Immunmodulatoren zu Studienbeginn war das klinische Ansprechen in Woche 8 ähnlich. Der Anteil von Patienten mit klinischer Remission in Woche 8 lag bei 40% (24/60) gemessen am Mayo Score und 33,3% (17/51) gemessen am Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) Score. Der Anteil von Patienten mit Mukosaheilung war 68,3% (41/60) in Woche 8.

In Woche 54 waren gemäss PUCAI Score 38% (8/21) der Patienten in der Gruppe mit Erhaltungstherapie alle 8 Wochen in klinischer Remission verglichen mit 18% (4/22) der Patienten mit Erhaltungstherapie alle 12 Wochen. Von den Patienten mit Kortikosteroidbehandlung zu Studienbeginn waren in Woche 54 in der Gruppe mit Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 38,5% (5/13) in steroidfreier klinischer Remission verglichen mit 0% (0/13) der Patienten mit Erhaltungstherapie alle 12 Wochen.

In dieser Studie gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters machen zu können, liess die in den beiden Altersgruppen beobachtete klinische Wirksamkeit keine Abhängigkeit vom Alter erkennen.

Es gibt keine Daten hinsichtlich der Behandlung von Kindern und Jugendlichen über ein Jahr hinaus.

Psoriasis

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden Studien untersucht, SPIRIT, EXPRESS und EXPRESS II. Die Patienten hatten Plaque Psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥10% und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). Der primäre Endpunkt in allen drei Studien war der Prozentsatz derjenigen Patienten, die in der Woche 10 eine Verbesserung des PASI um ≥75% gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Als starke Responder wurden Patienten eingestuft, die eine Verbesserung des PASI um ≥90% gegenüber dem Ausgangswert erreichten.

In der SPIRIT Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungstherapie bei 249 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder 3 oder 5 mg/kg Infliximab bzw. Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. Patienten mit einem PGA-Score ≥3 erhielten die Möglichkeit zu einer zusätzlichen Infusion derselben Behandlung in Woche 26.

Zu Beginn der SPIRIT Studie betrug die mit Psoriasis befallene Körperfläche (BSA) im Mittel 27%, und der mittlere PASI Score 18,9. Der PGA-Score war bei 62,2% der Patienten «mässig» und bei 24,9% «deutlich» oder «schwer». 81,5% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 79,8% in der kombinierten Infliximab Gruppe, 71,7% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe, 87,9% in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe, und 5,9% in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). In Woche 10 erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, eine deutliche Response (≥90% Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert) verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten (2%), und zwar sowohl in der kombinierten Gruppe (51,5%), als auch in den Einzelgruppen (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). In der 3 mg/kg Gruppe hielt die Response bei 60,6% der Patienten bis einschliesslich Woche 14, und in der 5 mg/kg Gruppe bei 75,3% der Patienten bis einschliesslich Woche 18 an. In der Woche 26, also 20 Wochen nach der letzten Induktions-Dosis, waren 30% der Patienten aus der 5 mg/kg Gruppe und 13,8% aus der 3 mg/kg Gruppe PASI75 Responder, was den Bedarf nach einer Erhaltungstherapie belegt.

Die Gesundheits-bezogene Lebensqualität wurde mittels des DLQI (Dermatology Life Quality Index) untersucht. Der gemittelte DLQI Wert zu Beginn der Studie betrug 12. Die mittlere Veränderung des DLQI in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war -8,0 für die 3 mg/kg Infliximab Gruppe, beziehungsweise -10,0 für die 5 mg/kg Infliximab Gruppe, im Vergleich zu 0,0 in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). Dies zeigt eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Infliximab Therapie.

In der EXPRESS Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei 378 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen bis einschliesslich Woche 22 in der Placebo Gruppe, und bis einschliesslich Woche 46 in der Infliximab Gruppe. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 24 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (5 mg/kg).

Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe (p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS

Zu Beginn der Studie betrugen die Mittelwerte für den DLQI 12,5 und 45,6 für die körperliche, bzw. 45,7 für die mentale Komponente des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI, als auch des SF-36, zeigte die Lebensqualität in den Wochen 10 und 24 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo.

Der NAPSI Score (Nail Psoriasis Severity Index) betrug zu Beginn der Studie im Mittel 4, und die mittlere Anzahl der von Psoriasis betroffenen Nägel 10. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten im NAPSI Score eine eindeutige Verbesserung der Nagelpsoriasis gegenüber dem Ausgangswert, wenn man sie mit den Placebo-behandelten Patienten vergleicht, sowie auch eine Verringerung der Anzahl der betroffenen Nägel.

In der EXPRESS II Studie wurden zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Induktionstherapie (3 mg/kg und 5 mg/kg) versus Placebo gefolgt von zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bei 835 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten entweder 3 mg/kg oder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. In Woche 14 wurden die Patienten in den beiden Infliximab Gruppen mittels Randomisierung einer Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bis Woche 46 zugeordnet. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 16 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Infliximab Erhaltungstherapie alle 8 Wochen (5 mg/kg).

Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI50 bzw. PASI75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI50 bzw. PASI75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 10 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Tabelle 11: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.

Tabelle 12: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II

Tabelle 13: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II

In den kombinierten Infliximab Gruppen (3 mg/kg und 5 mg/kg) betrug zu Beginn der Studie der Medianwert für den DLQI 12,0 sowie 49,4 für die körperliche und 49,7 für die mentale Komponente des SF-36. Aufgrund der Ergebnisse sowohl des DLQI als auch des SF-36, zeigte die Lebensqualität in der Woche 10 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Inflectra

Rheumatoide Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inflectra im Vergleich zum Infliximab Referenzpräparat wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgruppenstudie der Phase 3 (PLANETRA) untersucht. In dieser Studie war eine Begleitmedikation mit gleich bleibenden Dosen von MTX (zwischen 12,5 und 25 mg/Woche, oral oder parenteral) und Folsäure (≥5 mg/Woche, oral) zulässig. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die in einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten nicht ausreichend auf eine MTX-Behandlung ansprachen.

Hauptziel dieser Studie war der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Inflectra und dem Infliximab-Referenzpräparat gemäss dem ACR20 Ansprechen nach 30 Wochen. Ein Patient war definitionsgemäss ein Responder, wenn bei der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) erreicht wurde: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten (VAS), (2) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Patienten (VAS), (3) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Prüfarzt (VAS), (4) Beurteilung der Funktionseinschränkung (HAQ-Score), (5) CRP-Serumkonzentration oder BSG. Die sekundären Endpunkte beurteilten die langfristige Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und allgemeine Sicherheit von Inflectra im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis zur Woche 54.

In dieser Studie wurden 606 Patienten randomisiert und sie erhielten entweder 3 mg/kg Inflectra (n=302) oder 3 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n=304) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).

In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Inflectra- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen

¹ Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Inflectra–Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.

² Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%‑KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.

ACR20: Definition einer 20%igen Verbesserung gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology, KI: Konfidenzintervall, PP: Per Protocol, N: Anzahl der Patienten in der Population, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis, (%): n/N*100.

Die Äquivalenz des ACR20-Ansprechens in Woche 30 wird weiterhin von vergleichbaren Ergebnissen in beiden Behandlungsgruppen unterstützt, darunter ACR20 in Woche 14 und 54, DAS28-Scores in Woche 14, 30 und 54 (einschliesslich der Sensitivitätsanalysen zum Einfluss fehlender Daten), ACR50, ACR70, Hybrid-ACR, EULAR und SF-36 und andere sekundäre Wirksamkeitsvariablen, die in der PLANETRA-Studie über 54 Wochen beurteilt wurden.

Ankylosierende Spondylitis

Die pivotale pharmakokinetische Studie (PLANETAS) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, prospektive Phase 1 Parallelgruppenstudie zur Prüfung der pharmakokinetischen Vergleichbarkeit t und der Sicherheit von wiederholten Gaben von Inflectra im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bei AS-Patienten mit einem BASDAI-Score [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex] ≥4 auf einer Skala von 0 bis 10.

Das Primärziel dieser Studie war der Nachweis einer vergleichbaren Pharmakokinetik im Steady State anhand der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall (AUCτ) und der beobachteten maximalen Serumkonzentration im Steady State (C_max,ss) für Inflectra und Infliximab-Referenzpräparat bei Patienten mit aktiver AS bis Woche 30. Das Sekundärziel war die Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Pharmakokinetik und allgemeinen Sicherheit von Inflectra im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis Woche 54.

In dieser Studie wurden 250 Patienten randomisiert und erhielten entweder 5 mg/kg Inflectra (n=125) oder 5 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n=125) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).

Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel «Pharmakokinetik». In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.

Tabelle 15: Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten

¹ Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio >1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Inflectra (5 mg/kg) an.

² p-Wert berechnet mit dem Hosmer‑Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.

N': Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)=n/N×100

ASAS20: Skala für 20%iges Ansprechen nach den Kriterien der ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society), KI: Konfidenzintervall.

Pharmakokinetik

Absorption

Einmalige intravenöse Infusionen von 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg oder 20 mg/kg Infliximab führten zu einem linearen, dosisabhängigen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (C_max) sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach Einmaldosen von 3, 5 und 10 mg/kg ergaben sich für C_max folgende Werte: 77, 118 und 277 µg/ml.

Nach dem 3 Dosen umfassenden Behandlungsschema wurde nach der zweiten Dosis eine leichte Akkumulation von Infliximab im Serum beobachtet, danach aber keine weitere klinisch relevante Akkumulation mehr. Unter Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen in Woche 46 im Anschluss an die Infusion 98,7 µg/ml bei einer Dosierung von 5 mg/kg bzw. 188,6 µg/ml bei einer Dosierung von 10 mg/kg. Bis zur Woche 54 betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen jeweils vor der Infusion reproduzierbar 1,5 bis 1,8 µg/ml nach einer Dosierung von 5 mg/kg und 4,4 bis 5,1 µg/ml nach einer Dosierung von 10 mg/kg. Der Anteil an Patienten mit nicht mehr nachweisbaren Infliximab-Serumkonzentrationen 8 Wochen nach einer Infusion im Rahmen der Erhaltungstherapie betrug nach einer Dosierung von 5 mg/kg 16-26% und nach einer Dosierung von 10 mg/kg 0-13%.

Distribution

Verteilungsvolumen im steady state (mittleres V_d 3,0-4,1 Liter) und Clearance waren von der verabreichten Dosis unabhängig und deuteten darauf hin, dass Infliximab hauptsächlich im vaskulären Raum verteilt wird.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht untersucht. Nach Einmaldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg ergab sich für Infliximab eine mittlere terminale Halbwertszeit von 8 bis 9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte Infliximab nach der Infusion einer Einzeldosis für mindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zwischen Patienten unterschiedlicher demographischer Gruppen (u.a. Geschlecht, Alter, Gewicht) oder mit verschiedenen Leber- und Nierenfunktionswerten wurden keine grösseren Unterschiede der pharmakokinetischen Werte beobachtet.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa (n=60), Morbus Crohn (n=112), juveniler rheumatoider Arthritis (n=117) und Kawasaki-Erkrankung (n=16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die Infliximab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht-lineare Weise abhängig war. Nach Anwendung von 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady State (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUC_ss) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren etwa 20% niedriger als die erwartete mediane Arzneimittelexposition im Steady State bei Erwachsenen.

Es wurden keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Infliximab bei älteren Patienten (65-80 Jahre) mit rheumatoider Arthritis festgestellt. Die Pharmakokinetik von Infliximab bei älteren Morbus Crohn-Patienten sowie bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen ist nicht untersucht worden.

Die Begleitmedikationen hatten mit Ausnahme der Kortikosteroide und Methotrexat keinerlei Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Infliximab. Die Kortikosteroidgabe führte zu einer signifikanten Erhöhung des Verteilungsvolumens V_d (von 2,8 auf 3,3 Liter bzw. um 17%), ein Effekt, der unter Umständen auf die kortikosteroidvermittelten Veränderungen des Elektrolytgleichgewichts und der Flüssigkeitsretention zurückzuführen ist. Patienten, die gleichzeitig Methotrexat erhielten, hatten leicht höhere Infliximab-Serumkonzentrationen.

Pharmakokinetische Daten zu Inflectra

In der PLANETAS-Studie (pivotale PK-Studie) wurden die primären pharmakokinetischen Parameter im Steady State (zwischen Woche 22 [Dosis 5] und Woche 30 [Dosis 6]) untersucht. Die systemische Exposition mit Inflectra im Steady State (AUC_τ und C_max,ss nach Dosis 5, Woche 22 bis Woche 30) war mit den Werten für das Infliximab-Referenzpräparat vergleichbar. Ferner waren die Mittelwerte für die sekundären pharmakokinetischen Endpunkte in der Inflectra- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe ebenfalls vergleichbar. Tabelle 16 gibt die Ergebnisse der Ähnlichkeitsanalyse an und zeigt, dass die 90%‑KI des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für AUC_τ und C_max,ss im Steady State vollständig im Akzeptanzbereich von 80%-125% lagen.

Tabelle 16: Zusammenfassende Statistik der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Inflectra und Infliximab-Referenzpräparat zwischen Dosis 5 (Woche 22) und Dosis 6 (Woche 30) in der PLANETAS-Studie − PK-Population

Hinweis: Der primäre pharmakokinetische Endpunkt der ermittelten AUC_τ und C_max,ss für die Patienten unter Inflectra und Infliximab-Referenzpräparat im Steady State wurde mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten analysiert. Punktschätzungen und 90%-Konfidenzintervalle für die Unterschiede auf der log-Skala wurden potenziert, um Schätzungen für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte auf der Ursprungsskala zu erhalten.

AUC_τ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, C_max,ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State.

Präklinische Daten

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher sind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab begrenzt. Studien zur Reproduktionstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurden, der die funktionelle Aktivität von Maus-TNFα selektiv hemmt, lieferten keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der reproduktiven Funktion, auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potential von Infliximab zu beurteilen. Studien zur Tumorigenizität an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei Verwendung von bekannten Tumorindikatoren und/oder Tumorpromotoren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Vor Rekonstitution

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Inflectra kann einmalig über einen Zeitraum von maximal 6 Monaten bei Temperaturen bis zu 25 °C gelagert werden, jedoch nicht über das ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Das neue Verfalldatum muss auf der Faltschachtel vermerkt werden. Nach Entnahme aus der gekühlten Lagerung darf Inflectra nicht erneut gekühlt gelagert werden.

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist bei 2-8 °C für bis zu 28 Tage belegt und für weitere 24 Stunden bei 25 °C nach Entnahme aus der Kühlung. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unverzüglich appliziert werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Für Lagerungsbedingungen bis zu 25 °C vor Rekonstitution des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Für Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl benötigter Inflectra-Durchstechflaschen. Jede Inflectra-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte Gesamtvolumen an rekonstituierter Inflectra-Lösung.
2. Lösen Sie den Inhalt jeder Inflectra-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlanglaufen. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um das Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder heftiges Schwenken. Nicht schütteln! Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt. Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht verwendet werden.
3. Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Verdünnen Sie die rekonstituierte Inflectra-Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Für die Verdünnung entnehmen Sie aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Inflectra-Lösung langsam in die 250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig. Falls die Infusionslösung nach Rekonstitution und Verdünnung gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor Schritt 4 (Infusion) über einen Zeitraum von 3 Stunden bei 25 °C gelagert werden, um ihre Temperatur der Raumtemperatur anzugleichen. Nur die im Infusionsbeutel zubereitete Inflectra-Lösung kann mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
4. Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2 µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionslösung so schnell wie möglich begonnen werden, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Wird die Infusionslösung nicht unverzüglich appliziert, liegen die Dauer und Bedingungen für die Aufbewahrung nach Rekonstitution in der Verantwortung des Anwenders. Die Infusionslösung wird normalerweise innerhalb von 24 Stunden verwendet, sofern sie bei 2-8 °C aufbewahrt wird, ausser die Rekonstitution/Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen durchgeführt (siehe «Haltbarkeit»). Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
5. Parenteralia sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden. Lösungen, die sichtbare opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
6. Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.

Zulassungsnummer

65367 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

August 2020.

LLD V012

Composizione

Principi attivi

Infliximabum.

Prodotto in ibridomi murini Sp2/0 geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dihydricus, polysorbatum 80, pro vitro corresp. natrium 2,0 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Uso endevenoso.

Un flaconcino contiene 100 mg di infliximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

Inflectra è indicato, in associazione con il metotrexato, per ridurre i segni e i sintomi, migliorare la funzionalità fisica e rallentare la progressione delle lesioni articolari strutturali nei pazienti adulti con malattia in fase attiva che hanno presentato una risposta insufficiente al metotrexato e nei pazienti adulti con malattia in fase attiva e progressiva grave senza precedente trattamento con metotrexato o altri DMARD. Inflectra deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nella cura di pazienti con artrite reumatoide attiva.

Artrite psoriasica

Inflectra è indicato per ridurre i segni e i sintomi dell'artrite nei pazienti con artrite psoriasica in fase attiva la cui risposta ad altri medicamenti modificanti la malattia è stata insufficiente.

Morbo di Bechterew/spondilite anchilosante

Inflectra è indicato per ridurre i segni e i sintomi e per migliorare la funzionalità fisica nei pazienti adulti con malattia in fase attiva grave che non hanno risposto alla terapia convenzionale (fisioterapia, FANS).

Morbo di Crohn negli adulti e nei bambini/adolescenti

Adulti (≥18 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento del morbo di Crohn in fase attiva moderata a grave nei pazienti adulti che non hanno risposto a un trattamento convenzionale completo e adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori. Lo scopo della terapia è quello di ridurre i sintomi e mantenere la remissione clinica.

Trattamento del morbo di Crohn fistolizzante grave nei pazienti adulti che non hanno risposto a una terapia convenzionale completa e adeguata (comprendente antibiotici, drenaggio e immunosoppressori).

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento del morbo di Crohn in fase attiva a decorso grave nei bambini e negli adolescenti che non hanno risposto, non tollerano o presentano una controindicazione medica al trattamento convenzionale completo e adeguato. Infliximab è stato studiato solo in associazione con una terapia immunosoppressiva convenzionale.

Colite ulcerosa negli adulti e nei bambini/adolescenti

Adulti (≥18 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva moderata a grave nei pazienti adulti che hanno presentato una risposta insufficiente o un'intolleranza a una terapia convenzionale completa e adeguata, comprendente 5-ASA, corticosteroidi e 6-MP o AZA.

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Inflectra è indicato nel trattamento della colite ulcerosa in fase attiva moderata a grave nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni che hanno presentato una risposta insufficiente a una terapia convenzionale, comprendente corticosteroidi e 6-MP o AZA, o che presentano un'intolleranza o una controindicazione a tali terapie.

Psoriasi

Inflectra è indicato nei pazienti adulti con psoriasi a placche moderata a grave per i quali la fototerapia o i trattamenti sistemici consolidati si sono dimostrati inadeguati o insufficienti. La sicurezza e l'efficacia di un trattamento della durata superiore a un anno non sono state studiate.

Posologia/Impiego

Il trattamento con infliximab deve essere avviato e monitorato da medici qualificati, con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriasica, morbo di Bechterew, malattie intestinali infiammatorie o psoriasi. Le infusioni di infliximab devono essere somministrate da professionisti sanitari qualificati e istruiti nel riconoscimento delle reazioni infusionali, inclusa l'anafilassi. Devono essere disponibili misure di emergenza adeguate.

Infliximab viene somministrato per via endovenosa.

I pazienti devono essere monitorati per almeno 1-2 ore dopo l'infusione, per verificare l'eventuale presenza di effetti collaterali. Devono essere disponibili medicamenti, una cannula per intubazione e altro materiale idoneo per il trattamento di eventuali reazioni infusionali acute (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere disponibile un equipaggiamento d'emergenza comprendente p.es. adrenalina, antistaminici, corticosteroidi e strumenti adeguati per la respirazione artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad esempio con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo, oppure si può ridurre la velocità di infusione, per abbassare il rischio di reazioni infusionali, specialmente se tali reazioni sono già comparse in precedenza.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Artrite reumatoide

Inizialmente viene somministrata una dose di 3 mg/kg come infusione endovenosa per 2 ore. Seguono altre infusioni alla dose di 3 mg/kg, 2 e 6 settimane dopo la prima infusione, poi ogni 8 settimane.

Infliximab deve essere somministrato in combinazione con il metotrexato. Non sono disponibili esperienze sulla combinazione di infliximab e immunosoppressori o DMARD diversi dal metotrexato.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene ottenuta di solito entro un periodo di trattamento di 12 settimane. Se un paziente non risponde adeguatamente o non risponde più dopo questo periodo, si può prendere in considerazione l'aumento graduale della dose di circa 1,5 mg/kg, fino ad un massimo di 7,5 mg/kg, ogni 8 settimane. In alternativa, può essere presa in considerazione la somministrazione di 3 mg/kg ogni 4 settimane. Se è stata ottenuta una risposta sufficiente, i pazienti devono continuare il trattamento alla dose o alla frequenza di somministrazione scelta. Nei pazienti che non presentano alcun segno di efficacia terapeutica nelle prime 12 settimane o dopo l'aggiustamento della dose, si deve riconsiderare attentamente la continuazione della terapia.

Artrite psoriasica

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. Alla prima infusione seguono altre infusioni alla dose di 5 mg/kg dopo 2 e 6 settimane, poi ogni 8 settimane. L'efficacia di una dose di 3 mg/kg non è stata studiata. Quando si associano infliximab e metotrexato, si deve tenere conto di una epatotossicità cumulativa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»/«Disturbi epatobiliari»).

Morbo di Bechterew/spondilite anchilosante

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. Alla prima infusione, seguono altre infusioni alla dose di 5 mg/kg dopo 2 e 6 settimane, poi ogni 6-8 settimane. In assenza di risposta alla terapia dopo 6 settimane (cioè dopo 2 dosi), non vanno effettuate ulteriori terapie con infliximab.

Morbo di Crohn

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. La prosecuzione del trattamento con infliximab nei pazienti che non hanno risposto alla terapia entro 2 settimane dall'infusione iniziale non è supportata dai dati disponibili. Per i pazienti che hanno risposto alla terapia sono disponibili le seguenti alternative per la prosecuzione del trattamento:

• Terapia di mantenimento: ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo la dose iniziale, seguite da infusioni ogni 8 settimane.
• Ripetizione della terapia: infusione di 5 mg/kg in caso di recidiva dei sintomi della malattia (vedere «Nuova somministrazione nel morbo di Crohn e nell'artrite reumatoide» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da morbo di Crohn fistolizzante che non hanno risposto sufficientemente alla terapia convenzionale si deve somministrare una prima infusione di 5 mg/kg, seguita da due ulteriori infusioni di 5 mg/kg a intervalli di 2 e 6 settimane dalla prima infusione. Successivamente, il trattamento deve essere mantenuto a intervalli di 8 settimane, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna.

Colite ulcerosa

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguita da altre infusioni di 5 mg/kg a 2 e 6 settimane dalla prima, poi ogni 8 settimane.

Nei pazienti non responsivi, il trattamento con infliximab dovrebbe essere interrotto dopo 14 settimane.

In caso di trattamento a lungo termine di oltre un anno si deve effettuare regolarmente una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ciascun singolo paziente (vedere «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali»), perché l'esperienza sul trattamento di oltre un anno si basa solo su un numero limitato di pazienti.

Psoriasi

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguita da ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo l'infusione iniziale. Successivamente, il trattamento deve essere mantenuto a intervalli di 8 settimane, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna. In mancanza di risposta entro 14 settimane, il trattamento dovrebbe essere interrotto. La sicurezza e l'efficacia di un trattamento della durata superiore a un anno non sono state studiate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati specifici su questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati specifici su questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani (≥65 anni di età)

Non sono stati condotti studi specifici su questa popolazione di pazienti. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni su questa popolazione di pazienti, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Colite ulcerosa e morbo di Crohn in fase attiva grave

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/kg come infusione endovenosa somministrata nell'arco di 2 ore, seguita da ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo l'infusione iniziale. Successivamente viene effettuata la terapia di mantenimento, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna a intervalli di 8 settimane.

I dati attualmente disponibili non depongono a favore della continuazione del trattamento con infliximab nei pazienti pediatrici che non hanno risposto al trattamento entro 10 settimane dall'infusione iniziale.

Esistono pochi dati disponibili per la colite ulcerosa nella popolazione pediatrica, rispetto agli adulti, in particolare nei bambini di età inferiore agli 11 anni, e un'esperienza limitata nel trattamento per più di 1 anno della colite ulcerosa.

La sicurezza e l'efficacia di infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state esaminate.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, morbo di Bechterew, psoriasi

Non sono disponibili dati sul trattamento dei bambini e degli adolescenti. I dati farmacocinetici attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Farmacocinetica»; tuttavia, non è possibile fornire una raccomandazione posologica.

Durata ridotta dell'infusione per tutte le indicazioni negli adulti

In pazienti adulti accuratamente selezionati, che hanno tollerato almeno 3 infusioni iniziali di infliximab di 2 ore di durata (fase di induzione) e che ricevono una terapia di mantenimento, può essere presa in considerazione la somministrazione delle infusioni successive con una durata ridotta, tuttavia non inferiore a 1 ora. Se si verifica una reazione infusionale correlata a una ridotta durata d'infusione, si potrebbe prendere in considerazione una velocità d'infusione più bassa per le future infusioni. Infusioni abbreviate a dosi superiori a 6 mg/kg non sono state studiate (vedere «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nel morbo di Crohn e nell'artrite reumatoide

Se i segni e i sintomi della malattia ricompaiono, infliximab può essere nuovamente somministrato entro 16 settimane dall'ultima infusione. La nuova somministrazione di infliximab dopo un intervallo di tempo di 2-4 anni senza somministrazione del medicamento è stata correlata a una reazione di ipersensibilità ritardata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati») in 10 pazienti con morbo di Crohn.

Non è noto il rischio di una reazione di ipersensibilità ritardata in seguito a una nuova somministrazione dopo un intervallo di tempo da 16 settimane a 2 anni senza somministrazione del medicamento. Pertanto, una nuova somministrazione dopo un intervallo di 16 settimane senza somministrazione del medicamento non può essere raccomandata.

Nuova somministrazione nell'artrite psoriasica

Non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia con uno schema di somministrazione diverso da quello ogni 8 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nel morbo di Bechterew

Attualmente sono disponibili solo dati su uno schema di somministrazione ogni 6 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nella colite ulcerosa

Non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia con uno schema di somministrazione diverso da quello ogni 8 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nella psoriasi

L'esperienza sulla terapia intermittente con infliximab dopo un periodo senza trattamento, in uno studio di estensione a lungo termine in aperto sulla psoriasi, indica una maggiore incidenza di reazioni infusionali, rispetto alla continuazione del trattamento di mantenimento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni

Infliximab è controindicato nei pazienti con tubercolosi o altre infezioni gravi, quali sepsi, ascessi o infezioni opportunistiche.

Iinfliximab è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III-IV).

Infliximab non deve essere somministrato nei pazienti con intolleranza nota al principio attivo, ad altre proteine murine o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni infusionali e ipersensibilità

Infliximab è stato associato a reazioni infusionali acute e a reazioni di ipersensibilità ritardata che differiscono nel momento di comparsa. Pertanto, tutti i pazienti che ricevono infliximab vanno monitorati per almeno un'ora dopo l'infusione, per verificare l'eventuale comparsa di possibili effetti collaterali.

