Iqymune Infusionslösung 10g/100ml Durchstechflasche 100ml

Zusammensetzung

Wirkstoff: Immunglobulin vom Menschen, normal (IVIg).

Hilfsstoffe: Glycin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur intravenösen Infusion.

1 ml Lösung enthält: 100 mg normales Immunglobulin vom Menschen mit einem IgG-Gehalt von mindestens 95%.

Verteilung der IgG-Subklassen:

IgG1                 60 – 70%

IgG2                 30 – 35%

IgG3                 2%

IgG4                 1 – 2%

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 28 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus Plasma menschlicher Spender.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

•Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit beeinträchtigter Antikörperproduktion

•Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden bakteriellen Infektionen bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, bei denen prophylaktisch verabreichte Antibiotika nicht angeschlagen haben.

•Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden bakteriellen Infektionen bei Patienten mit in der Plateauphase befindlichem multiplen Myelom, die nicht auf eine Immunisierung gegen Pneumokokken angesprochen haben.

•Hypogammaglobulinämie bei Patienten nach einer allogenen, hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSZT).

•Kongenitales AIDS mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen.

Immunmodulation bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

•Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder vor Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl.

•Guillain-Barré-Syndrom.

•Kawasaki-Syndrom.

•Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

•Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Dosierung/Anwendung

Eine Substitutionstherapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Immunmangel verfügt.

Dosierung

Dosis und Dosisregime sind abhängig von der Indikation.

Bei einer Substitutionstherapie kann eine individuelle Dosis für jeden Patienten in Abhängigkeit von der pharmakokinetischen und klinischen Reaktion notwendig sein.

Folgendes Dosisregime kann als Richtlinie gelten.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelsyndromen

Durch das Dosisregime sollte ein IgG-Talspiegel von mindestens 5-6 g/l erreicht werden (gemessen vor der nächsten Infusion). Nach Behandlungsbeginn werden drei bis sechs Monate benötigt, um ein Gleichgewicht einzustellen. Die empfohlene, einmal verabreichte Initialdosis liegt bei 0,4-0,8 g/kg, gefolgt von mindestens 0,2 g/kg alle drei bis vier Wochen.

Um einen Talspiegel von 5-6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2-0,8 g/kg pro Monat erforderlich. Das Dosisintervall kann nach Erreichen eines Steady-States drei bis vier Wochen betragen.

Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen gemessen und beurteilt werden. Um die Infektionsrate zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.

Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infektionen bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, bei denen prophylaktisch verabreichte Antibiotika nicht angeschlagen haben; Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infektionen bei Patienten mit in der Plateauphase befindlichem multiplen Myelom, die nicht auf eine Immunisierung gegen Pneumokokken angesprochen haben; kongenitales AIDS mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.

Hypogammaglobulinämie bei Patienten nach einer allogenen, hämatopoetischen Stammzellentransplantation

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen. Die Talspiegel sollten über 5 g/l gehalten werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Es gibt zwei mögliche einander ausschliessende Behandlungspläne:

•0,8-1 g/kg am ersten Tag; diese Dosis kann einmal innerhalb von drei Tagen wiederholt werden

•0,4 g/kg täglich an zwei bis fünf aufeinander folgenden Tagen.

Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syndrom

Jeweils 0,4 g/kg/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen.

Kawasaki-Syndrom

1,6-2,0 g/kg sollten auf mehrere Dosen verteilt über zwei bis fünf Tage gegeben werden oder 2,0 g/kg als Einzeldosis. Die Patienten sollten gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Initialdosis: 2 g/kg verteilt über 2-5 aufeinanderfolgende Tage

Erhaltungsdosis: 1 g/kg über 1-2 aufeinanderfolgende Tage alle drei Wochen.

Die Wirksamkeit der Behandlung sollte nach jedem Zyklus überprüft werden; falls sich nach 6 Monaten kein Behandlungseffekt zeigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn sich die Behandlung als wirksam erweist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung nach Ermessen des Arztes auf Basis des Ansprechens des Patienten bzw. des Ansprechens während der Erhaltungstherapie beurteilt werden. Die Dosis und die Dosierungsintervalle sollten dem individuellen Verlauf der Krankheit angepasst werden.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Initialdosis: 2 g/kg über 2-5 aufeinanderfolgende Tage

Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg alle 4 bis 8 Wochen.

Die Wirksamkeit der Behandlung sollte nach jedem Zyklus überprüft werden; falls sich nach 6 Monaten kein Behandlungseffekt zeigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn sich die Behandlung als wirksam erweist, sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung nach Ermessen des Arztes auf Basis des Ansprechens des Patienten bzw. des Ansprechens während der Erhaltungstherapie beurteilt werden. Die Dosis und die Dosierungsintervalle sollten dem individuellen Verlauf der Krankheit angepasst werden.

Die Dosierungsempfehlungen sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist und gemäss dem klinischen Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Normales Immunglobulin vom Menschen sollte während der ersten 30 Minuten mit einer anfänglichen Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/kg/Stunde intravenös infundiert werden. Bei guter Verträglichkeit [siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“] kann die Infusionsrate schrittweise bis maximal 6 ml/kg/Stunde gesteigert werden. Klinische Daten einer geringen Anzahl Patienten mit PID und ITP zeigten, dass Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche eine Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 8 ml/kg/Stunde gut vertragen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen vom Menschen, insbesondere bei Patienten mit Antikörpern gegen IgA.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bestimmte schwerwiegende Nebenwirkungen können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind während der gesamten Infusionsdauer genau zu überwachen und im Hinblick auf eventuell auftretende Symptome sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten:

•bei hoher Infusionsgeschwindigkeit

•bei Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschen das erste Mal erhalten, oder in seltenen Fällen, bei Präparatewechsel, oder wenn die Behandlung schon längere Zeit zurückliegt.

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn Patienten:

•nicht gegen normales Immunglobulin vom Menschen sensibilisiert sind, indem die Infusion zunächst (0,5 ml/kg/Stunde) langsam verabreicht wird;

•über die Infusionsdauer sorgfältig auf etwaige Symptome überwacht werden. Insbesondere sollten Patienten, die das erste Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, bei Präparatewechsel, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, sorgfältig für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.

Im Falle einer Unverträglichkeitsreaktion muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt oder die Infusion abgebrochen werden. Die Art der Behandlung ist von der Art und der Schwere der Nebenwirkung abhängig.

Im Falle eines Schocks muss die standardmässige medizinische Behandlung durchgeführt werden.

Bei allen Patienten ist im Zusammenhang mit der IVIg-Verabreichung Folgendes erforderlich:

•angemessene Hydratation vor der Einleitung der intravenösen Infusion von Immunglobulin

•Überwachung der Urinausscheidung

•Kontrolle des Serum-Kreatininspiegels

•Vermeidung einer Begleitmedikation mit Schleifendiuretika.

Überempfindlichkeit

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten.

Intravenöses Immunglobulin darf nicht bei Patienten mit einem selektiven IgA-Mangel eingesetzt werden, wenn IgA-Mangel die alleinige Abnormalität ist.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks mit einer anaphylaktischen Reaktion hervorrufen, sogar bei Patienten, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen gut vertragen haben.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösem Immunglobulin und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, Hirndurchblutungsstörungen (wie Schlaganfall), Lungenembolie und tiefer Venenthrombose vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität während des hohen Einstroms von Immunglobulin bei Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (z.B. fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, Patienten mit erworbener oder angeborener Thrombophilie, bei Patienten mit längeren Phasen einer Immobilität, bei Patienten mit schwerer Hypovolämie und bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen) besondere Vorsicht angezeigt.

Bei Patienten mit Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten, noch möglichen Dosis erfolgen.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapie berichtet. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre nachgewiesen.

Bei einer Niereninsuffizienz sollte ein Abbruch der intravenösen Immunglobulin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Berichte von eingeschränkter Nierenfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glukose und Maltose enthalten, wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, in unverhältnismässig hohem Anteil davon betroffen sind. Daher sollte bei Risikopatienten die Verwendung von intravenösen Immunglobulin-Produkten ohne diese Stabilisatoren bedacht werden. IQYMUNE enthält weder Saccharose, Maltose noch Glukose.

Bei Patienten mit Risiko für akutes Nierenversagen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten, noch möglichen Dosis erfolgen.

