Kovaltry Trockensubstanz 2000 Ie C Solv Durchstechflasche

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff

Octocog alfa (Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII [rFVIII]), hergestellt aus Baby-Hamster-Nierenzellen, in die das menschliche Faktor-VIII-Gen eingebracht wurde.

Hilfsstoffe

Pulver: Glycinum, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80.

Lösungsmittel: 2.5 ml Aqua ad injectabilia (für 250 IE, 500 IE, 1000 IE)/5 ml Aqua ad injectabilia (für 2000 IE, 3000 IE).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes Pulver und Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE oder 3000 IE pro Durch­stechflasche. Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 100 IE/ml, 200 IE/ml, 400 IE/ml oder 600 IE/ml. Die Aktivität (IE) wird anhand des in der europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborenem Mangel an Blutgerinnungsfaktor-VIII) für alle Altersstufen.

Kovaltry enthält keinen von Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung und die Dauer der Faktor-VIII-Substitution richten sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten (abhängig vom Gewicht des Patienten, dem Grad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, Hemmkörpertiter und gewünschtem Faktor-VIII-Plasmaspiegel).

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosierung basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 IE Faktor-VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis 2,5% – bezogen auf den Normalwert – anhebt.

Die klinische Wirkung von Faktor-VIII ist das wichtigste Element, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten.

Unter bestimmten Umständen können höhere Kovaltry-Dosierungen als berechnet notwendig sein, um zufriedenstellende klinische Ergebnisse zu erzielen. Wird der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht oder wird die Blutung mit der errechneten Dosis nicht beherrscht, ist an das Vorhandensein eines Faktor-VIII-Hemmkörpers zu denken. Mit geeigneten Labortests sollte das Vorhandensein von Hemmkörpern nachgewiesen und der Hemmkörperspiegel quantifiziert werden. Die notwendige Kovaltry-Dosis ist jedoch bei Vorhandensein von Hemmkörpern höchst variabel und kann nur anhand des klinischen Ansprechens bestimmt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Bedarfsbehandlung

Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (% oder IE/dl) × Kehrwert der beobachteten Recovery.

Die übliche Einzeldosis beträgt 10-30 IE/kg Körpergewicht. Bei lebensbedrohlichen oder schweren Blutungen werden höhere Dosierungen empfohlen.

Bei Patienten mit einer Recovery unter 2 [kg/dl] (beispielsweise bei kleinen Kindern) sind unter Umständen höhere Dosen erforderlich.

Die folgende Tabelle (Tabelle 1) enthält Richtwerte für eine Faktor-VIII-Mindestaktivität (in % der Norm) bei Erwachsenen und Kindern, die während des angegebenen Zeitraums nicht unterschritten werden sollten:

Prophylaxe bei Jugendlichen und Erwachsenen

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden 20-40 IE/kg Körpergewicht zwei- oder dreimal pro Woche empfohlen.

In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Einzeldosen erforderlich sein.

Art und Dauer der Anwendung

Kovaltry wird nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Ansprechen jedes einzelnen Patienten richten.

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion/eingeschränkte Leberfunktion:

Dosisanpassung ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz/Leberinsuffizienz in klinischen Studien nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche:

Kovaltry ist für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen geeignet. Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Jahren durchgeführt. Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe beträgt 20-50 IE/kg Körpergewicht 2 Mal wöchentlich, 3 Mal wöchentlich oder alle zwei Tage entsprechend den individuellen Erfordernissen. Die Dosierungsempfehlungen für Patienten über 12 Jahre stimmen mit den Empfehlungen für Erwachsene überein.

Für nicht-vorbehandelte Patienten (PUPs) liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannte Allergien auf Maus- oder Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine

Kovaltry kann Spuren von Mäuse- und Hamstereiweiss enthalten. Diese Proteine können bei manchen Patienten allergische Reaktionen verursachen; allergieartige Über­empfind­lich­keitsreaktionen sind möglich. Patienten sollten auf mögliche frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion oder einer anaphylaktischen Reaktion während der Infusion (Auftreten von Brustbeklemmungen, Schwindel, milder Blutdruckabfall, Übelkeit) hin­ge­wiesen werden. Eine symptomatische Behandlung der Überempfindlichkeitsreaktion sollte in angemessener Form eingeleitet werden. Allergische oder anaphylaktische Reaktionen erfordern einen sofortigen Abbruch der Injektion/Infusion. Bei Anaphylaxie sollten die Regeln der aktuellen Standardschocktherapie befolgt werden.

Hemmkörper

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Faktor-VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Hemmkörper sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor-VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in modifizierten Bethesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden. Das Risiko, Hemmkörper zu entwickeln, ist mit der Exposition gegenüber Blutgerinnungsfaktor-VIII sowie anderen genetischen und umweltbedingten Faktoren korreliert, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Hemmkörper nach mehr als 100 Expositionstagen entwickeln. Patienten, die mit Faktor-VIII behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch überwacht und mittels geeigneter Labortests auf die Entwicklung von Hemmkörpern untersucht werden.

Katheterbedingte Infektionen

Katheterbedingte Infektionen können auftreten, wenn Kovaltry über einen Zentralkatheter (zentralvenösen Zugang, ZVK) verabreicht wird. Solche Infektionen stehen nicht mit dem Arzneimittel an sich im Zusammenhang.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder kardiovaskulären Erkrankungen haben möglicherweise dasselbe Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wie Nicht-Hämophilie-Patienten, sobald sich ihre Blutgerinnung mit der Faktor-VIII-Behandlung normalisiert hat. Insofern müssen die kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt werden.

Interaktionen

Wechselwirkungen von menschlichen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten mit anderen Arznei­mitteln wurden nicht berichtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor-VIII nicht durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor-VIII während Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Faktor-VIII in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Kovaltry hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Kovaltry basieren auf insgesamt 193 Patienten aus drei Phase-III-Studien.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen standen mit möglichen Über­empfind­lich­keitsreaktionen im Zusammenhang, einschliesslich Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,1%), Juckreiz (3,1%), Hautausschlag (2,6%) und Bauchbeschwerden (1,6%).

Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach­folgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindel.

Gelegentlich: Dysgeusie (Störungen des Geschmackssinnes).

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen (Herzrasen), Sinustachykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus (Juckreiz), Hautausschlag, allergische Dermatitis.

Gelegentlich: Nesselsucht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Brustschmerzen, Brustkorbbeschwerden, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Paravasation, Bluterguss, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz, Schwellungen).

Die Immunogenität von Kovaltry wurde an vorbehandelten Patienten (PTPs) untersucht. In klinischen Studien mit Kovaltry an etwa 200 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII <1%), die an ≥50 Expositionstagen mit Faktor-VIII-Konzentraten vorbehandelt waren, ist kein Fall von Hemmkörperbildung aufgetreten.

Die klinische Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (PUPs) befindet sich in der Rekrutierungsphase. Zum Zeitpunkt des Zulassungsgesuchs wurden 16 Patienten behandelt; bei drei Patienten lag eine klinisch relevante Hemmkörperbildung vor (hoher Titer >5 BU/ml) und drei Patienten hatten transient niedrige Hemmkörpertiter (>0,6 BU und 5 BU/ml) ohne Notwendigkeit zu einer Änderung ihrer Therapie.

In abgeschlossenen klinischen Studien mit 51 pädiatrischen vorbehandelten Patienten (PTPs) wurden hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.

Überdosierung

Symptome durch Überdosierung von Kovaltry sind bisher nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Kovaltry ist ein steriles, stabiles, aufgereinigtes, pyrogenfreies, gefriergetrocknetes Konzentrat, hergestellt aus Baby-Hamster-Nierenzellen, in die das menschliche Blut­gerinnungsfaktor-VIII-Gen eingebracht wurde.

Die Aktivität (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests bestimmt; die spezifische Aktivität von Kovaltry beträgt 4000 IE/mg Protein. Durch die Gabe von Kovaltry werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erreicht wird.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie verlängert. Die konventionelle Bestimmung der biologischen Aktivität von Faktor VIII im Patientenplasma (one stage clotting assay) basiert auf der aPTT. Die Behandlung mit rekombinantem Faktor-VIII bewirkt eine Normalisierung der aPTT, die vergleichbar ist mit der aPTT, die mit aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII erzielt wird.

