Trevicta Injektionssuspension 175mg/0.875ml Fertigspritze 0.857ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paliperidon als Paliperidonpalmitat.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 20, Macrogolum 4000, Acidum citricum monohydricum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia. Gesamtgehalt Natrium pro Dosisstärke: 175 mg = 3.59 mg; 263 mg = 5.40 mg; 350 mg = 7.18 mg; 525 mg = 10.78 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bei Trevicta (Paliperidonpalmitat) Depot-Injektionssuspension zur intramuskulären Injektion handelt es sich um eine weisse bis cremefarbene Suspension in Fertigspritzen.

Eine Fertigspritze enthält:

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trevicta, eine injizierbare 3-Monatsformulierung von Paliperidonpalmitat, ist zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten indiziert, die mindestens vier Monate lang adäquat auf die injizierbare 1-Monatsformulierung von Paliperidonpalmitat eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Trevicta darf erst angewendet werden, nachdem der betreffende Patient mindestens vier Monate lang adäquat auf Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt wurde. Zur Festlegung einer einheitlichen Erhaltungsdosis wird empfohlen, die letzten beiden Dosen der Depotinjektion für 1 Monat vor Beginn der Anwendung von Trevicta in derselben Dosierungsstärke zu verabreichen.

Übliche Dosierung

Mit der Anwendung von Trevicta ist zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat zu beginnen. Die Trevicta-Dosis richtet sich dabei nach der Dosis der vorherigen Depotinjektion für 1 Monat (siehe Tabelle 1). Trevicta kann bis zu 7 Tage vor oder nach dem monatlichen Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat verabreicht werden.

Tabelle 1: Umrechnung der letzten Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat auf die Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 3 Monate (Trevicta) mithilfe des Multiplikationsfaktor 3.5

Zur Umrechnung der 25 mg Dosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach der Anfangsdosis sollte Trevicta im Abstand von 3 Monaten verabreicht werden. Bei Bedarf kann alle 3 Monate je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten eine Dosierungsanpassung in Stufen von 175 mg bis 525 mg durchgeführt werden. Aufgrund der langen Wirksamkeit von Trevicta ist das Ansprechen des Patienten auf eine veränderte Dosierung möglicherweise erst nach mehreren Monaten erkennbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen

Dosierungsfenster: Es sollten nach Möglichkeit keine Trevicta-Dosen ausgelassen werden. In Ausnahmefällen kann den Patienten die Injektion bis zu 2 Wochen vor oder nach dem 3-Monats-Zeitpunkt verabreicht werden.

Ausgelassene Dosis über einen Zeitraum von mehr als 3,5 bzw. bis zu 4 Monaten: Wenn seit der letzten Trevicta-Injektion mehr als 3,5 Monate (bis zu 4 Monate) vergangen sind, sollte Trevicta sobald wie möglich in der zuletzt angewendeten Dosis verabreicht werden. Die Folgeinjektionen sind dann wieder im Abstand von 3 Monaten zu geben.

Ausgelassene Dosis über einen Zeitraum von mehr als 4 bzw. bis zu 9 Monaten: Wenn seit der letzten Trevicta-Injektion mehr als 4 Monate (bis zu 9 Monate) vergangen sind, die nächste Trevicta-Dosis NICHT verabreichen. Stattdessen muss die Therapie nach dem in Tabelle 2 gezeigten Plan erneut eingeleitet werden.

Tabelle 2: Erneute Einleitung der Therapie nach Auslassen von Trevicta über einen Zeitraum von mehr als 4 bzw. bis zu 9 Monaten

^a Siehe die Rubrik: «Hinweise zur Anwendung» zur Auswahl der Injektionsnadel für den M. deltoideus nach Körpergewicht.

Ausgelassene Dosis über einen Zeitraum von mehr als 9 Monaten: Wenn seit der letzten Trevicta-Injektion mehr als 9 Monate vergangen sind, ist die Therapie mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat nach den Angaben in der Fachinformation für dieses Präparat noch einmal von vorne zu beginnen. Die Anwendung von Trevicta kann dann fortgesetzt werden, nachdem der betreffende Patient mindestens vier Monate lang adäquat mit der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat eingestellt wurde.

Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Trevicta

Trevicta ist erst dann anzuwenden, nachdem der betreffende Patient mindestens vier Monate lang adäquat mit dem Paliperidonpalmitat-Präparat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt wurde (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»).

Wenn Trevicta abgesetzt wird, ist die verlängerte Freisetzung des Wirkstoffes zu berücksichtigen. Wie es auch bei anderen Antipsychotika empfohlen wird, sollte der fortgesetzte Bedarf einer Medikation gegen vorhandene extrapyramidale Symptome (EPS) regelmässig neu beurteilt werden.

Umstellung von Trevicta auf Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat

Zur Umstellung von Trevicta auf Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt anstelle der Trevicta-Dosis eine Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat in der entsprechenden, 3,5 Mal niedrigeren Dosis verabreicht werden (siehe Tabelle 3). Danach sollte die Verabreichung der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat in monatlichen Abständen fortgesetzt werden.

Tabelle 3: Umrechnung der letzten Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 3 Monate (Trevicta) auf die Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat mithilfe des Multiplikationsfaktor 3,5

Auf die Einleitungsdosierung, wie sie in der Fachinformation für Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat beschrieben ist, kann verzichtet werden.

Umstellung von Trevicta auf orale Paliperidon-Retardtabletten

Zur Umstellung von Trevicta auf orale Paliperidon-Retardtabletten sollte 3 Monate nach der letzten Trevicta-Dosis mit der täglichen Dosierung der Paliperidon-Retardtabletten begonnen und die Umstellung im Lauf der nächsten Monate durchgeführt werden (siehe Tabelle 4). Tabelle 4 enthält einen Plan zur Umrechnung der Dosierung, um bei Patienten mit zuvor stabiler Dosierung von Trevicta bei Anwendung von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich eine vergleichbare Paliperidon-Exposition zu erreichen.

Tabelle 4: Erforderliches Schema zur Umstellung von Trevicta auf Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich, um eine verlgeichbare Paliperidon-Exposition zu erreichen*

* Dosen der oralen Paliperidon-Retardtabletten sollten unter Berücksichtigung des Umstellungsgrundes, des Ansprechens auf die vorhergehende Behandlung mit Paliperidon, der Schwere der psychotischen Symptome und/oder der Verträglichkeit individuell abgestimmt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Paliperidon nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance ≥50 bis <80 ml/min) wird bei der Einleitung der Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eine Dosierungsanpassung vorgenommen; eine Dosierungsanpassung von Trevicta ist nicht erforderlich. Wie unter «Übliche Dosierung» vorstehend beschrieben, erfolgt die Umstellung auf Trevicta mit einer Dosis im Verhältnis von 3,5 zu 1 gegenüber der letzten stabilisierten Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat. Die empfohlene Höchstdosis von Trevicta bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 350 mg.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance <50 ml/min) wird Trevicta nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion wird im Allgemeinen dieselbe Dosierung von Trevicta empfohlen wie für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann, ist hinsichtlich der Dosierungsempfehlungen bei solchen Patienten die Rubrik «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen» oben zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trevicta bei Patienten <18 Jahren sind nicht untersucht.

Andere Patientengruppen

Für Trevicta werden keine Dosierungsanpassungen auf der Grundlage von Geschlecht, Ethnizität oder Raucherstatus empfohlen. (Hinsichtlich schwangerer und stillender Frauen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)

Art der Anwendung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und Verfärbung unterzogen werden. Es ist wichtig, die Spritze innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung von Trevicta an den Patienten mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension herzustellen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).

Trevicta ist nur für die intramuskuläre Anwendung bestimmt. Nicht intravasal oder subkutan verabreichen. Die versehentliche Injektion in ein Blutgefäss ist zu vermeiden. Jede Injektion darf nur von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden. Die Dosis ist als Einzelinjektion zu verabreichen; die Dosis darf nicht auf mehrere Injektionen aufgeteilt verabreicht werden. Die Injektion ist langsam und tief in den M. deltoideus oder M. gluteus zu verabreichen.

Trevicta darf nur mit den weitlumigen Nadeln verabreicht werden, die der Trevicta-Packung beiliegen. Die Nadeln aus der Packung mit dem Paliperidonpalmitat-Depotinjektionspräparat für 1 Monat oder andere handelsübliche Nadeln dürfen nicht zur Verabreichung von Trevicta verwendet werden.

Die empfohlene Nadelgrösse zur Verabreichung von Trevicta in den M. deltoideus richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Für Patienten ≥90 kg (≥200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1,5 Zoll (3,81 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Für Patienten <90 kg (<200 lbs) wird die weitlumige Nadel mit der Länge 1 Zoll (2,54 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Die Injektion in die Mitte des M. deltoideus verabreichen. Die Injektionen abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln verabreichen.

Für die Verabreichung von Trevicta in den M. gluteus wird, unabhängig vom Körpergewicht, die weitlumige Nadel mit der Länge 1½ Zoll (3,81 cm) und einem Aussendurchmesser von 22 Gauge empfohlen. Die Injektion in den oberen äusseren Quadranten des M. gluteus verabreichen. Die Injektionen abwechselnd in einen der beiden Gluteusmuskeln verabreichen.

Da es sich bei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt, ist bei der Verabreichung von Trevicta zusammen mit Risperidon oder mit oralem Paliperidon über einen längeren Zeitraum hinweg Vorsicht geboten. Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Trevicta und anderen Antipsychotika ist begrenzt.

Unvollständige Verabreichung: Zur Vermeidung einer unvollständigen Verabreichung von Trevicta ist darauf zu achten, die Fertigspritze vor der Verabreichung mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension zu erzeugen [siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»]. Sollte es dennoch dazu kommen, dass eine Dosis nicht vollständig verabreicht wird, die in der Spritze verbliebene Restdosis nicht erneut injizieren und keine weitere Dosis verabreichen. Stattdessen den Patienten bis zur nächsten geplanten 3-Monats-Injektion von Trevicta engmaschig überwachen und entsprechend behandeln.

Kontraindikationen

Trevicta ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Paliperidon oder einen der Bestandteile der Rezeptur kontraindiziert. Da es sich bei Paliperidon um einen aktiven Metaboliten von Risperidon handelt, ist Trevicta bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Risperidon kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Paliperidon war in klinischen Studien nach Gabe einer Einzeldosis Trevicta bis zu 18 Monate im Plasma nachweisbar. Die langandauernde Freisetzung von Paliperidon bei Anwendung von Trevicta sollte in die therapeutischen Überlegungen miteinbezogen werden, insbesondere hinsichtlich unerwünschter Wirkungen, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen sowie bezüglich Schwangerschaft und Stillzeit.

Malignes Neuroleptika-Syndrom

In Verbindung mit Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon, wurde über ein malignes Neuroleptika-Syndrom (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Creatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Weitere klinische Anzeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akute Niereninsuffizienz sein. Wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, sollten alle Antipsychotika, einschliesslich Trevicta, abgesetzt werden. Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.

Spätdyskinesie/extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion einer Spätdyskinesie in Zusammenhang gebracht, die durch unwillkürliche, rhythmische Bewegungen vor allem der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert ist. Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Spätdyskinesie sollte in Erwägung gezogen werden, sämtliche Antipsychotika, einschliesslich Trevicta, abzusetzen. Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.

Extrapyramidale Symptome und Psychostimulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).

QT-Intervall

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Trevicta Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom verordnet wird, sowie bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter QT-verlängernder Wirkung.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden bei Patienten, welche orales Risperidon oder orales Paliperidon zuvor vertragen hatten, sehr selten Fälle anaphylaktischer Reaktionen nach der Verabreichung von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Trevicta zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen».)

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Es liegen Berichte über das Auftreten von Hyperglykämie, eines Diabetes mellitus und eine Verschlechterung einer bereits vorhandenen Diabeteserkrankung während der Behandlung mit Antipsychotika vor. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Atypika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Basisrisikos des Auftretens eines Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die erhöhte Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. In Anbetracht dieser Einflussfaktoren kann der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Atypika und Hyperglykämie-bedingten unerwünschten Ereignissen nicht als geklärt betrachtet werden. Alle Patienten unter Behandlung mit Atypika, einschliesslich Trevicta, sollten auf Symptome einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von Atypika wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Es wird empfohlen, das Gewicht der Patienten klinisch zu überwachen.

Orthostatische Hypotonie

Bei manchen Patienten kann Paliperidon aufgrund seiner alpha-adrenerg blockierenden Wirkung eine orthostatische Hypotonie induzieren. Trevicta sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulärer Krankheit oder Störungen, welche den Patienten gegenüber einer Hypotonie anfällig machen (z.B. Dehydrierung, Hypovolämie und Behandlung mit Antihypertensiva), mit Vorsicht angewendet werden.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika sollte Trevicta bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen Zuständen, welche die Anfallsschwelle senken könnten, bedachtsam angewendet werden.

Ältere Patienten mit Demenz

Trevicta ist bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht worden.