Durante l'infusione o poche ore dopo l'infusione possono comparire reazioni infusionali acute quali febbre, prurito, orticaria, ipotensione arteriosa, dispnea e/o raramente broncospasmo ed edema laringeo e faringeo, con frequenza di manifestazione più elevata durante la prima e la seconda infusione. Se si verificano reazioni infusionali acute, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Alcune di queste reazioni sono state descritte come reazioni anafilattiche. Per un uso immediato, devono essere disponibili medicamenti (p.es. antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e/o paracetamolo), una maschera respiratoria, una cannula per intubazione e altro materiale indicato per il trattamento di queste reazioni. I pazienti possono essere pretrattati, ad esempio con antistaminici, idrocortisone e/o paracetamolo, per evitare le lievi reazioni transitorie.

In relazione a tali reazioni infusionali acute, sono stati osservati anche eventi cerebrovascolari entro circa 24 ore dall'infusione.

Reazioni di ipersensibilità mediate da anticorpi

Si possono formare anticorpi contro l'infliximab (vedere «Effetti indesiderati», sezione «Reazioni correlate all'infusione») che possono causare reazioni allergiche serie. I pazienti che durante il trattamento con infliximab non ricevono immunosoppressori presentano un rischio potenzialmente maggiore di formare questi anticorpi. Questi anticorpi non sempre possono sempre essere rilevati nei campioni di siero. Se compaiono reazioni serie, si deve istituire un trattamento sintomatico e interrompere la somministrazione di ulteriori infusioni di infliximab.

Reazioni in caso di nuova somministrazione dopo un intervallo senza trattamento con infliximab

In generale, vanno attentamente valutati i benefici e i rischi di una ripresa della terapia con infliximab dopo un intervallo senza trattamento.

Una reazione di ipersensibilità ritardata è stata osservata in un numero significativo di pazienti affetti da morbo di Crohn (25% in uno studio clinico) che hanno ricevuto un nuovo trattamento con infliximab dopo un periodo di 2-4 anni senza infliximab. I segni e i sintomi comprendevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o eruzione cutanea entro 12 giorni dalla ripetizione del trattamento. In alcuni pazienti, sono stati osservati anche prurito, edema del viso, delle mani o delle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea. Queste reazioni sono state talvolta descritte come reazioni simili alla malattia da siero. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente un medico, qualora osservino eventuali effetti collaterali ritardati.

Se i pazienti vengono trattati di nuovo dopo un lungo periodo di tempo, devono essere strettamente monitorati per rilevare sintomi e segni di un'eventuale reazione di ipersensibilità ritardata. In tali casi, si deve tenere conto delle informazioni riportate nella sezione «Posologia/impiego» («Nuova somministrazione...»).

In uno studio sulla psoriasi, una terapia di reinduzione (3 infusioni) con infliximab, dopo un intervallo senza trattamento, ha comportato una maggiore incidenza di reazioni infusionali serie durante la terapia di reinduzione (vedere «Effetti indesiderati»), rispetto ad altri studi sull'artrite reumatoide, sulla psoriasi e sul morbo di Crohn, in cui dopo un intervallo senza trattamento era stata somministrata una terapia di mantenimento senza fase di reinduzione. Se nella psoriasi si interrompe la terapia di mantenimento con Iinfliximab, la si deve riprendere come dose singola seguita dalla terapia di mantenimento. In generale, vanno attentamente valutati i benefici e i rischi di una ripresa della terapia con infliximab dopo un intervallo senza trattamento, soprattutto in caso di una terapia di reinduzione alle settimane 0, 2 e 6.

Infezioni

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. I dati sperimentali mostrano che il TNFα è importante per combattere le infezioni intracellulari. Secondo l'esperienza clinica, in alcuni pazienti trattati con infliximab le difese immunitarie sono indebolite. È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l'uso di infliximab in pazienti con un'infezione cronica o con infezioni ricorrenti all'anamnesi.

Bisogna tener conto del fatto che il blocco del TNFα può mascherare i sintomi di un'infezione, p.es. la febbre. Il tempestivo riconoscimento di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e insolite è fondamentale per evitare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

I pazienti che ricevono bloccanti del TNF hanno maggiori probabilità di sviluppare infezioni gravi. Nei pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi e altre infezioni batteriche, tra cui sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, infezioni virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste sono risultate fatali; le infezioni opportunistiche più comunemente riportate, con un tasso di mortalità >5%, comprendono pneumocistosi, candidosi, listeriosi e aspergillosi.

Nei pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate infezioni opportunistiche, tra cui tubercolosi, infezioni virali (tra cui herpes simplex, herpes zoster e influenza), infezioni micotiche invasive e altre infezioni, quali sepsi e polmonite.

I benefici e i rischi del trattamento con infliximab vanno attentamente valutati prima di iniziare la terapia, qualora il paziente abbia vissuto o viaggiato in una regione in cui sono endemiche le infezioni micotiche invasive, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi.

Se si sviluppa una malattia sistemica grave in pazienti trattati con infliximab, si deve sospettare un'infezione micotica invasiva come aspergillosi, candidosi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi. Le infezioni micotiche invasive possono manifestarsi come una malattia disseminata piuttosto che localizzata, e i test antigenici e anticorpali possono risultare negativi in alcuni pazienti con infezione attiva. Va presa in considerazione una terapia antimicotica empirica adeguata, effettuando contemporaneamente accertamenti diagnostici. La decisione di somministrare una terapia antimicotica empirica deve essere presa, se possibile, dopo aver consultato un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni micotiche invasive e tenendo conto dei rischi di un'infezione micotica grave e della terapia antimicotica.

Durante il trattamento con infliximab, sono stati osservati casi di tubercolosi attiva (florida), compresa la tubercolosi disseminata, e alcuni casi con localizzazione extrapolmonare insolita, di cui alcuni con esito fatale.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, i pazienti devono essere esaminati per escludere una eventuale tubercolosi attiva o inattiva (latente). Viene quindi raccolta una anamnesi dettagliata, che include la tubercolosi nell'anamnesi personale o un possibile precedente contatto con la tubercolosi e un precedente e/o attuale trattamento immunosoppressivo. In tutti i pazienti bisogna condurre test di screening, come il test cutaneo della tubercolina e la radiografia del torace (a seconda delle raccomandazioni locali). Bisogna ricordare che il test della tubercolina può dare dei risultati falsi negativi, specialmente nei pazienti con malattie gravi o immunosoppressi. I pazienti con infezioni e/o ascessi clinicamente manifesti devono essere trattati prima di iniziare la terapia con infliximab.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con infliximab non deve essere iniziata. In caso di tubercolosi inattiva (latente), prima di iniziare il trattamento con infliximab deve essere avviata una terapia antitubercolare preventiva, secondo le raccomandazioni locali. Una terapia della tubercolosi prima dell'inizio del trattamento con infliximab deve essere presa in considerazione anche nei pazienti con un'anamnesi di tubercolosi latente o attiva, se non è possibile confermare la precedente esecuzione di un adeguato trattamento della tubercolosi. In queste situazioni, va valutato molto attentamente il rapporto beneficio/rischio di infliximab. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo il trattamento con infliximab per possibili infezioni, tra cui la tubercolosi miliare.

Il trattamento della tubercolosi deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con infliximab nei pazienti che presentano fattori di rischio multipli o molto significativi per l'infezione tubercolare e con un test negativo per la tubercolosi latente. La decisione di avviare una terapia antitubercolare in questi pazienti deve essere presa solo dopo aver consultato un medico esperto nel trattamento della tubercolosi e tenendo conto dei rischi della tubercolosi latente e della terapia antitubercolare.

Durante e dopo il trattamento della tubercolosi latente, sono stati riportati alcuni casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con infliximab.

La soppressione del TNFα può mascherare i segni di un'infezione, quali febbre, brividi o deterioramento delle condizioni generali di salute. I pazienti devono essere informati di questo. Il trattamento con infliximab va interrotto se compare un'infezione grave o una sepsi. Siccome l'eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, è importante un attento monitoraggio dei pazienti durante questo periodo.

Bisogna raccomandare a tutti i pazienti di consultare il medico in caso di sintomi sospetti di tubercolosi, quali tosse persistente, riduzione della forza, perdita di peso o febbricola durante o dopo il trattamento con infliximab.

È disponibile un'esperienza solo limitata sulla conduzione di interventi chirurgici in sicurezza su pazienti che ricevono infliximab. Quando si pianifica un intervento chirurgico si deve tener conto della lunga emivita di infliximab. I pazienti che necessitano di un intervento chirurgico durante il trattamento con infliximab vanno strettamente monitorati per rilevare eventuali infezioni.

Riattivazione di epatite B (HBV)

La riattivazione dell'epatite B è stata osservata in pazienti portatori cronici di questo virus, trattati con un antagonista del TNF, tra cui l'infliximab. Alcuni casi sono risultati fatali. I pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV prima di iniziare una terapia con immunosoppressivi, compreso infliximab. Ai pazienti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Durante la terapia e per diversi mesi dopo la fine della terapia, i portatori di HBV che necessitano di un trattamento con infliximab devono essere attentamente monitorati, per individuare eventuali segni e sintomi di un'infezione attiva da HBV. Non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento con una terapia antivirale associata a un antagonista del TNF per prevenire la riattivazione dell'HBV in pazienti portatori di HBV. Nei pazienti in cui si verifica una riattivazione dell'HBV, si dovrebbe interrompere la terapia con infliximab e avviare una terapia antivirale efficace con adeguato trattamento di supporto.

Uso concomitante con altri medicamenti biologici

Anakinra: sono state osservate gravi infezioni e neutropenia in studi clinici con somministrazione concomitante di anakinra e di un altro inibitore del TNF, l'etanercept. Non è stato osservato alcun beneficio clinico aggiuntivo rispetto all'uso del solo etanercept. Il tipo degli effetti collaterali osservati con l'associazione di etanercept e terapia con anakinra suggerisce che le stesse tossicità possano insorgere anche in caso di associazione dell'anakinra con altri inibitori del TNF. Pertanto, l'associazione di infliximab e anakinra non è raccomandata.

Abatacept: negli studi clinici, l'uso concomitante degli inibitori del TNF con l'abatacept è stato associato a un aumento del rischio di infezioni, anche gravi, rispetto alla somministrazione del solo inibitore del TNF, senza un aumento del beneficio clinico. A causa del tipo degli effetti collaterali riportati per l'associazione di inibitori del TNF e abatacept, l'associazione di infliximab e abatacept non è raccomandata.

Altri medicamenti biologici: le informazioni sull'uso concomitante di infliximab con altri medicamenti biologici diversi da anakinra e abatacept sono limitate, ma non escludono la possibilità di un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, comprese le infezioni gravi. L'associazione di infliximab con altri medicamenti biologici non è quindi raccomandata.

Passaggio tra diversi DMARD biologici

Il passaggio da un medicamento biologico all'altro va effettuato con cautela, perché la sovrapposizione delle attività biologiche può aumentare ulteriormente il rischio di infezione.

Reazione ematologica

Ci sono stati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia in pazienti che avevano ricevuto inibitori del TNF, tra cui l'infliximab. È necessaria cautela nei pazienti con citopenia significativa, attuale o all'anamnesi.

Processi autoimmuni

L'infliximab e altri principi attivi che inibiscono il TNFα possono raramente scatenare malattie autoimmuni (tra cui sindromi lupoidi).

Se dopo il trattamento con infliximab compaiono sintomi che indicano una sindrome lupoide, e se il test anticorpale risulta positivo al DNA a doppia catena, il trattamento dovrebbe essere interrotto (vedere «Effetti indesiderati»).

Vaccinazioni

In generale, durante la terapia con Inflectra bisogna presumere una risposta vaccinale attenuata.

Prima di iniziare la terapia con Inflectra, si raccomanda di aggiornare, possibilmente in tutti i pazienti, tutte le vaccinazioni secondo le attuali linee guida vaccinali.

In un sottogruppo di pazienti dello studio ASPIRE è stato osservato, in una percentuale di pazienti simile in tutti i gruppi di trattamento, un raddoppio effettivo dei titoli in risposta a un vaccino pneumococcico polivalente; ciò dimostra che infliximab non ha compromesso le risposte immunitarie umorali indipendenti dalle cellule T.

Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi

Sono disponibili dati limitati sulla risposta ai vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezioni tramite vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi può portare a infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. La somministrazione concomitante di vaccini vivi e infliximab non è raccomandata. La terapia con Inflectra va condotta solo dopo un sufficiente intervallo di sicurezza dalle vaccinazioni con vaccini vivi.

Un esito fatale dovuto a infezione disseminata da bacillo di Calmette-Guérin (BCG) dopo vaccinazione BCG è stato riportato in un lattante esposto all'infliximab in utero. Si raccomanda un periodo di attesa minimo di sei mesi dalla nascita, prima di somministrare vaccini vivi in lattanti esposti all'infliximab in utero (vedere «Gravidanza, allattamento»).

L'uso di altri agenti terapeutici infettivi, come i batteri vivi attenuati (p.es. instillazione di BCG nella vescica per il trattamento del cancro), può causare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi nei pazienti trattati con infliximab.

Disturbi neurologici

L'infliximab e altri principi attivi che inibiscono il TNFα sono stati associati a rari casi di crisi convulsive e alla prima comparsa o all'esacerbazione di sintomi clinici e/o dell'evidenza radiografica di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, tra cui la sclerosi multipla e la neurite ottica, e di malattie demielinizzanti periferiche, tra cui la sindrome di Guillain-Barré (vedere «Effetti indesiderati»). Infliximab va prescritto con cautela nei pazienti con questi disturbi neurologici e, se compaiono questi disturbi, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia.

Disturbi epatobiliari

Dopo l'introduzione sul mercato di infliximab, sono stati osservati casi di ittero e di epatite non infettiva, alcuni dei quali con caratteristiche di epatite autoimmune. Ci sono stati casi isolati di insufficienza epatica che hanno richiesto un trapianto di fegato o sono stati fatali. Effetti indesiderati epatici gravi sono comparsi tra le 2 settimane e oltre un anno dall'inizio del trattamento con infliximab. In diversi casi, questi effetti indesiderati epatici gravi non sono stati preceduti da aumenti dei valori epatici. Tuttavia, questi valori devono essere determinati a intervalli regolari durante il trattamento con infliximab, soprattutto quando viene associato al metotrexato.

I pazienti devono essere informati della rara insorgenza di disturbi epatici durante il trattamento con infliximab. Se si manifestano ittero, urine scure, dolori addominali a destra, febbre e intensa stanchezza, devono consultare immediatamente il medico. Non è stato stabilito alcun nesso causale tra infliximab e questi episodi. I pazienti con sintomi o segni di disfunzione epatica devono essere esaminati per escludere la presenza di danni epatici. In presenza di ittero e/o di un aumento della ALT ≥5 volte sopra la norma, si deve interrompere la somministrazione di infliximab ed effettuare un attento esame delle condizioni di anomalia.

Per la possibilità di una riattivazione dell'epatite B (HBV), vedere sopra («Infezioni»).

Linfomi e tumori maligni

Negli studi clinici controllati su tutti i bloccanti del TNF, nei pazienti che avevano ricevuto un bloccante del TNF sono state osservate più neoplasie maligne, compresi casi di linfoma, che nei pazienti che avevano ricevuto sostanze di controllo. Negli studi clinici su infliximab in pazienti con artrite reumatoide, morbo di Crohn, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e colite ulcerosa, l'incidenza dei linfomi nei pazienti trattati con infliximab era più elevata di quella attesa nella popolazione generale, ma i linfomi erano rari. Inoltre, anche in assenza di un trattamento con un bloccante del TNF sussiste un aumentato rischio di fondo di linfoma nei pazienti con artrite reumatoide o morbo di Crohn, se è presente per un lungo periodo di tempo una malattia infiammatoria altamente attiva e/o nel trattamento a lungo termine con immunosoppressori; questo rende più difficile la valutazione del rischio.

Negli studi clinici controllati sui bloccanti del TNF, incluso infliximab, è stato osservato un maggior numero di neoplasie maligne diverse dal linfoma nei pazienti che avevano ricevuto un bloccante del TNF, rispetto al gruppo di controllo. Non sono disponibili risultati di studi che abbiano incluso pazienti con una storia di neoplasie maligne o studi nei quali sia stata continuata la terapia con infliximab in pazienti che si erano ammalati di una neoplasia maligna. Pertanto, è necessaria una particolare cautela quando si decide di trattare tali pazienti con infliximab.

In uno studio di ricerca clinica che valutava l'uso di infliximab in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata a grave, sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab che nei pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano una storia di forti fumatori. Il trattamento dei pazienti ad aumentato rischio di malattie maligne dovute alla forte abitudine al fumo deve essere attentamente ponderato.

In base alle attuali conoscenze, non si può escludere un aumento del rischio di linfomi e altre neoplasie maligne nei pazienti in trattamento con un bloccante del TNF (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento con un bloccante del TNF in pazienti con una neoplasia maligna all'anamnesi o la prosecuzione del trattamento in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna devono essere attentamente valutati.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di linfomi epatosplenici a cellule T in pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui l'infliximab. Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso molto aggressivo e per lo più fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina (6-MP) insieme o poco prima di un bloccante del TNF. La stragrande maggioranza dei casi con infliximab è stata osservata in pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi è stata riportata in adolescenti o giovani maschi adulti. Casi di linfoma epatosplenico a cellule T sono stati riportati anche in pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa che avevano ricevuto azatioprina o 6-MP e non erano stati trattati con infliximab. Nei pazienti in terapia immunosoppressiva con azatioprina o 6-MP deve essere attentamente valutata la necessità di continuare la terapia immunosoppressiva prima di iniziare e durante il trattamento con infliximab, in considerazione dei potenziali rischi della terapia concomitante.

Non si può escludere un rischio di sviluppo di un linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati melanomi e carcinomi a cellule di Merkel nei pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui infliximab (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare regolarmente degli esami della cute in tutti i pazienti, soprattutto in quelli con fattori di rischio per le neoplasie cutanee maligne.

In uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione con i dati di circa 47'000 pazienti affetti da artrite reumatoide e di 330'000 persone della popolazione generale, registrati nel Registro sanitario nazionale svedese¹, è stato rilevato un aumento di 2-3 volte dell'incidenza di carcinoma cervicale nelle donne affette da artrite reumatoide trattate con infliximab, rispetto alle pazienti mai trattate con medicamenti biologici o alla popolazione generale, comprese le donne di età superiore ai 60 anni. Non si può escludere una relazione causale tra infliximab e carcinoma cervicale. Le donne in trattamento con infliximab, comprese quelle di età superiore ai 60 anni, devono continuare a sottoporsi a esami di prevenzione.

¹ The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register e The Prescribed Drug Register.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un aumentato rischio di displasia o di carcinoma del colon (p.es. pazienti con colite ulcerosa di lunga durata o colangite sclerosante primaria), o con anamnesi di displasia o di carcinoma del colon, devono essere esaminati a intervalli regolari per escludere la presenza di displasia, prima del trattamento e nel corso della malattia. I controlli devono includere una colonscopia e delle biopsie, secondo le raccomandazioni locali. Sulla base dei dati attualmente disponibili, non è possibile stabilire se il trattamento con infliximab influisca sul rischio di sviluppo di displasia o carcinoma del colon (vedere «Effetti indesiderati»). Siccome non è certo il potenziale aumento del rischio di cancro nei pazienti con displasie di nuova diagnosi trattati con infliximab, i rischi e i benefici per ciascun paziente vanno attentamente valutati e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.

Linfomi e tumori maligni nei bambini

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di tumori maligni, alcuni dei quali mortali, in bambini, adolescenti o giovani adulti (fino a 22 anni d'età) che avevano ricevuto dei bloccanti del TNF (inizio della terapia ≤18 anni), tra cui l'infliximab, per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile, del morbo di Crohn o di altre malattie. In circa la metà dei casi si trattava di linfomi. Negli altri casi si trattava di vari tumori maligni, anche di quelli che non si osservano normalmente nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte dei pazienti riceveva contemporaneamente immunosoppressori quali il metotrexato, l'azatioprina o la 6-mercaptopurina. Il ruolo dei bloccanti del TNF nello sviluppo di tumori maligni nei bambini e negli adolescenti rimane poco chiaro.

Leucemia

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di leucemia acuta o cronica correlati all'uso di bloccanti del TNF nell'artrite reumatoide e in altre indicazioni. Anche senza trattamento con un bloccante del TNF, i pazienti con artrite reumatoide possono presentare un rischio maggiore (circa 2 volte) di leucemia rispetto alla popolazione generale.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve a grave (NYHA III/IV) trattati con dosi fino a 5 mg/kg (vedere anche «Effetti indesiderati») non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza dei decessi o del peggioramento dell'insufficienza. Tuttavia, non si può escludere la comparsa di tali effetti collaterali a questa o a dosi più basse, o nei casi di insufficienza lieve (NYHA I/II), soprattutto nella terapia a lungo termine. Per questo motivo, infliximab deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza cardiaca solo con la massima cautela e dopo aver ponderato tutte le altre opzioni terapeutiche. In questo caso non si deve superare la dose di 5 mg/kg. Se si trattano con infliximab i pazienti con insufficienza cardiaca, li si deve monitorare attentamente durante la terapia. Durante la fase post-marketing sono stati riportati anche casi isolati di insufficienza cardiaca in pazienti senza patologie cardiache preesistenti note. Il trattamento va sospeso se compaiono nuovi sintomi o un peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Uso nei pazienti anziani (≥65 anni di età)

La limitata esperienza clinica con infliximab nei pazienti di età superiore ai 65 anni non ha messo in evidenza alcuna differenza di efficacia clinica rispetto ai pazienti dai 18 ai 64 anni di età. L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento con infliximab è più elevata rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni. Inoltre, siccome nella popolazione anziana l'incidenza delle infezioni è generalmente più elevata e la funzionalità del fegato, dei reni o del cuore è spesso ridotta, è necessaria cautela nel trattamento di pazienti anziani.

Uso in pediatria

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 17 anni con spondilite anchilosante e artrite psoriasica, il trattamento con infliximab non è stato studiato. Il trattamento con infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni con morbo di Crohn e colite ulcerosa non è stato studiato.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab nei bambini, è necessario verificare lo stato vaccinale (vedere anche la rubrica «Vaccinazioni»).

Altro

La mancata risposta al trattamento del morbo di Crohn potrebbe essere dovuta alla presenza di una stenosi fibrotica rigida, che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico. Non ci sono dati che indichino che l'infliximab peggiori o causi stenosi fibrotiche.

Contenuto in sodio

Inflectra contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, tuttavia viene diluito in una soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio (vedere «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»).

Interazioni

È stato dimostrato che la formazione di anticorpi contro l'infliximab si riduce quando infliximab viene somministrato in concomitanza con metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina, ma non quando infliximab viene somministrato in concomitanza con i corticosteroidi. Non sono disponibili ulteriori informazioni sulla possibile azione di altri immunosoppressori o sui loro effetti sulla farmacocinetica dell'infliximab. I pazienti che avevano ricevuto in concomitanza anche il metotrexato presentavano concentrazioni sieriche di infliximab lievemente più elevate.

L'associazione di infliximab con altri medicamenti biologici utilizzati nel trattamento delle stesse malattie per cui è indicato infliximab, compresi anakinra e abatacept, non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si raccomanda di somministrare vaccini vivi contemporaneamente a infliximab. Inoltre, almeno nei primi 6 mesi dopo la nascita si raccomanda di non somministrare vaccini vivi ai lattanti esposti all'infliximab in utero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi in concomitanza con infliximab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Siccome infliximab non presenta alcuna reazione crociata con il TNFα nelle specie inferiori, non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione con infliximab stesso negli animali. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo nel topo, in cui è stato utilizzato un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα murino, non è stato osservato alcun segno di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.

Non è noto se infliximab possa danneggiare il feto o compromettere la capacità riproduttiva quando viene utilizzato in gravidanza. Pertanto, infliximab va somministrato in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Siccome ci vogliono circa 6 mesi per garantire che infliximab non sia più presente in circolo, si raccomandano misure contraccettive adeguate per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con infliximab.

Come altri anticorpi IgG, l'infliximab attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero di lattanti fino a 6 mesi dopo la nascita. Dopo l'esposizione in utero all'infliximab, i lattanti possono presentare un aumentato rischio di infezione, comprese le infezioni disseminate con possibile esito mortale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Non è noto se infliximab passi nel latte materno umano o se dopo la somministrazione venga assorbito per via sistemica dal lattante. Siccome molte sostanze e immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e gli effetti collaterali di infliximab sono potenzialmente possibili nel neonato allattato al seno, si raccomanda, data l'importanza del medicamento per la madre, di interrompere l'allattamento al seno per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con infliximab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici con infliximab sono stati osservati effetti collaterali presumibilmente attribuibili al trattamento nel 40% dei pazienti in trattamento con placebo e nel 60% dei pazienti in trattamento con infliximab. Questi effetti collaterali vengono elencati nella tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza (comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1000; molto raro <1/10'000). Le cifre relative alla frequenza si basano sull'aumentata comparsa di effetti collaterali rispetto al placebo, in base ai dati aggregati di studi clinici. La maggior parte degli effetti collaterali è stata di grado lieve a moderato. Le reazioni correlate all'infusione sono state gli effetti indesiderati più comunemente osservati. Le reazioni correlate all'infusione sono state le cause più comuni della sospensione del trattamento: dispnea, orticaria e mal di testa (vedere la tabella 1).

Tabella 1: effetti indesiderati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni virali (p.es. influenza, infezioni da herpesvirus), febbre.

Non comune: ascesso, cellulite, candidosi, sepsi, guarigione ritardata delle ferite, infezione batterica, tubercolosi, infezioni micotiche.

Raro: lesione granulomatosa, infezioni opportunistiche (p.es. aspergillosi, micobatteriosi atipica, coccidioidomicosi, criptococcosi, istoplasmosi, listeriosi, candidosi, pneumocistosi).

Molto raro: salmonellosi, riattivazione di epatite B.

Frequenza non nota: infezione breakthrough dopo vaccinazione (dopo esposizione in utero all'infliximab)^†.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: linfomi epatosplenici a cellule T (soprattutto negli adolescenti e nei giovani adulti con morbo di Crohn e colite ulcerosa), linfomi (compresi i linfomi non Hodgkin e la malattia di Hodgkin), tumori maligni e leucemie pediatriche, melanoma, carcinoma cervicale, carcinoma a cellule di Merkel.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Raro: pancitopenia.

Molto raro: anemia emolitica, agranulocitosi (inclusi i lattanti che erano stati esposti in utero all'infliximab), porpora trombocitopenica idiopatica, porpora trombocitopenica trombotica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: malattia da siero.

Non comune: autoanticorpi, sindrome lupoide, anomalie del sistema del complemento, reazioni anafilattiche.

Raro: reazione sarcoidosica, shock anafilattico, vasculite.

Frequenza non nota: peggioramento dei sintomi di una dermatomiosite.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, confusione, agitazione, amnesia, apatia, nervosismo, sonnolenza, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini/stordimento.

Non comune: esacerbazione di una malattia demielinizzante con sospetto di sclerosi multipla.