Schweres akutes respiratorisches Syndrom nach Transfusion (SARSNT; Acute respiratory distress syndrom post transfusion; ARDSPT oder Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz, Transfusion-Related Acute Lung Injury TRALI)

In sehr seltenen Fällen kann bei der Behandlung mit Präparaten auf Basis von IVIg ein nicht kardiogenes Lungenödem auftreten. Das SARSNT zeigt sich durch klinische Zeichen wie grosse Schwierigkeiten beim Atmen, Lungenödem, Hypoxämie, eine normale linksventrikuläre Funktion und Fieber. Die Symptome treten im Allgemeinen 1 bis 6 Stunden nach der Behandlung auf.

Die Patienten müssen hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten pulmonären Wirkungen überwacht werden. Das SARSNT kann durch Sauerstofftherapie mit zweckmässiger Zufuhr behandelt werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist praktisch «natriumfrei».

Aseptische Meningitis (AMS)

Es wird berichtet, dass die aseptische Meningitis bei der Behandlung mit IVIg aufgetreten ist. Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis zwei Tage nach der IVIg-Behandlung auf. Liquorstudien mit Pleozytose sind bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³ häufig positiv, überwiegend in den granulozytischen Reihen und weisen erhöhte Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl auf.

AMS kann häufiger bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg) auftreten.

Hämolytische Anämie

IVIg-Präparate können Antikörper gegen Blutgruppenantigene enthalten, die dazu neigen, sich in vivo auf die Membran der roten Blutkörperchen abzulagern, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Testreaktion (direkter Coombs-Test) hervorgerufen wird. In seltenen Fällen können diese Antikörper wie Hämolysine wirken und als Folge eine Hämolyse auslösen. Es kann sich eine hämolytische Anämie entwickeln.

Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit dem Risiko einer Hämolyse: hohe Dosen (≥ (1-) 2 g/kg), die als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage verabreicht werden sollen (die Aufteilung der IVIg-Verabreichung auf mehrere Einzeldosen eignet sich nicht zur Verhinderung einer eventuell auftretenden Hämolyse, da die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3-4 Wochen liegt); Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Unter diesen Umständen ist eine erhöhte Aufmerksamkeit angezeigt. Eine Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.

Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die kumuliert ≥ (1-) 2 g/kg KG IVIg mit einem hohen Isoagglutinin Titer erhalten. Bei der Verwendung von IVIg Präparaten mit einem medianen anti-A-Titer
≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur., wie er bei der Chargenfreigabe zur Anwendung kommt) wurden nur selten Fälle von Hämolyse gemeldet.

Empfänger von IVIg sollten bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. Wenn sich während oder nach einer IVIg-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIg in Erwägung ziehen (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Verminderung der Neutrophilenzahl

Eine zeitweise Verminderung der Neutrophilenzahl bzw. - manchmal schwere - Neutropenie-Episoden wurden nach der Behandlung mit IVIg berichtet. Diese tritt normalerweise innerhalb von Stunden oder Tagen nach der IVIg-Verabreichung auf und bessert sich spontan innerhalb von 7 bis 14 Tagen. In Studien mit IQYMUNE wurde kein Zusammenhang zwischen einem höheren Risiko für Infektion, insbesondere bei Patienten mit primärem Immunmangel, festgestellt.

Das mögliche Auftreten einer Verringerung der Neutrophilenzahl und/oder Neutropenie sollte berücksichtigt werden, wenn IQYMUNE bei Patienten mit Neutropenie oder Patienten mit einem Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, wie z.B. Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder multiplem Myelom oder die mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, angewendet wird.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene - z.B. A, B, D - kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper wie z.B. den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test) beeinträchtigen.

Übertragbare Erreger

Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.

Es liegen supportive, klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von IQYMUNE an einen Patienten Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beziehen sich sowohl auf Erwachsene als auch auf Kinder und Jugendliche.

Interaktionen

Virus-Lebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen bis zu drei Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels sollte daher ein Zeitraum von drei Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu einem Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der Antikörperspiegel überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Wechselwirkungen beziehen sich sowohl auf Erwachsene als auch auf Kinder und Jugendliche.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft plazentagängig. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können zum Schutz des Neugeborenen vor den Pathogenen beitragen, die über die Schleimhaut eindringen.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch einige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit IQYMUNE beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten abwarten, bis sich diese gelegt haben, bevor sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Gelegentlich können Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und mässige Schmerzen im unteren Rücken auftreten.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen und in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Fälle von reversibler aseptischer Meningitis und seltene Fälle von vorübergehenden Hautveränderungen wurden unter der Verabreichung von normalem Immunglobulin vom Menschen beobachtet (einschliesslich kutanem Lupus erythematosus – Häufigkeit nicht bekannt).

Reversible hämolytische Reaktionen wurden vor allem bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB beobachtet, In seltenen Fällen kann sich nach einer hochdosierten IVIg-Behandlung eine transfusionsbedürftige hämolytische Anämie entwickeln (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Anstieg des Serum-Kreatininspiegels und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet.

Sehr selten: Thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen.

Hinweise zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

In Europa wurden drei klinische Studien mit IQYMUNE durchgeführt:

•eine klinische Studie mit 62 Patienten mit PID (36 Erwachsene und 26 Kinder und Jugendliche), die zwölf Monate lang alle drei bis vier Wochen behandelt wurden. Die Dosierung wurde während der Studie individuell angepasst, um einen Ziel-IgG-Talspiegel von >6g/l zu erreichen.

•eine klinische Studie mit 38 erwachsenen Patienten mit ITP, die an zwei aufeinander folgenden Tagen mit der empfohlenen Standarddosis von 1 g/kg/Tag behandelt wurden.

•eine klinische Studie mit 22 erwachsenen Patienten in der Erhaltungsphase der MMN-Therapie. Die Patienten wurden alle 4 bis 8 Wochen mit einer Dosis von 1 bis 2 g/kg über einen Zeitraum von 24 Wochen behandelt.

Insgesamt erhielten122 Patienten1105 Infusionen mit IQYMUNE.

Fast alle beobachteten Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Liste der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle werden die MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC) und bevorzugten Begriffe verwendet.

Die Häufigkeiten wurden gemäss der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); Liste der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien als in möglichem Zusammenhang mit IQYMUNE stehend berichtet wurden, sowie die Nebenwirkungen, die mit anderen IgG beobachtet worden sind

Häufigkeiten berechnet pro Infusion (N = 1105 Injektionen)

Die mit anderen IgG beobachteten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit IQYMUNE nicht berichtet wurde, sind mit einem Stern (*) gekennzeichnet.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Häufig

Neutropenie

Gelegentlich

Leukopenie, Lymphopenie, Monozytopenie

Einzelfälle

Hämolyse (hämolytische Anämie)*

Thromboembolische Ereignisse*

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Anaphylaktoide Reaktion

Einzelfälle

Anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit*

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerz

Gelegentlich

Schwindelgefühl

Selten

Aseptische Meningitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Vertigo

Gefässerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie

Selten

Periphere Gefässerkrankung

Einzelfälle

Schweres akutes respiratorisches Syndrom nach Transfusion (SARSNT; Acute respiratory distress syndrom post transfusion; ARDSPT)*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und mediastinums

Selten
Trockener Hals

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich

Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Ausschlag, Pruritus

Selten

Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen), Hautschmerzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Myalgie

Selten

Knochenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einzelfälle

Akute Niereninsuffizienz*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Fieber, Ermüdung

Gelegentlich

Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, , peripheres Ödem, Schüttelfrost

Selten

Kältegefühl, Schmerzen an der Katheterstelle

Untersuchungen

Gelegentlich

Kreatininclearance vermindert, , Körpertemperatur erhöht, Blutdruck erhöht

Selten

Kreatinin im Blut erhöht

Verletzung, Vergiftung und eingriffsbedingte Komplikationen

Selten

Infusionsbedingte Reaktion an der Infusionsstelle

Kinder und Jugendliche

In der PID-Studie unterschieden sich die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei den 26 Kindern und Jugendlichen (≥24 Monate alt) und den 36 erwachsenen Patienten nicht.