Gesamtmortalität

In einer Metaanalyse von 17 kontrollierten klinischen Prüfungen war das Sterberisiko bei älteren Patienten mit Demenz unter Behandlung mit anderen Atypika wie Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin im Placebovergleich erhöht. Unter Behandlung mit Risperidon betrug die Mortalität 4% gegenüber 3,1% bei Gabe eines Placebos.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

In placebokontrollierten Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz unter Behandlung mit bestimmten Atypika wie Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin war die Inzidenz zerebrovaskulärer unerwünschter Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken), von denen einige zum Tode führten, im Placebovergleich erhöht.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Es liegen Berichte über das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose in Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika, einschliesslich Paliperidon, vor. Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung trat Agranulozytose sehr selten auf (bei weniger als 1 von 10000 Patienten).

Patienten mit klinisch bedeutsamer niedriger Leukozytenzahl (LEU) oder medikamenteninduzierter Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte sollten in den ersten Therapiemonaten überwacht werden. Beim ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls des LEU-Werts, und wenn keine anderen ursächlichen Faktoren vorliegen, sollte eine Beendigung der Therapie mit Trevicta in Betracht gezogen werden.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten aufmerksam im Hinblick auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion überwacht und unverzüglich behandelt werden, wenn solche Symptome bzw. Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1× 10⁹/l) sollte die Gabe von Trevicta beendet und der LEU-Wert kontrolliert werden, bis er sich wieder normalisiert hat.

Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.

Venöse Thromboembolie

Es sind Fälle einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Anwendung von Antipsychotika beschrieben worden. Da bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika häufig erworbene VTE-Risikofaktoren vorliegen, sollten vor und während der Therapie mit Trevicta alle möglichen VTE-Risikofaktoren abgeklärt und entsprechende Präventionsmassnahmen durchgeführt werden.

Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz

Bei der Verordnung von Antipsychotika wie Trevicta an Patienten mit der Parkinson-Krankheit oder Lewy-Körper-Demenz (engl. Dementia with Lewy Bodies, DLB) sind von Ärzteseite die Risiken gegenüber dem Nutzen einer solchen Behandlung abzuwägen, da bei beiden Patientengruppen unter Umständen das Risiko eines malignen Neuroleptika-Syndroms erhöht ist und eine verstärkte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika vorliegt. Letztere kann sich beispielsweise als Verwirrtheit, Sopor, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen sowie in Form von extrapyramidalen Symptomen äussern.

Priapismus

Es wurde berichtet, dass Arzneimittel mit alpha-adrenerg blockierender Wirkung Priapismus verursachen. Bei Paliperidon wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung über Priapismus berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Regulierung der Körpertemperatur

Mit Antipsychotika wurden Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, in Verbindung gebracht. Es wird zu entsprechender Umsicht geraten, wenn Patienten Trevicta verordnet wird, bei denen es umständehalber zu einer Erhöhung der Körperkerntemperatur kommen kann, z.B. aufgrund intensiver körperlicher Belastung, extreme Hitzeeinwirkung, bei Anwendung von Begleitmedikamenten mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

Verabreichung

Es ist darauf zu achten, Trevicta nicht versehentlich in ein Blutgefäss zu injizieren.

Intraoperatives Floppy Iris Syndrom

Bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie beispielsweise Trevicta, wurde bei Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

IFIS kann das Risiko für Augenkomplikationen während und nach der Operation erhöhen. Der Augenchirurg ist vor dem Eingriff auf die aktuelle oder frühere Anwendung von Medikamenten mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung aufmerksam zu machen. Der mögliche Nutzen der Beendigung der Alphablocker-Therapie vor der Kataraktoperation wurde nicht untersucht und ist gegenüber dem Risiko in Verbindung mit der Beendigung der Antipsychotika-Therapie abzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wenn Trevicta zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter QT-verlängernder Wirkung verordnet ist, wird zur Vorsicht geraten.

Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), sollten zur Beurteilung möglicher Arzneimittelinteraktionen die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon berücksichtigt werden.

Wirkung von Trevicta auf andere Arzneimittel

Es ist nicht davon auszugehen, dass Paliperidon klinisch bedeutsame pharmakokinetische Interaktionen mit Substanzen verursacht, die von Cytochrom-P-450-Isozymen umgesetzt werden. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen, dass Paliperidon die Verstoffwechselung von Substanzen, die von Cytochrom-P-450-Isozymen wie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 umgesetzt werden, nicht in wesentlichem Umfang hemmt. Die Clearance von Substanzen, die auf klinisch massgebliche Weise über diese Stoffwechselwege abgebaut werden, wird daher von Paliperidon voraussichtlich nicht gehemmt. Paliperidon hat vermutlich auch keine enzyminduzierenden Eigenschaften.

In hohen Konzentrationen geht von Paliperidon eine schwache Hemmwirkung auf das P-Glykoprotein (P-gp) aus. Es liegen keine In vivo-Daten vor, und die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

In Anbetracht dessen, dass Paliperidon hauptsächlich im ZNS wirkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollte Trevicta in Kombination mit anderen zentral wirkenden Substanzen und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden. Paliperidon kann als Antagonist von Levodopa und anderen Dopaminagonisten wirken.

Aufgrund der Möglichkeit der Induktion einer orthostatischen Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Orthostatische Hypotonie) ist unter Umständen ein additiver Effekt zu beobachten, wenn Trevicta zusammen mit anderen Therapeutika angewendet wird, die ebenfalls diese Wirkung haben.

Die Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten im Fliessgleichgewicht, bzw. Steady-State (einmal täglich 12 mg) zusammen mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich 500 mg bis 2000 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Valproat im Steady-State.

Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Trevicta und Lithium ist unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Trevicta

Paliperidon ist kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A5. Eine Interaktion zwischen Inhibitoren oder Induktoren dieser Isozyme dürfte daher unwahrscheinlich sein. Während aus In vitro-Studien zwar hervorgeht, dass CYP2D6 und CYP3A4 möglicherweise minimal in die Verstoffwechselung von Paliperidon involviert sind, gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dass dieser Einfluss signifikant ist. In vitro-Studien zeigen, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat ist.

Paliperidon wird in begrenztem Umfang von CYP2D6 umgesetzt (siehe «Pharmakokinetik»: Metabolismus und Elimination). In einer Interaktionsstudie bei gesunden Freiwilligen, denen orales Paliperidon zusammen mit Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, verabreicht worden war, waren keine klinisch relevanten Einflüsse auf die Pharmakokinetik von Paliperidon zu beobachten.

Orales Paliperidon-Retard einmal täglich zusammen mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich bewirkte eine Verringerung der mittleren C_max und des AUC-Werts im Steady-State von Paliperidon um ungefähr 37%. Dieser Rückgang ist in wesentlichem Umfang auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich als Ergebnis einer Induktion von renalem P-gp durch Carbamazepin. Eine geringfügige Reduzierung der unverändert im Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt den Schluss zu, dass der CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der Anwendung zusammen mit Carbamazepin kaum beeinflusst wurden. Bei Einleitung einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Trevicta-Dosis neu überprüft und bei Bedarf erhöht werden. Umgekehrt sollte bei Beendigung einer Behandlung mit Carbamazepin die Trevicta-Dosis gleichfalls überprüft und bei Bedarf reduziert werden. Dabei ist die lange Wirksamkeit von Trevicta zu berücksichtigen.

Paliperidon liegt bei physiologischen pH-Werten als Kation vor und wird vorwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, ungefähr je zur Hälfte durch Filtration und durch aktive Ausscheidung. Bei Anwendung zusammen mit Trimethoprim, einem Arzneimittel mit bekannter Hemmwirkung auf den aktiven Arzneistoffkationentransport in der Niere, wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon festgestellt.

Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Paliperidon-Retardtabletten als Einzeldosis von 12 mg mit Divalproex Natrium-Retardtabletten (einmal täglich zwei 500-mg-Tabletten) führte zu einer Erhöhung der C_max und des AUC-Werts von Paliperidon um cirka 50%, vermutlich als Ergebnis einer verstärkten Absorption über die Mundschleimhaut. Da kein signifikanter Einfluss auf die systemische Clearance festgestellt wurde, wäre auch zwischen Divalproex Natrium-Retardtabletten und Trevicta als intramuskuläre Injektion keine klinisch bedeutsame Interaktion zu erwarten. Es wurden jedoch keine Untersuchungen zu dieser Interaktion mit Trevicta durchgeführt.

Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Lithium und Trevicta ist unwahrscheinlich.

Anwendung von Trevicta zusammen mit Risperidon oder oralem Paliperidon

Da es sich bei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt, ist bei der Verabreichung von Trevicta zusammen mit Risperidon oder mit oralem Paliperidon über längere Zeiträume hinweg Vorsicht geboten. Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Trevicta und anderen Antipsychotika ist begrenzt.

Gleichzeitige Anwendung von Trevicta mit Psychostimulanzien

Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat oder oral dosiertem Paliperidon bei Anwendung während einer Schwangerschaft wurde nicht untersucht.

Eine retrospektive observative Kohortenstudie auf der Grundlage einer US-Datenbank mit abgerechneten Gesundheitsversorgungsleistungen verglich das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Lebendgeburten zwischen Frauen mit und solchen ohne Anwendung von Antipsychotika im ersten Schwangerschaftstrimenon. In dieser Studie wurde keine konkrete Beurteilung von Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, durchgeführt. Das Risiko angeborener Fehlbildungen bei Anwendung von Risperidon war nach Anpassung im Hinblick auf Störvariablen in der Datenbank gegenüber der Nichtanwendung von Antipsychotika erhöht (relatives Risiko = 1,26, 95%-KI: 1,02-1,56). Es wurde kein biologischer Mechanismus identifiziert, der diese Feststellung erklären konnte, und in präklinischen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser observativen Einzelstudie wurde kein Kausalzusammenhang zwischen der Risperidonexposition in utero und den angeborenen Fehlbildungen erkannt.

Bei Neugeborenen, deren Mütter im dritten Trimenon der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Paliperidon) angewendet haben, besteht nach der Geburt ein Risiko des Auftretens von extrapyramidalen Symptomen und/oder von Entzugssymptomen, deren Intensität unter Umständen variieren kann, wie beispielsweise Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Fütterstörungen. Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Da Paliperidon nach Gabe einer Einzeldosis Trevicta bis zu 18 Monate lang im Plasma nachweisbar war, sollte die lange Wirksamkeit von Trevicta in die Überlegungen einbezogen werden. Eine maternale Exposition gegenüber Trevicta vor und während der Schwangerschaft kann unerwünschte Wirkungen beim Neugeborenen hervorrufen.

Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (s. «Präklinische Daten»).

Trevicta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig. Der Einfluss von Trevicta auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien mit Paliperidon und in Probandenstudien mit Risperidon ging Paliperidon in die Muttermilch über. Trevicta soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Da Paliperidon nach Gabe einer Einzeldosis Trevicta bis zu 18 Monate lang im Plasma nachweisbar war, sollte die lange Wirksamkeit von Trevicta in die Überlegungen einbezogen werden, da auch bei Anwendung von Trevicta lange vor dem Stillen ein Risiko für den Säugling bestehen kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch die Anwendung von Trevicta können sich Auswirkungen auf Tätigkeiten einstellen, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, und Sehstörungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte daher angeraten werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, bis der Grad ihres individuellen Beeinflussungspotenzials bekannt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Im folgenden Abschnitt werden die unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf Basis einer gründlichen Bewertung der vorliegenden Informationen über die unerwünschten Ereignisse ein plausibler Zusammenhang mit der Anwendung von Paliperidonpalmitat angenommen wird. In einzelnen Fällen kann ein ursächlicher Zusammenhang mit Paliperidonpalmitat nicht zuverlässig festgestellt werden. Da klinische Studien zudem unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel beobachteten Häufigkeit unerwünschter Wirkungen verglichen werden und entspricht nicht unbedingt der in der klinischen Praxis beobachteten Auftretenshäufigkeit.

Daten aus klinischen Studien

Die am häufigsten festgestellten unerwünschten Wirkungen, die in zwei doppelblinden kontrollierten klinischen Prüfungen von Trevicta bei ≥5% der Patienten gemeldet wurden, waren Gewichtszunahme, Infektion der oberen Atemwege, Angstzustände, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher ist das Nebenwirkungsprofil jeder dieser beiden Verbindungen (sowohl ihrer oralen als auch ihrer injizierbaren Darreichungsformen) auch für die jeweils andere Verbindung relevant. Die berichteten unerwünschten Wirkungen von Risperidon können auch unter Paliperidon auftreten und sind der Fachinformation für Risperidon zu entnehmen.

Nachstehend sind alle unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die bei Anwendung von Paliperidon und/oder Risperidon berichtet wurden. Sie sind nach Häufigkeitsgruppen angeordnet, wobei die Schätzungen auf den klinischen Studien mit Xeplion und Trevicta beruhen. Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Influenza.

Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Infektion der Atemwege, Sinusitis, Zystitis, Ohreninfektion, Tonsillitis, Onychomykose, Zellulitis.

