Darzalex Infusionskonzentrat 400mg/20ml Durchstechflasche 20ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Daratumumab.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ) - Antikörper, produziert in Chinese Hamster Ovary (CHO])) - Zellen unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.

Hilfsstoffe

Essigsäure 99%, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.

Jede 5 ml und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,41 mmol bzw. 1,64 mmol (9,4 mg bzw. 37,7mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

DARZALEX ist erhältlich als farblos bis gelbes, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.

Jeder ml enthält 20 mg Daratumumab.

5 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 100 mg Daratumumab.

20 ml Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 400 mg Daratumumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DARZALEX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.

DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.

DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Dosierung/Anwendung

DARZALEX sollte durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, die über geeignete medizinische Infrastruktur, einschliesslich den direkten Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) verfügt, falls solche auftreten. Die Infusion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (18 Jahre und älter)

Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1 (Infusionsraten sind in Tabelle 4 dargestellt).

Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.

Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg DARZALEX pro kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2 (Infusionsraten in Tabelle 4 dargestellt).

Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.

Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX (siehe «Klinische Studien»).

Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, verabreicht als intravenöse Infusion gemäss dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3 (Infusionsraten in Tabelle 4 dargestellt).

Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.

Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Studien» und deren entsprechenden Fachinformationen.

Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen

Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.

Dosisanpassungen

Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.

Empfohlene Begleitmedikationen

Prämedikation

Um das Risiko von IRRs zu vermindern, soll allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Prämedikation verabreicht werden:

• Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)
  Monotherapie:
  100 mg Methylprednisolon oder äquivalent, intravenös verabreicht.
  Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Kortikosteroids reduziert werden (60 mg Methylprednisolon oral oder intravenös).
  Kombinationstherapie:
  Verabreichung von 20 mg Dexamethason (oder äquivalent) vor jeder DARZALEX-Infusion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX-Infusion als Prämedikation verabreicht (siehe «Klinische Studien»).
  Dexamethason wird vor der ersten DARZALEX-Infusion intravenös verabreicht. Vor nachfolgenden Infusionen kann eine orale Verabreichung in Betracht gezogen werden. Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX-Infusionen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason als Prämedikation erhalten hat.
• Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol oral).
• Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oral oder intravenös oder äquivalent).

Postmedikation

Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Infusion folgende Postmedikation verabreicht werden:

Monotherapie:

Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX-Infusion (beginnend am Tag nach der Infusion).

Kombinationstherapie:

Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX-Infusion ist in Betracht zu ziehen.

Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX-Infusion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z.B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Infusion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Studien»).

Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Infusionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Infusion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-PK-Analysen sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es werden keine Dosisanpassungen bei älteren Patienten als nötig erachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

DARZALEX wird nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 0.9% als intravenöse Infusion verabreicht. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung».

Nach der Verdünnung soll die DARZALEX-Infusion in geeigneter Infusionsrate, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, intravenös verabreicht werden. Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate gemäss Tabelle 4 soll nur in Betracht gezogen werden beim Nichtauftreten von Infusionsreaktionen und wenn die vorhergehende Infusion von Daratumumab gut toleriert wurde.

Um die Anwendung zu erleichtern, kann die erste verordnete 16 mg/kg Dosis in Woche 1 auf zwei aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden, d.h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und Tag 2 (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Infusionsraten für die Verabreichung von DARZALEX (16 mg/kg)

^a Eine schrittweise Erhöhung der Infusionsrate nur bei Nichtauftreten von Infusionsreaktionen in Betracht ziehen.

^b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml soll nur dann bei 16 mg/kg Dosis verwendet werden, wenn in der vorhergehenden Woche keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls ist ein Verdünnungsvolumen von 1000 ml anzuwenden.

^c Eine modifizierte initiale Infusionsrate (100 ml/Stunde) bei nachfolgenden Infusionen (d.h. ab Woche 3) nur dann verwenden, wenn während der vorhergehenden Infusion keine Infusionsreaktionen auftraten. Andernfalls nach den in der Tabelle angegebenen Anweisungen für die Woche 2 Infusionsrate vorgehen.

Management von infusionsbedingten Reaktionen

Um das Risiko von IRRs zu verringern, soll vor der Infusion von DARZALEX eine Prämedikation erfolgen.

Beim Auftreten von IRRs jeden Schweregrades muss die DARZALEX-Infusion sofort unterbrochen und die Symptome bekämpft werden.

Das Management von IRRs kann überdies eine Reduktion der Infusionsrate oder den Abbruch der DARZALEX-Behandlung, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

• Grad 1‑2 (leicht bis mittelgradig): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Infusion fortgesetzt werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine weiteren IRR-Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in klinisch geeigneten Schritten und Intervallen bis zum Maximum 200 ml/Stunde wiederaufgenommen werden (Tabelle 4).
• Grad 3 (schwer): Sobald die Symptome der Reaktionen abklingen, soll die Wiederaufnahme der Infusion in Betracht gezogen werden, jedoch mit höchstens der Hälfte der Infusionsrate, bei welcher die IRR auftrat. Wenn der Patient keine zusätzlichen Symptome entwickelt, soll die Erhöhung der Infusionsrate in geeigneten Schritten und Intervallen wiederaufgenommen werden (Tabelle 4). Bei erneutem Auftreten von Symptomen von Grad 3 soll das obige Vorgehen wiederholt werden. Beim dritten Auftreten einer Infusionsreaktion mindestens vom Grad 3 muss DARZALEX endgültig abgesetzt werden.
• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die DARZALEX-Behandlung muss endgültig abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

DARZALEX kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen. Die Patienten sind während der gesamten Dauer der Infusion und auch im Zeitraum danach zu überwachen.

Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet.

Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Infusion auf und waren Grad 1-2. 4% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Infusion. Schwere Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem und Lungenödem traten auf. Die häufigsten Symptome waren verstopfte Nase, Husten, Halsreizung sowie auch Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus und Hypotonie. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden, um das Risiko von IRRs bereits vor der Behandlung mit DARZALEX zu vermindern. Beim Auftreten von IRRs jeglichen Schweregrades ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und falls erforderlich, medikamentöse Behandlung/unterstützende Massnahmen einzuleiten. Bei Patienten mit Reaktionen vom Grad 1, 2 oder 3 ist die Infusionsrate bei Wiederaufnahme der Infusion zu reduzieren. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen (Grad 4) IRR ist die Gabe von DARZALEX endgültig zu beenden und eine angemessene Notfallversorgung durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Neutropenie/Thrombozytopenie

DARZALEX kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es soll beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.

Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.

Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.

Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).

Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus

Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.

Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus (HBV)

Bei Patienten unter Behandlung mit DARZALEX wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV), zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit DARZALEX ein Screening auf HBV durchgeführt werden.

Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten während und mindestens sechs Monate lang nach Ende der Behandlung mit DARZALEX auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Die Patienten sind den aktuellen klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln. Falls klinisch angezeigt, sollte ein Experte für Hepatitis konsultiert werden.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit DARZALEX eine Reaktivierung von HBV entwickeln, ist die Behandlung mit DARZALEX und etwaigen begleitenden Steroiden und/oder einer Chemotherapie zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit DARZALEX bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, sollte vorher mit einem Experten für Hepatitis besprochen werden.

Sonstige Bestandteile

Jede 5 ml und 20 ml Durchstechflasche DARZALEX enthält 0,41 mmol bzw. 1,64 mmol (9,4 mg bzw. 37,7 mg) Natrium. Dies entspricht 0,47% bzw. 1,88% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz), Bortezomib und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen Arzneimitteln.

Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays

Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Studien»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potentiellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.

Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Für die Beurteilung potentieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

DARZALEX hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit (Fatigue) wurde jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 2066 Patienten mit multiplem Myelom wider, davon 1910 Patienten, die DARZALEX in Kombination mit Hintergrundmedikation, und 156 Patienten, die DARZALEX als Monotherapie erhielten.

Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Sepsis, Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydration, Diarrhö und Vorhofflimmern.

Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (16%, Grad 3-4: 10%), Bronchitis (17%, Grad 3-4: 2%), Infektion der oberen Atemwege (41%, Grad 3-4: 3%).

Häufig: Harnwegsinfekte, Influenza, Sepsis.

Selten: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (44%, Grad 3-4: 39%), Lymphopenie (14%, Grad 3-4: 11%), Thrombozytopenie (31%, Grad 3-4: 19%), Anämie (27%, Grad 3-4: 12%), Leukopenie (14%, Grad 3-4: 11%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%, Grad 3-4: 1%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydration.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion*.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (32%, Grad 3-4: 3%), Parästhesie (11%, Grad 3-4: <1%), Kopfschmerzen (12%, Grad 3: <1%).

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grad 3-4: 5%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (25%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (21%, Grad 3-4: 3%,).

Häufig: Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (32%, Grad 3-4: 4%), Übelkeit (26%, Grad 3: 2% ), Erbrechen (16%, Grad 3-4: 1% ), Verstopfung (33%, Grad 3-4: 1%).

Häufig: Pankreatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%, Grad 3-4: 2%), Muskelspasmen (14%, Grad 3: <1%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%, Grad 3-4: 1%), Pyrexie (23%, Grad 3-4: 2%), Fatigue (26%, Grad 3-4: 4%), Asthenie (21%, Grad 3-4: 2%).

Häufig: Schüttelfrost.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (40%, Grad 3: 4%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).

* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; N=2066) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 37% bei der ersten (16 mg/kg, Woche 1) Infusion von DARZALEX, 2% bei der Infusion der Woche 2 und kumulativ 6% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten in der Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3/4.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 36%. Die mediane Dauer der 16 mg/kg Infusionen der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war zirka 7, 4 bzw. 3 Stunden.

Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen schlossen verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit ein.

In der Studie MMY1001 wurde den Patienten (n=97), die eine Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten, die erste 16 mg/kg Daratumumab-Dosis in Woche 1 auf zwei Tage aufgeteilt verabreicht, d.h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und Tag 2. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Grade betrug 42%. Bei 36% der Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen an Tag 1 von Woche 1 auf, bei 4% an Tag 2 der Woche 1 und bei 8% bei den folgenden Infusionen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,8 Stunden (Bereich: 0,1 bis 5,4 Stunden). Die Inzidenz von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 30%. Die mediane Dauer der Infusion waren 4,2 Stunden an Tag 1 der Woche 1, 4,2 Stunden an Tag 2 der Woche 1 und 3,4 Stunden bei den folgenden Infusionen.

Infektion

Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen wie folgt berichtet:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, DRd: 27%, DPd: 28%; DKd^a: 36%, DKd^b: 21%.

^a: wobei Carfilzomib 20/56 mg/m² verabreicht zweimal wöchentlich.

^b: wobei Carfilzomib 20/70 mg/m² verabreicht einmal wöchentlich.

Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, DRd: 32%.

Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien wurden die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen bei 1-4% der Patienten beobachtet; Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis und wurden bei 2,3% der Patienten mit rezidivierten/refraktären multiplem Myelom und bei1% der bisher nicht behandelter Patienten des aktiven Kontrollarms klinischer Studien mit DARZALEX berichtet.

Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen (Grad 5) wie folgt berichtet:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1%, DRd: 2%, DPd: 2%; DKd^a: 5%, DKd^b: 0%.

^a: wobei Carfilzomib 20/56 mg/m² verabreicht zweimal wöchentlich.

^b: wobei Carfilzomib 20/70 mg/m² verabreicht einmal wöchentlich.

Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 1%, DRd: 2%.

Anmerkung: DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason; DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason, DPd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, DKd = Daratumumab-Carfilzomib-Dexamethason, DVMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison, DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason.

Hämolyse

In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.

Spezielle Population – Ältere Patienten

Von den 2459 Patienten, die DARZALEX in der empfohlenen Dosis erhielten, waren 38% 65 - 75 Jahre alt und 15% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «klinische Studien»). Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1213) waren Lungenentzündung (14%) und Sepsis (5%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 710), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).

In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien vor. Dosen von bis zu 24 mg/kg wurden in einer klinischen Studie intravenös verabreicht.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC24

Wirkungsmechanismus

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.

Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).

Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.

Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl

Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter DARZALEX-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56^dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.

Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter DARZALEX-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter DARZALEX-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.

Immunogenität

Patienten, die eine Daratumumab-Monotherapie (n=199) und Kombinationstherapie (n=750) erhielten, wurden mehrmals während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Behandlungsende auf antitherapeutische Antikörper (ATA)-Reaktionen auf Daratumumab untersucht. Nach Beginn der DARZALEX-Behandlung wies keiner der Patienten unter Monotherapien und 2 der 750 Patienten unter Kombinationstherapien ein positives Testresultat für Anti-Daratumumab-Antikörper auf; 1 der Patienten unter Kombinationstherapie entwickelte transiente neutralisierende Antikörper gegen Daratumumab.

Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.

Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostiziertes multiples Myelom

Kombinationsbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren

Die Studie MMY3008, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASCT in Frage kamen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit Body Mass Index [BMI] <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung in beiden Armen wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert; 368 wurden dem DRd-Arm und 369 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen den zwei Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne 45 bis 90 Jahre), 44% der Patienten waren ≥75 Jahre. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (92%), männlich (52%); 34% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0; 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 17% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von ≥2. 27% der Patienten waren im International Staging System (ISS) Stadium I, 43% im ISS-Stadium II und 29% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) evaluiert.

Die Studie MMY3008 zeigte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug im Rd-Arm 31,9 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,56; 95% KI: 0,43, 0,73; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 44% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten.

Zusätzlich wurden in Studie MMY3008 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-(ITT) Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse gezeigt: Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 92,9% der Patienten im D-Rd Arm bzw. bei 81,3% der Patienten im Rd-Arm erreicht; 30,4% der Patienten im D-Rd Arm erzielten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm und 17,1% der Patienten im D-Rd-Arm erzielten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,5% der Patienten im Rd-Arm. 31,8% der Patienten im D-Rd Arm hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 28,2% der Patienten im Rd-Arm und 13,6% der Patienten im D-Rd hatten ein partielles Ansprechen (PR) gegenüber 28,2% im Rd-Arm.

Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 24,2% im D-Rd-Arm und 7,3% im Rd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10^-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.

Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der DRd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,2 bis 12,1 Monate) und in der Rd-Gruppe 1,05 Monate (Spanne: 0,3 bis 15,3 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht; in der Rd-Gruppe betrug sie 34,7 Monate (95% KI: 30,8, nicht schätzbar).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction*) wurden keine signifikante Unterschiede betreffend PFS zwischen DRd- und Rd-Arm beobachtet (HR = 0,97, 95%, KI: 0,46, 2,05). Aufgrund der niedrigen Probandenanzahl der Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zwischen der ITT Population der Studie MMY3008 (31 von 368 Patienten im DRd- und 29 von 369 Patienten im Rd-Arm) sollte dieses Resultat mit Vorsicht interpretiert werden.

* Status der eingeschränkter Leberfunktion wird gemäss NCT Organ Dysfunktion in 4 Level klassifiziert: normal (Total Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN); leicht (Total Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN) oder (ULN < Total Bilirubin ≤1,5xULN); mittelschwer (1,5xULN < Total Bilirubin <3xULN und schwer (Total Bilirubin >3xULN). Keine Probanden in der Studien wurden als «schwer» klassifiziert.

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Die Studie MMY3007, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, verglich die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Bortezomib wurde mittels subkutaner (s.c.) Injektion in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Zyklus zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen), anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Zyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus) verabreicht. Melphalan in einer Dosierung von 9 mg/m² und Prednison in einer Dosierung von 60 mg/m² wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun sechswöchigen Zyklen (Zyklen 1-9) oral verabreicht. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert; 350 wurden dem D-VMP-Arm und 356 dem VMP-Arm zugeteilt. Die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 40 bis 93 Jahre); 30% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Die Patienten waren mehrheitlich Weisse (85%); 54% waren weiblich, 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 50% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 und 25% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2. In 64% der Fälle lag ein IgG-Myelom, in 22% der Fälle ein IgA-Myelom und in 10% der Fälle ein Leichtkettenmyelom vor; 19% der Patienten waren im ISS-Stadium I, 42% im ISS-Stadium II und 38% im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde primär anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG beurteilt.

Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten (klinischer Cutoff 12. Juni 2017) in der Studie MMY3007 zeigte eine Verbesserung des PFS im D-VMP-Arm verglichen mit dem VMP-Arm; das mediane PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug im VMP-Arm 18,1 Monate (HR: 0,5; 95% KI: 0,38, 0,65; p<0,0001). Resultate einer aktualisierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten (klinischer Cutoff 24. Juni 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im D-VMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug im D-VMP-Arm 36,4 Monate und 19,3 Monate im VMP-Arm (HR=0,42; 95% KI: 0,34, 0,51).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten wurde das Gesamtüberleben (OS) zu Gunsten des D-VMP gegenüber dem VMP gezeigt, (HR=0,60; 95% KI: 0,46, 0,80). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. (Sterbefälle: VMP 126/356 (35%); D-VMP 83/350 (24%)).

Zusätzlich wurden in Studie MMY3007 (auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs) die folgenden Wirksamkeitsergebnisse erzielt; Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) betrug 90,9% der Patienten im D-VMP-Arm bzw. 73,9% im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 18% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,0% der Patienten im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 24,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 17,4% der Patienten im VMP-Arm. Im D-VMP-Arm erzielten 28,6% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,3% der Patienten im VMP-Arm.

Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 22,3% im D-VMP-Arm und 6,2% im VMP-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit einem validierten Assay auf Basis einer Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung von für maligne Zellen spezifischen DNA-Sequenzen und zur Beurteilung auf Nichtvorhandensein nachweisbarer Restzellen nach der Therapie. Dies beruhte auf einem Schwellenwert von 10^-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.

Bei Patienten mit Ansprechen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen in der D-VMP-Gruppe 0,79 Monate (Spanne: 0,4 bis 15,5 Monate) und in der VMP-Gruppe 0,82 Monate (Spanne: 0,7 bis 12,6 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht; in der VMP-Gruppe betrug sie 21,3 Monate (Spanne: 18,4, nicht abschätzbar).

Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason

Die Studie MMY3003, eine randomisierte aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) im Vergleich zur Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapie erhalten hatten. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-Tage [4-Wochen]-Zyklen) wurde zusammen mit niedrig dosiertem, oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason in der Dosis von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten von >75 Jahren oder mit BMI <18,5) verabreicht. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben und 20 mg am Tag nach der Infusion. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen fortgeführt bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.

Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert; 286 wurden dem DRd-Arm und 283 dem Rd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn waren ähnlich zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm. Das mediane Patientenalter betrug 65 Jahre (Spanne 34 bis 89 Jahre), 11% waren ≥75 Jahre, 59% waren männlich; 69% waren Kaukasier, 18% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 1 frühere Therapielinie erhalten. 63% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrheit der Patienten (86%) hatte früher einen Proteasomen-Inhibitor (PI) erhalten, 55% der Patienten hatten früher einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) erhalten, einschliesslich 18% Patienten mit früherer Lenalidomid-Therapie, und 44% der Patienten hatten früher sowohl einen PI als auch einen IMiD erhalten. Vor Studienbeginn waren 27% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie. 18% der Patienten waren nur gegenüber einem alleinigen PI refraktär und 21% waren refraktär gegenüber Bortezomib.

Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der IMWG beurteilt.

Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten (klinischer Cutoff 07. März 2016) in der Studie MMY3003 zeigte eine Verbesserung des PFS im DRd-Arm verglichen mit dem Rd-Arm; das mediane PFS wurde im DRd-Arm nicht erreicht, und im Rd-Arm betrug es 18,4 Monate (HR=0,37; 95% KI: 0,27, 0,52; p<0,0001), entsprechend einer Reduktion von 63% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DRd behandelten Patienten. Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten (klinischer Cutoff 26. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug im DRd-Arm 45,0 Monate und 17,5 Monate im Rd-Arm (HR=0,44; 95% KI: 0,35, 0,54). Das Gesamtansprechen im DRd-Arm betrug 92,9% und im Rd-Arm 76,4%. Im DRd-Arm erzielten 18,1% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 7,2% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 24,9% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 12,0% der Patienten im Rd-Arm. Im DRd-Arm erzielten 32,7% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 25,0% der Patienten im Rd-Arm.

Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben (OS) 0,64 (95% KI: 0,40, 1,01) und die Anzahl der Sterbefälle war im DRd-Arm niedriger (30/286) als im Rd-Arm (45/283). Die Rate des 18-Monats-OS betrug 86% (95% KI: 79,9, 90,5) für Patienten im DRd-Arm versus 76% (95% KI: 79,9, 90,5) im Rd-Arm.

Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason

Die Studie MMY3004, eine randomisierte, aktiv-kontrollierte Open-Label-Studie der Phase 3, untersuchte die Behandlung mit 16 mg/kg DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd), im Vergleich zur Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten. Bortezomib wurde verabreicht als subkutane Injektion oder intravenöse Infusion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche, zweimal pro Woche für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) von wiederholten 21-Tage (3-Wochen)-Behandlungszyklen für total 8 Zyklen. Dexamethason wurde oral verabreicht in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche für zwei der drei Wochen jedes Bortezomib-Zyklus) oder in der reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten von >75 Jahren, mit BMI <18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroidtherapie. An den Tagen mit DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Bei Patienten unter reduzierter Dexamethason-Dosis wurde die gesamte Dosis von 20 mg als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Bortezomib und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für 8 Drei-Wochen-Zyklen verabreicht, wohingegen DARZALEX bis zur Krankheitsprogression gegeben wurde. Im DVd-Arm wurden jedoch weiterhin 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der DARZALEX-Infusion verabreicht. Dosisanpassungen von Bortezomib und Dexamethason wurden gemäss deren entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.

Insgesamt 498 Patienten wurden randomisiert; 251 wurden dem DVd-Arm und 247 dem Vd-Arm zugeteilt. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale vor Studienbeginn zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm waren ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 30 bis 88 Jahre), 12% waren ≥75 Jahre, 57% waren männlich; 87% waren Kaukasier, 5% Asiaten und 4% Afroamerikaner. Die Patienten hatten im Median 2 frühere Therapielinien erhalten, und 61% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten früher einen PI erhalten (66% davon hatten Bortezomib erhalten) und 76% der Patienten hatten einen IMiD erhalten (42% davon hatten Lenalidomid erhalten). Vor Studienbeginn waren 32% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, und die Prozentsätze von Patienten, die gegenüber irgendeiner spezifischen früheren Therapie refraktär waren, waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Dreiunddreissig Prozent (33%) der Patienten waren gegenüber einem alleinigen IMiD refraktär und 28% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.

Die Wirksamkeit wurde anhand des PFS vom Prüfarzt aufgrund eines Computeralgorithmus nach den Kriterien der IMWG beurteilt.

Die Primäranalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (klinischer Cutoff 11. Januar 2016) in der Studie MMY3004 zeigte eine Verbesserung des PFS, im DVd-Arm verglichen mit dem Vd-Arm; das mediane PFS wurde im DVd-Arm nicht erreicht, und im Vd-Arm betrug es 7,2 Monate (HR [95% KI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-Wert <0,0001), entsprechend einer Reduktion von 61% des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod bei mit DVd behandelten Patienten versus Vd.

Resultate einer aktualisierten, nicht-präspezifizierten Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten (klinischer Cutoff 14. August 2019) zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug im DVd-Arm 16,7 Monate und 7,1 Monate im Vd-Arm (HR=0,31; 95% KI: 0,31 [0,24, 0,39]).

Das Gesamtansprechen im DVd-Arm betrug 82,9% und im Vd-Arm 63,2%. Im DVd-Arm erzielten 4,6% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 2,1% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 14,6% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 6,8% der Patienten im Vd-Arm. Im DVd-Arm erzielten 40,0% ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 20,1% der Patienten im Vd-Arm.

Bei einer medianen Gesamtnachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten (95% KI: 0,0, 14,9) betrug die Hazard Ratio für das OS 0,77 (95% KI: 0,74, 1,26) und die Anzahl der Sterbefälle war im DVd-Arm niedriger (29/251) als im Vd-Arm (36/247). Die Rate des 12-Monats-OS betrug 82% in den beiden Armen mit 95% KI: 71,8, 89,1 für Patienten im DVd-Arm versus 82% (95% KI: 74,7, 87,3) im Vd-Arm.

Monotherapie

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von DARZALEX-Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, deren frühere Therapie einen Proteasomen-Inhibitor (PI) und einen immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) beinhaltet hatte, wurde in zwei Open-Label Studien gezeigt.

In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter war 63,5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre, 49% waren männlich und 79% waren kaukasisch. Die Patienten hatten in Median 5 frühere Therapielinien erhalten. 80% der Patienten hatten früher eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (99%), Lenalidomid (99%), Pomalidomid (63%) und Carfilzomib (50%). Vor Studienbeginn waren 97% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 95% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 77% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 63% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 48% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.

Ausgehend von einer Beurteilung durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt - die Gesamtansprechrate (ORR) - bei 31 Patienten (29,2%; 95% KI: 20,8, 38,9) ermittelt. 3 Patienten (2,8%) erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR), 10 Patienten (9,4%) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) und 18 Patienten (17,0%) wiesen ein partielles Ansprechen (PR) auf. Die klinische Benefitrate betrug 34,0%. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monat (Spanne 0,9-5,6). Die mediane Ansprechdauer betrug 7,4 Monate (95% KI: 5,5, nicht schätzbar).

