Kyprolis Trockensubstanz 30mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Carfilzomib.

Hilfsstoffe

Natrium-betadex-sulfobutylether, Citronensäure-Anhydrat (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

Durchstechflaschen zu 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Carfilzomib.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Kyprolis sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.

Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis

^a Infusionsdauer bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m² sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m² entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10‑minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12‑tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28‑tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m² (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1‑21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28‑tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.

Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason^a

^a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason

Zweimal wöchentliche Dosierung

In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12‑tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28‑tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m² (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.

Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28‑tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.

Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason allein^a

^a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

Einmal wöchentliche Dosierung

In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13‑tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28‑tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m² (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.

Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1‑9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.

Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason allein^a

^a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason

Einmal wöchentliche Dosierung

In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 5 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13‑tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28‑tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m² (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.

Dexamethason wird in den Zyklen 1 und 2 an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht. In den Zyklen 3‑6 wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 15 und 16 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. In Zyklus 7 und allen nachfolgenden Zyklen wird Dexamethason an den Tagen 1 und 2 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8, 15 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. Für Patienten im Alter von > 75 Jahren sind nach der ersten Woche 20 mg Dexamethason oral oder intravenös wöchentlich zu verabreichen. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.

Daratumumab wird intravenös mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht verabreicht, mit einer aufgeteilten Dosis von je 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.

An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).

Die Fachinformationen von Daratumumab und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.

Tabelle 5: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason^a

^a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

^b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche wöchentlich mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht.

Zweimal wöchentliche Dosierung

In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 6 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt von einer 12‑tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28‑tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m² (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.

Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet. Bei Patienten im Alter > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. Die 20 mg Dexamethason-Dosis muss an den Tagen gegeben werden, an denen Daratumumab verabreicht wird. In den Wochen ohne Daratumumab-Gabe kann die 20‑mg-Dosis auf die Carfilzomib-Dosierungstage aufgeteilt werden (siehe Tabelle 6). Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.

Daratumumab wird intravenös mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht verabreicht, mit einer aufgeteilten Dosis von 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.

An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).

Die Fachinformationen von Daratumumab und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.

Tabelle 6: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason^a

^a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.

^b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht.

Empfohlene Dosisanpassungen

Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 7 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 7: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis

^a Siehe Tabelle 8 für Dosisreduktionsstufen.

Tabelle 8: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis

Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m² Kyprolis vorgenommen werden kann.

^a Falls Symptome nicht abklingen, Behandlung mit Kyprolis abbrechen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.

Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Verabreichung

Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m²-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m²-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.

Kyprolis darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Die intravenöse Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden. Die Rekonstitution von Kyprolis erfolgt mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und die Verdünnung mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel). Physiologische Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden zur Rekonstitution und Verdünnung.

Kyprolis darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung

Infusionsdauer

Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).

Begleitmedikation

Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Die Mehrzahl der Patienten in den klinischen Studien mit Kyprolis erhielt eine antivirale Prophylaxe. Deshalb ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion bei den mit Kyprolis behandelten Patienten zu berechnen.

Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglicher anderer notwendiger Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.

Patienten, die Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason erhalten, sollten vor der Infusion medikamentös vorbehandelt werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen aufgrund von Daratumumab zu vermeiden.

Weitere Informationen zu Begleitmedikationen, einschliesslich Prä- und Postmedikation, sind der Fachinformation für Daratumumab zu entnehmen.

Flüssigkeitszufuhr sowie Überwachung und Monitoring der Elektrolyte

Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig, können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.

Bei Anwendung in Kombination mit intravenösem Daratumumab ist an Tagen, an denen eine intravenöse Gabe von Daratumumab erfolgt, keine orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr erforderlich.

Der Serum-Kalium-Spiegel sollte überwacht werden während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannterweise das Risiko für eine Hypokaliämie erhöhen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Kontraindikationen beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Kardiale Erkrankungen

Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Herzstillstand mit Todesfolge trat innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis auf und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet.

Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Auch bei asiatischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz.

Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck kontrolliert und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.

Pulmonale Toxizität

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pulmonale Hypertonie

Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dyspnoe

Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypertonie

Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten, die Kyprolis in Studie 20160275 in Kombination mit Daratumumab erhielten, trat Hypertonie häufiger auf. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Akutes Nierenversagen

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Venenthrombose

Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit», Kontrazeption.

Lebertoxizität

Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischen Syndroms (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Es wurde über Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet bei Patienten, die Kyprolis erhielten. PRES, früher posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) genannt, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsveränderungen sowie andere visuelle und neurologische Störungen äussern und mit Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnose wird durch neuroradiologische Bildgebung bestätigt. Falls ein PRES vermutet wird, sollte Kyprolis abgesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES entwickelt haben, unbedenklich ist.

Hämorrhagie und Thrombozytopenie

Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28‑tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reaktivierung einer Hepatitis‑B-Virus-(HBV‑)Infektion

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis‑B-Virus- (HBV‑)Infektion berichtet.

Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Bei Patienten, die Träger des HBV sind, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Träger des HBV, die eine Behandlung mit Kyprolis benötigen, sollten während der Therapie und nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, sollte ein Spezialist konsultiert werden.

Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Kyprolis nach Erreichen einer angemessenen Kontrolle der HBV-Reaktivierung wurde bisher nicht untersucht.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei mit Kyprolis behandelten Patienten, die zuvor oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet. Der kausale Zusammenhang mit Kyprolis ist bisher nicht nachgewiesen.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. Die Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Patienten sollten auf jegliche neu auftretende oder stärker werdende neurologische, kognitive und das Verhalten betreffende Anzeichen und Symptome einer möglichen PML, wie Sprach- und Gangstörungen, im Rahmen der Differenzialdiagnose von ZNS-Erkrankungen hin überwacht werden.

Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Wird eine PML vermutet, muss die Anwendung von Kyprolis ausgesetzt werden; die Patienten sollten umgehend an einen Spezialisten überwiesen und angemessene diagnostische Tests sollten initiiert werden. Wenn die Diagnose der PML bestätigt wird, soll Kyprolis abgesetzt werden.

Erhöhte Inzidenz von fatalen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom bei nicht-transplantierbaren Patienten

Kyprolis in Kombination mit Melphalan und Prednison ist nicht indiziert bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine Transplantation nicht in Frage kommt, und sollte Patienten in diesem klinischen Setting nicht verabreicht werden. In einer randomisierten klinischen Studie mit 955 nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, welche entweder Kyprolis, Melphalan und Prednison (KMP) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erhielten, beobachtete man bei Patienten im KMP-Arm eine höhere Inzidenz von fatalen (6.5% versus 4.3%) und schwerwiegenden (49.6% versus 42.1%) unerwünschten Ereignissen.

Interaktionen

Carfilzomib wird primär durch die Wirkung der Peptidase und der Epoxid-Hydrolase metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch die gleichzeitige Verabreichung von Cytochrom‑P450-Inhibitoren und -Induktoren beeinträchtigt wird.

In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.

In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wird nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.

Carfilzomib ist ein Substrat von P‑Glykoprotein (P‑gp) und BCRP. Da Kyprolis intravenös verabreicht und extensiv metabolisiert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch P‑gp- und BCRP-Inhibitoren oder ‑Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro bei Konzentrationen (3 µM) unterhalb denjenigen, die bei therapeutischen Dosen erwartet werden, inhibiert Carfilzomib den Efflux-Transport von Digoxin, ein P‑gp-Substrat, um 25%. Vorsicht ist geboten, wenn Carfilzomib mit P‑gp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin) kombiniert wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während der Schwangerschaft und bei Frauen und Männern im reproduktionsfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden, wird Kyprolis nicht empfohlen.

Kontrazeption

Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten mit Kyprolis behandelte Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»).

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der Behandlung mit Carfilzomib reduziert ist (siehe «Interaktionen»). Da zudem das Risiko für eine Venenthrombose mit Carfilzomib erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Frauen während der Behandlung mit Carfilzomib auf hormonale Kontrazeptiva, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert sind, verzichten. Wenn eine Patientin momentan orale Kontrazeptiva oder eine hormonale Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert ist, sollte sie zu einer alternativen Methode für eine effektive Kontrazeption wechseln.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Carfilzomib bei Schwangeren.

Tierstudien zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus Tierstudien kann Kyprolis zu Schäden beim Fötus führen, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Kyprolis sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Kyprolis erforderlich. Falls Kyprolis während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte diese über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Begleitmedikationen

Bei Einnahme von Lenalidomid während der Schwangerschaft wird beim Menschen eine teratogene Wirkung erwartet. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms für Lenalidomid müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser bei denen, die erwiesenermassen nicht schwanger werden können. Die aktuelle Fachinformation von Lenalidomid muss beachtet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Kyprolis abzusetzen bzw. darauf zu verzichten.

Fertilität

Es liegen keine klinische Daten zur Wirkung von Kyprolis auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien wurden mit Carfilzomib nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Kyprolis hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien wurden Fatigue, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder Blutdruckabfall beobachtet. Patienten, die eine Kyprolis-Therapie erhalten, sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von einem dieser Symptome nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis‑B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei > 20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und Neutropenie.

Kombination mit Daratumumab und Dexamethason

In Studie 20160275 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), in welcher die Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (KdD) verglichen wurde mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd), traten Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einer beliebigen Studienbehandlung bei 10% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 5% der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten (%) in den beiden Armen (KdD versus Kd) waren Infektionen (5% versus 3%). Das Risiko von fatalen therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen war höher bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 56% der Patienten im KdD-Arm und bei 46% der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gemeldet wurden, waren Anämie (2% versus 1%), Diarrhö (2% versus 0%), Pyrexie (4% versus 2%), Pneumonie (12% versus 9%), Influenza (4% versus 1%), Sepsis (4% versus 1%) und Bronchitis (2% versus 0%). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 99% der Patienten im KdD-Arm auf verglichen mit 96% im Kd-Arm. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 82% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 74% im Kd-Arm. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (die bei ≥10% der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe [KdD, Kd] auftraten) waren Thrombozytopenie (24%, 16%), Hypertonie (18%, 13%), Anämie (17%, 14%) und Pneumonie (13%, 9%).

Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3878) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.

Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (27.6%), Pneumonie (14.2%), Bronchitis (10.9%), Nasopharyngitis (10.4%).

Häufig: Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Sepsis, Virusinfektionen, Gastroenteritis, Lungeninfektion.

Gelegentlich: Septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatits-B-Virusinfektion.

Selten: Cytomegalovirus-Chorioretinitis.

Sehr selten: progressive multifokale Leukencephalopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (41.6%), Thrombozytopenie (32.6%), Neutropenie (21.4%), Lymphopenie (10.8%), Leukopenie (10.1%).

Häufig: febrile Neutropenie.

Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (13.2%), Hypokaliämie (12.5%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17.9%).

Häufig: Angstgefühle.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.8%), periphere Neuropathie (11.0%), Schwindel (10.1%).

Häufig: Parästhesie, Hypästhesie.

Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen, Katarakt.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt.

Gelegentlich: reduzierte Ejektionsfraktion, Herzstillstand, Kardiomyopathie, myokardiale Ischämie, Perikarderguss.

Selten: Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (20.7%).

Häufig: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Flushing.

Gelegentlich: hypertensive Krise, Hämorrhagie.

Selten: hypertensiver Notfall.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (24.4%), Dyspnoe (24.2%).

Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Keuchen, Lungenembolie, pulmonale Hypertonie, Lungenödem.

Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie, Pneumonitis, ARDS, interstitielle Lungenerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz.

