Herceptin Injektionslösung 600mg/5ml Subkutan Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Herceptin subkutan enthält:

600 mg/5 ml als Lösung zur subkutanen Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herceptin-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herceptin subkutan ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium

• im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder bei Tumoren mit einem Durchmesser ≥1 cm per Ultraschall oder ≥2 cm per Palpation.

Dosierung/Anwendung

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Therapie mit Herceptin sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten eingeleitet und soll nur von medizinischen Fachpersonal verabreicht werden.

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.

Es ist unbedingt darauf zu achten, die Produktetiketten zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten verordnungsgemäss die korrekte Formulierung (Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan) verabreicht wird.

Herceptin subkutan in der Fixdosis 600 mg führt in der Therapie des Mammakarzinoms im Frühstadium zu einer höheren systemischen Trastuzumab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in empfohlenen Dosen beobachtet wird.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Mammakarzinom im Frühstadium

Therapieeinleitung

Herceptin subkutan darf nicht intravenös verabreicht werden, sondern nur per subkutane Injektion. Es ist keine Initialdosis erforderlich.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Fixdosis von Herceptin subkutan beträgt 600 mg alle drei Wochen unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.

Bei der Wahl der Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Stelle auf gesunder Haut und keinesfalls in Arealen erfolgen, an denen die Haut gerötet, druckempfindlich oder verhärtet ist oder ein Hämatom vorhanden ist. Im Verlauf der Therapie mit Herceptin subkutan sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Bei der Verabreichung von Herceptin subkutan sollte die Dosis alle drei Wochen über 2-5 Minuten hinweg verabreicht werden.

In der pivotalen Studie wurde Herceptin subkutan im neoadjuvanten/adjuvanten Setting an Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) in Standarddosierung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Therapiedauer

Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder auf unter 50% fällt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Umstellung von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan

Die Umstellung der Therapie von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan und umgekehrt bei Anwendung eines dreiwöchentlichen (q3w) Dosierungsplans wurde in einer randomisierten Studie untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Herceptin.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis von Herceptin subkutan versäumt wird, wird empfohlen, die nächste 600-mg-Dosis (d.h. die versäumte Dosis) so bald wie möglich zu verabreichen. Das Intervall zwischen den nachfolgenden Dosen von Herceptin subkutan sollte nicht weniger als drei Wochen betragen.

Kontraindikationen

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bekannt ist.

Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Herceptin ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendungsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass unter Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin anwendungsbedingte Reaktionen auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Bei der subkutanen Darreichungsform wurden nicht schwerwiegende, anwendungsbedingte Reaktionen häufiger berichtet. In der Behandlungsphase wurden bei 47,8% bei der subkutanen Darreichungsform und bei 37,2% bei der intravenösen Darreichungsform anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Obwohl in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin nicht über schwerwiegende anwendungsbedingte Reaktionen, einschliesslich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendem Atemgeräusch, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderter Sauerstoffsättigung und Atemnot, berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen im Zusammenhang mit der intravenösen Darreichungsform aufgetreten sind. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer anwendungsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von anwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten Injektion sechs Stunden und nach darauffolgenden Injektionen zwei Stunden lang überwacht werden. Sie können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder mit einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen auf intravenös verabreichtes Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützenden Massnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikosteroiden behandelt.

In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Injektion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Anwendungsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthrazyklin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthrazyklinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen einer Herceptin Behandlung vermieden werden.

Vor einer Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklinen, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet wird.

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herceptin-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmer), Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Herceptin ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin i.v. nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthrazyklin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin i.v. gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthrazyklinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m²), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im Herceptin i.v. Arm bei 0,0% und im Herceptin subkutanen-Arm bei 0,7%. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (<59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im Herceptin subkutanen-Arm verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einer signifikanten Abnahme der LVEF in Verbindung gebracht.

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden.

Infektionen

Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE Grad ≥3) lag im Herceptin i.v.-Arm bei 5,0% gegenüber 7,1% im Herceptin subkutan-Arm. Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Herceptin i.v.-Arm 4,4% und 8,1% im Herceptin subkutan-Arm. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Herceptin i.v.-Arm innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Herceptin subkutan-Arm innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus. Zwischen erfolgtem operativem Eingriff und Beginn der adjuvanten Therapie sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden, gemäss dem Pflegestandard.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Herceptin beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

In Studien, in welchen Herceptin in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7‑Desoxy-13‑Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. Neugeborenen.

Herceptin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, da der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle fetale Risiko übersteigt.

Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.

Stillzeit

In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herceptin nicht gestillt werden.

Fertilität

Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Anwendung, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertensive Ereignisse sind häufiger bei Herceptin subkutan aufgetreten: 4,7% bei Herceptin i.v. gegenüber 9,8% bei Herceptin subkutan.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).

Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, neutropenische Sepsis.

Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämien, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (11%).

Häufig: Depression, Angst.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), ^$Tremor.

Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).

Häufig: trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen *

Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), ^$Herzflattern, ^$unregelmässiger Herzschlag.

Häufig: ^$supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, ^$Herzklopfen.

Gelegentlich: Perikarderguss.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).

Häufig: ^$Hypotension, ^$Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis, ^$Keuchen.

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), ^$Lippenschwellung.

Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.

Selten: Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), ^$Gesichtsödem.

Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), ^$Muskelverspannung.

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).

Häufig: Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.

^$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 15,9% (47/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Herceptin i.v.-Patienten und bei 3 von 47 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

* Herzfunktionsstörung

In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m²) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Einzeldosen von Herceptin subkutan bis zu 960 mg verabreicht, ohne dass unerwünschte Auswirkungen gemeldet wurden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC03

Wirkungsmechanismus

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG₁ kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches, transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche der Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.

Pharmakodynamik

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Klinische Wirksamkeit

Mammakarzinom im Frühstadium

Intravenöse Darreichungsform

Für detaillierte Angaben dazu bitte die Fachinformation von Herceptin i.v konsultieren.

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

Subkutane Darreichungsform

Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-C_trough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m² Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m² 5-Fluoruracil, 75 mg/m² Epirubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.

In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.

Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).

Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des C_trough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe «Pharmakokinetik».

Die Abschlussanalyse nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten zeigte bei Patienten, die Herceptin IV erhalten hatten, und solchen, die Herceptin SC erhalten hatten, ähnliche EFS- und OS-Ergebnisse. Die 6-Jahres-EFS-Rate betrug in beiden Armen 65% (ITT-Population: HR=0,98 [95% KI: 0,74;1,29]) und die OS-Rate in beiden Armen 84% (ITT-Population: HR=0,94 [95% KI: 0,61;1,45]).

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt

In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.

Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).

Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.

Die mediane T_max (Zeit bis C_max erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere C_max (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).

Der mittlere gemessene AUC_0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC_0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg/ml•Tag).

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.

Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5. - 95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten C_min,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.

Für Herceptin subkutan liegen diesbezüglich keine Daten vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körpergewicht

Aufgrund des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Trastuzumab-Clearance und der Verabreichung einer Fixdosis für die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Trastuzumab wurde von Kaninchen (nicht-bindende Spezies) und von Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen gut vertragen.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Herceptin wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt:

Die Wirkungen von Herceptin wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Herceptin auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Herceptin zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Herceptin subkutan enthält das rekombinante humane Enzym Hyaluronidase (rHuPH20), das zur Verbesserung der Verteilung und Absorption gemeinsam subkutan verabreichter Wirkstoffe verwendet wird. Messbare systemische Konzentrationen von rHuPH20 sind nach lokaler subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan unwahrscheinlich und wurden bei Patienten in Herceptin klinischen Studien nicht festgestellt.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Tierexperimentelle Studien lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Fertilität erkennen.

Bei geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Affen wurde eine 39-wöchige Toxizitätsstudie durchgeführt, die sowohl allgemeine Toxizitätsendpunkte als auch spezielle Fertilitätsendpunkte (Zyklusanalyse, Hormonmessungen, Spermaanalyse und histologische Untersuchung der Fortpflanzungsorgane) umfasste. Weder rHuPH20 noch anti-rHuPH20-Antikörper, für welche gezeigt wurde, dass sie endogene Cynomolgus-Hyaluronidase neutralisieren, hatten eine Auswirkung auf Sperma, Hormone, Menstruation oder das histologische Erscheinungsbild der Fortpflanzungsorgane.

In einer weiteren Studie wurden männliche und weibliche Affen mit rekombinanter Cynomolgus-PH20 immunisiert und produzierten signifikante Immunantworten. Die Antikörper erkannten sowohl PH20 als auch akrosomale Hyaluronidase der Affen. In der Gruppe der mit PH20 immunisierten Affen wurden 8 von 14, in der Kontrollgruppe 6 von 14 weiblichen Tieren trächtig. Zwischen der Fertilität und den Antikörpertitern bestand kein Zusammenhang.

In Studien an Kaninchen wurden die Wirkungen von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogener Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter und die Embryonalentwicklung untersucht. Im Rahmen detaillierter Beurteilungen der Nachkommen bis ins Erwachsenenalter und der Paarungsergebnisse wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität und die embryo-fetale Entwicklung festgestellt.

In einer Studie mit rHuPH20 zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität.

Studien bei Mäusen mit rHuPH20 ergaben Reduzierungen des fetalen Gewichts sowie Erhöhungen der Resorptionsraten. Diese Effekte traten nach Exposition gegenüber rHuPH20 auf, die deutlich höher waren, als nach subkutaner Verabreichung von Herceptin subkutan beim Menschen zu erwarten ist. Eine vergleichbare systemische Exposition könnte beim Menschen auftreten, wenn versehentlich eine Bolusdosis von Herceptin subkutan intravenös verabreicht werden würde.