Selten: Augeninfektion, Akrodermatitis, subkutaner Abszess.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Reduzierte Anzahl der weissen Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Anämie.

Selten: Neutropenie, erhöhte Anzahl der Eosinophilen.

Nicht bekannt: Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperprolaktinämie^a.

Selten: Unangemessene Ausschüttung des antidiuretischen Hormons, Vorhandensein von Glukose im Urin.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hyperinsulinämie, verstärkter Appetit, Anorexie, verminderter Appetit, erhöhter Triglyzeridspiegel im Blut, erhöhter Cholesterinspiegel im Blut.

Selten: Diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie, Polydipsie.

Nicht bekannt: Wasservergiftung.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit^c.

Häufig: Agitiertheit, Depression, Angstzustand.

Gelegentlich: Schlafstörung, verminderte Libido, Nervosität, Alptraum.

Selten: Manie, Katatonie, Somnambulismus, Verwirrtheitszustand, emotionale Abstumpfung, Anorgasmie.

Nicht bekannt: Schlafbezogene Essstörung (unkontrollierte Essenseinnahme beim Schlafwandeln).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parkinsonismus^b, Akathisie^b, Sedierung/Schläfrigkeit, Dystonie^b, Schwindel, Dyskinesie^b, Tremor, Kopfschmerz.

Gelegentlich: Tardive Dyskinesie, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, Lagerungsschwindel, Aufmerksamkeitsstörung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypoästhesie, Parästhesie.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, zerebrale Ischämie, kein Ansprechen auf Reize, Bewusstlosigkeit, getrübter Bewusstseinszustand, Konvulsion^c, Gleichgewichtsstörung.

Nicht bekannt: Diabetisches Koma, Koordinationsstörung, Titubation des Kopfes.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Konjunktivitis, Augentrockenheit.

Selten: Glaukom, Störung der Augenbewegungen, Augenrollen, Photophobie, verstärkte Tränensekretion, okuläre Hyperämie.

Nicht bekannt: Floppy-Iris-Syndrom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Tachykardie.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Erregungsleitungsstörung, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, anomales Elektrokardiogramm, Palpitationen.

Selten: Vorhofflimmern, Sinusarrhythmien.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Selten: Venenthrombose, Flushing.

Nicht bekannt: Pulmonale Embolie, Ischämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, verstopfte Nase.

Gelegentlich: Dyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen, Epistaxis.

Selten: Schlafapnoe-Syndrom, Lungenstauung, Atemwegsverengung, Keuchatmung.

Nicht bekannt: Hyperventilation, Aspirationspneumonie, Rasseln, Dysphonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalprobleme, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: Abdominalbeschwerden, Gastroenteritis, Mundtrockenheit, Flatulenz.

Selten: Pankreatitis, geschwollene Zunge, Darminkontinenz, Fäkalom, Dysphagie, Cheilitis.

Nicht bekannt: Darmobstruktion, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Transaminase-Werte.

Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase-Werte, erhöhte Leberenzym-Werte.

Nicht bekannt: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria, Juckreiz, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Akne.

Selten: Arzneimittelexanthem, Hyperkeratose, Schuppen.

Nicht bekannt: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale Nekrolyse, Hautverfärbung, seborrhoische Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Gelegentlich: Erhöhter Kreatinphosphokinasespiegel im Blut, Muskelspasmen, Gelenksteifheit, Muskelschwäche, Nackenschmerzen.

Selten: Gelenkschwellung.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, anomale Haltung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harninkontinenz, Pollakisurie, Dysurie.

Selten: Harnverhaltung.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Amenorrhö.

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung, verzögerte Menstruation, Menstruationsstörung^c, Gynäkomastie, Galaktorrhö, sexuelle Dysfunktion, Brustschmerzen.

Selten: Brustbeschwerden, Stauungserscheinungen der Brust, Brustvergrösserung, Scheidenausfluss.

Nicht bekannt: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Asthenie, starke Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem^c, anomales Gangbild, Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, Unwohlsein, Verhärtung.

Selten: Hypothermie, Schüttelfrost, erhöhte Körpertemperatur, Durst, Arzneimittelentzugssyndrom, Abszess an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle, Zyste an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle.

Nicht bekannt: Verringerte Körpertemperatur, Nekrose an der Injektionsstelle, Ulzeration an der Injektionsstelle.

^a Siehe «Labortests» unten.

^b Siehe «Extrapyramidale Symptome» unten.

^c Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schliesst ein: Konvulsion, Grand-Mal-Konvulsion; Menstruationsstörung schliesst ein: Menstruationsstörung, verzögerte Menstruation, unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhö; Ödem schliesst ein: generalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem.

Ereignisse von besonderem Interesse für die Klasse

Extrapyramidale Symptome (EPS). Daten aus der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»: Klinische Wirksamkeit) zeigten, dass die Inzidenz EPS-bedingter UE in der Trevicta-Gruppe höher war (13 Patienten [8,1%]) als in der Placebogruppe (5 Patienten [3,4%]). Die Beurteilung von EPS umfasste eine kombinierte Analyse der folgenden EPS-Gruppen: Dyskinesie, Dystonie, Hyperkinesie, Parkinsonismus und Tremor.

Gewichtszunahme. In der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention kam es bei 15 Patienten (10%) in der Trevicta-Gruppe und bei 1 Patienten (1%) in der Placebogruppe zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase zu einer auffälligen Erhöhung des Körpergewichts um ≥7%. Umgekehrt kam es bei 2 Patienten (1%) in der Trevicta-Gruppe und bei 12 Patienten (8%) in der Placebogruppe zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase zu einer auffälligen Verringerung des Körpergewichts (≥7%). Die mittleren Veränderungen des Körpergewichts zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase beliefen sich in der Trevicta-Gruppe auf +0,94 kg und in der Placebogruppe auf -1,28 kg.

Labortests: Serumprolaktin. In der doppelblinden placebokontrollierten Phase der Langzeitstudie zur Rezidivprävention wurden Erhöhungen der Prolaktinspiegel über den Referenzbereich (>13,13 ng/ml bei Männern und >26,72 ng/ml bei Frauen) hinaus in der Trevicta-Gruppe bei einem höheren Anteil beobachtet als in der Placebogruppe (9% vs. 3% bzw. 5% vs. 1%). In der Trevicta-Gruppe betrug die mittlere Veränderung zwischen Beginn und Endpunkt der doppelblinden Phase bei Männern +2,90 ng/ml (vs. -10,26 ng/ml in der Placebogruppe) und bei Frauen +7,48 ng/ml (vs. -32,93 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Frau (2,4%) in der Trevicta-Gruppe entwickelte eine unerwünschte Wirkung in Form einer Amenorrhö, während bei den Frauen in der Placebogruppe keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen festgestellt wurden. Bei den Männern beider Gruppen gab es keine potenziell prolaktinbedingten unerwünschten Wirkungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Weil Trevicta von medizinischem Fachpersonal zu verabreichen ist, ist das Risiko einer Überdosierung durch die Patienten gering.

Anzeichen und Symptome

Bei den zu erwartenden Anzeichen und Symptomen handelt es sich im Allgemeinen um solche, die in Folge einer übermässigen Steigerung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon auftreten, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierungen von oralem Paliperidon wurde über Torsade-de-Pointes-Tachykardien und Ventrikelflimmern berichtet. Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Substanzen in Betracht gezogen werden.

Behandlung

Bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Wiederherstellung sollten die verlängerte Freisetzung [Depotwirkung] von Trevicta und die lange scheinbare Halbwertszeit von Paliperidon in die Erwägungen einbezogen werden. Es gibt kein spezielles Gegenmittel gegen Paliperidon. Es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Es ist dafür zu sorgen, dass die Atemwege frei sind und frei bleiben und dass eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung gewährleistet sind. Es ist unverzüglich mit dem kardiovaskulären Monitoring zu beginnen, das ausserdem eine Dauerüberwachung per Elektrokardiogramm auf mögliche Arrhythmien einschliessen sollte. Hypotonie und Kreislaufversagen sollten mit geeigneten Massnahmen, zum Beispiel mit der intravenösen Einleitung von Flüssigkeit und/oder der Gabe von Sympathomimetika, behandelt werden. Bei starken extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika verabreicht werden. Der Patient sollte bis zur Wiederherstellung engmaschig betreut und überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N05AX13

Trevicta enthält ein razemisches Gemisch aus (+)- und (-)-Paliperidon.

Wirkungsmechanismus

Paliperidonpalmitat, der Wirkstoff in Trevicta, ist eine psychotrope Substanz, die der chemischen Klasse der Benzisoxazolderivative zugeordnet wird (atypisches neuroleptisches Antipsychotikum). Trevicta enthält ein racemisches Gemisch von (+)- und (-)-Paliperidon.

Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe «Präklinische Daten»). Paliperidon ist ein zentral wirkender aktiver Dopamin-D₂-Antagonist mit überwiegend serotonerger 5-HT_2A-antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus wirkt Paliperidon auch als Antagonist an α₁- und α₂-adrenergen Rezeptoren und an H₁-histaminergen Rezeptoren. Es hat keine Affinität für cholinerge muskarinische oder β1- und β2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)– und (-)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ ähnlich.

Wie bei anderen Substanzen mit Wirksamkeit bei Schizophrenie ist auch der Wirkmechanismus von Paliperidon nicht bekannt. Es wurden die Vermutung geäussert, dass die therapeutische Aktivität von Paliperidon bei Schizophrenie auf einem Dopamin-Typ-2(D₂)- und einem Serotonin-Typ-2(5HT_2A)-Rezeptorantagonismus beruht. Einige der sonstigen Wirkungen von Paliperidon lassen sich möglicherweise durch einen Antagonismus an anderen Rezeptoren als D₂ und 5HT_2A erklären.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Trevicta in der Behandlung von Schizophrenie wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie zur Rezidivprävention bzw. mit randomisiertem Entzug und in einer doppelblinden Langzeitstudie der Nichtunterlegenheit mit aktiver Kontrolle bei Patienten untersucht, die mindestens 4 Monate lang adäquat mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt worden waren.

Studie zur Rezidivprävention bzw. mit randomisiertem Entzug

In der randomisierten Langzeit-Entzugsstudie wurden 506 erwachsene Patienten, welche die DSM IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Übergangsphase aufgenommen und 17 Wochen lang mit flexiblen Dosen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat in den Delta- oder Gluteusmuskel (50–150 mg) behandelt (in Woche 5 und 9 wurden Dosisanpassungen durchgeführt). Insgesamt 379 Patienten erhielten dann in der offenen Stabilisierungsphase eine Einzeldosis von Trevicta entweder in den Delta- oder in den Gluteusmuskel (die Dosis entsprach dem 3,5-Fachen der letzten Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat). Patienten, die am Ende der 12-wöchigen Stabilisierungsphase als klinisch stabil erachtet wurden, wurden dann im Verhältnis 1:1 randomisiert, um in einer doppelblinden Phase unterschiedlicher Dauer Trevicta oder Placebo zu erhalten (die Trevicta-Dosis entsprach der letzten, in der Stabilisierungsphase verabreichten Dosis; diese Dosis wurde während der gesamten doppelblinden Phase beibehalten). In dieser Phase wurden 305 Patienten mit stabiler Symptomatik randomisiert, um die Behandlung mit Trevicta (n = 160) oder Placebo (n = 145) bis zum Eintreten eines Rezidivs, dem vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie oder bis zum Studienende fortzusetzen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Rezidiv. Eine planmässige Zwischenanalyse, die durchgeführt wurde, nachdem 283 Patienten randomisiert und 42 Rezidivereignisse verzeichnet worden waren, zeigte einen statistisch signifikant längeren Zeitraum (p <0,001) bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten unter Behandlung mit Trevicta im Vergleich zum Placebo. Bei 23% der Patienten in der Placebogruppe und bei 7,4% der Patienten in der Trevicta-Gruppe trat ein Rezidivereignis ein. Die Studie wurde auf der Grundlage dieser Wirksamkeitsergebnisse abgebrochen. Das Hazard-Ratio betrug 3,45 (95%-KI: 1,73; 6,88), d.h. es wurde eine Senkung des Rezidivrisikos mit Trevicta um 71% im Vergleich zu Placebo erzielt. In Abbildung 1 ist ein Kaplan-Meier-Plot des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs nach Behandlungsgruppe dargestellt. Ausserdem ist der Zeitraum bis zum Eintreten eines Rezidivs in der Placebogruppe dargestellt (Median 274 Tage), der signifikant kürzer war als in der Trevicta-Gruppe (aufgrund des geringen prozentualen Anteils der Patienten mit Rezidiv [7,4%] war hier keine Schätzung des Medians möglich).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs – Zwischenanalyse

