Pamorelin La Trockensubstanz 22.5mg C Solv (mixject)

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat

Hilfsstoffe

Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

* Die durch Carmellose-Natrium bereitgestellte Natriummenge entspricht 2,3 mg pro Dosis

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension (i.m.). Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält eine entnehmbare Menge von 22,5 mg Triptorelin. Nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für injizierbare Präparate enthält die Injektionssuspension 11,25 mg Triptorelin pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als Alternativbehandlung, wenn eine Orchiektomie oder die Verabreichung von Östrogenen nicht indiziert oder dem Patienten schwer zumutbar ist.

Dosierung/Anwendung

Pamorelin LA 22,5 mg darf nur von Ärzten oder medizinisches Personal angewendet werden.

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung besteht in einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg alle 24 Wochen unter Überwachung durch Fachpersonal.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Behandlungskontrolle

Prostatakarzinom

Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Karzinomschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Verabreichung gemessen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Es gibt keine Indikation für dieses Medikament bei Frauen nach der Menopause.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 22,5 mg wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Da es sich bei Pamorelin LA 22,5 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.

Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Prostatakarzinom

Pamorelin LA 22,5 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor hormonunabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.

Pamorelin LA 22,5 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, verursacht durch Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen:

Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg wurden vereinzelt allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Verabreichung von Triptorelin wurden selten berichtet. In solchen Fällen soll die Behandlung mit Pamorelin LA 22,5 mg sofort abgesetzt und geeignete Massnahmen ergriffen werden.

Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.

Risiken in Verbindung mit Antikoagulantien:

Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.

Stimmungsschwankungen/Depression:

Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schwerwiegenden) Stimmungsschwankungen bis hin zur Depression berichtet. Patienten, die bereits unter einer Depression leiden (bzw. bei Depressionen in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 22,5 mg sorgfältig überwacht werden.

Hypophysenapoplexie:

Seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach Verabreichung von GnRH-Agonisten wurden beschrieben.  Bei der Mehrheit der Fälle war ein Hypophysenadenom diagnostiziert worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentiert sich die Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.

Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Prostatakarzinom

Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 24 Wochen übersteigt. Im Gegenteil zum Orchiektomiebedingten Abfall des Testosteronspiegels, kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels, zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Karzinomschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich symptomatisch bewältigen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung, die mit Lähmungen mit oder ohne letalem Ausgang einhergehen kann, kommen.

Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden.

Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.

Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.

Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko:

Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelinbehandlung.

Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall:

Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Medikamenten, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteoporose/Knochendichte:

Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einem vermehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporosefälle in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).

Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenanzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.

Besondere Warnung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heisst, es ist im Wesentlichen «natriumfrei».

Interaktionen

Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Hypophysensekretion von Gonadotropinen beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.

In-vitro-Studien

Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrome P450 (CYP) am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben in vitro Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Wechselwirkungen mit Triptorelin unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Pamorelin LA 22,5 mg ist bei Frauen nicht vorgesehen.

Stillzeit

Die Anwendung von Pamorelin LA 22,5 mg ist bei Frauen nicht vorgesehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und abnormes Sehen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Vereinzelt wurden allergische Hautreaktionen kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.

Prostatakarzinom

7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Karzinomschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu diesen unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen (50%), Impotenz (4%) und verminderte Libido (3%).

Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer festzustellen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Grundlage sind hauptsächlich spontane Anzeigen aus der Marktüberwachung; die genaue Häufigkeit kann dabei nicht angegeben werden).

Infektionen

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.

Neoplasmen

Häufig: Aufflammen des Tumors.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Lymphadenopathie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatasen, Hyperurikämie, Anorexie.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoff, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Depression, verminderte Libido.

Gelegentlich: Nervosität, Amnesie, Euphorie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.

Selten: Migräne.

Selten: Dysgeusie, Konvulsion, Rückenmarkskompression, Hypästhesie.

Augenleiden

Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.

Selten: Sehstörungen, Störungen des Gesichtsfeldes, Stauungspapille.

Ohr

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz und Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.

Selten: Myokardischämie.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe, Pharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastro-ösophagaler Reflux.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Abnormale Leberfunktion.

Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, Eruptio bullosa.

Selten: Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).

Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.

Gelegentlich: Arthrose, Muskelschwäche.

Selten: pathologische Frakturen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Schmerzen an den Nieren, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.

Reproduktionssystems und Brust

Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.

Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).

Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Schmerzen an der Injektionsstelle, periphere Ödeme.

Gelegentlich: Unwohlsein, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten: Schmerzen am Damm.

Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Triptorelin und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Triptorelin auftreten.

Behandlung

Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02AE04

Wirkungsmechanismus

Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.

Pharmakodynamik

Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2-4 Wochen auf Kastrationsniveau ab. Dies führt zu einer Atrophie der akzessorischen Geschlechtsorgane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen bei Beendigung der medikamentösen Therapie reversibel.

Die Derivate Triptorelinembonat und -Acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.

Klinische Wirksamkeit

Pamorelin LA 22,5 mg wurde in einer offenen, nicht-kontrollierten Studie mit 120 Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom in Südafrika untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 64% Kaukasiern, 23% Schwarzen und 13% anderer Herkunft. Das Alter dieser Männer lag zwischen 51 und 96 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre).

Die Patienten erhielten Pamorelin LA 22,5 mg (n= 120) alle 168 Tage mit insgesamt 2 Dosen (maximale Behandlungsdauer: 336 Tage). Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren die Erreichung des Kastrationsniveaus nach 29 Tagen und die Aufrechterhaltung der Kastration vom 57. bis zum 337. Tag.

Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprechen (≤1,735 nmol/l) wurden am 29. Tag bei 117 der 120 mit Pamorelin LA 22,5 mg behandelten Patienten erreicht (97,5%).

Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprechen, wurden vom 57. bis zum 337. Tag bei 93% der mit Pamorelin LA 22,5 mg behandelten Patienten aufrechterhalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom beträgt t_max 3 (2–12) Stunden und C_max (0–169 Tage) 40,0 (22,2–76,8) ng/ml. Nach der zweiten Injektion wurde keine klinisch relevante Akkumulation beobachtet.

Distribution

Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3 Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 30 Liter.

Triptorelin wird in klinisch relevanten Konzentrationen nicht an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination

Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.

Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Triptorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird das Triptorelin verzögert ausgeschieden.

Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die pharmakokinetischen Daten wurden bei jungen, männlichen Versuchpersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhoben. Sie zeigen, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.

Genetische Polymorphismen

Volkszugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Triptorelin ist gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.

Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (klinisch 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hat Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität in klinisch relevanten Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.

Mutagenität

Triptorelin ist nicht mutagen, weder in vitro noch in vivo.

Karzinogenität

Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte ein fast 100%iges Auftreten gutartiger Hypophysentumore bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) beträgt, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.

Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irre­führend sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.

Siehe die Anweisungen am Ende des Dokuments

Zulassungsnummer

61238 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.

Stand der Information

August 2020

02-010626/08

Anleitung zur Herstellung einer Suspension

Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 22,5 mg in der Präsentation einer Fertigspritze mit Lösungsmittel

Entsorgen Sie die Nadeln in einem dafür vorgesehenen Behälter.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden.

Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 22,5 mg in der Präsentation einer Ampulle mit Lösungsmittel.

Composizione

Principi attivi

Triptorelina, sotto forma di triptorelina embonato.

Sostanze ausiliarie

Polymero D, L lattide-co-glycolide, mannitolo, carmellosa sodica*, polisorbato 80.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

* la quantità di sodio fornita dalla carmellosa sodica corrisponde a 2,3 mg per dose

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato (i.m.). Ogni flaconcino contiene una quantità di polvere prelevabile di 22,5 mg di triptorelina. Dopo la ricostituzione con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la sospensione iniettabile contiene 11,25 mg di triptorelina per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato. Trattamento alternativo quando un'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non sono indicate o sono difficilmente attuabili per il paziente.

Posologia/Impiego

Il preparato Pamorelin LA 22,5 mg deve essere somministrato unicamente dai medici o dal personale medico.