Die umfassende Beurteilung aller verfügbaren tierexperimentellen Studien zeigte, dass keine Auswirkung von anti-rHuPH20-Antikörper auf die männliche oder weibliche Fertilität sowie die Entwicklung der Nachkommen bestand.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und folgenden Materialien festgestellt:

• Spritzen aus Polypropylen oder Polycarbonat
• Edelstahlkanülen zum Überführen der Lösung
• Injektionsnadeln
• Luer-Kegelverschlüsse aus Polyethylen

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Die Durchstechflaschen sollten nicht länger als 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert werden (nicht über 30 °C lagern).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die 5-ml-Lösung mit 600 mg ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung und braucht nicht verdünnt zu werden.

Herceptin sollte vor dem Gebrauch einer Sichtprüfung unterzogen werden, um sicherzustellen, dass keine Feststoffe vorhanden sind oder die Lösung verfärbt ist.

Die Herceptin-Injektionslösung ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Nachdem das Medikament aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt worden ist, sollte es aus hygienischen Gründen sofort verwendet werden, da es keine antimikrobiotischen Konservierungsmittel enthält. Wird das Medikament nicht direkt verwendet, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel bei 2 °C – 8 °C 28 Tage und bei Raumtemperatur (nicht bei über 30 °C lagern) im diffusen Tageslicht 6 Stunden (kumulative Verweildauer in der Durchstechflasche und der Spritze bei Raumtemperatur) physikalisch und chemisch stabil (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).

Nachdem die Lösung in die Spritze überführt worden ist, wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte die Injektionsnadel wieder auf die Spritze aufgesetzt und das Volumen auf 5 ml eingestellt werden.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

65964 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2020.

Composizione

Principi attivi

Trastuzumabum (prodotto mediante ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (prodotto mediante ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (prodotto da mais geneticamente modificato), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 flaconcino di Herceptin sottocutaneo contiene:

600 mg/5 ml come soluzione per iniezione sottocutanea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario

Prima dell'inizio del trattamento con Herceptin, la sovraespressione di HER2 deve essere dimostrata nei tessuti tumorali del paziente mediante immunoistochimica (punteggio 3+) o tecniche di biologia molecolare [amplificazione del gene HER2 dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH)].

Carcinoma mammario in fase iniziale

Herceptin sottocutaneo è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale

• dopo un intervento chirurgico, una chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) e (se applicabile) una radioterapia;
• dopo una chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
• in combinazione con una chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con una chemioterapia neoadiuvante, seguita da un trattamento adiuvante con Herceptin, nel carcinoma mammario localmente avanzato (anche infiammatorio) o nei tumori con un diametro ≥1 cm all'esame ecografico o ≥2 cm alla palpazione.

Posologia/Impiego

Prima dell'inizio della terapia è obbligatorio eseguire un test HER2 convalidato (cfr. «Proprietà/effetti»).

La terapia con Herceptin deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

Per evitare errori terapeutici è importante controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia Herceptin (trastuzumab) e non Kadcyla (trastuzumab emtansine).

Non bisogna assolutamente dimenticare di controllare l'etichetta del prodotto per avere la certezza di somministrare al paziente la formulazione corretta (Herceptin e.v. o Herceptin sottocutaneo) conformemente alla prescrizione medica.

Herceptin sottocutaneo alla dose fissa di 600 mg nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale porta a un'esposizione sistemica più elevata di trastuzumab rispetto a quella osservata con la formulazione endovenosa di Herceptin alle dosi raccomandate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con metodi biotecnologici, si raccomanda di documentare a ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Inizio della terapia

Herceptin sottocutaneo non deve essere somministrato per via endovenosa, bensì per via sottocutanea. Non è necessaria una dose iniziale.

Posologia abituale

La dose fissa raccomandata di Herceptin sottocutaneo è di 600 mg ogni tre settimane indipendentemente dal peso corporeo del paziente.

Nella scelta del sito di iniezione si dovrebbero alternare la coscia sinistra e la destra. Un nuovo sito di iniezione si deve trovare ad almeno 2,5 cm di distanza dal sito di iniezione precedente su una zona sana della cute e non deve avvenire in alcun caso su una superficie in cui la cute è arrossata, sensibile alla pressione o indurita, o dove sia presente un ematoma. Nel corso della terapia con Herceptin sottocutaneo, altri medicamenti somministrati per via sottocutanea dovrebbero di preferenza essere iniettati in altri siti.

Per la somministrazione di Herceptin sottocutaneo, la dose dovrebbe venire iniettata nell'arco di 2-5 minuti ogni tre settimane.

Nello studio cardine, Herceptin sottocutaneo è stato utilizzato nel setting neoadiuvante/adiuvante su pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale. Il regime chemioterapico preoperativo consisteva in docetaxel (75 mg/m²), seguito da FECgefolgt von FEC (5-FU, epirubicina e ciclofosfamide) alle dosi standard (cfr. «Efficacia clinica»).

Durata della terapia

I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati per 1 anno o fino a recidiva della malattia o insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima. Nel carcinoma mammario in fase iniziale un trattamento di durata superiore a un anno è sconsigliato (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Negli studi clinici non sono state applicate riduzioni della dose di Herceptin. Nei periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia il trattamento con Herceptin può continuare, ma in queste fasi i pazienti devono essere sottoposti ad accurati controlli per rilevare eventuali complicanze della neutropenia. Bisogna tenere conto delle indicazioni specifiche per la riduzione della dose o il prolungamento dell'intervallo tra le dosi della chemioterapia.

Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si riduce di ≥10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve interrompere il trattamento ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire o si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, bisogna prendere seriamente in considerazione una sospensione del trattamento con Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

Passaggio da Herceptin endovenoso a Herceptin sottocutaneo

Il passaggio dalla terapia con Herceptin endovenoso alla terapia con Herceptin sottocutaneo e viceversa è stato esaminato in uno studio clinico randomizzato con l'uso di uno schema di somministrazione della dose ogni tre settimane (q3w) (cfr. «Efficacia clinica»).

Pazienti anziani

Sulla base dei dati si ritiene che la disponibilità di Herceptin non dipenda dall'età (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Negli studi clinici i pazienti ≥65 anni non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Herceptin nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni finora non sono stati esaminati.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una dose di Herceptin sottocutaneo, si raccomanda di somministrare il più presto possibile la dose di 600 mg successiva (cioè la dose saltata). L'intervallo tra dosi consecutive di Herceptin sottocutaneo non deve essere di meno di tre settimane.

Controindicazioni

Herceptin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a trastuzumab, alle proteine di criceto (cellule CHO) o una delle sostanze ausiliarie del medicamento.

Nell'ambito di un trattamento adiuvante Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Herceptin in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia.

Herceptin è controindicato nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate alla somministrazione

È noto che utilizzando la formulazione sottocutanea di Herceptin si sviluppano reazioni correlate alla somministrazione. Per limitare il rischio di apparizione di queste reazioni correlate alla somministrazione si può utilizzare una premedicazione.

Sono state riportate più spesso reazioni non gravi correlate alla somministrazione nel caso di utilizzo della formulazione sottocutanea. Nella fase di trattamento sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione nel 47.8% dei casi con la formulazione sottocutanea e nel 37.2% dei casi con la formulazione endovenosa. Anche se nello studio clinico in cui veniva impiegata la formulazione sottocutanea di Herceptin non sono state riportate reazioni correlate alla somministrazione gravi, inclusi dispnea, ipotonia, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, saturazione dell'ossigeno ridotta e respiro affannoso, è richiesta prudenza poiché si sono verificate reazioni di questo tipo con l'impiego della formulazione endovenosa. Queste reazioni indesiderate possono subentrare contemporaneamente alla somministrazione del prodotto, oppure insorgere tardivamente. I pazienti devono pertanto essere tenuti sotto osservazione per quanto riguarda queste reazioni correlate alla somministrazione per sei ore dopo la prima iniezione e per due ore dopo le iniezioni successive. Possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la petidina o il paracetamolo o con un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi correlate alla somministrazione di Herceptin endovenoso hanno potuto essere trattate con misure di supporto come la somministrazione di ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi.

In casi rari queste reazioni sono associate a un decorso clinico che può avere un esito fatale. I pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità potrebbero essere esposti a un maggior rischio di reazioni letali durante l'iniezione. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin (cfr. «Controindicazioni»).

Dal punto di vista clinico, le reazioni correlate alla somministrazione sono difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità.

Cardiotossicità

Indicazioni generali

Nei pazienti in trattamento con Herceptin sussiste un rischio elevato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II-IV o disfunzioni cardiache asintomatiche. L'insufficienza cardiaca può essere da moderata a grave e avere un esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con rischio cardiaco elevato (p. es. ipertensione, cardiopatia coronarica comprovata, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, età avanzata).

Nell'ambito di un trattamento adiuvante Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Herceptin in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia (cfr. «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima della terapia a basso dosaggio con antracicline non deve superare i 180 mg/m² (doxorubicina) o i 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con antracicline a basso dosaggio in combinazione con Herceptin, dopo l'intervento non deve essere somministrata un'altra chemioterapia citotossica. L'esperienza clinica con la terapia neoadiuvante/adiuvante nei pazienti sopra i 65 anni di età è limitata.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi. L'incidenza cumulativa non è aumentata dopo i 3 anni. La maggioranza dei casi di disfunzione ventricolare sinistra è migliorata dopo l'interruzione della terapia con Herceptin e/o l'avvio di una terapia farmacologica cardiaca.

Le simulazioni basate su modelli farmacocinetici di popolazione indicano che trastuzumab può essere rilevato nel circolo sanguigno fino a 7 mesi dopo l'interruzione di un trattamento con Herceptin somministrato per via sottocutanea (cfr. «Farmacocinetica»). Probabilmente anche i pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione di Herceptin sono esposti a un maggior rischio di cardiotossicità.