Selten: Larynxödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (28.9%), Durchfall (30.0%), Erbrechen (17.1%), Verstopfung (15.1%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Zahnschmerzen.

Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, akute Pankreatitis, Darmverschluss.

Selten: gastrointestinale Perforation.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hyperbilirubinämie.

Gelegentlich: Leberinsuffizienz, Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash, Pruritus, Erythem, übermässiges Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (17.8%), Muskelkrämpfe (13.2%), Arthralgie (11.7%), Schmerzen in den Extremitäten (10.8%).

Häufig: Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, Muskelschwäche, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (11.3%).

Häufig: akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, verminderte renale Kreatinin-Clearance, eingeschränkte Nierenfunktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fatigue (34.7%), Infusionsreaktionen (34.3%), Pyrexie (28.0%), periphere Ödeme (17.1%), Asthenie (13.4%).

Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Reaktionen an der Infusionsstelle, Malaise, grippeähnliche Erkrankung.

Gelegentlich: Multiorganversagen.

Untersuchungen

Häufig: erhöhter Harnsäurespiegel im Blut, erhöhtes C‑reaktives Protein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und myokardiale Ischämie

In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (etwa 3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (etwa 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei ≤1% der Patienten (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (< 5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Dyspnoe

In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 24% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (< 3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krise

Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 21% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei 8% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Thrombozytopenie

In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 33% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie vom Schweregrad ≥3 im KdD-Arm 24.4% gegenüber 16.3% im Kd-Arm. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28‑tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Leberinsuffizienz

In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei < 1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Periphere Neuropathie

In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei 11% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf. In Studie 20160275 wurde bei 10.1% der Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom im KdD-Arm über periphere Neuropathie vom Grad 2 und höher berichtet, verglichen mit 3.9% im Kd-Arm.

Infusionsreaktionen

In Studie 20160275 war das Risiko von Infusionsreaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von Carfilzomib mit Daratumumab höher.

Atemwegsinfektionen

In Studie 20160275 traten in beiden Behandlungsgruppen (27.6% im KdD-Arm und 15.0% im Kd-Arm) Atemwegsinfektionen als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf. In Studie 20160275 wurden Fälle von Pneumonie als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten (15.3% im KdD-Arm und 9.8% im Kd-Arm).

Sekundäre Primärtumoren

In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (1.9% im KdD-Arm und 1.3% im Kd-Arm) sekundäre Primärtumoren berichtet.

Opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen wurden in Studie 20160275 in beiden Behandlungsgruppen gemeldet (9.4% im KdD-Arm und 3.9% im Kd-Arm). Zu den bei ≥1% der Teilnehmer im KdD-Arm aufgetretenen opportunistischen Infektionen zählten: Herpes-Zoster, orale Candidiasis, oraler Herpes und Herpes-simplex.

Virale Infektionen

In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (22.4% im KdD-Arm und 15.7% im Kd-Arm) virale Infektionen berichtet.

Hepatitis‑B-Reaktivierung

In Studie 20160275 lag die Inzidenz einer Hepatitis‑B-Reaktivierung bei 0.6% im KdD-Arm versus 0% im Kd-Arm.

Andere spezielle Populationen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.

In Studie 20160275 waren 47% der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m² zweimal wöchentlich erhielten, im Alter von ≥65 Jahren. Im KdD-Arm der Studie traten bei 6% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 14% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren therapiebedingte unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf. Im Kd-Arm kam es bei 8% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 3% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren zu solchen Ereignissen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zurzeit liegen keine ausreichenden Informationen vor zur Beurteilung der Sicherheit von Dosen, die höher sind als diejenigen, die in klinischen Studien untersucht wurden. Es wurde über ein akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie nach versehentlicher Verabreichung von 200 mg Kyprolis berichtet.

Ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden, besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen und/oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX45

Wirkungsmechanismus

Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die N‑terminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S‑Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S‑Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.

Pharmakodynamik

Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT‑L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m² führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT‑L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m² zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.

Mit der höheren Dosis von 56 mg/m² kam es nicht nur zu einer stärkeren Inhibition der CT‑L-Untereinheit, als mit derjenigen von 15 bis 20 mg/m², sondern auch zu einer stärkeren Besetzung anderer Proteasom-Untereinheiten (LMP7, MECL1 und LMP2). Mit Carfilzomib wurde in den beiden getesteten Dosisstufen (20 und 36 mg/m²) eine äquivalente Proteasom-Inhibition erreicht mit Infusionen über 2-10 Minuten und über 30 Minuten.

Klinische Wirksamkeit

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie PX‑171‑009 (ASPIRE)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.

Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m², die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m² erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10‑minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.

Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.

In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31‑91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.

Die Ergebnisse der Studie PX‑171‑009 sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX‑171‑009

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission

^a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT.

^b Statistisch signifikant

Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1‑seitigem p‑Wert < 0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).

Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%.

Nach 246 Todesfällen im KRd-Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm wurde eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 67 Monate. Bei den Patienten im KRd-Arm zeigte sich eine 21%ige Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu denjenigen im Rd-Arm (HR = 0.79; 95% KI: 0.67, 0.95; p‑Wert = 0.0045) (siehe Tabelle 9).

Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1‑seitiger p‑Wert = 0.0001).

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason allein wurde in einer Phase‑1/2-Studie sowie in zwei Phase‑3-Studien untersucht.

Kyprolis (56 mg/m²) zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason – Studie 2011‑003 (ENDEAVOR)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 56 mg/m² zweimal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase‑3-Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (464 im Kd-Arm; 465 im Vd-Arm).

Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m², die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m² erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30‑minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Progression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.

Den Patienten im Vd-Arm konnte Bortezomib entweder intravenös (n = 108) oder subkutan (n = 357) verabreicht werden. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance < 15 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt wurden, sofern sie mit der vorangegangenen Proteasom-Inhibitor-Therapie mindestens eine partielle Remission erzielten, von der Proteasom-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität ausgeschlossen wurden und seit der letzten Proteasom-Inhibitor-Dosis mindestens ein 6‑monatiges behandlungsfreies Intervall vergangen war.

Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 2011‑003 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (54%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (38%), Alter (65 Jahre, Bereich 30‑89 Jahre), Geschlecht (51% männlich), ECOG Performance Status (45% mit Performance Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) bei ≥10% der geprüften Plasmazellen oder Fehlen von 17p bei ≥20% der Plasmazellen (23%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (9%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).

Die Ergebnisse der Studie 2011‑003 sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 2011‑003

Kd = Kyprolis plus Dexamethason; Vd = Bortezomib plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; CR = komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission

^a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt.

^b Statistisch signifikant

^c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder sCR.

^d Statistisch signifikant, 1‑seitiger p‑Wert = 0.0005

^e Statistisch signifikant, 1‑seitiger p‑Wert = 0.0001

Patienten im Kd-Arm zeigten ein signifikant verbessertes PFS verglichen mit denjenigen im Vd-Arm (HR: 0.53, 95% KI: 0.44, 0.65 [p‑Wert = 0.0001]).

Die beobachteten PFS-Resultate waren bei Patienten mit einer vorangegangenen Behandlung mit Bortezomib (HR: 0.56, 95% KI: 0.44, 0.73) ähnlich wie bei denen, die zuvor keine Behandlung mit Bortezomib erhielten (HR: 0.48, 95% KI: 0.36, 0.66). Der PFS-Benefit von Kd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 143), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem Risiko (n = 210) und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 128).

Nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und 209 Todesfällen im Vd-Arm wurde eine im Voraus geplante OS-Analyse durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung betrug etwa 37 Monate. Bei Patienten im Kd-Arm wurde im Vergleich zu Patienten im Vd-Arm ein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) beobachtet (HR = 0.791; 95% KI: 0.65, 0.96; p‑Wert = 0.010).

Kyprolis (70 mg/m²) einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason ‑ Studie 20140355 (ARROW)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 70 mg/m² einmal wöchentlich wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase‑3-Studie mit Kd 70 mg/m² einmal wöchentlich versus Kd 27 mg/m² zweimal wöchentlich untersucht. Insgesamt wurden 478 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären multiplen Myelom, die zuvor 2 bis 3 Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und randomisiert (240 im Kd 70 mg/m²-Arm; 238 im Kd 27 mg/m²-Arm).

Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m², die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m² erhöht und einmal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 30‑minütige Infusion verabreicht wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis nicht tolerierbare Toxizität auftrat.

Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: frühere Behandlung mit Kyprolis, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV, Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) < 40%. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss von Patienten, die zuvor mit einem Proteasom-Inhibitor (sofern nicht anderweitig ausgeschlossen) oder einem immunmodulierenden Arzneimittel behandelt wurden. Die Patienten mussten ein refraktäres multiples Myelom haben, definiert als kein Ansprechen auf die letzte Therapie oder Krankheitsprogression innert 60 Tagen nach Abschluss der letzten Therapie.

Die demographischen Daten und andere Ausgangsmerkmale waren in der Studie 20140355 zwischen den beiden Armen ausgewogen, einschliesslich vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (> 98%), vorangegangene Behandlung mit Lenalidomid (> 80%), refraktär gegenüber Lenalidomid (75%), Alter (66 Jahre, Bereich 35‑85 Jahre), Geschlecht (54% männlich), ECOG Performance Status (50% mit Performance Status 1) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (24%).

Die Ergebnisse der Studie 20140355 sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie 20140355^a

Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate

^a Intent to treat Population

^b Primäranalyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 15. Juni 2017

^c Finale Analyse durchgeführt mit Data cut-off Datum vom 7. Januar 2019

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS. Die Studie war nicht für den OS-Endpunkt gepowert. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug das mediane PFS 11.3 Monate (95% KI: 8.6, 13.2) im Arm mit Kd 70 mg/m² einmal wöchentlich versus 7.6 Monate (95% KI: 5.7, 8.7) im Arm mit Kd 27 mg/m² zweimal wöchentlich. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die HR für das OS 0.86 (95% KI: 0.67, 1.11; 1‑seitiger p‑Wert = 0.1221). Das mediane OS betrug 29.9 Monate (95% KI: 23.0, NE) im Arm mit Kd 70 mg/m² einmal wöchentlich versus 26.5 Monate (95% KI: 22.5, 30.5) im Arm mit Kd 27 mg/m² zweimal wöchentlich.

Kyprolis ist nicht zugelassen für die 20/27 mg/m² zweimal wöchentlich Dosierung in Kombination mit Dexamethason allein.

Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis 20/56 mg/m² zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) wurde in einer randomisierten, offenen Phase‑3-Studie (CANDOR) untersucht. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Kyprolis 20/70 mg/m² einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab in einer offenen, nicht randomisierten Mehrkohortenstudie (EQUULEUS) untersucht.

Kyprolis (56 mg/m²) zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason – Studie 20160275 (CANDOR)

CANDOR war eine randomisierte, offene, multizentrische Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m²) versus Kyprolis plus Dexamethason (Kd) zweimal wöchentlich (20/56 mg/m²) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die zuvor 1 bis 3 Therapielinien erhalten hatten. Insgesamt wurden 466 Patienten aufgenommen und im Verhältnis 2:1 randomisiert (312 im KdD-Arm und 154 im Kd-Arm). Die Randomisierung wurde nach dem ISS (Stadium 1 oder 2 versus Stadium 3) beim Screening, früherer Exposition gegenüber Proteasom-Inhibitoren (ja versus nein), Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 versus ≥2) und früherer Therapie mit CD38 (Cluster-of-Differentiation 38-Antigen)-Antikörpern (ja versus nein) stratifiziert.

