Rixathon Infusionskonzentrat 500mg/50ml Ampullen 50ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rituximabum.

Hilfsstoffe

Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.

Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

Rixathon in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)

Rixathon in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von Rixathon sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. Rixathon kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.

Rixathon wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. Rixathon darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.

Vor jeder Verabreichung von Rixathon soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn Rixathon nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen während der Behandlung

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Rixathon zu reduzieren. Wenn Rixathon in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.

Therapieeinleitung

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden können.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von Rixathon in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von Rixathon wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.

Erhaltungstherapie

Bei unbehandelten Patienten wird Rixathon einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).

Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird Rixathon einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte Rixathon zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von Rixathon beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von Rixathon wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.

Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit Rixathon erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosis von Rixathon bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m² Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m² Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2−6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m² und Cyclophosphamid 250 mg/m² werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2−6 an Tag 1−3 verabreicht.

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteiligung schliessen lassen:

Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.

Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3−4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.

Rheumatoide Arthritis

Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Rixathon abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Behandlungszyklus mit Rixathon besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.

Weitere Infusionen von Rixathon können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.

Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:

Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Rituximab auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.

In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.

Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2,6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2,6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2,6).

Die Behandlung mit Rixathon sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1,2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.

Liegt der letzte Behandlungszyklus mit Rixathon ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.

Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit Rixathon die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.

Die Anwendung von Rixathon wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosierung von Rixathon zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Rixathon die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Rixathon.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Rixathon eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Rituximab bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von Rituximab sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss Rixathon dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit Rixathon zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Infusionsreaktionen

Die Behandlung mit Rituximab kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.

Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.

Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.

Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.

Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.

Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Rituximab vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.

Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.

Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor jeder Rituximab-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.

Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.

Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Rixathon sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Laufe der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen, wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Symptom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz

Da es während der Rituximab-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Rixathon an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 10⁹/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Vor der Therapie mit Rixathon sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit Rixathon eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Rixathon abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit Rixathon vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab erhalten.

Patienten, die entweder mit Rixathon und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit Rixathon vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).

Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter Rituximab beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit Rituximab in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Rixathon sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Infektionen

Nach der Behandlung mit Rituximab besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Rituximab sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Rituximab an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Rituximab eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Rixathon behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis B- und Hepatitis C-Viren.

Hepatitis B-Infektionen

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Rituximab entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Rituximab behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führten, wurden bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen

Tumorlysesyndrom

Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm³) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm³ beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.

Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.

Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. Rituximab sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1500/μl) vor.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Rituximab und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von Rituximab und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit Rituximab sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit Rixathon und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber Rituximab exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Rixathon nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und Rituximab in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit Rixathon behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von Rituximab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL

Die Häufigkeiten der bei einer Rituximab-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2300 Patienten, in welchen Rituximab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.

Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.

Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.

Häufig: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Vaskulitis.

Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.

Augenerkrankungen

Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.

Einzelfälle von schwerem Sehverlust.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Einzelfälle von Hörverlust.

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.

Selten: Lungenödem.

Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.

Leber- und der Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.

Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.

Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Langzeitnachbeobachtung bei Erwachsenen:

In einer Studie zur Langzeitnachbeobachtung der Sicherheit erhielten 97 erwachsene Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis entsprechend der üblichen Praxis und nach Ermessen ihres jeweiligen Arztes bzw. ihrer jeweiligen Ärztin bis zu 4 Jahre lang eine Behandlung mit Rituximab (Mittelwert 8 Infusionen [Bereich 1−28]). Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem gut beschriebenen Sicherheitsprofil von Rituximab bei RA und Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangitis überein, und es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.

Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).

Unter der Behandlung mit Rituximab wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Rituximab auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Rituximab behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.

Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Rituximab-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: IRRs (12,1%).

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).

Häufig: Depression, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).

Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).

Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).

Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Selten: Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).

Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).

Allgemeines

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.

Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.

Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.