Raro: meningite, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (p.es. sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (p.es. sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante cronica infiammatoria e neuropatia motoria multifocale), neuropatie, convulsioni, parestesia, ipoestesia, insulti cerebrovascolari che compaiono entro circa 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Molto raro: mielite trasversa.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, endoftalmite, cheratocongiuntivite.

Patologie vascolari

Comune: vampate.

Non comune: ecchimosi/ematoma, aumento della pressione arteriosa, riduzione della pressione arteriosa, petecchie, tromboflebite, vasospasmo, angiospasmo, ischemia periferica.

Raro: insufficienza circolatoria.

Patologie cardiache

Non comune: sincope, bradicardia, palpitazioni, cianosi, peggioramento di un'insufficienza cardiaca*, aritmia (compresi casi che compaiono entro 24 ore dall'inizio dell'infusione).

Raro: tachicardia, nuova comparsa di insufficienza cardiaca, ischemia/infarto del miocardio che compare entro 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Molto raro: versamento pericardico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore (p.es. bronchite, polmonite), dispnea, sinusite.

Non comune: epistassi, broncospasmo, pleurite, reazione allergica del tratto respiratorio, edema polmonare.

Raro: versamento pleurico, malattie polmonari interstiziali (comprese fibrosi polmonare e polmonite interstiziale). In casi molto rari è stata riportata una progressione rapida.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, dolore addominale, dispepsia.

Non comune: stipsi, reflusso gastroesofageo, reflusso esofageo, cheilite, diverticolite, stenosi intestinale.

Raro: perforazione intestinale, sanguinamento gastrointestinale, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: disturbi della funzionalità epatica.

Non comune: colecistite.

Raro: epatite, danno epatocellulare, ittero, epatite autoimmune e insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria, aumento della sudorazione, cute secca.

Non comune: dermatite/onicomicosi causate da funghi, eczema/seborrea, orzaiolo, eruzione cutanea bollosa, foruncolosi, edema periorbitale, ipercheratosi, rosacea, verruca, disturbi della pigmentazione cutanea/alterata colorazione cutanea, alopecia.

Raro: vasculite (principalmente cutanea), dermatosi bollosa lineare da IgA (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi.

Molto raro: psoriasi, comprese le forme ricorrenti e pustolose (principalmente palmari/plantari), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, artralgia, dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezioni urinarie, pielonefrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: vaginite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, dolori toracici, reazioni correlate all'infusione.

Non comune: edemi, vampate di calore, sindrome da infusione, reazioni anafilattiche, dolore, brividi/rigidità, reazioni nel sito di iniezione.

Esami diagnostici

Comune: aumento delle transaminasi epatiche.

* Ciò è stato riportato in studi di fase iniziale su infliximab in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata (CHF).

^† Compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Le infezioni, alcune mortali, sono l'effetto indesiderato grave più comune tra quelli notificati spontaneamente dopo l'introduzione sul mercato. Quasi il 50% dei decessi riportati era correlato a infezioni. Raramente sono stati osservati casi di tubercolosi con esito a volte letale, tra cui la tubercolosi miliare ed extrapolmonare, infezioni da protozoi e altre infezioni opportunistiche quali quelle da micobatteri atipici e la polmonite da Pneumocystis carinii (PCP), nonché istoplasmosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, aspergillosi, listeriosi e micosi da candida (<1/1000). Sono stati riportati perdita transitoria della vista durante o entro 2 ore dall'infusione di infliximab e ischemia/infarto del miocardio entro 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici, una reazione correlata all'infusione è stata definita come qualsiasi evento indesiderato che si verifica durante o entro un'ora dall'infusione. Negli studi clinici di fase 3, il 18% dei pazienti trattati con infliximab ha presentato una reazione correlata all'infusione, rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. Nel complesso, una percentuale più elevata di pazienti in monoterapia con infliximab ha presentato una reazione da infusione, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto infliximab assieme a immunomodulatori. La sospensione del trattamento a causa di una reazione da infusione è avvenuta in circa il 3% dei pazienti, anche se tutti i pazienti si sono ripresi, con o senza terapia medica. Dei pazienti trattati con infliximab che avevano avuto una reazione da infusione durante la fase di induzione (fino alla settimana 6), il 27% ha presentato una reazione da infusione nella fase di mantenimento (dalla settimana 7 alla settimana 54). Dei pazienti che non avevano avuto reazioni da infusione durante la fase di induzione, il 9% ha presentato una reazione da infusione nella fase di mantenimento.

Circa il 3% di tutte le infusioni di infliximab è stato accompagnato da sintomi non specifici quali febbre o brividi, <1% da prurito od orticaria, l'1% da reazioni cardiopolmonari (principalmente dolore toracico, riduzione o aumento della pressione arteriosa o dispnea) e lo 0,1% da sintomi combinati, quali prurito/orticaria e reazioni cardiopolmonari. Le reazioni correlate all'infusione sono comparse per lo più durante la prima infusione (8%) e meno durante le successive (seconda, 7%; terza, 6%; quarta, 4% ecc.).

In uno studio clinico in pazienti con artrite reumatoide (ASPIRE), le prime 3 infusioni sono state somministrate nell'arco di 2 ore. La durata delle infusioni successive ha potuto essere ridotta a non meno di 40 minuti nei pazienti senza reazioni da infusione gravi. In questo studio, il 66% dei pazienti (686 di 1040) ha ricevuto almeno un'infusione abbreviata con durata pari o inferiore a 90 minuti, e il 44% dei pazienti (454 di 1040) ha ricevuto almeno un'infusione abbreviata con durata pari o inferiore a 60 minuti. Nei pazienti trattati con infliximab che avevano ricevuto almeno un'infusione abbreviata sono insorte reazioni correlate all'infusione nel 15% dei casi e reazioni da infusione serie nello 0,4% dei casi.

In uno studio clinico sul morbo di Crohn (SONIC), si sono verificate reazioni da infusione nel 16,6% (27/163) dei pazienti in monoterapia con infliximab, nel 5% (9/179) dei pazienti in trattamento con infliximab in combinazione con AZA e nel 5,6% (9/161) dei pazienti in monoterapia con AZA. In un paziente in monoterapia con infliximab è insorta una reazione da infusione seria (<1%).

L'esperienza post-marketing ha mostrato casi di reazioni di tipo anafilattico, tra cui edema laringeo/faringeo e gravi broncospasmi e convulsioni associate alla somministrazione di infliximab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista durante o entro 2 ore dopo l'infusione di infliximab. Sono stati riportati anche casi di ischemia/infarto del miocardio (alcuni a esito fatale) e aritmie che compaiono entro 24 ore dopo l'inizio dell'infusione. Inoltre, sono stati segnalati insulti cerebrovascolari verificatisi entro circa 24 ore dopo l'infusione di infliximab.

I pazienti positivi agli anticorpi diretti contro l'infliximab hanno sviluppato con probabilità più elevata (di 2-3 volte) una reazione correlata all'infusione, rispetto ai pazienti negativi. La somministrazione concomitante di immunosoppressori è sembrata ridurre la frequenza delle reazioni correlate all'infusione.

Reazioni correlate all'infusione dopo nuova somministrazione di infliximab

Negli studi clinici riguardanti l'artrite reumatoide, il morbo di Crohn e la psoriasi, la nuova somministrazione di infliximab dopo un periodo di tempo senza trattamento ha prodotto un lieve aumento dell'incidenza delle reazioni correlate all'infusione, rispetto alla terapia di mantenimento regolare.

In uno studio clinico in pazienti con psoriasi moderata a grave per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento a lungo termine rispetto alla ripetizione della terapia con infliximab con fase di induzione, il 4% (8/219) dei pazienti nel braccio con trattamento intermittente ha presentato una reazione seria correlata all'infusione, rispetto a <1% (1/222) dei pazienti nel braccio con trattamento di mantenimento. I pazienti dello studio non hanno ricevuto alcuna terapia immunosoppressiva concomitante. In questo studio, la terapia intermittente era definita come nuova somministrazione della terapia di induzione (massimo 4 infusioni alle settimane 0, 2, 6 e 14) con infliximab in caso di recidiva della malattia dopo una fase senza trattamento. In questo studio, la maggior parte delle reazioni serie correlate all'infusione è comparsa durante la seconda infusione alla settimana 2. I sintomi comprendevano tra l'altro dispnea, orticaria, edema facciale e ipotensione arteriosa. In tutti i casi, la terapia con infliximab è stata sospesa e/o è stata avviata un'altra terapia, in seguito alla quale i segni e i sintomi sono scomparsi completamente.

Reazioni di ipersensibilità ritardata

In uno studio clinico su 41 pazienti in cui era stato ripetuto il trattamento dopo un periodo di 2-4 anni senza terapia con infliximab, 10 pazienti hanno presentato effetti collaterali, che si sono manifestati 3-12 giorni dopo l'infusione. In 6 di questi pazienti, gli effetti sono stati considerati seri. I segni e i sintomi comprendevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o eruzione cutanea. Alcuni pazienti hanno manifestato anche prurito, edema del viso, delle mani o delle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea.

I dati clinici non sono sufficienti per poter determinare se la comparsa di queste reazioni sia dovuta alle diverse formulazioni somministrate ai pazienti in questo studio. In tutti i casi, i segni e i sintomi dei pazienti sono migliorati notevolmente o sono scomparsi durante il trattamento. I dati sull'incidenza di questi eventi dopo intervalli di 1-2 anni senza trattamento sono ancora insufficienti. Questi eventi sono stati osservati solo in rari casi nell'ambito di studi clinici e studi osservazionali nel corso di un nuovo trattamento dopo intervalli fino a un anno.

In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, l'1% (4/366) dei pazienti ha presentato sintomi di artralgia, mialgia, febbre ed eruzione cutanea in seguito a infusioni di infliximab in una fase precoce del trattamento.

Immunogenicità

Studi su Inflectra

La risposta immunitaria al biosimilare Inflectra è stata ampiamente valutata in studi clinici rispetto al prodotto di riferimento contenente infliximab. Negli studi PLANETRA e PLANETAS, l'incidenza di immunogenicità nei gruppi trattati con Inflectra e con il preparato di riferimento contenente infliximab è risultata comparabile durante l'intero studio. Nell'intera popolazione di sicurezza, l'incidenza di risultati positivi al test di immunogenicità sugli anticorpi anti-farmaco (Antidrug Antibody, ADA) alla settimana 30 nel gruppo trattato con Inflectra o con il preparato di riferimento contenente infliximab era rispettivamente del 40,4% e 40,7% nello studio PLANETRA e del 25,0% e 20,5% nello studio PLANETAS.

Altri studi su infliximab

In studi clinici con dosi singole e ripetute di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, il 14% dei pazienti in terapia immunosoppressiva ha presentato anticorpi diretti contro l'infliximab, rispetto al 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva. Nei pazienti con artrite reumatoide che avevano ricevuto il regime posologico raccomandato in associazione con il metotrexato, 6 dei 77 (8%) pazienti ha sviluppato anticorpi diretti contro l'infliximab. Nei pazienti con morbo di Crohn in terapia di mantenimento, il 3,3% dei pazienti in terapia immunosoppressiva e il 13,3% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva hanno sviluppato anticorpi diretti contro l'infliximab. Nei pazienti trattati episodicamente, la comparsa di anticorpi è stata di 2-3 volte più elevata. In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, in cui i pazienti sono stati trattati con una terapia iniziale con infliximab, seguita da infusioni di mantenimento a intervalli di 8 settimane senza terapia immunosoppressiva concomitante, sono stati rilevati anticorpi in quasi il 20% dei pazienti.

A causa di carenze metodologiche, una rilevazione negativa non esclude la presenza di anticorpi diretti contro l'infliximab. I pazienti con titoli anticorpali elevati hanno presentato segni di ridotta efficacia.

Infezioni

Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab ha presentato infezioni, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sul morbo di Crohn non è stato osservato alcun aumento del rischio di infezioni gravi nei pazienti trattati con infliximab rispetto al placebo. Negli studi sull'artrite reumatoide, l'incidenza di infezioni gravi, tra cui la polmonite, è stata più elevata nei pazienti trattati con infliximab + metotrexato, rispetto a quelli trattati con il solo infliximab, soprattutto a dosi pari o superiori a 6 mg/kg (la dose omologata per l'artrite reumatoide è di 3 mg/kg). In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, dopo 24 settimane di follow-up, l'1% (3/298) dei pazienti con psoriasi trattati con infliximab ha presentato infezioni gravi, rispetto allo 0% (0/76) dei pazienti trattati con placebo.

Tumori maligni e malattie linfoproliferative

In studi clinici con l'infliximab su 5706 pazienti (4990 anni paziente), sono stati diagnosticati 5 casi di linfoma e 24 tumori maligni non linfoma; a confronto, nei pazienti trattati con placebo (892 anni paziente) non sono stati osservati linfomi ed è stato rilevato 1 solo tumore maligno non linfoma.

Durante il follow-up a lungo termine durato fino a 5 anni per valutare la sicurezza negli studi clinici con infliximab in 3210 pazienti (6234 anni paziente) sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 tumori maligni non linfoma.

Tra l'agosto 1998 e l'agosto 2005 sono stati riportati 1909 casi di sospette neoplasie maligne in studi clinici post-marketing e in registri di pazienti (321 casi in pazienti con morbo di Crohn, 1302 casi in pazienti con artrite reumatoide e 286 casi in pazienti con altre malattie o malattie non note). Questi includevano 347 casi di linfoma. L'esposizione stimata per questo periodo di tempo è di 1 909 941 anni paziente dal momento della prima esposizione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio di ricerca clinica che ha incluso pazienti con BPCO moderata a grave, fumatori o ex-fumatori, 157 pazienti sono stati trattati con infliximab a dosi paragonabili a quelle per l'artrite reumatoide o il morbo di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato tumori maligni, tra cui il linfoma. Il tempo mediano di follow-up è stato di 0,8 anni (incidenza 5,7% [IC 95%: 2,65%-10,6%]). Nei 77 pazienti di controllo è stato riportato un caso di tumore maligno (il tempo mediano di follow-up è stato di 0,8 anni; incidenza 1,3% [IC 95%: 0,03%-7,0%]). La maggior parte delle neoplasie maligne ha interessato i polmoni o la regione della testa e del collo.

In uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, è stata rilevata un'aumentata incidenza di carcinomi cervicali nelle donne affette da artrite reumatoide in trattamento con infliximab, rispetto alle pazienti mai trattate con medicamenti biologici o alla popolazione generale, comprese le donne di età superiore ai 60 anni.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab. La stragrande maggioranza dei casi è comparsa in pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei quali in adolescenti o giovani maschi adulti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Una linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata riportata molto raramente nei pazienti trattati con infliximab.

Anticorpi antinucleo (ANA)/anticorpi contro il DNA a doppia catena (dsDNA)

All'incirca il 52% dei 1261 pazienti trattati con infliximab in studi clinici, che erano ANA-negativi all'inizio dello studio, si sono positivizzati nel corso dello studio, rispetto al 19% dei 129 pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici, gli anticorpi anti-dsDNA sono stati rilevati ex-novo in 261 (17%) dei 1507 pazienti trattati con infliximab, contro lo 0% dei 162 pazienti trattati con placebo. All'ultimo controllo, 150 (57%) di questi 261 pazienti erano ancora positivi agli anticorpi anti-dsDNA. Sono stati raramente riportati lupus e sindromi lupoidi.

Insufficienza cardiaca

In uno studio di fase II per valutare infliximab nell'insufficienza cardiaca manifesta, è stata osservata una maggiore mortalità dovuta al peggioramento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con infliximab, soprattutto alla dose più elevata (10 mg/kg, cioè il doppio della dose massima approvata). In questo studio, 150 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III-IV (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%) sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg o 10 mg/kg o placebo per 6 settimane. Dopo 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 con 5 mg/kg e 7 con 10 mg/kg) erano morti, rispetto a 1 solo decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.

Dopo l'introduzione sul mercato, durante l'impiego di infliximab è stato riportato un peggioramento dell'insufficienza cardiaca preesistente, con o senza fattori di accelerazione riconoscibili. Dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata inoltre la comparsa di insufficienza cardiaca, anche in pazienti in cui non era nota alcuna malattia cardiovascolare preesistente. Alcuni dei pazienti avevano un'età inferiore ai 50 anni.

Disturbi epatobiliari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di ittero e di epatite in pazienti trattati con infliximab, alcuni dei quali con le caratteristiche di un'epatite autoimmune. Non è stato stabilito alcun nesso causale tra infliximab e questi effetti collaterali.

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti lievi a moderati di ALT e AST, senza sviluppo di lesioni epatiche gravi. Sono stati osservati aumenti di ALT superiori a 5 volte i valori normali (vedere la tabella 2). Un aumento delle aminotransferasi (ALT più frequentemente di AST) è stato osservato più frequentemente nei pazienti trattati con infliximab, rispetto al gruppo di controllo. Questo aumento si è verificato sia nella monoterapia con infliximab sia nella terapia combinata con altri immunosoppressori. Nella maggior parte dei casi gli aumenti delle transaminasi sono stati transitori, ma in alcuni pazienti l'aumento è stato più duraturo. In generale, i pazienti con aumento di ALT e AST erano asintomatici e l'anomalia è diminuita o è scomparsa completamente, indipendentemente dal prosieguo o dalla sospensione del trattamento, o dalla modifica della terapia concomitante.

Tabella 2: percentuale dei pazienti con un'aumentata attività di ALT negli studi clinici

¹ I pazienti in trattamento con placebo hanno ricevuto il metotrexato, mentre i pazienti in trattamento con infliximab hanno ricevuto sia l'infliximab che il metotrexato.

² I pazienti in trattamento con placebo nei 2 studi di fase III sul morbo di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all'inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento. I pazienti randomizzati nel gruppo placebo per la fase di mantenimento e successivamente passati all'infliximab sono inclusi nel gruppo infliximab per l'analisi ALT. Nello studio di fase IIIb SONIC, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto 2,5 mg/kg/giorno di AZA come controllo attivo e, inoltre, infusioni di placebo simili a quelle dell'infliximab.

³ Il tempo mediano di follow-up dipende dai pazienti trattati.

Pazienti pediatrici con il morbo di Crohn

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici con morbo di Crohn nello studio REACH (vedere «Proprietà/effetti»), rispetto ai pazienti adulti con morbo di Crohn: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), arrossamento cutaneo (8,7%), infezioni virali (7,8%), neutropenia (6,8%), fratture ossee (6,8%), infezioni batteriche (5,8%) e reazioni allergiche respiratorie (5,8%).

Reazioni correlate all'infusione

Complessivamente, il 17,5% dei pazienti randomizzati nello studio REACH ha presentato una o più reazioni correlate all'infusione. Non si sono manifestate reazioni da infusione serie. Due pazienti dello studio REACH hanno presentato reazioni anafilattiche non serie.

Immunogenicità

In 3 (2,9%) pazienti pediatrici sono comparsi anticorpi diretti contro l'infliximab.

Infezioni

Nello studio REACH, sono state riportate infezioni nel 56,3% dei pazienti randomizzati al trattamento con infliximab. Le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti che avevano ricevuto le infusioni ogni 8 settimane, rispetto a quelli che le avevano ricevute ogni 12 settimane (rispettivamente 73,6% e 38,0%). Al contrario, sono state riportate infezioni serie in 3 pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane e in 4 pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni più comunemente riportate erano le infezioni delle vie respiratorie superiori e faringite, mentre le infezioni gravi più frequentemente riportate sono state gli ascessi. Sono stati riportati tre casi di polmonite (uno serio) e due casi di herpes zoster (entrambi non seri).

Pazienti pediatrici con colite ulcerosa

Nel complesso, la percentuale di pazienti con effetti indesiderati ed effetti indesiderati seri negli studi sulla colite ulcerosa è stata simile nei bambini (C0168T72) e negli adulti (ACT 1 e ACT 2). L'effetto indesiderato più comune nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stato il peggioramento della colite ulcerosa, la cui incidenza era più elevata nei pazienti con somministrazione ogni 12 settimane, rispetto a quella con somministrazione ogni 8 settimane. Negli studi ACT 1 e ACT 2, l'effetto indesiderato più comune è stata la cefalea. L'effetto indesiderato serio più comune in tutti e tre gli studi è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

Infezioni

Nello studio C0168T72, sono state riportate infezioni in 31 (51,7%) pazienti su 60 e 22 pazienti (36,7%) hanno richiesto un trattamento antimicrobico orale o parenterale. La percentuale di pazienti con infezioni nello studio C0168T72 era simile a quella dello studio pediatrico sul morbo di Crohn (REACH), ma più elevata rispetto agli studi sulla colite ulcerosa dell'adulto (ACT 1 e ACT 2). A differenza dello studio REACH, in cui le infezioni erano più frequenti nei pazienti con regime di infusione a 8 settimane rispetto al regime di infusione a 12 settimane, le infezioni nello studio C0168T72 hanno presentato una frequenza simile nei due gruppi di trattamento (8 settimane: 13/22 [59,1%], 12 settimane: 14/23 [60,9%]). Nello studio C0168T72 sono state riportate infezioni serie in 3 pazienti su 22 (13,6%) che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane, e in 3 pazienti su 23 (13,0%) che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni più frequenti in tutti i pazienti sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (7/60 [11,7%]) e la faringite (5/60 [8,3%]). Le infezioni che sono insorte in più di un paziente in un gruppo di trattamento e che hanno richiesto una terapia antimicrobica sono state la faringite (4/60 [6,7%]), le infezioni delle vie urinarie (4/60 [6,7%]) e la bronchite (2/60 [3,3%]).

Reazioni correlate all'infusione

Complessivamente, 8 pazienti su 60 (13,3%) hanno presentato una o più reazioni correlate all'infusione, di cui 4 su 22 (18,2%) nei pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane, e 3 su 23 (13,0%) nei pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Non sono comparse reazioni da infusione serie. Tutte le reazioni da infusione sono state di intensità lieve a moderata.

Immunogenicità

Sono stati rilevati anticorpi diretti contro l'infliximab in 4 (7,7%) pazienti fino alla settimana 54.

In questo studio (C0168T72) ci sono stati più pazienti nella fascia d'età dai 12 ai 17 anni che nella fascia d'età dai 6 agli 11 anni (45/60 [75,0%] contro 15/60 [25,0%]). Anche se il numero dei pazienti di ciascun sottogruppo è troppo esiguo per trarre delle conclusioni definitive riguardanti l'influenza dell'età sugli effetti indesiderati, la percentuale dei pazienti con effetti indesiderati seri e sospensione del trattamento a causa di effetti indesiderati era più elevata nella fascia d'età più giovane rispetto a quella meno giovane. Sebbene anche la percentuale dei pazienti con infezioni fosse più elevata nella fascia d'età più giovane, la frequenza delle infezioni serie è stata all'incirca simile nelle due fasce d'età. Nel complesso, gli effetti indesiderati e le reazioni da infusione si sono manifestati quasi con la stessa frequenza nelle due fasce d'età.

Notifiche spontanee post-marketing di effetti collaterali seri nei pazienti pediatrici

Sono stati osservati tumori maligni, tra cui il linfoma epatosplenico a cellule T (un linfoma non Hodgkin), anomalie transitorie degli enzimi epatici, sindromi lupoidi e positività agli autoanticorpi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Singole dosi fino a 20 mg/kg non hanno prodotto effetti tossici. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti e, se necessario, di avviare un adeguato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB02

Inflectra è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

L'infliximab è un anticorpo monoclonale, chimerico umano/murino, che si lega al fattore di necrosi tumorale-alfa (TNFα) umano.

L'infliximab si lega con elevata affinità sia al TNFα solubile che a quello legato alle membrane, ma non alla linfotossina α (TNFβ). Dopo il legame con l'infliximab, le cellule che esprimono il TNFα transmembrana possono essere lisate da meccanismi effettori mediati dal complemento o dalle cellule. L'infliximab inibisce l'attività funzionale del TNFα in una varietà di saggi biologici in vitro. L'infliximab in vivo forma rapidamente complessi stabili con il TNFα umano, processo che è accompagnato dalla perdita della bioattività del TNFα. Una leggera differenza nel modello di glicosilazione tra il biosimilare e il preparato di confronto non ha influito in alcun modo sull'efficacia clinica e sulla sicurezza negli studi clinici con Inflectra e dopo un'analisi approfondita dei dati in vitro è stata giudicata come clinicamente non rilevante.

Farmacodinamica

Aumentate concentrazioni di TNFα sono state dimostrate nel siero e nelle feci di pazienti con morbo di Crohn; esse sono correlate all'attività della malattia. La valutazione istologica delle biopsie del colon, ottenute prima e quattro settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha messo in evidenza una significativa riduzione del TNFα rilevabile. Il trattamento con infliximab dei pazienti con morbo di Crohn è stato anche associato a una significativa riduzione del marker di infiammazione normalmente elevato nel siero, ossia la proteina C reattiva (PCR). Il numero totale dei globuli bianchi periferici nei pazienti trattati con infliximab era solo poco alterato, anche se le alterazioni della conta dei linfociti, dei monociti e dei neutrofili hanno indicato spostamenti all'interno degli intervalli normali. Le cellule mononucleate della circolazione sanguigna periferica (PBMC) dei pazienti trattati con infliximab hanno risposto agli stimoli con proliferazione illimitata rispetto a quelli dei pazienti non trattati. Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab ha prodotto una riduzione dell'infiammazione epidermica e una normalizzazione della differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche.

Inoltre, dopo il trattamento con infliximab non sono state osservate alterazioni sostanziali nella produzione di citochine da PBMC stimolate. Un'analisi delle cellule mononucleate della lamina propria, ottenuta mediante biopsia della mucosa intestinale, ha dimostrato che il trattamento con infliximab ha ridotto il numero di cellule che esprimono il TNFα e l'interferone γ. Ulteriori studi istologici hanno dimostrato che il trattamento con infliximab ha ridotto l'infiltrazione di cellule infiammatorie nell'area intestinale interessata e il numero dei marker di infiammazione in questi siti.

Nelle articolazioni di pazienti con artrite reumatoide sono state rilevate aumentate concentrazioni di TNFα correlate all'incremento dell'attività della malattia. Aumentate concentrazioni di TNFα sono state trovate anche nel liquido/tessuto sinoviale e nelle lesioni cutanee psoriasiche in pazienti con artrite psoriasica. Nell'artrite reumatoide, il trattamento con infliximab ha ridotto l'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree articolari infiammate e l'espressione di molecole che agiscono da mediatori dell'adesione cellulare, della chemiotassi e della degradazione dei tessuti. Dopo il trattamento con infliximab, i pazienti hanno presentato concentrazioni più basse di interleuchina-6 (IL-6) e PCR rispetto al valore basale. I linfociti del sangue periferico non hanno presentato alcuna riduzione significativa del numero o della risposta proliferativa alla stimolazione mitogena in vitro, rispetto alle cellule dei pazienti non trattati.

Efficacia clinica

Non sono mai stati effettuati studi con il preparato biosimilare di infliximab (Inflectra) in pazienti con artrite reumatoide e spondilite anchilosante (risultati dello studio in confronto al preparato originale al termine del presente capitolo «Efficacia clinica»).

Artrite reumatoide

La sicurezza e l'efficacia dell'infliximab sono state esaminate in due studi cardine multicentrici randomizzati in doppio cieco: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) e ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Era consentita la somministrazione aggiuntiva di dosi costanti di acido folico, di corticosteroidi orali (≤10 mg/giorno) e/o di antinfiammatori non steroidei.