Nichtunterlegenheitsstudie

In der Nichtunterlegenheitsstudie wurden 1429 Patienten mit akuter Krankheit (mittlerer PANSS-Gesamtscore zum Baseline-Zeitpunkt: 85,7) in die offene Phase aufgenommen und 17 Wochen lang mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelt. Die Dosis konnte bei den Injektionen in Woche 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 150 mg) und als Injektionsstelle kam der Delta- oder Gluteusmuskel in Frage. Von den Patienten, welche in Woche 14 und 17 die Randomisierungskriterien erfüllten, wurden 1016 im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder weiter monatliche Injektionen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat zu erhalten oder auf Trevicta umgestellt zu werden, wobei in diesem Fall das 3,5-Fache der Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat aus Woche 9 und 13 angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug jeweils 48 Wochen. Die Patienten erhielten Trevicta einmal alle 3 Monate und in den anderen Monaten Placeboinjektionen, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war der prozentuale Anteil der Patienten ohne Rezidiv am Ende der 48-wöchigen doppelblinden Phase ausgehend von dem Kaplan-Meier-Schätzwert nach 48 Wochen (Trevicta: 91,2%, Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat: 90,0%). Die mittlere (SD) Expositionsdauer während der doppelblinden Phase betrug in der mit Trevicta behandelten Gruppe 295 (88) Tage und in der mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelten Gruppe 287 (96) Tage. Aufgrund des geringen Anteils der Patienten mit Rezidiv war bei keiner der beiden Gruppen eine Einschätzung der medianen Dauer bis zum Eintreten eines Rezidivs möglich. Der Unterschied (95%-KI) zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,2% (-2,7%, 5,1%), sodass das festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium basierend auf einem Grenzwert von -15% erfüllt war. Die Trevicta-Behandlung war daher gegenüber der Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat nicht unterlegen. Die funktionsbezogenen Verbesserungen bei Messung auf der PSP-Skala (Skala zur Beurteilung der persönlichen und sozialen Funktion), die während der offenen Stabilisierungsphase festzustellen waren, blieben bei beiden Gruppen in der doppelblinden Phase erhalten.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Plot der Dauer bis zum Eintreten eines Rezidivs im Vergleich zwischen Trevicta und Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat

Die Wirksamkeitsergebnisse waren bei allen Teilgruppen des Kollektivs (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) in beiden Studien einheitlich.

Pharmakokinetik

Absorption

Aufgrund ihrer äusserst geringen Wasserlöslichkeit löst sich die Paliperidonpalmitat-Rezeptur als Depotinjektion für 3 Monate nach der intramuskulären Injektion langsam, bevor sie zu Paliperidon hydrolysiert und im Körperkreislauf resorbiert wird. Die Freisetzung des Arzneimittels beginnt bereits an Tag 1 und hält bis zu 18 Monate an.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten beruhen auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einer intramuskulären Einzeldosis von Trevicta steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen T_max von 30-33 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration an. Nach intramuskulärer Injektion von Trevicta-Dosen von 175 bis 525 mg in den M. deltoideus wurde im Durchschnitt eine 11 bis 12% höhere C_max als bei Injektion in den M. gluteus beobachtet. Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von Trevicta führt zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Trevicta war über einen Dosisbereich von 175 bis 525 mg proportional zur Dosis und ungefähr proportional zur Dosis für C_max. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-State-Werte bei einer Trevicta-Dosis lag nach glutealer Verabreichung bei 1,6 und nach deltoidaler Verabreichung bei 1,7.

Distribution

Das scheinbare Distributionsvolumen von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta beträgt 1960 Liter.

Die Plasmaproteinbindung von racemischen Paliperidon beträgt 74%.

Nach der Verabreichung von Trevicta kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (-)- Enantiomere von Paliperidon, wobei ein AUC(+)/(-)-Verhältnis von ca. 1,7 bis 1,8 erreicht wird.

Metabolismus

In einer Studie mit ¹⁴C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung wurden eine Woche nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg ¹⁴C-Paliperidon mit unverzüglicher Freisetzung 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert zu werden scheint. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 10% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In vitro-Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Umsetzung von Paliperidon hindeuten, gibt es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen erkennbaren Unterschied zwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf die apparente Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen, dass Paliperidon die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die von Cytochrom-P-450-Isozymen wie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 umgesetzt werden, nicht in wesentlichem Umfang hemmt.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor bei hohen Konzentrationen ist. Es liegen keine In vivo-Daten vor, und die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Ausgehend von der populationspharmakokinetischen Analyse lag die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta über den Dosisbereich von 175 bis 525 mg nach Injektion in den Deltoideus zwischen 84 und 95 Tagen und nach Injektion in den Gluteus zwischen 118 und 139 Tagen.

Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 3 Monate im Vergleich zu anderen Paliperidon-Rezepturen

Trevicta ist zur Gabe von Paliperidon alle 3 Monate bestimmt, während Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat jeden Monat verabreicht wird. Wenn Trevicta in Dosen verabreicht wird, die 3,5 Mal höher sind als die entsprechende Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat, führt dies zu einer ähnlichen Paliperidonexposition wie nach Gabe entsprechender monatlicher Dosen der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat und wie nach Einnahme entsprechender Dosen von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich. Der Expositionsbereich bei Anwendung von Trevicta liegt innerhalb des Expositionsbereichs bei Anwendung der zugelassenen Dosisstärken der Paliperidon-Retardtabletten.

Abbildung 3 zeigt die populationsbezogen prognostizierten medianen pharmakokinetischen Profile von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta in der Dosis 350 mg und 525 mg im Vergleich zur Verabreichung monatlicher Injektionen von 100 mg und 150 mg Paliperidonpalmitat für 1 Monat und zur Einnahme oraler Retardtabletten (8 mg oder 12 mg). Eine mindestens 4-monatige Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat vor Beginn der Verabreichung von Trevicta führte zur Aufrechterhaltung der Paliperidon-Plasmaexposition im Steady-State.

Abbildung 3: Prognostizierte Paliperidonplasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei Anwendung von Trevicta (PP3M) in den Dosisgruppen 350 mg und 525 mg im Vergleich zur monatlichen Gabe von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat (PP1M) in der Dosis 100 mg oder 150 mg. Die gestrichelten Linien zeigen die prognostizierten Paliperidonkonzentrationen nach Einnahme von oralen Paliperidon-Retardtabletten mit 8 mg und 12 mg

Elimination

Siehe Metabolismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. Zwar wurde Trevicta nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht, bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist jedoch keine Anpassung der Dosis erforderlich. In einer Studie mit oralem Paliperidon bei Probanden mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich wie bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde Paliperidon nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Trevicta wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht systematisch untersucht. Die Disposition einer oralen Einzeldosis von 3 mg Paliperidon als Retard-Tablette wurde an Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die Elimination von Paliperidon nahm mit reduzierter geschätzter Creatininclearance ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min) um 32%, solchen mit mässiger Einschränkung (CrCl = 30 bis <50 ml/min) um 64% und solchen mit schwerer Einschränkung (CrCl = 10 bis <30 ml/min) um 71% verringert. Dies entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUC_inf) im Vergleich zu gesunden Probanden. Auf Grundlage von wenigen Beobachtungen von Trevicta bei Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion und pharmakokinetischen Simulationen wird bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Einleitungs- und Erhaltungsdosis der Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat empfohlen. Solche Patienten können auf Trevicta in der entsprechenden, mit dem Multiplikationsfaktor 3,5 berechneten Dosis umgestellt werden. Nach Beginn der Anwendung von Trevicta ist keine weitere Dosisreduzierung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es kann jedoch eine Dosisanpassung auf Grundlage einer altersbedingten Verminderung der Creatininclearance erforderlich sein (siehe «Nierenfunktionsstörungen» und «Dosierung/Anwendung»).

Ethnizität

In der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Studien mit oralem Paliperidon ergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Verabreichung von Trevicta.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Rauchen

Aus In vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. In Korrelation mit diesen In vitro-Ergebnissen zeigte eine populationspharmakokinetische Auswertung keine Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Body Mass Index (BMI)/Körpergewicht

Es ist keine Anpassung der Dosis nach BMI erforderlich. Bei übergewichtigen und adipösen Patienten wurde eine niedrigere C_max festgestellt. Im apparenten Steady-State bei Anwendung von Trevicta waren die Talspiegel bei normalgewichtigen, übergewichtigen und adipösen Patienten ähnlich.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Wie bei anderen Arzneimitteln mit antagonistischer Wirkung auf Dopamin-D₂-Rezeptoren wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat und oral verabreichten Paliperidon erhöhte Prolaktinspiegel im Serum festgestellt.

In einer 7-wöchigen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten mit oralen Paliperidondosen von 0,16, 0,63 und 2,5 mg/kg/Tag, wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Geschlechtsreife und die Reproduktionsleistung beobachtet. Orale Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag hatten keine Beeinträchtigung der neurologischen Verhaltensentwicklung bei männlichen und weiblichen Tieren zur Folge, bei weiblichen Ratten, denen 2,5 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde jedoch ein Effekt auf Lernen und Gedächtnis festgestellt. Nach Absetzen der Behandlung war dieser Effekt nicht mehr vorhanden. Die C_max- und AUC-basierte Sicherheitsspanne betrug bei männlichen Ratten unter 2,5 mg/kg/Tag das 9- bzw. 2-Fache und bei weiblichen Ratten unter 0,63 mg/kg/Tag das 2- bzw. 0,6-Fache im Vergleich zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg beim Menschen.

In einer 40-wöchigen Studie bei Junghunden, denen orales Risperidon (das weitgehend zu Paliperidon abgebaut wird) in Dosen von 0,31, 1,25 und 5 mg/kg/Tag verabreicht wurde, ergab sich bei 0,31 und 1,25 mg/kg/Tag kein unerwünschter Einfluss auf die Geschlechtsreife. Bei Anwendung der Dosen 1,25 und 5 mg/kg/Tag wurden Einflüsse auf das Wachstum der Röhrenknochen festgestellt, die bei Anwendung der Dosis von 0,31 mg/kg/Tag nicht vorhanden waren.

Mutagenität

Im Rückmutationstest (Ames Test), im Mauslymphomtest oder im Rattenmikrokerntest ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Paliperidonpalmitat wies im Rückmutations- bzw. Ames Test oder im Mauslymphomtest keine genotoxischen Eigenschaften auf.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monat beobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht Expositionen in Höhe des 0,6- bzw. 1,2-Fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Tageshöchstdosis von 525 mg.

Das karzinogene Potential von oralem Paliperidon, einem aktiven Metaboliten von Risperidon, wurde ausgehend von Studien mit Risperidon bei Mäusen und Ratten bewertet. Risperidon wurde in Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag 18 Monate lang an Mäuse und 25 Monate lang an Ratten verabreicht. Es wurden statistisch signifikante Erhöhungen der Häufigkeit von Hypophysenadenomen, endokrinen Pankreasadenomen und Brustdrüsenadenokarzinomen beobachtet. Ein Anstieg der Häufigkeit von Tumoren in der Brustdrüse, der Hypophyse und im endokrinen Pankreas wurde bei Nagern auch nach chronischer Gabe anderer Antipsychotika festgestellt und ist vermutlich auf den verlängerten Dopamin-D₂-Antagonismus zurückzuführen. Die Relevanz dieser Tumornachweise bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Embryo-fetale Entwicklung

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg), welche dem 2,2-fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 525 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Fertilität

Wenngleich die Gabe von oralem Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Einflüssen führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter maternal toxischen Dosierungen von 2,5 mg/kg/Tag war die Anzahl lebender Embryonen vermindert. Bei Hunden wurde für orales Risperidon nach Gabe von Dosen, die äquivalent zur empfohlenen Maximaldosis von Risperidon beim Menschen waren, eine verminderte Motilität der Spermien und des Testosteron-Plasmaspiegels beschrieben. Bei weiblichen (aber nicht bei männlichen) Ratten kam es unter Risperidon zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens, während Wirkungen auf die Fertilität nicht festgestellt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Trevicta sollte nicht mit einem anderen Arzneimittel oder Verdünnungsmittel gemischt werden und ist für die intramuskuläre Verabreichung direkt aus der Fertigspritze, in dem es sich bei Lieferung befindet, bestimmt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66054 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

September 2020

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Trevicta

Paliperidonpalmitat

Depot-Injektionssuspension zur intramuskulären Injektion

Nur für die intramuskuläre Injektion. Nicht auf andere Weise verabreichen.

Wichtig

Trevicta sollte von einer medizinischen Fachperson als Einzelinjektion verabreicht werden. Die Dosis nicht in mehrere Injektionen aufteilen.

Trevicta ist nur für die intramuskuläre Anwendung bestimmt. Langsam und tief in den Muskeln spritzen und darauf achten, die Injektion in ein Blutgefäss zu vermeiden.

Vor der Anwendung die ganze Anleitung durchlesen.

Dosierung

Dieses Arzneimittel sollte einmal alle 3 Monate verabreicht werden.

Vorbereitung

Die Etikettlasche von der Spritze abziehen und in die Krankenakte des Patienten legen.

Trevicta muss länger und kräftiger geschüttelt werden als Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat. Die Spritze innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung mindestens 15 Sekunden lang kräftig schütteln und die Spitze der Spritze dabei nach oben halten (siehe Schritt 2).