Klinische Wirksamkeit

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (alle Altersstufen)

Es wurden drei internationale, multizentrische Phase III Studien mit pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII <1%) durchgeführt.

Insgesamt wurden 204 Patienten im Rahmen des Studienprogramms behandelt: 153 Patienten ≥12 Jahre und 51 Patienten <12 Jahre. Zusätzlich werden 16 nicht vorbehandelte Patienten (PUPs) im Rahmen der noch in der Rekrutierungsphase befindlichen PUP Studie behandelt. 140 Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt und 55 dieser Patienten im Median 24 Monate lang.

Studie 1:

In dieser multizentrischen, offenen, unkontrollierten, randomisierten Studie wurden Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Prophylaxebehandlung und Hämostase während chirurgischen Eingriffen an 73 Patienten im Alter von 12-61 Jahren untersucht. Die Studiendauer betrug ein Jahr mit einer optionalen Verlängerung um ein weiteres Jahr. Die Prophylaxe-Patienten (n=62) erhielten eine mediane Dosis von 35 IE/kg (24-43 IE/kg) (2× wöchentlich) bzw. 31 IE/kg (21-42 IE/kg) (3× wöchentlich). Die mediane jährliche Blutungsrate bei Patienten bei prophylaktischer Behandlung war 1.0 (2× wöchentlich) bzw. 2.0 (3× wöchentlich). 86,3% der Blutungen konnten mit ≤2 Infusionen behandelt werden. In der Patientengruppe mit chirurgischen Interventionen wurde die hämostatische Wirksamkeit bei allen Eingriffen (12 grössere, 26 kleinere) mit ausgezeichnet oder gut bewertet.

Studie 2:

In einer weiteren multizentrischen, offenen, unkontrollierten, randomisierten Studie wurde die Prophylaxebehandlung mit der Bedarfsbehandlung während eines einjährigen Behandlungs­zeitraums bei 80 Patienten im Alter von 14-59 Jahren verglichen, die zuvor nach Bedarf behandelt worden waren. Die Patienten wurden in Gruppen mit Bedarfs­behandlung (n=21; Dosierung nach Einschätzung des Prüfarztes) bzw. Prophylaxe (wöchentlich 2× 20-30 IE/kg, n= 28 oder 3× 30-40 IE/kg, n= 31) randomisiert.

Zur Prophylaxe erhielten die Patienten eine mediane Dosis von 30 IE/kg (21-34 IE/kg, low dose, 2× wöchentlich) oder 37 IE/kg (30-42 IE/kg, high dose, 3× wöchentlich) und zur Bedarfsbehandlung 28 IE/kg (11-49 IE/kg).

Die mediane jährliche Blutungsrate bei Patienten mit prophylaktischer Anwendung war 4.0 (2× wöchentlich) bzw. 2.0 (3× wöchentlich) verglichen mit 60.0 bei Patienten mit Bedarfs­behandlung. 95,5% der Blutungen konnten mit ≤2 Infusionen behandelt werden. Bei allen chirurgischen Interventionen (1 grössere, 20 kleinere) wurde die hämostatische Wirksamkeit mit ausgezeichnet oder gut bewertet.

Studie 3

In dieser multizentrischen, offenen, unkontrollierten Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit, Pharmakokinetik sowie das perioperative Management der Hämostase während chirurgischen Eingriffen bei 51 vorbehandelten Kindern unter 12 Jahren (n=25 im Alter von 1-5 [mittleres Alter 3,8]; n= 26 im Alter von 6-11 [mittleres Alter 8,8]) untersucht. Die mediane Dosierung betrug 36 IE/kg (Alter <6) und 32 IE/kg (Alter ≥6). In der Altersgruppe <6 und ≥6 Jahre wurde bei 97,8% bzw. 81,0% der behandelten Blutungen die Wirksamkeit von Kovaltry als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 0% bzw. 18,9% als mässig und bei 2,3 bzw. 0% als schlecht.

In der aktuell in der Rekrutierungsphase befindlichen klinischen Studie mit PUPs entwickelten 3 von 16 behandelten Patienten Hemmkörper mit hohem Titer. Drei weitere Patienten entwickelten vorübergehend niedrigtitrige Hemmkörper, für welche keine Anpassung der Therapie notwendig war.

Pharmakokinetik

Durch die i.v. Applikation ist das Präparat sofort und vollständig bioverfügbar.

Nach Gabe von Kovaltry verläuft die Elimination von Faktor-VIII aus dem Plasma biphasisch mit einer klinisch relevanten Halbwertzeit, die mit der mittleren terminalen Halbwertzeit von Plasma-Faktor-VIII (ca. 13 Stunden) vergleichbar ist.

Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Kovaltry wurden bei vorbehandelten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern untersucht (siehe Tabelle 2). Wiederholte PK-Messungen nach 6 bis 12-monatiger Prophylaxe mit Kovaltry zeigten keine relevanten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter nach Langzeit-Behandlung.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter (Geometrisches Mittel [%CV]) für Kovaltry basierend auf den Resultaten mit dem Chromogenic Assay

^a n=7 for PTPs 0 bis <6 Jahre

Anhand der PK- und Recovery-Daten von 183 Patienten aus 3 klinischen Studien wurde eine Populationsanalyse für Kovaltry durchgeführt. Die Analyse aller erfassten in-vivo-Recoverys (IVR) an erwachsenen/jugendlichen vorbehandelten Patienten zeigte im Median einen Anstieg von Faktor-VIII: C von >2 IE/dl pro IE/kg Körpergewicht (siehe Tabelle 3). Dieser Wert ist ähnlich den berichteten Werten für aus menschlichem Plasma gewonnenem Faktor VIII. Für Kinder und Jugendliche betrugen die medianen Werte der in-vivo-Recovery 1,6 kg/dl (Alter 0 bis <6 Jahre) bzw. 1,8 kg/dl (Alter 6 bis 12 Jahre). Im Lauf der 6- bis 12-monatigen Behandlungsphase waren keine relevanten Veränderungen zu verzeichnen.

Tabelle 3: In-vivo-Recovery (kg/dl)

^a Start und Ende der 6- Monats Studien Periode

Präklinische Daten

Mit nicht-klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Kovaltry an Hämophilie-A-Mausmodellen wurde die Wiederherstellung der Hämostase nachgewiesen. Aus den präklinischen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizität nach wiederholter Gabe und Genotoxizität ergaben sich keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.

Die embryonale/fötale Entwicklung wurde nicht tierexperimentell bewertet, da es sich bei Faktor-VIII um ein endogenes Ersatzprotein handelt und zudem die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.

Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde keine Auswirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Beim Menschen wurden keine Auswirkungen dieses endogenen Proteins auf die Fertilität festgestellt.

Mit dem Mauslymphomtest wurde keine Genotoxizität von Kovaltry nachgewiesen.

Karzinogenizitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Faktor-VIII ein endogenes Ersatz­protein ist und rekombinanter Faktor-VIII keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potenzial zeigt.

In Einzel- und Mehrfachdosisstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden wurde bei Dosen, die um ein Mehrfaches höher als die empfohlene klinische Dosis (bezogen auf das Körpergewicht) waren, keine Toxizität aufgezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Kovaltry darf nicht mit anderen Arzneimitteln und Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum darf auf keinen Fall überschritten werden. Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb von 3 Stunden verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.

Das lyophilisierte Pulver kann für eine begrenzte Periode von 12 Monaten bei Raum­temperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Wenn Kovaltry ausserhalb des Kühl­schranks gelagert wird, sollte das Datum der Herausnahme notiert und Packung und Durch­stech­flasche mit dem neuen Verfalldatum versehen werden. In diesem Fall verfällt das Produkt am Ende der 12-Monats Periode. Dieses neue Verfalldatum darf jedoch auf keinen Fall länger sein als das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum. Wenn Kovaltry bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Sollte eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt sein, darf diese Komponente nicht verwendet werden.