Gli endpoint principali sono stati la riduzione dei segni e dei sintomi secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 nello studio ATTRACT, ACR20/50/70 [ACR-N] nella settimana 54 nello studio ASPIRE), la prevenzione dei danni articolari strutturali e il miglioramento della funzionalità fisica. La riduzione dei segni e dei sintomi era definita come un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) del numero di articolazioni dolenti alla pressione e gonfie e da 3 dei seguenti 5 criteri: valutazione globale da parte del medico esaminatore, valutazione globale da parte del paziente, misurazione della funzione/disabilità, scala del dolore analogica visiva e velocità di eritrosedimentazione o proteina C reattiva. ACR-N utilizza gli stessi criteri di ACR 20; il calcolo si basa sul più piccolo miglioramento percentuale del numero di articolazioni gonfie, del numero di articolazioni dolenti alla pressione e della mediana degli altri cinque componenti della risposta ACR.

I danni articolari strutturali (erosioni e restringimento della rima articolare) sono stati misurati su entrambe le mani e i piedi come variazione del punteggio complessivo di Sharp modificato da van der Heijde (0-440) rispetto al basale. L'andamento della variazione media della funzionalità fisica dei pazienti fino alla settimana 102 rispetto al basale è stato determinato utilizzando il questionario «Health Assessment Questionnaire» (HAQ; scala 0-3).

Lo studio ATTRACT, controllato con placebo, ha valutato la risposta dopo 30 (riduzione dei segni e dei sintomi), 54 (prevenzione dei danni articolari strutturali) e 102 settimane (miglioramento della funzionalità fisica) in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato. Circa il 50% dei pazienti è stato classificato nella classe funzionale III. I pazienti hanno ricevuto placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e poi ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose stabile di metotrexato (mediana: 15 mg/settimana) nei 6 mesi precedenti all'inclusione nello studio, che non poteva essere modificata durante l'intero periodo dello studio.

Alla settimana 30, una percentuale più elevata di pazienti di tutti i gruppi trattati con infliximab ha presentato una significativa riduzione dei segni e dei sintomi rispetto alla sola somministrazione di metotrexato (vedere tabella 3). Questa risposta clinica è stata osservata già dopo 2 settimane ed è stata mantenuta nelle 102 settimane di trattamento (p<0,001). In tutti i gruppi di trattamento con infliximab è stato osservato un miglioramento del numero di articolazioni gonfie e dolenti alla pressione, della valutazione del dolore da parte del paziente, della valutazione complessiva della malattia da parte del medico esaminatore e del paziente, della rigidità mattutina, della stanchezza e della PCR (p<0,05). In tutti i gruppi trattati con infliximab è stata osservata una risposta clinica più elevata (ACR 50 e ACR 70) alle settimane 30, 54 e 102, rispetto al gruppo di controllo.

La prevenzione dei danni articolari strutturali (erosioni e restringimento della rima articolare) è stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab dopo 54 settimane (tabella 3). Questo effetto è stato riscontrato già dopo 30 settimane e ha potuto essere mantenuto per 102 settimane (p<0,001). Nella popolazione dello studio, il 53% dei pazienti in trattamento con infliximab non ha subito alcun peggioramento, rispetto al 20% dei pazienti del gruppo di controllo, definito come variazione ≤0 nel punteggio complessivo di Sharp (modificato secondo van der Heijde) alla settimana 54 rispetto al basale. Risultati simili sono stati raggiunti per i punteggi individuali (erosioni e restringimento della rima articolare). Inoltre, nei gruppi di trattamento con infliximab è stato ottenuto un maggiore miglioramento della funzionalità fisica (HAQ) per 102 settimane, rispetto al gruppo di controllo (tabella 3), già evidente alla settimana 54 (p<0,001).

Tabella 3: risultati clinici relativi all'ACR20, ai danni articolari e alla funzionalità fisica

^a Tutti i pazienti (placebo e infliximab) hanno ricevuto contemporaneamente metotrexato e acido folico, alcuni anche corticosteroidi e/o antinfiammatori non steroidei.

^b p <0,001, per ogni gruppo di trattamento con infliximab vs. controllo.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; valori più elevati indicano una minore compromissione funzionale.

Lo studio ASPIRE ha valutato la risposta dopo 54 settimane in 1004 pazienti con artrite reumatoide attiva in stadio precoce (durata della malattia ≤3 anni) non pretrattata con metotrexato. I pazienti randomizzati avevano un'età media di 51 anni, una durata mediana della malattia di 0,6 anni e un numero mediano di articolazioni gonfie e dolenti alla pressione rispettivamente di 19 e 31. Tutti i pazienti hanno ricevuto metotrexato (ottimizzazione della dose a 20 mg/settimana fino alla settimana 8) più placebo, 3 mg/kg di infliximab o 6 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e successivamente ogni 8 settimane. I risultati dopo 54 settimane di trattamento sono riportati nella tabella 4.

Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato hanno prodotto un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, dei segni e dei sintomi, rispetto al solo metotrexato, valutato in base alla percentuale dei pazienti con risposte ACR20, ACR50 e ACR70. Nei gruppi di trattamento con infliximab + metotrexato, il 15% dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica di grado più elevato, rispetto all'8% dei pazienti trattati con il solo metotrexato (p=0,003).

Nello studio ASPIRE, erano disponibili in oltre il 90% dei pazienti almeno due radiografie valutabili. Nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato, rispetto al gruppo con solo metotrexato, è stata riscontrata un'inibizione della progressione del danno articolare strutturale a 30 e 54 settimane. Il trattamento con infliximab + metotrexato ha bloccato la progressione della malattia articolare in un numero maggiore di pazienti, rispetto al solo trattamento con metotrexato: il 97% contro l'86%. In seguito al trattamento con infliximab + metotrexato, una maggiore percentuale di pazienti, statisticamente significativa, ha mantenuto condizioni di assenza di erosioni rispetto al solo metotrexato: il 79% contro il 57%. Nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato, meno pazienti (48%) hanno sviluppato erosioni a carico di articolazioni precedentemente non colpite, rispetto al gruppo trattato con il solo metotrexato (59%).

Entrambi i gruppi di trattamento con infliximab hanno presentato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, del punteggio medio HAQ (Health Assessment Questionnaire) nel corso delle 54 settimane rispetto al basale, a confronto del gruppo trattato con il solo metotrexato: 0,7 per infliximab + metotrexato rispetto a 0,6 per il solo metotrexato (p<0,001). Non è stato riscontrato alcun peggioramento del punteggio cumulativo SF-36 per la componente mentale.

Tabella 4: effetto su ACRn, danni articolari strutturali e funzionalità fisica dopo 54 settimane (ASPIRE)

^a p <0,001, per tutti i gruppi trattati con infliximab vs. controllo.

^b Valori più elevati significano danni più gravi a carico delle articolazioni.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori più elevati indicano una minore compromissione.

^d p=0,030 e <0,001 per i gruppi di trattamento 3 mg/kg e 6 mg/kg vs. placebo + MTX.

I dati a supporto della titolazione della dose nell'artrite reumatoide provengono dagli studi ATTRACT, ASPIRE e START. START era uno studio di sicurezza randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a 3 bracci, a gruppi paralleli. In uno dei bracci dello studio (gruppo 2, n=329), la dose è stata aumentata da 3 a 9 mg/kg, con incrementi di 1,5 mg/kg, nei pazienti con risposta insufficiente. La maggior parte (67%) di questi pazienti non ha richiesto la titolazione della dose. Dei pazienti che hanno richiesto la titolazione della dose, l'80% ha raggiunto una risposta clinica; la maggior parte (64%) ha richiesto solo un aggiustamento di 1,5 mg/kg.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, con somministrazione di infliximab a 104 pazienti con artrite psoriasica poliarticolare attiva. Durante la fase di 16 settimane in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto infliximab 5 mg/kg o placebo alle settimane 0, 2, 6 e 14 (52 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 16, i pazienti con placebo sono passati a infliximab e in tutti i pazienti è stato poi somministrato infliximab 5 mg/kg ogni 8 settimane fino alla settimana 46.

Il trattamento con infliximab ha prodotto un miglioramento dei segni e dei sintomi secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR); il 65% dei pazienti trattati con infliximab ha ottenuto un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) alla settimana 16, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). La risposta è stata simile, indipendentemente dall'uso concomitante di metotrexato. Il miglioramento (ACR20 e 50) era già evidente dalla settimana 2 ed è stato mantenuto fino alla settimana 50 (ACR20, 50 e 70). Nei pazienti trattati con infliximab è stata osservata una riduzione dei parametri di attività periferica della malattia caratteristici dell'artrite psoriasica (p.es. numero di articolazioni gonfie, dattilite e presenza di tendinopatia inserzionale). I pazienti trattati con infliximab hanno presentato un miglioramento della funzionalità fisica, valutato in base all'Health Assessment Questionaire (HAQ) (variazione media alla settimana 16 rispetto al basale di 0,6 vs. 0 per i pazienti trattati con placebo).

Spondilite anchilosante/morbo di Bechterew

Lo studio cardine era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, che ha valutato l'infliximab in 70 pazienti con spondilite anchilosante attiva grave. Durante la fase di 3 mesi in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto infliximab 5 mg/kg o placebo alle settimane 0, 2, e 6 (35 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 12, i pazienti con placebo sono passati a infliximab e a tutti i pazienti è stato poi somministrato infliximab 5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 54. I risultati di questo studio sono stati simili a quelli osservati in altri 8 studi avviati da sperimentatori, che hanno coinvolto 169 pazienti con spondilite anchilosante attiva.

Il trattamento con infliximab ha prodotto un miglioramento dei segni e dei sintomi secondo il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI): il 57% dei pazienti trattati con infliximab ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% del punteggio BASDAI rispetto al basale, a confronto con il 9% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Si è riscontrato un miglioramento già alla settimana 2, che è stato mantenuto fino alla settimana 54. La funzionalità fisica è stata valutata utilizzando il Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) e l'SF-36 rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 12, i pazienti trattati con infliximab hanno presentato un miglioramento significativamente maggiore del BASFI e del punteggio cumulativo SF-36 per la componente fisica. Questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 54.

Morbo di Crohn nei pazienti adulti (≥18 anni di età)

La sicurezza e l'efficacia di dosi singole e ripetute di infliximab è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti affetti da morbo di Crohn con attività moderata a elevata (indice di attività del morbo di Crohn [CDAI] ≥220≤440) e risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali. Era consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di terapie convenzionali e il 92% dei pazienti ha continuato a ricevere questi medicamenti.

Nello studio con dosi singole in 108 pazienti, 22/27 (81%) dei pazienti trattati con una dose di infliximab di 5 mg/kg hanno ottenuto una risposta clinica (riduzione del CDAI di ≥70 punti) (p<0,001) rispetto a 4/25 (16%) dei pazienti trattati con placebo. Sempre alla settimana 4, è stata ottenuta una remissione clinica in 13/27 (48%) dei pazienti trattati con infliximab, rispetto a 1/25 (4%) dei pazienti trattati con placebo (CDAI <150).

Nello studio clinico a dosi ripetute, 573 pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg alla settimana 0 e sono stati poi randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento. Il gruppo con dosi di mantenimento di placebo ha ricevuto placebo alle settimane 2 e 6 di trattamento e poi ogni 8 settimane. Il gruppo con la dose di mantenimento da 5 mg/kg ha ricevuto 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 e poi ogni 8 settimane, e il gruppo con la dose di mantenimento di 10 mg/kg ha ricevuto 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 e poi 10 mg/kg ogni 8 settimane. I pazienti che hanno presentato una risposta alla settimana 2 sono stati randomizzati e valutati separatamente da quelli che non hanno presentato risposta.

Alla seconda settimana, il 58% (335/573) dei pazienti ha presentato una risposta clinica (riduzione della CDAI di ≥25% e ≥70 punti). Nei gruppi con la dose di mantenimento da 5 mg/kg e 10 mg/kg, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto la remissione clinica alla settimana 30 (rispettivamente 39% e 45%), rispetto ai pazienti del gruppo di mantenimento con placebo (21%). Nei pazienti nei gruppi con dosi di mantenimento di infliximab, la risposta si è attenuata in un tempo molto più lungo rispetto al gruppo di mantenimento con placebo (p<0,001). Il tempo mediano alla perdita di risposta è stato di 46 settimane nei gruppi combinati con la terapia di mantenimento con infliximab, rispetto alle 19 settimane del gruppo di mantenimento con placebo. I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica e successivamente hanno perso questa risposta potevano passare a un trattamento episodico con infliximab con una dose di 5 mg/kg superiore a quella cui erano stati randomizzati. L'89% dei pazienti (50/56) che hanno perso la risposta clinica alla dose di mantenimento di 5 mg/kg di infliximab somministrato ogni 8 settimane ha risposto a un'infusione di infliximab da 10 mg/kg. Nei pazienti trattati con infliximab è stato documentato alla settimana 30 un significativo miglioramento della qualità di vita, sia in base ai punteggi dell'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) specifico per la malattia sia mediante l'SF-36 (p<0,001). La percentuale dei pazienti che all'inizio dello studio ricevevano corticosteroidi e che hanno presentato remissione clinica senza corticosteroidi alla settimana 30 è stata del 31% nel gruppo con dose di mantenimento da 5 mg/kg e del 37% nel gruppo con dose di mantenimento da 10 mg/kg, rispetto all'11% dei pazienti del gruppo di mantenimento con placebo (p=0,001 per i due gruppi di mantenimento di 5 mg/kg e 10 mg/kg). La dose mediana di corticosteroidi al basale (20 mg/giorno) è stata ridotta a 10 mg/giorno nel gruppo di mantenimento con placebo e a 0 mg/kg alla settimana 30 nei gruppi di mantenimento combinati con infliximab, suggerendo che almeno il 50% dei pazienti con dosi di mantenimento di infliximab sia stato in grado di interrompere la somministrazione di steroidi. Alla settimana 10, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei gruppi di mantenimento con infliximab combinati (31%) ha presentato una guarigione della mucosa, rispetto ai pazienti del gruppo placebo (0%, p=0,010). I risultati alla settimana 54 sono stati simili.

L'infliximab, con o senza AZA, è stato esaminato in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con principio attivo (SONIC) in 508 pazienti adulti con morbo di Crohn moderato a grave (CDAI ≥220≤450) senza pretrattamento con medicamenti biologici e immunosoppressori e con una durata mediana della malattia di 2,3 anni. All'inizio dello studio, il 27,4% dei pazienti era stato trattato con corticosteroidi sistemici, il 14,2% con budesonide e il 54,3% con 5-ASA. I pazienti sono stati randomizzati alla monoterapia con AZA, alla monoterapia con infliximab o alla terapia combinata con infliximab + AZA. L'infliximab è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane. L'AZA è stata somministrata giornalmente alla dose di 2,5 mg/kg.

L'endpoint primario dello studio era la remissione clinica senza steroidi alla settimana 26, definita come pazienti in remissione clinica (CDAI <150) che non avevano assunto corticosteroidi sistemici orali (prednisone o equivalente) o budesonide >6 mg/giorno per almeno 3 settimane. I risultati sono presentati nella tabella 5.

La percentuale dei pazienti con guarigione della mucosa alla settimana 26 era significativamente più elevata nei gruppi di trattamento con infliximab e AZA (43,9%, p<0,001) e con infliximab in monoterapia (30,1%, p=0,023), rispetto al gruppo di trattamento con AZA in monoterapia (16,5%).

Tabella 5: studio SONIC: percentuale dei pazienti con remissione senza steroidi alla settimana 26

* I valori p rappresentano ogni gruppo di trattamento con infliximab rispetto alla monoterapia con AZA.

Tendenze simili riguardo alla remissione clinica senza steroidi sono state osservate alla settimana 50. Inoltre, con infliximab è migliorata anche la qualità della vita misurata con l'IBDQ.

La sicurezza e l'efficacia sono state valutate anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 94 pazienti con morbo di Crohn fistolizzante in cui le fistole erano presenti da almeno 3 mesi. 31 di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab. Circa il 93% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento antibiotico o immunosoppressivo.

Era consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di terapie convenzionali e l'83% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno uno di questi medicamenti. I pazienti hanno ricevuto tre volte una dose di placebo o di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti sono stati osservati per altre 26 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che presentavano una risposta clinica senza che fossero aumentati i medicamenti o fosse condotto un intervento chirurgico.

La risposta clinica è stata definita come una riduzione ≥50% del numero di fistole secernenti a una lieve pressione rispetto al numero iniziale di fistole in almeno due esami consecutivi (a distanza di 4 settimane).

Una risposta clinica è stata ottenuta nel 68% (21/31) dei pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p=0,002). Il tempo mediano all'inizio della risposta nel gruppo trattato con infliximab è stato di 2 settimane. La durata media della risposta è stata di 12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti trattati con infliximab è stata ottenuta una chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p=0,001).

Morbo di Crohn nei bambini (6-17 anni di età)

Nello studio REACH, 112 pazienti (età di 6-17 anni, età media 13,0 anni) con morbo di Crohn attivo di grado moderato a grave (PCDAI mediano di 40) e una risposta insufficiente alle terapie convenzionali sono stati assegnati a un trattamento con somministrazione di 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Tutti i pazienti dovevano essere stabili in terapia con 6-MP, AZA o MTX (il 35% di loro riceveva anche corticosteroidi come terapia di base). I pazienti in cui lo sperimentatore rilevava una risposta clinica alla settimana 10 sono stati randomizzati a ricevere 5 mg/kg di infliximab ogni 8 o 12 settimane come terapia di mantenimento. In caso di perdita di risposta durante la terapia di mantenimento era consentito il passaggio a una dose più elevata (10 mg/kg) e/o a un intervallo posologico più breve (ogni 8 settimane). 32 pazienti pediatrici valutabili hanno cambiato l'intervallo posologico (9 pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 23 pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane). 24 di questi pazienti (75,0%) hanno di nuovo raggiunto la risposta clinica dopo questo passaggio.

La percentuale dei pazienti che hanno presentato una risposta clinica alla settimana 10 è stata dell'88,4% (99/112). La percentuale dei pazienti che hanno presentato una remissione clinica alla settimana 10 è stata del 58,9% (66/112).

Alla settimana 30, la percentuale dei pazienti in remissione clinica era più elevata nel gruppo con trattamento ogni 8 settimane (59,6%, 31/52) che nel gruppo con trattamento ogni 12 settimane (35,3%, 18/51, p=0,013). Alla settimana 54, la percentuale era del 55,8% (29/52) nel gruppo trattato ogni 8 settimane, rispetto al 23,5% (12/51) nel gruppo trattato ogni 12 settimane (p<0,001).

I dati sulle fistole sono stati raccolti utilizzando i punteggi del PCDAI. Dei 22 pazienti con fistole all'inizio della terapia, il 63,6% (14/22), il 59,1% (13/22) e il 68,2% (15/22) hanno presentato una guarigione delle fistole rispettivamente alle settimane 10, 30 e 54 nel gruppo di mantenimento combinato (pazienti trattati ogni 8 e ogni 12 settimane).

Inoltre, sono stati osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nella qualità della vita e nella statura, nonché una riduzione dell'uso di corticosteroidi rispetto al basale.

Colite ulcerosa nei pazienti adulti (≥18 anni di età)

La tollerabilità e l'efficacia di infliximab sono state esaminate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (ACT 1 e ACT 2) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12; subscore endoscopico ≥2) che non avevano risposto sufficientemente alla terapia convenzionale (corticosteroidi orali, aminosalicilati e/o immunomodulatori [6-MP, AZA]). In concomitanza, erano ammesse dosi stabili di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori per via orale. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati al placebo o a 5 mg/kg di infliximab. Le infusioni sono state somministrate alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22, e nello studio ACT 1 anche alle settimane 30, 38 e 46. Era consentita una riduzione dei corticosteroidi dopo la settimana 8. I risultati alle settimane 8 e 30 sono elencati nella tabella 6.

Tabella 6: risultati sulla risposta clinica, sulla remissione clinica e sulla guarigione della mucosa alle settimane 8 e 30. Dati combinati di ACT 1 e 2.

^a p <0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al placebo

L'efficacia di infliximab è stata valutata nello studio ACT 1 fino alla settimana 54 compresa. Alla settimana 54, il 45,5% dei pazienti del gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg ha presentato una risposta clinica rispetto al 19,8% del gruppo di trattamento con placebo (p<0,001). La remissione clinica e la guarigione della mucosa alla settimana 54 sono state rilevate in una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg, rispetto al gruppo di trattamento con placebo (34,7% vs. 16,5%, p=0,001 e 45,5% vs. 18,2%, p<0,001). La percentuale dei pazienti con risposta duratura e remissione duratura alla settimana 54 era più elevata nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg rispetto al gruppo di trattamento con placebo (38,8% vs. 14,0%, p<0,001 e 19,8% vs. 6,6%, p=0,002).

L'infliximab ha migliorato la qualità della vita e ha prodotto un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia all'IBDQ (una misura specifica della malattia) sia al questionario in forma abbreviata a 36 punti (SF-36 generico).

Dai dati combinati degli studi ACT 1 e ACT 2 per il periodo dall'inizio dello studio alla settimana 30 inclusa è emerso che il numero medio di ospedalizzazioni è stato inferiore nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg rispetto al gruppo di trattamento con placebo (8 rispetto a 18 ospedalizzazioni ogni 100 pazienti, p=0,008).

Nello studio ACT 1, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg, rispetto al gruppo di trattamento con placebo, ha potuto sospendere la somministrazione di corticosteroidi, mantenendo la remissione clinica sia alla settimana 30 (24,3% vs. 10,1%, p=0,030) che alla settimana 54 (25,7% vs. 8,9%, p=0,006).

I pazienti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 46 (ACT 1) e alla settimana 22 (ACT 2) e le visite fino alla settimana 54 (ACT 1) e alla settimana 30 (ACT 2) hanno potuto essere inclusi nelle rispettive estensioni degli studi. Le estensioni degli studi hanno mostrato che durante la fase di estensione:

• è stato mantenuto il beneficio clinico misurato dal punteggio PGA ed è stato possibile evitare il trattamento con corticosteroidi;
• è stato mantenuto il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute secondo l'IBDQ e l'SF-36;
• infliximab è stato generalmente ben tollerato secondo il noto profilo di sicurezza.

L'incidenza cumulativa della colectomia entro 54 settimane dalla prima infusione di infliximab è stata raccolta e riassunta dagli studi ACT 1 e ACT 2 e dalle loro estensioni (vedi tabella 7).

Tabella 7: incidenza della colectomia entro 54 settimane dalla prima infusione di Infliximab

* Percentuali basate sui valori stimati secondo il metodo di Kaplan-Meier

^a p= 0,166 per il trattamento con infliximab vs. placebo

^b p= 0,007 per il trattamento con infliximab vs. placebo

^c p= 0,015 per il gruppo combinato di trattamento con infliximab vs. placebo

L'analisi dei dati combinati degli studi ACT 1 e ACT 2 e delle loro estensioni dall'inizio dello studio alla settimana 54 inclusa ha mostrato una riduzione statisticamente significativa delle ospedalizzazioni (p=0,003) e degli interventi chirurgici (colectomia, sigmoidoscopia, colonscopia, ileostomia) (p=0,026) per colite ulcerosa nel gruppo combinato di trattamento con infliximab, rispetto al gruppo di trattamento con placebo.

Colite ulcerosa nei bambini (6-17 anni di età)

La sicurezza e l'efficacia dell'infliximab sono state esaminate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto e a gruppi paralleli (C0168T72) su 60 pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni (mediana 14,5 anni) con colite ulcerosa attiva moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12, subscore endoscopico ≥2) e risposta insufficiente alla terapia convenzionale. All'inizio dello studio, il 53% dei pazienti era trattato con immunomodulatori (6-MP, AZA e/o MTX) e il 62% con corticosteroidi. La sospensione degli immunomodulatori e la riduzione dei corticosteroidi erano consentite dopo la settimana 0.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti che non avevano risposto all'infliximab alla settimana 8 (n=15) non hanno ricevuto ulteriori trattamenti di studio, ma sono stati comunque osservati. Alla settimana 8, 45 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane od ogni 12 settimane.

La percentuale dei pazienti con risposta clinica alla settimana 8 è stata del 73,3% (44/60). Per i pazienti con o senza terapia concomitante con immunomodulatori all'inizio dello studio, la risposta clinica alla settimana 8 è stata simile. La percentuale dei pazienti con remissione clinica alla settimana 8 è stata del 40% (24/60), misurata con il punteggio Mayo, e del 33,3% (17/51), misurata con il punteggio Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI). La percentuale dei pazienti con guarigione della mucosa era del 68,3% (41/60) alla settimana 8.

Alla settimana 54, secondo il punteggio PUCAI il 38% (8/21) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 8 settimane era in remissione clinica, rispetto al 18% (4/22) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Dei pazienti in trattamento con corticosteroidi all'inizio dello studio, era in remissione clinica senza steroidi alla settimana 54 il 38,5% (5/13) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 8 settimane, rispetto allo 0% (0/13) dei pazienti con terapia di mantenimento ogni 12 settimane.

In questo studio ci sono stati più pazienti nella fascia d'età dai 12 ai 17 anni che nella fascia d'età dai 6 agli 11 anni (45/60 versus 15/60). Anche se il numero dei pazienti di ciascun sottogruppo è troppo esiguo per trarre conclusioni definitive sull'influenza dell'età, l'efficacia clinica osservata nelle due fasce d'età non ha presentato alcuna dipendenza da questo parametro.

Non sono disponibili dati relativi al trattamento dei bambini e degli adolescenti per oltre un anno.

Psoriasi

L'efficacia dell'infliximab è stata esaminata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco: SPIRIT, EXPRESS e EXPRESS II. I pazienti erano affetti da psoriasi a placche (Body Surface Area [BSA] ≥10% e Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). L'endpoint primario in tutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che ha ottenuto un miglioramento del PASI ≥75% alla settimana 10 rispetto al basale. Come forti responder sono stati classificati i pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del PASI ≥90% rispetto al basale.

Lo studio SPIRIT ha valutato l'efficacia della terapia iniziale con infliximab in 249 pazienti con psoriasi a placche che avevano precedentemente ricevuto una PUVA o una terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 3 o 5 mg/kg di infliximab o placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6. Ai pazienti con un punteggio PGA ≥3 è stata data la possibilità di un'ulteriore infusione dello stesso trattamento alla settimana 26.

All'inizio dello studio SPIRIT, la superficie corporea (BSA) colpita da psoriasi era in media del 27% e il punteggio PASI medio era di 18,9. Il punteggio PGA è stato «moderato» nel 62,2% dei pazienti e «grave» o «molto grave» nel 24,9% dei pazienti. L'81,5% dei pazienti era stato precedentemente trattato con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era del 79,8% nel gruppo combinato con infliximab (71,7% nel gruppo infliximab 3 mg/kg e 87,9% nel gruppo infliximab 5 mg/kg) e del 5,9% nel gruppo placebo (p<0,001 per tutte le comparazioni tra infliximab e placebo). Alla settimana 10, una percentuale significativamente più elevata di pazienti in trattamento con infliximab ha ottenuto una risposta considerevole (miglioramento ≥90% del PASI rispetto al basale), rispetto ai pazienti trattati con placebo (2%), sia nel gruppo combinato (51,5%) sia nei singoli gruppi (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). Nel gruppo 3 mg/kg, la risposta ha persistito nel 60,6% dei pazienti fino alla settimana 14 inclusa, e nel gruppo 5 mg/kg nel 75,3% dei pazienti fino alla settimana 18 inclusa. Alla settimana 26, vale a dire 20 settimane dopo l'ultima dose di induzione, il 30% dei pazienti del gruppo 5 mg/kg e il 13,8% del gruppo 3 mg/kg erano responder al PASI75, dimostrando la necessità di una terapia di mantenimento.