Auswahl der weitlumigen Sicherheitsnadel

Trevicta wird mit speziellen weitlumigen Sicherheitsnadeln verabreicht. Es dürfen daher nur die dem Trevicta-Kit beiliegenden Nadeln verwendet werden.

Composition

Principe actif

Palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone.

Excipients

Polysorbatum 20, macrogolum 4000, acidum citricum monohydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilia.

Teneur totale en sodium par dosage: 175 mg = 3,59 mg; 263 mg = 5,40 mg; 350 mg = 7,18 mg; 525 mg = 10,78 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

La suspension injectable à libération prolongée Trevicta (palmitate de palipéridone) pour injection intramusculaire est une suspension de couleur blanche à blanc cassé en seringues préremplies.

Une seringue préremplie contient:

Indications/Possibilités d’emploi

Trevicta, une forme galénique injectable trimestrielle de palmitate de palipéridone, est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les patients adultes traités depuis au moins quatre mois de manière appropriée avec la forme galénique injectable mensuelle de palmitate de palipéridone.

Posologie/Mode d’emploi

Trevicta ne doit être administré que lorsque le patient concerné a été traité de manière appropriée durant au moins quatre mois avec la forme injectable mensuelle de palmitate de palipéridone à libération prolongée. On recommande, pour la détermination d'une dose d'entretien unitaire, de donner les deux dernières injections mensuelles à libération prolongée aux mêmes doses que la première injection de Trevicta.

Posologie usuelle

Il faut commencer l'utilisation de Trevicta au moment prévu pour l'injection de la dose mensuelle suivante de palmitate de palipéridone. La dose de Trevicta se détermine d'après la dose précédente de palmitate de palipéridone mensuel injectée (voir tableau 1). Trevicta peut être administré jusqu'à 7 jours avant ou après le jour du mois prévu pour l'injection mensuelle suivante de palmitate de palipéridone.

Tableau 1: Conversion de la dernière dose mensuelle à libération prolongée de palmitate de palipéridone injectée à la dose trimestrielle à libération prolongée de suspension injectable de palmitate de palipéridone (Trevicta) par le facteur de multiplication 3,5

Aucune étude n'a été menée pour convertir la dose mensuelle de 25 mg de l'injection de palmitate de palipéridone.

Après la dose initiale, Trevicta sera administré à intervalles de 3 mois. En cas de besoin, il est possible de procéder à une adaptation de la dose par paliers de 175 mg à 525 mg tous les 3 mois en fonction de la tolérance et/ou de l'efficacité chez le patient. Compte tenu de la longue durée d'action de Trevicta, la réaction du patient à un changement de dose peut n'apparaître qu'après plusieurs mois (voir «Pharmacocinétique»).

Omission d'une ou de plusieurs doses

Fenêtre posologique: Il faut dans toute la mesure du possible éviter l'omission de doses de Trevicta. Dans certains cas exceptionnels, on peut administrer l'injection jusqu'à 2 semaines avant ou après le jour de la prochaine dose trimestrielle.

Dose omise sur une période de plus de 3,5 mois et jusqu'à 4 mois: Si plus de 3,5 mois (jusqu'à 4 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, il faut injecter dès que possible une dose correspondant à la dernière administrée. Les injections suivantes devront à nouveau être administrées tous les 3 mois.

Dose omise sur une période de plus de 4 mois et jusqu'à 9 mois: Si plus de 4 mois (jusqu'à 9 mois) se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, on N'injectera PAS la dose suivante de Trevicta. On recommencera dans ce cas le traitement en se conformant au plan de traitement figurant dans le tableau 2.

Tableau 2: Réintroduction du traitement après l'omission de Trevicta sur une période de plus de 4 mois et jusqu'à 9 mois

^a Voir chapitre: «Remarques concernant l'utilisation» pour le choix de l'aiguille pour injection dans le muscle deltoïde en fonction du poids corporel.

Dose omise sur une période supérieure à 9 mois: Si plus de 9 mois se sont écoulés depuis la dernière injection de Trevicta, il convient de recommencer depuis le début le traitement par palmitate de palipéridone sous forme d'injections mensuelles de palmitate de palipéridone, selon les instructions figurant dans l'information professionnelle de cette préparation. L'utilisation de Trevicta ne pourra reprendre qu'une fois que le patient concerné aura été traité de façon adéquate avec l'injection mensuelle à libération prolongée de palmitate de palipéridone durant au moins quatre mois.

Passage d'un autre antipsychotique à Trevicta

'Trevicta ne doit être administré que lorsque le patient concerné a été traité de façon adéquate durant au moins quatre mois avec l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Après l'arrêt de Trevicta, il convient de tenir compte de la libération prolongée du principe actif. Comme on le conseille aussi pour les autres antipsychotiques, il convient de réévaluer régulièrement l'indication à un traitement médicamenteux continu contre les éventuels symptômes extrapyramidaux (SEP).

Substitution de Trevicta par l'injection à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone

Pour le passage de Trevicta à l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone, on administrera au moment prévu pour la prochaine injection de Trevicta une dose 3,5 fois inférieure de la suspension injectable mensuelle de palmitate de palipéridone (voir tableau 3). On poursuivra ensuite les injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone à intervalles d'un mois.

Tableau 3: Conversion de la dernière dose de suspension injectable à libération prolongée trimestrielle de palmitate de palipéridone (Trevicta) à l'injection à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone par le facteur de multiplication 3,5

On peut renoncer à la dose d'introduction telle qu'elle est décrite dans l'information professionnelle pour les injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone.

Substitution de Trevicta par les comprimés oraux à libération prolongée de palipéridone

Pour la substitution de Trevicta par les comprimés oraux à libération prolongée de palipéridone, on commencera les prises des doses journalières de comprimés à libération prolongée de palipéridone 3 mois après la dernière dose de Trevicta et on procédera à la substitution durant les mois suivants (voir tableau 4). Le tableau 4 présente un plan de conversion de dose pour atteindre une exposition de palipéridone avec les comprimés à libération prolongée une fois par jour comparable à celle obtenue sous des doses stables de Trevicta.

Tableau 4. Schéma à suivre pour la substitution de Trevicta par les comprimés à libération prolongée de palipéridone une fois par jour, afin d'atteindre une exposition comparable de palipéridone*

* Les doses des comprimés oraux à libération prolongée de palipéridone doivent être déterminées individuellement en fonction du motif du changement, de la réponse au traitement antérieur par palipéridone, de la sévérité des symptômes psychotiques et/ou de la tolérance.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Trevicta n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une étude réalisée avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La palipéridone n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Trevicta n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 à <80 ml/min), on procède à un ajustement posologique lors de l'introduction du traitement injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel; il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Trevicta. Comme cela a été décrit ci-dessus dans le chapitre «Posologie usuelle», le passage à Trevicta s'effectue avec une dose qui équivaut à 3,5 fois la dernière dose stabilisée de l'injection à libération prolongée de palmitate de palipéridone mensuel administrée. La dose maximale recommandée de Trevicta chez les patients avec insuffisance rénale légère est de 350 mg.

Trevicta n'est pas recommandé chez les patients avec insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min).

Patients âgés

Pour les patients âgés avec fonction rénale normale, on recommande en général les mêmes doses de Trevicta que pour les adultes plus jeunes avec fonction rénale normale. La fonction rénale pouvant être altérée chez les patients âgés, on se référera au chapitre «Patients présentant des troubles de la fonction rénale» ci-dessus pour les recommandations posologiques chez ces patients.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Trevicta n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

Autres groupes de patients

Aucun ajustement de la dose de Trevicta n'est recommandé en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de la consommation de tabac. (Pour les femmes enceintes ou qui allaitent, voir «Grossesse, Allaitement».)

Mode d'administration

Avant leur administration, les médicaments parentéraux doivent être soumis à un contrôle visuel visant à chercher des corps étrangers ou une coloration. Il est important d'agiter vigoureusement la seringue pendant au moins 15 secondes dans les 5 minutes précédant l'injection de Trevicta au patient, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension (voir «Remarques particulières»).

Trevicta est destiné uniquement à l'administration intramusculaire. Ne pas administrer par voie intravasale ou sous-cutanée. Éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Les injections ne doivent être effectuées que par un professionnel médical. La dose doit être administrée sous la forme d'injections uniques; la dose ne doit pas être répartie sur plusieurs injections. L'injection doit être faite lentement par voie intramusculaire profonde dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier.

Trevicta ne doit être administré qu'avec les aiguilles à paroi fine fournies avec les emballages de Trevicta. Les aiguilles de l'emballage contenant l'injection de palmitate de palipéridone mensuel ou les autres aiguilles disponibles sur le marché ne doivent pas être utilisées pour les injections de Trevicta.

La taille de l'aiguille recommandée pour l'injection de Trevicta dans le muscle deltoïde dépend du poids du patient. Pour les patients ≥90 kg (≥200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1,5 pouce (3,81 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Pour les patients <90 kg (<200 lbs), on recommande une aiguille à paroi fine de 1 pouce (2,54 cm) de long et un diamètre extérieur de 22 Gauge. Injecter au milieu du muscle deltoïde. Les injections dans le muscle deltoïde doivent se faire alternativement dans les deux muscles deltoïdes.

Pour l'administration de Trevicta dans le muscle fessier, on recommande le recours, indépendamment du poids corporel, à une aiguille à paroi fine de 1,5 pouce (3,81 cm) et un diamètre extérieur de 22 Gauge. L'injection est à faire dans le quadrant supéro-externe du muscle fessier. Les injections doivent se faire alternativement dans une fesse puis dans l'autre.

Comme la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, la prudence est de mise lors de l'administration de Trevicta avec de la rispéridone ou avec de la palipéridone par voie orale sur une période prolongée. Les données de sécurité d'une administration simultanée de Trevicta avec d'autres antipsychotiques sont limitées.

Administration incomplète: Pour éviter des administrations incomplètes de Trevicta, il faut agiter vigoureusement la seringue prête à l'emploi pendant au moins 15 secondes, afin d'assurer l'homogénéité de la suspension [voir «Remarques particulières»]. Si la totalité de la dose n'est pas administrée, ne pas réinjecter le volume restant et ne pas administrer de nouvelle dose. Surveiller par contre étroitement le patient jusqu'à la prochaine dose trimestrielle de Trevicta prévue et le traiter en conséquence.

Contre-indications

Trevicta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone ou à un autre composant de la formulation. Comme la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone, Trevicta est contre-indiqué chez les patients avec hypersensibilité connue à la rispéridone.

Mises en garde et précautions

Dans les études cliniques, la palipéridone était détectable dans le plasma jusqu'à 18 mois après une dose unique de Trevicta. La libération prolongée de la palipéridone après l'administration de Trevicta doit être prise en compte lors des réflexions thérapeutiques, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables, les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ainsi que de la grossesse ou l'allaitement.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés en association avec les antipsychotiques, y compris la palipéridone. Le tableau se caractérise par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, des troubles de la conscience et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase sérique. D'autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En présence d'indices cliniques de SMN chez un patient, il faut arrêter tous les antipsychotiques, y compris Trevicta. On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.

Dyskinésie tardive/Symptômes extrapyramidaux

Les médicaments ayant des propriétés antidopaminergiques sont associés à l'induction d'une dyskinésie tardive qui peut se manifester par des mouvements rythmiques involontaires, surtout de la langue et/ou du visage. En présence de symptômes d'une dyskinésie tardive, il faut envisager l'interruption de la prise de tous les antipsychotiques, y compris Trevicta. On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.

Symptômes extrapyramidaux et psychostimulants

La prudence est recommandée chez les patients recevant simultanément des psychostimulants (p.ex. du méthylphénidate) et de la palipéridone, car des symptômes extrapyramidaux sont susceptibles de survenir lors de l'ajustement posologique de l'un des médicaments ou des deux médicaments. Il convient d'envisager l'arrêt progressif de l'un des traitements ou des deux traitements (voir «Interactions»).

Intervalle QT

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur lorsque Trevicta est prescrit chez des patients présentant des antécédents de troubles du rythme cardiaque, un syndrome du QT long congénital, ainsi qu'en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT.

Réactions d'hypersensibilité

De très rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus à la suite de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant préalablement bien toléré la rispéridone ou la palipéridone administrées par voie orale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

L'apparition de réactions d'hypersensibilité impose l'arrêt de l'utilisation de Trevicta; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction de l'indication clinique et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Hyperglycémie et diabète sucré

Il existe des rapports sur la survenue d'hyperglycémies, d'un diabète sucré ou d'une aggravation d'un diabète préexistant sous traitement par médicaments antipsychotiques. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et des anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une élévation du risque de fond de diabète sucré chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Étant donné ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et la survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie n'est pas complètement élucidée. Tous les patients sous antipsychotiques atypiques, y compris Trevicta, doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'hyperglycémie ou de diabète (voir «Effets indésirables»).