Die Gesamtansprechrate (ORR) in MMY2002 war unabhängig von der Art der früheren Myelomtherapie ähnlich. Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten betrug das mediane OS 17,5 Monate (95% KI: 13,7; nicht schätzbar).

In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bis zur Krankheitsprogression 16 mg/kg DARZALEX. Das mediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Spanne 44 bis 76 Jahre), 64% waren männlich und 76% waren kaukasisch. Die Patienten in der Studie hatten in Median 4 frühere Therapielinien erhalten. 74% der Patienten hatten eine frühere ASCT erhalten. Frühere Therapien beinhalteten Bortezomib (100%), Lenalidomid (95%), Pomalidomid (36%) und Carfilzomib (19%). Vor Studienbeginn waren 76% der Patienten refraktär gegenüber der letzten Therapielinie, 64% waren refraktär sowohl gegenüber einem PI als auch einem IMiD, 60% waren refraktär gegenüber alkylierenden Wirkstoffen, 36% waren refraktär gegenüber Pomalidomid und 17% der Patienten waren refraktär gegenüber Carfilzomib.

Die Behandlung mit 16 mg/kg Daratumumab führte zu einer ORR von 36%, mit einer CR von 5% und einer VGPR von 5%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne: 0,5 bis 3,2 Monate). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 5,6 Monate, nicht schätzbar). Bei einem Update des Überlebens mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht (95% KI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74% der Patienten waren noch am Leben.

Kardiale Elektrophysiologie

Daratumumab geht als grosses Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie (Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabe von Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg) untersucht. Lineare gemischte PK-PD-Analysen zeigten keinen grossen Anstieg des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. grösser als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (C_max).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0,1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).

Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum C_max bei 915 (410,3) µg/ml, ungefähr 2,9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331,5) µg/ml.

Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus C_max bei Steady-State und C_max nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5).

Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Für alle empfohlenen Dosierungsschemata wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von Daratumumab durchgeführt, wobei individuelle pharmakokinetische Parameter von Patienten mit multiplem Myelom (n=1390) verwendet wurden. Die Ergebnisse der Simulationen bestätigten, dass bei der Verabreichung der ersten Dosis als aufgeteilte Dosis oder als Einzeldosis eine ähnliche Pharmakokinetik zu beobachten sein sollte, mit Ausnahme des Pharmakokinetikprofils am ersten Therapietag.

Absorption

Nicht anwendbar.

Distribution

In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte entsprach das Verteilungsvolumen einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment.

Gemäss der Populations-PK-Analyse beträgt der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens 56,98 (18,07) ml/kg.

Metabolismus

Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.

Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 15-23 Tage.

In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte nahm die Clearance (CL) bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.

Aufgrund der Populations-PK-Analyse der DARZALEX-Monotherapie wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.

Linearität/Keine Linearität

In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (C_max) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an.

Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Gemäss Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-93 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=518) und älteren (Alter ≥65 bis <75 Jahre, n=761; Alter ≥75 Jahre, n=334) Patienten.

Das Geschlecht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Daratumumab-Exposition in den beiden Populations-PK-Analysen.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 441 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 621 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 523 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 27 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.

Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt.

Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1404 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 189 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1,0× bis 1,5× ULN oder AST>ULN) und 8 Patienten mit mittelgradig (TB >1,5× bis 3,0× ULN; n=7), oder schwer (TB >3,0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n=1371) und nicht-weissen (n=242) Patienten.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Mutagenität

Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt.

Fortpflanzungstoxikologie

Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Verdünnung:

Da Daratumumab-Lösungen kein Konservierungsmittel enthalten, sollten sie sofort verwendet werden.

Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, soll sie vor der Verwendung im Kühlschrank bei 2–8 °C, lichtgeschützt bis zu 24 Stunden gelagert werden, gefolgt von 15 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Für die Lagerung des verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Die Infusionslösung muss unter Einhaltung aseptischer Technik wie folgt zubereitet werden:

• Die Dosis (mg), das erforderliche totale Volumen (ml) der DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten DARZALEX-Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten berechnen.
• Überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel vorhanden sind.
• Unter Einhaltung aseptischer Technik ein Volumen der Natriumchlorid-Lösung 0.9%, das dem erforderlichen Volumen der DARZALEX-Lösung entspricht, aus einem Infusionsbeutel/-behälter entnehmen.
• Die nötige Menge an DARZALEX-Lösung aufziehen und durch Injektion in den Infusionsbeutel/-behälter, der Natriumchlorid-Lösung 0,9% enthält, zum geeigneten Volumen verdünnen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsbeutel/-behälter müssen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyäthylen (PE) oder Polyolefin-Gemisch (PP+PE) bestehen. Jeden nicht verwendeten in der Durchstechflasche verbleibenden Rest verwerfen.
• Die Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels/Behälters mischen. Nicht schütteln oder einfrieren.
• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, wann immer Lösung und Behälter dies erlauben. Da Daratumumab ein Eiweiss ist, können sich in der verdünnten Lösung sehr kleine durchsichtige bis weisse eiweissartige Partikel bilden. Nicht verwenden, falls undurchsichtige Partikel, eine Verfärbung oder Fremdkörperpartikel sichtbar sind.
• Die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreichen, unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,22 oder 0,2 µm). Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE müssen verwendet werden.
• DARZALEX darf nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen durch den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.
• Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht für spätere Verwendung aufbewahrt werden. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Anforderungen und Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66072 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

November 2020

Composition

Principe actifs

Daratumumab.

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), produit dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Acide acétique glacial 99%, mannitol, polysorbate 20, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.

Chaque flacon de DARZALEX de 5 ml et de 20 ml contient respectivement 0,41 mmol et 1,64 mmol (9,4 mg et 37,7 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

DARZALEX est disponible sous forme de concentré liquide incolore à jaune sans conservateur à diluer pour perfusion intraveineuse.

Chaque ml contient 20 mg de daratumumab.

Flacon de 5 ml: chaque flacon à usage unique contient 100 mg de daratumumab.

Flacon de 20 ml: chaque flacon à usage unique contient 400 mg de daratumumab.

Indications/Possibilités d’emploi

DARZALEX est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.

DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.

Posologie/Mode d’emploi

DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes (18 ans et plus)

Schéma posologique en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie

La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).

Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.

Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, voir «Études cliniques» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.

Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)

La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).

Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.

Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX voir «Études cliniques».

Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)

La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4):

Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.

Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.

Oubli d'une ou de plusieurs doses

Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.

Ajustement de la posologie

Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX, consulter leurs informations professionnelles respectives.