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante il DLQI (Dermatology Life Quality Index). Il valore medio del DLQI all'inizio dello studio era di 12. La variazione media del DLQI alla settimana 10 rispetto al basale è stata di -8,0 per il gruppo infliximab 3 mg/kg e di -10,0 per il gruppo infliximab 5 mg/kg, rispetto a 0,0 nel gruppo placebo (p<0,001 per tutte le comparazioni tra infliximab e placebo). Ciò dimostra un considerevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti in terapia con infliximab.

Lo studio EXPRESS ha valutato l'efficacia della terapia iniziale e di mantenimento con infliximab in 378 pazienti con psoriasi a placche, che erano candidati per una PUVA o una terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg di infliximab o placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6, seguiti da una terapia di mantenimento con infusioni a intervalli di 8 settimane fino alla settimana 22 inclusa nel gruppo placebo, e fino alla settimana 46 inclusa nel gruppo infliximab. Il gruppo placebo è passato alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) alla settimana 24, seguita da una terapia di mantenimento (5 mg/kg).

All'inizio dello studio EXPRESS, la BSA media era del 29% e il punteggio medio PASI era di 21,1; il punteggio PGA era «moderato», «grave» o «molto grave» nella maggior parte (89,9%) dei pazienti. Il 71,4% dei pazienti era stato precedentemente trattato con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era dell'80,4% nel gruppo infliximab, contro il 2,6% nel gruppo placebo (p<0,001). Il tempo medio al raggiungimento del PASI75 era compreso tra 2 e 6 settimane. Il miglioramento del PASI è stato coerente in tutti i sottogruppi definiti dai parametri demografici, dalle caratteristiche della malattia clinica e dalla storia della terapia contro la psoriasi. Una risposta considerevole (PASI90) alla settimana 10 è stata ottenuta dal 57,1% dei pazienti del gruppo infliximab e dall'1,3% del gruppo placebo. La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 24 inclusa, quindi per il periodo controllato con placebo. I tassi di risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa sono indicati nella tabella 8.

Tabella 8: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS

Alla settimana 10, l'82,9% dei pazienti con infliximab ha ottenuto un punteggio PGA minimo o senza lesioni, rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). I punteggi PGA delle settimane 6, 10, 24 e 50 sono elencati nella tabella 9.

Tabella 9: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS

All'inizio dello studio, i valori medi del DLQI erano 12,5 e 45,6 per la componente fisica e 45,7 per la componente mentale del questionario SF-36. Sulla base dei risultati sia del DLQI sia dell'SF-36, la qualità della vita alle settimane 10 e 24 ha presentato un miglioramento significativo rispetto al placebo.

Il punteggio NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) all'inizio dello studio era mediamente di 4 e il numero medio delle unghie interessate da psoriasi era di 10. Rispetto al basale, i pazienti trattati con infliximab hanno presentato un netto miglioramento della psoriasi delle unghie al punteggio NAPSI, nonché una riduzione del numero delle unghie interessate, a confronto con i pazienti trattati con placebo.

Lo studio EXPRESS II ha valutato due regimi posologici della terapia di induzione con infliximab (3 mg/kg e 5 mg/kg) rispetto al placebo, seguiti da due regimi posologici della terapia di mantenimento con infliximab (ogni 8 settimane o secondo necessità) in 835 pazienti con psoriasi a placche, candidati alla terapia PUVA o alla terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg o 5 mg/kg di infliximab oppure placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6. Alla settimana 14, i pazienti di entrambi i gruppi infliximab sono stati randomizzati a una terapia di mantenimento (ogni 8 settimane o secondo necessità) fino alla settimana 46. Il gruppo placebo è passato alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) alla settimana 16, seguita da una terapia di mantenimento con infliximab ogni 8 settimane (5 mg/kg).

La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era significativamente maggiore nei due gruppi infliximab rispetto al gruppo placebo (75,5% nel gruppo 5 mg/kg e 70,3% nel gruppo 3 mg/kg, rispetto all'1,9% nel gruppo placebo, in entrambi i gruppi p<0,001). Alla settimana 6, l'87,8% e il 56,4% dei pazienti del gruppo infliximab 5 mg/kg hanno raggiunto rispettivamente PASI50 e PASI75. Nel gruppo infliximab 3 mg/kg, il 78,2% e il 48,4% dei pazienti hanno raggiunto rispettivamente PASI50 e PASI75. I tassi di risposta PASI alle settimane 6 e 10 sono elencati nella tabella 10. Alla settimana 10, i singoli componenti del PASI (superficie, indurimento, desquamazione, arrossamento) hanno contribuito in misura simile al miglioramento complessivo dovuto al trattamento misurato tramite PASI. Alla settimana 10, il miglioramento del PASI è stato coerente in tutti i sottogruppi definiti dai parametri demografici, dalle caratteristiche della malattia clinica e dalla storia della terapia contro la psoriasi. L'efficacia è stata costante in tutte le sottopopolazioni, con punteggio PASI ≥20 e <20 e BSA ≥30% e <30%. Quindi, l'infliximab è efficace nei pazienti con psoriasi a placche sia moderata che grave. Una risposta chiara (PASI90) alla settimana 10 è stata ottenuta dal 45,2% dei pazienti nel gruppo 5 mg/kg e dal 37,1% nel gruppo 3 mg/kg di infliximab, rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo (in entrambi i casi p<0,001). La risposta si è mantenuta fino alla settimana 26 compresa. I tassi di risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa per i pazienti randomizzati alla settimana 14 sono indicati nella tabella 11.

Tabella 10: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 10 inclusa, EXPRESS II

Tabella 11: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS II

Alla settimana 10, rispettivamente il 76,0% e il 69,8% dei pazienti del gruppo 5 mg/kg e 3 mg/kg di infliximab hanno ottenuto un punteggio PGA minimo o senza lesioni, contro l'1,0% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,001). I punteggi PGA alle settimane 6 e 10 e alle settimane 26 e 50 sono riportati nelle tabelle 12 e 13.

Tabella 12: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 10 inclusa, EXPRESS II

Tabella 13: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS II

Nei gruppi infliximab combinati (3 mg/kg e 5 mg/kg), il valore mediano DLQI all'inizio dello studio era 12,0 e 49,4 per la componente fisica e 49,7 per la componente mentale dell'SF-36. Sulla base dei risultati sia del DLQI sia dell'SF-36, la qualità della vita alla settimane 10 ha presentato un miglioramento significativo rispetto al placebo.

Studi clinici sull'efficacia e la sicurezza di Inflectra

Artrite reumatoide

La sicurezza e l'efficacia di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, prospettico, a gruppi paralleli, di fase 3 (PLANETRA). In questo studio era consentita una terapia concomitante con dosi stabili di MTX (tra 12,5 e 25 mg/settimana, per via orale o parenterale) e acido folico (≥5 mg/settimana, per via orale). Sono stati inclusi pazienti con AR in fase attiva che non avevano risposto adeguatamente a un trattamento con MTX per un periodo di almeno 3 mesi.

L'obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare l'equivalenza terapeutica tra Inflectra e il preparato di riferimento contenente infliximab sulla base della risposta ACR20 dopo 30 settimane. Per definizione, un paziente era considerato responder al raggiungimento di un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) nel numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte nonché in almeno tre dei seguenti cinque criteri: (1) valutazione del dolore da parte del paziente (scala visuo-analogica, [Visual Analogue Scale, VAS]), (2) valutazione globale dello stato della malattia da parte del paziente (VAS), (3) valutazione globale dello stato della malattia da parte dello sperimentatore (VAS), (4) valutazione della compromissione funzionale (punteggio HAQ), (5) concentrazioni sieriche di PCR o VES. Gli endpoint secondari hanno valutato l'efficacia a lungo termine, la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza generale di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab fino alla settimana 54.

In questo studio, 606 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 3 mg/kg di Inflectra (n=302) o 3 mg/kg di preparato di riferimento contenente infliximab (n=304) alle settimane 0, 2 e 6 e, successivamente, ogni 8 settimane (settimana 14, 22, 30, 38, 46 e 54).

Nella popolazione randomizzata complessiva, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica secondo i criteri ACR20 alla settimana 30 nel gruppo trattato con Inflectra e in quello trattato con il preparato di riferimento contenente infliximab (rispettivamente 184 pazienti [60,9%] e 178 pazienti [58,6%]) è risultata comparabile. L'IC 95% per la stima della differenza tra i trattamenti rientrava completamente nell'intervallo di equivalenza prestabilito compreso tra -15% e +15% (IC 95%: 0,06; 0,10), il che indica un'equivalenza terapeutica tra i due preparati sperimentali. I risultati per la popolazione PP supportano i risultati per la popolazione randomizzata complessiva (vedere tabella 14).

Tabella 14: percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla settimana 30 secondo i criteri ACR20 nello studio PLANETRA (metodo binomiale esatto) – popolazioni per protocollo

¹ Stima della differenza tra le percentuali nei 2 gruppi di trattamento (Inflectra-preparato di riferimento contenente infliximab) mediante metodo binomiale esatto.

² L'equivalenza terapeutica veniva accettata qualora l'IC 95% della differenza delle percentuali nei 2 gruppi di trattamento rientrasse completamente nell'intervallo compreso tra -15% e +15%.

ACR20: definizione di un miglioramento del 20% secondo i criteri dell'American College of Rheumatology, IC: intervallo di confidenza, PP: per protocollo, N: numero di pazienti nella popolazione, n: numero di pazienti con l'evento, (%): n/N*100.

L'equivalenza della risposta ACR20 alla settimana 30 è ulteriormente supportata da risultati comparabili nei due gruppi di trattamento, fra cui ACR20 alle settimane 14 e 54, punteggi di attività di malattia per 28 articolazioni (Disease Activity Score 28, DAS28) alle settimane 14, 30 e 54 (comprese le analisi di sensibilità sull'effetto dei dati mancanti), ACR50, ACR70, ACR ibrido, EULAR e SF-36 e da altre variabili di efficacia secondarie valutate per 54 settimane nello studio PLANETRA.

Spondilite anchilosante

Lo studio farmacocinetico cardine (PLANETAS) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, prospettico, a gruppi paralleli, di fase 1 volto a verificare la comparabilità farmacocinetica e la sicurezza di somministrazioni ripetute di Inflectra rispetto al preparato di riferimento infliximab in pazienti con SA con punteggio BASDAI (Indice di Bath dell'attività di malattia) ≥4 su una scala da 0 a 10.

L'obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare la comparabilità della farmacocinetica allo stato stazionario sulla base dell'area sotto la curva concentrazione-tempo per un intervallo di dosaggi (AUCτ) e della concentrazione sierica massima osservata allo stato stazionario (C_max,_ss) per Inflectra e il preparato di riferimento contenente infliximab in pazienti con SA in fase attiva fino alla settimana 30. L'obiettivo secondario era la valutazione dell'efficacia a lungo termine, della farmacocinetica e della sicurezza generale di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab fino alla settimana 54.

In questo studio, 250 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5 mg/kg di Inflectra (n=125) o 5 mg/kg di preparato di riferimento contenente infliximab (n=125) alle settimane 0, 2 e 6 e, successivamente, ogni 8 settimane (settimana 14, 22, 30, 38, 46 e 54).

Per i risultati farmacocinetici di questi studi si rimanda al capitolo «Farmacocinetica». In entrambi i gruppi di trattamento, una percentuale grossomodo comparabile di pazienti ha raggiunto una risposta clinica alle settimane 14, 30 e 54 secondo i criteri ASAS20 e ASAS40. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa.

Tabella 15: percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla settimana 30 secondo i criteri ASAS20 nello studio PLANETAS – tutti i pazienti randomizzati

¹ Odds ratio stimati mediante un modello di regressione logistica con il trattamento come effetto fisso e regione e punteggio BASDAI al basale come covariate. Un odds ratio >1 indicava una maggiore probabilità di un vantaggio a favore di Inflectra (5 mg/kg).

² Valore p calcolato con il test di Hosmer‑Lemeshow per la validità dell'aggiustamento del modello di regressione logistica. Il test era significativo a un livello del 5%.

N': numero di pazienti con una valutazione, n: numero di pazienti con l'evento. (%)=n/N×100

ASAS20: scala di valutazione della risposta del 20% secondo i criteri della Società internazionale per la valutazione della spondilite anchilosante (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS), IC: intervallo di confidenza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Singole infusioni endovenose da 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg/kg di infliximab hanno prodotto un aumento lineare, dose-dipendente, della concentrazione sierica massima (C_max) e dell'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC). Dopo singole dosi di 3, 5 e 10 mg/kg, sono stati ottenuti i seguenti valori di C_max: 77, 118 e 277 µg/ml.

Con il regime di trattamento completo a 3 dosi, dopo la seconda dose, è stato osservato un lieve accumulo di infliximab nel siero, ma poi nessun ulteriore accumulo clinicamente rilevante. Nella terapia di mantenimento con infusioni ogni 8 settimane, le concentrazioni sieriche medie di infliximab alla settimana 46 dopo l'infusione erano di 98,7 µg/ml alla dose di 5 mg/kg e di 188,6 µg/ml alla dose di 10 mg/kg. Fino alla settimana 54, le concentrazioni sieriche medie di infliximab riproducibili prima dell'infusione erano di 1,5-1,8 µg/ml dopo una dose da 5 mg/kg e di 4,4-5,1 µg/ml dopo una dose da 10 mg/kg. La percentuale dei pazienti con concentrazioni sieriche di infliximab non più rilevabili 8 settimane dopo un'infusione nell'ambito della terapia di mantenimento era del 16-26% dopo una dose di 5 mg/kg e dello 0-13% dopo una dose di 10 mg/kg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione all'equilibrio dinamico (V_d medio 3,0-4,1 litri) e la clearance erano indipendenti dalla dose somministrata e indicavano che l'infliximab si distribuisce principalmente nello spazio vascolare.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Le vie di eliminazione dell'infliximab non sono state studiate. Dopo dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, l'infliximab ha presentato un'emivita terminale media di 8-9,5 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, l'infliximab è stato rilevato nel siero per almeno 8 settimane dopo l'infusione di una singola dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze rilevanti nei valori farmacocinetici tra i pazienti di diversi gruppi demografici (tra l'altro definiti in base a sesso, età, peso) o con diversi valori di funzionalità epatica e renale.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati di pazienti con colite ulcerosa (n=60), morbo di Crohn (n=112), artrite reumatoide giovanile (n=117) e malattia di Kawasaki (n=16), in una fascia di età compresa tra i 2 mesi e i 17 anni, ha dimostrato che l'esposizione all'infliximab dipendeva dal peso corporeo in maniera non lineare. Dopo l'applicazione di 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane, l'esposizione mediana all'infliximab attesa all'equilibrio dinamico (area sotto la curva concentrazione/tempo all'equilibrio dinamico, AUC_ss) nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni è stata di circa il 20% inferiore all'esposizione mediana attesa all'equilibrio dinamico negli adulti.

Non sono state rilevate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell'infliximab nei pazienti anziani (65-80 anni) con artrite reumatoide. La farmacocinetica dell'infliximab nei pazienti anziani con morbo di Crohn e nei pazienti con malattie epatiche o renali non è stata studiata.

Ad eccezione dei corticosteroidi e del metotrexato, i medicamenti concomitanti non hanno avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell'infliximab. La somministrazione di corticosteroidi ha prodotto un significativo aumento del volume di distribuzione V_d (da 2,8 a 3,3 litri o del 17%), un effetto che può essere dovuto alle alterazioni mediate dai corticosteroidi nell'equilibrio elettrolitico e nella ritenzione di liquidi. I pazienti che avevano ricevuto in concomitanza anche il metotrexato presentavano concentrazioni sieriche di infliximab lievemente più elevate.

Dati farmacocinetici su Inflectra

Lo studio PLANETAS (studio cardine di PK) ha esaminato i parametri farmacocinetici primari allo stato stazionario (tra la settimana 22 [Dose 5] e la settimana 30 [Dose 6]). L'esposizione sistemica ad Inflectra allo stato stazionario (AUC_τ e C_max,ss dopo la Dose 5, dalla settimana 22 alla settimana 30) è risultata comparabile ai valori del preparato di riferimento contenente infliximab. Inoltre, anche i valori medi degli endpoint farmacocinetici secondari sono risultati comparabili per il gruppo Inflectra e il gruppo del preparato di riferimento contenente infliximab. La tabella 16 riporta i risultati delle analisi di similarità e mostra che gli IC 90% del rapporto delle medie geometriche di AUC_τ e C_max,ss allo stato stazionario rientravano completamente nell'intervallo di accettabilità dell'80%-125%.

Tabella 16: statistiche riepilogative dei principali parametri farmacocinetici di Inflectra e del preparato di riferimento contenente infliximab tra la Dose 5 (settimana 22) e la Dose 6 (settimana 30) nello studio PLANETAS − popolazione PK

Nota: l'endpoint farmacocinetico primario della AUC_τ e della C_max,ss misurate per i pazienti in trattamento con Inflectra e con il preparato di riferimento contenente infliximab allo stato stazionario è stato analizzato mediante analisi della covarianza (ANCOVA), con il trattamento come effetto fisso e regione e punteggio BASDAI al basale come covariate. Le stime puntuali e gli intervalli di confidenza al 90% per le differenze sulla scala logaritmica sono stati potenziati per ottenere le stime del rapporto delle medie geometriche sulla scala originale.

AUC_τ: area sotto la curva in un intervallo di dosaggi, C_max,ss: concentrazione sierica massima allo stato stazionario.

Dati preclinici

L'infliximab non presenta reazioni crociate con il TNFα di specie diverse dall'uomo e dallo scimpanzé. Pertanto, i dati convenzionali sulla sicurezza preclinica dell'infliximab sono limitati. Gli studi di tossicità per la riproduzione condotti sul topo con un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα di topo non hanno messo in evidenza segni di compromissione della funzione riproduttiva, né di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno dell'infliximab. Gli studi sulla tumorigenicità su topi con deficit di TNFα non hanno messo in evidenza alcun aumento dei tumori sulla base di indicatori tumorali e/o promotori tumorali noti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Prima della ricostituzione

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Inflectra può essere conservato a temperature fino a 25 °C per un singolo periodo di massimo 6 mesi, ma non oltre la data di scadenza originaria. La nuova data di scadenza deve essere annotata sulla scatola. Dopo la rimozione dal frigorifero, Inflectra non deve essere nuovamente conservato in frigorifero.

Dopo ricostituzione e diluizione

La stabilità chimico-fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata fino a 28 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per ulteriori 24 ore a una temperatura di 25 °C dopo la rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, la preparazione pronta all'uso deve essere somministrata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Per le condizioni di conservazione fino a 25 °C prima della ricostituzione del medicamento, vedere «Stabilità».

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere «Stabilità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

1. Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Inflectra necessari. Ogni flaconcino di Inflectra contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale necessario di soluzione di Inflectra ricostituita.
2. Disciogliere il contenuto di ogni flaconcino di Inflectra con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa con un ago da 21 G (0,8 mm) o più piccolo. Dopo la ricostituzione, la concentrazione della soluzione è pari a 10 mg/ml. Rimuovere il cappuccio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo imbevuto di alcol (70%). Inserire l'ago nel flaconcino nella parte centrale del tappo in gomma e dirigere l'acqua per preparazioni iniettabili verso la parete interna del flaconcino. Non utilizzare il flaconcino se non presenta sottovuoto. Muovere delicatamente la soluzione facendo ruotare il flaconcino per sciogliere la polvere. Non scuotere a lungo o energicamente. Non agitare! La formazione di schiuma durante la ricostituzione non è inusuale. Lasciare riposare la soluzione per 5 minuti. La soluzione deve essere da incolore a leggermente gialla e opalescente. La soluzione può presentare alcune piccole particelle traslucide, poiché infliximab è una proteina. Le soluzioni che presentano particelle opache, alterazioni di colore o altri corpi estranei non devono essere utilizzate.
3. Diluire il volume totale della soluzione di Inflectra ricostituita a 250 ml con soluzione di cloruro sodio per infusione allo 0,9%(w/v). Non diluire la soluzione di Inflectra ricostituita con un altro diluente. Per la diluizione, prelevare dal flacone di vetro da 250 ml o dalla sacca per infusione da 250 ml il volume di soluzione di cloruro di sodio 0,9% (w/v) corrispondente al volume di soluzione di Inflectra ricostituita. Aggiungere quindi lentamente il volume totale di soluzione di Inflectra ricostituita al flacone per infusione da 250 ml o alla sacca per infusione da 250 ml. Miscelare la soluzione delicatamente. Se conservata in frigorifero dopo la ricostituzione e la diluizione, prima di procedere al passaggio 4 (infusione) la soluzione per infusione deve essere tenuta per 3 ore a 25 °C in modo che la sua temperatura raggiunga la temperatura ambiente. Solo la soluzione di Inflectra preparata nella sacca per infusione può essere conservata per più di 24 ore a 2-8 °C.
4. La soluzione per infusione deve essere somministrata almeno per la durata del tempo di infusione raccomandato (vedere «Posologia/impiego»). Utilizzare solo un set per infusione con filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacità legante le proteine (dimensione dei pori ≤1,2 µm). Poiché il preparato non contiene conservanti, la somministrazione della soluzione per infusione deve iniziare il prima possibile, in ogni caso entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione sono responsabilità dell'utilizzatore. Generalmente, la soluzione per infusione va utilizzata entro 24 ore, purché conservata a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (vedere «Stabilità»). Le parti di soluzione non utilizzate non devono essere conservate per essere riutilizzate.
5. Prima della somministrazione, le preparazioni parenterali devono essere controllate visivamente per la presenza di particelle o scolorimento. Le soluzioni che presentano particelle opache, alterazioni del colore o altri corpi estranei visibili non devono essere utilizzate.
6. Le soluzioni non utilizzate devono essere smaltite.

Numero dell'omologazione

65367 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

LLD V012

Composition

Principes actifs

Infliximabum.

Produit à partir de cellules hybridomes murines génétiquement modifiées Sp2/0.

Excipients

Saccharum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dihydricus, polysorbatum 80, pro vitro corresp. natrium 2,0 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Voie intraveineuse.

Un flacon perforable contient 100 mg d'infliximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Inflectra est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et symptômes, pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle et pour le ralentissement de la progression de la destruction articulaire, chez les adultes atteints d'une maladie active et n'ayant pas suffisamment répondu au méthotrexate, et chez les adultes atteints d'une maladie sévère active et évolutive, non traités auparavant par le méthotrexate ou d'autres DMARDs. Inflectra ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active.

Arthrite psoriasique

Inflectra est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, n'ayant pas suffisamment répondu aux autres traitements de fond.

Maladie de Bechterew/Spondylarthrite ankylosante

Inflectra est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, ainsi que pour l'amélioration de la capacité fonctionnelle chez les adultes souffrant d'une maladie active sévère et n'ayant pas répondu aux traitements conventionnels (physiothérapie, AINS).

Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant/l'adolescent

Adultes (≥18 ans)

Inflectra est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat par corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs. L'objectif du traitement est la réduction des symptômes et le maintien d'une rémission clinique.

Traitement de la maladie de Crohn fistulisée, sévère, chez les patients adultes n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat (comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs).

Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans)

Inflectra est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère et évolutive, chez les enfants et les adolescents n'ayant pas répondu à un traitement conventionnel complet et adéquat, ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. Infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement immunosuppresseur conventionnel.

Colite ulcéreuse chez l'adulte et l'enfant/l'adolescent

Adultes (≥18 ans)

Inflectra est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes répondant de manière insuffisante ou présentant une intolérance, à un traitement conventionnel complet et adéquat, y compris 5-ASA, corticostéroïdes et 6-MP ou AZA.

Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans)

Inflectra est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans qui répondent de manière insuffisante à un traitement conventionnel, y compris les corticostéroïdes et la 6-MP ou l'AZA, ou présentent une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Psoriasis

Inflectra est indiqué chez les patients adultes présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, pour lesquels une photothérapie ou des traitements systémiques conventionnels se sont avérés inappropriés ou insuffisants. La sécurité et l'efficacité d'une durée de traitement de plus d'un an n'ont pas été étudiées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par infliximab doit être initié et surveillé par des médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la maladie de Bechterew/spondylarthrite ankylosante, des maladies inflammatoires de l'intestin ou du psoriasis. Les perfusions d'infliximab doivent être administrées par des professionnels de santé qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions, y compris les réactions anaphylactiques. Des mesures d'urgence appropriées doivent pouvoir être mises en œuvre immédiatement.

Infliximab s'administre par voie intraveineuse.

Les patients doivent être surveillés pendant 1-2 heures au moins après la perfusion, afin de déceler d'éventuels effets secondaires. Médicaments, sonde d'intubation et autre matériel approprié doivent se trouver à portée de main pour le traitement de réactions aiguës liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi que le matériel d'assistance respiratoire approprié doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités, par exemple, par un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion, surtout si de telles réactions se sont déjà produites dans le passé.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale est de 3 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie par d'autres perfusions de 3 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines.

Infliximab doit être administré en association avec le méthotrexate. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'association d'infliximab avec d'autres immunosuppresseurs ou DMARDs que le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. En alternative, une administration de 3 mg/kg toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un ajustement de la dose.

Arthrite psoriasique

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, après 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines. L'efficacité d'une dose de 3 mg/kg n'a pas été étudiée. La possibilité d'une hépatotoxicité cumulative doit être prise en considération lors de l'association d'infliximab et de méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions»/«Troubles hépatiques et des voies biliaires»).

Maladie de Bechterew/Spondylarthrite ankylosante

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, après 2 et 6 semaines, puis toutes les 6-8 semaines. Si un patient ne répond pas au traitement après 6 semaines (c.-à-d. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par l'infliximab ne doit être administré.

Maladie de Crohn

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La poursuite du traitement par l'infliximab chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement dans les 2 semaines suivant la première perfusion n'est pas étayée par les données disponibles. Chez les patients qui ont répondu au traitement, il existe les alternatives suivantes pour la poursuite du traitement:

• Traitement d'entretien: perfusions supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la dose initiale, suivies de perfusions toutes les 8 semaines ou
• Réadministration: perfusion de 5 mg/kg en cas de réapparition des symptômes (voir «Réadministration dans la maladie de Crohn et dans la polyarthrite rhumatoïde» ainsi que «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients atteints de maladie de Crohn fistulisée qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel, il convient d'administrer initialement une perfusion de 5 mg/kg, suivie par deux autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion. Ensuite, le traitement sera maintenu à intervalles de 8 semaines par des perfusions de 5 mg/kg.