Laddove possibile, la somministrazione di antracicline va evitata per 7 mesi dopo l'interruzione di Herceptin.

Prima del trattamento con Herceptin, in particolare se il paziente ha ricevuto una precedente terapia con antracicline, bisogna effettuare una valutazione della funzionalità cardiaca che includa anamnesi ed esame obiettivo nonché ECG, ecocardiogramma e/o scansione MUGA. Per il riconoscimento precoce dei pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca è necessario effettuare un monitoraggio – con una valutazione della funzionalità cardiaca simile a quella condotta all'inizio del trattamento – ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento, fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di Herceptin. Nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un ulteriore monitoraggio, che va effettuato con cadenza annuale per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Herceptin o per un periodo più lungo, se si osserva una riduzione costante della LVEF.

Se la LVEF si riduce di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve sospendere temporaneamente la somministrazione di Herceptin ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Nel caso in cui la LVEF nel frattempo non sia migliorata o sia ulteriormente diminuita, o si sia sviluppata un'insufficienza cardiaca clinicamente significativa, bisogna prendere urgentemente in considerazione un'interruzione di Herceptin, a meno che i benefici non siano considerati superiori ai rischi nel caso specifico. I pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca asintomatica devono essere sottoposti a controlli più frequenti (p. es. ogni 6-8 settimane). Se il paziente mostra una riduzione persistente della funzione ventricolare sinistra ma rimane asintomatico, il medico deve valutare un'interruzione del trattamento, a meno che non ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

La sicurezza della continuazione o della ripresa del trattamento con Herceptin nei pazienti in cui è insorta una disfunzione cardiaca non è stata valutata prospetticamente. Se durante la terapia con Herceptin insorge un'insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con medicamenti standard per l'insufficienza cardiaca. Negli studi cardine, le condizioni della maggior parte dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca o una disfunzione cardiaca asintomatica sono migliorate in seguito al trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), bloccanti del recettore dell'angiotensina e beta-bloccanti.

Trattamento adiuvante e neoadiuvante

I pazienti con anamnesi di infarto del miocardio, angina pectoris che richiede un trattamento farmacologico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II-IV) pregressa o in atto, altre cardiomiopatie, aritmie cardiache che richiedono un trattamento farmacologico, valvulopatie clinicamente significative, ipertensione non adeguatamente controllata (esclusi i casi di ipertensione controllata con medicamenti standard) e versamento pericardico con alterazioni emodinamiche sono stati esclusi dagli studi con Herceptin nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

Nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici quando Herceptin e.v. è stato somministrato dopo una chemioterapia contenente antracicline rispetto alla somministrazione dopo un trattamento non contenente antracicline, p. es. a base di docetaxel o carboplatino. L'incidenza è stata più elevata quando Herceptin e.v. è stato somministrato in concomitanza con i taxani invece che sequenzialmente dopo i taxani. Indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per l'insorgenza di effetti collaterali cardiaci sono stati: età avanzata (>50 anni), bassa LVEF iniziale e calo della LVEF (<55%), bassa LVEF prima o dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel, un trattamento con Herceptin e assunzione pregressa o concomitante di medicamenti antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herceptin dopo la fine della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzioni cardiache era associato a una dose cumulativa più elevata delle antracicline somministrate prima del trattamento con Herceptin e a un Body Mass Index più elevato (BMI >25 kg/m²).

Nello studio principale BO22227 Herceptin è stato somministrato contemporaneamente a una chemioterapia neoadiuvante che consisteva in quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa 300 mg/m²). Dopo un tempo di follow-up mediano di 40 mesi, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia nel braccio con Herceptin e.v. era dello 0,0%, mentre nel braccio con Herceptin sottocutaneo era dello 0,7%. Nei pazienti con peso corporeo più basso (<59 kg, quartile di peso corporeo più basso), la dose fissa che era stata utilizzata nel braccio con Herceptin sottocutaneo non è stata associata a un rischio maggiore di eventi cardiaci né a una riduzione significativa della LVEF.

Reazioni polmonari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti durante il trattamento con Herceptin gravi effetti indesiderati polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi hanno avuto un esito fatale e sono insorti nell'ambito di una reazione correlata all'infusione o come reazioni tardive. Inoltre sono stati segnalati pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, effusioni pleuriche, disturbi respiratori, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

Tra i fattori di rischio per una pneumopatia interstiziale vi sono altre terapie antineoplastiche somministrate in concomitanza o in precedenza per le quali è nota l'associazione con pneumopatia interstiziale, per esempio taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna in fase avanzata e a comorbidità può sussistere un rischio più elevato di eventi polmonari. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin.

Infezioni

Il tasso di infezioni gravi (NCI-CTCAE grado ≥3) nel braccio con Herceptin e.v. è stato di 5,0% contro il 7,1% del braccio con Herceptin sottocutaneo. Il tasso di infezioni gravi (la maggior parte delle quali sono state identificate in ragione del ricovero in ospedale o del prolungamento di un ricovero ospedaliero in corso) è stato del 4,4% nel braccio con Herceptin e.v. e dell'8,1% nel braccio con Herceptin sottocutaneo. La differenza tra le due formulazioni si è messa in evidenza principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) e ha potuto essere ricondotta essenzialmente a ferite postoperatorie infette, ma anche a molti altri tipi di infezione, come infezione delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. La guarigione è avvenuta nel giro di 13 giorni in media nel braccio con Herceptin e.v., mentre ha richiesto una media di 17 giorni nel braccio con Herceptin sottocutaneo. In accordo con gli standard di cura, doveva intercorrere un intervallo minimo di due settimane tra l'esecuzione dell'intervento chirurgico e l'inizio della terapia adiuvante.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione con Herceptin negli esseri umani. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra Herceptin e i medicamenti associati utilizzati negli studi clinici.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Negli studi in cui Herceptin è stato somministrato a dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, né la farmacocinetica di questi medicamenti né quella di trastuzumab sono state alterate.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina [e dei loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (POH) e doxorubicinolo (DOL)] sono rimaste inalterate in presenza di trastuzumab. Tuttavia, trastuzumab può incrementare l'esposizione totale a uno dei metaboliti della doxorubicina [7-deossi-13-diidro-doxorubicinone (D7D)]. L'attività biologica di D7D e gli effetti clinici dell'aumento di questo metabolita non sono noti. In presenza di paclitaxel e doxorubicina non sono state osservate alterazioni delle concentrazioni di trastuzumab.

I risultati di un sottostudio di interazione tra medicamenti per la valutazione della farmacocinetica di capecitabina e cisplatino in caso di impiego con e senza trastuzumab indicano che l'esposizione ai metaboliti attivi (p. es. 5-FU) della capecitabina non è influenzata dalla concomitante somministrazione di cisplatino o cisplatino più trastuzumab. Per quanto riguarda la capecitabina stessa, però, le concentrazioni sono più elevate e l'emivita più lunga in caso di combinazione con trastuzumab. I dati indicano anche che la farmacocinetica di cisplatino non è influenzata dalla concomitante somministrazione di capecitabina o capecitabina più trastuzumab.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Il medicamento ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

Herceptin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario, ossia che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Dopo l'introduzione sul mercato del medicamento sono state segnalati in donne in gravidanza trattate con Herceptin casi di compromissione della crescita renale (p. es. ipoplasia renale) e/o della funzionalità renale del feto con oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare del feto con esito fatale. Le donne che restano incinte devono essere informate della possibilità di danni al feto. Se una donna in gravidanza viene trattata con Herceptin o se una paziente resta incinta durante il trattamento con Herceptin o entro 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Herceptin è consigliabile un attento monitoraggio da parte di un'equipe multidisciplinare.

Allattamento

In uno studio nel quale scimmie Cynomolgus hanno ricevuto, dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza, dosi di Herceptin corrispondenti a 25 volte la dose di mantenimento settimanale nell’uomo, di 2 mg/kg di Herceptin e.v., è stato dimostrato che trastuzumab passa nel latte in fase post partum. L’esposizione a trastuzumab in utero e la presenza di trastuzumab nel siero di scimmie giovani allattate non sono state correlate con effetti indesiderati sulla loro crescita né sullo sviluppo tra la nascita e l’età di 1 mese.

Non è noto se trastuzumab passi nel latte materno negli esseri umani. Tuttavia, poiché le IgG umane passano dal siero nel latte materno e il potenziale rischio per il lattante non è noto, durante la terapia con Herceptin si deve evitare di allattare.

Fertilità

Non è noto se Herceptin sia in grado di compromettere la capacità riproduttiva.

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg di Herceptin e.v. per kg di peso corporeo. È stato dimostrato che trastuzumab attraversa la placenta durante il periodo di sviluppo fetale precoce (dal 20° al 50° giorno di gestazione) e tardivo (dal 120° al 150° giorno di gestazione). Tuttavia, negli studi non sono stati rilevati danni ai feti o compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Herceptin ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Herceptin si possono manifestare capogiro e sonnolenza (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). Bisogna avvertire i pazienti che presentano sintomi correlati all’applicazione (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali») di non mettersi alla guida di veicoli né di manovrare macchine fino a quando i sintomi non siano completamente regrediti.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più comuni segnalati durante il trattamento con Herceptin sono cardiotossicità, reazioni all'infusione, ematotossicità (soprattutto neutropenia), infezioni ed eventi indesiderati polmonari.