Bei der Herstellung und anschliessenden intravenösen Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass aseptische Bedingungen eingehalten werden.

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Kovaltry nicht verwenden wenn nach der Zubereitung der Lösung Partikel oder eine Trübung bemerkt werden.

Kovaltry sollte mit den Komponenten, die mitgeliefert werden, aufbereitet und angewendet werden, da als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor-VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets die injizierte Faktor-VIII-Dosis reduziert sein kann.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung durch Verwendung des mitgelieferten Adapters mit integriertem Filter filtriert werden, um allfällige Partikel zurückzuhalten.

Das mitgelieferte Anwendungsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Kovaltry-Infusion nötig ist, muss ein Anwendungs-Set ohne Filter verwendet werden.

Handhabung des Anwendungsbestecks (Adapter)

Nicht alle Schritte wurden bebildert. Bitte Text unbedingt beachten.

1. Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Wasser und Seife. Arbeiten Sie auf einem sauberen Untergrund.
2. Erwärmen Sie die ungeöffnete Produktflasche und die mit Lösungsmittel gefüllte Spritze in Ihren Händen annähernd auf Körpertemperatur (nicht mehr als 37 °C). Wischen Sie sichtbare Feuchtigkeit von der Produktflasche ab.
3. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Produktflasche (A) und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer (oder verwenden Sie einen Desinfektionsspray).
4. Stellen Sie die Flasche auf eine feste, rutschsichere Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der Verpackung des Adapters, aber nehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest, platzieren Sie diese über die Durchstechflasche mit Pulver und drücken sie den Adapter fest auf die Flasche (B). Der Flaschenadapter rastet über der Flaschenkappe ein. Entfernen Sie zu diesem Zeitpunkt noch nicht die Verpackung des Adapters.
5. Entnehmen Sie die Spritze mit der Verdünnungslösung und halten Sie die wassergefüllte Spritze aufrecht. Nehmen Sie den Kolbenstempel wie in der Abbildung gezeigt und schrauben Sie den Stempel durch Drehen im Uhrzeigersinn in den Gewindestopfen (C).
6. Halten Sie den Spritzenzylinder fest und entfernen Sie die Spritzenkappe von der Spitze (D). Berühren Sie die Spitze der Spritze nicht mit Ihrer Hand oder irgendeiner Oberfläche. Legen Sie die Spritze zur späteren Benutzung zur Seite.
7. Entfernen Sie jetzt die Verpackung des Adapters und entsorgen Sie diese (E).
8. Verbinden Sie nun durch eine Drehung im Uhrzeigersinn die Spritze mit dem Gewinde des Adapters (F).
9. Drücken Sie das Lösungsmittel langsam in die Produktflasche (G).
10. Lösen Sie das Pulver mit kreisenden Bewegungen (H). Nicht schütteln! Stellen Sie sicher, dass das Pulver vollständig gelöst ist. Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.
11. Halten Sie die Flasche mit Adapter und Spritze nach oben (I) und füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmässigen Zug des Kolbens. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze überführt wurde. Entlüften Sie die Spritze.
12. Falls Sie mehr als eine Dosis benötigen, bereiten Sie die gewünschte Produktmenge vor. Wiederholen Sie dazu die Schritte 2.–11.
13. Legen Sie einen Stauschlauch an. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle, reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer und desinfizieren Sie die Injektionsstelle. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.
14. Schrauben Sie die Spritze vom Flaschenadapter, ohne den Kolben zu bewegen (der Flaschenadapter soll auf der Durchstechflasche verbleiben).
15. Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit einer Rechtsdrehung mit der Spritze und vermeiden Sie Bluteintritt in die Spritze (J).
16. Lösen Sie den Stauschlauch!
17. Lösung über einen Zeitraum von mehreren Minuten intravenös injizieren, dabei Nadelposition kontrollieren! Die Injektionsgeschwindigkeit richtet sich nach persönlichem Befinden des Patienten (maximale Injektionsgeschwindigkeit: 2 ml/Minute).
18. Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie mit einer Linksdrehung die leere Spritze und verbinden Sie eine neue, vorbereitete Spritze mit dem Venenpunktionsbesteck.
19. Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck zusammen mit der Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie dabei den Arm gestreckt. Schliesslich versorgen Sie die Injektionsstelle mit einem kleinen Druckverband und allenfalls mit einem Pflaster falls nötig.

Zulassungsnummer

65773 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

August 2016.

AMZV

Composizione

Principio attivo

Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante [rFVIII]), prodotto da cellule renali di criceto neonato nelle quali è stato inserito il gene umano del fattore VIII della coagulazione.

Sostanze ausiliarie

Polvere: glycinum, natrii chloridum, calcii chloridum dihydricum, histidinum, saccharum, polysorbatum 80.

Solvente: 2,5 ml di aqua ad injectabilia (per 250 UI, 500 UI, 1000 UI)/5 ml di aqua ad injectabilia (per 2000 UI, 3000 UI).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata e acqua per preparazioni iniettabili come solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile da 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI per flaconcino. Dopo la ricostituzione, la soluzione pronta all'uso contiene 100 UI/ml, 200 UI/ml, 400 UI/ml o 600 UI/ml. L'attività (UI) viene determinata sulla base del test cromogenico descritto nella Farmacopea europea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII della coagulazione) per tutte le fasce d'età.

Kovaltry non contiene il fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato per la malattia di von Willebrand.

Posologia/Impiego

La posologia e la durata della sostituzione del fattore VIII dipendono dal fabbisogno individuale del paziente (a seconda del peso del paziente, del grado di deficit di fattore VIII, della sede e dell'entità dell'emorragia, del titolo degli inibitori e del livello di fattore VIII desiderato nel plasma).

Il calcolo della posologia necessaria di fattore VIII si basa sull'osservazione empirica che la somministrazione di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma dell'1,5-2,5% in rapporto al valore normale.

L'effetto clinico del fattore VIII è l'elemento principale per la valutazione dell'efficacia del trattamento.

In determinate circostanze, per ottenere risultati clinici soddisfacenti è possibile che siano necessarie posologie di Kovaltry più elevate rispetto a quanto calcolato. Se il livello atteso di fattore VIII non viene raggiunto o se l'emorragia non viene controllata con la dose calcolata, occorre considerare la presenza di un inibitore del fattore VIII. La presenza di inibitori dovrebbe essere dimostrata con test di laboratorio appropriati e si dovrebbe quantificare il livello degli inibitori. La dose necessaria di Kovaltry è tuttavia estremamente variabile in presenza di inibitori e può essere determinata solo sulla base della risposta clinica.

Per assicurare la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Trattamento al bisogno

La dose necessaria viene calcolata in base alla formula seguente:

unità necessarie (UI) = peso corporeo (kg) × aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) × l'inverso del recupero osservato.

La dose singola consueta è di 10-30 UI/kg. In caso di emorragie rischiose per la vita o gravi si raccomandano posologie più elevate.

In alcune circostanze, in pazienti con un recupero inferiore a 2 [kg/dl] (ad esempio in bambini piccoli) sono necessarie dosi più elevate.

La tabella seguente (tabella 1) contiene valori indicativi per un'attività minima del fattore VIII (in % della norma) in adulti e bambini, al di sotto dei quali non si dovrebbe scendere durante il periodo indicato:

Profilassi negli adolescenti e negli adulti

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave si raccomandano 20-40 UI/kg di peso corporeo due o tre volte alla settimana.

In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli posologici più brevi o dosi singole più elevate.

Durata e modo di somministrazione

Una volta ricostituito con il solvente fornito, Kovaltry viene somministrato per via endovenosa. La velocità di infusione dovrebbe basarsi sulla risposta clinica di ogni singolo paziente.

Posologia in gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale/epatica:

Nell'ambito di studi clinici non sono stati esaminati aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale/epatica.