Colite ulcéreuse

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 2 heures. La première perfusion est suivie par d'autres perfusions également de 5 mg/kg, aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ne répondant pas au traitement, le traitement par infliximab doit être arrêté après 14 semaines.

Dans le cas d'un traitement au long cours de plus d'un an, il faut régulièrement procéder à une évaluation du rapport bénéfice-risque chez le patient individuel (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»), étant donné que l'expérience disponible sur le traitement de plus d'un an ne porte que sur un petit nombre de patients.

Psoriasis

Une dose de 5 mg/kg est administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 2 heures, suivie de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion. Ensuite, il est conseillé de maintenir le traitement à des intervalles de 8 semaines par des perfusions de 5 mg/kg chacune. Chez les sujets qui ne répondent pas au traitement dans les 14 semaines, le traitement doit être interrompu. La sécurité et l'efficacité d'une durée de traitement de plus d'un an n'ont pas été étudiées.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas de données spécifiques concernant cette population de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose pas de données spécifiques concernant cette population de patients.

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans cette population de patients. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. Pour tout renseignement complémentaire concernant ce groupe de patients, voir également «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents (6-17 ans)

Colite ulcéreuse et maladie de Crohn présentant une activité sévère

La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures. Elle sera suivie d'autres perfusions de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première.

Ensuite, le traitement d'entretien consiste en perfusions de 5 mg/kg à 8 semaines d'intervalle. Les données dont on dispose actuellement ne plaident pas en faveur de la poursuite du traitement par l'infliximab chez les patients pédiatriques qui n'ont pas répondu au traitement dans les 10 semaines suivant la perfusion initiale.

Dans le cas de la colite ulcéreuse, les données disponibles sur la population pédiatrique – en particulier chez les enfants de <11 ans – sont limitées en comparaison avec la population adulte et l'expérience acquise dans le traitement sur plus d'un an de la colite ulcéreuse chez des patients pédiatriques est également limitée.

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées.

Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew, psoriasis

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement des enfants et des adolescents. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont décrites à la rubrique «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.

Perfusion d'une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l'adulte

Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions initiales d’infliximab, chacune ayant duré 2 heures (traitement d'induction), et qui reçoivent un traitement d'entretien, l'administration des perfusions suivantes, sur une durée raccourcie qui ne doit pas être inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d'une perfusion d'une durée raccourcie, une diminution de la vitesse de perfusion pourrait être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses >6 mg/kg n'ont pas été étudiées (voir «Effets indésirables»).

Réadministration pour la maladie de Crohn et dans la polyarthrite rhumatoïde

En cas de réapparition des signes et des symptômes de la maladie, l'infliximab peut être réadministré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.

Le risque de réaction d'hypersensibilité retardée suite à une réadministration est inconnu après un intervalle sans médicament de 16 semaines à 2 ans. Par conséquent, la réadministration après un intervalle de 16 semaines sans médicament ne peut pas être recommandée.

Réadministration pour l'arthrite psoriasique

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour la Maladie de Bechterew

On ne dispose à l'heure actuelle que de données avec un schéma posologique toutes les 6 semaines (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour la colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité ne sont pas établies en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Réadministration pour le psoriasis

L'expérience acquise avec le traitement intermittent par l'infliximab dans une étude d'extension ouverte au long cours en cas de psoriasis après une période exempte de traitement montre une incidence accrue des réactions liées à la perfusion par comparaison avec la poursuite du traitement d'entretien (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Contre-indications

Infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que septicémie, abcès ou infections opportunistes.

Infliximab est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classe III-IV NYHA).

Infliximab ne doit en aucun cas être administré à des patients ayant une intolérance connue au principe actif, à d'autres protéines murines ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion et à des réactions d'hypersensibilité retardée, qui se distinguent par le moment de leur survenue. C'est pourquoi, tous les patients recevant l'infliximab doivent rester sous surveillance pendant au moins une heure après la perfusion afin de déceler d'éventuels effets secondaires.

Des réactions aiguës liées à la perfusion telles que fièvre, prurit, urticaire, hypotension, dyspnée et/ou rarement bronchospasme, oedème du larynx ou du pharynx peuvent survenir pendant la perfusion ou dans les quelques heures qui suivent et surviennent plutôt au cours de la première et de la deuxième perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de réactions aiguës liées à la perfusion. Certaines de ces réactions ont été décrites comme des réactions anaphylactiques. Des médicaments (par exemple antihistaminiques, corticostéroïdes, adrénaline et/ou paracétamol), un masque respiratoire, une sonde d'intubation et tout autre matériel destiné au traitement de ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Les patients peuvent par exemple être préalablement traités par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol afin d'éviter des réactions légères et passagères.

Dans le cadre de telles réactions aiguës liées à la perfusion, on a également observé des événements cérébro-vasculaires survenus en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion.

Réactions d'hypersensibilité liées aux anticorps

Des anticorps dirigés contre l'infliximab, susceptibles de provoquer des réactions allergiques graves, peuvent se développer (voir «Effets indésirables» paragraphe «Réactions liées à la perfusion»). Les patients qui ne reçoivent pas d'immunosuppresseurs pendant le traitement par infliximab, présentent un risque potentiel plus important de développer ces anticorps. Ces anticorps ne peuvent pas toujours être décelés dans des échantillons de sérum. Si des réactions sévères surviennent, il faut entreprendre un traitement symptomatique et ne plus administrer aucune autre perfusion d'infliximab.

Réactions en cas de réadministration après une période sans infliximab

D'une manière générale, il faut évaluer soigneusement les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab après une période exempte de traitement.

Une réaction d'hypersensibilité retardée a été observée chez un nombre significatif de patients atteints de maladie de Crohn (25% lors d'une étude clinique) qui ont été à nouveau traités par infliximab, après une période de 2 à 4 ans sans infliximab. Les signes et symptômes comportaient des myalgies et/ou arthralgies, avec une fièvre et/ou une éruption cutanée, dans les 12 jours suivant la reprise du traitement. Chez certains patients, on a également observé un prurit, un oedème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête. Ces réactions ont parfois été décrites comme des réactions ressemblant à une maladie sérique. Signalez à vos patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin s'ils observent de quelconques effets secondaires retardés.

Lorsque des patients sont à nouveau traités après une longue période sans traitement, il convient de les surveiller étroitement afin de déceler les symptômes et les signes d'une réaction d'hypersensibilité retardée. Dans de tels cas, il faut tenir compte des indications figurant au chapitre «Posologie/Mode d'emploi» («Réadministration...»).

Dans une étude portant sur le psoriasis, un traitement de réinduction (3 perfusions) par infliximab après une période exempte de traitement a présenté une incidence plus élevée des réactions sévères liées à la perfusion durant le traitement de réinduction (voir «Effets indésirables») qu'au cours d'autres études portant sur l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn, lors desquelles un traitement d'entretien sans phase de réinduction a été administré après une période exempte de traitement. En cas d'interruption du traitement d'entretien du psoriasis par infliximab, la reprise du traitement par infliximab devrait avoir lieu sous forme de dose unique avec traitement d'entretien par la suite. En général, les bénéfices et les risques d'une reprise du traitement par infliximab après une période exempte de traitement devraient être soigneusement évalués, en particulier en cas de traitement de réinduction à la semaine 0, 2 et 6.

Infections

Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) est un médiateur de l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNFα est essentiel pour lutter contre les infections intra-cellulaires. Les expériences cliniques montrent que les défenses contre les infections sont altérées chez certains patients traités par l'infliximab. Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation de l'infliximab est envisagée chez des patients présentant une infection chronique ou des antécédents d'infections récidivantes.

Il faut tenir compte du fait qu'un blocage du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection, la fièvre par exemple. Une identification précoce de manifestations cliniques atypiques d'infections sévères ou de manifestations cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est essentielle pour éviter un retard de diagnostic et de la mise en place du traitement.

Les patients sous anti-TNF peuvent plus facilement développer des infections sévères. Des cas de tuberculose et d'autres infections bactériennes – y compris de septicémie, pneumonie, mycoses invasives et autres infections virales ou opportunistes – ont été observés chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue mortelle. Les infections opportunistes le plus souvent rapportées avec un taux de mortalité >5% incluaient des pneumocystoses, candidoses, listérioses et aspergilloses.

Des infections opportunistes, y compris tuberculose, infections virales (y compris herpès simplex, herpès zoster et influenza), mycoses invasives et autres infections, telles que septicémie et pneumonie, ont été observées chez les patients sous infliximab.

Les bénéfices et les risques d'un traitement par infliximab doivent être soigneusement soupesés avant l'initiation du traitement au cas où le patient aurait visité ou résidé dans une région dans laquelle des mycoses invasives telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont endémiques.

Si une maladie systémique sévère se développe chez des patients traités par infliximab, il faut songer à une mycose invasive de type aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose. Les mycoses invasives tendent à se développer de manière disséminée plutôt que localisée, et les tests de détection d'antigènes et d'anticorps peuvent rester négatifs chez certains patients atteints d'une mycose active. Un traitement antimycosique empirique approprié devrait être envisagé durant les investigations destinées à préciser le diagnostic. La décision d'administrer un traitement antimycosique empirique doit être précédée, si possible, de la consultation d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des mycoses invasives, avec prise en compte des risques d'une mycose sévère et d'un traitement antimycosique.

Des cas de tuberculose active (floride) sous infliximab ont été observés, y compris des formes disséminées et quelques cas comportant une localisation extrapulmonaire inhabituelle dont certains d'issue fatale.

Avant de commencer le traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (latente) doit être recherchée chez les patients. Il faut établir à cet effet une anamnèse détaillée avec recherche de tuberculose dans les antécédents personnels ou d'un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et d'un traitement immunosuppresseur antérieur et/ou en cours. Des tests de dépistage, tels que test tuberculinique cutané et radiographie du thorax (selon les recommandations locales en vigueur), doivent être effectués chez tous les patients. Il faut noter que le résultat du test tuberculinique peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Les patients atteints d'infections cliniques manifestes et/ou d'abcès doivent être traités avant le début du traitement par infliximab.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré. Dans le cas d'une tuberculose inactive (latente), un traitement antituberculeux prophylactique conforme aux recommandations locales en vigueur doit être démarré avant de commencer le traitement par infliximab. La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé. Il convient dans ces situations d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque de l'infliximab. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement par infliximab, afin de détecter d'éventuelles infections, notamment une tuberculose miliaire.

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou très significatifs de tuberculose et chez qui le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'instaurer un traitement par infliximab. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients ne devra être prise qu'après consultation d'un médecin expérimenté dans le traitement de la tuberculose et en tenant compte des risques que représentent une tuberculose latente et un traitement antituberculeux.

Quelques cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après le traitement d'une tuberculose latente.

L'inhibition du TNFα peut masquer les signes d'une infection, tels que fièvre, frissons ou aggravation de l'état général. Les patients doivent en être avertis. Le traitement par infliximab doit être interrompu si un patient développe une infection sévère ou une septicémie. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à six mois, il est important de surveiller étroitement les patients pendant toute cette période.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des symptômes évoquant une tuberculose tels que toux persistante, asthénie, perte de poids ou fébricule, apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.

On ne dispose que d'expériences limitées sur la sécurité des opérations réalisées chez les patients traités par infliximab. Si une intervention chirurgicale est planifiée, il convient de tenir compte de la longue demi-vie de l'infliximab. Les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale pendant un traitement par infliximab doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute infection.

Réactivation d'une hépatite B (VHB)

Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals. Avant le début d'un traitement par des immunosuppresseurs, ce qui inclut l'infliximab, on effectuera chez les patients des tests pour détecter la présence éventuelle d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Chez les patients dont le test révèle la présence de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B, il est recommandé de consulter un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de celui-ci. On ne dispose d'aucune donnée pertinente concernant le traitement des patients porteurs du VHB par un traitement anti-viral conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par infliximab doit être interrompu et une thérapie anti-virale efficace ainsi qu'un traitement supplétif approprié doivent être instaurés.

Administration concomitante d'autres médicaments biologiques

Anakinra: Des infections sévères et une neutropénie ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels l'anakinra et un autre inhibiteur du TNF, l'étanercept, ont été administrés de façon concomitante. Aucun bénéfice clinique supplémentaire n'a été observé comparativement à l'étanercept administré seul. La nature des effets secondaires observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept laisse supposer que des toxicités similaires peuvent résulter de l'association de l'anakinra avec d'autres inhibiteurs du TNF. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Abatacept: Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique par rapport à un inhibiteur du TNF administré seul. En raison de la nature des effets secondaires rapportés sous administration concomitante d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept, l'association de l'infliximab et de l'abatacept n'est pas recommandée.

Autres médicaments biologiques: On ne dispose que de peu d'informations concernant l'administration concomitante d 'infliximab et d'autres médicaments biologiques qu'anakinra et abatacept. Ces données n'excluent toutefois pas la possibilité d'une incidence élevée des effets indésirables, comprenant des infections sévères. Il est par conséquent recommandé d'éviter d'associer l'infliximab à d'autres médicaments biologiques.

Substitution d'un DMARD biologique par un autre

La substitution d'un agent biologique par un autre doit se faire avec précaution, le recouvrement de l'activité biologique des deux agents peut encore augmenter le risque d'infections.

Réaction hématologique

Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une cytopénie significative ou ayant des antécédents connus de cytopénie.

Processus auto-immuns

L'infliximab et d'autres agents inhibiteurs du TNFα peuvent dans de rares cas déclencher des maladies auto-immunes (syndromes lupiques, entre autres).

Si un patient présente des symptômes évoquant un syndrome lupique suite à un traitement par infliximab et si la recherche d'anticorps anti-ADN double-brin s'avère positive, le traitement doit être interrompu (voir «Effets indésirables»).

Vaccinations

En général, on doit supposer une réponse vaccinale atténuée pendant la thérapie par Inflectra.

Il est recommandé que tous les patients soient, si possible, à jour de toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles sur la vaccination, avant d'instaurer une thérapie par Inflectra.

Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASPIRE, une proportion comparable de patients de chaque groupe thérapeutique a présenté une double augmentation effective du titre en réponse à un vaccin antipneumococcique polyvalent; ceci montre que l'infliximab n'a pas altéré les réactions immunitaires à médiation humorale indépendantes des cellules T.

Vaccins vivants/agents infectieux thérapeutiques

On ne dispose que de données limitées sur la réponse à une vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration simultanée de vaccins vivants et de l'infliximab n'est pas recommandée. La thérapie par Inflectra ne peut être effectuée qu'après un intervalle de temps de sécurité suffisant après les vaccinations par des vaccins vivants.

Une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) avec issue fatale à la suite d'une vaccination par le BCG a été rapportée chez un nourrisson qui avait été exposé à l'infliximab in utero. Si un nourrisson a été exposé à l'infliximab in utero, il est recommandé de respecter un délai d'au moins six mois après la naissance avant de lui administrer un vaccin vivant (voir «Grossesse, Allaitement»).

L'utilisation d'autres agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (p.ex. instillation de BCG dans la vessie pour le traitement d'un cancer) peut causer des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas utiliser d'agents infectieux thérapeutiques chez les patients traités par infliximab.

Troubles neurologiques

L'infliximab et d'autres agents inhibiteurs du TNFα ont été associés dans de rares cas à des crises convulsives et une première poussée ou une exacerbation de symptômes cliniques et/ou de preuves radiologiques d'affections démyélinisantes du système nerveux central, y compris sclérose en plaques et névrite optique, et d'affections démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré (voir «Effets indésirables»). L'infliximab doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant de tels troubles neurologiques et un arrêt du traitement doit être envisagé si ces troubles apparaissent.

Troubles hépatiques et des voies biliaires

Depuis la mise sur le marché de l'infliximab, des cas d'ictère et d'hépatite non infectieuse ont été observés, dont certains ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Des cas isolés d'insuffisance hépatique ont nécessité une transplantation hépatique ou ont eu une issue fatale. Des événements indésirables hépatiques sévères sont survenus dans une période comprise entre 2 semaines et plus d'un an après le début du traitement par infliximab. Dans plusieurs cas, ces effets indésirables hépatiques sévères n'ont pas été précédés d'une élévation des paramètres hépatiques. Ceux-ci doivent malgré tout être contrôlés à intervalles réguliers lors d'un traitement par infliximab, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.

Les patients doivent être informés de la survenue de rares troubles hépatiques sous infliximab et de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une jaunisse, d'une coloration foncée des urines, de douleurs abdominales à droite, d'une fièvre et d'une fatigue sévère. Aucun lien de causalité n'a été établi entre l'infliximab et ces événements. La présence d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients présentant des symptômes ou des signes d'une dysfonction hépatique. En cas d'ictère et/ou d'élévation de l'ALAT ≥5 fois la valeur normale, l'administration de l'infliximab doit être interrompue et une investigation approfondie de l'anomalie doit être menée.

En cas d'éventuelle réactivation d'une hépatite B (VHB), consulter la rubrique «Infections».

Lymphomes et tumeurs malignes

Dans les études cliniques contrôlées menées avec tous les inhibiteurs du TNFα, un nombre plus élevé de tumeurs malignes, notamment de cas de lymphomes, a été observé chez les patients recevant un anti-TNFα que chez ceux recevant les substances contrôles. Dans les études cliniques évaluant l'infliximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante et de colite ulcéreuse, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par infliximab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Les lymphomes ont cependant été rares. En outre, un risque accru de lymphomes existe également sans traitement par un inhibiteur du TNF chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn lorsqu'une maladie inflammatoire hautement active est présente pendant une longue période et/ou en cas de traitement de longue durée par des immunosuppresseurs. En conséquence, l'évaluation du risque est plus compliquée.

Dans les études cliniques contrôlées menées avec les inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, un nombre plus élevé de cas de tumeurs malignes non lymphoïdes a été observé chez les patients ayant reçu un inhibiteur du TNF que dans le groupe contrôle. On ne dispose d'aucun résultat d'études ayant inclus des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou dans lesquelles le traitement a été poursuivi chez des patients ayant contracté une tumeur maligne pendant un traitement par infliximab. Des précautions particulières sont donc nécessaires lorsque la décision de traiter de tels patients par infliximab est prise.

Dans une étude clinique exploratoire destinée à évaluer l'utilisation de l'infliximab chez les patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, des pathologies malignes ont été plus souvent observées chez les patients traités par infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Le traitement doit être soigneusement évalué chez les patients présentant un risque accru de pathologies malignes en raison d'un tabagisme important.

Selon l'état actuel des connaissances, un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes ne peut pas être exclu chez les patients traités par un inhibiteur du TNF (voir «Effets indésirables»). Le traitement par un inhibiteur du TNF des patients ayant des antécédents de pathologies malignes ou la poursuite du traitement des patients qui développent des pathologies malignes doivent être soigneusement évalués.

Après la mise sur le marché, des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab. Ce type rare de lymphome T est caractérisé par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu de l'azathioprine ou de la 6‑mercaptopurine (6‑MP) en association avec ou juste avant un inhibiteur du TNF. La très grande majorité des cas avec infliximab est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, et la plupart des cas ont été observés chez des adolescents de sexe masculin ou des jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T sont également survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l'azathioprine ou de la 6‑MP, mais qui n'avaient pas reçu d'infliximab. Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur par azathioprine ou 6‑MP, la nécessité de la poursuite du traitement immunosuppresseur doit être soigneusement évaluée avant le début du traitement et pendant le traitement par infliximab en ce qui concerne les risques potentiels du traitement associé.

Un risque de développer un lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ne peut pas être exclu chez les patients traités par infliximab (voir «Effets indésirables»).

Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités aux anti-TNF, dont l'infliximab (voir «Effets indésirables»). Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez tous les patients, surtout en présence de facteurs de risque favorisant le développement d'un cancer de la peau.

Une étude rétrospective de cohortes basée sur la population, incluant les données saisies dans les registres nationaux suédois de santé¹ sur environ 47'000 patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et 330'000 personnes de la population générale, a révélé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traitées par l'infliximab présentent une incidence deux à trois fois plus élevée de cancers du col utérin que les patientes naïves de médicaments biologiques ou que les femmes de la population générale, femmes de plus de 60 ans incluses. Un rapport causal entre l'infliximab et les cancers du col utérin ne peut pas être exclu. Les femmes traitées par Inflectra, y compris celles qui ont plus de 60 ans, doivent poursuivre les examens réguliers de prévoyance.

¹ The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register et The Prescribed Drug Register.

Tous les patients atteints de colite ulcéreuse ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une colite ulcéreuse de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de la maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles ne permettent pas de connaître l'influence du traitement par l'infliximab sur le risque de développement des dysplasies ou d'un cancer du colon (voir «Effets indésirables»). Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par infliximab augmentait le risque de développer un cancer chez les patients traités par infliximab avec une dysplasie récemment diagnostiquée, les risques et bénéfices doivent être soigneusement évalués pour chaque patient et l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Lymphomes et malignomes chez l'enfant

Après la commercialisation, des cas de malignomes, certains à l'issue fatale, ont été observés chez des enfants, des adolescents ou de jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par un inhibiteur du TNF (début du traitement ≤18 ans), y compris l'infliximab, pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, la maladie de Crohn ou d'autres affections. Dans environ la moitié des cas, il s'agissait de lymphomes. Dans les autres cas, il s'agissait de divers malignomes, y compris ceux qui ne sont normalement pas observés chez les enfants et les adolescents. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs tels que méthotrexate, azathioprine ou 6‑mercaptopurine de façon concomitante. Le rôle des inhibiteurs du TNF dans le développement de malignomes chez les enfants et les adolescents n'est pas défini.

Leucémie

Après la commercialisation, des cas de leucémie aiguë et chronique liés à l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas d'arthrite rhumatoïde et d'autres indications ont été observés. Un risque accru de leucémie (environ double) par rapport à la population normale peut être observé chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde, même en l'absence de traitement par un inhibiteur du TNF.

Insuffisance cardiaque

Aucune augmentation de l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à sévère (III/IV NYHA), à une posologie allant jusqu'à 5 mg/kg (voir «Effets indésirables»). La survenue de tels effets secondaires ne peut cependant pas être exclue à ce dosage ou à un plus faible dosage ou en cas d'insuffisance cardiaque légère (I/II NYHA), surtout en cas de traitement à long terme. C'est pourquoi l'infliximab ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients insuffisants cardiaques et uniquement après avoir examiné attentivement toutes les autres options thérapeutiques. La dose de 5 mg/kg ne doit pas être dépassée. Le traitement de patients insuffisants cardiaques par infliximab impose la surveillance étroite de ceux-ci. Des cas isolés d'insuffisance cardiaque ont également été rapportés chez des patients sans affection cardiaque préexistante connue durant la phase postmarketing. Le traitement doit être interrompu si de nouveaux symptômes ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque apparaissent.

Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)

Les expériences cliniques limitées avec l'infliximab chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas mis en évidence de différences concernant l'efficacité clinique en comparaison avec les patients âgés de 18 à 64 ans. Parmi les patients traités par infliximab, l'incidence d'infections sévères est plus élevée dans le groupe âgé de plus de 65 ans que dans celui âgé de moins de 65 ans. L'incidence d'infections étant par ailleurs globalement accrue dans la population âgée et les patients âgés présentant souvent une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, on procédera avec prudence lors du traitement de patients âgés.

Utilisation en pédiatrie

Le traitement par infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 17 ans atteints de spondylarthrite ankylosante ou d'arthrite psoriasique. Le traitement par infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 6 ans atteint d'une maladie de Crohn ou d'une colite ulcéreuse.

Avant de commencer un traitement par infliximab chez un enfant, il est nécessaire de vérifier le statut vaccinal actuel du patient (voir aussi «Vaccinations»).

Autres

Dans la maladie de Crohn, l'absence de réponse au traitement pourrait être due à la présence de sténoses fibreuses fixées pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Rien n'indique que l'infliximab aggrave ou provoque des sténoses fibreuses.

Teneur en sodium

Inflectra contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Inflectra est dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»).

Interactions

Une réduction de la formation d'anticorps anti-infliximab a été mise en évidence lors de l'administration concomitante d'infliximab et de méthotrexate, d'azathioprine ou de 6‑mercaptopurine, mais non lors de l'administration concomitante d'infliximab et de corticostéroïdes. On ne dispose pas d'autres informations concernant les éventuels effets d'autres immunosuppresseurs ou leur influence sur la pharmacocinétique de l'infliximab. Les patients ayant reçu du méthotrexate de façon concomitante présentaient des concentrations sériques d'infliximab légèrement plus élevées.

L'association de l'infliximab avec un autre médicament biologique utilisé pour le traitement de la même maladie que l'infliximab – y compris l'anakinra ou l'abatacept – n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en même temps que Inflectra. Par ailleurs, chez les nourrissons qui ont été exposés à l'infliximab in utero, il est recommandé de ne pas administrer de vaccin vivant jusqu'à au moins 6 mois après la naissance (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration d'agents thérapeutiques infectieux en même temps que Inflectra est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Etant donné l'absence de réactions croisées entre l'infliximab et le TNFα chez des espèces inférieures, aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'infliximab, y compris chez l'animal. Lors d'une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris, pour laquelle on a utilisé un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, aucun indice de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été observé. On ignore si l'administration d'infliximab à des femmes enceintes est néfaste au fœtus ou peut affecter la capacité de reproduction. C'est pourquoi, l'infliximab ne doit être administré à la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.

Il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées, au minimum pendant les 6 mois qui suivent le dernier traitement par infliximab, puisque c'est le temps nécessaire pour s'assurer que l'infliximab a disparu de la circulation sanguine.

Comme d'autres anticorps de type IgG, l'infliximab passe le placenta et a été détecté encore jusqu'à 6 mois après la naissance dans le sérum de nourrissons. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent avoir un risque accru d'infections, y compris d'infections disséminées pouvant avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

On ignore si chez l'être humain, l'infliximab passe dans le lait maternel ou s'il y a une résorption systémique après l'ingestion par le nourrisson. Etant donné que de nombreuses substances et immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et que des effets indésirables liés à la prise de l'infliximab sont potentiellement possibles chez l'enfant allaité, il est recommandé à la mère, compte tenu de l'importance du médicament, d'interrompre l'allaitement pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du produit sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans le cadre d'études cliniques portant sur l'utilisation de l'infliximab, on a observé des effets indésirables probablement liés au traitement, chez 40% des patients ayant reçu un placebo et chez 60% des patients traités par infliximab. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 1 en fonction du système organique touché et de la fréquence (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000; très rares >1/10'000). Les indications de fréquence reposent sur une incidence accrue d'effets secondaires par rapport au placebo, à partir des données cumulées des études cliniques. Le degré de sévérité de la plupart des effets indésirables a été léger à modéré. Les réactions liées à la perfusion ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalées) ont été les causes d'arrêt du traitement les plus fréquentes (voir Tableau 1).

Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques et après la mise sur le marché

Infections et infestations

Fréquents: Infections virales (p.ex. grippe, infections herpétiques), fièvre.

Occasionnels: Abcès, cellulite, candidose, septicémie, retard de cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, mycoses.

Rares: Lésion granulomateuse, infections opportunistes (par ex. aspergillose, mycobactériose atypique, coccidioïdomycose, cryptococcose, histoplasmose, listériose, candidose, pneumocystose).

Très rares: Salmonellose, réactivation d'une hépatite B.