Prise de poids

Une prise de poids a été rapportée lors de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques. Il convient de surveiller le poids corporel à intervalles réguliers.

Hypotension orthostatique

En raison de son activité α-bloquante, la palipéridone peut induire une hypotension orthostatique chez certains patients. Trevicta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou un état prédisposant à une hypotension (par ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseurs).

Crises convulsives

Comme d'autres antipsychotiques, Trevicta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives ou d'autres états susceptibles de s'accompagner d'une diminution du seuil épileptogène.

Patients âgés atteints de démence

L'utilisation de Trevicta chez les patients âgés présentant une démence n'a pas été étudiée.

Mortalité globale

Dans une méta-analyse portant sur 17 études cliniques contrôlées, des patients âgés atteints de démence et traités par d'autres antipsychotiques atypiques, incluant la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine, ont présenté une augmentation du risque de mortalité comparé au groupe placebo. Chez les patients traités par la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% avec le placebo.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Au cours d'études cliniques contrôlées par placebo chez des patients âgés atteints de démence et traités par certains antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine, le risque d'effets indésirables cérébrovasculaires (accident vasculaire cérébral et attaque ischémique transitoire), dont certains avec issue fatale, était augmenté par rapport au placebo.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été observés lors de l'utilisation d'antipsychotiques, y compris de la palipéridone. De très rares cas d'agranulocytose ont été observés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation (chez moins de 1 sur 10'000 patients).

Pendant les premiers mois de traitement, il convient de surveiller les patients avec des antécédents de diminution cliniquement significative du nombre de leucocytes (LEU) ou de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse. Au premier signe de chute cliniquement significative de la numération leucocytaire et en l'absence d'autres facteurs causals, on doit envisager l'interruption du traitement par Trevicta.

Chez les patients avec neutropénie cliniquement significative, l'apparition de fièvre ou d'autres signes d'infection doit être soigneusement surveillée et il faut immédiatement instaurer un traitement si des symptômes de ce type apparaissent. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1× 10⁹/l), le traitement par Trevicta doit être interrompu et le nombre de leucocytes surveillé jusqu'à sa normalisation complète.

On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés en lien avec l'utilisation d'antipsychotiques. Comme les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Trevicta et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

Les antipsychotiques, dont Trevicta, ne doivent être prescrits aux patients atteints d'une maladie de Parkinson ou d'une démence à corps de Lewy (dementia with Lewy bodies, DLB) qu'après une évaluation médicale du rapport bénéfice-risque, car ces deux groupes de patients présentent un risque accru de syndrome malin des neuroleptiques et une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Une telle augmentation de la sensibilité peut se manifester par exemple par un état confusionnel, une somnolence, des troubles de l'équilibre avec chutes fréquentes, ainsi que par des symptômes extrapyramidaux.

Priapisme

Selon certains rapports, les médicaments ayant des effets α-bloquants adrénergiques peuvent provoquer un priapisme. Depuis la commercialisation de la palipéridone, des cas de priapisme ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).

Régulation de la température corporelle

Une association entre les antipsychotiques et la capacité de l'organisme à réduire la température centrale du corps a été décrite. La prudence est donc recommandée lors de la prescription de Trevicta à des patients exposés à des situations liées à une augmentation de la température centrale, par ex. lors d'un exercice physique intense, d'une exposition à une température extrêmement élevée, d'un traitement concomitant par des médicaments à action anticholinergique ou de déshydratation.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé dans les études précliniques avec la palipéridone. Cet effet, lorsqu'il survient chez l'homme, peut masquer les signes d'un surdosage de certaines substances ou maladies telles qu'une obstruction intestinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Administration

Éviter toute injection accidentelle de Trevicta dans un vaisseau sanguin.

Syndrome de l'iris hypotonique peropératoire

Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (SIHP) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, tel que Trevicta (voir «Effets indésirables»).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'intervention. Avant l'intervention, le chirurgien ophtalmologue doit être informé de la prise actuelle ou antérieure de médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques. Le bénéfice potentiel de l'interruption du traitement par les α-bloquants avant l'opération de la cataracte n'a pas été étudié et doit être évalué par rapport au risque d'une interruption du traitement antipsychotique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La prudence est recommandée lors de la prescription simultanée de Trevicta avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone (voir «Pharmacocinétique»), il faut tenir compte des résultats des études réalisées avec la palipéridone orale lors de l'évaluation du potentiel d'interactions entre principes actifs.

Effets de Trevicta sur d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre la palipéridone et les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 n'est escomptée. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5. On admet donc que la palipéridone ne devrait pas inhiber de manière cliniquement significative la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Par ailleurs, la palipéridone n'a probablement pas de propriétés d'induction enzymatique.

À fortes concentrations, la palipéridone exerce une légère action inhibitrice sur la glycoprotéine P (P-gp). Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique n'est pas connue.

Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (voir «Effets indésirables»), il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation de Trevicta en association avec d'autres médicaments agissant sur le SNC ou l'alcool. La palipéridone peut diminuer l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques.

Compte tenu de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (voir «Mises en garde et précautions: hypotension orthostatique»), il se peut que des effets additifs soient observés lors de l'administration de Trevicta avec d'autres médicaments présentant ce même potentiel.

L'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de palipéridone à l'état d'équilibre (12 mg une fois par jour) et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (de 500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du valproate.

Une interaction pharmacocinétique entre Trevicta et le lithium est peu probable.

Effets d'autres médicaments sur Trevicta

La palipéridone ne représente pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5. Des interactions avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isoenzymes sont donc improbables. Les études in vitro indiquent une faible implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans la dégradation de la palipéridone. Par contre, aucun examen in vitro ou in vivo n'indique que ces isoenzymes jouent un rôle important dans la dégradation de la palipéridone. Des études in vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp).

La palipéridone est métabolisée dans une faible mesure par le CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique: métabolisme et élimination»). Dans une étude d'interactions, dans laquelle des volontaires sains ont reçu de la palipéridone orale associée avec de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

L'administration simultanée de palipéridone orale à libération prolongée une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la C_max moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état d'équilibre. Cette diminution est due, pour une large part, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone résultant probablement de l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine. La diminution mineure de la quantité de principe actif inchangé excrétée dans l'urine suggère que l'administration simultanée de carbamazépine n'a que peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. Au début d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et éventuellement augmentée. Inversement, à l'arrêt d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Trevicta devra être réévaluée et diminuée si nécessaire. On tiendra dans ce cas compte de la longue durée d'action de Trevicta.

La palipéridone, sous forme cationique à pH physiologique, est principalement excrétée par les reins sous forme inchangée et ce, environ pour moitié par filtration et pour moitié par sécrétion active. L'administration simultanée de triméthoprime, une substance connue pour son inhibition du transport cationique rénal actif de médicaments, n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

L'administration concomitante d'une dose unique d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une élévation d'env. 50% de la C_max et de l'AUC de la palipéridone, probablement à la suite d'une augmentation de l'absorption par la muqueuse buccale. Aucun effet sur la clairance systémique n'ayant été observé, aucune interaction cliniquement significative entre les comprimés à libération prolongée de divalproate de sodium et l'injection intramusculaire de Trevicta n'est attendue. Cette interaction n'a cependant pas été étudiée jusqu'ici avec Trevicta.

Une interaction pharmacocinétique entre Trevicta et le lithium est peu probable.

Utilisation simultanée de Trevicta en association avec la rispéridone ou la palipéridone orale

Comme la palipéridone est le métabolite actif principal de la rispéridone, la prudence est de mise lors de l'administration simultanée de Trevicta avec la rispéridone ou la palipéridone orale durant des périodes prolongées. Les données de sécurité d'une administration simultanée de Trevicta avec d'autres antipsychotiques sont limitées.

Utilisation simultanée de Trevicta et de psychostimulants

L'utilisation de psychostimulants (p.ex. méthylphénidate) en combinaison avec la palipéridone peut, en cas de modification de l'un des traitements ou des deux traitements, entraîner l'apparition de symptômes extrapyramidaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité d'emploi du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire ou de la palipéridone administrée par voie orale pour l'utilisation pendant la grossesse n'a pas été étudiée.

Une étude de cohorte rétrospective d'observation, basée sur une banque de données américaine comportant des prestations de soins de santé remboursées, avait comparé le risque de malformations congénitales chez les enfants nés vivants chez des femmes ayant utilisé des antipsychotiques ou non au cours du premier trimestre de la grossesse. Lors de cette étude, une évaluation concrète de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, n'avait pas été effectuée. Après ajustement prenant en compte les variantes confondantes dans la banque de données, le risque de malformations congénitales en cas d'utilisation de rispéridone était augmenté par rapport à la non-utilisation de rispéridone (risque relatif = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Aucun mécanisme biologique susceptible d'expliquer cette constatation n'avait pu être identifié et, lors des études précliniques, aucun effet tératogène n'avait été observé. En se fondant sur les résultats de cette unique étude d'observation, aucune relation causale entre l'exposition in utero à la rispéridone et les malformations congénitales n'a été mise en évidence.

Les nouveau-nés dont les mères ont reçu des antipsychotiques (dont la palipéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Ces symptômes chez les nouveau-nés peuvent être variables et comprendre une agitation, une hypertension, une hypotension, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation. Ces complications peuvent avoir un degré de sévérité variable. Dans certains cas, ils ont été autolimitants; dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité une surveillance en service de soins intensifs ou une hospitalisation prolongée.

Comme la palipéridone reste détectable dans le plasma jusqu'à 18 mois après une dose unique de Trevicta, il convient de tenir compte de la longue durée d'action de Trevicta lors des réflexions. Une exposition maternelle à Trevicta avant et pendant la grossesse peut induire des effets indésirables chez le nouveau-né.

Les études sur des modèles animaux n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais d'autres types d'effets toxiques pour la reproduction ont été constatés. Chez des animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées de palipéridone, une légère augmentation du nombre de morts fœtales a été observée (voir «Données précliniques»).

Trevicta ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'influence de Trevicta sur le déroulement de l'accouchement et de la naissance chez l'humain n'est pas connue.

Allaitement

Les expérimentations animales réalisées avec la palipéridone et les études menées chez l'humain avec la rispéridone ont montré que la palipéridone est excrétée dans le lait. Trevicta ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.

Comme la palipéridone reste détectable dans le plasma jusqu'à 18 mois après une dose unique de Trevicta, il convient de tenir compte de la longue durée d'action de Trevicta lors des réflexions; l'administration de Trevicta même longtemps avant l'allaitement peut ainsi représenter un risque pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Trevicta peut avoir une influence sur les activités nécessitant une vigilance intellectuelle et entraîner des effets sur la vision (voir «Effets indésirables»). Il faut donc avertir les patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines tant qu'ils ne connaissent pas leur capacité de réaction individuelle.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans la section qui suit. Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels un lien plausible avec l'utilisation du palmitate de palipéridone est supposé sur la base d'une évaluation approfondie des informations disponibles au sujet de l'événement indésirable. Dans des cas isolés, un lien causal avec le palmitate de palipéridone ne peut pas être établi de manière fiable. En outre, comme les études cliniques sont exécutées dans des conditions variées, la fréquence des effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec un médicament ne peut pas être directement comparée à la fréquence observée au cours des études cliniques menées avec un autre médicament, et elle ne correspond pas forcément à la fréquence de leur survenue observée en pratique clinique.

Données issues d'études cliniques

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, chez ≥5% des patients, au cours de deux études cliniques contrôlées en double aveugle avec Trevicta étaient une prise de poids, des infections des voies respiratoires supérieures, des états d'anxiété, des céphalées, une insomnie et des réactions au site d'injection.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Les profils des effets secondaires des deux substances (aussi bien leurs formulations orales qu'injectables) ont de ce fait une importance réciproque. Les effets indésirables rapportés sous rispéridone peuvent aussi se produire sous palipéridone et figurent dans l'information professionnelle de la rispéridone.

La liste ci-dessous mentionne tous les effets indésirables survenus sous palipéridone et/ou rispéridone. Ils sont classés par groupe de fréquence selon l'estimation faite à partir des études cliniques menées avec Xeplion et Trevicta. Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, influenza.

Occasionnels: pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires, sinusite, cystite, infection des oreilles, amygdalite, onychomycose, cellulite.

Rares: infection oculaire, acrodermatite, abcès sous-cutané.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: diminution du nombre de leucocytes, thrombocytopénie, anémie.

Rares: neutropénie, augmentation du nombre d'éosinophiles.

Fréquence inconnue: agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique.

Affections endocriniennes

Occasionnels: hyperprolactinémie^a.

Rares: sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique, présence de glucose dans l'urine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie, prise de poids, perte de poids.

Occasionnels: diabète sucré, hyperinsulinémie, augmentation de l'appétit, anorexie, diminution de l'appétit, augmentation des taux de triglycérides dans le sang, augmentation de la cholestérolémie.

Rares: acidocétose diabétique, hypoglycémie, polydipsie.

Fréquence inconnue: intoxication à l'eau.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie^c.