Behandlung

Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC02

Rixathon ist ein Rituximab Biosimilar. Die Biosimilarität zum Rituximab-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.

Klinische Studien mit Rixathon sind am Schluss der jeweiligen Abschnitte zu der klinischen Wirksamkeit betreffend der Indikationen Rheumatoide Arthritis bzw. Non-Hodgkin-Lymphom aufgeführt.

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.

Pharmakodynamik

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.

Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Bei 96 von 1039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.

Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.

Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie

In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m² Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI_95%] 41%−56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.

Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast, nicht normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber Rituximab.

Kombination mit CVP

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).

Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten

In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung verbesserte die Erhaltungstherapie mit Rituximab bei Patienten mit vorgängig unbehandeltem follikulärem NHL gegenüber den Patienten ohne Erhaltungstherapie den primären Endpunkt – das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) – klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Diese Verbesserung des PFS wurde durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigt.

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).

Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von Rituximab als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung

In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab übereinstimmend bestätigt werden.

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten

In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit Rituximab plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m² Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.

Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben

Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe Rituximab 42,2 Monate, gegenüber 14,3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%−72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit Rituximab verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%−75%).

Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%−64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit Rituximab die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%−82%).

Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)

NR: nicht erreicht;

^a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten

Studien zu Rixathon

Vergleichende klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Klinische Wirksamkeit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten doppelblinden Studie an 629 nicht vorbehandelten Patienten mit follikulärem B-Zell-NHL im Stadium III-IV untersucht. In der Kombinationsphase dieser Studie erhielten die Patienten 8 Zyklen von Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m² Körperoberfläche) in Kombination mit einer CVP Chemotherapie. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Patienten mit Therapieansprechen (CR oder PR) erhielten in der darauf folgenden Erhaltungsphase eine Monotherapie mit Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m² Körperoberfläche) über die Dauer von 2 Jahren.

Die Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat wurde demonstriert anhand des primären Endpunktes - Overall Response Rate am Ende der Kombinationsphase (Tabelle 4) basierend auf der zentralen unabhängigen radiologischen Auswertung. Die Äquivalenz wurde angenommen, wenn sowohl die 90% als auch die 95% Konfidenzintervalle der Differenz zwischen ORR beider Behandlungsarme innerhalb der vordefinierten Äquivalenzspanne von (-12%, +12%) lagen.

Tabelle 4: Primäre Analyse der Wirksamkeit - ORR auf der Grundlage von modifizierten Responsekriterien für Maligne Lymphome (PPS)

¹ Die 90% CI von ORR sind exakte Intervalle berechnet in der Clopper-Pearson Gleichung.

² Die 95% and 90% CI von Differenz der Patientenanteile beruhen auf der normalen Annäherung an die Binomialverteilung.

PPS = Per protocol set; CI = Konfidenzintervall

ORR = Overall response rate; CR = complete response; PR = partial response

Erhaltungstherapie:

In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,30 (90% Cl [1,02%, 1,68%]) und für das OS 0,92 (90% Cl [0,60%, 1,40%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 1,4 mg/m² bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m²/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² plus CHOP (R-CHOP). Rituximab wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.

Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76,2% und in der CHOP-Gruppe 62,4% (p= 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.

In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0,83 bzw. 0,95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m² Fludarabin, 250 mg/m² Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder Rituximab in Kombination mit FC (R-FC). Rituximab wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m² verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m².

In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 Monate und in der FC Gruppe 32,5 Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).

Die Gesamtansprechrate betrug 86,1% vs. 72,7%, das komplette Ansprechen (CR) 36,0% vs. 17,2% (p <0,0001).

In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC Gruppe und 20,6 Monate in der FC Gruppe (p= 0,0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51,9 Monate.

Die Gesamtansprechrate betrug 69,9% vs. 58,0%, das komplette Ansprechen (CR) 24,3% vs. 13,0% (p <0,0007).

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.

Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.

Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss eines unverblindeten Prüfplans für die erweiterte Studie.

Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1000 mg und 2x 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.

Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.

Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10−25 mg pro Woche).

Auswirkung auf die Krankheitsaktivität

In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 5). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).

Tabelle 5: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

³ p≤0,0001; ⁴ p≤0,001; ⁵ p <0,05

RF = Rheumafaktor

In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).

Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 6).

Tabelle 6: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

¹ Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

² Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.

RF = Rheumafaktor

Radiographisch ermitteltes Ansprechen

In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 7).

Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2x 1000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.

Tabelle 7: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Auswirkung auf die Lebensqualität

Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 8 und 9) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.

Tabelle 8: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen

Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = verbessert,

-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.

Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = verbessert,

-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert.

Tabelle 9: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

¹ Methotrexat

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.

Laborwerte

Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.

In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.

Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45−64%).

Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.

Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.

Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n= 306) und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n= 45).

Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2x 1000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).

Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).

Rheumatoide Arthritis

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppelblinden Bioäquivalenz-Studie an 173 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg von entweder Rixathon oder Rituximab-Vergleichspräparat unter der empfohlenen Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und i.v. Kortikosteroiden. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) in stabiler Dosis. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Primärer Endpunkt dieser Studie war die pharmakokinetische Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat. Als Sekundärendpunkt wurde die Noninferiorität bezüglich der Veränderung der Erkrankungsaktivität zum Ausgangswert in der Woche 24 anhand des DAS28(CRP) untersucht. Die Patienten wurden nachbeobachtet bis zu maximal 1,5 Jahre nach Studieneinschluss.

Die Noninferiorität wurde angenommen wenn die obere Grenze von 95% Konfidenzintervall der Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen die vordefinierte Grenze von 0,6 nicht übersteigt.

Die Noninferiorität wurde demonstriert: die Veränderung von DAS28(CRP) war vergleichbar zwischen Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] und Rituximab-Vergleichspräparat [-2,23 (SE 0,143)]. Der Behandlungsunterschied zwischen Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat betrug -0,07 (95%-Konfidenzintervall -0,328; +0,462%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Noninferioritätsgrenze von 0,6.

Zusammenfassend bestätigen die klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom und rheumatoider Arthritis die Biosimilarität von Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m²), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 10). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.

Tabelle 10: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

Pharmakokinetik

Absorption

Entfällt.

Distribution

Der mittlere C_max-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m² war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (C_max) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).

Metabolismus

Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.

Elimination

Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Mutagenität / Karzinogenität

Mutagenität und Karzinogenität von Rixathon wurden nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zwischen Rituximab und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Rixathon darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 0,9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 30 Tagen bei 2−8°C plus weitere 24 Stunden bei ≤30°C. Die zubereitete Infusionslösung von Rixathon in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2−8°C plus weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2−8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Rixathon ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

Die erforderliche Menge von Rixathon ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66435 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Oktober 2020

Composition

Principes actifs

Rituximabum.

Excipients

Acidum citricum monohydricum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de 10 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 100 mg de rituximab.

1 flacon de 50 ml de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion contient 500 mg de rituximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphomes non hodgkiniens

Monothérapie chez les patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.

Traitement de patients non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III−IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.

Traitement d'entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III−IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.

Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).

Traitement de patients avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.

Polyarthrite rhumatoïde

Rixathon est indiqué, en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, après échec d'un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Vascularite associée aux ANCA (AAV)

Rixathon est indiqué en combinaison avec des corticostéroïdes, pour le traitement de patients présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique).

Posologie/Mode d’emploi

Les perfusions de Rixathon doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. Rixathon convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.

Rixathon est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. Rixathon ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.

Avant chaque administration de Rixathon, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.

Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si Rixathon n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).

Ajustements posologiques en cours du traitement

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Rixathon. Lorsque Rixathon est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.

Instauration du traitement

Première perfusion: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.