Fréquence inconnue: infection liée au vaccin (à la suite d'une exposition à l'infliximab in utero)^†.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Rares: Lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (principalement chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse), lymphomes (y compris les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin), malignomes pédiatriques et leucémie, mélanome, cancer du col utérin, carcinome à cellules de Merkel.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Rares: Pancytopénie.

Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose (y compris chez les nourrissons ayant été exposés à l'infliximab in utero), purpura idiopathique thrombocytopénique, purpura thrombotique thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

Fréquents: Maladie sérique.

Occasionnels: Auto-anticorps, syndrome lupique, déficit du complément, réactions anaphylactiques.

Rares: Réaction ressemblant à une sarcoïdose, choc anaphylactique, vascularite.

Fréquence inconnue: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité, somnolence, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, vertiges/obnubilation.

Occasionnels: Exacerbation d'une affection démyélinisante avec suspicion de sclérose en plaques.

Rares: Méningite, affections démyélinisantes du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), affections démyélinisantes périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et la neuropathie motrice multifocale), neuropathies, crises convulsives, paresthésie, hypesthésie, accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après le début de la perfusion.

Très rares: Myélite transverse.

Affections oculaires

Occasionnels: Conjonctivite, endophtalmie, kératoconjonctivite.

Affections vasculaires

Fréquents: Bouffées vasomotrices.

Occasionnels: Ecchymoses/hématomes, hypertension, hypotension, pétéchies, thrombophlébite, spasmes vasculaires, angiospasme, ischémie périphérique.

Rares: Insuffisance circulatoire.

Affections cardiaques

Occasionnels: Syncope, bradycardie, palpitations, cyanose, aggravation d'une insuffisance cardiaque*, arythmie (y compris des cas survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion).

Rares: Tachycardie, insuffisance cardiaque de novo, ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion.

Très rares: Epanchement péricardique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures (par ex. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.

Occasionnels: Epistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiques des voies respiratoires, œdème pulmonaire.

Rares: Epanchement pleural, pneumopathies interstitielles (y compris fibrose pulmonaire/pneumonie interstitielle), avec une atteinte rapidement progressive dans quelques très rares cas rapportés.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.

Occasionnels: Constipation, reflux gastro-œsophagien, reflux œsophagien, chéilite, diverticulite, sténose intestinale.

Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Troubles de la fonction hépatique.

Occasionnels: Cholécystite.

Rares: Hépatite, atteinte hépato-cellulaire, ictère, hépatite auto-immune et insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Eruption cutanée, prurit, urticaire, transpiration accrue, sécheresse cutanée.

Occasionnels: Dermatose mycosique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet, éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbitaire, hyperkératose, rosacée, verrue, troubles de la pigmentation/coloration cutanée anormale, alopécie.

Rares: Vascularite (principalement cutanée), dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.

Très rares: Psoriasis, y compris une première atteinte et des formes pustuleuses (essentiellement palmo-plantaire), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Infection urinaire, pyélonéphrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, douleurs thoraciques, réactions liées à la perfusion.

Occasionnels: Oedèmes, bouffées de chaleur, syndrome lié à la perfusion, réactions anaphylactiques, douleurs, frissons/rigidité, réactions au site d'injection.

Investigations

Fréquents: Augmentation des transaminases hépatiques.

* Des cas ont été rapportés dans des études de phase précoce ayant évalué l'infliximab chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée (CHF).

^† Y compris tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir «Mises en garde et précautions».

Parmi les déclarations spontanées d'effets secondaires effectuées depuis la mise sur le marché, les infections sont les effets indésirables sévères les plus fréquents. Certaines d'entre elles ont eu une issue fatale. Près de 50% des décès déclarés étaient liés à une infection. Des cas de tuberculose parfois d'issue fatale, dont des formes miliaires et extrapulmonaires, des infections à protozoaires et d'autres infections opportunistes, en particulier à mycobactéries atypiques, des cas de pneumonie à pneumocystis carinii (PPC), d'histoplasmose, de coccidioïdomycose, de cryptococcose, d'aspergillose, de listériose et de candidose ont été rarement observés (<1/1000). Une perte transitoire de vision survenant pendant ou dans les 2 heures suivant la perfusion de l'infliximab et ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont été rapportés.

Réactions liées à la perfusion

Dans le cadre des études cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie comme tout effet indésirable observé pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Dans les études cliniques de phase 3, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 18% des patients traités à l'infliximab, par rapport à 5% chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Des réactions liées à la perfusion ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 3% des patients environ. Les patients en question se sont tous rétablis, avec ou sans traitement médical. Parmi les patients sous infliximab qui ont subi une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction (jusqu'à la semaine 6), 27% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien (de la semaine 7 à la semaine 54). Parmi les patients sans réaction liée à la perfusion pendant la phase d'induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant la phase d'entretien.

Sur toutes les perfusions d'infliximab, environ 3% des perfusions se sont accompagnées de symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, <1% de prurit ou d'urticaire, 1% de réactions cardio-pulmonaires (principalement douleurs thoraciques, hypotension, hypertension ou dyspnée) et 0,1% de la combinaison de symptômes tels que prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Les réactions liées à la perfusion sont plutôt survenues au cours de la première perfusion (8%) et moins souvent lors des perfusions ultérieures (deuxième, 7%; troisième, 6%; et quatrième, 4% etc.).

Dans une étude clinique portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu'à 40 minutes. Dans cette étude, 66% des patients (686 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 90 minutes ou moins et 44% des patients (454 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion raccourcie durant 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par l'infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 15% des patients et des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues chez 0,4% des patients.

Dans un essai clinique portant sur la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6% (27/163) des patients recevant de l'infliximab en monothérapie, chez 5% (9/179) des patients recevant de l'infliximab en association avec de l'AZA et chez 5,6% (9/161) des patients recevant de l'AZA en monothérapie. Une réaction grave liée à la perfusion (<1%) s'est produite chez un patient recevant de l'infliximab en monothérapie.

Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration d'infliximab (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion d'infliximab ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'infliximab ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 heures après la perfusion de l'infliximab ont également été rapportés.

Les patients qui sont devenus positifs aux anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (2 à 3 fois) de développer une réaction liée à la perfusion que les patients qui ne présentaient pas de tels anticorps. L'administration concomitante d'agents immunosuppresseurs a semblé diminuer la fréquence des réactions liées à la perfusion.

Réactions liées à la perfusion après réadministration d'infliximab

Dans des études cliniques portant sur l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, la réadministration d'infliximab après une période exempte de traitement a eu pour conséquence une incidence légèrement accrue des réactions liées à la perfusion par rapport au traitement d'entretien régulier.

Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints de psoriasis modéré à sévère ayant pour objectif l'examen de l'efficacité et de la sécurité d'un traitement d'entretien au long cours par rapport à un nouveau traitement par infliximab comportant une phase d'induction, 4% (8/219) des patients du groupe sous traitement intermittent ont présenté une réaction sévère liée à la perfusion, contre <1% (1/222) des patients dans le groupe de traitement d'entretien. Les patients de l'étude n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur associé. Le traitement intermittent était défini dans cette étude comme une réadministration du traitement d'induction (4 perfusions au maximum à la semaine 0, 2, 6 et 14) par infliximab en cas de crise après une phase exempte de traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions sévères liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion à la semaine 2. Les symptômes ont été, entre autres: dyspnée, urticaire, oedème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement par infliximab a été arrêté et/ou un autre traitement a été instauré, après quoi les signes et les symptômes ont complètement disparu.

Réactions d'hypersensibilité retardée

Dans une étude clinique réalisée sur un échantillon de 41 patients traités à nouveau par infliximab après une période de 2 à 4 ans sans infliximab, 10 patients ont présenté des effets secondaires qui se sont manifestés 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients, les effets ont été considérés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie, accompagnée de fièvre et/ou d'éruption cutanée. Certains patients ont également développé un prurit, un oedème de la face, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge et/ou de tête.

Les données cliniques actuelles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si la survenue de ces réactions est imputée aux différentes formulations administrées aux patients au cours de cette étude. Dans tous les cas, les signes et symptômes des patients se sont considérablement améliorés ou ont disparu sous traitement. Il n'existe jusqu'à présent pas suffisamment de données sur l'incidence de ces évènements après des intervalles sans traitement de 1 à 2 ans. Ces événements n'ont été que rarement observés dans le cadre d'études cliniques et d'observations de pratiques, lors d'une reprise du traitement après des intervalles pouvant aller jusqu'à un an.

Dans une étude de phase 3 dans le psoriasis, des symptômes comprenant arthralgie, myalgie, fièvre et éruption cutanée sont survenus chez 1% (4/366) des patients à la suite d'une perfusion d'infliximab à un stade précoce du traitement.

Immunogénicité

Etudes avec Inflectra

La réponse immunitaire au biosimilaire Inflectra a fait l'objet d'évaluations approfondies dans le cadre d'essais cliniques par comparaison avec le produit de référence de l'infliximab. Dans les études PLANETRA et PLANETAS, il a été montré que l'incidence de l'immunogénicité était similaire entre les groupes Inflectra et le produit de référence de l'infliximab tout au long de l'étude. Dans la population totale d'évaluation de la tolérance, l'incidence des résultats positifs au test d'immunogénicité (ADA) à la semaine 30 dans les groupes Inflectra et de la préparation de référence de l'infliximab était de respectivement 40,4% et 40,7% dans l'étude PLANETRA et de respectivement 25,0% et 20,5% dans l'étude PLANETAS.

Autres études avec l'Infliximab

Dans des études cliniques ayant utilisé des doses uniques et des doses multiples d'infliximab comprises entre 1 et 20 mg/kg, des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez environ 14% des patients sous traitement immunosuppresseur et chez environ 24% des patients ne recevant pas de traitement immunosuppresseur. 6 des 77 patients (8%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le schéma posologique recommandé en association avec le méthotrexate, ont développé des anticorps anti-infliximab. Chez des patients atteints de maladie de Crohn sous traitement d'entretien, 3,3% des patients suivant un traitement immunosuppresseur et 13,3% des patients ne suivant pas de traitement immunosuppresseur ont développé des anticorps anti infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2 à 3 fois plus élevée chez les patients traités à la demande.

Dans une étude de phase 3 dans le psoriasis, des anticorps ont été détectés chez environ 20% des patients recevant un traitement d'induction par l'infliximab, suivi d'une perfusion d'entretien administrée à 8 semaines d'intervalle, sans traitement immunosuppresseur concomitant.

En raison de limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps anti-infliximab. Les patients qui ont développé des titres élevés d'anticorps ont présenté des signes d'une moindre efficacité.

Infections

Dans le cadre d'études cliniques, 36% des patients traités par infliximab ont développé des infections, contre 28% dans le groupe placebo.

Lors d'études dans la maladie de Crohn, aucune augmentation du risque d'infections sévères n'a été constatée chez les patients traités par infliximab par rapport à ceux sous placebo. Lors des études dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections sévères, y compris des pneumonies, a été plus élevée chez les patients traités par infliximab plus méthotrexate que chez les patients traités par l'infliximab seul, en particulier à des posologies supérieures ou égales à 6 mg/kg (la dose autorisée dans la polyarthrite rhumatoïde est de 3 mg/kg). Lors d'une étude de phase 3 dans le psoriasis, des infections graves sont survenues après 24 semaines de suivi chez 1% (3/298) des patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab; en revanche, aucune infection grave n'a été notée (0/76) chez les patients sous placebo.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les études cliniques menées avec l'infliximab, 5 cas de lymphomes et 24 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été démontrés chez 5706 patients (4990 années-patients). En comparaison, aucun cas de lymphome et 1 cas de tumeur maligne non lymphoïde est apparu chez les patients traités par placebo (892 années-patients).

Pendant une phase d'observation allant jusqu'à 5 ans destinée à évaluer la sécurité d'emploi pendant les études cliniques avec l'infliximab chez 3210 patients (6234 années-patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs malignes non lymphoïdes ont été rapportés.

D'août 1998 à août 2005, 1909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés par le suivi post-commercialisation, les études cliniques et les registres de patients (321 chez des patients atteints de maladie de Crohn, 1302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d'autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, on recense 347 cas de lymphomes. L'exposition estimée pour cette durée de temps est de 1'909'941 années-patients depuis le moment de la première exposition (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique exploratoire incluant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane du suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7% [95% IC 2,65%-10,6%]). Une pathologie maligne a été rapportée parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans; incidence 1,3% [95% IC 0,03%-7,0%]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.

Une étude rétrospective de cohortes basée sur la population a révélé que les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui ont été traitées par l'infliximab ont une incidence plus élevée de cancers du col utérin que les patientes naïves de médicaments biologiques ou les femmes de la population générale, y compris les femmes de plus de 60 ans.

Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir «Mises en garde et précautions»). Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LLH) a été rapportée très rarement chez des patients traités par l'infliximab.

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)

Environ 52% des 1261 patients traités par infliximab dans le cadre d'études cliniques et qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, ont développé des AAN au cours de l'étude, contre 19% des 129 patients sous placebo. Dans les études cliniques, l'apparition d'anticorps anti-dbADN a été constatée chez 261 (17%) des 1507 patients traités par infliximab, contre 0% des 162 patients sous placebo. Lors de la dernière évaluation, 150 (57%) de ces 261 patients étaient toujours anti dbADN positifs. Un lupus ou un syndrome lupique ont rarement été rapportés.

Insuffisance cardiaque

Dans une étude de phase II destinée à évaluer l'infliximab dans l'insuffisance cardiaque manifeste, on a observé une augmentation de la mortalité suite à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients traités par infliximab, en particulier en cas de doses élevées (10 mg/kg, c.-à-d. deux fois la dose maximale autorisée). Dans cette étude, 150 patients souffrant d'insuffisance cardiaque III-IV NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%) ont reçu 3 perfusions de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 semaines. Après 38 semaines, 9 des 101 patients traités par infliximab sont décédés (dont 2 avaient reçu 5 mg/kg et 7 avaient reçu 10 mg/kg) contre 1 décès parmi les 49 patients sous placebo.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise d'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiable. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Troubles hépatiques et des voies biliaires

Depuis la mise sur le marché, des cas d'ictère et d'hépatite ont été rapportés chez des patients traités par infliximab, dont certaines avaient les caractéristiques d'une hépatite autoimmune. Aucun lien de causalité entre l'infliximab et ces effets secondaires n'a été établi.

Des élévations légères à modérées d'ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations d'ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 2). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation d'ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.

Tableau 2: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques

¹ Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate, tandis que les patients du groupe infliximab ont reçu de l'infliximab et du méthotrexate.

² Dans les deux études de phase 3 sur la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, les patients du groupe placebo ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis un placebo au cours de la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe placebo pendant la phase d'entretien qui sont passés à l'infliximab par la suite, sont inclus dans le groupe infliximab pour ce qui est de l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase 3b SONIC, les patients du bras sous placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'AZA au titre de contrôle actif ainsi que des perfusions additionnelles de placebo d'infliximab.

³ La période de suivi médiane dépend des patients traités.

Patients pédiatriques atteints de maladie de Crohn

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir «Propriétés/Effets») que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), rougeur cutanée (8,7%), infections virales (7,8%), neutropénie (6,8%), fractures osseuses (6,8%), infections bactériennes (5,8%), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).

Réactions liées à la perfusion

Dans l'ensemble, dans l'étude REACH, 17,5% des patients randomisés ont présenté une ou plusieurs réactions liées à la perfusion. Aucune réaction sévère liée à la perfusion n'est survenue. Deux patients dans l'étude REACH ont présenté des réactions anaphylactiques non sévères.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9%) enfants.

Infections

Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3% des patients randomisés traités par l'infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines que chez ceux en ayant reçu toutes les 12 semaines (respectivement 73,6% et 38,0%), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets du groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été des infections des voies aériennes respiratoires supérieures et des pharyngites, et les infections sévères les plus fréquemment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.

Patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse

Au total, la proportion de patients subissant des effets indésirables dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse était similaire chez les enfants (étude C0168T72) et les adultes (études ACT 1 et ACT 2). L'effet indésirable le plus fréquemment observé dans l'étude pédiatrique était une aggravation de la colite ulcéreuse. Celle-ci s'est produite plus souvent lors d'une administration toutes les 12 semaines que lors d'une administration toutes les 8 semaines. L'effet indésirable observé le plus fréquemment dans les études ACT 1 et ACT 2 était la survenue de céphalées. L'effet indésirable sérieux le plus fréquent dans toutes les trois études était une aggravation de la colite ulcéreuse.

Infections

Dans l'étude C0168T72, des infections ont été rapportées chez 31 patients (51,7%) sur 60 et 22 patients (36,7%) ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de patients atteints d'infections dans l'étude C0168T72 était similaire à celle observée dans l'étude pédiatrique sur la maladie de Crohn (REACH), mais supérieure à celle observée dans les études sur la colite ulcéreuse chez l'adulte (ACT 1 et ACT 2). En contraste avec l'étude REACH, dans laquelle des infections ont été observées plus souvent chez les patients recevant des perfusions toutes les 8 semaines que chez les patients recevant des perfusions toutes les 12 semaines, les infections dans l'étude C0168T72 se sont produites avec une incidence similaire dans les deux groupes de traitement (intervalle de dosage de 8 semaines: 13/22 [59,1%], intervalle de dosage de 12 semaines: 14/23 [60,9%]). Dans l'étude C0168T72, des infections sérieuses ont été rapportées chez 3 patients (13,6%) sur 22 recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 3 patients (13,0%) sur 23 le recevant toutes les 12 semaines. Les infections les plus fréquentes parmi tous les patients étaient des infections respiratoires supérieures (7/60 [11,7%]) et des pharyngites (5/60 [8,3%]). Les infections observées chez plus d'un patient d'un groupe de traitement et ayant nécessité un traitement antimicrobien ont été des pharyngites (4/60 [6,7%]), des infections urinaires (4/60 [6,7%]) et des bronchites (2/60 [3,3%]).

Réactions liées au site de perfusion

La survenue d'une ou de plusieurs réactions dues à la perfusion a été observée au total chez 8 patients (13,3%) sur 60. Parmi ces patients, il y avait 4 patients (18,2%) sur 22 qui recevaient le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et 3 patients (13,0%) sur 23 qui le recevaient toutes les 12 semaines. Aucune réaction sévère de perfusion n'a été rapportée. Toutes les réactions liées à la perfusion étaient d'intensité légère à modérée.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 4 patients (7,7%) à 54 semaines.

Cette étude (C0168T72) incluait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Bien que le nombre de patients de chaque sous- groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge sur les effets indésirables, le pourcentage de patients subissant des effets indésirables sérieux et le pourcentage des arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables étaient plus élevés dans le groupe des patients plus jeunes que dans celui des participants plus âgés. Bien que le pourcentage de patients subissant des infections ait été plus élevé dans le groupe des sujets plus jeunes, la fréquence d'infections sérieuses a été à peu près la même dans les deux groupes d'âge. Au total, les effets indésirables et les réactions liées à la perfusion se sont produits avec à peu près la même fréquence dans les deux groupes d'âge.

Effets indésirables sévères déclarés chez les patients pédiatriques depuis la commercialisation

Des tumeurs malignes, dont des lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (un lymphome non hodgkinien), des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes de type lupique et des auto-anticorps positifs ont été observés (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration de doses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg n'a pas entraîné d'effets toxiques. En cas de surdosage, il convient de surveiller les patients et d'instaurer, le cas échéant, un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB02

Inflectra est un biosimilaire.

Mécanisme d'action

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin, qui se fixe au facteur de nécrose tumoral alpha humain (TNFα).

L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais non à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα. Une différence mineure de glycosylation entre le biosimilaire et la préparation de comparaison n'a eu aucune influence sur l'efficacité clinique et la sécurité dans les études avec Inflectra. Une analyse approfondie des données in vitro indique que cette différence n'est pas significative sur le plan clinique.

Pharmacodynamique

Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du colon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.

De plus, aucune modification importante de la production de cytokines par les PBMC stimulés n'a été observée à la suite d'un traitement par infliximab. Une analyse des cellules mononucléaires de la lamina propria, prélevées lors d'une biopsie de la muqueuse intestinale, a révélé que le traitement par infliximab avait réduit le nombre de cellules exprimant le TNFα et l'interféron γ. Des études histologiques complémentaires ont apporté la preuve qu'un traitement par infliximab permet de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones intestinales touchées ainsi que la présence de marqueurs de l'inflammation sur ces sites.

Des concentrations élevées en TNFα, ont été trouvées dans les articulations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une importante activité de la maladie. Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, une augmentation des concentrations de TNFα a aussi été retrouvée dans le liquide synovial/les tissus et les lésions cutanées psoriasiques. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par infliximab a permis de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires touchées et l'expression de molécules qui servent de médiateurs à l'adhésion cellulaire, au chimiotactisme et à la dégradation des tissus. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté une baisse des concentrations d'interleukine-6 (IL-6) et de CRP par rapport aux valeurs initiales. Il n'y a pas eu de diminution significative du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, en comparaison aux cellules des patients non traités.

Efficacité clinique

Des études cliniques ont été conduites avec le biosimilaire de l'infliximab (Inflectra) auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (la description de ces études comparant le biosimilaire avec la préparation originale figure à la fin du chapitre «Efficacité clinique»).

Polyarthrite rhumatoïde

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans deux études pivots multicentriques, randomisées, en double aveugle: ATTRACT (anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) et ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). L'administration supplémentaire de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤10 mg/jour) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était autorisée.

Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 dans l'étude ATTRACT, ACR20/50/70 [ACR-N] dans la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.

La destruction de la structure articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) au niveau des mains et des pieds a été mesurée par la modification du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440) par rapport aux valeurs initiales. Le Health Assessment Questionnaire (HAQ; échelle 0-3) a été utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles des patients jusqu'à la semaine 102 par rapport aux valeurs initiales.

L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30 (réduction des signes et symptômes), 54 (prévention de la destruction de la structure articulaire) et 102 (amélioration de la capacité fonctionnelle) dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo incluant 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50% des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients ont reçu soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab, aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients avaient reçu une dose stable de méthotrexate (médiane: 15 mg/semaine) pendant les 6 mois précédant leur inclusion dans l'étude et cette dose devait rester constante pendant toute la durée de l'étude.

Dans la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 3). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Dans les semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR50 et ACR70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.

Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 3). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 3) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).

Tableau 3: Résultats cliniques concernant l'ACR20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle

^a Tous les patients (placebo et infliximab) ont reçu simultanément du méthotrexate et de l'acide folique, certains aussi des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

^b p<0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs contrôle.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.

L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab dans les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 4.

Après 54 semaines de traitement, les deux posologies d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une amélioration des signes et symptômes (mesurée par la proportion de patients qui ont eu une réponse ACR20, 50 et 70) statistiquement supérieure à celle obtenue avec le méthotrexate seul. Dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, 15% des patients ont obtenu une meilleure réponse clinique, contre 8% des patients traités par le méthotrexate seul (p=0,003).

Dans l'étude ASPIRE, plus de 90% des patients ont eu au moins deux radiographies interprétables. Une inhibition de la progression de la destruction de la structure articulaire a été constatée au bout de 30 et 54 semaines dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, en comparaison au groupe traité par méthotrexate seul. Le traitement par infliximab + méthotrexate a stoppé la progression de la maladie articulaire chez plus de patients que le méthotrexate seul: 97% versus 86%. Le pourcentage de patients chez lesquels l'absence d'érosions a pu être maintenue, a été statistiquement plus élevé dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate que dans le groupe traité par le méthotrexate seul: 79% versus 57%. Moins de patients (48%) ont développé des érosions au niveau des articulations jusque-là épargnées, dans les groupes sous infliximab + méthotrexate que dans le groupe sous méthotrexate seul (59%).

Les deux groupes traités par infliximab ont présenté, au cours des 54 semaines, une amélioration du score HAQ moyen (Health Assessment Questionnaire) statistiquement supérieure à celle du groupe traité par méthotrexate seul par rapport aux valeurs initiales; 0,7 pour infliximab + méthotrexate versus 0,6 pour le méthotrexate seul (p<0,001). Aucune aggravation du score cumulé SF-36 n'est apparue pour la composante mentale.

Tableau 4: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)

^a p<0,001, pour tous les groupes traités par infliximab vs contrôle.

^b Plus les valeurs sont élevées, plus la destruction articulaire est importante.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.

^d p=0,030 et <0,001 pour groupes traités par 3 mg/kg et 6 mg/kg vs placebo + MTX.

Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de sécurité randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n= 329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.

Arthrite psoriasique

L'efficacité et la sécurité de l'infliximab ont été étudiées dans une étude multicentrique en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 104 patients atteints d'arthrite psoriasique active, polyarticulaire. Pendant la phase en double aveugle de 16 semaines, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients par groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont alors reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 46.

Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR); 65% des patients traités par l'infliximab ont obtenu une amélioration d'au moins 20% (ACR20) à la semaine 16, contre 10% des patients sous placebo. (p<0,01). La réponse a été comparable et indépendante de l'utilisation concomitante ou non de méthotrexate. L'amélioration (ACR20 et 50) a déjà été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 50 (ACR20, 50 et 70). Une réduction des paramètres de l'activité périphérique de la maladie qui sont caractéristiques de l'arthrite psoriasique (par ex. nombre d'articulations enflées, dactylite et présence d'une enthésopathie) a été constatée chez les patients traités par l'infliximab. Les patients traités par l'infliximab ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide du Health Assessment Questionaire (HAQ) (modification moyenne de 0,6 jusqu'à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale vs 0 chez les patients sous placebo).

Spondylarthrite ankylosante/Maladie de Bechterew

L'étude pivot était une étude multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui a examiné les effets de l'infliximab chez 70 patients atteints d'une forme active et sévère de spondylarthrite ankylosante. Pendant la phase en double aveugle de 3 mois, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). Dès la 12^ème semaine, les patients initialement sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont ensuite reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la 54^ème semaine. Les résultats de cette étude ont été identiques à ceux trouvés dans 8 autres essais initiés par les investigateurs chez 169 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante en phase active.

Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon l'indice d'activité Bath Ankylosing Spondylitis Disease (BASDAI), 57% des patients traités par infliximab ayant présenté une réduction d'au moins 50% du score BASDAI par rapport aux valeurs initiales, contre 9% dans le groupe placebo (p<0,01). Une amélioration a déjà pu être observée dès la 2^ème semaine de traitement et s'est maintenue jusqu'à la 54^ème semaine. La capacité fonctionnelle physique a été évaluée à l'aide de l'indice fonctionnel Bath Ankylosing Spondylitis (BASFI) et du SF-36, par rapport au groupe placebo. Les patients sous infliximab ont présenté à la 12^ème semaine une amélioration significativement plus marquée du BASFI et du score cumulé du SF-36 pour la composante physique. Ces effets bénéfiques se sont maintenus jusqu'à la 54^ème semaine.

Maladie de Crohn chez le patient adulte (≥18 ans)

La sécurité et l'efficacité de doses uniques et répétées d'infliximab ont fait l'objet de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients atteints d'une maladie de Crohn d'activité modérée à sévère (indice d'activité de la maladie [CDAI] ≥220≤440) et n'ayant pas suffisamment répondu aux traitements conventionnels antérieurs. L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 92% des patients ont continué à les prendre.