Médicaments associés recommandés

Prémédication

Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients, 1 à 3 heures avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:

• corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),
  monothérapie:
  100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.
  Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).
  Traitement combiné:
  Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir «Études cliniques»).
  La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale).
• antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou intraveineuse).

Médication post-perfusion

Afin de prévenir des RLP retardées, la médication post-perfusion suivante devrait être administrée après la perfusion:

Monothérapie:

Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion de DARZALEX (à partir du jour suivant la perfusion).

Traitement combiné:

L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant la perfusion de DARZALEX.

Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Études cliniques»).

En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières perfusions le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PC de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Mode d'administration

DARZALEX est administré en perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour les instructions relatives à la dilution du médicament, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».

Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 4 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 4 ne doit être envisagée qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et que si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.

Pour faciliter l'administration, la première dose prescrite de 16 mg/kg pendant la semaine 1 peut être répartie en deux doses administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2 (voir Tableau 4).

Tableau 4: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX (16 mg/kg)

^a Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion.

^b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé pour la dose de 16 mg/kg qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion au cours de la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1000 ml.

^c Ne modifier le débit de perfusion (100 ml/heure) lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la semaine 3) qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion lors de la perfusion précédente. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives au débit de perfusion de la semaine 2 indiquées dans le tableau.

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée avant la perfusion de DARZALEX.

En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion de DARZALEX et de traiter les symptômes.

La prise en charge des RLP peut en outre nécessiter une réduction du débit de perfusion ou un arrêt du traitement par DARZALEX, comme décrit ci-dessous (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

• Grade 1‑2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 4).
• Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 4). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• Grade 4 (engageant le pronostic vital): le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion

DARZALEX peut provoquer de graves réactions liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.

Au cours des études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.

La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et œdème pulmonaire sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit et hypotension (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Neutropénie/thrombopénie

DARZALEX peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).

La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondant aux traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.

Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)

Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins AB0 et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.

En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.

Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.

Interférence avec l'évaluation de la réponse complète

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).

Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)

Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX et être maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par DARZALEX. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX.

Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.

Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.

Autres composants

Chaque flacon de DARZALEX de 5 ml et 20 ml contient respectivement 0,41 mmol et 1,64 mmol (9,4 mg et 37,7 mg) de sodium. Cela équivaut respectivement à 0,47% et 1,88% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du daratumumab associé au lénalidomide, pomalidomide, thalidomide (non autorisée en Suisse), bortézomib et à la dexaméthasone, n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre le daratumumab et ces médicaments de bas poids moléculaire.

Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)

Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).

Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)

Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Études cliniques»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.

Allaitement

On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.

Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

DARZALEX n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez les patients qui ont utilisé le daratumumab. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients recevant DARZALEX en association avec un traitement de fond et 156 patients recevant DARZALEX en monothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, constipation, pyrexie, dyspnée, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, œdèmes périphériques, asthénie, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: septicémie, pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, grippe, pyrexie, déshydratation, diarrhée et fibrillation auriculaire.

Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.

Infections et infestations

Très fréquents: pneumonie (16%, grade 3-4: 10%), bronchite (17%, grade 3-4: 2%) infections des voies respiratoires supérieures (41%, grade 3-4: 3%).

Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, septicémie.

Rares: réactivation du virus de l'hépatite B*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (44%, grade 3-4: 39%), lymphopénie (14%, grade 3-4: 11%), thrombopénie (31%, grade 3-4: 19%), anémie (27%, grade 3-4: 12%), leucopénie (14%, grade 3-4, 11%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: perte d'appétit (12%, grade 3-4: 1%).

Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.

Affections du système immunitaire

Rares: réaction anaphylactique*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (32%, grade 3-4: 3%), paresthésie (11%, grade 3-4: <1%), céphalées (12%, grade 3: <1%).

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (10%, grade 3-4: 5%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (25%, grade 3: <1%), dyspnée (21%, grade 3-4: 3%).

Fréquents: œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (32%, grade 3-4: 4%), nausées (26%, grade 3: 2%), vomissements (16%, grade 3-4: 1%), constipation (33%, grade 3-4: 1%).

Fréquents: pancréatite.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: dorsalgies (18%, grade 3-4: 2%), spasmes musculaires (14%, grade 3: <1%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdème périphérique (26%, grade 3-4: 1%), pyrexie (23%, grade 3-4: 2%), fatigue (26%, grade 3-4: 4%), asthénie (21%, grade 3-4: 2%).

Fréquents: frissons.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (40%, grade 3: 4%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).

* Effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 2066), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 37% pour la première perfusion de DARZALEX (16 mg/kg, semaine 1), à 2% pour la perfusion de la semaine 2 et cumulativement à 6% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la semaine 2 ou d'une perfusion ultérieure.

Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,5 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions a été de 36%. Les durées médianes des perfusions de 16 mg/kg de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes ont été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.

Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées.

Dans le cadre de l'étude MMY1001, les patients (n = 97) traités par une association à base de daratumumab ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la semaine 1 répartie sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2. L'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés confondus, a été de 42%. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 36% des patients le jour 1 de la semaine 1, chez 4% le jour 2 de la semaine 1 et chez 8% lors des perfusions ultérieures. Le délai médian d'apparition d'une réaction s'est élevé à 1,8 heure (intervalle: de 0,1 à 5,4 heures). L'incidence des interruptions de la perfusion en raison de réactions a été de 30%. Les durées médianes des perfusions ont été de 4,2 heures pour le jour 1 de la semaine 1, de 4,2 heures pour le jour 2 de la semaine 1 et de 3,4 heures pour les perfusions ultérieures.

Infection

Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées comme suit:

Études menées chez les patients en rechute/réfractaires: DVd: 21%, DRd: 27%, DPd: 28%, DKd^a: 36%, DKd^b: 21%.

^a: avec administration de carfilzomib 20/56 mg/m² deux fois par semaine.

^b: avec administration de carfilzomib 20/70 mg/m² une fois par semaine.

Études menées chez les patients n'ayant pas encore été traités: D-VMP: 23%, DRd: 32%.

L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, les interruptions de traitement dues aux infections ont été observées chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été principalement le fait de pneumonies et de septicémies et ont été rapportées chez 2,3% des patients présentant un myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités du bras de contrôle actif des études cliniques portant sur DARZALEX.

Chez les patients recevant DARZALEX en association, les infections fatales (de grade 5) ont été rapportées comme suit:

Études menées chez les patients en rechute/réfractaires: DVd: 1%, DRd: 2%, DPd: 2%, DKd^a: 5%, DKd^b: 0%.