Perfusions ultérieures: les perfusions ultérieures de Rixathon peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, DLBCL ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. A ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.

Traitement combiné: la posologie recommandée de Rixathon administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m² de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Rixathon est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.

Traitement d'entretien

Chez les patients non traités, Rixathon est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).

Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, Rixathon est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m² de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, Rixathon devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP. La dose préconisée de Rixathon est de 375 mg/m² de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Rixathon est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.

Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.

On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion Rixathon pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.

Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de Rixathon recommandée est de 375 mg/m² de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m² de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m² de fludarabine et 250 mg/m² de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.

En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28^e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:

Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.

Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28^e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.

Polyarthrite rhumatoïde

Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de Rixathon (voir «Mises en garde et précautions»).

Un cycle de Rixathon se compose de deux perfusions i.v. de 1000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.

Première perfusion

La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.

Les perfusions ultérieures de Rixathon peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.

Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:

Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de rituximab pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.

Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par rituximab, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.

A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.

Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.

La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activité résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activité résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2,6. Si le DAS28-ESR est inférieur à 2,6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activité de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2,6).

Le traitement par Rixathon ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1,2 unités de DAS28-ESR après deux cycles de traitement.

Si le dernier cycle de traitement par Rixathon remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.

En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Rixathon.

L'utilisation de Rixathon n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.

Vascularite associée aux ANCA (AAV)

Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.

La posologie de Rixathon recommandée pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA est de 375 mg/m² de surface corporelle administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.

Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne par voie intraveineuse de 1000 mg de méthylprednisolone pendant 1 à 3 jours est recommandée, suivie par 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire, en fonction des besoins cliniques, aussi rapidement que possible, jusqu'à l'arrêt) pendant et après le traitement par Rixathon.

Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PCP) peut être recommandée le cas échéant.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'emploi de rituximab n'ont pas à ce jour été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Patients avec insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA). L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans une étude clinique de phase III chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avaient reçu rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.

Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution mortelle et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, Rixathon doit être arrêté définitivement.

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Rixathon peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.

Réactions liées à la perfusion

Le traitement par de rituximab peut être associé à des réactions liées à la perfusion (RLP) qui apparaissent, surtout à la première administration et qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion.

De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.

Les symptômes qui suggèrent une RLP sont: céphalées, prurit, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuement, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension concomitante.

Les réactions annoncées étaient pour la plupart réversibles, lorsque la perfusion de Rixathon était administrée plus lentement ou interrompue et lorsqu'on administrait un antipyrétique et un antihistaminique ainsi que sporadiquement et à la demande – de l'oxygène, une solution saline i.v. ou des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.

Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline.

En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Rixathon doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.

Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).

Avant chaque perfusion de Rixathon, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une AR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.

La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab et ce indépendamment de la dose.

Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.

Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.

Réactions d'hypersensiblité/anyphylactiques

Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à Rixathon, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.

Réactions pulmonaires

Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.

Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque

Comme une perfusion de rituximab peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux RLP chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par Rixathon. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de Rixathon chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).

Surveillance de la formule sanguine

Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5x 10⁹/l et/ou un taux plaquettaire <75x 10⁹/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.

Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.

Vaccinations préventives

Avant d'initier un traitement par Rixathon, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par Rixathon. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Rixathon.

L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire.

Les patients traités par rituximab ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par rituximab. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.

Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec rituximab.

Dans une étude ayant comparé des patients traités par rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par rituximab.

Lors d'un traitement répété par rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous rituximab. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.

Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par rituximab dans de tels cas.

Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Rixathon, il convient d'interrompre durablement le traitement.

Infections

Après le traitement par rituximab, le risque d'infection est potentiellement accru. Rituximab ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulinémie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de rituximab à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par rituximab, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.

Infections virales sévères

Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Rixathon. Des infections virales sévères – nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.

Infections par le virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.

Avant l'instauration du traitement par rituximab, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.

Tractus gastro-intestinal

Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.