Im KdD- und Kd-Arm wurde Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² untersucht; diese Dosis wurde ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 56 mg/m² erhöht. Kyprolis wurde zweimal wöchentlich als 30‑minütige Infusion verabreicht.

Patienten mit folgenden Befunden waren von der Studie ausgeschlossen: bekanntes mässiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts, aktives kongestives Herzversagen, unkontrollierte Arrhythmien, EKG-Befund mit frequenzkorrigierter QT-Zeit (QTc) von > 470 ms, Neuropathie vom Grad 3 oder höher innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, multiples Myelom vom Subtyp IgM.

Die demographischen Daten und die Merkmale zum Studienbeginn stimmten im Allgemeinen zwischen den beiden Armen überein, einschliesslich Geschlecht (57.5% männlich), Rasse (78.5% weisse Teilnehmer), Alter (64 Jahre, Bereich 29 bis 84 Jahre), vorangegangene Behandlung mit Bortezomib (90%), refraktär gegenüber Bortezomib (29%), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) oder Fehlen von 17p (16%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit den Resultaten nicht durchgeführt, fehlgeschlagen oder Menge nicht ausreichend (51%). Ein kleinerer Anteil der Teilnehmer in der KdD-Gruppe (9.0%) war ≥75 Jahre alt als in der Kd-Gruppe (14.3%). Die Teilnehmer hatten im Median (Bereich) 2.0 (1 bis 4) vorherige Therapielinien. Ein höherer Anteil in der KdD-Gruppe (62.5%) hatte zuvor eine Transplantation als in der Kd-Gruppe (48.7%). Nur 1 Patient im KdD-Arm erhielt zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern.

Die Ergebnisse von Studie 20160275 sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse in Studie 20160275

KdD = Kyprolis plus Dexamethason und Daratumumab; Kd = Kyprolis plus Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate; MRD[‑]CR = komplette Remission mit negativem Test auf (oder keine) minimale Resterkrankung

^a Diese Endpunkte wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von Ansprechkriterien der IMWG ermittelt.

^b Statistisch signifikant

^c Das Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer PR, VGPR, CR oder besser.

In der Studie wurde eine Verbesserung des PFS im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gezeigt (Hazard Ratio [HR] = 0.630; 95% KI: 0.464, 0.854; p = 0.0014). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das mediane PFS für den KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug für den Kd-Arm 15.8 Monate.

Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (42.3%), war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 12.1 Monate (HR = 0.52, 95% KI: 0.34, 0.80), die ORR betrug 78.9% versus 74.3% (OR = 1.29, 95% KI: 0.65, 2.54), und die MRD[‑]CR nach 12 Monaten betrug 11.4% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE). Bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (33%) war das mediane PFS im KdD-Arm nicht abschätzbar und betrug im Kd-Arm 11.1 Monate (HR = 0.45, 95% KI: 0.28, 0.74), die ORR betrug 79.8% versus 72.7% (OR = 1.48, 95% KI: 0.69, 3.20), und die MRD[‑]CR nach 12 Monaten betrug 13.1% versus 0.0% (OR = NE, 95% KI: NE, NE).

Die ORR betrug 84.3% für Patienten im KdD-Arm und 74.7% im Kd-Arm (siehe Tabelle 12). Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse noch nicht ausgereift. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 1.0 (1, 14) Monate für den KdD-Arm und 1.0 (1, 10) Monate für den Kd-Arm.

Kyprolis (70 mg/m²) einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason – Studie MMY1001 (EQUULEUS)

EQUULEUS war eine offene, mehrarmige Studie zur Untersuchung von Daratumumab in Kombination mit einer Therapie gegen das multiple Myelom. Der Arm, in dem die wöchentliche Gabe von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus Dexamethason (KdD) untersucht wurde, umfasste 85 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie bekanntes mässiges oder schweres persistentes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, eine bekannte chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer FEV1< 50% des prognostizierten Normalwerts und aktives kongestives Herzversagen hatten. Kyprolis wurde mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m² verabreicht, welche ab Tag 8 in Zyklus 1 auf 70 mg/m² erhöht wurde. Kyprolis wurde einmal wöchentlich als 30‑minütige Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.

Die Wirksamkeit von Kyprolis wurde anhand des PFS mithilfe der Ansprechkriterien der IMWG untersucht. Das mediane PFS betrug 26 Monate (95% KI: 14.8, NE) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten. Die ORR betrug 81% (95% KI: 71, 89). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Überlebensrate nach 12 Monaten betrug 82%, und die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 71%. Die mediane Dauer bis zur Remission betrug 0.95 Monate (Bereich: 0.9, 14.3).

Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX‑171‑011 war eine offene, randomisierte Phase‑3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX‑171‑011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX‑171‑009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX‑171‑011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760‑1.249]). Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Dosen zwischen 20 und 70 mg/m² Carfilzomib, verabreicht als 30‑minütige Infusion, kam es zu dosisabhängigen Zunahmen der maximalen Plasmakonzentration (C_max) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib 70 mg/m², waren die systemische Exposition und die Halbwertszeit am Tag 15 der Zyklen 1 und 2 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab.

Eine 30‑minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2‑ bis 3‑mal niedrigeres C_max beobachtet, als nach einer 2‑ bis 10‑minütigen Infusion der gleichen Dosis.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m² betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%.

Metabolismus

Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom‑P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m² wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter, Geschlecht oder Rasse keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.

Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und C_max) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC_last bei der Dosis von 27 mg/m² in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m² an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und C_max) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Carfilzomib-Dosis von 3 mg/kg (das rund 1.3‑Fache der empfohlenen Humandosis von 27 mg/m² basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, kam es zu Hypotonie, erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Troponin‑T-Serumspiegel. Die wiederholte intravenöse Verabreichung von Carfilzomib als Bolus an Ratten (≥2 mg/kg/Dosis) und Affen (2 mg/kg/Dosis) unter Verwendung von Dosierungsschemata, die mit den klinisch verwendeten vergleichbar sind, führten zu Todesfällen aufgrund von toxischen Schäden, die im kardiovaskulären (Herzversagen, kardiale Fibrose, Flüssigkeitsansammlung im Perikard, kardiale Blutung/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Blutung), renalen (Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Funktionsstörung) oder im pulmonalen (Blutung/Entzündung) System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht etwa der halben empfohlenen Humandosis von 27 mg/m², basierend auf der Körperoberfläche. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Affen entspricht etwa der empfohlenen Humandosis, basierend auf der Körperoberfläche, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m² berichtet wurden.

Mutagenität

Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von Carfilzomib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt. In 28‑tägigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Affen sowie in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen wurden keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte bei trächtigen Kaninchen in Dosen, die geringer waren als bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, toxische Schäden am Embryo/Fötus. Carfilzomib war bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag (Ratten) oder bis zu 0.8 mg/kg/Tag (Kaninchen) nicht teratogen, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m² berichtet wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt. Deshalb darf Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf NICHT mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke gemischt werden. Wie unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt darf Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel) verdünnt werden.

Haltbarkeit

Durchstechflasche (ungeöffnet) mit Pulver

Kyprolis Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit <EXP> bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung

Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2‑8°C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25°C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.

Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2‑8°C nicht überschreiten.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2‑8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.

Rekonstitution und Zubereitung für die intravenöse Verabreichung

Kyprolis Durchstechflaschen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Geeignete aseptische Verfahren müssen befolgt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Vor der Rekonstitution die Anweisungen zur Herstellung vollständig durchlesen.

1. Die Dosis (mg/m²) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m² sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m² basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
2. Die Durchstechflasche unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank nehmen.
3. Für die aseptische Rekonstitution aller Durchstechflaschen dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituieren.
4. Die Durchstechflasche rund 1 Minute lang (bzw. bis zur kompletten Auflösung) vorsichtig schwenken und/oder umdrehen. NICHT SCHÜTTELN. Falls sich Schaum bildet, die Durchstechflasche stehen lassen, bis sich der Schaum gesetzt hat (ca. 5 Minuten) und die Lösung klar ist.
5. Vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind, sollte das Produkt nicht verabreicht werden.
6. Nicht verbrauchte Restlösung, die in der Durchstechflasche zurückgeblieben ist, verwerfen.
7. Kyprolis kann direkt als intravenöse Infusion oder optional über einen Infusionsbeutel verabreicht werden. Nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreichen.
8. Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden, um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke zu geben. Kyprolis NICHT mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnen.

Zulassungsnummer

65690 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2020

Version #011220

Composition

Principes actifs

Carfilzomib.

Excipients

Bétadexsulfobutyl éther de sodium, acide citrique anhydre (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

Flacons de 10 mg, 30 mg ou 60 mg de carfilzomib.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 mg de carfilzomib.

Indications/Possibilités d’emploi

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone, avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement du myélome multiple en rechute chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Le traitement par Kyprolis doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse, une ou deux fois par semaine selon le schéma thérapeutique choisi (tableau 1). Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Tableau 1: Information posologique sur Kyprolis

^a La durée de perfusion reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.

La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient avant le traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m². Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas de variations du poids inférieures ou égales à 20%.

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Comme le montre le tableau 2, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse (i.v.) de 10 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si le médicament est bien toléré, la dose doit être augmentée à 27 mg/m² (dose maximale: 60 mg) le jour 8 du cycle 1. A partir du cycle 13, les doses de Kyprolis sont supprimées les jours 8 et 9.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les données cliniques sont limitées pour les traitements par Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone au-delà de 18 cycles (voir «Propriétés/Effets»).

En association avec Kyprolis, le lénalidomide est administré à la dose de 25 mg par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone à la dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours. Selon les recommandations figurant dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide, une réduction de la dose initiale de lénalidomide doit être envisagée dans certains cas, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 2: Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone^a

^a La durée de perfusion est de 10 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.

Kyprolis en association avec la dexaméthasone

Posologie deux fois par semaine

Comme le montre le tableau 3, en association avec la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pendant deux jours consécutifs, chaque semaine durant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale: 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m² (dose maximale: 123 mg) le jour 8 du cycle 1.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré deux fois par semaine, 20 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 3: Kyprolis administré deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone seule^a

^a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.

Posologie une fois par semaine

Comme le montre le tableau 4, en association avec la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes une fois par semaine (jours 1, 8 et 15) durant trois semaines, suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle thérapeutique.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m² (dose maximale: 154 mg) le jour 8 du cycle 1.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lorsque Kyprolis est associé avec la dexaméthasone seule et administré une fois par semaine, 40 mg de dexaméthasone sont administrés par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle et le jour 22 des cycles 1 à 9 uniquement. La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 4: Kyprolis administré une fois par semaine en association avec la dexaméthasone seule^a

^a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone

Posologie une fois par semaine

Comme le montre le tableau 5, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie une fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 8 et 15), suivies d'une période de repos de 13 jours (jours 16 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale: 44 mg) le jour 1 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 70 mg/m² le jour 8 du cycle 1 (dose maximale: 154 mg).

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2. Dans les cycles 3 à 6, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 15 et 16 et à une dose de 40 mg les jours 8 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Au cours du cycle 7 et de tous les cycles suivants, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg les jours 1 et 2 et à une dose de 40 mg les jours 8, 15 et 22 par voie orale ou intraveineuse. Pour les patients âgés de plus de 75 ans, 20 mg de dexaméthasone doivent être administrés par voie orale ou intraveineuse chaque semaine après la première semaine. La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Le daratumumab est administré par voie intraveineuse à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose divisée de 8 mg/kg les jours 1 et 2 du cycle 1. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.

Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).

Les informations professionnelles du daratumumab et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.

Tableau 5: Kyprolis une fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone^a

^a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant toute la durée du traitement.