Bambini e adolescenti

Kovaltry è adatto per l'uso nei bambini e negli adolescenti. Studi di sicurezza ed efficacia sono stati effettuati in bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La dose raccomandata per la profilassi è di 20-50 UI/kg di peso corporeo 2 volte alla settimana, 3 volte alla settimana o ogni due giorni in base alle esigenze individuali. Le raccomandazioni posologiche per i pazienti sopra i 12 anni coincidono con le raccomandazioni per gli adulti.

Per i pazienti non precedentemente trattati (PUP) sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Allergie note alle proteine di topo o di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità alle proteine di topo o di criceto

Kovaltry può contenere tracce di proteine di topo e di criceto. In alcuni pazienti, queste proteine possono provocare reazioni allergiche; sono possibili reazioni di ipersensibilità simil-allergiche. I pazienti dovrebbero essere avvisati di possibili segni precoci di una reazione d'ipersensibilità o di una reazione anafilattica durante l'infusione (comparsa di angina pectoris, capogiri, lieve abbassamento della pressione arteriosa, nausea). Si dovrebbe avviare un trattamento sintomatico della reazione di ipersensibilità in forma adeguata. Le reazioni allergiche o anafilattiche richiedono un'interruzione immediata dell'iniezione/infusione. Per l'anafilassi si dovrebbero osservare le regole della terapia standard corrente in caso di shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi (inibitori) neutralizzanti contro il fattore VIII è una complicanza nota del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono sempre immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, quantificate in unità Bethesda (UB) modificate. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'esposizione al fattore VIII della coagulazione e ad altri fattori genetici e ambientali, per cui tale rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. In rari casi possono svilupparsi inibitori dopo più di 100 giorni di esposizione. I pazienti trattati con fattore VIII dovrebbero essere tenuti sotto attento monitoraggio clinico e sottoposti ad appropriati test di laboratorio per rilevare lo sviluppo di inibitori.

Infezioni da catetere

Se Kovaltry viene somministrato mediante un catetere centrale (accesso venoso centrale, AVC), possono verificarsi infezioni da catetere, che non sono correlate al medicamento in sé.

Patologie cardiovascolari

È possibile che i pazienti emofilici con fattori di rischio cardiovascolare o con patologie cardiovascolari presentino lo stesso rischio di sviluppare un evento cardiovascolare dei pazienti non emofilici non appena la loro coagulazione si sia normalizzata con il trattamento a base di fattore VIII. A tale proposito si devono valutare i fattori di rischio cardiovascolare.

Interazioni

Non sono state riferite interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con il fattore VIII.

Poiché l'incidenza di emofilia A nelle donne è rara, non sono disponibili esperienze sull'utilizzo del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto il fattore VIII dovrebbe essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo in caso di una chiara indicazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Kovaltry non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

I dati sul profilo di sicurezza di Kovaltry si basano su un totale di 193 pazienti di tre studi di fase 3.

Gli effetti collaterali insorti più frequentemente sono risultati associati a possibili reazioni di ipersensibilità, tra cui cefalea (7,3%), febbre (4,1%), prurito (3,1%), eruzione cutanea (2,6%) e disturbi addominali (1,6%).

Gli effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici sono riepilogati di seguito per classificazione sistemica organica e per frequenza. La frequenza viene definita sulla base delle seguenti indicazioni: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: disgeusia (alterazioni del gusto).

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, disturbi addominali, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea, dermatite allergica.

Non comune: orticaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, dolore al petto, fastidi al torace, reazioni locali in sede d'iniezione (stravaso, ematoma, dolori in sede d'iniezione, prurito, gonfiori).

L'immunogenicità di Kovaltry è stata esaminata in pazienti precedentemente trattati (PTP). In studi clinici con Kovaltry su circa 200 pazienti pediatrici e adulti con emofilia A grave (fattore VIII<1%) precedentemente trattati con concentrati di fattore VIII per ≥50 giorni di esposizione non sono emersi casi di sviluppo di inibitori.

Lo studio clinico con pazienti non precedentemente trattati (PUP) è attualmente in fase di reclutamento. Al momento della domanda di omologazione i pazienti in trattamento erano 16; tre pazienti evidenziavano uno sviluppo clinicamente rilevante di inibitori (titolo elevato >5 UB/ml) e tre pazienti presentavano titoli transitoriamente bassi (>0,6 BU e 5 UB/ml) senza necessità di modificare la loro terapia.

In studi clinici terminati con 51 pazienti pediatrici precedentemente trattati (PTP) non sono state riscontrate differenze tra bambini e adulti quanto a frequenza, tipo e grado degli effetti indesiderati.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio di Kovaltry non sono finora noti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02BD02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Kovaltry è un concentrato sterile, stabile, purificato, apirogeno, liofilizzato, prodotto da cellule renali di criceto neonato, nelle quali è stato inserito il gene umano del fattore VIII della coagulazione.

L'attività (UI) viene determinata mediante un test cromogenico; l'attività specifica di Kovaltry è di 4000 UI/mg di proteina. Con la somministrazione di Kovaltry, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, permettendo una correzione temporanea del deficit di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.

Nell'emofilia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è prolungato. La determinazione convenzionale dell'attività biologica del fattore VIII nel plasma dei pazienti (test di coagulazione a una fase) si basa sull'aPTT. Il trattamento con fattore VIII ricombinante determina una normalizzazione dell'aPTT comparabile all'aPTT conseguito con il fattore VIII ottenuto dal plasma.

Efficacia clinica

Terapia e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A (tutte le fasce d'età)

Sono stati effettuati tre studi di fase 3 multicentrici, internazionali, con pazienti pediatrici, adolescenti e adulti affetti da emofilia A grave precedentemente trattati (fattore VIII <1%).

Nell'ambito del programma di studio sono stati trattati in totale 204 pazienti: 153 pazienti di età ≥12 anni e 51 pazienti di età <12 anni. Inoltre nell'ambito dello studio PUP ancora in fase di reclutamento vengono trattati 16 pazienti non precedentemente trattati (PUP). 140 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi e 55 di questi pazienti per una mediana di 24 mesi.

Studio 1

In questo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non controllato sono state esaminate la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia del trattamento di profilassi e dell'emostasi nel corso di interventi chirurgici su 73 pazienti nella fascia d'età di 12-61 anni. Lo studio ha avuto una durata di un anno con un'estensione facoltativa di un altro anno. I pazienti in profilassi (n=62) hanno ricevuto una dose mediana di 35 UI/kg (24-43 UI/kg) (2 volte alla settimana) o di 31 UI/kg (21-42 UI/kg) (3 volte alla settimana). La mediana del tasso annuale di emorragie in pazienti in trattamento di profilassi è risultata pari a 1,0 (2 volte alla settimana) o 2,0 (3 volte alla settimana). È stato possibile trattare l'86,3% delle emorragie con ≤2 infusioni. Nel gruppo di pazienti sottoposti a interventi chirurgici, l'efficacia emostatica in tutti gli interventi (12 di chirurgia maggiore, 26 di chirurgia minore) è stata valutata come eccellente o buona.

Studio 2

In un ulteriore studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non controllato, il trattamento di profilassi è stato confrontato con il trattamento al bisogno nel corso di un periodo di trattamento di un anno in 80 pazienti nella fascia d'età di 14-59 anni che erano stati precedentemente trattati al bisogno. I pazienti sono stati randomizzati a gruppi di trattamento al bisogno (n=21; posologia secondo il giudizio dello sperimentatore) o di profilassi (20-30 UI/kg 2 volte alla settimana, n=28 oppure 30-40 UI/kg 3 volte alla settimana, n=31).

I pazienti hanno ricevuto una dose mediana di 30 UI/kg (21-34 UI/kg, low dose, 2 volte alla settimana) o 37 UI/kg (30-42 UI/kg, high dose, 3 volte alla settimana) per il trattamento di profilassi e 28 UI/kg (11-49 UI/kg) per il trattamento al bisogno.