Überdosierung

Eine Überdosis kann, insbesondere bei Risikopatienten einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, zu Überwässerung und Hyperviskosität führen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BA02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sera und Immunglobuline: Immunglobuline, normales Immunglobulin vom Menschen zur intravaskulären Anwendung.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunoglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1.000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas. Gemäss Ph. Eur. darf der Anti-A Isoagglutinintiter in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Adäquate Dosen dieses medizinischen Produkts können abnormal verminderte Immunglobulin G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständig geklärt, schliesst aber immunmodulatorische Effekte mit ein.

Die Wirksamkeit von IQYMUNE bei Substitutionstherapie wurde insgesamt bei 62 PID-Patienten (36 Erwachsenen und 26 Kindern und Jugendlichen), davon vier nicht vorbehandelte Patienten, untersucht.

Die Wirksamkeit von IQYMUNE bei Immunmodulation wurde bei 38 erwachsenen Patienten mit primärer ITP mit einer Thrombozytenzahl von <30 x 10⁹/l untersucht und bei 22 erwachsenen Patienten mit MMN.

Kinder und Jugendliche

Die European Medicines Agency hat die Verpflichtung, klinische Studien mit IQYMUNE durchzuführen, ausgesetzt für:

-alle Untergruppen der pädiatrischen Population mit ITP

-die pädiatrische Population von Geburt bis weniger als 24 Monate bei PID

-alle Untergruppen der pädiatrischen Population mit MMN.

Pharmakokinetik

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Verabreichung sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers bioverfügbar (Cmax: 18,1 g/l). Es verteilt sich relativ rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa drei bis fünf Tagen erreicht.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Die pharmakokinetischen Analysen für IQYMUNE wurden in der PID-Studie mit 28 stabilisierten erwachsenen Patienten durchgeführt. Zur primären pharmakokinetischen Analyse wurde eine Populations-PK-Modellierung verwendet. Die mittlere Halbwertszeit von IQYMUNE betrug 33,6 Tage.

Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primärem Immunmangel, von Patient zu Patient variieren.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine pharmakokinetischen Analysen mit IQYMUNE durchgeführt. Die bei den 26 Kindern und Jugendlichen (≥24 Monate alt) mit PID beobachteten Talspiegel waren vergleichbar mit denen der erwachsenen PID-Patienten.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.

Die Sicherheit von IQYMUNE wurde in verschiedenen, präklinischen Studien nachgewiesen. Präklinische Daten lassen keine toxikologischen Effekte (Einzeldosistoxizität bei Ratten, lokale Verträglichkeit bei Kaninchen) erkennen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität an Tieren sind aufgrund der Induktion einer Wechselwirkung durch entstehende Antikörper gegen heterologe Proteine nicht durchführbar.

Da Immunglobuline menschliche Proteine ohne Anzeichen für kanzerogenes Potenzial sind, sind keine spezifischen präklinischen Studien durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Wegen der Möglichkeit einer bakteriellen Kontamination ist die Lösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden, Reste verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Das Produkt sollte vor der Anwendung Raum- oder Körpertemperatur haben.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, farblos bis hellbraun sein. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Sobald das Behältnis unter aseptischen Bedingungen geöffnet wurde, sollte sein Inhalt unverzüglich verwendet werden. Da die Lösung keine Konservierungsstoffe enthält, sollte IQYMUNE so bald wie möglich verabreicht werden; die Lösung ist für den Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66332 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang

Stand der Information

November 2019

Composizione

Principio attivo: immunoglobulina umana normale (IVIg).

Sostanze ausiliarie: glicina, polisorbato 80, acqua per soluzioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione endovenosa.

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di immunoglobulina umana normale con un contenuto di IgG di almeno il 95%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG:

IgG1                 60 – 70%

IgG2                 30 – 35%

IgG3                 2%

IgG4                 1 – 2%

Il contenuto massimo di IgA corrisponde a 28 microgrammi/ml.

Prodotto da plasma di donatori umani.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) in:

•Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con compromissione della produzione anticorpale

•Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche recidivanti nei pazienti con leucemia linfatica cronica, in cui gli antibiotici somministrati per la prevenzione non hanno avuto effetto.

•Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche recidivanti nei pazienti con mieloma multiplo in fase di Plateau che non hanno risposto a un'immunizzazione contro gli pneumococchi.

•Ipogammaglobulinemia nei pazienti dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-TCSE).

•AIDS congenito con infezioni batteriche recidivanti.

Immunomodulazione negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) in:

•Trombocitopenia immunitaria (ITP) primaria nei pazienti con elevato rischio di sanguinamento o prima di interventi chirurgici per la correzione del numero di trombociti.

•Sindrome di Guillain-Barré.

•Sindrome di Kawasaki.

•Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

•Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Posologia/Impiego

Una terapia sostitutiva deve essere avviata e supervisionata da un medico con esperienza nel trattamento dell'immunodeficienza.

Posologia

Dose e regime posologico dipendono dall'indicazione.

La terapia sostitutiva può richiedere una posologia individuale per ciascun paziente, a seconda della risposta farmacocinetica e clinica.

Il seguente regime posologico può essere considerato una linea guida.

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria

Con questo regime posologico, si intende raggiungere un livello di valle di IgG di almeno 5-6 g/l (misurato prima dell'infusione successiva). Dopo l'inizio del trattamento, sono necessari 3-6 mesi per ottenere un equilibrio. La dose iniziale raccomandata in unica somministrazione corrisponde a 0,4-0,8 g/kg, seguita da almeno 0,2 g/kg ogni 3-4 settimane.

Per mantenere un livello di valle di 5-6 g/l, è necessaria una dose di mantenimento di 0,2-0,8 g/kg al mese. Dopo aver raggiunto l'equilibrio, l'intervallo tra le dosi può essere di 3-4 settimane.

I livelli di valle devono essere misurati e valutati in corrispondenza con l'incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni, può essere necessario aumentare la dose e ricercare livelli di valle più elevati.

Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche recidivanti nei pazienti con leucemia linfatica cronica, in cui gli antibiotici somministrati per la prevenzione non hanno avuto effetto; ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche recidivanti nei pazienti con mieloma multiplo in fase di Plateau che non hanno risposto a un'immunizzazione contro gli pneumococchi; AIDS congenito con infezioni batteriche recidivanti

La dose raccomandata corrisponde a 0,2-0,4 g/kg ogni tre o quattro settimane.

Ipogammaglobulinemia nei pazienti dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche

La dose raccomandata corrisponde a 0,2-0,4 g/kg ogni tre o quattro settimane. I livelli di valle vanno mantenuti al di sopra dei 5 g/l.

Trombocitopenia immunitaria primaria

Ci sono due possibili piani di trattamento, che si escludono reciprocamente:

•0,8-1 g/kg il primo giorno; questa dose può essere ripetuta una volta in tre giorni

•0,4 g/kg al giorno in 2-5 giorni consecutivi.

Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg/giorno per cinque giorni consecutivi.

Sindrome di Kawasaki

1,6-2,0 g/kg suddivisi in diverse dosi in 2-5 giorni, oppure 2,0 g/kg come singola dose. I pazienti devono essere contemporaneamente trattati con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Dose iniziale: 2 g/kg suddivisi in 2-5 giorni consecutivi

Dose di mantenimento: 1 g/kg in1-2 giorni consecutivi ogni tre settimane.

L'efficacia del trattamento deve essere verificata dopo ogni ciclo; il trattamento deve essere interrotto se, dopo sei mesi, non ha ancora prodotto alcuna efficacia.

Se il trattamento si dimostra efficace, il medico dovrà valutare la necessità di un trattamento a lungo termine sulla base della risposta del paziente e/o della risposta durante la terapia di mantenimento. La posologia e gli intervalli posologici devono essere aggiustati in base al decorso della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg in 2-5 giorni consecutivi

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane oppure 2 g/kg ogni 4-8 settimane.

L'efficacia del trattamento deve essere verificata dopo ogni ciclo; il trattamento deve essere interrotto se, dopo sei mesi, non ha ancora prodotto alcuna efficacia.

Se il trattamento si dimostra efficace, il medico dovrà valutare la necessità di un trattamento a lungo termine sulla base della risposta del paziente e/o della risposta durante la terapia di mantenimento. La posologia e gli intervalli posologici devono essere aggiustati in base al decorso della malattia.

Le raccomandazioni per il dosaggio sono riassunte nella seguente tabella:

Bambini e adolescenti

Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diverso da quello per gli adulti, perché il dosaggio è dato per ogni indicazione in termini di peso corporeo e viene regolato in base al risultato clinico delle malattie di cui sopra.