Troubles du système nerveux

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.

Patients avec affections systémiques hématologiques malignes

Syndrome de lyse tumorale

Rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm³) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm³, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.

Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA

L'efficacité et la sécurité d'emploi de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde ou la vascularite associée aux ANCA n'ont pas été étudiées.

Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement de la vascularite associée aux ANCA.

Autres mises en garde et précautions

On n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité d'emploi de rituximab lors du traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde.

Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de rituximab à de tels patients.

On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'anémie (taux d'Hb <8,5 g/dl) ou de neutropénie (taux de neutrophiles <1500/µl).

Interactions

On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre rituximab et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.

L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.

Les patients présentant des taux d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de rituximab et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par rituximab, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Rixathon ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à rituximab pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons Rixathon ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que rituximab a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par Rixathon ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de rituximab sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de rituximab dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques dans le LNH

On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de rituximab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont exprimées par très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Les réactions médicamenteuses indésirables de toute gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des informations obtenues d'études portant sur un collectif de 2300 patients environ dans lesquelles rituximab a été administré en monothérapie et en association avec une chimiothérapie.

Infections et infestations

Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.

Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, herpes zoster, infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, sinusite, hépatite B.

Cas isolés d'infection à cytomégalovirus et à herpès, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), hépatite C, hépatite fulminante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (éventuellement neutropénie prolongée et/ou survenant de manière tardive après un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie.

Fréquents: anémie, pancytopénie, granulopénie.

Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.

Fréquents: hypersensibilité.

Très rares: vascularites.

Cas isolés de réactions de type maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, élévation du LDH, hypocalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, troubles de l'anxiété.

Occasionnels: dysgueusie.

Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, paralysie faciale.

Affections oculaires

Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.

Cas isolés de perte grave de la vue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphène, otalgies.

Cas isolés de perte de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.

Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.

Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie.

Rares: œdème pulmonaire.

Très rares: décès par insuffisance respiratoire.

Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée.

Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.

Occasionnels: dilatation de l'abdomen.

Cas isolés de perforation ou d'obstruction gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.

Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.

Cas isolés de troubles cutanés, tels que dermatose bulleuse grave, y compris cas fatals de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs au cou ou à la nuque, douleurs.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.

Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, œdème périphérique, œdème facial.

Occasionnels: douleurs au site de perfusion.

Données provenant d'études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et sur la vascularite associée aux ANCA

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Observation à long terme chez l'adulte:

Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par rituximab conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1−28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité de rituximab bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61,6%).

Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.

Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (16,2%), leucopénie (10,1%).

Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de rituximab à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de rituximab.

Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0,94% (13/1382) des patients traités par rituximab et 0,27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.

Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.

Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe rituximab et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par le rituximab sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.

La sécurité et l'efficacité de rituximab n'ont pas été évaluées chez des patients pédiatriques. Une hypogammaglobulinémie a été observée chez des patients pédiatriques traités par rituximab; dans quelques cas, elle a été sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'un déficit à long terme en lymphocytes B chez des patients pédiatriques ne sont pas connues.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: RLP (12,1%).

Fréquents: réactions d'hypersensibilité.

Occasionnels: œdèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, œdème laryngé, œdème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.

Rares: réactions anaphylactiques, œdème du larynx, œdème de Quincke.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14,1%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (17,2%).

Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (12,1%).

Fréquents: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (13,1%), épistaxis (11,1%), dyspnée (10,1%).

Rares: bronchospasme, wheezing.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (18,2%), diarrhées (17,2%).

Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (10,1%).

Fréquents: urticaire, alopécie.

Rares: démangeaisons.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: spasmes musculaires (17,2%), arthralgies (13,1%).

Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdèmes périphériques (16,2%), fatigue (13,1%).

Investigations

Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13,1%).

Troubles généraux

Fréquents: asthénie, frissons.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.

Des hypogammaglobulinémies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde et vascularite associée aux ANCA.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.