La mediana del tasso annuale di emorragie per i pazienti in trattamento di profilassi è risultata pari a 4,0 (2 volte alla settimana) o a 2,0 (3 volte alla settimana) versus 60,0 per i pazienti in trattamento al bisogno. È stato possibile trattare l'95,5% delle emorragie con ≤2 infusioni. In tutti gli interventi chirurgici (1 di chirurgia maggiore, 20 di chirurgia minore), l'efficacia emostatica è stata valutata come eccellente o buona.

Studio 3

Questo studio multicentrico, in aperto, non controllato ha esaminato la sicurezza e l'efficacia, la farmacocinetica e la gestione perioperatoria dell'emostasi nel corso di interventi chirurgici in 51 bambini precedentemente trattati sotto i 12 anni (n=25 nella fascia d'età di 1-5 [età media 3,8]; n=26 nella fascia d'età di 6-11 [età media 8,8]). La posologia mediana è stata di 36 UI/kg (età <6) e di 32 UI/kg (età ≥6). Nei gruppi di età <6 e ≥6 anni, l'efficacia di Kovaltry è stata valutata come eccellente o buona rispettivamente nel 97,8% e nell'81,0% delle emorragie trattate, come moderata nello 0% e nel 18,9% e come scarsa nel 2,3% e nello 0%.

Nello studio clinico con PUP attualmente in fase di reclutamento, 3 pazienti trattati su 16 hanno sviluppato inibitori con titolo elevato. Altri tre pazienti hanno sviluppato titoli di inibitori transitoriamente bassi per i quali non è stato necessario alcun aggiustamento della terapia.

Farmacocinetica

Con la somministrazione e.v. la biodisponibilità del preparato è immediata e completa.

Dopo somministrazione di Kovaltry, l'eliminazione del fattore VIII dal plasma avviene con andamento bifasico con un'emivita clinicamente rilevante, comparabile con l'emivita terminale media del fattore VIII plasmatico (ca. 13 ore).

Le proprietà farmacocinetiche (PK) di Kovaltry sono state esaminate in adulti, adolescenti e bambini precedentemente trattati (cfr. la tabella 2). Misurazioni PK ripetute dopo una profilassi con Kovaltry di 6-12 mesi non hanno mostrato variazioni rilevanti dei parametri farmacocinetici dopo trattamento a lungo termine.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici (media geometrica [%CV]) per Kovaltry sulla base dei risultati ottenuti con il test cromogenico

^a n=7 per i PTP da 0 a <6 anni

Sulla base dei dati relativi a PK e recupero per 183 pazienti di 3 studi clinici è stata effettuata un'analisi di popolazione per Kovaltry. L'analisi di tutti i recuperi in vivo registrati (IVR) su pazienti adulti/adolescenti precedentemente trattati ha evidenziato in termini di mediana un aumento del fattore VIII: C >2 UI/dl per UI/kg di peso corporeo (cfr. tabella 3). Questo valore è simile ai valori riferiti per il fattore VIII ottenuto dal plasma umano. Per i bambini e gli adolescenti, i valori mediani del recupero in vivo sono risultati pari a 1,6 kg/dl (età da 0 a <6 anni) e a 1,8 kg/dl (età da 6 a 12 anni). Nel corso della fase di trattamento di 6-12 mesi non sono emerse variazioni rilevanti.

Tabella 3: Recupero in vivo (kg/dl)

^a Inizio e fine del periodo di studio di 6 mesi

Dati preclinici

Studi non clinici per la valutazione dell'efficacia di Kovaltry su modelli murini di emofilia A hanno dimostrato il ripristino dell'emostasi. Dagli studi preclinici su farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non sono emerse problematiche di sicurezza per l'essere umano.

Lo sviluppo embrionale/fetale non è stato valutato in studi sugli animali poiché il fattore VIII è una proteina sostitutiva endogena e inoltre la popolazione di pazienti è prevalentemente di sesso maschile.

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta non è stato riscontrato alcun effetto sugli organi della riproduzione maschili. Nell'essere umano non sono stati osservati effetti di questa proteina endogena sulla fertilità.

Kovaltry non ha dimostrato genotossicità al test del linfoma nel topo.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità in quanto il fattore VIII è una proteina sostitutiva endogena e il fattore VIII ricombinante non mostra assolutamente potenziale genotossico o cancerogeno.

Studi a dose singola e a dose multiple su ratti, conigli e cani, con dosi diverse volte superiori alla dose clinica raccomandata (in rapporto al peso corporeo), non hanno evidenziato alcuna tossicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Kovaltry non deve essere miscelato con altri medicamenti e soluzioni per infusione.

Stabilità

La data indicata con «EXP» sulla confezione non deve mai essere superata. La soluzione pronta all'uso deve essere somministrata entro 3 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale. Proteggere dalla luce. Non congelare.

La polvere liofilizzata può essere conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) per un periodo limitato di 12 mesi. Se Kovaltry viene conservato fuori dal frigorifero, si dovrebbe annotare la data in cui è stato prelevato dal frigorifero e apporre sulla confezione e sul flaconcino la nuova data di scadenza. In questo caso la scadenza del prodotto coincide con la fine del periodo di 12 mesi. Tuttavia questa nuova data di scadenza non deve in alcun caso superare la data indicata con «EXP» sulla confezione. Una volta conservato a temperatura ambiente, Kovaltry non può più essere riposto in frigorifero.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se uno dei componenti della confezione risultasse aperto o danneggiato, questo componente non deve essere usato.

Nella ricostituzione e nella successiva somministrazione endovenosa della soluzione occorre prestare attenzione a rispettare condizioni di asepsi.

Prima dell'uso, i medicamenti destinati all'utilizzo parenterale dovrebbero essere esaminati per rilevare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Non usare Kovaltry se dopo la preparazione della soluzione si nota la presenza di particelle o torbidità.

Kovaltry dovrebbe essere preparato e utilizzato con i componenti forniti poiché, per effetto di un adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umano sulle superfici interne di alcuni set per infusione, la dose iniettata di fattore VIII potrebbe essere ridotta.

Prima dell'utilizzo, la soluzione pronta all'uso deve essere filtrata con l'adattatore con filtro integrato incluso nella confezione per trattenere eventuali particelle.

L'adattatore incluso nella confezione non deve essere usato per effettuare prelievi di sangue poiché contiene un filtro in linea. Qualora sia necessario effettuare un prelievo di sangue prima di un'infusione di Kovaltry, occorre usare un set senza filtro.

Manipolazione dell'adattatore

Non tutti i passaggi sono rappresentati nelle figure. Osservare scrupolosamente il testo scritto.

1. Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone. Lavorare su una base pulita.
2. Riscaldare il flaconcino di prodotto ancora chiuso e la siringa riempita con il solvente tra le mani per portarli vicino alla temperatura corporea (non superare i 37 °C). Eliminare l'umidità visibile dal flaconcino del prodotto.
3. Rimuovere il cappuccio di protezione dal flaconcino del prodotto (A) e pulire il tappo di gomma con un tampone imbevuto d'alcol (o usare uno spray disinfettante).
4. Posizionare il flaconcino su una superficie stabile e non scivolosa. Togliere la pellicola protettiva in carta dell'involucro dell'adattatore, ma non tirare fuori l'adattatore. Tenendo l'involucro dell'adattatore, posizionarlo sopra il flaconcino con la polvere e premere saldamente l'adattatore sul flaconcino (B). L'adattatore si innesta sul cappuccio del flaconcino. Per il momento non rimuovere ancora l'involucro dell'adattatore.
5. Prelevare la siringa con la soluzione per diluizione e mantenerla in posizione verticale. Prendere lo stantuffo come mostrato in figura e avvitarlo ruotandolo in senso orario nel tappo filettato (C).
6. Tenere la siringa per il corpo e rimuovere il cappuccio della siringa dalla punta (D). Non toccare la punta della siringa con la mano o con qualsiasi superficie. Mettere da parte la siringa per l'uso successivo.
7. Ora rimuovere l'involucro dell'adattatore e smaltirlo (E).
8. Collegare ora la siringa con la filettatura dell'adattatore ruotando una volta in senso orario (F).
9. Premere lentamente per far fluire il solvente nel flaconcino del prodotto (G).
10. Sciogliere la polvere effettuando movimenti circolari (H). Non agitare! Assicurarsi che la polvere sia completamente sciolta. Non usare soluzioni con particelle visibili o torbidità.
11. Tenere il flaconcino con l'adattatore e la siringa rivolti verso l'alto (I) e riempire la siringa tirando il pistone in maniera lenta e uniforme. Assicurarsi di trasferire l'intero contenuto del flaconcino nella siringa. Far fuoriuscire l'aria dalla siringa.
12. Qualora sia necessaria più di una dose, preparare la quantità desiderata di prodotto. A questo scopo, ripetere i passaggi 2-11.
13. Applicare un laccio emostatico. Localizzare la sede di iniezione, pulirla con un tampone imbevuto d'alcool e disinfettarla. Inserire l'ago in vena e fissare il set per infusione in vena con un cerotto.
14. Svitare la siringa dall'adattatore senza muovere lo stantuffo (l'adattatore deve restare collegato al flaconcino).
15. Collegare il set per infusione in vena ruotando la siringa in senso orario ed evitare che entri sangue nella siringa (J).
16. Rimuovere il laccio emostatico!
17. Effettuare l'iniezione endovenosa della soluzione nell'arco di diversi minuti controllando la posizione dell'ago! La velocità di iniezione dipende dallo stato personale del paziente (velocità massima di iniezione: 2 ml/minuto).
18. Qualora sia necessaria un'ulteriore dose, rimuovere la siringa vuota ruotandola in senso antiorario e collegare una nuova siringa preparata con il set per infusione in vena.
19. Se non sono necessarie ulteriori dosi, rimuovere il set per infusione in vena insieme alla siringa. Premere un tampone per ca. 2 minuti sulla sede di iniezione tenendo il braccio disteso. Infine applicare una piccola medicazione compressiva sulla sede d'iniezione ed eventualmente un cerotto, se necessario.

Numero dell'omologazione

65773 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Stato dell'informazione

Agosto 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif

Octocog alpha (facteur VIII de coagulation recombinant [rFVIII]), produit à partir de cellules rénales de baby-hamster, dans lesquelles le gène du facteur VIII humain a été introduit.

Excipients

Poudre: Glycinum, Natrii chloridum, Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbate 80.

Solvant: 2,5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 250 UI, 500 UI, 1000 UI)/5 ml d'Aqua ad injectabilia (pour 2000 UI, 3000 UI).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée et eau pour préparations injectables comme solvant servant à reconstituer une solution injectable de 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI par flacon perforable. Après la reconstitution, la solution prête à l'emploi contient 100 UI/ml, 200 UI/ml, 400 UI/ml ou 600 UI/ml. L'activité (UI) est déterminée par dosage chromogénique selon la Pharmacopée Européenne.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients de tous âges atteints d'hémophilie A (carence héréditaire en facteur VIII de la coagulation).

Kovaltry ne contient pas de facteur de von Willebrand et n'est par conséquent pas adapté au traitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie et la durée de la substitution du facteur VIII dépendent du besoin individuel du patient (de son poids, du degré de carence en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, du titre des anticorps et du taux plasmatique de facteur VIII souhaité).

Le calcul de la posologie nécessaire de facteur VIII repose sur l'analyse empirique établissant que l'administration de 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel accroît l'activité du facteur VIII dans le plasma de 1,5% à 2,5% – rapportée à la valeur normale.

L'action clinique du facteur VIII est l'élément le plus important pour évaluer l'efficacité du traitement.

Dans certaines circonstances, il peut s'avérer nécessaire de calculer des posologies supérieures de Kovaltry pour obtenir des résultats cliniques satisfaisants. Si la concentration attendue en facteur VIII n'est pas obtenue, ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par la dose calculée, il faut penser à l'existence d'un inhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoire appropriés doivent prouver la présence de tels inhibiteurs et permettre d'établir leur taux. Toutefois, la dose nécessaire de Kolvaltry varie beaucoup en présence d'inhibiteurs et il est seulement possible de la déterminer à partir de la réponse clinique.

Pour garantir la traçabilité des médicaments produits par biotechnologie, il est recommandé de consigner le nom de spécialité et le numéro de lot pour chaque traitement.

Traitement à la demande

La formule suivante permet de calculer la dose nécessaire:

Unités nécessaires (UI) = poids corporel (kg) × accroissement souhaité du facteur VIII (% ou UI/dl) × valeur inverse de la récupération observée.

La dose unique usuelle est de 10 à 30 UI/kg de poids corporel. En cas d'hémorragies engageant le pronostic vital ou sévères, des posologies supérieures sont recommandées.

Chez les patients associés à une récupération inférieure à 2 [kg/dl] (par exemple chez les enfants en bas âge), des doses supérieures s'imposent dans certains cas.

Le tableau suivant (Tableau 1) présente les valeurs indicatives de la limite inférieure de l'activité en facteur VIII (en % de la norme) chez l'adulte et l'enfant, au-dessous de laquelle on ne devrait pas descendre durant le laps de temps indiqué:

Prophylaxie chez l'adolescent et l'adulte

Pour le traitement prophylactique au long cours des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, on recommande 20 à 40 UI/kg de poids corporel deux ou trois fois par semaine.

Dans certains cas, particulièrement chez les patients jeunes, des intervalles plus rapprochés entre les administrations ou des doses uniques plus élevées peuvent se révéler nécessaires.

Mode et durée d'administration

Après dissolution dans le solvant fourni, Kovaltry est administré par voie intraveineuse. Le débit de perfusion dépendra d'une réponse propre à chaque patient.

Posologie pour groupes de patients particuliers

Insuffisants rénaux/hépatiques:

L'ajustement posologique chez les insuffisants rénaux/hépatiques n'a fait l'objet d'aucune étude clinique.

Enfants et adolescents:

Kovaltry se prête à l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent. Des études de la sécurité d'emploi et de l'efficacité ont été menées chez des enfants de 0 à 12 ans. La dose recommandée dans le cadre de la prophylaxie est de 20 à 50 UI/kg de poids corporel 2 fois par semaine, 3 fois par semaine ou tous les deux jours en fonction des besoins individuels. Les recommandations posologiques pour les patients de plus de 12 ans correspondent aux recommandations émises pour l'adulte.

Pour les patients non prétraités (PUP), on dispose de peu de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Allergies connues aux protéines de souris ou de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité aux protéines de souris ou de hamster

Kovaltry peut contenir des traces de protéines de souris ou de hamster. Chez certains patients, ces protéines peuvent provoquer des réactions allergiques; des réactions allergiques d'hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être mis au courant des éventuels symptômes initiaux d'une réaction d'hypersensibilité ou anaphylactique pendant la perfusion (oppression thoracique, vertige, chute tensionnelle modérée, nausée). Mettre en route un traitement symptomatique de la réaction d'hypersensibilité sous la forme qui s'impose. Les réactions allergiques ou anaphylactiques exigent une interruption immédiate de l'injection/perfusion. En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisant du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulatrice du facteur VIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur de coagulation VIII ainsi qu'à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l'exposition. Des inhibiteurs ne se développent que rarement après plus de 100 jours d'exposition. Les patients ayant été traités par le facteur VIII recombinant, devraient être surveillés étroitement sur le plan clinique et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d'inhibiteurs.

Infections sur cathéter

Des infections sur cathéter peuvent se produire si Kovaltry est administré par le biais d'un cathéter central (voie veineuse centrale, VVC). De telles infections ne sont pas intrinsèquement liées au médicament.

Affections cardiovasculaires

Dès la normalisation de leur coagulation sous le traitement par le facteur VIII, les patients atteints d'hémophilie et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ou une affection cardiovasculaire, ont le même risque d'événement cardiovasculaire que les patients sans hémophilie. Sur ce point, il convient d'évaluer les facteurs de risque cardiovasculaires.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse des produits à base de facteur VIII humain de coagulation n'a encore été décrite.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude expérimentale sur la reproduction sous facteur VIII n'a été menée sur l'animal.