^a: avec administration de carfilzomib 20/56 mg/m² deux fois par semaine.

^b: avec administration de carfilzomib 20/70 mg/m² une fois par semaine.

Études menées chez les patients n'ayant pas encore été traités: D-VMP: 1%, DRd: 2%.

Remarque: DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone; DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone, DPd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone, DKd = daratumumab-carfilzomib-dexaméthasone, DVMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone, DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone.

Hémolyse

Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grade 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.

Populations particulières – Patients âgés

Parmi les 2459 patients ayant reçu DARZALEX à la posologie recommandée, 38% étaient âgés de 65 à 75 ans et 15% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes (voir «Études cliniques»). Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1213), la pneumonie (14%) et la septicémie (5%) représentaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (n = 710), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥75 ans).

Au cours de l'étude de phase 3 MMY3007, ayant comparé le traitement par D-VMP au traitement par VMP chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues, le taux d'événements indésirables majeurs, graves ou à l'évolution fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été constatée dans une mesure similaire dans les deux bras de traitement, de telle sorte qu'aucune différence cliniquement significative en termes d'événements indésirables spécifiques à l'âge n'est apparue entre les patients traités par D-VMP et ceux traités par VMP.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Aucun cas de surdosage n'est survenu dans le cadre d'études cliniques. Des doses allant jusqu'à 24 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC24

Mécanisme d'action

Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.

Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.

Pharmacodynamique

Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T

Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56^dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.

Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.

Immunogénicité

Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 750) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux des 750 patients sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.

Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.

Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.

Efficacité clinique

Myélome multiple nouvellement diagnostiqué

Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues

L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, du jour 1 au jour 21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication avant la perfusion. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les indications des informations professionnelles correspondantes. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) d'après les critères de l'IMWG (International Myeloma Working Group).

L'étude MMY3008 a montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) dans le bras DRd en comparaison au bras Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et a été de 31,9 mois dans le
bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), représentant 44% de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.

En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 92,9% chez les patients dans le bras sous D-Rd et de 81,3% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous D-Rd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd et dans le bras sous D-Rd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras Rd. Dans le bras sous D-Rd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd et 13,6% des patients du bras sous D-Rd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% du bras sous Rd.

Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 24,2% dans le bras sous D-Rd et de 7,3% dans le bras sous Rd. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10^-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.

Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 1,05 mois (intervalle: de 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe sous DRd et à 1,05 mois (intervalle: de 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe sous Rd. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DRd; elle a été de 34,7 mois (IC à 95%: 30,8, non estimable) dans le groupe sous Rd.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (dont le statut est défini conformément au NCI Organ Dysfunction*), aucune différence statistiquement significative concernant la SSP n'a été observée entre les bras DRd et Rd (HR = 0,97, IC à 95%: 0,46, 2,05). Ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de sujets souffrant d'une insuffisance hépatique dans la population ITT de l'étude MMY3008 (31 patients sur 368 dans le bras sous DRd et 29 patients sur 369 dans le bras sous Rd).

*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunktion: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».

Traitement combiné avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches

L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m² de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivantes, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m² et la prednisone à raison de 60 mg/m² ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous D-VMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été principalement évaluée en utilisant la SSP d'après les critères de l'IMWG.

Après un suivi médian de 16,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 12 juin 2017), l'analyse primaire de l'étude MMY3007 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous D-VMP par rapport au bras sous VMP; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous D-VMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001). Les résultats d'une analyse actualisée après un suivi médian de 40 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 24 juin 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous D-VMP par rapport à ceux du bras sous VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras sous D-VMP et de 19,3 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,42; IC à 95%: 0,34 - 0,51).

Après un suivi médian de 40 mois, un avantage en termes de survie globale (OS) a été démontré pour le D-VMP par rapport au bras sous VMP (HR: 0,60; IC à 95%: 0,46 - 0,80). L'OS médiane n'a pas été atteinte dans les deux bras (taux de décès: VMP: 126/356 (35%); D-VMP: 83/350 (24%)).

En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3007 (sur la base de la population en intention de traiter): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 90,9% dans le bras sous D-VMP et de 73,9% dans le bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 18% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,0% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 24,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 17,4% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 28,6% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,3% des patients du bras sous VMP.

Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 22,3% dans le bras sous D-VMP et de 6,2% dans le bras sous VMP. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10^-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.

Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 0,79 mois (intervalle: de 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe sous D-VMP et à 0,82 mois (intervalle: de 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe sous VMP. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous D-VMP; elle a été de 21,3 mois (intervalle: 18,4, non estimable) dans le groupe sous VMP.

Myélome multiple récidivant/réfractaire

Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone

L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un IMC <18,5 kg/m²). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Au total, 569 patients ont été randomisés; 286 ont été assignés au bras sous DRd et 283 au bras sous Rd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle allant de 34 à 89 ans), 11% étaient âgés de ≥75 ans, 59% étaient des hommes; 69% étaient caucasiens, 18% asiatiques et 3% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure. 63% des patients avaient déjà reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (86%) avaient reçu au préalable un inhibiteur du protéasome (IP), 55% des patients avaient reçu au préalable un principe actif immunomodulateur (IMiD), dont 18% des patients avec un traitement préalable par le lénalidomide, et 44% des patients avaient au préalable reçu à la fois un IP et un IMiD. Avant le début de l'étude, 27% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement. 18% des patients n'étaient réfractaires qu'à un seul IP et 21% étaient réfractaires au bortézomib.

L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.

Après un suivi médian de 13,5 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 7 mars 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3003 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (HR: 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 55 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 26 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DRd par rapport à ceux du bras sous Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras sous DRd et de 17,5 mois dans le bras sous Rd (HR: 0,44; IC à 95%: 0,35 - 0,54).

La réponse globale dans le bras sous DRd s'élevait à 92,9% et dans le bras sous Rd à 76,4%. Dans le bras sous DRd, 18,1% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,2% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 24,9% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,0% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 32,7% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,0% des patients dans le bras sous Rd.

Durant un suivi global médian de 13,5 mois, le hazard ratio était de 0,64 (IC à 95%: 0,40-1,01) pour la survie globale (OS) et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DRd (30/286) que dans le bras sous Rd (45/283). Le taux d'OS à 18 mois était de 86% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour les patients du bras sous DRd contre 76% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour le bras sous Rd.

Traitement combiné avec le bortézomib et la dexaméthasone

L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m² de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m², un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.