Effetti indesiderati gravi (la maggior parte dei quali sono stati identificati in ragione del ricovero in ospedale o del prolungamento di un ricovero ospedaliero in corso): 14,1% con Herceptin e.v. contro 21,5% con Herceptin sottocutaneo. La differenza tra le percentuali di effetti indesiderati gravi tra i due tipi di formulazione ha potuto essere ricondotta principalmente a infezioni con o senza neutropenia (4,4% contro 8,1%) e patologie cardiache (0,7% contro 1,7%). Effetti indesiderati di tipo cardiologico di grado ≥3 sono stati osservati più frequentemente con l'utilizzo di Herceptin sottocutaneo (1,7%) che con l'uso della formulazione endovenosa (0,7%).

La cardiotossicità (insufficienza cardiaca) di classe NYHA II-IV è un effetto indesiderato comune durante il trattamento con Herceptin e può avere in alcuni casi un esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale in un contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), reazioni correlate alla somministrazione sono subentrate nel 37,2% dei casi nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. e nel 47,8% dei casi nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo. Reazioni correlate alla somministrazione gravi (grado 3) nella fase di trattamento si sono verificate nel 2,0% dei pazienti nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. e nell'1,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo. Non sono state registrate reazioni correlate alla somministrazione di grado 4 o 5. Le reazioni comprendono tra gli altri sintomi: brividi, febbre, nausea, orticaria, esantema, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia sono molto comuni. Uno degli eventi indesiderati comuni è la neutropenia. La frequenza di insorgenza di ipoprotrombinemia non è nota.

Effetti indesiderati polmonari di grave entità insorgono molto raramente durante il trattamento con Herceptin, ma sono stati associati occasionalmente con esiti fatali. Alcuni di essi sono: infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, versamento pleurico, dispnea, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi di ipertensione arteriosa si sono verificati con più frequenza con Herceptin sottocutaneo: 4,7% con Herceptin e.v. rispetto a 9,8% con Herceptin sottocutaneo.

Elenco degli effetti indesiderati

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento e gli eventi indesiderati riferiti negli studi clinici di omologazione e dopo l'introduzione sul mercato in associazione con l'uso di Herceptin per via endovenosa, da solo o in combinazione con una chemioterapia.

Le frequenze riportate indicano la massima frequenza percentuale dell'effetto indesiderato osservata negli studi clinici di omologazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (24%), rinofaringite (17%).

Comune: cistite, influenza, faringite, infezione cutanea, sinusite, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sepsi neutropenica.

Frequenza non nota: meningite, bronchite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: progressione di tumore maligno, progressione tumorale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (47%), anemia (28%), neutropenia febbrile (23%), trombocitopenia (16%), leucopenia (15%).

Frequenza non nota: ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (46%), perdita di peso (23%), riduzione dell'appetito (20%), aumento di peso (15%).

Frequenza non nota: iperpotassiemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11%).

Comune: depressione, ansia.

Frequenza non nota: letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesia (50%), cefalea (25%), vertigini (21%), disgeusia (19%), ipoestesia (11%), ^$tremore.

Comune: alterazione del gusto, aumento del tono muscolare (ipertonia muscolare), neuropatia periferica, capogiro, sonnolenza.

Frequenza non nota: letargia, coma, disturbi cerebrovascolari.

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (38%), aumento della lacrimazione (21%).

Comune: secchezza oculare.

Frequenza non nota: papilledema, emorragie retiniche, madarosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie cardiache*

Molto comune: riduzione della frazione di eiezione (11%), ^$flutter cardiaco, ^$battito cardiaco irregolare.

Comune: ^$tachiaritmia sopraventricolare, insufficienza cardiaca (congestizia), cardiomiopatia, ^$palpitazioni.

Non comune: versamento pericardico.

Frequenza non nota: shock cardiogeno, ritmo di galoppo, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (17%), linfedema (11%).

Comune: ^$ipotensione, ^$ipertensione, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (18%), rinorrea (18%), tosse (16%), dolore orofaringeo (15%), dispnea (14%).

Comune: asma, pneumopatia, versamento pleurico, infiammazione polmonare.

Non comune: polmonite, ^$respiro sibilante.

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, dispnea acuta, broncospasmo, edema laringeo, ortopnea, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome dispnoica, riduzione della saturazione dell'ossigeno, ipossia, respiro di Cheyne-Stokes.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (78%), diarrea (50%), vomito (50%), stomatite (40%), costipazione (27%), dolore addominale (20%), dispepsia (14%), ^$gonfiore delle labbra.

Comune: secchezza delle fauci, emorroidi.

Non comune: pancreatite.

Frequenza non nota: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, epatite, dolorabilità epatica.

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (94%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), rash (24%), eritema (23%), disturbi delle unghie (17%), tossicità ungueale (11%), ^$edema del viso.

Comune: acne, dermatite, secchezza della cute, emorragia sottocutanea, iperidrosi, rash maculopapulare, prurito, onicoclasia.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota: angioedema, onicorressi, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (35%), artralgia (28%), ^$tensione muscolare.

Comune: artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, spasmi muscolari, dolore alla nuca, dolore alle estremità, dolore muscolo-scheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi renali.

Frequenza non nota: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: infiammazione del seno/mastite, dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni associate all'infusione (74%), affaticamento (53%), astenia (51%), sindrome simil-influenzale (23%), mucosite (23%), edema periferico (17%), brividi (15%), dolore (12%), febbre (12%), dolore toracico (11%).

Comune: edema, malessere, dolori al sito di iniezione.

^$ l'incidenza riportata è la somma delle incidenze di vari termini. Le percentuali di incidenza dei singoli effetti indesiderati non sono disponibili.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati rari casi di una grave trombocitopenia immune con emorragia, che può insorgere entro poche ore dopo l'infusione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

In uno studio nel contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), nell'ambito di un follow-up mediano di più di 70 mesi sono stati riscontrati anticorpi contro trastuzumab (insorti o aumentati durante il trattamento) nel 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin e.v. e nel 15,9% (47/295) dei pazienti trattati con Herceptin sottocutaneo. In 2 dei 30 pazienti trattati con Herceptin e.v. e in 3 dei 47 pazienti trattati con Herceptin sottocutaneo sono stati trovati anticorpi neutralizzanti in campioni prelevati dopo l'inizio dello studio. Il 20,0% (59/295) dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Herceptin ha sviluppato anticorpi contro la sostanza ausiliaria, la ialuronidasi umana ricombinante (rHUPH20). La rilevanza clinica di questi anticorpi anti-Herceptin e anti-rHuPH20 non è nota. Questi anticorpi contro trastuzumab tuttavia non sembrano influenzare negativamente la farmacocinetica, l'efficacia [determinata in base alla risposta patologica completa (pCR)] o la sicurezza [determinata in base alla frequenza di insorgenza di reazioni associate all'infusione] di trastuzumab.

* Monitoraggio cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario in fase iniziale

Nello studio BO16348, dopo un trattamento di un anno con Herceptin e un follow-up mediano di 8 anni, la frequenza di insufficienza cardiaca cronica di grave entità (classi NYHA III e IV) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica del 4,6%.

L'insufficienza cardiaca cronica di grave entità è stata reversibile nel 71,4% dei pazienti affetti (la reversibilità è stata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% in almeno due misurazioni consecutive dopo l'evento). La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti affetti. Circa il 17% degli eventi dovuti a una disfunzione cardiaca è insorto dopo la conclusione del trattamento con Herceptin.

Nell'analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 dopo un follow-up mediano di 8,1 anni, nel gruppo AC→PH (trattato con doxorubicina più ciclofosfamide e poi con paclitaxel più trastuzumab) la frequenza dei pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca di nuova insorgenza (definita sulla base della LVEF) è rimasta invariata rispetto all'analisi effettuata dopo un follow-up mediano di 2 anni: una riduzione di ≥10 punti percentuali della LVEF con valori inferiori al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti AC→PH. La disfunzione ventricolare sinistra è stata reversibile nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e che erano asintomatici all'ultima visita di follow-up, e nel 90,3% dei pazienti che mostravano un recupero parziale o completo della LVEF.

* Disfunzione cardiaca

Nello studio cardine BO22227 Herceptin è stato somministrato in concomitanza di una chemioterapia neoadiuvante che consisteva in 4 cicli di epirubicina (dose cumulativa: 300 mg/m²). Dopo un follow-up della durata mediana di più di 70 mesi, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. era dello 0,3% e nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo dello 0,7%. Nei pazienti con peso corporeo più basso (<59 kg, quartile di peso corporeo più basso), la dose fissa che era stata utilizzata nel braccio con Herceptin sottocutaneo non è stata associata a un rischio maggiore di eventi cardiaci né a una riduzione significativa della LVEF.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi singole di Herceptin sottocutaneo fino a 960 mg sono state somministrate senza che siano stati riportati effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC03

Meccanismo d'azione

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG₁ kappa, ricombinante, umanizzato, prodotto nelle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), con regioni ipervariabili murine nella regione variabile. L'anticorpo si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (HER2).

Il protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica una proteina transmembrana a catena singola di 185 kDa strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita dell'epidermide. Una sovraespressione di HER2 si osserva nel 15-20% dei carcinomi mammari primari. Attraverso l'amplificazione del gene HER2 l'espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali aumenta, con conseguente forte attivazione della proteina HER2.

Farmacodinamica

Come emerge dagli studi, i pazienti affetti da carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti senza sovraespressione di HER2.

Sia in vitro che negli animali è stato dimostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2. Trastuzumab è un mediatore della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Dati in vitro indicano che trastuzumab media l'ADCC prevalentemente nelle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Herceptin deve essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti affetti da tumori con sovraespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2. La sovraespressione di HER2 deve essere studiata mediante esame immunoistochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (cfr. «Posologia/impiego»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) su sezioni tumorali fissate. I pazienti sono idonei alla terapia con Herceptin se presentano una forte sovraespressione di HER2 (punteggio 3+ all'IHC) o in caso di FISH o CISH positiva.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere il risultato della FISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2, oppure – se il cromosoma 17 non può essere utilizzato come controllo – se sono presenti più di 4 copie per cellula del gene HER2.