Tipo di impiego

Per uso endovenoso.

L'immunoglobulina umana normale deve essere infusa per via endovenosa nei primi 30 minuti a una velocità di infusione iniziale di 0,5 ml/kg/ora. In caso di buona tollerabilità [vedere „Avvertenze e misure precauzionali“] la velocità di infusione può essere gradualmente aumentata fino a un massimo di 6 ml/kg/ora. I dati clinici provenienti da un piccolo numero di pazienti con PID e ITP hanno mostrato che adulti, bambini e adolescenti tolleravano bene una velocità di infusione fino a 8 ml/kg/ora.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti riportati in «Composizione». Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

Avvertenze e misure precauzionali

Determinati gravi effetti collaterali possono essere correlati alla velocità di infusione. Osservare sempre la velocità di infusione raccomandata in «Posologia/impiego». I pazienti devono essere attentamente osservati per tutta la durata dell'infusione, per riconoscere l'eventuale comparsa di sintomi.

Determinati effetti collaterali possono comparire più frequentemente:

•a velocità di infusione più elevata

•nei pazienti che ricevono per la prima volta un'immunoglobulina umana normale o, in rari casi, quando si cambiano i preparati, o quando il trattamento risale a molto tempo prima.

Le possibili complicanze possono spesso essere evitate se i pazienti:

•non sono sensibilizzati all'immunoglobulina umana normale, somministrando lentamente l'infusione all'inizio (0,5 ml/kg/ora);

•vengono attentamente monitorati per riconoscere eventuali sintomi per tutta la durata dell'infusione. In particolare, i pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta, quando si cambia il preparato o dopo un'interruzione prolungata della terapia, devono essere attentamente monitorati per tutta la durata della prima infusione e nella prima ora dopo la prima infusione, per riconoscere possibili effetti collaterali. Tutti gli altri pazienti devono rimanere in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

Nel caso di una reazione di incompatibilità, la velocità di infusione va ridotta o l'infusione interrotta. Il tipo di trattamento dipende dal tipo e dalla severità dell'effetto collaterale.

In caso di shock, va condotto il trattamento medico standard.

Per la somministrazione di IVIg, è necessario in tutti i pazienti quanto segue:

•un'adeguata idratazione prima dell'avvio dell'infusione endovenosa di immunoglobuline

•monitoraggio dell'escrezione urinaria

•controllo dei livelli sierici di creatina

•evitare una terapia concomitante con diuretici dell'ansa.

Ipersensibilità

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono comparire nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

L'immunoglobulina endovenosa non deve essere utilizzata nei pazienti con deficit selettivo di IgA, se la carenza di IgA è l'unica anomalia.

Raramente, l'immunoglobulina umana normale può causare una caduta della pressione arteriosa con una reazione anafilattica, persino nei pazienti che hanno ben tollerato il trattamento con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolia

Sussistono segni clinici di un collegamento tra somministrazione di immunoglobulina per via endovenosa ed eventi tromboembolici, quali l'infarto miocardico, i disturbi della perfusione cerebrale (es. ictus), l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda. Questi sono probabilmente da ricondurre a un relativo aumento della viscosità del sangue durante l'elevato afflusso di immunoglobuline nei pazienti a rischio. Nella prescrizione e nell'infusione di immunoglobulina endovenosa, è richiesta particolare prudenza nei pazienti obesi e in quelli con fattori di rischio preesistenti di eventi trombotici (es. età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o eventi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita o congenita, pazienti con periodi prolungati di immobilità, pazienti con ipovolemia grave e pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue).

Nei pazienti a rischio di effetti collaterali tromboembolici, l'infusione di immunoglobuline endovenose va effettuata alla velocità e alla dose più basse possibili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta nei pazienti che ricevono una terapia con immunoglobuline per via endovenosa. Nella maggior parte dei casi, sono stati individuati fattori di rischio quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, trattamento concomitante nefrotossico o età superiore ai 65 anni.

Nel caso di insufficienza renale, va presa in considerazione la sospensione del trattamento con immunoglobuline per via endovenosa. Sono presenti segnalazioni di limitata funzione renale e di insufficienza renale acuta per molte immunoglobuline approvate contenenti vari stabilizzatori, quali saccarosio, glucosio e maltosio; quelli contenenti saccarosio come stabilizzatore sono colpiti in percentuale molto più elevata. Pertanto, nei pazienti a rischio, bisogna ponderare l'uso di prodotti a base di immunoglobuline per via endovenosa senza questi stabilizzatori. IQYMUNE non contiene saccarosio, maltosio e glucosio.

Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, l'infusione di immunoglobuline endovenose va effettuata alla velocità e alla dose più basse possibili.

Sindrome da distress respiratorio grave post-trasfusione (Acute respiratory distress syndrom post transfusion, ARDSPT, o insufficienza polmonare acuta correlata a trasfusione, Transfusion-Related Acute Lung Injury, TRALI)

In casi molto rari, in seguito al trattamento con preparati a base di IVIg può comparire un edema polmonare non cardiogeno. La ARDSPT si manifesta con segni clinici quali grandi difficoltà respiratorie, edema polmonare, ipossiemia, normale funzione ventricolare sinistra e febbre. I sintomi compaiono generalmente 1-6 ore dopo il trattamento.

I pazienti devono essere monitorati per la possibile comparsa di effetti polmonari indesiderati. La ARDSPT può essere trattata con l'ossigenoterapia con assunzione appropriata.

Contenuto in sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «privo di sodio».

Meningite asettica (MA)

Si riporta la comparsa di meningite asettica durante il trattamento con IVIg. La sospensione del trattamento con IVIg ha portato a una remissione della MA in pochi giorni senza conseguenze. La sindrome compare di regola entro poche ore e fino a due giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli studi sul liquor con pleiocitosi sono spesso positivi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, principalmente nelle serie granulocitiche e presentano elevati livelli di proteine fino a diverse centinaia di mg/dl.

La MA può comparire più frequentemente con un trattamento IVIg a dosi elevate (2 g/kg).

Anemia emolitica

I preparati IVIg possono contenere anticorpi contro gli antigeni dei gruppi sanguigni, che tendono a depositarsi in vivo sulla membrana dei globuli rossi, causando una reazione positiva al test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs diretto). In rari casi, questi anticorpi possono agire da emolisine e, di conseguenza, scatenare un'emolisi. Si può sviluppare un'anemia emolitica.

I seguenti fattori di rischio sono associati al rischio di emolisi: dosi elevate (≥ (1-) 2 g/kg) da somministrare come singola dose o in dosi suddivise in diversi giorni (la suddivisione della somministrazione delle IVIg in diverse dosi individuali non è adatta alla prevenzione di una possibile emolisi, perché l'emivita delle immunoglobuline in quest'ordine di grandezza corrisponde a 3-4 settimane); gruppo sanguigno A, B o AB; malattia infiammatoria sottostante. In queste circostanze, è indicata una maggiore attenzione. L'emolisi è stata riportata solo raramente in pazienti con PID in terapia sostitutiva.

Sussiste un rischio sensibilmente aumentato di emolisi clinicamente rilevante nei pazienti nel gruppo sanguigno A, B o AB che ricevono una quantità complessiva di IVIg ≥ (1-) 2 g/kg PC con un alto titolo di isoagglutinine. Quando si utilizzano preparati IVIg con titolo anti-A mediano ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretto secondo Ph. Eur., come impiegato nel rilascio dei lotti), sono stati raramente segnalati casi di emolisi.

I pazienti che ricevono IVIg vanno monitorati per riconoscere i segni e i sintomi clinici di un'emolisi. Se compaiono segni e/o sintomi di emolisi durante o dopo l'infusione di IVIg, il medico curante deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con IVIg (vedere anche il capitolo «Effetti indesiderati»).

Riduzione del numero dei neutrofili

Dopo il trattamento con IVIg, sono stati segnalati una diminuzione transitoria del numero di neutrofili e episodi di neutropenia, a volte gravi. Questi compaiono di solito entro ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e migliorano spontaneamente entro 7-14 giorni. Negli studi con IQYMUNE non si è messo in evidenza alcuna correlazione tra un elevato rischio di infezione, soprattutto nei pazienti con immunodeficienza primaria.