En raison de la très grande rareté de l'hémophilie A chez la femme, aucune expérience de l'utilisation du facteur VIII durant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. Le facteur VIII ne devrait donc être utilisé durant la grossesse et l'allaitement que sous indication stricte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été observé.

Effets indésirables

Les renseignements sur le profil de sécurité de Kovaltry reposent au total sur 193 patients issus de trois études de Phase III.

Les effets secondaires les plus fréquents étaient liés à d'éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris les céphalées (7,3%), la fièvre (4,1%), les démangeaisons (3,1%), les éruptions cutanées (2,6%) et les maux de ventre (1,6%).

Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont synthétisés ci-après par système d'organes et fréquence. Les données suivantes relatives à la fréquence servent de base: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: lymphadénopathie.

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.

Troubles psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées, vertiges.

Occasionnel: dysgueusie (altération du goût).

Troubles cardiaques

Fréquent: palpitations (tachycardie), tachycardie sinusale.

Troubles vasculaires

Occasionnel: bouffées de chaleur.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: maux de ventre, douleurs abdominales, dyspepsie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: prurit (démangeaisons), éruptions cutanées, dermatite allergique.

Occasionnel: urticaire.

Troubles d'ordre général et réactions au site d'application

Fréquent: fièvre, douleurs dans la poitrine, gêne thoracique, réactions locales au site d'injection (extravasation, hématome, douleurs au site d'injection, démangeaisons, gonflements).

L'immunogénicité de Kovaltry a été étudiée auprès de patients prétraités (PTP). Dans le cadre d'études cliniques menées sur Kovaltry auprès d'environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%) qui avaient été prétraités ≥50 jours d'exposition par concentrés de facteur VIII, aucun cas de formation d'inhibiteurs ne s'est produit.

L'étude clinique réalisée auprès de patients non prétraités (PUP) est en phase de recrutement. Au moment de l'essai pour autorisation, 16 patients avaient été traités; on a relevé une formation cliniquement significative d'inhibiteurs (titre élevé >5 BU/ml) chez trois patients et trois patients ont développé des inhibiteurs temporairement à faible titre (>0,6 BU/ml et 5 BU/ml), pour lesquels aucun ajustement du traitement n'était nécessaire.

Dans le cadre d'études cliniques clôturées menées auprès de 51 patients prétraités (PTP) pédiatriques, aucune différence entre les enfants et les adultes n'a été constatée sur le plan de la fréquence, du type et de la gravité des effets indésirables.

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage par Kovaltry n'a été décrit à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

Kovaltry est un concentré stérile, stable, purifié, apyrogène et lyophilisé, produit à partir de cellules rénales de baby hamster dans lesquelles le gène du facteur VIII humain de coagulation a été introduit.

L'activité (UI) est déterminée par test chromogénique; l'activité spécifique de Kovaltry est de 4000 UI/mg de protéine. L'administration de Kovaltry donne lieu à l'augmentation du taux plasmatique du facteur VIII, ce qui permet d'atteindre une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance aux hémorragies.

Le temps partiel de thromboplastine activée (aPTT) est prolongé dans l'hémophilie. La détermination conventionnelle de l'activité biologique du facteur VIII dans le plasma des patients (dosage chronométrique en un temps) repose sur l'aPTT. Une normalisation comparable de l'aPTT s'observe après le traitement par facteur VIII recombinant ou par facteur VIII extrait de plasma.

Efficacité clinique

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients (de tous âges) atteints d'hémophilie A

Trois études internationales et multicentriques de Phase III ont été menées auprès de patients prétraités pédiatriques, adolescents et adultes atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%).

Au total, 204 patients ont été traités dans le cadre du programme d'étude: 153 patients ≥12 ans et 51 patients <12 ans. Par ailleurs, 16 patients non prétraités (PUP) sont traités dans le cadre de l'étude qui doit être menée auprès de PUP et se trouve encore en phase de recrutement. 140 patients ont été traités pendant au moins 12 mois et 55 d'entre eux sur une durée médiane de 24 mois.

Etude 1:

Dans le cadre de cette étude multicentrique, ouverte, non contrôlée et randomisée, on a examiné la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement prophylactique et d'une hémostase lors d'interventions chirurgicales réalisées sur 73 patients de 12 à 61 ans. L'étude s'est étendue sur un an avec une extension facultative d'un an de plus. Les patients suivant le traitement prophylactique (n = 62) ont reçu une dose médiane de 35 UI/kg (24 à 43 UI/kg) (2× par semaine) ou 31 UI/kg (21 à 42 UI/kg) (3× par semaine). Le taux médian annuel d'hémorragie chez les patients sous traitement prophylactique atteignait 1,0 (2× par semaine) ou 2,0 (3× par semaine). 86,3% des hémorragies ont pu être traitées avec ≤2 perfusions. Au sein du groupe de patients ayant subi des interventions chirurgicales, l'efficacité hémostatique a été jugée bonne, voire excellente pour toutes les interventions (12 majeures, 26 mineures).

Etude 2:

Dans le cadre d'une autre étude multicentrique, ouverte, non contrôlée et randomisée, le traitement prophylactique a fait l'objet d'une comparaison avec le traitement à la demande sur une période de traitement d'un an parmi 80 patients de 14 à 59 ans qui avaient auparavant été traités à la demande. Les patients ont été randomisés au sein de groupes de traitement à la demande (n = 21; posologie au gré du médecin investigateur) ou prophylactique (2× 20 à 30 UI/kg par semaine, n = 28 ou 3× 30 à 40 UI/kg, n = 31).

Dans le cadre de la prophylaxie, les patients ont reçu une dose médiane de 30 UI/kg (21 à 34 UI/kg, faible dose, 2× par semaine) ou 37 UI/kg (30 à 42 UI/kg, dose élevée, 3× par semaine) et dans celui du traitement à la demande 28 UI/kg (11 à 49 UI/kg).

Le taux médian annuel d'hémorragie des patients sous traitement prophylactique était de 4,0 (2× par semaine) ou 2,0 (3× par semaine) contre 60,0 pour les patients sous traitement à la demande. 95.5% des hémorragies ont pu être traitées avec ≤2 perfusions. Pour toutes les interventions chirurgicales (1 majeure, 20 mineures), l'efficacité hémostatique a été jugée bonne, voire excellente.

Etude 3:

Dans le cadre de cette étude multicentrique, ouverte et non contrôlée, on a examiné la sécurité d'emploi et l'efficacité, mais aussi la pharmacocinétique ainsi que la prise en charge périopératoire de l'hémostase lors des interventions chirurgicales sur 51 patients prétraités de moins de 12 ans (n = 25 de 1 à 5 ans [âge moyen de 3,8 ans]; n = 26 de 6 à 11 ans [âge moyen de 8,8 ans]). La posologie médiane était de 36 UI/kg (âge <6 ans) et de 32 UI/kg (âge ≥6 ans). Au sein de la tranche d'âge de <6 ans à ≥6 ans, l'efficacité de Kovaltry a été jugée bonne, voire excellente pour 97,8% ou 81,0% des hémorragies traitées, moyenne pour 0% à 18,9% d'entre elles et mauvaise pour 2,3 ou 0% d'entre elles.

Dans le cadre de l'étude clinique actuellement en phase de recrutement menée auprès de PUP, 3 patients traités sur 16 ont développé des inhibiteurs à titre élevé. Trois autres patients ont développé des inhibiteurs temporairement à faible titre, pour lesquels aucun ajustement du traitement n'était nécessaire.

Pharmacocinétique

La substance de la préparation est immédiatement et complètement disponible après administration intraveineuse.

Après administration de Kovaltry, l'élimination du facteur VIII du plasma est biphasique, avec une demi-vie cliniquement significative, comparable à la demi-vie terminale moyenne du facteur VIII plasmatique (env. 13 heures).

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de Kovaltry ont été étudiées chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant prétraité (cf. Tableau 2). Les mesures PK répétées au bout de 6 à 12 mois de prophylaxie n'ont pas révélé de variations significatives des paramètres pharmacocinétiques après un traitement au long cours.