Di solito il risultato della CISH è considerato positivo quando in più del 50% delle cellule tumorali sono presenti più di 5 copie per nucleo del gene HER2.

Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nel materiale informativo dei test FISH e CISH convalidati.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario in fase iniziale

Formulazione endovenosa

Per informazioni dettagliate su questa formulazione consultare l'informazione professionale di Herceptin e.v..

Trattamento neoadiuvante/adiuvante

Formulazione sottocutanea

Lo studio BO22227 (HannaH) aveva per scopo di dimostrare la non inferiorità del trattamento con Herceptin sottocutaneo rispetto a Herceptin e.v., partendo dagli endpoint co-primari di PK e di efficacia (trastuzumab-C_through al ciclo 8 prima della somministrazione della dose e tasso di pCR all'operazione definitiva). I pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo, operabile o localmente avanzato (LABC), incluso il carcinoma mammario infiammatorio, hanno ricevuto Herceptin e.v. o Herceptin sottocutaneo per otto cicli contemporaneamente a chemioterapia (docetaxel, seguito da FEC), e infine sono stati operati. La chemioterapia consisteva in quattro cicli di docetaxel 75 mg/m² ogni 21 giorni, seguiti da quattro cicli di 5-fluorouracile 500 mg/m², epirubicina 75 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 21 giorni. In seguito, i pazienti hanno continuato per ulteriori dieci cicli la terapia con Herceptin sottocutaneo o Herceptin e.v. a seconda del trattamento al cui erano stati randomizzati all'inizio dello studio. La durata complessiva del trattamento è stata di un anno.

Nello studio BO22227, all'analisi dell'endpoint co-primario di efficacia, la risposta patologica completa (pCR, definita come assenza di cellule neoplastiche invasive nel seno), è risultato un tasso del 40,7% (IC 95%: 34,7, 46,9) nel braccio con Herceptin e.v. e del 45,4% (IC 95%: 39,2%, 51,7%) nel braccio con Herceptin sottocutaneo. Ciò corrisponde a una differenza assoluta del 4,7% a favore del braccio trattato con Herceptin sottocutaneo. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 97,5% per quanto riguarda i tassi di pCR è stato -4,0 con un limite di non-inferiorità precedentemente fissato a -12,5%. Così è stata dimostrata la non-inferiorità di Herceptin sottocutaneo per quanto riguarda questo endpoint co-primario.

Le analisi dopo un tempo di follow-up più lungo (valore mediano rispettivamente di 41,3 mesi nel braccio con Herceptin e.v. e di 37,9 mesi nel braccio con Herceptin s.c.) hanno ribadito il risultato che Herceptin sottocutaneo ha un'efficacia non inferiore di Herceptin e.v., mostrando valori paragonabili sia per la sopravvivenza libera da eventi (EFS) che per la sopravvivenza complessiva (OS) (tasso di EFS a 3 anni del 73% nel braccio con Herceptin e.v. e del 76% nel braccio con Herceptin sottocutaneo, e tassi di OS a 3 anni del 90% nel braccio con Herceptin e.v. e del 92% nel braccio con Herceptin sottocutaneo).

Consultare il capitolo «Farmacocinetica» per quanto riguarda la non-inferiorità dell'endpoint co-primario farmacocinetico, il valore C_through di trastuzumab all'equilibrio alla fine del ciclo di trattamento 7.

L'analisi finale dopo un periodo di follow-up della durata mediana di più di 70 mesi ha rivelato valori paragonabili di EFS e OS per i pazienti che avevano ricevuto Herceptin e.v. e quelli che avevano ricevuto Herceptin s.c. Il tasso di EFS a 6 anni in entrambi i bracci era del 65% (popolazione ITT: HR=0,98 [IC 95%: 0,74;1,29]) e il tasso di OS in entrambi i bracci era dell'84% (popolazione ITT: HR=0,94 [IC 95%: 0,61;1,45]).

Passaggio dal trattamento con la formulazione endovenosa a quello con la formulazione sottocutanea di Herceptin e viceversa

Nello studio MO22982 (PrefHER) è stato esaminato il passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin alla formulazione sottocutanea e viceversa in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale. Lo scopo primario era di determinare se i pazienti preferiscono l'infusione endovenosa o l'iniezione sottocutanea (con Herceptin in flaconcino o Herceptin in siringa per iniezione monouso). In questo studio sono state esaminate due coorti (una è stata trattata con Herceptin sottocutaneo in flaconcino, e l'altra con Herceptin sottocutaneo in siringa monodose) avvalendosi di un design in crossover, a due bracci, per cui i pazienti sono stati assegnati mediante randomizzazione a una delle due sequenze di trattamento ogni 3 settimane: Herceptin e.v. (cicli 1-4) → Herceptin s.c. (cicli 5-8), o Herceptin s.c. (cicli 1-4) → Herceptin e.v. (cicli 5-8). I pazienti o non erano mai stati esposti in precedenza a Herceptin endovenoso (20,3%) o avevano ricevuto un trattamento precedente con Herceptin endovenoso nel quadro di una terapia adiuvante in atto per il trattamento di un carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale (79,7%). In generale, il passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin a quella sottocutanea e viceversa è stato ben tollerato. Le percentuali di SAE, AE di grado 3 e interruzione del trattamento a causa di AE prima del passaggio (cicli 1-4) erano basse (<5%), e paragonabili alle percentuali dopo il passaggio (cicli 5-8). Non sono stati osservati AE di grado 4 o 5.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

L'esposizione a trastuzumab in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo alla dose fissa di 600 mg ogni 3 settimane non era inferiore a quella ottenuta con la somministrazione di Herceptin per via endovenosa a un dosaggio basato sul peso corporeo, come dimostrato dai livelli minimi di trastuzumab prima della somministrazione della dose al ciclo 8 che erano del 33% superiori nel braccio con Herceptin sottocutaneo rispetto al braccio con Herceptin e.v.

La concentrazione media di trastuzumab durante la fase di trattamento neoadiuvante al momento prima della somministrazione della dose all'ottavo ciclo è stata di 78,7 µg/ml (deviazione standard (SD): 43,9 µg/ml) nel braccio con Herceptin s.c. e di 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml) nel braccio con Herceptin e.v. Durante la fase di trattamento adiuvante la concentrazione minima media di trastuzumab misurata al momento precedente la somministrazione della dose al ciclo 13 è stata di 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) nel braccio con Herceptin s.c. e di 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml) nel braccio con Herceptin e.v.

Concentrazioni che si avvicinano allo stato stazionario vengono raggiunte con la formulazione di Herceptin endovenoso così come con la formulazione di Herceptin sottocutaneo prima della somministrazione della dose al ciclo 8. Dopo il ciclo 8 le concentrazioni minime di trastuzumab con l'utilizzo di Herceptin sottocutaneo aumentavano in maniera insignificante (<15%) fino al ciclo 13. La concentrazione minima media di trastuzumab prima della somministrazione della dose del ciclo 18 era 90,7 µg/ml ed era paragonabile alla concentrazione minima al ciclo 13, il che permette di presupporre che non avvenga alcun ulteriore aumento dopo il ciclo 13.

Il T_max mediano (tempo al raggiungimento di C_max) dopo somministrazione di Herceptin sottocutaneo al ciclo 7 è stato di circa 3 giorni, pur presentando un'alta variabilità (intervallo 1-14 giorni). La C_max media (picco di concentrazione plasmatica) di trastuzumab nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo era come previsto più bassa (149 μg/ml) che nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. (valore al termine dell'infusione: 221 μg/ml)

Il valore medio misurato per l'AUC_0-21 (area under curve) dopo la dose del ciclo 7 era di circa 10% più alto somministrando la formulazione sottocutanea di Herceptin che somministrando quella endovenosa (valore medio AUC: 2268 µg/ml•giorno risp. 2056 µg/ml•giorno). L'AUC_0-21 media dopo la somministrazione della dose al ciclo 12 era di ca. 20% più alta utilizzando Herceptin sottocutaneo che all'utilizzo della formulazione endovenosa di Herceptin (valore medio AUC: 2610 µg/ml•giorno risp. 2179 µg/ml•giorno).

La farmacocinetica di trastuzumab somministrato nella formulazione endovenosa di Herceptin o nella sua formulazione sottocutanea, è stata descritta mediante un modello di farmacocinetica di popolazione su pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale. La biodisponibilità di trastuzumab somministrato come Herceptin in formulazione sottocutanea è stata stimata pari a 77,1% e la costante di velocità di assorbimento di primo ordine è stata stimata pari a 0,4 die-1. La clearance lineare è stata pari a 0,111 l/giorno ed il volume del compartimento centrale (Vc) è risultato pari a 2,91 l. Nella tabella qui sotto sono riportati i valori dei parametri dell'esposizione della farmacocinetica di popolazione per la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, che sono stati trattati con 600 mg di Herceptin sottocutaneo ogni tre settimane.

Valori farmacocinetici dell'esposizione previsti per la popolazione (5° – 95° percentile) nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sotto trattamento con 600 mg di Herceptin sottocutaneo ogni tre settimane

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'eliminazione di trastuzumab in seguito a somministrazione in formulazione rispettivamente endovenosa e sottocutanea di Herceptin è stata valutata con l'applicazione dei modelli di farmacocinetica di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà una concentrazione sierica di trastuzumab <1 µg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista per la popolazione o all'incirca il 97% del periodo di washout) entro 7 mesi.