Posologia abituale

La posologia standard è di una iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 22,5 mg ogni 24 settimane sotto la supervisione medica.

Istruzioni posologiche speciali

Controllo del trattamento

Carcinoma della prostata

L'efficacia del trattamento può essere verificata mediante la misurazione dei livelli sierici del testosterone e dell'antigene prostatico specifico (PSA) e tramite una valutazione soggettiva (miglioramento dei sintomi quali disturbi della minzione, dolore oncologico ecc.). Il testosterone può essere misurato immediatamente prima o dopo l'iniezione.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia per i pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia per i pazienti con compromissione della funzione renale

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età.

Non ci sono indicazioni per questo farmaco nelle donne in postmenopausa.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Pamorelin LA 22,5 mg non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto l'uso del medicamento non è indicato in questa fascia di età.

Modo di somministrazione

Essendo una sospensione di microgranuli, Pamorelin LA 22,5 mg non deve essere
iniettato per via endovascolare. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente.

Controindicazioni

Controindicazioni generali

Ipersensibilità alla triptorelina, ad altri analoghi del GnRH o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute nel medicamento.

Carcinoma della prostata

Pamorelin LA 22,5 mg non deve essere somministrato in caso di segni che indichino la presenza di un tumore non ormono-dipendente o dopo castrazione chirurgica.

Pamorelin LA 22,5 mg è controindicato nei pazienti che presentano una compressione midollare causata da metastasi del carcinoma prostatico.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni allergiche

Poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg, è stata osservata la comparsa di alcune rare reazioni allergiche. In seguito alla somministrazione di triptorelina, sono stati riportati rari casi di shock anafilattico e di edema angioneurotico. Se necessario, interrompere immediatamente il trattamento con Pamorelin LA 22,5 mg e attuare le misure opportune.

Parestesie e forti emicranie sono eventi rari. Nei casi gravi o recidivanti, è necessario interrompere il trattamento.

Rischio correlato all'impiego di anticoagulanti:

È necessario prestare particolare cautela nei soggetti sottoposti a terapia anticoagulante, a causa del rischio di formazione di un ematoma nel sito di iniezione.

Disturbi dell'umore/depressione:

Durante il trattamento con triptorelina, sono stati segnalati disturbi dell'umore, fino alla depressione (fra cui alcuni casi gravi). Pertanto i pazienti affetti da depressione (anche in base alla loro anamnesi) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Pamorelin LA 22,5 mg.

Apoplessia pituitaria:

In seguito alla somministrazione di agonisti del GnRH, sono stati segnalati rari casi di apoplessia pituitaria (sindrome clinica causata da infarcimento emorragico dell'ipofisi). Nella maggior parte dei casi è stato diagnosticato un adenoma pituitario. La maggior parte dei casi è stata registrata nel corso delle 2 settimane successive alla prima iniezione, alcuni nell'ora successiva. L'apoplessia pituitaria si è manifestata improvvisamente sotto forma di cefalee, vomito, disturbi della vista, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiocircolatorio.

In tale caso è indispensabile un intervento medico immediato.

Pertanto non si devono somministrare agonisti del GnRH in caso di adenoma pituitario noto.

Carcinoma della prostata

Analogamente agli altri agonisti del GnRH, la triptorelina causa un aumento transitorio del livello di testosterone in circolo durante la prima settimana successiva alla prima iniezione della forma a rilascio ritardato del principio attivo. Ciò può verificarsi anche quando l'intervallo tra 2 iniezioni è >24 settimane. Contrariamente al calo di testosterone conseguente a un'orchiectomia, una percentuale esigua di pazienti (<5%) può presentare un peggioramento transitorio dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico, a causa dell'aumento iniziale del livello di testosterone in circolo. Ciò si manifesta il più delle volte sotto forma di un aggravamento del dolore oncologico, principalmente dovuto a neuropatia, un'ematuria e dolori ossei che possono essere gestiti tramite un trattamento sintomatico. Casi isolati possono presentare un peggioramento dei sintomi, un'ostruzione dell'uretere o dello sfintere vescicale oppure una compressione midollare dovuta a metastasi, che può essere associata a paralisi con o senza esito fatale.