L'eventuale comparsa di una riduzione del numero dei neutrofili e/o neutropenia va presa in considerazione quando IQYMUNE viene utilizzato nei pazienti con neutropenia o in quelli a rischio di comparsa di neutropenia, come ad esempio i pazienti con leucemia linfatica cronica o con mieloma multiplo, oppure trattati con chemioterapia citotossica.

Interazioni negli esami sierologici

L'infusione di immunoglobulina può causare dei risultati falsi positivi ai test sierologici, a causa dell'aumento transitorio dei vari anticorpi trasmessi passivamente nel sangue del paziente.

La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può influenzare alcuni esami sierologici per gli anticorpi degli eritrociti, quali ad esempio il test diretto dell'antiglobulina (DAT, test di Coombs diretto).

Agenti patogeni trasmissibili

Le misure standard per la prevenzione delle infezioni derivanti dall'uso di medicamenti ricavati dal sangue o dal plasma sanguigno comprendono la selezione dei donatori e lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma, mediante specifici marker di infezione ed efficaci misure di disattivazione/rimozione dei virus nel processo di produzione. Tuttavia, nella somministrazione di medicamenti ricavati dal sangue o dal plasma sanguigno umano, non si può escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti patogeni. Lo stesso vale per i virus ancora sconosciuti o di nuova comparsa e per altri agenti patogeni.

Le misure condotte sono considerate efficaci contro i virus rivestiti, quali HIV, HBV e HCV, e contro i virus nudi, quali HAV e parvovirus B19.

Sussistono esperienze cliniche di supporto sulla mancata trasmissione dell'epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline. Inoltre, si ritiene che il contenuto in anticorpi contribuisca in maniera importante alla sicurezza virale.

Si raccomanda vivamente di documentare il nome e il numero di lotto del prodotto, ogni volta che IQYMUNE viene somministrato in un paziente, per stabilire un collegamento tra paziente e lotto di prodotto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e le misure precauzionali elencate si riferiscono agli adulti, ai bambini e agli adolescenti.

Interazioni

Vaccini con virus vivi

La somministrazione dell'immunoglobulina può influenzare l'efficacia dei vaccini con virus vivi, quali quelli contro morbillo, rosolia, parotite e varicella, per un periodo di almeno sei settimane e fino a tre mesi. Dopo la somministrazione di questo medicamento, devono quindi trascorrere tre mesi prima di una vaccinazione con vaccini vivi. Nel morbillo, questo periodo può durare fino a un anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono una vaccinazione contro il morbillo, devono essere controllati i livelli anticorpali.

Bambini e adolescenti

Le interazioni elencate si riferiscono agli adulti, ai bambini e agli adolescenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici controllati sulla sicurezza di questo medicamento nell'uso in gravidanza. Pertanto, va somministrato con cautela nelle donne in gravidanza o in allattamento. I prodotti IVIg attraversano la placenta, soprattutto nell'ultimo trimestre di gravidanza. Tuttavia, l'esperienza clinica con le immunoglobuline non suggerisce effetti dannosi sul corso della gravidanza, sul feto e sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline passano nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato dagli agenti patogeni che penetrano attraverso le mucose.

Fertilità

L'esperienza clinica con le immunoglobuline non suggerisce effetti dannosi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può essere influenzata da alcuni effetti collaterali associati a IQYMUNE. I pazienti in cui compaiono degli effetti collaterali durante il trattamento devono attendere fino a quando questi siano regrediti, prima di sedersi al volante di un veicolo o di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Occasionalmente, possono comparire effetti collaterali quali brividi, mal di testa, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e moderati dolori nella parte bassa della schiena.

Raramente, l'immunoglobulina umana normale può causare un'improvvisa caduta della pressione arteriosa e, in casi isolati, può comparire uno shock anafilattico, anche se il paziente non ha presentato ipersensibilità alle somministrazioni precedenti.

Casi di meningite asettica reversibile e rari casi di alterazioni cutanee transitorie si sono osservati nella somministrazione di immunoglobulina umana normale (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota).

Reazioni emolitiche reversibili si sono osservate soprattutto nei pazienti con i gruppi sanguigni A, B e AB. In rari casi, si può sviluppare un'anemia emolitica da trasfusione dopo il trattamento con IVIg a dosi elevate (vedere anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si sono osservati un aumento dei livelli di creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.

Molto rari: reazioni tromboemboliche, quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Per le avvertenze sulla sicurezza relativa agli agenti patogeni trasmissibili, vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

In Europa, sono stati condotti tre studi clinici con IQYMUNE:

•uno studio clinico su 62 pazienti con PID (36 adulti e 26 bambini e adolescenti) trattati per 12 mesi ogni tre o quattro settimane. Il dosaggio è stato regolato individualmente durante lo studio, per raggiungere un livello di valle target di IgG >6g/l.

•uno studio clinico su 38 pazienti adulti con ITP trattati con la dose standard raccomandata di 1 g/kg/giorno per due giorni consecutivi.

•uno studio clinico con 22 pazienti adulti nella fase di mantenimento della terapia per la MMN. I pazienti sono stati trattati ogni 4-8 settimane con una dose di 1-2 g/kg per un periodo di 24 settimane.

Complessivamente, 122 pazienti hanno ricevuto 1105°infusioni di IQYMUNE.

Quasi tutti gli effetti collaterali osservati erano di severità lieve/moderata.

Elenco degli effetti collaterali

Nella tabella seguente, vengono utilizzati la classificazione MedDRA secondo le classi di organi e sistemi (SOC) e i termini preferiti.

Le frequenze sono riportate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000);

Elenco degli effetti collaterali segnalati negli studi clinici come correlati a IQYMUNE, così come degli effetti collaterali osservati con altre IgG

Frequenze calcolate per infusione (N = 1105°iniezioni)

Gli effetti collaterali osservati con altre IgG e non segnalati negli studi clinici con IQYMUNE sono contrassegnati da un asterisco (*).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune

Neutropenia

Non comune

Leucopenia, linfopenia, monocitopenia

Casi isolati

Emolisi (anemia emolitica)*

Eventi tromboembolici*

Disturbi del sistema immunitario

Raro

Reazione anafilattoide

Casi isolati

Shock anafilattico, ipersensibilità*

Patologie del sistema nervoso

Comune

Mal di testa

Non comune

Sensazione di vertigini

Raro

Meningite asettica

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro

Vertigini

Patologie vascolari

Non comune

Ipertensione arteriosa

Raro

Malattia vasale periferica

Casi isolati

Sindrome da distress respiratorio grave post-trasfusione (Acute respiratory distress syndrom post transfusion, ARDSPT)*

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro

Gola secca

Patologie gastrointestinali

Non comune

Nausea, vomito, dolori addominali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Eruzione cutanea, prurito

Raro

Iperidrosi (eccessiva sudorazione), dolori cutanei

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune

Mal di schiena, artralgie, dolore agli arti, mialgia

Raro

Dolori ossei, dolore toracico dei muscoli scheletrici, spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie

Casi isolati

Insufficienza renale acuta*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

Febbre, affaticamento

Non comune

Malessere, malattia simil-influenzale, edema periferico, brividi

Raro

Sensazione di freddo, dolori al sito del catetere

Esami diagnostici

Non comune

Riduzione della clearance della creatinina, aumento della temperatura corporea, aumento della pressione arteriosa

Raro

Aumento della creatinina nel sangue

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Raro

Reazioni del sito d'infusione dovute all'infusione

Bambini e adolescenti

Nello studio sui pazienti con PID, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali non erano diversi nei 26 bambini e adolescenti (di età ≥24 mesi) e nei 36 pazienti adulti.

Posologia eccessiva

Una posologia eccessiva, soprattutto nei pazienti a rischio, compresi i pazienti anziani o i pazienti con funzione cardiaca o renale ridotta, può causare iperidratazione e iperviscosità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J06BA02

Gruppo farmacoterapeutico: sieri e immunoglobuline: immunoglobuline, immunoglobulina umana normale per uso endovenoso.

L'immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.

L'immunoglobulina umana normale contiene tutto lo spettro degli anticorpi IgG presente nella popolazione normale. Viene ricavata, di regola, da plasma in pool di almeno 1.000 donazioni. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è quasi la stessa di quella del plasma umano naturale. Secondo la Ph. Eur., il titolo di isoagglutinine anti-A nei preparati immunoglobulinici per via endovenosa non deve superare 1:64. Dosi adeguate di questo dispositivo medico possono portare di nuovo nella norma i livelli di immunoglobuline G anormalmente ridotti.