Au total, 498 patients ont été randomisés; 251 ont été assignés au bras sous DVd et 247 au bras sous Vd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 12% étaient âgés de ≥75 ans, 57% étaient des hommes; 87% étaient caucasiens, 5% asiatiques et 4% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 2 lignes de traitement antérieures, et 61% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). 69% des patients avaient reçu au préalable un IP (66% d'entre eux avaient reçu du bortézomib) et 76% des patients avaient reçu un IMiD (42% d'entre eux avaient reçu du lénalidomide). Avant le début de l'étude, 32% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement, et les pourcentages de patients réfractaires à un traitement spécifique préalable étaient bien équilibrés entre les groupes de traitement. 33% des patients étaient réfractaires à un seul IMiD et 28% étaient réfractaires au lénalidomide.

L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.

Après un suivi médian de 7,4 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 11 janvier 2016), l'analyse primaire de l'étude MMY3004 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (HR: 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.

Les résultats d'une analyse actualisée, non pré-spécifiée après un suivi médian de 50 mois (date limite de collecte des données sur le plan clinique: 14 août 2019) ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DVd par rapport à ceux du bras sous Vd. La SSP médiane était de 16,7 mois dans le bras sous DVd et de 7,1 mois dans le bras sous Vd (HR: 0,31; IC à 95%: 0,31 [0,24 - 0,39].

La réponse globale dans le bras sous DVd s'élevait à 82,9% et dans le bras sous Vd à 63,2%. Dans le bras sous DVd, 4,6% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 2,1% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 14,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 6,8% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 40,0% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 20,1% des patients dans le bras sous Vd.

Durant un suivi global médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0-14,9), le hazard ratio était de 0,77 (IC à 95%: 0,74-1,26) pour l'OS et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DVd (29/251) que dans le bras sous Vd (36/247). Le taux d'OS à 12 mois était de 82% pour les deux bras, avec un IC à 95% de 71,8 à 89,1 pour les patients du bras sous DVd et un IC à 95% de 74,7 à 87,3 pour le bras sous Vd.

Monothérapie

L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement préalable avait inclus un inhibiteur du protéasome (IP) et un principe actif immunomodulateur (IMiD), ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.

Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9) sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).

Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, l'OS médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).

Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle de 44 à 76 ans), 64% étaient de sexe masculin et 76% étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. 74% des patients avaient déjà reçu une ASCT. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100%), le lénalidomide (95%), le pomalidomide (36%) et le carfilzomib (19%). Avant le début de l'étude, 76% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 36% étaient réfractaires au pomalidomide et 17% étaient réfractaires au carfilzomib.

Le traitement par 16 mg/kg de daratumumab a conduit à un ORR de 36%, avec une réponse complète (CR) de 5% et une VGPR de 5%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1 mois (intervalle de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 5,6 mois - non évaluable). Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, l'OS médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 19,9 mois - non estimable). 74% des patients étaient toujours en vie.

Électrophysiologie cardiaque

Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PC/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (C_max) de daratumumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PC) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PC de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PC du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PC de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).

À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé pour la monothérapie et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la C_max sérique était de 915 (410,3) µg/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration sérique moyenne (ET) de la pré-dose (résiduelle) était de 573 (331,5) µg/ml.

D'après l'analyse PC de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21^e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la C_max à l'état d'équilibre et la C_max après la 1^re dose était de 1,6 (0,5).

Trois analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1390). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas posologiques recommandés, en utilisant des paramètres pharmacocinétiques individuels de patients atteints d'un myélome multiple (n = 1390). Les résultats de ces simulations ont confirmé qu'une pharmacocinétique similaire devrait être observée lors de l'administration de la première dose en une fois ou répartie en deux fois sur 2 jours consécutifs, à l'exception du profil pharmacocinétique du premier jour de traitement.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, le volume de distribution a correspondu à une distribution initiale dans le compartiment plasmatique.

D'après l'analyse pharmacocinétique (PC) de population, le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.

Métabolisme

Le daratumumab étant un anticorps monoclonal (AcM), les analyses habituelles in vitro ou ex vivo destinées à l'estimation du métabolisme ou des propriétés pharmacocinétiques en lien avec un bas poids moléculaire ne sont pas pertinentes.

Élimination

La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.

Trois autres analyses pharmacocinétiques de population ont été réalisées chez des patients présentant un myélome multiple ayant reçu du daratumumab dans le cadre de diverses associations thérapeutiques (n = 1390). La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire a été d'environ 15 à 23 jours pour le traitement combiné.

Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, la clairance (CL) diminuait lorsque la dose augmentait. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population de DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative en ce qui concerne la clairance du daratumumab. Par conséquent, l'ajustement de la posologie en fonction du poids corporel est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.

Linéarité/non-linéarité

Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations sériques maximales (C_max) après la première dose ont augmenté de manière environ proportionnelle à la dose.

L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (CL) a diminué avec l'augmentation de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge et sexe

D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 518) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 761; âge ≥75 ans, n = 334).

Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PC de population.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1404 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 7) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.

Appartenance ethnique

D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1371) et non blancs (n = 242).

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».

Stabilité

Flacons non ouverts:

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après la dilution:

Les solutions de daratumumab ne contenant pas de conservateur, elles doivent être utilisées immédiatement.

Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum avant son utilisation, puis pendant 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15-25 °C) et à lumière ambiante.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Pour le stockage du médicament dilué, voir «Stabilité».

Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Préparer la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit:

• Calculer la dose (en mg), le volume total (en ml) de solution de DARZALEX requis et le nombre de flacons de DARZALEX nécessaires en fonction du poids corporel du patient.
• Vérifier que la solution de DARZALEX est incolore à jaune. Ne pas utiliser en présence de particules opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
• En respectant les règles d'asepsie, prélever d'une poche de perfusion le volume de chlorure de sodium à 0,9% équivalant au volume de solution de DARZALEX requis.
• Aspirer la quantité nécessaire de solution de DARZALEX et la diluer pour obtenir le volume approprié en l'injectant dans la poche de perfusion contenant la solution de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les poches de perfusion utilisées doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou d'un mélange de polyoléfines (PP + PE). Jeter toute solution non utilisée restant dans le flacon.
• Retourner précautionneusement la poche afin de mélanger la solution. Ne pas agiter ni congeler.
• Avant administration, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'un contrôle visuel chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont visibles.
• Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 µm). Utiliser des kits de perfusion en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.
• DARZALEX ne doit pas être perfusé conjointement à d'autres principes actifs par la même voie intraveineuse.
• Ne pas conserver la solution de perfusion non utilisée résiduelle pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66072 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020