Affections du système nerveux

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques chez l'être humain. Le produit n'a pas été testé à des doses unitaires supérieures à 1000 mg dans le cadre d'études cliniques contrôlées.

La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.

Traitement

En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC02

Rixathon est un biosimilaire du rituximab. La biosimilarité à la préparation de comparaison rituximab a été examinée dans des études de comparabilité de la qualité pharmaceutique et de l'activité biologique, ainsi que dans des études de comparabilité précliniques et cliniques.

Des études cliniques avec Rixathon sont énumérées à la fin des paragraphes respectifs sur l'efficacité clinique concernant les indications de polyarthrite rhumatoïde ou de lymphome non hodgkinien.

Mécanisme d'action

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.

Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.

Pharmacodynamique

Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de rituximab et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6^e mois.

La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1,1% d'entre eux (4 patients).

La recherche d'anticorps humains antichimériques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.

En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par rituximab n'est pas encore connue.

Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.

Efficacité clinique

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Monothérapie

Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI_95%]: 41%−56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13,0 mois chez les répondeurs (projection).

Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%) et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse à rituximab.

Association avec CVP

Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m² de surface corporelle, vincristine: 1,4 mg/m² de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m² de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m² de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25,9 mois contre 6,7 mois, p <0,0001).

Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités

Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) ou R-FCM (n= 44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par rituximab (n= 505) ou pour être surveillés (n= 513).

Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à une dose de 375 mg par m² de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.

Après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation, le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement et statistiquement significative du critère d'évaluation principal – la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur – chez les patients atteints d'un LNH folliculaire non prétraité par rapport aux patients sans traitement d'entretien. Cette amélioration de la PFS a été confirmée par une commission de contrôle indépendante (Independent Review Committee, IRC).

Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par rituximab a également été constaté en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, la survie sans événement (Event-free survival, EFS) et le taux de réponse globale (voir ci-dessous, Overall response rate, ORR) (tableau 1).

Tableau 1: Vue d'ensemble des résultats concernant l'efficacité de rituximab en traitement d'entretien vs observation

Le bénéfice du traitement d'entretien par rituximab a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).

Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires

Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; n= 231), soit par l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP; n= 234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par rituximab (n= 167), soit à un groupe sous observation uniquement (n= 167). Le traitement d'entretien par rituximab a consisté en une perfusion de 375 mg par m² de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.

Tableau 2: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)

NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate); CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression

Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par rituximab a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p <0,0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42,2 mois dans le groupe rituximab contre 14,3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par rituximab a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%−72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par rituximab contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par rituximab par comparaison avec l'observation uniquement (p= 0,0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par rituximab a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%−75%).

Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par rituximab que sous observation uniquement (38,8 mois contre 20,1 mois; p <0,0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%−64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53,7 contre 16,5 mois, p= 0,0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 3). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%−82%).

Tableau 3: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)

NR: non atteint; ^a = non pertinent chez les patients ayant présenté une CR

Études portant sur Rixathon

Études cliniques comparatives portant sur l'efficacité et l'innocuité de Rixathon

Lymphome folliculaire non hodgkinien

L'efficacité clinique de Rixathon par rapport à la préparation de comparaison rituximab a été examinée dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle réalisée sur 629 patients atteints d'un LNH folliculaire à cellules B au stade III-IV sans traitement préalable. Dans la phase de combinaison de cette étude, les patients ont reçu 8 cycles de Rixathon ou de la préparation de comparaison rituximab (375 mg par m² de surface corporelle) en combinaison avec une chimiothérapie CVP. Les deux groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Les patients avec une réponse thérapeutique (CR ou PR) ont reçu, dans la phase de maintien qui a suivi, une monothérapie par Rixathon ou la préparation de comparaison rituximab (375 mg par m² de surface corporelle) sur une durée de 2 ans.