^b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg par semaine après la première semaine.

Dosage deux fois par semaine

Comme le montre le tableau 6, en association avec le daratumumab et la dexaméthasone et à la posologie deux fois par semaine, Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes, deux jours consécutifs chaque semaine pendant trois semaines (jours 1,2, 8, 9, 15 et 16), suivies d'une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28). Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à la dose initiale de 20 mg/m² (dose maximale de 44 mg) les jours 1 et 2 du cycle 1. Si celle-ci est bien tolérée, la dose doit être augmentée à 56 mg/m² (dose maximale de 123 mg) le jour 8 du cycle 1.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

La dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 et à une dose de 40 mg par voie orale ou intraveineuse le 22e jour de chaque cycle de 28 jours. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine. La dose de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée les jours où le daratumumab est administré. Dans les semaines sans administration de daratumumab, la dose de 20 mg peut être répartie sur les jours d'administration du carfilzomib (voir tableau 6). La dexaméthasone doit être administrée dans un délai entre 30 minutes et 4 heures avant Kyprolis.

Le daratumumab est administré par voie intraveineuse à une dose de 16 mg/kg de poids corporel réel, avec une dose fractionnée de 8 mg/kg dans le cycle 1 les jours 1 et 2. Puis le daratumumab est administré une fois par semaine à raison de 16 mg/kg les jours 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 2, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cycles (cycles 3 à 6) et ensuite toutes les 4 semaines pour les autres cycles ou jusqu'à la progression de la maladie.

Les jours où plus d'un de ces médicaments est administré, la séquence suivante est recommandée: dexaméthasone, prémédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»), carfilzomib, daratumumab et postmédication pour le daratumumab (voir «Médicaments concomitants»).

Les informations professionnelles du daratumumab et de la dexaméthasone doivent être consultées pour plus de détails sur leur administration.

Tableau 6: Kyprolis deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone^a

^a La durée de la perfusion est de 30 minutes et reste inchangée pendant tout le schéma thérapeutique.

^b Pour les patients âgés de plus de 75 ans, la dexaméthasone est administrée chaque semaine à une dose de 20 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 2, 8, 15 et 22, et à une dose de 8 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 9 et 16 du cycle 1. À partir du cycle 2, la dexaméthasone est administrée à une dose de 20 mg par semaine.

Ajustements posologiques recommandés

La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les mesures et ajustements posologiques recommandés sont présentés dans le tableau 7. Les paliers de réduction de dose sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 7: Ajustements posologiques pendant le traitement par Kyprolis

^a Voir le tableau 8 pour les paliers de réduction de dose.

Tableau 8: Paliers de réduction de dose pour Kyprolis

Remarque: En cas de réductions posologiques, la durée de perfusion de Kyprolis reste inchangée. Aucune donnée sur l'efficacité n'est disponible chez les patients chez lesquels il n'est pas possible d'augmenter la dose après la première perfusion de 20 mg/m² de Kyprolis.

^a Si les symptômes ne disparaissent pas, interrompre le traitement par Kyprolis.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus des études associant Kyprolis au lénalidomide et à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone seule.

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées au début du traitement, puis tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant, avant le traitement, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou chez les patients sous dialyse à long terme. La clairance de dialyse de Kyprolis n'ayant pas été étudiée, le médicament doit être administré après la dialyse (voir «Pharmacocinétique»). La fonction rénale doit être surveillée par une mesure régulière de la créatinine sérique et/ou une évaluation de la clairance de la créatinine.

Patients âgés

Dans les études cliniques, l'incidence de certains événements indésirables (y compris l'insuffisance cardiaque) était globalement plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus que chez les patients de moins de 75 ans (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Kyprolis est administré en perfusion intraveineuse. La dose de 20/27 mg/m² est administrée pendant 10 minutes. La dose de 20/56 mg/m² doit être administrée pendant 30 minutes.

Kyprolis ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.

La ligne de perfusion intraveineuse doit être rincée avec une solution physiologique de chlorure de sodium ou avec une solution injectable de glucose à 5% immédiatement avant et après l'administration de Kyprolis. De l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour la reconstitution de Kyprolis et une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution (en cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion). Ne pas utiliser de solution physiologique de chlorure de sodium pour la reconstitution et la dilution.

Kyprolis ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou administré en perfusion avec d'autres médicaments.

Les instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration figurent à la rubrique «Remarques particulières». La solution reconstituée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.

Précautions particulières d'administration

Durée de perfusion

Il faut s'assurer de respecter la durée de perfusion correcte. En effet, celle-ci varie en fonction du schéma thérapeutique utilisé (voir tableau 1).

Médicaments concomitants

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Kyprolis, afin de diminuer le risque de réactivation du virus varicelle-zona. La majorité des patients inclus dans des études cliniques réalisées avec Kyprolis ont reçu une prophylaxie antivirale. C'est pourquoi il n'est pas possible de calculer la véritable incidence de l'infection par le virus varicelle-zona chez les patients traités par Kyprolis.

Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec du daratumumab et de la dexaméthasone, avec du lénalidomide et de la dexaméthasone ou avec de la dexaméthasone seule, celle-ci devant s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état clinique du patient. Concernant les autres médicaments concomitants éventuellement requis, comme l'utilisation prophylactique d'antiacides, se référer aux informations professionnelles actuelles du lénalidomide et de la dexaméthasone.

Les patients recevant Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone doivent recevoir une prémédication avant la perfusion pour éviter le risque de réactions liées à la perfusion dues au daratumumab.

Pour plus d'informations sur les médicaments concomitants, y compris la prémédication et la postmédication, veuillez consulter l'information professionnelle pour le daratumumab.

Apports liquidiens, surveillance de l'hydratation et de l'équilibre hydro-électrolytique

Il convient de s'assurer que les patients sont suffisamment hydratés avant l'administration du traitement au cycle 1, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique et les apports en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).

L'hydratation recommandée comprend à la fois des liquides par voie orale (30 ml/kg/jour pendant 48 heures avant le jour 1 du cycle 1) et des solutés intraveineux (250 ml à 500 ml d'un soluté intraveineux approprié avant l'administration de chaque dose pendant le cycle 1). Si nécessaire, il est possible d'administrer un volume supplémentaire de 250 ml à 500 ml de soluté intraveineux après l'administration de Kyprolis. L'hydratation par voie orale et/ou intraveineuse doit être poursuivie selon les besoins lors des cycles suivants.

Lorsqu'il est utilisé en association avec le daratumumab en intraveineuse, aucun apport liquidien oral et/ou intraveineux n'est nécessaire les jours où le daratumumab est administré en intraveineuse.

Le taux de potassium sérique doit être surveillé pendant le traitement par Kyprolis en association avec des médicaments connus pour accroître le risque d'hypokaliémie.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les contre-indications supplémentaires.

Mises en garde et précautions

Si Kyprolis est associé à d'autres médicaments, se référer à leur information professionnelle respective pour connaître les mises en garde et précautions supplémentaires. Le lénalidomide pouvant être utilisé en association avec Kyprolis, il est impératif de respecter strictement les exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception, indiquées dans l'information professionnelle actuelle du lénalidomide (voir «Grossesse, Allaitement»).

Affections cardiaques

Des cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (p.ex. insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d'éjection), une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde ont été observés après l'administration de Kyprolis. Un arrêt cardiaque mortel est survenu dans les 24 heures suivant l'administration de Kyprolis et des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde d'issue fatale ont été rapportés.

Bien qu'une hydratation adéquate soit nécessaire avant l'administration de la dose du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés pour détecter des signes de surcharge hydrique, en particulier les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté en cas d'indication clinique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque préexistante ou un risque accru d'insuffisance cardiaque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'événements cardiaques de grade 3 ou 4, le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'au rétablissement. La reprise du traitement par Kyprolis à la dose réduite d'un palier ne sera envisagée qu'après une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le risque d'insuffisance cardiaque est majoré chez les patients âgés (≥75 ans), ainsi que chez les patients asiatiques.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon le classement de la New York Heart Association – NYHA), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, ou présentant des troubles de la conduction cardiaque non contrôlés par des médicaments, étaient exclus des études cliniques. Le risque de complications cardiaques peut être majoré chez ces patients. Les patients présentant des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois), et les patients présentant une angine de poitrine ou des arythmies non contrôlées, doivent faire l'objet d'un examen médical complet avant le début du traitement par Kyprolis. Cet examen a pour objectif d'optimiser l'état du patient, avec notamment un contrôle de la tension artérielle et une attention particulière portée à la gestion de l'hydratation. Par la suite, les patients doivent être traités avec précaution et rester sous surveillance étroite.

Toxicité pulmonaire

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'insuffisance respiratoire aiguë et de pneumopathies infiltratives diffuses aiguës, telles que pneumopathie et syndrome interstitiel pulmonaire, ont été rapportés chez les patients recevant Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Ces évènements doivent être évalués et le traitement par Kyprolis doit être suspendu jusqu'à leur disparition. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension pulmonaire

Des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Il convient donc de procéder à une évaluation adaptée. En cas d'hypertension pulmonaire, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dyspnée

Une dyspnée a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Kyprolis. La dyspnée doit être évaluée afin d'exclure des pathologies cardiopulmonaires, telles qu'une insuffisance cardiaque et un syndrome pulmonaire. En cas de dyspnée de grade 3 et 4, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Hypertension

Des cas d'hypertension, notamment des crises et des urgences hypertensives, ont été observés avec Kyprolis. Les cas d'hypertension sont apparus plus fréquemment chez les patients qui ont reçu Kyprolis en association avec le daratumumab dans l'étude 20160275. Certains de ces cas ont été fatals. Il est recommandé de contrôler une hypertension avant d'instaurer le traitement. Au cours du traitement par Kyprolis, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de l'hypertension et d'un traitement si nécessaire. Si l'hypertension ne peut être maîtrisée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, Kyprolis doit être suspendu jusqu'à la disparition complète ou jusqu'au retour à l'état initial. La reprise du traitement par Kyprolis peut être envisagée sur la base d'une évaluation de la balance bénéfice/risque (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée plus fréquemment chez les patients atteints d'un myélome multiple avancé en rechute ou réfractaire qui recevaient Kyprolis en monothérapie. L'incidence était accrue chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée faible (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) avant l'administration de Kyprolis. La fonction rénale doit être surveillée tous les mois en mesurant la créatininémie et/ou en évaluant la clairance de la créatinine. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), dont certains d'issue fatale, ont été observés chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les patients dont la charge tumorale est élevée présentent un plus grand risque de SLT. Il convient de s'assurer que les patients sont bien hydratés avant l'administration de Kyprolis pendant le cycle 1, ainsi que lors des cycles suivants si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration de médicaments hypo-uricémiants doit être envisagée chez les patients présentant un risque élevé de SLT. Les signes de SLT doivent être surveillés au cours du traitement, avec notamment des contrôles réguliers de l'ionogramme. Le cas échéant, des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu jusqu'à la résolution du SLT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital, ont été observées chez des patients qui recevaient Kyprolis. Les signes et symptômes possibles sont les suivants: fièvre, frissons, arthralgies, myalgies, rougeur faciale, œdème du visage, œdème laryngé, vomissements, sensation de faiblesse, essoufflement, hypotension, syncopes, oppression thoracique ou angor. Ces réactions peuvent survenir immédiatement ou jusqu'à 24 heures après l'administration de Kyprolis. Une prémédication par dexaméthasone doit être administrée avant la perfusion de Kyprolis pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Thrombose veineuse

Des cas d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Une thromboprophylaxie est recommandée sur la base d'une évaluation individuelle de la balance bénéfice/risque. Voir également le chapitre «Grossesse, Allaitement», contraception.