Antigene HER2 circolante

Concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 («shed antigen») sono state riscontrate nel siero del 64% dei pazienti affetti da tumore mammario con sovraespressione di HER2 (fino a 1880 ng/ml; mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli iniziali elevati di antigene HER2 circolante tendevano ad avere una concentrazione sierica minima di trastuzumab più bassa. La maggior parte dei pazienti con livelli di antigene circolante elevati ha raggiunto le concentrazioni sieriche target per trastuzumab nel corso della somministrazione settimanale entro la settimana 6. Non è stato possibile stabilire una relazione significativa tra i livelli iniziali di antigene circolante e l'effetto clinico.

Non sono disponibili dati a questo riguardo per Herceptin sottocutaneo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

In ragione dell'importante impatto del peso corporeo sulla clearance di trastuzumab e del fatto che per l'utilizzo sottocutaneo viene somministrata una dose fissa, la differenza nei valori di esposizione per l'utilizzo sottocutaneo ed endovenoso era dipendente dal peso corporeo.

In pazienti con un peso corporeo (PC) inferiore a 51 kg il valore medio dell'AUC di trastuzumab allo stato stazionario in caso di somministrazione sottocutanea di Herceptin è stato dell'80% circa superiore che in caso di somministrazione di Herceptin e.v. Nel gruppo con il peso corporeo più alto, cioè superiore a 90 kg, il valore medio dell'AUC allo stato stazionario in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo è stato di circa 20% inferiore di quello dopo somministrazione di Herceptin e.v.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità renale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione della funzionalità renale non ha inciso sulla disponibilità di trastuzumab.

Non sono stati osservati effetti della creatinina sierica sulla disponibilità farmacologica di trastuzumab.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti anziani. L'età dei pazienti non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza/Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Trastuzumab è stato ben tollerato in conigli (specie non vincolante) e scimmie cynomolgus (specie vincolante) rispettivamente in studi di tossicità con dose singola e studi di tossicità con dosi ripetute.

Sono stati effettuati due studi non clinici di tossicità nelle scimmie cynomolgus per valutare gli effetti cardiotossici di Herceptin.

Gli effetti di Herceptin sono stati studiati su animali con danno cardiaco conclamato dovuto a un pretrattamento con doxorubicina. Al termine del trattamento con Herceptin non sono insorte alterazioni dei parametri indicative di una necrosi dei cardiomiociti. I risultati hanno mostrato alterazioni in un parametro, la distanza tra il lembo mitralico alla massima apertura della valvola (punto E) e il setto (EPSS), ma non in altri due parametri – la frazione di accorciamento (FS) e la velocità di accorciamento circonferenziale delle fibre (Vcf) – che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità cardiaca.

In uno studio sono stati confrontati gli effetti collaterali sulla funzione cardiaca e su eritrociti e leucociti della terapia combinata con doxorubicina e Herceptin e della monoterapia con ciascuno dei due medicamenti. Gli effetti collaterali della terapia combinata sono stati di poco più gravi e più persistenti degli effetti collaterali della monoterapia con doxorubicina. La monoterapia con Herceptin non ha prodotto effetti indesiderati.

Herceptin sottocutaneo contiene l'enzima ialuronidasi umano ricombinante (rHuPH20), che viene impiegato per migliorare la distribuzione e l'assorbimento di principi attivi somministrati contemporaneamente per via sottocutanea. Concentrazioni sistemiche misurabili di rHuPH20 sono improbabili in seguito a somministrazione locale di Herceptin sottocutaneo e non sono stati rilevati nei pazienti durante gli studi clinici su Herceptin.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per studiare il potenziale cancerogeno di Herceptin.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg/kg di Herceptin non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità femminile. L'influenza sulla fertilità degli animali maschi non è stata studiata. Studi sulla teratogenicità e tossicità alla fine della gestazione e sulla capacità del medicamento di attraversare la placenta non hanno evidenziato segni di tossicità per la riproduzione.

Studi di sperimentazione animale non danno indicazioni di effetti dannosi diretti o indiretti della ialuronidasi umana ricombinante sulla fertilità.

È stato condotto uno studio di tossicità di 39 settimane, che comprendeva endpoints di tossicità generali ma anche particolari endpoint di fertilità (analisi del ciclo mestruale, misurazione degli ormoni, analisi dello sperma ed esame istologico degli organi riproduttivi) su scimmie di sesso maschile e femminile che avevano raggiunto la maturità sessuale. Né la rHuPH20 né gli anticorpi contro di essa, per i quali è stato dimostrato che neutralizzano la ialuronidasi endogena di cynomolgus, hanno avuto un effetto sullo sperma, gli ormoni, il ciclo mestruale o il quadro istologico degli organi riproduttivi.

In uno studio successivo, scimmie di sesso maschile e femminile sono state immunizzate con PH20 ricombinante di cynomolgus e hanno prodotto una risposta anticorpale significativa. Gli anticorpi riconoscevano sia PH20 che la ialuronidasi acrosomale delle scimmie. Nel gruppo di scimmie immunizzate con PH20, 8 delle 14 scimmie femmina, contro 6 delle 14 scimmie femmina del gruppo di controllo, sono rimaste incinte. Non sussisteva alcuna correlazione tra fertilità e titolo anticorpale.

In studi sui conigli sono stati esaminati gli effetti degli anticorpi neutralizzanti contro la rHuPH20 e la ialuronidasi endogena sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale. Nell'ambito di una valutazione dettagliata della progenie fino all'età adulta e dei risultati degli accoppiamenti non sono stati rilevati effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile, né sullo sviluppo embrio-fetale.

In uno studio sullo sviluppo embrionale/fetale svolto con rHuPH20 sui topi non sono stati evidenziati segni di teratogenicità.

Studi sui topi con rHuPH20 hanno mostrato una riduzione del peso fetale e un aumento del tasso di riassorbimento. Questi effetti sono subentrati dopo esposizione a livelli di rHUPH20 che erano chiaramente superiori a quelli attendibili in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo nell'uomo. Un'esposizione sistemica paragonabile si potrebbe verificare nell'uomo se per errore venisse somministrata per via endovenosa una dose in bolo di Herceptin sottocutaneo.

La valutazione complessiva di tutti gli studi di sperimentazione animale ha mostrato che gli anticorpi anti-rHuPH20 non avevano alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile e nemmeno sullo sviluppo della progenie.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Herceptin e i materiali seguenti:

• Siringhe in polipropilene o policarbonato
• Aghi d'acciaio inossidabile per il trasferimento della soluzione
• Aghi per iniezione
• Cappuccio avvitabile a cono (luer) in polietilene

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

I flaconcini non devono essere conservati per più di 6 ore a temperatura ambiente (non conservare al di sopra di 30 °C).

Non congelare.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione da 5 ml con 600 mg è una soluzione iniettabile pronta all'uso e non deve essere diluita.

Herceptin dovrebbe essere controllato visivamente prima dell'uso per accertarsi che non siano presenti particelle solide o che la soluzione non abbia cambiato colore.

La soluzione per iniezione Herceptin è monouso.

Dopo il trasferimento del medicamento dal flaconcino alla siringa, per motivi igienici esso deve essere immediatamente utilizzato, poiché non contiene conservanti antimicrobici. Se il medicamento non viene utilizzato subito, si consiglia di effettuare la preparazione in condizioni controllate, asettiche e convalidate. Dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il medicamento è fisicamente e chimicamente stabile a 2 °C – 8 °C per 28 giorni, e a temperatura ambiente (non conservare a temperature superiori ai 30 °C) a luce diurna diffusa per 6 ore (tempo di permanenza cumulativa nel flaconcino e nella siringa a temperatura ambiente) (cfr. «Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento»).

Una volta che la soluzione è stata trasferita nella siringa, si raccomanda di sostituire l'ago di trasferimento con un cappuccio per siringa per evitare che la soluzione contenuta nell'ago si secchi e per non compromettere la qualità del medicamento. Subito prima della somministrazione bisogna riposizionare l'ago per l'iniezione sulla siringa e aggiustare il volume a 5 ml.

Indicazioni per lo smaltimento

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

65964 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Dicembre 2020.

Composition

Principes actifs

Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon d'Herceptin sous-cutané contient:

600 mg/5 ml de solution pour injection sous-cutanée.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein

Avant l'instauration du traitement par Herceptin, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].

Cancer du sein au stade précoce

Herceptin sous-cutané est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,

• après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie.
• après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel.
• en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.
• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant ≥1 cm de diamètre à l'échographie ou ≥2 cm à la palpation.

Posologie/Mode d’emploi

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Le traitement par Herceptin ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux et ne doit être administré que par du personnel médical qualifié.

Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Herceptin (trastuzumab) et non de Kadcyla (trastuzumab emtansine).

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (Herceptin i.v. ou Herceptin sous-cutané) est administrée au patient, conformément à la prescription.

Lors du traitement du cancer du sein au stade précoce, Herceptin sous-cutané à la dose fixe de 600 mg entraîne une exposition systémique au trastuzumab plus élevée que celle observée avec la forme d'administration intraveineuse d'Herceptin aux doses recommandées.

Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.

Cancer du sein au stade précoce

Instauration du traitement

Herceptin sous-cutané n'est pas destiné à l'administration intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. Une dose initiale n'est pas nécessaire.

Posologie usuelle

La dose fixe recommandée d'Herceptin sous-cutané est de 600 mg toutes les trois semaines, quel que soit le poids corporel du patient.

Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être réalisées sur une peau saine, à un endroit situé à au moins 2,5 cm du site précédent et jamais à des endroits où la peau est rouge, sensible ou dure, ou présente un hématome. Pendant le traitement par Herceptin sous-cutané, les autres médicaments à administration sous-cutanée doivent de préférence être injectés dans des sites différents.