In caso di compressione midollare o insufficienza renale, bisogna attuare un trattamento standard di queste complicanze e prendere in considerazione l'eventualità di effettuare un'orchiectomia d'urgenza.

Pertanto è indispensabile effettuare un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, specialmente nei pazienti con metastasi vertebrali e/od ostruzione delle vie urinarie.

Durante la fase iniziale del trattamento, bisogna prendere in considerazione l'eventualità di somministrare in concomitanza un antiandrogeno, per compensare l'aumento iniziale del livello sierico di testosterone e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.

Rischio di diabete/rischio cardiovascolare:

È stato riportato un rischio superiore di diabete mellito/eventi cardiovascolari negli uomini trattati con agonisti del GnRH. Pertanto, durante il trattamento con triptorelina, si raccomanda di monitorare i pazienti affetti da ipertensione, iperlipidemia o disturbi cardiovascolari in relazione a questo rischio.

Effetto sull'intervallo QT/QTc:

La deprivazione androgenica a lungo termine può prolungare l'intervallo QT. Pertanto si raccomanda di monitorare i pazienti con sindrome del QT lungo, squilibri elettrolitici o insufficienza cardiaca. L'uso di triptorelina in concomitanza con medicamenti che prolungano notoriamente l'intervallo QT o capaci di indurre torsioni di punta, fra cui gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), deve essere valutato con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteoporosi/densità minerale ossea:

La somministrazione di analoghi sintetici del GnRH nell'ambito del trattamento del carcinoma prostatico può causare una perdita ossea, fino all'osteoporosi, e aumentare quindi il rischio di fratture. Può essere formulata di conseguenza una diagnosi errata di metastasi ossee. È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per l'osteoporosi (ad esempio consumo cronico di bevande alcoliche, tabagismo, malnutrizione, anamnesi familiare positiva per osteoporosi o un trattamento di lunga durata con medicamenti che riducono la densità minerale ossea, fra cui i corticosteroidi o gli anticonvulsivanti).

È stato registrato un aumento della conta linfocitaria nei pazienti trattati con analoghi del GnRH. Questa linfocitosi secondaria è apparentemente correlata alla castrazione indotta dalla somministrazione di GnRH e indica presumibilmente il coinvolgimento degli ormoni gonadici nell'involuzione timica.

Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Quando la triptorelina è somministrata in concomitanza con medicamenti che influiscono sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine, bisogna prestare particolare attenzione e si raccomanda di monitorare la situazione ormonale del paziente.

Studi in vitro

È improbabile che i citocromi P450 (CYP) siano coinvolti nel metabolismo e nell'eliminazione della triptorelina. Inoltre, in base a dati in vitro, la triptorelina non è un inibitore o un induttore di CYP né un substrato o un inibitore della glicoproteina P (P-gp). Di conseguenza le interazioni farmacologiche con la triptorelina sono improbabili.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'impiego di Pamorelin LA 22,5 mg non è previsto nelle donne.

Allattamento

L'impiego di Pamorelin LA 22,5 mg non è previsto nelle donne.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Tuttavia diversi effetti indesiderati, quali apatia, crisi epilettiche e alterazioni della vista, possono rallentare i riflessi e diminuire la capacità di guidare veicoli e utilizzare utensili o macchine.

Effetti indesiderati

Osservazioni generali

È stata riscontrata sporadicamente la comparsa di reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg, che sono regredite con un trattamento convenzionale.

Carcinoma della prostata

Il dolore oncologico può peggiorare durante i 7-10 giorni successivi alla prima iniezione, a causa dell'aumento transitorio del livello di testosterone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Di solito questo dolore regredisce nel momento in cui il carcinoma risponde al trattamento. Si può prendere in considerazione l'eventualità di somministrare un trattamento temporaneo con un antiandrogeno.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati durante il trattamento con triptorelina sono stati attribuiti ai suoi effetti fisiologici previsti: aumento iniziale del livello di testosterone, seguito da una soppressione quasi totale del testosterone. Tra gli effetti indesiderati osservati molto frequentemente si annoverano vampate di calore (50%), impotenza (4%) e calo della libido (3%).