Hépatotoxicité

Des cas d'insuffisance hépatique, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Kyprolis peut entraîner une élévation des transaminases sériques (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées à l'instauration du traitement et tous les mois pendant le traitement par le carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique, notamment de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome hémolytique et urémique (PTT/SHU) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de PTT/SHU. En cas de suspicion, Kyprolis doit être suspendu et les patients doivent être examinés afin de confirmer le diagnostic de PTT/SHU. Si le diagnostic de PTT/SHU est exclu, le traitement par Kyprolis peut être repris. L'innocuité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un PTT/SHU n'est pas connue.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients recevant Kyprolis. Le SEPR, appelé antérieurement syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), est une affection neurologique rare qui peut se manifester par des crises convulsives, des céphalées, une léthargie, de la confusion, une cécité, une altération de la conscience et d'autres troubles visuels et neurologiques, et peut s'accompagner d'une hypertension. Le diagnostic est confirmé par l'imagerie neuroradiologique. Le traitement par Kyprolis doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR. L'innocuité de la reprise du traitement par Kyprolis chez les patients ayant présenté un SEPR n'est pas connue.

Hémorragie et thrombocytopénie

Des cas d'hémorragie (p.ex. hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire et intracrânienne), souvent associés à une thrombocytopénie, ont été rapportés chez les patients traités par Kyprolis. Certains de ces évènements ont eu une évolution fatale (voir «Effets indésirables»).

Kyprolis provoque une thrombocytopénie, les nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours, avec retour à la valeur initiale au début du cycle suivant (voir «Effets indésirables»). La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement au cours du traitement par Kyprolis. Si nécessaire, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Des cas de réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ont été signalés chez des patients ayant reçu Kyprolis.

Avant de commencer le traitement, les patients doivent passer un test de dépistage de l'infection par le VHB. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients porteurs du VHB. Les porteurs du VHB nécessitant un traitement avec Kyprolis doivent être surveillés de très près pendant et après le traitement afin de détecter les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB. Les patients dont le test de dépistage de l'infection par le VHB est positif avant ou pendant le traitement doivent consulter un spécialiste.

La sécurité quant à la reprise du traitement par Kyprolis après avoir obtenu un contrôle adéquat de la réactivation du VHB n'a pas encore été évaluée.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients traités par Kyprolis ayant reçu un traitement immunosuppresseur auparavant ou simultanément. La relation de cause à effet avec Kyprolis n'a pas encore été prouvée à ce jour.

La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (VJC) pouvant entraîner une invalidité grave, voire la mort. Les symptômes associés à la LEMP sont de nature variable et évoluent sur plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Ils prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou d'une sensation de lourdeur au niveau des membres, de troubles de la vision et d'altérations de la capacité de réflexion, de pertes de mémoire et de troubles de l'orientation, pouvant entraîner une confusion et des changements de personnalité. Au premier signe ou symptôme qui suggère une LEMP, une clarification diagnostique appropriée doit être effectuée.

Dans le cadre du diagnostic différentiel des troubles du SNC, les patients doivent être suivis pour détecter tout signe et symptôme neurologique, cognitif et comportemental émergent ou s'aggravant d'une éventuelle LEMP, tels que les troubles de la parole et de la marche.

Lors de la recherche d'anticorps anti-VJC, il convient de noter que l'influence d'une lymphopénie sur la pertinence du test de détection des anticorps anti-VJC n'a pas été étudiée chez les patients traités par Kyprolis. Il convient également de noter qu'un test de détection des anticorps anti-VJC négatif (à des niveaux lymphocytaires normaux) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le VJC.

En cas de suspicion d'une LEMP, l'utilisation de Kyprolis doit être suspendue; les patients doivent être immédiatement adressés à un spécialiste et des tests de diagnostic appropriés doivent être effectués. Si le diagnostic de la LEMP est confirmé, le traitement par Kyprolis doit être arrêté.

Incidence accrue d'effets indésirables fatals et sévères en association avec le melphalan et la prednisone en cas de myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez des patients non transplantés

Kyprolis en association avec le melphalan et la prednisone n'est pas indiqué chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une transplantation, et ne doit pas être administré aux patients dans ces conditions cliniques. Dans une étude clinique randomisée, menée chez 955 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne pouvaient pas être transplantés et étaient traités soit par Kyprolis, melphalan et prednisone (KMP) soit par bortézomib, melphalan et prednisone (VMP), une incidence accrue d'effets indésirables fatals (6,5% versus 4,3%) et sévères (49,6% versus 42,1%) a été observée chez les patients du bras KMP.

Interactions

Le carfilzomib est métabolisé essentiellement par les activités des peptidases et époxyde hydrolases. Ainsi, il est peu probable que son profil pharmacocinétique soit modifié par l'administration concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du cytochrome P450.

Les études in vitro indiquent que le carfilzomib n'est pas un inducteur du CYP3A4 humain dans les hépatocytes frais mis en culture. Une étude clinique utilisant le midazolam oral comme substrat-test du CYP3A a montré que l'administration concomitante de carfilzomib ne modifie pas la pharmacocinétique du midazolam. Pour cette raison, le carfilzomib ne devrait pas inhiber le métabolisme des substrats de CYP3A4/5 ni induire le CYP3A4 chez l'homme. On ignore si le carfilzomib est un inducteur des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du carfilzomib en association avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, comme des contraceptifs oraux. Des mesures efficaces afin d'éviter une grossesse doivent être prises (voir «Grossesse, Allaitement» ainsi que l'information professionnelle actuelle du lénalidomide). Une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée par la patiente si elle utilise des contraceptifs oraux.

Le carfilzomib n'inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro. Par conséquent, il n'est pas attendu qu'il ait une influence sur l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, par le biais d'une inhibition.

Le carfilzomib est un substrat de la glycoprotéine P (P‑gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, Kyprolis étant administré par voie intraveineuse et fortement métabolisé, il est peu probable que le profil pharmacocinétique du carfilzomib soit modifié par les inhibiteurs ou les inducteurs de la P‑gp ou de la BCRP. In vitro, à des concentrations (3 µM) inférieures à celles attendues à la dose thérapeutique, le carfilzomib inhibe de 25% le transport d'efflux de la digoxine, un substrat de la P‑gp. La prudence est recommandée lors de l'association du carfilzomib à des substrats de la P‑gp (p.ex. digoxine, colchicine).

Grossesse/Allaitement

Kyprolis n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez les femmes et les hommes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive efficace.

Contraception

Le carfilzomib ayant été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes de sang périphérique, les femmes en âge de procréer traitées par Kyprolis et/ou leurs partenaires masculins doivent, par mesure de précaution, utiliser des méthodes de contraception efficaces ou renoncer à toute activité sexuelle pendant le traitement par Kyprolis et pour une période de 30 jours après la fin du traitement (voir «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin traités par Kyprolis et/ou leurs partenaires (en âge de procréer) doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces ou renoncer à toute activité sexuelle pendant le traitement par Kyprolis et pour une période de 90 jours après la fin du traitement (voir «Données précliniques»).

Il ne peut être exclu que le traitement par le carfilzomib diminue l'efficacité des contraceptifs oraux (voir «Interactions»). De plus, en raison du risque accru d'événements thromboemboliques veineux associé au carfilzomib (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), les femmes doivent renoncer à utiliser des contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose durant le traitement par le carfilzomib. Si une patiente utilise actuellement des contraceptifs oraux ou une méthode de contraception hormonale associée à un risque de thrombose, elle doit recourir à une autre méthode de contraception efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'emploi du carfilzomib chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Sur la base de son mécanisme d'action et des données chez l'animal, Kyprolis peut avoir des effets délétères sur le fœtus s'il est administré pendant la grossesse. Kyprolis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par Kyprolis. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus.

Traitements concomitants

Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène est attendu chez l'être humain. Les conditions du programme de prévention de la grossesse du lénalidomide doivent être remplies par toutes les patientes, sauf s'il existe des preuves fiables que la patiente n'est pas apte à procréer. Consulter l'information professionnelle actuelle du lénalidomide.

Allaitement

On ignore si le carfilzomib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il est recommandé de prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère et, en conséquence, soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre ou de renoncer au traitement par Kyprolis.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Kyprolis sur la fertilité. Aucune expérimentation sur des animaux n'a été réalisée pour le carfilzomib (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Kyprolis a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Des cas de fatigue, de sensations vertigineuses, d'évanouissement, de vision trouble, de somnolence et/ou de chute de la pression artérielle ont été observés dans les études cliniques. Les patients traités par Kyprolis doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire ou utiliser des machines s'ils présentent l'un de ces symptômes.

Effets indésirables

Les événements indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis sont: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, syndrome interstitiel pulmonaire, pneumopathie, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance respiratoire aigüe, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension incluant des crises hypertensives, atteinte rénale aiguë, syndrome de lyse tumorale, réactions liées à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive, SEPR, microangiopathie thrombotique et PTT/SHU. Dans les études cliniques menées avec Kyprolis, les cas de toxicité cardiaque et de dyspnée sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez > 20% des patients) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.

Association avec le daratumumab et la dexaméthasone

Dans l'étude 20160275 (voir «Propriétés/Effets»), qui compare l'administration de Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) à celle de Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd), les décès dus à des effets indésirables dans les 30 jours suivant la dernière dose de tout traitement de l'étude sont survenus chez 10% des patients du bras KdD contre 5% des patients du bras Kd. La cause la plus fréquente de décès des patients (%) dans les deux bras (KdD versus Kd) était les infections (5% contre 3%). Le risque d'effets indésirables mortels associés à la thérapie était plus élevé chez les patients âgés de ≥65 ans. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 56% des patients du bras KdD et chez 46% des patients du bras Kd. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés dans le bras KdD par rapport au bras Kd sont l'anémie (2% contre 1%), la diarrhée (2% contre 0%), la pyrexie (4% contre 2%), la pneumonie (12% contre 9%), la grippe (4% contre 1%), la septicémie (4% contre 1%) et la bronchite (2% contre 0%). 99% des patients du bras KdD ont présenté des effets indésirables associés au traitement, contre 96% dans le bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 se sont produits chez 82% des patients du bras KdD contre 74% du bras Kd. Les événements indésirables de grade ≥3 les plus fréquemment signalés (survenant chez ≥10% des participants de chaque bras de traitement [KdD, Kd]) étaient la thrombocytopénie (24%, 16%), l'hypertension (18%, 13%), l'anémie (17%, 14%) et la pneumonie (13%, 9%).

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut indiqué pour chaque effet indésirable dans une base de données des études cliniques combinées (n = 3878). Dans chaque classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante.

La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000).

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires (27,6%), pneumonie (14,2%), bronchite (10,9%), rhinopharyngite (10,4%).

Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, rhinite, sepsis, infections virales, gastroentérite, infection pulmonaire.

Occasionnels: choc septique, colite à Clostridium difficile, réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B.

Rares: choriorétinite à cytomégalovirus.

Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité aux médicaments.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (41,6%), thrombocytopénie (32,6%), neutropénie (21,4%), lymphopénie (10,8%), leucopénie (10,1%).

Fréquents: neutropénie fébrile.

Occasionnels: microangiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).

Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (13,2%), hypokaliémie (12,5%).

Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hypoalbuminémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (17,9%).

Fréquents: anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (17,8%), neuropathie périphérique (11,0%), vertiges (10,1%).

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie.

Occasionnels: apoplexie, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).