Lors de l'administration d'Herceptin sous-cutané, la dose doit être administrée toutes les trois semaines par voie sous-cutanée, pendant 2 à 5 minutes.

Dans le cadre de l'étude pivot, Herceptin sous-cutané a été administré en situation néoadjuvante/adjuvante à des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. La chimiothérapie préopératoire se composait de docétaxel (75 mg/m²), suivi par FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide) à une dose standard (voir «Efficacité clinique»).

Durée du traitement

Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Herceptin peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.

Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur au risque encouru par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et suivi ultérieurs.

Passage d'un produit Herceptin intraveineuse à la préparation Herceptin sous-cutané

Le passage d'Herceptin intraveineuse à Herceptin sous-cutané et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines (q3w), a été examiné dans le cadre d'une étude randomisée (voir «Efficacité clinique»).

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, la disponibilité d'Herceptin ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été effectuée chez les patients de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Herceptin chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont à ce jour pas été évaluées.

Prise retardée

Si une dose d'Herceptin sous-cutané est oubliée, il est recommandé d'administrer la dose de 600 mg suivante (c.-à-d. la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre deux doses consécutives d'Herceptin sous-cutané ne doit pas être inférieur à trois semaines.

Contre-indications

Herceptin est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament.

Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Herceptin est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à l'administration

La survenue de réactions liées à l'administration est connue avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque de survenue de réactions liées à l'administration.

Des réactions non sévères liées à l'administration ont été rapportées plus souvent avec la formulation sous-cutanée. Durant la phase de traitement, le taux de réactions liées à l'administration était de 47,8% avec la formulation sous-cutanée et de 37,2% avec la formulation intraveineuse. Bien que des réactions sévères liées à l'administration, incluant une dyspnée, une hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène et une détresse respiratoire, n'aient pas été rapportées dans le cadre de l'étude clinique avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, la prudence est nécessaire car celles-ci sont survenues avec la formulation intraveineuse. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à l'administration ou en tant que réactions retardées. Les patients devraient être surveillés pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes quant à la survenue de réactions liées à l'administration. Celles-ci peuvent être traitées par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères liées à l'administration intraveineuse d'Herceptin ont été traitées efficacement par des mesures de soutien telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes.

Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de l'injection. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir «Contre-indications»).

Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à l'administration et des réactions d'hypersensibilité.

Cardiotoxicité

Remarques générales

Les patients traités par Herceptin ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).

Herceptin ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Herceptin, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.

Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par Herceptin et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin administré par voie sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Herceptin sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.

Un traitement par des anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin.

Avant le traitement par Herceptin, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Herceptin, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).

Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration d'Herceptin doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Herceptin doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice escompté est jugé supérieur aux risques encourus par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent plus souvent faire l'objet de contrôles (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par Herceptin n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Herceptin, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans le cadre des études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.

Traitement adjuvant et néoadjuvant

Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui présentaient, alors ou dans leurs antécédents, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par Herceptin.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque Herceptin i.v. a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante d'Herceptin i.v. et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.

Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par Herceptin et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par Herceptin, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.

Dans le cadre de l'étude principale BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m²). Après un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0% dans le bras Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras Herceptin sous-cutané n'a pas été associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.

Réactions pulmonaires

Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin.

Infections

Le taux d'infections sévères (de grade 3 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE) était de 5,0% dans le bras Herceptin i.v. contre 7,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. Le taux d'infections sévères (la plupart d'entre elles étaient identifiées en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante) était de 4,4% dans le bras Herceptin i.v. et de 8,1% dans le bras Herceptin sous-cutané. La différence entre les formulations était principalement observée durant la phase de traitement en situation adjuvante (monothérapie) et était essentiellement due aux infections des plaies post-opératoires, mais également à différentes autres infections, comme des infections des voies respiratoires, des pyélonéphrites aiguës et des septicémies. Ces événements se sont résolus en moyenne en l'espace de 13 jours dans le bras de traitement Herceptin i.v. et en l'espace de 17 jours dans le bras de traitement Herceptin sous-cutané. Selon le standard de soins, il faut respecter un intervalle d'au moins deux semaines entre l'intervention chirurgicale et le début du traitement adjuvant.

Interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec Herceptin. Aucune interaction cliniquement significative entre Herceptin et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Au cours d'études dans lesquelles Herceptin a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7‑déoxy-13‑dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.

Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse

Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.

Herceptin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, parce que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.

Après la mise sur le marché du médicament, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par Herceptin. Certains de ces cas se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Herceptin, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Herceptin, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire, est indiquée.

Allaitement

Dans une étude au cours de laquelle des singes Cynomolgus ont reçu, du jour 120 au jour 150 de la gestation, des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'homme, il a été démontré que le trastuzumab passe dans le lait en période de postpartum. L'exposition in utero au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des jeunes singes allaités n'étaient associées à aucun effet indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois.

On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin.

Fertilité

On ignore si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction.

Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses d'Herceptin i.v. jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20^e au 50^e jour de gestation) et au stade tardif (du 120^e au 150^e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Herceptin a une influence légère sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Des vertiges et une somnolence peuvent survenir au cours du traitement par Herceptin (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes liés à l’ application (voir «Mises en garde et précautions») devront être avertis de s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par Herceptin sont une cardiotoxicité, des réactions liées à l'administration, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.

Événements indésirables graves (la plupart d'entre eux étaient identifiés en raison d'une hospitalisation du patient ou d'une prolongation d'une hospitalisation existante): 14,1% avec Herceptin i.v. contre 21,5% avec Herceptin sous-cutané. La différence de taux d'événements indésirables graves entre les deux formulations était principalement due aux infections avec ou sans neutropénie (4,4% contre 8,1%) et aux affections cardiaques (0,7% contre 1,7%). Les événements cardiaques de grade 3 ou plus ont été plus souvent observés sous Herceptin sous-cutané (1,7%) qu'avec la formulation intraveineuse (0,7%).

La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II–IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par Herceptin et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

En situation néoadjuvante-adjuvante lors de cancer du sein au stade précoce (BO22227), le taux de réactions liées à l'administration était de 37,2% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 47,8% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Les réactions sévères liées à l'administration (grade 3) ont été rapportées durant la phase de traitement chez respectivement 2,0% des patients dans le bras Herceptin i.v. et 1,7% des patients dans le bras Herceptin sous-cutané. Aucune réaction liée à l'administration de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapportée. Ces réactions comprennent notamment des frissons, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.

Les effets indésirables pulmonaires graves sont rares lors d'un traitement par Herceptin, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumonite, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

L'hypertension était plus fréquente avec Herceptin sous-cutané: 4,7% avec Herceptin i.v. contre 9,8% avec Herceptin sous-cutané.

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration d'Herceptin i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.

Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).

Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.

Fréquence inconnue: méningite, bronchite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).

Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).

Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), ^$tremblements.

Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.

Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.

Affections oculaires

Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).

Fréquents: sécheresse oculaire.

Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections cardiaques*

Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), ^$flutter cardiaque, ^$battements cardiaques irréguliers.

Fréquents: ^$tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, ^$palpitations.

Occasionnels: épanchement péricardique.

Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).

Fréquents: ^$hypotension, ^$hypertension, vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).

Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.

Occasionnels: pneumonite, ^$respiration haletante.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), ^$gonflement des lèvres.

Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.

Occasionnels: pancréatite.

Fréquence inconnue: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.

Rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), ^$œdème facial.

Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), ^$contractures musculaires.

Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: trouble rénal.

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).

Fréquents: œdème, malaise, douleurs au site d'injection.

^$ signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.

Effets indésirables après commercialisation

Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients traités par Herceptin i.v. et chez 15,9% (47/295) des patients traités par Herceptin sous-cutané (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par Herceptin i.v. et chez 3 patients sur 47 traités par Herceptin sous-cutané, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. 20,0% (59/295) des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps dirigés contre l'excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La pertinence clinique de ces anticorps anti-Herceptin et anti-rHuPH20 est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.

* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce

Après un an de traitement par Herceptin et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (de classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.

La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.

Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.

* Dysfonctionnement cardiaque

Dans le cadre de l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en association à une chimiothérapie néoadjuvante qui comportait quatre cycles d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m²). Après un suivi médian de plus de 70 mois, l'incidence de la défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque congestive était de 0,3% dans le bras de traitement par Herceptin i.v. et de 0,7% dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané. Chez les patients de poids corporel plus faible (<59 kg, le premier quartile de poids corporel), la dose fixe utilisée dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané n'était pas associée à un risque accru d'événements cardiaques ou à une diminution significative de la FEVG.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques allant jusqu'à 960 mg d'Herceptin sous-cutané ont été administrées sans effets indésirables rapportés.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC03

Mécanisme d'action

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG₁ kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.

Pharmacodynamique

Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.

Aussi bien les études in vitro que les essais menés chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.

Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.

Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.

Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.

Efficacité clinique

Cancer du sein au stade précoce

Formulation intraveineuse

Pour obtenir des informations détaillées à ce sujet, veuillez consulter l'information professionnelle d'Herceptin i.v..

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Formulation sous-cutanée

L'étude BO22227 (HannaH) a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement par Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la C_min du trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive). Des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles d'Herceptin i.v. ou d'Herceptin sous-cutané, en association à une chimiothérapie (docétaxel suivi de FEC), avant de subir une chirurgie. La chimiothérapie comportait quatre cycles de docétaxel à 75 mg/m² tous les 21 jours, suivis de quatre cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m²; épirubicine à 75 mg/m²; cyclophosphamide à 500 mg/m²] tous les 21 jours. Le traitement s'est poursuivi avec Herceptin sous-cutané ou Herceptin i.v., suivant la randomisation initiale des patients, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.