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, per i quali una correlazione con il trattamento è stata ritenuta almeno possibile, ma spesso è difficile stabilire una relazione causale nei pazienti con un carcinoma prostatico metastatico. In base alla loro incidenza, questi effetti indesiderati sono classificati nel modo seguente: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1'000, <1/100); rari (≥1/10'000, <1/1'000); molto rari (<1/10'000), non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee raccolte dai sistemi di sorveglianza del mercato, dato che la frequenza precisa non può essere indicata).

Infezioni

Non comuni: infezioni urinarie.

Neoplasie

Comuni: recrudescenza del tumore.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: reazioni d'ipersensibilità (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Molto comune: diminuzione di volume degli organi genitali (12,2%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: aumento del livello di fosfatasi alcalina, iperuricemia, anoressia.

Non comuni: iperglicemia, aumento del livello di azoto ureico, diabete, aumento del livello ematico di azoto non proteico, incremento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comuni: alterazioni del tono dell'umore, depressione, calo della libido.

Non comuni: irrequietezza, amnesia, euforia.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalee, capogiri, insonnia.

Non comuni: parestesie, sonnolenza, perdita di conoscenza.

Raro: emicrania.

Rari: disgeusia, convulsioni, compressione midollare, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Comuni: dolore agli occhi, congiuntivite.

Rari: disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, papilla da stasi.

Patologie dell'orecchio

Non comuni: acufeni.

Patologie cardiache e vascolari

Comune: ipertensione.

Non comuni: ipotensione, trombosi venosa profonda, embolia polmonare.

Rari: ischemia miocardica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: tosse, dispnea, faringite.

Non comune: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comuni: dolori addominali, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia.

Non comuni: vomito, tenesmo, reflusso gastroesofageo.

Patologie epatobiliari

Comuni: alterazioni delle funzioni epatiche.

Non comune: epatite colestatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Non comuni: traspirazione più abbondante, alopecia, prurito anale, eczema, eruzione cutanea bollosa.

Rari o molto rari: orticaria, reazioni di fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comuni: dolori ossei (25,8%).

Comuni: dorsalgia, dolori alle gambe, artralgia, mialgia, crampi muscolari agli arti inferiori.

Non comuni: artrosi, debolezza muscolare.

Rari o molto rari: fratture patologiche.

Patologie renali e urinarie

Comuni: disuria, ritenzione urinaria.

Non comuni: pollachiuria, nicturia, disfunzioni dell'uretra, incontinenza urinaria, dolore ai reni, ematuria, alterazioni della funzione renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: impotenza, ginecomastia, dolore mammario

Non comuni: disfunzioni della prostata, dei testicoli, infiammazione della ghiandola mammaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: vampate di calore (70,4%).

Comuni: dolore, affaticamento, dolore al torace, astenia, dolori nel sito di iniezione, edema periferico.

Non comuni: malessere, infiammazioni e altre reazioni nel sito di iniezione.

Raro o molto raro: dolore perineale.

Durante la fase di post-marketing sono stati riportati rari casi di apoplessia pituitaria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le proprietà farmacologiche della triptorelina e la modalità di somministrazione rendono improbabile un sovradosaggio accidentale o intenzionale. La sperimentazione sugli animali dimostra che la somministrazione di triptorelina, persino a dosi più alte, produce unicamente l'effetto terapeutico previsto sulla concentrazione degli ormoni sessuali e sull'apparato riproduttivo.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE04

Meccanismo d'azione

La sostituzione dell'amminoacido glicina con il D-triptofano in posizione 6 della gonadorelina consente di ottenere un agonista la cui attività biologica è più potente di quella dell'ormone endogeno, l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Questo potenziamento dell'effetto è imputabile a una maggiore affinità per i recettori presenti nell'ipofisi e a un'inattivazione più lenta nel tessuto bersaglio.