Affections oculaires

Fréquents: vision floue, cataracte.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphène.

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque, tachycardie, palpitations, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde.

Occasionnels: diminution de la fraction d'éjection, arrêt cardiaque, cardiomyopathie, ischémie myocardique, épanchement péricardique.

Rares: péricardite.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (20,7%).

Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde, bouffée vasomotrice.

Occasionnels: crise hypertensive, hémorragie.

Rares: urgence hypertensive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (24,4%), dyspnée (24,2%).

Fréquents: épistaxis, douleur oropharyngée, dysphonie, respiration sifflante, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire.

Occasionnels: hémorragie pulmonaire, pneumopathie, SDRA, syndrome interstitiel pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë.

Rares: œdème laryngé.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (28,9%), diarrhée (30,0%), vomissements (17,1%), constipation (15,1%).

Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, douleurs dentaires.

Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, occlusion intestinale.

Rare: perforation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, hyperbilirubinémie.

Occasionnels: insuffisance hépatique, cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, prurit, érythème, transpiration excessive.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: dorsalgies (17,8%), crampes musculaires (13,2%), arthralgie (11,7%), douleurs dans les extrémités (10,8%).

Fréquents: douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques du thorax, faiblesse musculaire, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: augmentation de la créatininémie (11,3%).

Fréquents: atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (34,7%), réaction liée à la perfusion (34,3%), pyrexie (28,0%), œdèmes périphériques (17,1%), asthénie (13,4%).

Fréquents: frissons, douleurs, douleur thoracique, réactions au site de perfusion, malaise, syndrome pseudo-grippal.

Occasionnels: défaillance multiviscérale.

Investigations

Fréquents: augmentation de l'uricémie, augmentation de la protéine C réactive.

Description de certains effets indésirables

Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et ischémie myocardique

Dans les études cliniques avec Kyprolis, la survenue d'une insuffisance cardiaque chez environ 5% des patients (environ 3% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), d'un infarctus du myocarde chez environ 1% des patients (environ 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3) et d'une ischémie myocardique chez ≤1% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Ces événements sont survenus généralement au début du traitement par Kyprolis (< 5 cycles). Pour la prise en charge clinique des affections cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez environ 24% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. La majorité de ces réactions indésirables à type de dyspnée ont été non graves (< 5% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3), se sont résolues d'elles-mêmes, ont rarement entraîné l'arrêt du traitement et sont apparues au début de l'étude (< 3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Hypertension, y compris crise hypertensive

Des crises hypertensives (urgence hypertensive) se sont produites à la suite de l'administration de Kyprolis. Certains de ces cas ont été fatals. Dans les études cliniques, les événements indésirables hypertensifs se sont produits chez environ 21% des patients et ces événements étaient de grade ≥3 chez 8% des patients. Toutefois, des crises hypertensives se sont produites chez moins de 0,5% des patients. L'incidence des événements indésirables hypertensifs était similaire chez les patients avec ou sans antécédents d'hypertension. Pour la prise en charge clinique de l'hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 33% des patients lors des études cliniques avec Kyprolis et ces événements étaient de grade ≥3 chez environ 19% des patients. Dans l'étude 20160275, l'incidence de la thrombocytopénie de grade ≥3 dans le bras KdD était de 24,4% contre 16,3% dans le bras Kd. Kyprolis provoque une thrombocytopénie par inhibition de la formation des plaquettes à partir des mégacaryocytes, ce qui entraîne une thrombocytopénie cyclique classique, le nadir plaquettaire survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours, avec généralement retour à la valeur initiale au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Insuffisance hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique, certains d'issue fatale, ont été rapportés chez moins de 1% des patients dans les études cliniques avec Kyprolis. Pour la prise en charge clinique de l'hépatotoxicité pendant le traitement par Kyprolis, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Neuropathie périphérique

Dans les études cliniques avec Kyprolis, une neuropathie périphérique a été rapportée 11% des patients (< 1% des patients ont présenté des évènements de grade ≥3). Au cours de l'étude clinique avec Kyprolis en association avec la dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd), durant laquelle des évènements de neuropathie périphérique de grade ≥2 ont été examinés comme critère d'évaluation secondaire, des cas de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont apparus au moment de l'analyse préplanifiée de la SG chez environ 7% des patients dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd. Dans l'étude 20160275, une neuropathie périphérique de grade 2 et plus a été signalée chez 10,1% des patients atteints de myélome multiple en rechute dans le bras KdD, contre 3,9% dans le bras Kd.

Réactions à la perfusion

Dans l'étude 20160275, le risque de réactions à la perfusion était plus élevé lorsque le carfilzomib était co-administré avec le daratumumab.

Infections respiratoires

Dans l'étude 20160275, les infections respiratoires ont été considérées comme des effets indésirables graves dans les deux groupes de traitement (27,6% dans le bras KdD et 15,0% dans le bras Kd). Dans l'étude 20160275, des cas de pneumonie ont été signalés comme des effets indésirables graves survenus dans les deux groupes de traitement (15,3% dans le bras KdD et 9,8% dans le bras Kd).

Tumeurs primaires secondaires

Dans l'étude 20160275, des tumeurs primaires secondaires ont été signalées dans les deux groupes de traitement (1,9% dans le bras KdD et 1,3% dans le bras Kd).

Infections opportunistes

Des infections opportunistes ont été signalées dans l'étude 20160275 dans les deux groupes de traitement (9,4% dans le bras KdD et 3,9% dans le bras Kd). Infections opportunistes survenant sur ≥1% des participants du bras KdD inclus: herpès zoster, candidose buccale, herpès buccal et herpès simplex.

Infections virales

Dans l'étude 20160275, des infections virales ont été signalées dans les deux groupes de traitement (22,4% dans le bras KdD et 15,7% dans le bras Kd).

Réactivation de l'hépatite B

Dans l'étude 20160275, l'incidence de la réactivation de l'hépatite B était de 0,6% dans le bras KdD contre 0% dans le bras Kd.

Autres populations particulières

Patients âgés

Globalement, l'incidence de certains événements indésirables (y compris d'arythmie cardiaque, d'insuffisance cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»), de dyspnée, de leucopénie et de thrombocytopénie) rapportée dans les études cliniques réalisées avec Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients < 75 ans.

Dans l'étude 20160275, 47% des 308 patients recevant 20/56 mg/m² de KdD deux fois par semaine étaient âgés de ≥65 ans. Dans le bras KdD de l'étude, des effets indésirables liés au traitement ayant une issue mortelle sont survenus chez 6% des patients âgés de < 65 ans et chez 14% des patients de ≥65 ans. Dans le bras Kd, de tels événements sont survenus chez 8% des patients âgés de < 65 ans et chez 3% des patients âgés ≥65 ans.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas actuellement de suffisamment d'informations pour évaluer la sécurité de doses supérieures aux doses étudiées dans les essais cliniques. L'apparition subite de frissons, d'hypotension, d'insuffisance rénale, de thrombocytopénie et de lymphopénie a été rapportée après l'administration par erreur d'une dose de 200 mg de Kyprolis.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour un surdosage de carfilzomib. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, en particulier pour détecter les effets secondaires et/ou indésirables du médicament répertoriés à la rubrique «Effets indésirables».

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XX45

Mécanisme d'action

Le carfilzomib est un tétrapeptide époxycétone inhibiteur du protéasome qui se lie de façon sélective et irréversible aux sites actifs du protéasome 20S contenant une thréonine N‑terminale, la particule du cœur protéolytique au sein du protéasome 26S. Le carfilzomib présente peu ou pas d'activité contre les autres classes de protéases. Le carfilzomib a présenté des effets antiprolifératifs et proapoptotiques dans les modèles précliniques d'hémopathies malignes. Chez l'animal, le carfilzomib a inhibé l'activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles animaux de myélome multiple. In vitro, le carfilzomib a présenté une très faible neurotoxicité et une réaction minimale aux protéases non protéasomales.

Pharmacodynamique

Le carfilzomib administré par voie intraveineuse a inhibé l'activité chymotrypsine-like (CT‑L) du protéasome, mesurée dans le sang une heure après la première dose. Les doses ≥15 mg/m² ont induit uniformément (≥80%) une inhibition de l'activité CT‑L du protéasome. De plus, l'administration de carfilzomib à la dose de 20 mg/m² a entraîné une inhibition des sous-unités LMP2 (latent membrane protein 2) et MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1) de l'immunoprotéasome allant respectivement de 26% à 32% et de 41% à 49%. L'inhibition du protéasome a été maintenue pendant au moins 48 heures après la première dose de carfilzomib pendant chaque semaine de traitement. L'administration en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a semblé n'avoir aucune influence sur l'inhibition du protéasome.

La dose la plus forte de 56 mg/m² a non seulement donné lieu à une plus forte inhibition de la sous-unité CT‑L en comparaison à celle observée aux doses de15 à 20 mg/m², mais également à une plus forte occupation d'autres sous-unités du protéasome (LMP7, MECL1 et LMP2). Aux deux paliers de dose testés (20 et 36 mg/m²) du carfilzomib, une inhibition équivalente du protéasome a été obtenue avec des perfusions de 2 à 10 minutes et de 30 minutes.

Efficacité clinique

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple en rechute ‑ étude PX‑171‑009 (ASPIRE)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en ouvert, menée chez 792 patients présentant un myélome multiple en rechute. Cette étude visait à évaluer l'association de Kyprolis avec le lénalidomide et la dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls. Les patients étaient randomisés selon un rapport 1:1.

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 27 mg/m² le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf en cas d'arrêt prématuré en raison d'une progression de la maladie ou de la survenue d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients présentant l'un des critères suivants ont été exclus de l'étude: clairance de la créatinine < 50 ml/min, insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents, progression de la maladie au cours d'un traitement comprenant du bortézomib, ou progression au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou progression à tout moment au cours du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone s'il s'agissait de la ligne de traitement la plus récente du patient. Les patients inclus étaient définis comme réfractaires à un traitement s'ils répondaient à l'un des 3 critères suivants: absence de réponse (< réponse minimale) à l'un des traitements; progression au cours d'un des traitements; ou progression au cours des 60 jours suivant l'arrêt d'un des traitements.

Une population représentative de patients atteints de myélome multiple en rechute était incluse dans cette étude. Le statut de la maladie et les autres caractéristiques initiales étaient bien équilibrés entre les deux bras, y compris l'âge (64 ans, intervalle 31‑91 ans), le sexe (56% d'hommes), l'indice de performance ECOG (48% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque, constituées des sous-types génétiques t(4;14), t(14;16), ou de délétions chromosomiques 17p dans ≥60% des plasmocytes (13%), les mutations génétiques à risque non établi qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (47%) et le stade III de la maladie (ISS) au début du traitement (20%). Les patients avaient reçu 1 à 3 traitements préalables (médiane = 2), y compris un traitement préalable par le bortézomib (66%), le thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%). Dans toutes les lignes de traitement préalables, 15% des patients étaient réfractaires au bortézomib et 7% étaient réfractaires au lénalidomide.

Les résultats de l'étude PX‑171‑009 sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude PX‑171‑009

IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; TRG = taux de réponse global; SG = survie globale; SSP = survie sans progression; RP = réponse partielle; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; RCs = réponse complète stringente; TBRP = très bonne réponse partielle

^a Déterminé par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'IMWG/EBMT.

^b Statistiquement significatif

Par rapport aux patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd), les patients du bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) ont présenté une amélioration de 45% de la SSP (HR = 0,69; valeur p unilatérale < 0,0001) ou une réduction de 31% du risque de SSP (déterminées par un comité d'évaluation indépendant selon les critères de réponse objective standardisés de l'International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)).