Fréquents: agitation, dépression, anxiété.

Occasionnels: troubles du sommeil, diminution de la libido, nervosité, cauchemars.

Rares: manie, catatonie, somnambulisme, confusion, émoussement affectif, anorgasmie.

Fréquence inconnue: trouble alimentaire lié au sommeil (prise alimentaire incontrôlée lors du somnambulisme).

Affections du système nerveux

Fréquents: parkinsonisme^b, akathisie^b, sédation/somnolence, dystonie^b, vertiges, dyskinésie^b, tremblements, céphalées.

Occasionnels: dyskinésie tardive, syncope, hyperactivité psychomotrice, vertiges positionnels, troubles de l'attention, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie.

Rares: syndrome neuroleptique malin, ischémie cérébrale, absence de réponse à la stimulation, perte de conscience, diminution du degré de conscience, convulsion^c, troubles de l'équilibre.

Fréquence inconnue: coma diabétique, troubles de la coordination, tremblements de la tête.

Affections oculaires

Occasionnels: vision trouble, conjonctivite, sécheresse des yeux.

Rares: glaucome, trouble de la motricité oculaire, révulsion oculaire, photophobie, sécrétion lacrymale accrue, hyperémie oculaire.

Fréquence inconnue: syndrome de l'iris hypotonique peropératoire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges, acouphènes, otalgies.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie, tachycardie.

Occasionnels: bloc atrio-ventriculaire, troubles de la conduction, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, syndrome de tachycardie orthostatique posturale, anomalies à l'électrocardiogramme, palpitations.

Rares: fibrillation auriculaire, arythmies sinusales.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique.

Rares: thrombose veineuse, flush.

Fréquence inconnue: embolie pulmonaire, ischémie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, obstruction nasale.

Occasionnels: dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, épistaxis.

Rares: syndrome d'apnées du sommeil, stase pulmonaire, obstruction des voies respiratoires, respiration sifflante.

Fréquence inconnue: hyperventilation, pneumonie par aspiration, râles pulmonaires, dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: problèmes abdominaux, vomissements, nausées, constipation, diarrhées, dyspepsie, douleurs dentaires.

Occasionnels: gêne abdominale, gastroentérite, sécheresse buccale, flatulences.

Rares: pancréatite, gonflement de la langue, incontinence fécale, fécalome, dysphagie, chéilite.

Fréquence inconnue: obstruction intestinale, iléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des taux de transaminases.

Occasionnels: augmentation des taux de gamma-glutamyltransférase, élévation des taux des enzymes hépatiques.

Fréquence inconnue: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption.

Occasionnels: urticaire, prurit, alopécie, eczéma, sécheresse cutanée, érythème, acné.

Rares: exanthème médicamenteux, hyperkératose, squames.

Fréquence inconnue: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, modification de la couleur de la peau, dermatite séborrhéique.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquents: douleurs au niveau de l'appareil locomoteur, rachialgies, arthralgies.

Occasionnels: augmentation des taux sanguins de la créatine phosphokinase, spasmes musculaires, raideur articulaire, faiblesse musculaire, douleurs de la nuque.

Rares: gonflements des articulations.

Fréquence inconnue: rhabdomyolyse, anomalies de la posture.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: incontinence urinaire, pollakiurie, dysurie.

Rares: rétention urinaire.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence inconnue: syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir «Grossesse/Allaitement»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: aménorrhée.

Occasionnels: dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation, retard de règles, troubles menstruels^c, gynécomastie, galactorrhée, dysfonction sexuelle, douleurs mammaires.

Rares: troubles mammaires, engorgement des seins, augmentation du volume mammaire, écoulement vaginal.

Fréquence inconnue: priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie, asthénie, fatigue intense, réactions au site d'injection.

Occasionnels: œdème du visage, œdèmes^c, démarche anormale, douleurs thoraciques, troubles thoraciques, malaise, induration.

Rares: hypothermie, frissons, température corporelle augmentée, soif, syndrome de sevrage médicamenteux, abcès au site d'injection, cellulite au site d'injection, kyste au site d'injection, hématome au site d'injection.

Fréquence inconnue: température corporelle diminuée, nécrose au site d'injection, ulcère au site d'injection.

^a voir «Examens de laboratoire» ci-dessous.

^b voir «Symptômes extrapyramidaux» ci-dessous.

^c L'insomnie inclut: troubles de l'endormissement, réveils nocturnes; la convulsion inclut: convulsion, crise de Grand mal; les troubles menstruels incluent: troubles de la menstruation, retard de règles, irrégularité menstruelle, oligoménorrhée; les œdèmes incluent: œdèmes généralisés, œdèmes, œdèmes périphériques, œdème prenant le godet.

Événements indésirables d'intérêt particulier pour cette classe de substances

Symptômes extrapyramidaux (SEP). Les données de la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique») ont montré que l'incidence des EI liés aux SEP dans le groupe Trevicta était plus élevée (13 patients [8,1%]) que dans le groupe placebo (5 patients [3,4%]). L'évaluation de SEP comprenait une analyse combinée des groupes de SEP suivants: dyskinésie, dystonie, hyperkinésie, parkinsonisme et tremblement.

Prise de poids. Durant la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives, 15 patients (10%) du groupe Trevicta versus 1 patient (1%) du groupe placebo ont présenté une augmentation manifeste de ≥7% du poids corporel entre le début et la fin de la phase en double aveugle. À l'inverse, 2 patients (1%) du groupe Trevicta contre 12 patients (8%) du groupe placebo ont présenté une diminution manifeste (≥7%) du poids entre le début et la fin de la phase en double aveugle. Le changement moyen de poids corporel entre le début et la fin de la phase en double aveugle était de +0,94 kg dans le groupe Trevicta contre -1,28 kg dans le groupe placebo.

Examens de laboratoire: Prolactine sérique. Durant la phase en double aveugle contrôlée par placebo de l'étude au long cours sur la prévention des récidives, on a observé des augmentations des taux de prolactine dépassant les intervalles de référence (>13,13 ng/ml chez les hommes et >26,72 ng/ml chez les femmes) chez une proportion plus élevée des patients du groupe Trevicta par rapport au groupe placebo (9% vs 3% et 5% vs 1%). Dans le groupe Trevicta, le changement moyen entre le début et la fin de la phase en double aveugle était de +2,90 ng/ml chez les hommes (vs -10,26 ng/ml dans le groupe placebo) et de +7,48 ng/ml chez les femmes (vs -32,93 ng/ml dans le groupe placebo). Une femme (2,4%) du groupe Trevicta a développé un effet indésirable sous la forme d'une aménorrhée, tandis que les femmes du groupe placebo n'ont pas présenté d'effets indésirables potentiellement en rapport avec la prolactine. Chez les hommes des deux groupes, aucun effet indésirable potentiellement en rapport avec la prolactine n'a été rapporté.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Étant donné que Trevicta doit être administré par un professionnel de la santé, le risque de surdosage par les patients est minime.

Signes et symptômes

En général, les caractéristiques et symptômes cliniques on peut s'attendre sont ceux résultant d'une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, c.-à-d. obnubilation et sédation, tachycardie et hypotension, prolongement de l'intervalle QT et symptômes extrapyramidaux. Des tachycardies en torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées en rapport avec un surdosage de palipéridone orale. En cas de surdosage aigu, il faut envisager la possibilité d'une intoxication par plusieurs médicaments.

Traitement

Lorsque l'on évalue les besoins thérapeutiques et le rétablissement, il faut prendre en considération le fait qu'il s'agit avec Trevicta d'une forme à libération prolongée [effet dépôt] et le fait que la palipéridone a une longue demi-vie apparente. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la palipéridone. Des mesures générales de soutien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre. Il faut libérer les voies aériennes et les garder dégagées, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Il faut immédiatement instaurer un monitoragecardiovasculaire, y compris une surveillance par ECG continu, pour détecter d'éventuelles arythmies. Une hypotension et une insuffisance cardio-circulatoire doivent être traitées par des mesures appropriées telles qu'une administration intraveineuse de solutés et/ou l'administration d'agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, il convient d'administrer des anticholinergiques. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite jusqu'à son rétablissement.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AX13

Trevicta contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).

Mécanisme d'action

Le palmitate de palipéridone, le principe actif de Trevicta, est un agent psychotrope qui appartient à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole (antipsychotique neuroleptique atypique). Trevicta contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).

Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (voir «Données précliniques»). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D₂ à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α₁ et α₂ et sur les récepteurs histaminergiques H₁. Elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.

Tout comme le mécanisme d'action des autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie, celui de la palipéridone est inconnu. Il a néanmoins été avancé que l'effet thérapeutique de la palipéridone dans la schizophrénie pourrait être médié par un effet antagoniste s'exerçant à la fois sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D₂) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT_2A). Certains des autres effets de la palipéridone pourraient s'expliquer par une action antagoniste sur des récepteurs autres que les récepteurs D₂ et 5-HT_2A.

Pharmacodynamique

Voir Mécanisme d'action.

Efficacité clinique

L'efficacité de Trevicta dans le traitement de la schizophrénie a été examinée dans le cadre d'une étude au long cours en double aveugle et contrôlée par placebo sur la prévention des récidives ou avec un sevrage randomisé, ainsi que d'une étude en double aveugle au long cours de non-infériorité avec contrôle actif chez des patients ayant été traités de manière adéquate pendant au moins 4 mois par des injections à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone.

Étude de prévention des récidives ou avec sevrage randomisé

Dans l'étude de sevrage randomisée au long cours, 506 patients adultes répondant aux critères DSM IV pour la schizophrénie ont été inclus dans la phase de transition ouverte et ont reçu durant 17 semaines des doses flexibles de palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération prolongée dans le muscle deltoïde ou fessier (50–150 mg) (des ajustements de la posologie ont eu lieu aux semaines 5 et 9). Au total, 379 patients ont ensuite reçu dans la phase de stabilisation ouverte une dose unique de Trevicta, soit dans le muscle deltoïde soit dans le muscle fessier (la dose correspondait à 3,5 fois la dernière dose d'injection mensuelle de palmitate de palipéridone). Les patients qui étaient considérés comme cliniquement stables à la fin de la phase de stabilisation de 12 semaines ont été randomisés à un rapport de 1:1 dans une phase en double aveugle de durée variable pour recevoir soit Trevicta soit un placebo (la dose de Trevicta correspondait à la dernière dose administrée dans le cadre de la phase de stabilisation; cette dose est restée identique pendant toute la durée de la phase en double aveugle). Durant cette phase, 305 patients avec symptomatologie stable ont été randomisés pour la poursuite du traitement par Trevicta (n = 160) ou placebo (n = 145) jusqu'à la survenue d'une récidive, jusqu'à un abandon prématuré ou jusqu'à la fin de l'étude. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la première récidive. Une analyse intermédiaire programmée, réalisée après que 283 patients ont été randomisés et que 42 événements de récidive ont été documentés, a montré un délai statistiquement significativement plus long (p <0,001) jusqu'à la survenue d'une récidive chez les patients sous Trevicta versus placebo. Un événement de récidive est survenu chez 23% des patients du groupe placebo et chez 7,4% des patients sous Trevicta. L'étude a été interrompue en raison de ces événements d'efficacité. Le hazard ratio était de 3,45 (IC 95%: 1,73; 6,88), autrement ditt une diminution de 71% du risque de récidive sous Trevicta versus placebo a été atteinte. La figure 1 représente une courbe de Kaplan-Meier de la période allant jusqu'à la survenue d'une récidive dans les groupes de traitement. Le graphique représente en outre la période jusqu'à la survenue d'une récidive dans le groupe placebo, qui était significativement plus courte (médiane de 274 jours) que dans le groupe Trevicta (une évaluation de la médiane n'était pas possible en raison du faible pourcentage de patients avec récidive [7,4%]).

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la période jusqu'à la survenue d'une récidive – analyse intermédiaire

Étude de non-infériorité

Dans l'étude de non-infériorité, 1429 patients souffrant d'une maladie aiguë (valeur initiale du score global PANSS moyen: 85,7) ont été inclus dans la phase ouverte et traités pendant 17 semaines par injections à libération prolongée mensuelles de palmitate de palipéridone. La dose pouvait être adaptée aux semaines 5 et 9 (c.-à-d. 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) et les injections pouvaient se faire au niveau du muscle deltoïde ou du muscle fessier. Des patients qui remplissaient les critères de randomisation aux semaines 14 et 17, 1016 ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit poursuivre les injections mensuelles de palmitate de palipéridone, soit passer à Trevicta à des doses de 3,5 fois la dose mensuelle injectée de palmitate de palipéridone aux semaines 9 et 13. La durée du traitement était de 48 semaines dans les deux groupes. Les patients ont reçu Trevicta une fois tous les 3 mois et des injections de placebo les autres mois pour assurer le caractère aveugle du traitement.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le pourcentage de patients sans récidive à la fin de la phase en double aveugle de 48 semaines, partant de la valeur estimée sur la courbe de Kaplan-Meier après 48 semaines (Trevicta: 91,2%, de l'injection à libération prolongée mensuelle de palmitate de palipéridone: 90,0%). La durée d'exposition moyenne (SD) pendant la phase en double aveugle était de 295 (88) jours sous Trevicta et de 287 (96) jours dans le groupe sous palmitate de palipéridone en injection mensuelle. Compte tenu de la faible proportion de patients avec récidive, il n'a été possible d'évaluer la durée médiane jusqu'à la survenue d'une récidive dans aucun des deux groupes. La différence (IC 95%) entre les groupes de traitement était de 1,2% (-2,7%, 5,1%), si bien que le critère de non-infériorité fixé préalablement et basé sur un seuil de -15% était rempli. Trevicta n'était par conséquent pas inférieur au traitement par palmitate de palipéridone sous forme d'injection mensuelle à libération mensuelle. Les améliorations fonctionnelles mesurées par l'échelle PSP (échelle d'appréciation des fonctions personnelles et sociales) et observées pendant la phase de stabilisation ouverte sont restées présentes dans les deux groupes au cours de la phase en double aveugle.