Il meccanismo d'azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è stato completamente chiarito, ma comprende effetti immunomodulatori.

L'efficacia di IQYMUNE nella terapia sostitutiva è stata studiata in un totale di 62 pazienti con PID (36 adulti e 26 bambini e adolescenti), quattro dei quali non precedentemente trattati.

L'efficacia di IQYMUNE nell'immunomodulazione è stata studiata in 38 pazienti adulti con ITP primaria con un numero di piastrine <30 x 10⁹/l e in 22 pazienti adulti con MMN.

Bambini e adolescenti

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha sospeso l'obbligo di eseguire studi clinici con IQYMUNE per:

-tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con ITP

-la popolazione pediatrica dalla nascita fino a 24 mesi in caso di PID

-tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con MMN.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione endovenosa, l'immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente (Cmax: 18,1 g/l). Si distribuisce abbastanza rapidamente tra plasma e liquidi extravascolari; l'equilibrio tra spazio intra ed extravasale viene raggiunto dopo circa 3-5 giorni.

Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.

Le analisi farmacocinetiche di IQYMUNE sono state condotte nello studio sulla PID con 28 pazienti adulti stabilizzati. Per l'analisi farmacocinetica primaria, è stato utilizzato un modello FC di popolazione. L'emivita media di IQYMUNE è stata di 33,6 giorni.

Questa emivita può variare da paziente a paziente, soprattutto nell'immunodeficienza primaria.

Bambini e adolescenti

Non sono state effettuate analisi farmacocinetiche con IQYMUNE nei bambini e negli adolescenti. I livelli di valle osservati nei 26 bambini e adolescenti (di età ≥24 mesi) con PID erano paragonabili a quelli osservati nei pazienti adulti con PID.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono componenti normali dell'organismo umano.

La sicurezza di IQYMUNE è stata dimostrata in vari studi preclinici. I dati preclinici non mettono in evidenza effetti tossicologici (tossicità a dose singola nel ratto, tollerabilità locale nel coniglio).

Gli studi sulla tossicità a dose ripetuta, sulla genotossicità e sulla tossicità riproduttiva negli animali non sono fattibili, a causa dell'induzione di un'interazione tra anticorpi emergenti e proteine eterologhe.

Siccome le immunoglobuline sono proteine umane senza segni di potenziale cancerogeno, non sono stati condotti studi preclinici specifici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Siccome non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicamento non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

A causa della possibilità di contaminazione batterica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura, scartando i residui.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'uso, il prodotto deve essere a temperatura ambiente o corporea.

La soluzione deve essere limpida o lievemente opalescente, incolore o marrone chiaro. Le soluzioni torbide o che presentano depositi non vanno utilizzate.

Se il contenitore viene aperto in condizioni di asepsi, il suo contenuto va subito utilizzato. Siccome la soluzione non contiene conservati, IQYMUNE va somministrato il più presto possibile; la soluzione è monouso.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

66332 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang

Stato dell'informazione

Novembre 2019

Composition

Principe actif: Immunoglobuline humaine normale (IgIV)

Excipients: Glycine, Polysorbate 80, Eau pour préparations injectables

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion

1 ml de solution contient: 100 mg d'mmunoglobuline humaine normale, dont au moins 95% sont des IgG

Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs approximatives):

IgG1 60 – 70%

IgG2 30 – 35%

IgG3 2%

IgG4 1 – 2%

La teneur maximale en IgA est de 28 microgrammes/ml.

Produite à partir du plasma de donneurs humains.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif chez les adultes et chez les enfants et adolescents (0 à 18 ans) en cas de:

•Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps

•Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique après échec des antibiotiques prophylactiques.

•Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de myélome multiple en phase de plateau n'ayant pas répondu à la vaccination antipneumococcique.

•Hypogammaglobulinémie chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

•Infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de SIDA congénital.

Traitement immunomodulateur chez les adultes et chez les enfants et adolescents (0 à 18 ans) en cas de:

•Thrombopénie immune primaire chez des patients présentant un risque hémorragique important ou avant un acte chirurgical pour corriger le taux de plaquettes.

•Syndrome de Guillain-Barré.

•Maladie de Kawasaki.

•Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PIDC)

•Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement substitutif doit être instauré et controlé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement du déficit immunitaire.

Posologie

La dose et la posologie dépendent de l'indication.

Dans les traitements substitutifs, il sera peut-être nécessaire d'ajuster la dose pour chaque patient selon la réponse pharmacocinétique et clinique. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs

La posologie doit permettre d'atteindre un taux d'IgG résiduel (mesuré avant la perfusion suivante) d'au moins 5 à 6 g/l. Trois à six mois sont nécessaires après le début du traitement pour atteindre l'équilibre. La dose de charge recommandée est de 0,4 – 0,8 g/kg en une seule prise, suivie d'une dose d'au moins 0,2 g/kg administrée toutes les trois à quatre semaines.

La dose nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 5 – 6 g/l est de l'ordre de 0,2 – 0,8 g/kg/mois. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, l'intervalle entre les doses varie entre 3 et 4 semaines.

Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en conjonction avec l'incidence des infections. Pour réduire le taux d'infection, il peut être nécessaire d'augmenter la dose et de viser des taux résiduels plus élevés.

Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique après échec des antibiotiques prophylactiques; hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de myélome multiple en phase de plateau et n'ayant pas répondu à une vaccination antipneumococcique; infections bactériennes récurrentes en cas de SIDA congénital

La dose recommandée est de 0,2 – 0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

Hypogammaglobulinémie chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

La dose recommandée est de 0,2 – 0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines. Les taux résiduels doivent être maintenus au-dessus de 5 g/l.

Thrombopénie immune primaire

Il existe deux schémas posologiques possibles (de traitement mutuellement exclusif):

•0,8 – 1 g/kg administré le premier jour, cette dose est éventuellement renouvelée une fois dans les 3 jours suivants

•0,4 g/kg administré chaque jour pendant deux à cinq jours.

Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg/jour pendant 5 jours.

Maladie de Kawasaki

1,6 – 2,0 g/kg en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2,0 g/kg en dose unique. Les patients doivent recevoir de l'acide acétylsalicylique en traitement concomitant.

Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PIDC)

Dose initiale: 2 g/kg répartis sur 2-5 jours consécutifs

Dose d'entretien: 1 g/kg répartis sur 1-2 jours consécutifs toutes les trois semaines.

L'efficacité du traitement doit être contrôlée après chaque cycle ; le traitement doit être arrêté en cas d'absence d'effet après 6 mois.

Si le traitement s'avère efficace, le médecin doit évaluer à sa discrétion la nécessité d'un traitement à long terme sur la base de la réponse du patient et/ou de la réponse pendant le traitement d'entretien. La dose et l'intervalle de dosage doivent être adaptés à l'évolution individuelle de la maladie.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Dose initiale: 2 g/kg répartis sur 2-5 jours consécutifs.

Dose d'entretien: 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutes les 4 à 8 semaines.

L'efficacité du traitement doit être contrôlée après chaque cycle; le traitement doit être arrêté en cas d'absence d'effet après 6 mois.

Si le traitement s'avère efficace, le médecin doit évaluer à sa discrétion la nécessité d'un traitement à long terme sur la base de la réponse du patient et/ou de la réponse pendant le traitement d'entretien. La dose et l'intervalle de dosage doivent être adaptés à l'évolution individuelle de la maladie.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant:

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0 – 18 ans) ne diffère pas de celle chez les adultes puisque la posologie est exprimée pour toutes les indications en fonction du poids corporel et ajustée selon l'évolution clinique des pathologies citées ci-dessus.

Mode d'administration

Pour administration par voie intraveineuse.

L'immunoglobuline humaine normale doit être perfusée par voie intraveineuse avec un débit initial de 0,5 ml/kg/h pendant 30 minutes. S'il est bien toléré (voir rubrique « Mises en garde et précautions »), le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 6 ml/kg/h. Les données cliniques obtenues chez un nombre limité de patients atteints de DIP et de PTI indiquent également que les adultes et les enfants pourraient tolérer un débit de perfusion jusqu'à 8 ml/kg/h.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»). Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier chez les patients présentant des anticorps contre les IgA.