Lors d'une étude chez 108 patients ayant utilisé une dose unique, 22 des 27 patients (81%) traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥70 points) (p<0,001), contre 4 des 25 patients (16%) du groupe placebo. A la semaine 4 également, 13 des 27 patients (48%) sous infliximab ont obtenu une rémission clinique (CDAI <150), contre 1 des 25 sujets (4%) sous placebo.

Dans l'étude clinique ayant utilisé des doses répétées, 573 patients ont reçu 5 mg/kg à la semaine 0, puis ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement. Les patients du groupe placebo en entretien ont reçu un placebo aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Le groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg a reçu 5 mg/kg de substance active dans les semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines, et le groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg a reçu 5 mg/kg dans les semaines 2 et 6, puis 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Les patients qui présentaient une réponse au traitement dans la 2^ème semaine, ont été randomisés et évalués séparément des patients n'ayant pas répondu.

Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30^ème semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30^ème semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30^ème semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p=0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes pris à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30^ème semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. A la 10^ème semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p=0,010). Les résultats à la 54^ème semaine étaient comparables.

L'infliximab, avec ou sans AZA, a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée activement (SONIC), menée auprès de 508 patients adultes atteints de maladie de Crohn modérée à sévère (CDAI ≥220≤450) n'ayant pas suivi de prétraitement par des biomédicaments ni des immunosuppresseurs, la durée médiane de maladie étant de 2,3 ans. Au début de l'étude, 27,4% des patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques, 14,2% avec du budésonide et 54,3% avec le 5-ASA. Les patients ont été randomisés dans les groupes AZA en monothérapie, infliximab en monothérapie ou traitement associé d'infliximab et d'AZA. L'infliximab a été administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. L'AZA a été administrée quotidiennement à la dose de 2,5 mg/kg par jour.

Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.

La proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse à la semaine 26 était significativement plus élevée dans les groupes de traitement avec infliximab + AZA (43,9%, p<0,001) et infliximab en monothérapie (30,1%, p=0,023) que dans le groupe sous AZA en monothérapie (16,5%).

Tableau 5: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26

* Les valeurs p représentent chaque groupe de traitement avec infliximab versus AZA en monothérapie.

Des tendances similaires concernant la rémission clinique sans stéroïdes ont été constatées à la semaine 50. En outre, la qualité de vie évaluée selon l'IBDQ s'est améliorée sous infliximab.

La sécurité et l'efficacité du produit ont également été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et réalisée auprès de 94 patients atteints de maladie de Crohn fistulisée et dont les fistules existaient depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93% des patients avaient reçu auparavant un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.

L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 83% des patients ont continué à recevoir au moins l'un d'entre eux. Les patients ont reçu 3 fois, aux semaines 0, 2 et 6, une dose d'infliximab ou de placebo. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant 26 semaines. Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients présentant une réponse clinique sans augmentation du traitement concomitant ni intervention chirurgicale.

La réponse clinique était définie comme une réduction ≥50% du nombre de fistules sécrétant sous une légère pression par rapport au nombre initial de fistules et ce, au minimum à 2 examens consécutifs (à 4 semaines d'intervalle).

Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p=0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p=0,001).

Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans)

Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles, ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35% recevaient également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients chez lesquels l'investigateur a constaté une réponse clinique à la semaine 10, ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. Trente-deux (32) enfants évaluables ont changé d'intervalle posologique (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). Vingt-quatre de ces patients (75,0%) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.

La proportion de sujets présentant une réponse clinique dans la semaine 10 était de 88,4% (99/112). La proportion de sujets ayant atteint une rémission clinique dans la semaine 10 était de 58,9% (66/112).

Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p=0,013). A la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).

Les données concernant les fistules ont été recueillies à l'aide des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules à l'inclusion, respectivement 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) et 68,2% (15/22) avaient une guérison des fistules aux semaines 10, 30 et 54, tous groupes de traitement 8 et 12 semaines confondus.

De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la taille ainsi qu'une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion, ont été observées.

Colite ulcéreuse chez l'adulte (≥18 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été assignés par randomisation soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg d'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2

ª p<0,001, pour chaque groupe traité par infliximab vs. placebo.

L'efficacité de l'infliximab a été étudiée dans l'étude ACT 1 jusqu'à la semaine 54 incluse. A la semaine 54, 45,5% des patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg présentaient une réponse clinique, contre 19,8% dans le groupe de traitement placebo (p<0,001). Une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse étaient plus fréquemment observées à la semaine 54 chez les patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que chez ceux du groupe placebo (34,7% contre 16,5%, p=0,001 et 45,5% contre 18,2%, p<0,001). La proportion de patients en réponse durable et en rémission durable à la semaine 54 était supérieure dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg à celle du groupe placebo (38,8% contre 14,0%, p<0,001 et 19,8% contre 6,6%, p=0,002).

L'infliximab a augmenté la qualité de vie et a montré une amélioration statistique et clinique significative aussi bien de l'IBDQ (un critère spécifique à la maladie) que de la forme abrégée du questionnaire générique SF-36 à 36 questions.

Les données combinées issues des études ACT 1 et ACT 2 portant sur la période allant du début de l'étude à la semaine 30 comprise ont indiqué que le nombre moyen d'hospitalisations était inférieur dans le groupe à 5 mg/kg d'infliximab à celui du groupe placebo (8 hospitalisations pour 100 patients, contre 18 pour 100, p=0,008).

Dans l'étude ACT 1, une plus forte proportion de patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que de patients du groupe placebo se trouvaient en mesure de suspendre le traitement par des corticostéroïdes tout en maintenant la rémission clinique, à la semaine 30 (24,3% contre 10,1%, p=0,030) comme à la semaine 54 (25,7% contre 8,9%, p=0,006).

Les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 46 (ACT 1) ou 22 (ACT 2) et subi les examens jusqu'à la semaine 54 (ACT 1) ou 30 (ACT 2) ont pu être inclus dans les études d'extension correspondantes. Les études d'extension ont montré que pendant la phase d'extension:

• le bénéfice clinique a été maintenu sur la base du score PGA et un traitement aux corticostéroïdes a pu être évité;
• l'amélioration de la qualité de vie en rapport avec la santé a été maintenue sur la base de l'IBDQ et du SF-36;
• l'infliximab a été généralement bien toléré, conformément au profil de sécurité connu.

L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 7: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab

* Pourcentages basés sur les estimations de Kaplan-Meier

^a p=0,166 pour le traitement par infliximab vs placebo

^b p=0,007 pour le traitement par infliximab vs placebo

^c p=0,015 pour le groupe combiné sous infliximab vs placebo

L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p=0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p=0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.

Colite ulcéreuse chez l'enfant (6 à 17 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été examinées dans une étude clinique ouverte, multicentrique, randomisée (étude C0168T72), avec groupes parallèles, menée auprès de 60 patients âgés de 6 à 17 ans (âge médian de 14,5 ans). Ces patients présentaient une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec un sous-score endoscopique ≥2) et n'avaient présenté qu'une réponse insuffisante à un traitement conventionnel. Au début de l'étude, 53% des patients étaient traités aux immunomodulateurs (6-MP, AZA et/ou MTX) et 62% recevaient des corticostéroïdes. L'arrêt de l'administration des immunomodulateurs et la réduction de la dose de corticostéroïdes étaient autorisés après la semaine 0.

Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par l'infliximab 5 mg/kg les semaines 0, 2 et 6. Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab à 8 semaines (n=15) n'ont plus reçu le traitement de l'étude mais sont restés inclus dans le suivi. Au cours de la 8ème semaine, 45 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 ou toutes les 12 semaines.

Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse clinique à 8 semaines était de 73,3% (44/60). La réponse clinique à 8 semaines était comparable entre les patients avec et sans traitement immunomodulateur complémentaire au début de l'étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique à 8 semaines était de 40% (24/60) d'après le score Mayo et de 33,3% (17/51) d'après le score PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index). Le pourcentage de patients ayant obtenu une guérison de la muqueuse était de 68,3% (41/60) à 8 semaines.

À 54 semaines, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique d'après le score PUCAI était de 38% (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 18% (4/22) dans le groupe traité toutes les 12 semaines. Parmi les patients initialement traités aux corticostéroïdes, une rémission clinique sans prise de corticostéroïdes a été obtenue à 54 semaines chez 38,5% (5/13) des patients du groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 0% (0/13) des patients recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines.

Cette étude a inclus plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 versus 15/60). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge, aucune différence en fonction de l'âge n'a été observée en termes d'efficacité clinique.

Il n'existe pas de données sur le traitement dépassant une durée d'un an chez les enfants et les adolescents.

Psoriasis

L'efficacité de l'infliximab a été évaluée au cours de trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle: SPIRIT, EXPRESS et EXPRESS II. Les patients étaient atteints de psoriasis en plaques (surface corporelle atteinte ou BSA [Body Surface Area] ≥10% et score PASI [Psoriasis Area and Severity Index] ≥12). Le critère d'évaluation principal dans les trois études était le pourcentage des patients qui présentaient à la semaine 10 une amélioration ≥75% du score PASI par rapport à la valeur initiale. Les patients qui présentaient une amélioration ≥90% du score PASI par rapport à la valeur initiale ont été classés comme «forts répondeurs».

Dans l'étude SPIRIT, on a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients présentant un psoriasis en plaques qui avaient préalablement reçu une PUVA thérapie ou un traitement par voie systémique. Les patients ont reçu 3 ou 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. Les patients dont le score à l'échelle PGA était ≥3 ont eu la possibilité de recevoir une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.

Au début de l'étude SPIRIT, la surface corporelle atteinte de psoriasis (BSA) des patients était en moyenne de 27%, et le score PASI moyen de 18,9. Le score à l'échelle PGA était estimé chez 62,2% des patients comme «modéré» et chez 24,9% d'entre eux comme «net» ou «sévère». 81,5% des patients avaient été préalablement traités par PUVA, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 par rapport à la valeur initiale atteignait 79,8% dans le groupe infliximab combiné, 71,7% dans le groupe recevant 3 mg/kg d'infliximab, 87,9% dans le groupe recevant 5 mg/kg d'infliximab et 5,9% dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). À la semaine 10, une proportion significativement plus importante de patients qui avaient été traités par infliximab présentaient une réponse nette (≥90% d'amélioration du score PASI comparé au score initial) par rapport aux patients traités par le placebo (2%), et ceci précisément aussi bien dans le groupe combiné (51,5%), que dans les groupes individuels (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). Dans le groupe recevant 3 mg/kg, 60,6% des patients ont obtenu une réponse jusqu'à la semaine 14 comprise, et dans le groupe sous 5 mg/kg, 75,3% des patients jusqu'à la semaine 18 comprise. A la semaine 26, donc 20 semaines après la dernière dose d'induction, 30% des patients du groupe sous 5 mg/kg et 13,8% du groupe sous 3 mg/kg étaient des répondeurs selon le score PASI75, ce qui atteste des besoins en traitement d'entretien.

La qualité de vie appliquée à la santé a été évaluée à l'aide de l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index). La valeur moyenne de l'indice DLQI au début de l'étude atteignait 12. La modification moyenne comparativement à la valeur initiale, de la DLQI à la semaine 10 était de - 8,0 pour le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab, et respectivement de -10,0 pour le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab contre 0,0 dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). Ceci indique une nette amélioration de la qualité de vie pour les patients traités par l'infliximab.

Dans l'étude EXPRESS, l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab a été recherchée chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo aux semaines 0, 2 et 6, suivis par un traitement d'entretien comportant des perfusions à 8 semaines d'intervalle jusqu'à la semaine 22 comprise dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 comprise dans le groupe infliximab. Le groupe placebo a changé de traitement à la semaine 24 pour un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi par un traitement d'entretien (5 mg/kg).

Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une atteinte minime ou à aucune atteinte était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 9.

Tableau 9: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

Au début de l'étude, les valeurs moyennes pour l'indice DLQI atteignaient 12,5 et elles étaient respectivement de 45,6 pour les composantes corporelles, et de 45,7 pour les composantes mentales du SF-36. Sur la base des résultats aussi bien des scores mesurés à l'indice DLQI, que de ceux du SF-36, la qualité de vie aux semaines 10 et 24 montre une amélioration significative comparativement au placebo.

Le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), un indice de la gravité de l'atteinte de l'ongle par le psoriasis, atteignait 4 en moyenne au début de l'étude, et le nombre moyen d'ongles atteints de psoriasis était de 10. Les patients traités par l'infliximab ont montré pour ce qui concerne le score NAPSI, une nette amélioration de l'atteinte des ongles par rapport au score initial, après comparaison avec les patients traités par le placebo ainsi qu'une diminution du nombre des ongles atteints.

EXPRESS II a comparé au placebo deux schémas posologiques de traitement d'induction par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), suivis de deux schémas posologiques de traitement d'entretien par l'infliximab (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) chez 835 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 3 mg/kg ou 5 mg/kg d'infliximab ou encore le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 14, les patients ont été randomisés en deux groupes de traitement par l'infliximab dans le cadre d'un traitement d'entretien (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) jusqu'à la semaine 46. Le groupe placebo a été changé de traitement à la semaine 16 vers un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi d'un traitement d'entretien par l'infliximab toutes les 8 semaines (5 mg/kg).

La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI50 ou PASI75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI50 ou PASI75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 10. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une atteinte mesurée par la surface corporelle (BSA) comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 11.

Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Tableau 11: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune atteinte, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 12 et 13.

Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Tableau 13: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

Dans les groupes de traitements combinés par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), la valeur médiane de l'indice DLQI au début de l'étude était de 12,0 ainsi que de 49,4 pour la composante corporelle et de 49,7 pour la composante mentale du SF-36. Sur la base des résultats, mesurés aussi bien par l'indice DLQI que par SF-36, la qualité de vie à la semaine 10 montre une amélioration significative comparativement au placebo.

Etudes cliniques d'efficacité et de sécurité d'Inflectra

Polyarthrite rhumatoïde

La sécurité et l'efficacité d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence d'infliximab ont été évaluées dans une étude de phase 3 prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique et avec groupes parallèles intitulée PLANETRA. Cette étude portait sur l'emploi adjuvant d'une dose stable de MTX (comprise entre 12,5 et 25 mg/semaine administrée par voie orale ou parentérale) et d'acide folique (≥5 mg/semaine, administré par voie orale) chez des patients présentant une PR active ne répondant pas de manière adéquate au MTX sur au moins 3 mois.

L'objectif principal de cette étude était la mise en évidence d'une équivalence thérapeutique entre Inflectra et la préparation de référence d'infliximab selon la réponse ACR20 au bout de 30 semaines. Un patient était défini comme répondeur s'il présentait une amélioration d'au moins 20% (ACR20) du nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, ainsi que trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient (EVA), (2) évaluation globale par le patient du statut de la maladie (EVA), (3) évaluation globale par le médecin investigateur du statut de la maladie (EVA), (4) estimation de la limitation physique au moyen (score HAQ, (5) concentration sérique de la CRP ou VS. Les critères d'évaluation secondaires portaient sur l'efficacité au long cours, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et la tolérance générale d'Inflectra comparativement à préparation de référence de l'infliximab jusqu'à la semaine 54.

Dans cette étude, 606 patients ont été randomisés pour recevoir soit 3 mg/kg d'Inflectra (n=302), soit 3 mg/kg du produit de référence de l'infliximab (n=304) aux semaines 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines (semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).

Dans la population constituée par tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Inflectra et par la préparation de référence d'infliximab (184 patients [60,9%] et 178 patients [58,6%], respectivement). L'IC à 95% de l'estimation de la différence entre les traitements était entièrement contenu dans la plage d'équivalence choisie au préalable entre -15% et 15% (IC à 95%: -0,06; 0,10), ce qui indique une équivalence thérapeutique entre les deux préparations testées. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans l'ensemble de la population randomisée (voir Tableau 14).

Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole

¹ Estimation de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement (Inflectra –préparation de référence de l'infliximab) en utilisant le test binomial exact.

² Une équivalence thérapeutique était supposée si l'IC à 95% de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement était entièrement contenu dans la plage comprise entre -15% et +15%.

ACR20: définition d'une amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology, IC: intervalle de confiance, PP: per protocole, N: nombre de sujets dans la population, n: nombre de sujets présentant l'événement, (%): n/N*100.

L'équivalence de l'ACR20 à la semaine 30 était en outre étayée par des résultats comparables entre les deux groupes de traitement, incluant l'ACR20 aux semaines 14 et 54 et le score DAS28 aux semaines 14, 30 et 54 (incluant les analyses de sensibilité sur l'impact des données manquantes), l'ACR50, l'ACR70, l'ACR hybride, les scores EULAR et SF-36 et d'autres variables secondaires d'efficacité évaluées tout au long des 54 semaines de l'étude PLANETRA.

Spondylarthrite ankylosante

L'étude pharmacocinétique pivot (PLANETAS) était une étude de phase 1 prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec groupes parallèles, conçue pour évaluer la comparabilité pharmacocinétique et la sécurité de doses répétées d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence à l'infliximab chez des patients atteints de SpA (score BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥4 sur une échelle comprise entre 0 et 10).

L'objectif principal de cette étude était de démontrer une pharmacocinétique comparable à l'état d'équilibre en termes d'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle posologique (ASC_τ) et de concentration sérique maximale observée à l'état d'équilibre (C_max,éq) entre Inflectra et la préparation de référence de l'infliximab chez des patients présentant une SpA active jusqu'à la semaine 30. L'objectif secondaire de cette étude était d'évaluer l'efficacité au long cours, la pharmacocinétique et la sécurité générale d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence à l'infliximab jusqu'à la semaine 54.

Dans cette étude, 250 patients ont été randomisés pour recevoir soit 5 mg/kg d'Inflectra (n=125), soit 5 mg/kg de la préparation de référence à l'infliximab (n=125) aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines (semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).

Concernant les résultats pharmacocinétiques de ces études, nous renvoyons au chapitre «Pharmacocinétique». Une proportion grossièrement similaire de patients ont obtenu une réponse clinique selon les critères ASAS 20 et ASAS 40 aux semaines 14, 30 et 54 dans les deux groupes de traitement. Il n'a pas été observé de différences statistiquement significatives.

Tableau 15: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS 20 à la semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés

¹ Odds ratio estimé en utilisant un modèle de régression logistique avec le traitement comme effet fixe et la région et le score BASDAI à l'inclusion comme covariables. Un odds ratio supérieur à 1 plaidait en faveur d'une plus forte probabilité d'un avantage associé à Inflectra (5 mg/kg).

² Valeur p calculée au moyen du test de Hosmer Lemeshow pour la qualité de l'ajustement du modèle de régression logistique. Le test était significatif au niveau de 5%.

N': nombre de sujets ayant une évaluation, n: nombre de sujets présentant l'événement. (%)=n/N×100

ASAS 20: échelle d'amélioration de 20% de la SpondyloArthritis International Society, IC: intervalle de confiance.

Pharmacocinétique

Absorption

Des perfusions intraveineuses uniques de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg/kg d'infliximab ont entraîné une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose de la concentration sérique maximale (C_max) ainsi que de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (ASC). Après des doses uniques de 3, 5 et 10 mg/kg, les C_max ont été de 77, 118 et 277 μg/ml.

Après le schéma thérapeutique comprenant les 3 doses, une légère accumulation d'infliximab a été observée dans le sérum à la suite de la deuxième dose, mais elle n'a été suivie ensuite d'aucune autre accumulation cliniquement significative. Sous traitement d'entretien par des perfusions toutes les 8 semaines, les concentrations sériques moyennes d'infliximab après la perfusion de la semaine 46 ont été de 98,7 μg/ml après une dose de 5 mg/kg et de 188,6 μg/ml après une dose de 10 mg/kg. Jusqu'à la 54^ème semaine, les concentrations sériques moyennes d'infliximab avant les perfusions étaient reproductibles et étaient de 1,5 à 1,8 μg/ml après 5 mg/kg et de 4,4 à 5,1 μg/ml après 10 mg/kg. La proportion de patients chez qui les concentrations sériques d'infliximab n'étaient plus mesurables 8 semaines après une perfusion effectuée dans le cadre de leur traitement d'entretien, a été de 16-26% après une dose de 5 mg/kg et de 0-13% après une dose de 10 mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_d moyen de 3,0-4,1 litres) et la clairance étaient indépendants de la dose administrée, ce qui indique que l'infliximab est essentiellement distribué dans l'espace vasculaire.

Métabolisme

Aucune information.

Élimination

Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas fait l'objet d'études. Après des doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, on a observé une demi-vie moyenne terminale de 8 à 9,5 jours. Chez la majorité des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 8 semaines après la perfusion d'une dose unique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence majeure de valeurs pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients appartenant à des groupes démographiques différents (notamment sexe, âge, poids) ou ayant des paramètres hépatiques et rénaux différents.

Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n=60), de la maladie de Crohn (n=112), d'arthrite juvénile (n=117) et de la maladie de Kawasaki (n=16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASC_éq) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.

Aucune différence importante de valeurs pharmacocinétiques de l'infliximab chez les patients âgés (65-80 ans) souffrant de polyarthrite rhumatoïde n'a été observée. La pharmacocinétique de l'infliximab n'a été étudiée ni chez des patients âgés souffrant de maladie de Crohn, ni chez des patients souffrant de pathologies hépatiques ou rénales.

A l'exception des corticostéroïdes et du méthotrexate, les traitements associés n'ont eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab. L'administration de corticostéroïdes a entraîné une augmentation significative du volume de distribution V_d (de 2,8 à 3,3 litres, soit 17%), un effet pouvant éventuellement être lié aux modifications de l'équilibre électrolytique et de la rétention liquidienne, dues à la prise de corticostéroïdes. Les patients à qui on avait administré du méthotrexate de façon concomitante présentaient des concentrations sériques d'infliximab légèrement plus élevées.

Etude de pharmacocinétique pour Inflectra

Dans l'étude PLANETAS (étude PC pivot), les principaux paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à l'état d'équilibre (entre la semaine 22 [dose 5] et la semaine 30 [dose 6]). L'exposition systémique à l'état d'équilibre (ASC_τ et C_max,éq à la dose 5, semaine 22 – semaine 30) à Inflectra s'est avérée comparable à celle de la préparation de référence à l'infliximab. En outre, les critères secondaires d'évaluation pharmacocinétiques se sont également révélés comparables entre les groupes de traitement par Inflectra et la préparation de référence à l'infliximab. Le tableau 16 détaille les résultats de l'analyse de similarité et démontre que les IC à 90% du rapport des moyennes géométriques pour l'ASC_τ et la C_max,éq à l'état d'équilibre étaient entièrement contenus dans la plage d'acceptabilité de 80%-125%.

Tableau 16: Statistiques résumées des paramètres pharmacocinétiques les plus importants d'Inflectra et de Ia préparation de référence de l'infliximab entre la dose 5 (semaine 22) et la dose 6 (semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PC

Remarque: Le critère primaire d'évaluation pharmacocinétique de l'ASC_τ et de la C_max,éq observées chez les patients traités par Inflectra et la préparation de référence de l'infliximab à l'état d'équilibre a été analysé par analyse de covariance (ANCOVA) avec le traitement comme effet fixe, la région et le score BASDAI à l'inclusion comme covariables. Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance à 90% des différences sur l'échelle logarithmique ont fait l'objet d'une exponentiation pour obtenir les estimations des rapports des moyennes géométriques sur l'échelle originale.

ASC_τ: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, C_max,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre.

Données précliniques

L'infliximab ne présente pas de réaction croisée avec le TNFα d'autres espèces que l'homme et le chimpanzé. Les données conventionnelles sur la sécurité préclinique de l'infliximab sont donc limitées. Les études sur la toxicité de reproduction, effectuées chez la souris avec un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, n'ont montré aucun indice de diminution de la capacité de reproduction, de toxicité chez la mère, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Aucune étude à long terme n'a été effectuée pour apprécier le potentiel cancérogène de l'infliximab. Les études sur la tumorigénicité menées chez des souris déficientes en TNFα n'ont pas montré d'augmentation des tumeurs lors de l'utilisation d'indicateurs et/ou de promoteurs tumoraux connus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Avant reconstitution

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Inflectra peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25 °C maximum pendant une période unique allant jusqu'à 6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Inflectra ne doit pas être remis en conditions réfrigérées.

Après reconstitution et dilution

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 28 jours entre 2–8 °C et pendant 24 heures supplémentaires à 25 °C après sa sortie du réfrigérateur. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement. Les durées et les conditions de conservation avant son utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Pour les conditions de conservation allant jusqu'à 25 °C avant reconstitution du médicament, voir «Conservation».

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Conservation».

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

1. Calculer la dose et le nombre de flacons d'Inflectra nécessaires. Chaque flacon d'Inflectra contient 100 mg d'infliximab. Calculer le volume total de solution d'Inflectra reconstituée nécessaire.
2. Dissoudre le contenu de chaque flacon d'Inflectra avec 10 ml d'eau pour préparations injectables. Pour cela, utiliser une seringue avec une aiguille 21G (0,8 mm) ou une aiguille plus petite. Après reconstitution, la concentration de la solution est de 10 mg/ml. Retirer la capsule du flacon et essuyer le bouchon avec un tampon imbibé d'alcool (à 70%). Introduire l'aiguille dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et faire couler l'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon. Ne pas utiliser le flacon s'il n'est pas sous vide. Renverser doucement la solution et tourner le flacon sur lui-même pour dissoudre la poudre. Éviter de l'agiter trop longtemps ou trop violemment. Ne pas secouer! Il arrive que de la mousse se forme lors de la dissolution. Laisser reposer la solution pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à légèrement jaunâtre et opalescente. Il est possible que la solution contienne quelques particules fines et translucides, puisque l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliser de solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.
3. Diluer le volume total de la solution d'Inflectra reconstituée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (p/v) jusqu'à obtenir 250 ml. Ne pas diluer la solution reconstituée de Inflectra dans un autre solvant. Pour la dilution, prélever dans le flacon en verre de 250 ml ou dans la poche de perfusion de 250 ml, le volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% (p/v) correspondant au volume de la solution d'Inflectra reconstituée. Ajouter alors lentement le volume total de solution d'Inflectra reconstituée dans le flacon de perfusion de 250 ml ou dans la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger la solution avec précaution. Si la solution est conservée au réfrigérateur après reconstitution et dilution, il est indispensable de laisser la solution pour perfusion s'équilibrer à température ambiante (25 °C) pendant 3 heures avant l'étape 4 (perfusion). La conservation au-delà de 24 heures entre 2-8 °C s'applique uniquement à la préparation d'Inflectra dans la poche pour perfusion.
4. La durée d'administration de la solution pour perfusion ne doit pas être inférieure à la durée recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Utiliser seulement un set de perfusion muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores ≤1,2 μm). Comme la préparation ne contient pas de conservateur, il faut commencer la perfusion dès que possible et dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées (voir «Stabilité»). Ne pas conserver un reste de solution inutilisé en vue d'une réutilisation.
5. Contrôler visuellement les produits à usage parentéral avant de les administrer, afin de déceler la présence de particules ou d'une coloration. Ne pas utiliser les solutions qui présentent des particules opaques, une coloration anormale ou d'autres corps étrangers.
6. Eliminer les solutions non utilisées.

Numéro d’autorisation

65367 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Août 2020.

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