Figure 2: La courbe de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à la survenue d'une récidive sous Trevicta versus injection mensuelle de palmitate de palipéridone

Les résultats de l'efficacité étaient consistants dans tous les sous-groupes du collectif (sexe, âge et appartenance ethnique) dans les deux études.

Pharmacocinétique

Absorption

En raison de sa solubilité extrêmement faible, le palmitate de palipéridone dans sa galénique d'injection trimestrielle à libération prolongée se dissout lentement après injection intramusculaire, avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. La libération du principe actif débute déjà le 1^er jour et se poursuit jusqu'à 18 mois.

Les données mentionnées dans ce paragraphe sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population. Après une dose intramusculaire unique de Trevicta, les taux plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement jusqu'à la concentration maximale avec une T_max médiane de 30-33 jours. Après l'injection intramusculaire de doses de Trevicta comprises entre 175 et 525 mg dans le muscle deltoïde, on a observé en moyenne une C_max supérieure de 11 à 12% à celle obtenue après une injection dans le muscle fessier. Le profil de libération et le schéma posologique de Trevicta entraîne le maintien des concentrations thérapeutiques. L'exposition totale à la palipéridone après l'injection de Trevicta était dose-proportionnelle sur une plage de doses allant de 175 à 525 mg et environ dose-proportionnelle pour la C_max. Le rapport moyen des valeurs maximales et minimales à l'état d'équilibre après une dose de Trevicta était de 1,6 après une injection dans le muscle fessier et de 1,7 après une injection dans le muscle deltoïde.

Distribution

Le volume de distribution apparent de la palipéridone après l'administration de Trevicta est de 1960 litres.

La liaison de la palipéridone racémique aux protéines plasmatiques est de 74%.

Après l'administration de Trevicta, il se produit une interconversion des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone et le rapport AUC(+)/(-) est d'environ 1,7 à 1,8.

Métabolisme

Dans une étude menée avec la ¹⁴C-palipéridone à libération immédiate, on a retrouvé 59% de la dose sous forme inchangée dans l'urine après une dose orale unique de 1 mg de ¹⁴C-palipéridone à libération immédiate, ce qui signifie que la palipéridone ne semble pas être métabolisée dans le foie de manière extensive. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les selles. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne comptant pour plus de 10% de la dose: déalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et dissociation du benzisoxazole. Bien que les études in vitro suggèrent une participation possible du CYP2D6 et du CYP3A4 au métabolisme de la palipéridone, il n'y a pas de données in vivo qui indiquent un rôle significatif de ces deux isoenzymes dans le métabolisme de la palipéridone. Des analyses pharmacocinétiques de populations n'ont pas montré de différence manifeste entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 par rapport à la clairance apparente de la palipéridone après la prise de palipéridone orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.

Les études effectuées in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un léger inhibiteur de la P-gp à fortes concentrations. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique n'est pas connue.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de la palipéridone après l'administration de Trevicta à des doses de 175 à 525 mg était de 84 à 95 jours après injection dans le muscle deltoïde et de 118 à 139 jours après injection dans le muscle fessier.

Suspension injectable à libération prolongée de palmitate de palipéridone trimestriel versus autres formulations de palipéridone

Trevicta est destiné à un traitement de palipéridone tous les 3 mois, alors que le palmitate de palipéridone injectable mensuel doit être administré tous les mois. Lorsque Trevicta est donné à des doses 3,5 fois supérieures à la dose correspondante injectable de palmitate de palipéridone mensuel, il en résulte une exposition à la palipéridone comparable à celle qui suit une dose mensuelle correspondante de palmitate de palipéridone mensuel ou d'une dose correspondante sous la forme de comprimés à libération prolongée de palmitate de palipéridone une fois par jour. La plage d'exposition lors de l'administration de Trevicta se situe à l'intérieur des plages d'exposition obtenues avec les comprimés à libération prolongée de palmitate de palipéridone aux doses autorisées.

La figure 3 montre les profils pharmacocinétiques médians pronostiqués pour une population donnée de la palipéridone après l'administration de Trevicta aux doses de 350 mg et de 525 mg versus injections mensuelles de 100 mg et 150 mg de palmitate de palipéridone mensuel et prise de comprimés retard à libération prolongée (8 mg ou 12 mg). Un traitement d'au moins 4 mois par des injections de palmitate de palipéridone mensuel avant l'introduction de Trevicta a permis de maintenir l'exposition plasmatique à la palipéridone à l'état d'équilibre.

Figure 3: Concentrations plasmatiques de palipéridone pronostiquées au cours du temps après administration de Trevicta (PP3M) en groupes de doses de 350 mg et 525 mg par rapport à l'administration mensuelle d'injections de palmitate de palipéridone mensuel (PP1M) aux doses de 100 mg ou 150 mg. Les lignes en pointillé montrent les concentrations de palipéridone pronostiquées après prise de comprimés à libération prolongée de palipéridone 8 mg et 12 mg

Élimination

Voir Métabolisme.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La palipéridone n'est pas métabolisée de façon extensive dans le foie. Trevicta n'a certes pas été étudié chez des patients avec insuffisance hépatique, mais aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée. Dans une étude avec la palipéridone orale sur des sujets présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe Child-Pugh B), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient similaires à celles obtenues sur les volontaires sains. La palipéridone n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Trevicta n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La disponibilité d'une dose orale unique de type comprimé à libération prolongée à 3 mg de palipéridone a été étudiée chez des patients avec différents degrés d'insuffisance rénale. L'élimination de la palipéridone diminue lorsque la clairance rénale estimée de la créatinine baisse. Chez les sujets insuffisants rénaux participant à l'étude, la clairance totale de la palipéridone était inférieure de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (CrCl = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 ml/min). Cela correspond à une exposition (AUC_inf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. Sur la base d'un petit nombre d'observations avec Trevicta chez des sujets avec insuffisance rénale légère et de simulations pharmacocinétiques, on conseille chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère une réduction des doses d'induction et d'entretien d'injection de palmitate de palipéridone mensuel. Ces patients peuvent être passés sous Trevicta à la dose correspondante calculée par le facteur de multiplication 3,5. Aucune réduction supplémentaire des doses n'est nécessaire après l'introduction de Trevicta (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose sur la seule base de l'âge. Une adaptation de la dose peut néanmoins être nécessaire en raison d'une diminution de la clairance rénale en fonction de l'âge (voir «Troubles de la fonction rénale» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Origine ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population sur des données provenant d'études réalisées avec la palipéridone orale n'a montré aucune différence liée à l'origine ethnique en ce qui concerne la pharmacocinétique de la palipéridone après l'utilisation de Trevicta.

Sexe

Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre les hommes et les femmes.

Tabagisme

Les études in vitro avec des enzymes hépatiques humaines permettent de conclure que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc avoir aucune influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone. En corrélation avec ces résultats obtenus in vitro, une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré de différence entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Indice de masse corporelle (IMC)/Poids corporel

Aucune adaptation des doses en fonction de l'IMC n'est nécessaire. Une C_max plus basse a été observée chez les patients en surpoids et chez les patients obèses. À l'état d'équilibre apparent sous Trevicta, les concentrations minimales étaient comparables chez les patients de poids normal, chez les patients en surpoids et chez les patients obèses.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Comme avec d'autres antagonistes du récepteur dopaminergique D₂, on a mesuré des augmentations de la prolactinémie après des doses répétées dans le cadre des études de toxicité lors d'injections intramusculaires de palmitate de palipéridone et d'administration orale de palipéridone.

Aucun effet sur la croissance, la maturation sexuelle et les performances de reproduction n'a été constaté dans une étude de toxicité de 7 semaines chez de jeunes rats avec des doses de palipéridone orale de 0,16, 0,63 et 2,5 mg/kg/jour. Des doses orales allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour n'ont pas affecté le développement comportemental neurologique chez les animaux femelles ou mâles; un effet sur l'apprentissage et la mémoire a néanmoins été mis en évidence chez les rats femelles avec 2,5 mg/kg/jour. Cet effet du traitement n'était plus présent après l'arrêt du traitement. La marge de sécurité basée sur la C_max et l'AUC était chez les rats mâles sous 2,5 mg/kg/jour de 9 ou 2 fois et de 2, et 0,6 fois chez les rats femelles sous 0,63 mg/kg/jour par rapport à la dose maximale journalière de 12 mg chez l'homme.

Dans une étude sur 40 semaines chez de jeunes chiens recevant de la rispéridone orale (qui est essentiellement métabolisée en palipéridone) aux doses de 0,31, 1,25 et 5 mg/kg/jours, aucune influence sur la maturation sexuelle n'a été constatée sous des doses de 0,31 et 1,25 mg/kg/jour. Un effet sur la croissance des os longs a été observé avec des doses de 1,25 et 5 mg/kg/jour, alors que cet effet était absent sous 0,31 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Le test de mutation inverse (test d'Ames), le test du lymphome de souris, ainsi que le test du micronoyau chez le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène. Le palmitate de palipéridone n'a pas eu de propriétés génotoxiques au test de mutation inverse d'Ames ni au test du lymphome de souris.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérigène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. Cela correspond à des expositions de l'ordre de 0,6 et 1,2 fois l'AUC chez l'homme sous la dose journalière maximale recommandée de 525 mg.

Le potentiel carcinogène de la palipéridone orale, un métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Une augmentation de la fréquence des tumeurs mammaires, hypophysaires et du pancréas endocrine a été observée après l'administration chronique d'autres antipsychotiques à des rongeurs. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D₂ prolongé. La pertinence de l'observation de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'homme est inconnue.

Toxicité sur la reproduction

Développement fœtaux-embryonnaire

Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour et cette dose a également induit une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire de palmitate de palipéridone à des rattes portantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'ont été observées jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg) correspondant à 2,2 fois le niveau d'exposition chez l'humain à la dose maximale recommandée de 525 mg.

Fertilité

Bien qu'un traitement par la palipéridone orale ait entraîné des effets médiés par la prolactine et le SNC, aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles n'a été observé. Le nombre d'embryons vivants a diminué sous doses toxiques pour la mère de 2,5 mg/kg/jour. Chez le chien, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration plasmatique de testostérone a été décrite pour la rispéridone orale après l'administration de doses équivalentes à la dose maximale recommandée de rispéridone chez l'humain. Chez le rat femelle (mais non chez le rat mâle), une altération du comportement d'accouplement a été constatée sous rispéridone, tandis qu'aucun effet sur la fertilité n'a été observé.

Remarques particulières

Incompatibilités

Trevicta ne doit pas être mélangé avec d'autres produits ou solvants et doit être injecté par voie intramusculaire, directement depuis la seringue dans laquelle il est conditionné.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66054 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020

Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Trevicta

Palmitate de palipéridone

Suspension injectable à libération prolongée pour injection intramusculaire

Uniquement destiné à l'injection intramusculaire. Ne pas l'administrer d'une autre manière.

Important

Trevicta doit être administré sous forme d'injection unique par un/une professionnel/le de santé. Ne pas répartir la dose sur plusieurs injections.

Trevicta est destiné uniquement à l'administration intramusculaire. Injecter lentement et profondément dans le muscle en évitant toute injection dans un vaisseau sanguin.

Lire tout le mode d'emploi avant l'utilisation.

Posologie

Ce médicament doit être injecté une seule fois tous les 3 mois.

Préparation

Retirer l'étiquette à languette de la seringue et l'intégrer au dossier du patient.

Trevicta doit être agité plus longtemps et plus vigoureusement que le palmitate de palipéridone en injection à libération prolongée mensuelle. Agiter vigoureusement en tenant l'embout de la seringue vers le haut pendant au moins 15 secondes dans les 5 minutes précédant l'injection (voir Étape 2).

Choix de l'aiguille à paroi fine de sécurité

Trevicta est administré au moyen d'aiguilles à paroi fine de sécurité spéciales. Seules les aiguilles contenues dans le kit Trevicta doivent être utilisées.