Mises en garde et précautions

Certains effets indésirables sévères peuvent être associés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé décrit à la rubrique « Posologie et mode d'emploi » doit être scrupuleusement respecté. Les patients doivent être étroitement surveillés et observés avec attention pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter toute apparition de symptômes.

Certains événements indésirables peuvent survenir plus fréquemment:

•en cas de débit de perfusion élevé,

• lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, ou dans de rares cas, lors d'un changement de produit d'immunoglobuline humaine normale ou si le dernier traitement remonte à longtemps.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:

•ne sont pas hypersensibles à l'immunoglobuline humaine normale en perfusant d'abord le produit lentement (0,5 ml/kg/h);

•sont surveillés attentivement pour toute apparition de symptôme durant toute la perfusion. En particulier, lorsque les patients recoivent pour la première fois de l'immunoglobuline humaine normale, dans le cas d'un changement de produit IgIV ou lorsque la dernière perfusion remonte à une longue période, ces patients doivent être suivis pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la première perfusion afin de détecter d'éventuels effets indésirables. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.

En cas de choc, le traitement symptomatique standard de l'état de choc doit être instauré.

Chez tous les patients, l'administration d'IgIV requiert:

•une hydratation appropriée avant le début de la perfusion d'IgIV,

•une surveillance de la diurèse,

•une surveillance de la créatininémie,

•d'éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse.

Hypersensibilité

Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir chez les patients avec des anticorps anti-IgA.

L'IgIV n'est pas indiquée chez les patients atteints de déficit sélectif en IgA chez qui ce déficit en IgA est la seule anomalie notable.

Rarement, l'immunoglobuline humaine normale peut entraîner une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients qui ont bien toléré une précédente administration d'immunoglobuline humaine normale.

Accidents thromboemboliques

Cliniquement, l'existence d'un lien est reconnue entre l'administration d'IgIV et des réactions thromboemboliques, comme par exemple infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (dont attaque d'apoplexie), embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde, ceci étant probablement lié à une élévation relative de la viscosité sanguine due à l'apport important en immunoglobuline chez des patients à risque. Toutes les précautions doivent être prises lors de la prescription et de la perfusion d'IgIV chez les patients obèses et chez les patients présentant des facteurs de risque thrombotique pré-existants (tels que un âge avancé, une hypertension, un diabète sucré et des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisode thrombotique, chez les patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou héréditaires, chez les patients ayant des périodes d'immobilisation prolongées, chez les patients sévèrement hypovolémiques, chez les patients atteints de maladies entraînant une augmentation de la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque d'effet indésirable thromboembolique, les IgIV doivent être administrées au minimum de la dose possible et du débit de perfusion.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients suivant une thérapie à base d'IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels qu'une insuffisance rénale pré-existante, un diabète sucré, une hypovolémie, un surpoids, une administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

En cas d'insuffisance rénale, une interruption d'IgIV doit être envisagée. Bien que ces cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgG contenant divers excipients tels que du saccharose, du glucose et du maltose, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentent la plus large part (une part disproportionnée). Chez les patients à risque, l'utilisation d'IgIV ne contenant pas ces excipients doit être envisagée. IQYMUNE ne contient ni saccharose, ni maltose, ni glucose.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale aiguë, les spécialités d'IgIV doivent être administrées avec un débit de perfusion et un minimum de la dose possible.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë post transfusionnel (SDRAPT) / Acute respiratory distress syndrom post transfusion (ARDSPT) or Transfusion – Related Acute Lung Injury (TRALI)

Dans de très rares cas, un œdème des poumons non cardiogène peut survenir lors du traitement avec des produits à base d'IgIV. Le SDRAPT se manifeste par des signes cliniques tels qu'une sevère difficulté respiratoire, un œdème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre. Les symptômes apparaissent généralement dans les 1 à 6 heures après le traitement.

Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables pulmonaires. Le SDRAPT peut être traité par oxygénothérapie avec une ventilation adéquate.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est à dire qu'il est « sans sodium ».

Méningite aseptique

La survenu de syndrome de méningite aseptique a été rapportée lors d'un traitement IgIV. L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission de la méningite aseptique en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome apparaît généralement entre plusieurs heures et 2 jours après le traitement par IgIV. Les résultats des tests du liquide céphalorachidien sont souvent positifs avec une pléocytose allant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et avec une hausse des taux de protéines s'élevant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

La méningite aseptique peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par IgIV à forte dose (2 g/kg).

Anémie hémolytique

Les préparations IgIV peuvent contenir des anticorps contre des antigènes de groupes sanguins susceptibles de se déposer in vivo sur la membrane des globules rouges, ce qui entraîne une positivité du test d'antiglobuline directe (ou test de Coombs direct). Dans de rares cas, ces anticorps peuvent agir commes des hémolysines et induire une hémolyse à la suite de laquelle une anémie hémolytique peut se développer.

Les facteurs de risque suivants sont associés au risque d'hémolyse: des doses élevées (≥ (1-) 2 g/kg), qu'elles soient administrées en une seule fois ou reparties sur plusieurs jours (l'administration d'IgIV sur plusieurs doses uniques n'est pas appropriée pour empêcher une hémolyse éventuelle, parce que la demi-vie des immunoglobulines est dans l'ordre de 3 à 4 semaines), un groupe sanguin A, B ou AB, un état inflammatoire sous-jacent. Une vigilance accrue est donc recommandée dans ces situtations. Une hémolyse a rarement été rapportée chez les patients atteints de DIP recevant un traitement de substitution.

Un risque significativement augmenté pour une hémolyse cliniquement significative existe pour les patients des groupes sanguines A, B, ou AB, qui ont reçu des doses cumulées ≥ (1-) 2 g/kg du poids corporel d'IgIV avec un titre élevé des isoagglutinines. Lors de l'utilisation des produits d'IgIV avec un titre median anti-A ≤1: 16 (mesurée par le test d'agglutination directe selon la Ph. Eur. comme dans le test de libération des lots), de rares cas d'hémolyse ont été rapportés.

Les patients traités par IgIV doivent être suivis afin de détecter tout signe ou symptôme clinique d'une hémolyse. Si pendant ou suite à la perfusion d'IgIV des signes et/ou des symptômes d'une hémolyse se manifestent, le médecin traitant doit envisager une interruption du traitement par IgIV (voir aussi la rubrique « Effets indésirables »).

Diminution du nombre de neutrophiles

Une diminution transitoire du nombre de neutrophiles et/ou des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après traitement par IgIV. Cela survient généralement dans les heures ou jours suivant l'administration d'IgIV, et se résorbe spontanément dans les 7 à 14 jours. Dans les études avec IQYMUNE, cela n'était pas associé à un risque majoré d'infections, en particulier chez les patients atteints d'un déficit immunitaire primitif.

La survenue éventuelle d'une diminution du nombre de neutrophiles et/ou d'une neutropénie doit être prise en compte lorsque de IQYMUNE est administré à des patients neutropéniques ou à risque de développer une neutropénie, tels que ceux atteints de leucémie lymphoïde chronique ou d'un myélome multiple ou ceux traités par chimiothérapie cytotoxique.

Interférence avec les tests sérologiques

Après une perfusion d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang d'un patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors de tests sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B, anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules rouges, par exemple le test direct à l'antiglobuline (DAT, test de Coombs).

Agents transmissibles

Les mesures habituelles destinées à prévenir les infections liées à l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don individuel et sur les mélange de plasma ainsi que la mise en œuvre, dans le procédé de fabrication, d'étapes efficaces vis-à-vis de l'inactivation/élimination des virus. Cependant, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés VHA et parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante et ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé de consigner le nom et le numéro de lot du produit à chaque fois qu'IQYMUNE est administré à un patient afin de conserver une traçabilité entre le patient et le lot du produit.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions mentionnées s'appliquent aux enfants comme aux adultes et adolescents.

Interactions

Vaccins constitués de virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut altérer, pour une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité de vaccins constitués de virus vivants atténués, tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, une période de 3 mois doit s'écouler avant vaccination par des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, chez les patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle de leur statut d'anticorps doit être effectué.