L'équivalence de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab a été démontrée au moyen du critère d'évaluation primaire Overall response rate à la fin de la phase de combinaison (tableau 4) selon l'évaluation radiologique indépendante centrale. L'équivalence a été acceptée lorsque l'intervalle de confiance à 90%, comme l'intervalle de confiance à 95%, de la différence entre l'ORR des deux bras du traitement se trouvaient dans la marge d'équivalence prédéfinie de (−12%, +12%).

Tableau 4: Analyse primaire de l'efficacité − ORR sur la base de critères de réponse modifiés pour les lymphomes malins (PPS)

¹ Les IC à 90% de l'ORR sont des intervalles exacts calculés dans l'intervalle de Clopper-Pearson.

² Les IC à 95% et 90% de la différence des pourcentages de patients reposent sur l'approche normale de la répartition binomiale.

PPS = per protocol set; IC = intervalle de confiance

ORR = Overall response rate; CR = complete response; PR = partial response

Traitement de maintien:

Lors de la phase de maintien de l'étude, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été étudiées en tant que critères d'efficacité secondaires. L'évaluation radiologique a eu lieu dans la phase de maintien localement dans les centres d'études respectifs. Ni La PFS moyenne ni l'OS moyenne n'ont pu être déterminées pour les deux groupes de traitement. L'hazard ratio (HR) pour la PFS (Rixathon/préparation de comparaison rituximab) s'est élevé à 1,30 (IC à 90% [1,02%; 1,68%]) et pour l'OS à 0,92 (IC à 90% [0,60%; 1,40%]). L'étude n'était pas conçue pour tester des hypothèses statistiques relatives à des critères secondaires PFS ou OS et le nombre d'évènements observés a été faible. Les résultats PFS/OS doivent donc être interprétés compte tenu de cette restriction.

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B

Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60−80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m² de cyclophosphamide, 50 mg/m² de doxorubicine, 1,4 mg/m² de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m² de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m²) plus CHOP (R-CHOP). Rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0,0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68,2% dans le groupe R-CHOP contre 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62,4% dans le groupe R-CHOP contre 50,8% dans le groupe CHOP (p= 0,0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.

L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8^e cycle thérapeutique était de 76,2% dans le groupe R-CHOP contre 62,4% dans le groupe CHOP (p= 0,0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.

Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0,83 et de 0,95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.

Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m² fludarabine, 250 mg/m² cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit rituximab associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, rituximab a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m², ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m².

Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42,8 mois dans le groupe R-FC et de 32,5 mois dans le groupe FC (p <0,0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p= 0,0427).

Le taux de réponse total a été de 86,1% vs 72,7%, la réponse complète (CR) de 36,0% vs 17,2% (p <0,0001).

Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p= 0,0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51,9 mois dans le bras FC.

Le taux de réponse total a été de 69,9% vs 58,0%, la réponse complète (CR) 24,3% vs 13,0% (p <0,0007).

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et l'innocuité de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.

L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1000 mg de rituximab en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10−25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2^e au 7^e jour et 30 mg du 8^e au 14^e jour après la première perfusion.

Les patients ont été suivis au-delà de la 24^e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56^e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec le rituximab suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.

L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3x 3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1000 mg et 2x 500 mg). Le rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1−5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.

L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer le rituximab en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.

Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10−25 mg par semaine).

Répercussions sur l'activité pathologique

Dans les trois études, l'administration de 2x 1000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 5). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.

Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).

Tableau 5: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

ITT)

¹ Réponse insuffisante à des anti-TNF

² Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD

³ p≤0,0001; ⁴ p≤0,001; ⁵ p <0,05

FR = facteur rhumatoïde

Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité du rituximab en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p= 0,025).

Chez les patients traités par le rituximab, le DAS28, mesurant l'activité pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 6).

Tableau 6: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)

¹ Réponse insuffisante à des anti-TNF

² Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD

* p <0,0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3.

FR = facteur rhumatoïde

Réponse mesurée radiologiquement

Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56^e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56^e semaine a été plus forte chez les patients traités par rituximab (voir ci-dessous, tableau 7).

Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2x 1000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.

Tableau 7: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)

Répercussions sur la qualité de vie

Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 8 et 9) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.

Tableau 8: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24^e semaine, par catégorie

* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test.

Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6,33 = amélioration;

-6,33< = modification <6,33 = aucune modification; modification <-6,33 = dégradation

Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5,42 = amélioration;

-5,42< = modification <5,42 = aucune modification; modification <-5,42 = dégradation

Tableau 9: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24^e semaine dans l'étude 1 (WA17042)

¹ Méthotrexate

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0,25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul et ce dans les trois études.

Valeurs biologiques

Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.

Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1^er jour et positive à la 16^e et/ou 24^e semaine chez 15 patients sur 308 (4,8%) traités par rituximab et 8 patients sur 209 (3,8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.

Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par rituximab (plage de valeurs: 45−64%).

Après traitement par rituximab, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

L'effet du rituximab sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C-réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par le rituximab – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous rituximab par comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.

Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes

Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n= 306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par rituximab (n= 45) étaient éligibles pour cette étude.

Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2x 1000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4,25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.

L'objection principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).

L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et l'innocuité cliniques de Rixathon en comparaison avec la préparation de comparaison rituximab ont été examinées dans une étude de bioéquivalence randomisée en double aveugle sur 173 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active. Au cours de cette étude, les patients ont reçu tous les 15 jours respectivement une perfusion intraveineuse de 1000 mg soit de Rixathon, soit de la préparation de comparaison rituximab sous la prémédication recommandée par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes en i.v. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par méthotrexate (10 à 25 mg par semaine) à une dose stable. Les groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'équivalence pharmacocinétique de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab. En tant que critère d'évaluation secondaire, la non-infériorité concernant la modification de l'activité de la maladie par rapport à la valeur initiale a été étudiée dans la semaine 24 à l'aide du DAS28(CRP). Les patients ont été suivis sur une période maximale de 1,5 an après leur inclusion à l'étude.

La non-infériorité a été acceptée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence entre les deux bras de traitement ne dépassait pas la limite prédéfinie de 0,6.

La non-infériorité a été démontrée: la modification du DAS28(CRP) était comparable entre Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] et la préparation de comparaison rituximab [-2,23 (SE 0,143)]. La différence de traitement entre Rixathon et la préparation de comparaison rituximab était de -0,07 (intervalle de confiance à 95% -0,328; +0,462%). L'intervalle de confiance à 95% était dans la limite d'équivalence prédéfinie de 0,6.

Pour résumer, les études cliniques chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire non hodgkinien et de polyarthrite rhumatoïde confirment la biosimilarité de Rixathon et de la préparation de comparaison rituximab.

Vascularite associée aux ANCA

En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).

Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par de rituximab (375 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.

Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activité de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 10). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.

Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.

Tableau 10: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)

Dans l'étude RAVE, les patients du groupe rituximab n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe rituximab, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

La C_max moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m² était de 486 µg/ml (de 77,5 à 996,6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (C_max): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81,8−279 µg/ml) et 370 µg/ml (212−637 µg/ml).

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'env. 4,6 l (intervalle de 1,7 à 7,51 l).

Métabolisme

Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20,8 à 24 jours (entre 6,1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique et l'état général selon l'OMS n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.

Troubles de la fonction hépatique/Troubles de la fonction rénale

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

L'association de rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.

Mutagénicité/Carcinogénicité

La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20^e au 50^e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre rituximab et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou polyéthylène.

Rixathon ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

D'éventuelles répercussions sur la vaccination ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30°C. La solution de Rixathon pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.

La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2–8°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Rixathon est un liquide clair, incolore à légèrement jaunâtre, présenté en flacons exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.

La quantité nécessaire de Rixathon doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0,9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Etant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.

A l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

66435 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Octobre 2020