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique [% CV]) de Kovaltry reposant sur les résultats du dosage chromogénique

^a n = 7 pour les PTP de 0 à <6 ans

A partir des données relatives à la PK et à la récupération établies à partir de 183 patients issus de 3 études cliniques, une analyse de la population a été effectuée pour Kovaltry. L'analyse de toutes les récupérations in vivo (RIV) des patients prétraités adultes/adolescents a révélé une hausse médiane du facteur VIII: C de >2 UI/dl par UI/kg de poids corporel (cf. Tableau 3). Cette valeur est semblable aux valeurs communiquées pour le facteur VIII extrait de plasma humain. Pour les enfants et adolescents, les valeurs médianes de la récupération in vivo étaient de 1,6 kg/dl (de 0 à <6 ans) ou de 1,8 kg/dl (de 6 à 12 ans). Au cours de la phase de traitement de 6 à 12 mois, on n'a pas enregistré de variations significatives.

Tableau 3: récupération in vivo (kg/dl)

^a Début et fin de la période d'étude de 6 mois

Données précliniques

Des études non cliniques visant à déterminer l'efficacité de Kovaltry sur des modèles de souris atteints d'hémophilie A ont permis de mettre en évidence la restauration de l'hémostase. Les examens précliniques de la sécurité d'emploi, la toxicité aiguë, la toxicité après une administration répétée et la génotoxicité n'ont pas permis d'émettre des réserves quant à la sécurité d'emploi chez l'homme.

Le développement embryonnaire/fœtal n'a pas fait l'objet d'études expérimentales sur l'animal, car le facteur VIII est une protéine endogène de substitution et en outre, la population de patients est essentiellement masculine.

Pour les études sur la toxicité en cas d'administration répétée, on n'a pas observé d'effet sur les organes masculins de reproduction. Aucun effet de cette protéine endogène n'a été constaté sur la fertilité humaine.

Le test de dépistage sur lignées cellulaires de lymphome de souris n'a mis en évidence aucune génotoxicité de Kovaltry.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée, parce que le facteur VIII est une protéine endogène de substitution et le facteur VIII recombinant ne démontre en aucun cas un potentiel génotoxique ou carcinogène.

Dans le cadre d'études impliquant l'administration de doses uniques et multiples à des rats, des lapins et des chiens, aucune toxicité n'a été mise en évidence pour les doses qui étaient plusieurs fois supérieures à la dose clinique recommandée (rapportée au poids corporel).

Remarques particulières

Incompatibilités

Kovaltry ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments et solutions à perfuser.

Stabilité

La date figurant sur l'emballage sous «EXP» ne peut en aucun cas être dépassée. La solution prête à l'emploi doit être utilisée dans les 3 heures.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans son emballage d'origine au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.

La poudre lyophilisée peut être conservée à température ambiante (15-25 °C) pour un temps limité de 12 mois. Si Kovaltry est conservé hors du réfrigérateur, il faut noter la date de sortie, et indiquer la nouvelle date de péremption sur l'emballage et le flacon perforable. Dans ce cas, le produit sera périmé au terme de la période de 12 mois. Cette nouvelle date de péremption ne peut cependant en aucun cas être postérieure à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP». Si Kovaltry a été stocké à température ambiante, on ne peut pas le remettre au réfrigérateur pour le conserver.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Si l'un des composants de l'emballage est ouvert ou endommagé, il ne faut pas l'utiliser.

Lors de la reconstitution de la solution, et de son injection i.v. peu après, veillez au respect des conditions d'asepsie.

Avant l'emploi, il faut s'assurer que le médicament à utiliser par voie parentérale ne présente ni particules, ni colorations. Ne pas utiliser Kovaltry si après la préparation de la solution, on remarque qu'elle contient des particules ou qu'elle est trouble.

Il faut préparer et utiliser Kovaltry avec les composants fournis, car une adsorption du facteur VIII humain de coagulation au niveau des surfaces internes d'un certain nombre de sets de perfusion peut engendrer une réduction de la dose injectée de facteur VIII.

Avant l'application, il faut filtrer la solution prête à l'emploi en utilisant l'embout fourni à filtre intégré qui retient les particules éventuellement présentes.

Le set d'application fourni ne doit pas être utilisé pour effectuer des prises de sang, car il contient un filtre on-line. Si une prise de sang est nécessaire avant la perfusion de Kovaltry, il convient d'utiliser un set d'application sans filtre.

Manipulation du set d'application (embout)

Toutes les étapes ne sont pas illustrées. Veuillez absolument tenir compte du texte.

1. Se laver soigneusement les mains à l'eau et au savon. Travailler sur une surface propre.
2. Réchauffer le flacon du produit non ouvert et la seringue remplie de solvant entre les mains environ à la température du corps (37 °C au plus). Essuyer les traces d'humidité visibles sur le flacon du produit.
3. Retirer le capuchon du flacon de produit (A) et nettoyer le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool (ou utiliser un spray désinfectant).
4. Poser le flacon sur une surface stable et antidérapante. Enlever l'opercule de l'emballage de l'embout, mais ne pas l'extraire de l'emballage. Bien tenir l'emballage de l'embout, le placer au-dessus du flacon perforable contenant la poudre et bien enfoncer l'embout sur le flacon (B). L'embout s'enclenche sur le capuchon du flacon. A ce moment-là, il ne faut pas encore enlever l'emballage de l'embout.
5. Sortir la seringue contenant la solution de dilution et maintenir droite cette seringue remplie d'eau. Prendre le piston comme indiqué en image et le visser dans le sens horaire sur le bouchon fileté (C).
6. Bien tenir le cylindre de la seringue et enlever le capuchon de sa pointe (D). Ne plus toucher la pointe de la seringue avec les mains ou une quelconque surface. Mettre la seringue de côté pour l'utiliser plus tard.
7. Retirer alors l'emballage de l'embout et le jeter (E).
8. Visser désormais la seringue dans le filetage de l'embout dans le sens horaire (F).
9. Appuyer lentement pour faire passer le solvant dans le flacon de produit (G).
10. Dissoudre la poudre d'un mouvement circulaire (H). Ne pas secouer le flacon! S'assurer que la poudre soit complètement dissoute. Ne pas utiliser de solutions contenant des particules visibles ou de solutions troubles.
11. Maintenir le flacon, son embout et la seringue vers le haut (I) et remplir la seringue en tirant doucement et lentement sur le piston. S'assurer que le contenu du flacon est passé en totalité dans la seringue. Faire sortir les bulles d'air de la seringue.
12. S'il faut plus d'une dose, préparer la quantité de produit souhaitée. Pour cela, répéter les étapes 2 à 11.
13. Poser un garrot. Choisir le point d'injection, nettoyer l'endroit avec un tampon imbibé d'alcool et préparer la peau au moyen d'un antiseptique. Piquer la veine et fixer le dispositif de ponction veineuse à l'aide d'un sparadrap.
14. Dévisser la seringue de l'embout du flacon, et ce sans déplacer le piston (l'embout du flacon doit rester sur le flacon perforable).
15. Raccorder la seringue au dispositif de ponction veineuse par une rotation sur la droite et éviter que du sang n'entre dans la seringue (J).
16. Retirer le garrot!
17. Injecter la solution en intraveineuse sur plusieurs minutes tout en surveillant la position de l'aiguille! La vitesse d'administration est adaptée au niveau de confort du patient (vitesse maximale de perfusion: 2 ml/min).
18. Si une dose supplémentaire doit être administrée, retirer la seringue vide par une rotation sur la gauche et raccorder une nouvelle seringue prête au dispositif de ponction veineuse.
19. Si aucune autre dose n'est nécessaire, retirer le dispositif de ponction veineuse en même temps que la seringue. Maintenir fermement une compresse sur le bras tendu au niveau du point d'injection pendant environ 2 minutes. Poser finalement un petit pansement compressif et, si nécessaire, un sparadrap sur le point d'injection.

Numéro d’autorisation

65773 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2016.