Population pédiatrique

Les interactions mentionnées s'appliquent aux enfants comme aux adultes et adolescents.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'innocuité de ce médicament au cours de la grossesse humaine n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés et, par conséquent, ce produit doit être administré avec précaution chez les femmes enceintes ou allaitant. Le passage des IgIV à travers le placenta, et de manière plus importante durant le troisième trimestre, a été démontré. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet nocif n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, ni sur le fœtus et le nouveau-né.

Allaitement

Les immunoglobulines sont sécrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à la protection du nouveau-né contre les agents pathogènes qui pénètrent dans l'organisme par les muqueuses.

Fertilité

L'expérience clinique acquise avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet nocif sur la fertilité n'est attendu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables associés à IQYMUNE. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre qu'ils disparaissent avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions indésirables de type frissons, céphalées, étourdissements, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgies, pression artérielle basse et lombalgies modérées peuvent survenir occasionnellement.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.

Des cas de méningites aseptiques réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires (y compris de lupus érythémateux cutané - fréquence indéterminée) ont été observés avec l'immunoglobuline humaine normale.

Des réactions hémolytiques réversibles ont été observées chez certains patients, en particulier chez ceux des groupes sanguins A, B et AB. Rarement, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut se développer après un traitement par des IgIV à forte dose (voir également rubrique « Mises en garde et précautions »).

Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées.

Très rarement, des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde.

Pour connaître les informations sur la sécurité relatives aux agents transmissibles, voir rubrique « Mises en garde et précautions ».

Trois études cliniques ont été menées avec IQYMUNE en Europe:

•une étude clinique chez 62 patients atteints de DIP (36 adultes et 26 enfants et adolescents) traités pendant une durée allant jusqu'à 12 mois toutes les 3 – 4 semaines. Les doses ont été adaptées individuellement pendant l'étude pour atteindre un taux d'IgG résiduel >6 g/l.

•une étude clinique chez 38 patients adultes atteints de PTI traités avec la dose recommandée standard de 1 g/kg/jour pendant deux jours consécutifs.

•une étude clinique chez 22 patients adultes en phase d'entretien du traitement de la NMM. Les patients ont été traités toutes les 4 à 8 semaines avec une dose de 1 à 2 g/kg pendant une durée de 24 semaines.

Au total, 122 patients ont été exposés à 1105 perfusions d'IQYMUNE.Presque tous les effets indésirables (EI) observés étaient d'intensité légère à modérée.

Liste des effets indésirables

Le tableau ci-dessous est présenté selon la classification des systèmes d'organes MedDRA (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été évaluée selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100); rare (≥1/10.000 à <1/1.000); très rare (<1/10.000).

Liste des effets indésirables rapportés lors des études cliniques comme étant possiblement liés à IQYMUNE ainsi que les effets indésirables observés avec les autres IgG.

Fréquence calculée par perfusion (N = 1105 perfusions)

Les effets indésirables observés avec les IgG, non rapportés lors des études cliniques avec IQYMUNE sont identifiés avec un astérisque(*).

Affections hématologiques et du système lymphatique

fréquent

Neutropénie

peu fréquent

Leucopénie, lymphopénie, monocytopénie

Cas isolés

Hémolyse (anémie hémolytique)*

Accidents thromboemboliques*

Affections du système immunitaire

rare

Réaction anaphylactoïde

frequence inconnue

Choc anaphylactique, hypersensibilité*

Affections du système nerveux

fréquent

Céphalées

peu fréquent

Étourdissements

rare

Méningite aseptique

Affections de l'oreille et du labyrinthe

rare

Vertiges

Affections vasculaires

peu fréquent

Hypertension

rare

Trouble vasculaire périphérique

frequence inconnue

Syndrome de détresse respiratoire aiguë post transfusionnel / Acute respiratory distress syndrom post transfusion (ARDSPT)*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

rare

Sécheresse de la gorge

Affections gastro-intestinales

peu fréquent

Nausées, vomissements, douleur abdominale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

peu fréquent

Éruption, prurit

rare

Hyperhidrose (transpiration excessive), douleurs cutanées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

peu fréquent

Dorsalgie, arthralgie, douleurs dans une extrémité, myalgie

rare

Douleurs osseuses, douleur thoracique ostéomusculaire, spasmes musculaires

Affection du rein et des voies urinaires

frequence inconnue

Insuffisances rénales aiguës*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fréquent

Fièvre, fatigue

peu fréquent

Malaise, syndrome grippal, oedème périphérique, frissons

rare

Sensation de froid, douleur au site du cathéter

Investigations

peu fréquent

Diminution de la clairance rénale de la créatinine, augmentation de la température corporelle, augmentation de la pression artérielle

rare

augmentation de la créatininémie

Lésion, intoxication et complications liées aux procédures

rare

Réaction au site de perfusion

Population pédiatrique

Dans l'étude sur le DIP, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables n'étaient pas différentes entre les 26 patients pédiatriques (âgés de ≥24 mois) et les 36 patients adultes.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hypervolémie et une hyperviscosité, particulièrement chez les patients à risque, notamment les patients âgés ou les patients ayant une insuffisance cardiaque ou rénale.

Propriétés/Effets

ATC: J06BA02

Classe pharmacothérapeutique: sérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire.

L'immunoglobuline humaine normale contient principalement des immunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d'au moins 1000 dons. La distribution des sous-classes d'immunoglobuline G est assez proportionnelle à celle du plasma humain. Selon la Ph. Eur. le titre des isoagglutinines anti-A des produits à base d'immunoglobulines intraveineuses doit s'élever au maximum à 1:64. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale un taux anormalement bas d'immunoglobulines G.

Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas complètement élucidé, mais comprend des effets immunomodulateurs.

L'efficacité d'IQYMUNE en tant que traitement de substitution a été évaluée chez un total de 62 patients atteints de DIP (36 adultes et 26 patients pédiatriques), dont 4 patients naïfs.

L'efficacité d'IQYMUNE en tant que traitement immunomodulateur a également été évaluée chez 38 patients adultes atteints de thrombopénie immune primaire, avec une numération plaquettaire de <30 x 10⁹/l et chez 22 patients adultes atteints de NMM.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a suspendu l'obligation de réaliser des études cliniques avec IQYMUNE pour:

-tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de TIP

-la population pédiatrique de la naissance à moins de 24 mois en cas de DIP

-tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de NMM.

Pharmacocinétique

L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et entièrement biodisponible dans la circulation du receveur après administration intraveineuse (Cmax: 18,1 g/l). Elle se répartit assez rapidement entre le plasma et le fluide extravasculaire; après environ 3-5 jours, l'équilibre est atteint entre les compartiments intra- et extravasculaires.

Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Des analyses pharmacocinétiques (PK) d'IQYMUNE ont été réalisées lors de l'étude chez 28 patients adultes stabilisés atteints de DIP. Une population de modélisation PK a été utilisée comme analyse PK primaire. La demi-vie moyenne d'IQYMUNE est de 33,6 jours.

Cette demi-vie peut varier selon le patient, en particulier en cas de déficit immunitaire primitif.

Population pédiatrique

Aucune analyse pharmacocinétique n'a été réalisée avec IQYMUNE chez des patients pédiatriques. Toutefois, les taux résiduels observés chez les 26 patients pédiatriques âgés de ≥24 mois et atteints de DIP étaient comparables à ceux retrouvés chez les patients adultes atteints de DIP.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants naturels du corps humain.

La sécurité d'IQYMUNE a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques n'ont pas révélé d'effet toxicologique (toxicité d'une dose unique chez le rat, étude de tolérance locale chez le lapin).

Les études de toxicité répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction chez l'animal sont impossibles à mettre en œuvre en raison de l'induction d'une interférence liée au développement d'anticorps dirigés contre les protéines hétérologues.

Les immunoglobulines étant des protéines humaines sans preuve d'un potentiel carcinogène, aucune étude non-clinique spécifique n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

A cause d'une contamination microbiologique la solution doit être utilisée immédiatement après ouverture. Eliminez le reste.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Le produit doit être à température ambiante ou à température du corps avant utilisation.

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à brun pâle. Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Une fois que le récipient a été placé dans des conditions aseptiques, son contenu doit être utilisé immédiatement. Comme la solution ne contient pas de conservateur, IQYMUNE doit être perfusé dès que possible et est réservé à un usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66332 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang

Mise à jour de l’information

Novembre 2019