Le bénéfice du traitement par KRd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, incluant les patients réfractaires au bortézomib (n = 118), les patients réfractaires au lénalidomide (n = 57), les patients de 75 ans et plus (n = 96), les patients porteurs de mutations génétiques à haut risque (n = 100) ou à risque non établi (n = 375), et les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 56) à l'instauration du traitement. Chez les patients réfractaires au bortézomib, la SSP médiane s'élevait à 22,3 mois dans le bras KRd, contre 19,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,80), et le TRG était de 80,0% contre 60,3%. Chez les patients réfractaires au lénalidomide, la SSP médiane s'élevait à 11,3 mois dans le bras KRd, contre 9,0 mois dans le bras Rd (HR = 0,64), et le TRG était de 69,0% contre 25,0%.

Une analyse, prévue à l'avance, de la survie globale (SG) a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et 267 dans le bras Rd – suivi médian d'environ 67 mois. Une réduction de 21% du risque de décès a été constatée dans le bras KRd par rapport au bras Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67; 0,95; valeur p = 0,0045) (voir tableau 9).

Les patients traités par KRd ont rapporté un meilleur état de santé général. Les scores d'état de santé global/qualité de vie (QdV), mesurés à l'aide du questionnaire EORTC QLQ C30 (un outil validé dans le myélome multiple) pendant 18 cycles de traitement, étaient plus élevés que chez les patients traités par Rd (valeur p unilatérale = 0,0001 non ajustée pour la multiplicité).

Kyprolis en association avec la dexaméthasone dans le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant

L'association de Kyprolis avec la dexaméthasone seule a été évaluée dans une étude de phase I/II ainsi que dans deux études de phase III.

Kyprolis (56 mg/m²) deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone – étude 2011‑003 (ENDEAVOR)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 56 mg/m² deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, avec Kyprolis plus dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd). Au total, 929 patients atteints de myélome multiple en rechute ayant préalablement reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques, ont été inclus et randomisés (464 dans le bras Kd; 465 dans le bras Vd).

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 56 mg/m² le jour 8 du cycle 1 et administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients du bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou par voie sous-cutanée (n = 357). Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: clairance de la créatinine < 15 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients précédemment traités par le carfilzomib (n = 3) ou le bortézomib (n = 502), à la condition que ces patients aient présenté au moins une réponse partielle à la thérapie inhibitrice du protéasome antérieure, que la thérapie inhibitrice du protéasome n'ait pas été interrompue à cause d'une toxicité, et qu'ils aient eu une période sans traitement de 6 mois au moins depuis la dernière dose.

Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 2011‑003, y compris un traitement préalable par le bortézomib (54%), un traitement préalable par le lénalidomide (38%), l'âge (65 ans, intervalle 30‑89 ans), le sexe (51% d'hommes), l'indice de performance ECOG (45% avec un indice de performance de 1), les mutations génétiques à haut risque constituées des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) dans ≥10% des plasmocytes examinés ou de la délétion chromosomique 17p dans ≥20% des plasmocytes (23%), les mutations génétiques à risque non établi, qui incluaient des patients avec des résultats non collectés ou non analysés (9%) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).

Les résultats de l'étude 2011‑003 sont résumés dans le tableau 10.

Tableau 10: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute, étude 2011‑003

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale; RC = réponse complète; TBRP = très bonne réponse partielle.

^a Ces critères d'évaluation ont été déterminés par un comité d'évaluation indépendant.

^b Statistiquement significatif.

^c La réponse globale est définie comme l'obtention d'une RP, TBRP, RC ou RCs.

^d Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0005.

^e Statistiquement significatif, valeur p unilatérale = 0,0001.

Les patients du bras Kd présentaient une SSP significativement meilleure par rapport à ceux du bras Vd (HR: 0,53; IC 95%: 0,44; 0,65 [valeur p = 0,0001]).

Les résultats de SSP observés chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par le bortézomib (HR: 0,56; IC 95%: 0,44; 0,73) étaient semblables aux résultats de ceux n'ayant pas été traités précédemment par le bortézomib (HR: 0,48; IC 95%: 0,36; 0,66). Le bénéfice du traitement par Kd en termes de SSP a été observé uniformément dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients de ≥75 ans (n = 143), chez les patients présentant des mutations génétiques à haut risque (n = 210) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale comprise entre 30 et < 50 ml/min (n = 128).

Une analyse préplanifiée de la SG a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Le suivi médian a été d'environ 37 mois. Un bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale (SG) a été observé chez les patients du bras Kd en comparaison avec les patients du bras Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,65; 0,96; valeur p = 0,010).

Kyprolis (70 mg/m²) une fois par semaine en association avec la dexaméthasone – étude 20140355 (ARROW)

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 70 mg/m² une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, avec Kd 70 mg/m² une fois par semaine versus Kd 27 mg/m² deux fois par semaine. Au total, 478 patients atteints de myélome multiple réfractaire et en rechute, ayant préalablement reçu 2 à 3 lignes thérapeutiques, ont été inclus et randomisés (240 dans le bras Kd 70 mg/m²; 238 dans le bras Kd 27 mg/m²).

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg/m², augmentée à 70 mg/m² le jour 8 du cycle 1 et administrée une fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients qui présentaient les caractéristiques suivantes étaient exclus de l'essai: traitement antérieur par Kyprolis, clairance de la créatinine < 30 ml/min, insuffisance cardiaque décompensée de classe III ou IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%. Les critères d'inclusion de l'étude ont permis l'inclusion de patients ayant précédemment reçu une thérapie inhibitrice du protéasome (sauf exclusion autre) ou un médicament immunomodulateur. Les patients devaient présenter un myélome multiple réfractaire défini par une absence de réponse au dernier traitement ou une progression de la maladie dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement.

Les données démographiques et les autres caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées dans les deux bras de l'étude 20140355, y compris un traitement préalable par le bortézomib (> 98%), un traitement préalable par le lénalidomide (> 80%), un myélome réfractaire au lénalidomide (75%), l'âge (66 ans, intervalle 35‑85 ans), le sexe (54% d'hommes), l'indice de performance ECOG (50% avec un indice de performance de 1) et le stade III de la maladie (ISS) au début de l'étude (24%).

Les résultats de l'étude 20140355 sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11: Synthèse de l'analyse d'efficacité dans le myélome multiple en rechute dans l'étude 20140355^a

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio; TRG = taux de réponse globale.

^a Population en intention de traiter.

^b Analyse primaire réalisée avec une date de clôture des données au 15 juin 2017.

^c Analyse finale réalisée avec une date de clôture des données au 7 janvier 2019.

Le critère d'évaluation principal de cette étude était la SSP. L'étude n'était pas conçue pour évaluer la SG. Au moment de l'analyse primaire, la SSP médiane était de 11,3 mois (IC 95%: 8,6; 13,2) dans le bras Kd 70 mg/m² une fois par semaine versus 7,6 mois (IC 95%: 5,7; 8,7) dans le bras Kd 27 mg/m² deux fois par semaine. Au moment de l'analyse finale, le HR pour la SG était de 0,86 (IC 95%: 0,67; 1,11; valeur p unilatérale = 0,1221). La SG médiane était de 29,9 mois (IC 95%: 23,0; NE) dans le bras Kd 70 mg/m² une fois par semaine versus 26,5 mois (IC 95%: 22,5; 30,5) dans le bras Kd 27 mg/m² deux fois par semaine.

Kyprolis n'est pas autorisé à la posologie de 20/27 mg/m² deux fois par semaine en association avec la dexaméthasone seule.

Kyprolis en association avec le daratumumab et la dexaméthasone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant

La sécurité et l'efficacité de Kyprolis 20/56 mg/m² deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée et ouverte (CANDOR). En outre, la sécurité de Kyprolis 20/70 mg/m² une fois par semaine en association avec le daratumumab a été évaluée dans une étude ouverte, non randomisée et multicohorte (EQUULEUS).

Kyprolis (56 mg/m²) deux fois par semaine en association avec le daratumumab et la dexaméthasone - Étude 20160275 (CANDOR).

CANDOR est une étude de supériorité randomisée, ouverte et multicentrique évaluant Kyprolis en combinaison avec le daratumumab et la dexaméthasone (KdD) deux fois par semaine (20/56 mg/m²) par rapport à Kyprolis avec la dexaméthasone (Kd) deux fois par semaine (20/56 mg/m²) chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient reçu auparavant 1 à 3 lignes de traitement. Au total, 466 patients ont été sélectionnés et randomisés dans un rapport de 2:1 (312 dans le bras KdD et 154 dans le bras Kd). La randomisation a été stratifiée par ISS (stade 1 ou 2 versus stade 3) au moment du dépistage, exposition préalable aux inhibiteurs du protéasome (oui versus non), nombre de lignes de thérapie antérieures (1 versus ≥2), et thérapie antérieure avec des anticorps CD38 (antigène de groupe de différenciation 38) (oui versus non).

Dans les bras KdD et Kd, Kyprolis a été étudié à une dose initiale de 20 mg/m²; cette dose a été augmentée à 56 mg/m² à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré deux fois par semaine en perfusion de 30 minutes.

Les patients présentant les résultats suivants ont été exclus de l'étude: asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un VEMS < 50% de la normale prévue, insuffisance cardiaque congestive active, arythmies non contrôlées, résultats de l'ECG avec un temps QT corrigé en fréquence (QTc) de > 470 ms, neuropathie de grade 3 ou supérieur dans les 14 jours précédant la randomisation, myélome multiple de sous-type IgM.

Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient généralement cohérentes entre les deux bras, notamment le sexe (57,5% d'hommes), la race (78,5% de participants blancs), l'âge (64 ans, fourchette de 29 à 84 ans), un traitement préalable par le bortézomib (90%), un comportement réfractaire au bortézomib (29%), des mutations génétiques à haut risque consistant en des sous-types génétiques t(4;14) ou t(14;16) ou l'absence de 17p (16%), des mutations génétiques à risque inconnu, y compris des patients dont les résultats n'ont pas été obtenus, ont échoué ou sont insuffisants (51%). Une plus petite proportion des participants du groupe KdD (9,0%) par rapport au groupe Kd (14,3%) avaient ≥75 ans. Les participants avaient une médiane (fourchette) de 2,0 (1 à 4) lignes de thérapie préalables. Une proportion plus élevée dans le groupe KdD (62,5%) par rapport au groupe Kd (48,7%) a eu une transplantation préalable. 1 seul patient dans le bras KdD a reçu une thérapie préalable avec des anticorps anti-CD38 de thérapie monoclonale.

Les résultats de l'étude 20160275 sont résumés dans le tableau 12.

Tableau 12: Résumé de l'analyse de l'efficacité dans l'étude 20160275

KdD = Kyprolis plus dexaméthasone et daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = rapport de risque; TRG = taux de réponse global; MRD[‑]CR = rémission complète avec test négatif (ou pas) pour une maladie résiduelle minimale.

^a Ces paramètres ont été déterminés par un comité d'examen indépendant sur la base des critères de réponse de l'IMWG.

^b Statistiquement significatif.

^c Une réponse complète est définie comme l'obtention d'un PR, d'un VGPR, d'un CR ou mieux.

L'étude a démontré une amélioration de la SSP dans le bras KdD par rapport au bras Kd (rapport de risque [HR] = 0,630; IC 95%: 0,464, 0,854; p = 0,0014). Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la SSP médiane n'était pas estimable pour le bras KdD et était de 15,8 mois pour le bras Kd.