Dans le cadre de l'étude BO22227, l'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR (définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein), a montré des taux de 40,7% (IC à 95%: 34,7 - 46,9) dans le bras Herceptin i.v. et de 45,4% (IC à 95%: 39,2 - 51,7) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence absolue de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5% pour la différence des taux de pCR était de -4,0 pour une limite de non-infériorité pré-établie de -12,5%, démontrant ainsi la non-infériorité d'Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal d'évaluation.

Des analyses comportant un suivi à plus long terme (durée médiane de 41,3 mois dans le bras Herceptin i.v. et de 37,9 mois dans le bras Herceptin s.c.) ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité d'Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin i.v., avec des résultats comparables tant pour la survie sans événement (event-free survival, EFS) que pour la survie globale (overall survival, OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73% dans le bras Herceptin i.v. et de 76% dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90% dans le bras Herceptin i.v. et de 92% dans le bras Herceptin sous-cutané).

Pour la non-infériorité du co-critère principal d'évaluation pharmacocinétique, la valeur de C_min du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, voir «Pharmacocinétiques».

L'analyse finale après un suivi médian de plus de 70 mois a montré des résultats similaires pour l'EFS et l'OS chez les patients traités par Herceptin i.v. et chez les patients ayant reçu Herceptin SC. Dans les deux bras, le taux d'EFS à 6 ans était de 65% (population en ITT: HR=0,98 [IC à 95%: 0,74;1,29]) et le taux d'OS était de 84% (population en ITT: HR=0,94 [IC à 95%: 0,61;1,45]).

Passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa

L'étude MO22982 (PrefHER) a examiné le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. L'objectif principal était d'évaluer la préférence du patient vis-à-vis d'une perfusion intraveineuse d'Herceptin ou d'une injection sous-cutanée d'Herceptin (soit Herceptin en flacon, soit Herceptin en dispositif d'injection à usage unique). Dans le cadre de cette étude, deux cohortes (l'une utilisant Herceptin sous-cutané en flacon, l'autre Herceptin sous-cutané en dispositif d'injection à usage unique) ont été étudiées selon un schéma à 2 bras, en cross-over, avec des patients randomisés dans l'une des deux séquences de traitement par Herceptin administré toutes les trois semaines (Herceptin i.v. (cycles 1 à 4) → Herceptin s.c. (cycles 5 à 8) ou Herceptin s.c. (cycles 1 à 4) → Herceptin i.v. (cycles 5 à 8). Les patients étaient soit naïfs de traitement par Herceptin i.v. (20,3%), soit prétraités par Herceptin i.v. (79,7%) dans le cadre d'un traitement adjuvant en cours d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce. D'une manière générale, le passage de la formulation intraveineuse d'Herceptin à la formulation sous-cutanée d'Herceptin et vice versa a été bien toléré. Avant le passage d'une formulation à une autre (cycles 1 à 4), les taux des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3 et des arrêts de traitement dus à des événements indésirables étaient faibles (<5%) et comparables aux taux observés après le passage d'une formulation à une autre (cycles 5 à 8). Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n'a été rapporté.

Pharmacocinétique

Absorption

Non applicable.

Distribution

L'exposition au trastuzumab après l'administration d'Herceptin sous-cutané à une dose fixe de 600 mg toutes les trois semaines n'était pas inférieure à celle observée après l'administration intraveineuse d'Herceptin à une posologie ajustée au poids corporel toutes les trois semaines, à l'image de la concentration minimale de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 8 qui était 33% plus élevée dans le bras Herceptin sous-cutané que dans le bras Herceptin i.v.

La concentration moyenne de trastuzumab pendant la phase de traitement néoadjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 8, était de 78,7 μg/ml dans le bras Herceptin s.c. (écart-type (ET): 43,9 µg/ml) et de 57,8 μg/ml dans le bras Herceptin i.v. (ET: 30,3 µg/ml). Pendant la phase de traitement adjuvant, avant l'administration de la dose du cycle 13, les valeurs moyennes de la concentration minimale du trastuzumab étaient de 90,4 μg/ml (ET: 41,9 µg/ml) dans le bras Herceptin s.c. et de 62,1 μg/ml (ET: 37,1 µg/ml) dans le bras Herceptin i.v.

Les concentrations étaient quasiment à l'état d'équilibre tant avec la formulation intraveineuse d'Herceptin qu'avec Herceptin sous-cutané avant l'administration de la dose du cycle 8. Après l'administration de la dose d'Herceptin sous-cutané du cycle 8, les concentrations minimales de trastuzumab ont faiblement augmenté jusqu'au cycle 13 (<15%). La concentration minimale moyenne de trastuzumab précédant l'administration de la dose du cycle 18 était de 90,7 μg/ml et était comparable à celle du cycle 13, suggérant l'absence de nouvelle augmentation après le cycle 13.

Le T_max médian (temps jusqu'à l'obtention de la C_max) après l'administration d'Herceptin sous-cutané au cycle 7 était d'environ 3 jours, avec une variabilité interindividuelle élevée (intervalle de 1 à 14 jours). La C_max moyenne (concentration plasmatique maximale) était, comme on s'y attendait, plus basse dans le bras de traitement par Herceptin sous-cutané (149 μg/ml) que dans le bras de traitement par Herceptin i.v. (valeur en fin de perfusion: 221 μg/ml).

L'AUC_0-21 jours moyenne après la dose du cycle 7 était environ 10% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec Herceptin i.v. (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2268 μg/ml•jour et de 2056 μg/ml•jour). L'AUC_0-21 jours moyenne après la dose du cycle 12 était environ 20% plus élevée avec Herceptin sous-cutané qu'avec la formulation intraveineuse d'Herceptin (valeurs d'AUC moyennes respectives de 2610 μg/ml•jour et de 2179 μg/ml•jour).

La pharmacocinétique du trastuzumab après l'administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin ou d'Herceptin sous-cutané chez des patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce a été décrite au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population. La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme d'Herceptin sous-cutané a été estimée à 77,1% et la constante de vitesse d'absorption du premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance d'élimination linéaire était de 0,111 l/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 l. Le tableau ci-dessous présente les valeurs du paramètre d'exposition estimées par pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, ayant été traités par 600 mg d'Herceptin sous-cutané administrés toutes les trois semaines.

Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites pour les populations concernées (5^e - 95^e percentiles) pour le traitement par 600 mg d'Herceptin sous-cutané toutes les trois semaines chez les patients atteints de cancer du sein au stade précoce

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

La période d'élimination du trastuzumab après administration de la formulation intraveineuse d'Herceptin et après administration d'Herceptin sous-cutané a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la C_min,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).

Antigène HER2 circulant

Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6^e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.

Aucune donnée n'est disponible pour Herceptin sous-cutané à ce sujet.

Cinétique pour certains groupes de patients

Poids corporel

En raison de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée était dépendante du poids corporel.

Chez les patients avec un poids corporel inférieur à 51 kg, l'AUC moyenne du trastuzumab à l'état d'équilibre était environ 80% plus élevée après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v., alors que dans le groupe avec le poids corporel le plus élevé (>90 kg), l'AUC moyenne à l'état d'équilibre était 20% plus basse après l'administration d'Herceptin sous-cutané qu'après l'administration d'Herceptin i.v.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.

La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés. L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Le trastuzumab a été bien toléré par des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples.

Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques d'Herceptin ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus):

Les effets d'Herceptin ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par Herceptin, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.

Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et Herceptin sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par Herceptin n'a entraîné aucun effet indésirable.

Herceptin sous-cutané contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale d'Herceptin sous-cutané et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Herceptin.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène d'Herceptin.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg d'Herceptin i.v. utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.

Les études menées chez l'animal ne laissent apparaître aucun effet nocif direct ou indirect de la hyaluronidase recombinante humaine sur la fertilité.

Une étude de toxicité de 39 semaines a été menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs). Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.

Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 de cynomolgus recombinante et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.

Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryo-foetal n'a été observé.

Au cours d'une étude menée avec la rHuPH20 étudiant le développement embryonnaire/fœtal des souris, aucun indice de tératogénicité n'a été révélé.

Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée d'Herceptin sous-cutané. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose de bol d'Herceptin sous-cutané était administrée par inadvertance par voie intraveineuse.

L'évaluation globale de toutes les études menées chez l'animal disponibles a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Herceptin et les matériaux suivants:

• Seringues en polypropylène ou polycarbonate
• Aiguilles en acier inoxydable pour le transfert de la solution
• Aiguilles d'injection
• Bouchons en cône Luer en polyéthylène

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Les flacons ne doivent pas être conservés au-delà de 6 heures à température ambiante (pas au-delà de 30 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution de 5 ml contenant 600 mg est une solution injectable prête à l'emploi et ne doit pas être diluée.

Herceptin doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute présence éventuelle de particules solides ou une décoloration.

La solution injectable d'Herceptin est exclusivement destinée à un usage unique.

Après avoir été transféré du flacon perforable à la seringue, le médicament doit être utilisé immédiatement pour des raisons d’hygiène, car il ne contient pas d’agent conservateur antimicrobien. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, la préparation aura lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Après le transfert du flacon perforable à la seringue, le médicament possède une stabilité physique et chimique de 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et de 6 heures à température ambiante (ne pas conserver au-dessus de 30 °C) à la lumière diffuse du jour (durée de présence cumulée dans le flacon perforable et dans la seringue à température ambiante) (voir «Remarques particulières concernant le stockage»).

Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue afin d'éviter la déshydratation de la solution dans l'aiguille et ne pas compromettre la qualité du médicament. L'aiguille d'injection doit être fixée à la seringue juste avant l'administration, suivie par l'ajustement du volume à 5 ml.

Remarques concernant l'élimination

À la fin du traitement ou après son expiration, rapporter le médicament non utilisé dans son emballage original à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

65964 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.