Chez les patients qui avaient déjà reçu de la lénalidomide (42,3%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 12,1 mois (HR = 0,52, IC 95%: 0,34, 0,80), le TRG était de 78,9% contre 74,3% (OR = 1,29, IC 95%: 0,65, 2,54), et la MRD[‑]CR à 12 mois était de 11,4% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE). Chez les patients réfractaires à la lénalidomide (33%), la SSP médiane n'a pas pu être estimée dans le bras KdD et était de 11,1 mois (HR = 0,45, IC 95%: 0,28, 0,74), le TRG était de 79,8% contre 72,7% (OR = 1,48, IC 95%: 0,69, 3,20), et la MRD[‑]CR à 12 mois était de 13,1% contre 0,0% (OR = NE, IC 95%: NE, NE).

Le TRG était de 84,3% pour les patients du bras KdD et de 74,7% pour ceux du bras Kd (voir tableau 12). Les données sur la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire de la SSP. La durée médiane de la rémission était de 1,0 (1, 14) mois pour le bras KdD et de 1,0 (1, 10) mois pour le bras Kd.

Kyprolis (70 mg/m²) une fois par semaine en combinaison avec le daratumumab et la dexaméthasone - étude MMY1001 (EQUULEUS)

EQUULEUS était une étude ouverte, à plusieurs bras, évaluant le daratumumab en combinaison avec un traitement du myélome multiple. Le bras évaluant Kyprolis en administration hebdomadaire en combinaison avec le daratumumab plus dexaméthasone (KdD) comprenait 85 patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients étaient exclus s'ils avaient souffert d'un asthme persistant modéré ou grave au cours des deux dernières années, d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avec un FEV1< 50% de la normale prévue et d'une insuffisance cardiaque congestive active. Kyprolis a été administré à une dose initiale de 20 mg/m², qui a été portée à 70 mg/m² à partir du jour 8 du cycle 1. Kyprolis a été administré une fois par semaine en perfusion de 30 minutes. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se manifeste.

L'efficacité de Kyprolis a été évaluée par la SSP à l'aide des critères de réponse de l'IMWG. La SSP médiane était de 26 mois (IC 95%: 14,8, NE) après un suivi médian de 24 mois. Le TRG était de 81% (IC 95%: 71, 89). La survie globale médiane n'a pas été atteinte. La survie à 12 mois était de 82%, et la survie à 24 mois était de 71%. La durée médiane de la rémission était de 0,95 mois (fourchette: 0,9, 14,3).

Kyprolis en monothérapie chez les patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire

Des données cliniques supplémentaires ont été générées avec Kyprolis en monothérapie chez des patients présentant un myélome multiple en rechute ou réfractaire. L'étude PX‑171‑011 était une étude de phase III randomisée en ouvert (N = 315; exposition à au moins trois traitements antérieurs requise). Les 315 patients inclus dans l'étude PX‑171‑011 étaient plus lourdement prétraités (médiane de 5 lignes de traitement préalables) et avaient des fonctions organiques et médullaire plus dégradées que les patients inclus dans l'étude PX‑171‑009. Dans l'étude PX‑171‑011, Kyprolis en monothérapie a été évalué par rapport à un groupe témoin (corticoïdes et cyclophosphamide). L'étude n'a pas atteint son critère d'efficacité principal. Celui-ci consistait à démontrer la supériorité de Kyprolis en monothérapie par rapport à un groupe témoin actif en termes de survie globale (HR = 0,975 [IC 95%: 0,760‑1,249]. La médiane de la survie globale était de 10,2 mois dans le bras Kyprolis et de 10,0 mois dans le groupe témoin.

Pharmacocinétique

Absorption

L'administration de doses de carfilzomib comprises entre 20 et 70 mg/m² par perfusion intraveineuse de 30 minutes a entraîné des augmentations dose-dépendantes de la concentration plasmatique maximale (C_max) et de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Après administration de doses répétées de 70 mg/m² de carfilzomib, l'exposition systémique et la demi-vie étaient comparables au jour 15 des cycles 1 et 2. Cela indique qu'il n'y a pas d'accumulation systémique du carfilzomib.

Une perfusion de 30 minutes a entraîné une demi-vie et une ASC similaires. Cependant la C_max était 2 à 3 fois plus basse que celle obtenue après une perfusion de 2 à 10 minutes de la même dose.

Distribution

Après administration d'une dose de 20 mg/m² de carfilzomib, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 28 litres. In vitro, la liaison du carfilzomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 97% dans l'intervalle de concentrations de 0,4 à 4 micromoles.

Métabolisme

Le carfilzomib a été rapidement et fortement métabolisé. Les principaux métabolites mesurés dans l'urine et le plasma humains et formés in vitro par les hépatocytes humains ont été des fragments peptidiques et le groupement diol du carfilzomib, ce qui indique que le clivage par une peptidase et l'hydrolyse de l'époxyde représentent les principales voies de dégradation. Les mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450 jouent globalement un rôle mineur dans le métabolisme du carfilzomib. Les métabolites n'ont pas d'activité biologique connue.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse de doses ≥15 mg/m², le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique, avec une demi-vie ≤1 heure le jour 1 du cycle 1. L'élimination systémique a été de 151 à 263 litres/heure et supérieure au débit sanguin hépatique. Cela indique que le carfilzomib est éliminé en grande partie par voie extra-hépatique. Le carfilzomib est éliminé essentiellement par métabolisme, puis par excrétion de ses métabolites dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les analyses des données de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge, le sexe ou la race n'ont pas d'effets sur la pharmacocinétique du carfilzomib.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer avancé, progressif ou en rechute et présentant une insuffisance hépatique chronique légère (n = 14) ou modérée (n = 9) en comparaison de celle chez des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 10).

Aucune différence marquée d'exposition (ASC et C_max) n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (les ratios de la moyenne géométrique de l'ASC_finale pour les insuffisances légères et modérées par rapport à une fonction hépatique normale ont été respectivement de 144,4% et 126,1% pour la dose de 27 mg/m² au jour 16 du cycle 1 et de 144,7% et 121,1% pour la dose de 56 mg/m² au jour 1 du cycle 2). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée au début du traitement, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique, des évènements indésirables de grade ≥3 et des évènements indésirables sévères a été plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du carfilzomib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du carfilzomib a été évaluée chez des patients présentant une fonction rénale normale (n = 12), une insuffisance rénale légère (n = 12), une insuffisance rénale modérée (n = 10) et une insuffisance rénale sévère (n = 8) ainsi que chez des patients hémodialysés chroniques (n = 8). Par ailleurs, une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez des patients ayant une fonction rénale normale (n = 13) et chez des patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT, n = 10). Les expositions au carfilzomib (ASC et C_max) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère étaient comparables à celles chez les patients ayant une fonction rénale normale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les patients hémodialysés en IRCT ont présenté une ASC du carfilzomib 33% plus élevée. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale au début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Après administration intraveineuse d'une dose unique de 3 mg/kg de carfilzomib chez le singe (ce qui correspond à environ 1,3 fois la dose de 27 mg/m² de surface corporelle recommandée chez l'homme), une hypotension, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation des taux sériques de troponine T ont été observées. L'administration intraveineuse en bolus de doses répétées de carfilzomib chez le rat (≥2 mg/kg/dose) et chez le singe (2 mg/kg/dose) selon des schémas posologiques comparables à ceux utilisés en clinique a entraîné une mortalité qui était due à des toxicités cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrose cardiaque, épanchement péricardique, hémorragie/dégénérescence cardiaque), gastro-intestinales (nécrose/hémorragie), rénales (glomérulopathie, nécrose tubulaire, insuffisance rénale) ou pulmonaires (hémorragie/inflammation). La dose de 2 mg/kg/dose chez le rat représente environ la moitié de la dose de 27 mg/m² de surface corporelle recommandée chez l'homme. La dose de 2 mg/kg/dose chez le singe correspond environ à la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle, mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m².

Mutagénicité

Le carfilzomib a été clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques. Il n'a pas été mutagène dans le test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames) ni clastogène dans l'essai de micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du carfilzomib.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le carfilzomib. Aucun effet sur les tissus des organes reproducteurs n'a été observé pendant les études de toxicités à doses répétées d'une durée de 28 jours chez le rat et le singe ou les études de toxicité chronique de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le singe. Chez des lapines gestantes, le carfilzomib a provoqué une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Chez des rates et lapines gestantes, le carfilzomib administré pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg/jour (rates) et jusqu'à 0,8 mg/kg/jour (lapines), mais l'exposition était inférieure à celle rapportée chez l'homme à des doses de 27 mg/m².

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'a été réalisée. Kyprolis ne doit donc pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Kyprolis poudre pour solution pour perfusion NE doit PAS être mélangé à une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml). Comme indiqué sous «Remarques concernant la manipulation», Kyprolis poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué uniquement avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilué uniquement avec une solution de glucose à 5% (en cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion).

Stabilité

Flacon de poudre (non ouvert)

Les flacons de Kyprolis ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Solution reconstituée

Le délai entre la reconstitution et l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. La solution reconstituée peut être conservée dans le flacon, la seringue ou la poche de perfusion jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2‑8 °C) et jusqu'à 4 heures à température ambiante (25 °C) ou en dessous.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2‑8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2‑8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière.

Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Les médicaments non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

Reconstitution et préparation pour administration intraveineuse

Les flacons de Kyprolis ne contiennent pas d'agent conservateur antimicrobien et sont à usage unique. Des techniques aseptiques correctes doivent être utilisées.

La solution reconstituée contient du carfilzomib à une concentration de 2 mg/ml. Avant la reconstitution, lire l'intégralité des instructions pour la préparation.

1. Calculer la dose (mg/m²) et le nombre de flacons de Kyprolis nécessaires en fonction de la surface corporelle du patient au début du traitement. Les patients présentant une surface corporelle de plus de 2,2 m² doivent recevoir une dose basée sur une surface corporelle de 2,2 m². Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose en cas de modifications du poids ≤20%.
2. Sortir le flacon du réfrigérateur immédiatement avant utilisation.
3. Seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour la reconstitution aseptique de tous les flacons. A cet effet, injecter lentement 5 ml (pour un flacon de 10 mg), 15 ml (pour un flacon de 30 mg) ou 29 ml (pour un flacon de 60 mg) d'eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon en dirigeant le liquide VERS LA PAROI INTERNE DU FLACON afin de limiter la formation de mousse. NE PAS reconstituer Kyprolis avec une solution physiologique de chlorure de sodium.
4. Faire tourner doucement et/ou retourner le flacon lentement pendant environ une minute (ou jusqu'à dissolution complète). NE PAS AGITER. Si de la mousse se forme, laisser la solution reposer dans le flacon jusqu'à ce que la mousse disparaisse (env. 5 minutes) et que la solution soit limpide.
5. Avant l'administration, vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide, incolore à légèrement jaune. Le produit ne doit pas être administré s'il présente des particules ou une coloration anormale.
6. Eliminer toute solution restant dans le flacon.
7. Kyprolis peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou de façon optionnelle par une poche de perfusion. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
8. En cas d'administration au moyen d'une poche de perfusion, seules des aiguilles d'un calibre d'au moins 21 gauges (aiguilles d'un diamètre extérieur maximal de 0,8 mm) peuvent être utilisées pour prélever du flacon la dose calculée et la diluer dans une poche de perfusion (50 ml ou 100 ml) contenant une solution injectable de glucose à 5%. NE PAS diluer Kyprolis avec une solution physiologique de chlorure de sodium.

Numéro d’autorisation

65690 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2020

Version #011220