Farmacodinamica

La somministrazione singola e intermittente di GnRH stimola il rilascio di LH e di FSH da parte dell'ipofisi. Per contro, in caso di dosaggio continuo, come avviene con il rilascio ritardato in seguito all'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg, si può osservare un effetto «paradosso»: le concentrazioni plasmatiche di LH, FSH, testosterone ed estrogeni/progesterone scendono al livello della castrazione nel giro di 2-4 settimane circa, dopo un aumento transitorio registrato all'inizio del trattamento. Ciò causa un'atrofia degli organi sessuali accessori. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo la fine del trattamento farmacologico.

Essendo equivalenti in termini di profilo farmacodinamico e tossicità, i derivati embonato e acetato di triptorelina sono intercambiabili.

Efficacia clinica

L'impiego di Pamorelin LA 22,5 mg è stato valutato nell'ambito di uno studio clinico in aperto, non controllato, condotto in 120 pazienti sudafricani di sesso maschile affetti da un carcinoma prostatico in stadio avanzato, di cui il 64% caucasici, il 23% neri e il 13% di altre etnie. L'età di questi soggetti era compresa tra 51 e 96 anni (età media: 71 anni).

Questi pazienti hanno ricevuto Pamorelin LA 22,5 mg (n = 120) ogni 168 giorni, per un totale di 2 dosi (durata massima del trattamento: 336 giorni). I principali endpoint di efficacia erano il raggiungimento del livello di castrazione dopo 29 giorni e il suo mantenimento dal giorno 57 fino al giorno 337.

Le concentrazioni sieriche di testosterone corrispondenti al livello di castrazione (≤1,735 nmol/l) sono state raggiunte il giorno 29 in 117 pazienti su 120 (97,5%) trattati con Pamorelin LA 22,5 mg.

Le concentrazioni sieriche di testosterone corrispondenti al livello di castrazione sono state mantenute dal giorno 57 fino al giorno 337 nel 93% dei pazienti trattati con Pamorelin LA 22,5 mg.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a una singola iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 22,5 mg in pazienti affetti da carcinoma prostatico, il t_max medio era pari a 3 (2-12) ore e la C_max (0-169 giorni) a 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. Non è stato osservato alcun accumulo clinicamente significativo in seguito alla seconda iniezione.

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa in bolo, la distribuzione della triptorelina avviene secondo un modello tricompartimentale con emivite di 6 minuti, 45 minuti e 3 ore. Il volume di distribuzione corrisponde approssimativamente a 30 litri all'equilibrio. La triptorelina a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti della triptorelina nell'uomo. Tuttavia, in base a dati farmacocinetici ricavati nell'uomo, i frammenti C-terminali prodotti dalla degradazione tissutale sono degradati interamente nei tessuti, degradati definitivamente in modo rapido nel plasma o eliminati dai reni.

Eliminazione

La triptorelina viene eliminata sia dal fegato sia dai reni. In seguito a iniezione endovenosa di 0,5 mg di triptorelina, il 42% della dose è stata escreta nelle urine in forma non metabolizzata.

La clearance totale della triptorelina è di circa 200 ml/min e l'emivita terminale è di 2,8 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica l'emivita di Pamorelin era di 7,65 ore. La frazione di triptorelina non metabolizzata escreta nelle urine è salita al 62% in questi soggetti, il che indica un ruolo importante del fegato nel processo di eliminazione della triptorelina.

Disturbi della funzionalità renale

Una compromissione della funzione renale ritarda il processo di eliminazione della triptorelina.

L'emivita è risultata pari a 6,7 ore nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance media della creatinina: 40 ml/min) e a 7,8 ore nei soggetti con insufficienza renale severa (clearance media della creatinina: 8,9 ml/min).

Pazienti anziani

L'influenza dell'età sul profilo farmacocinetico della triptorelina non è stata studiata in modo sistematico. Tuttavia, in base ai dati farmacocinetici ricavati da giovani volontari di sesso maschile, di età compresa tra 20 e 22 anni, con una clearance della creatinina soprafisiologica (circa 150 ml/min), la triptorelina viene eliminata due volte più rapidamente nei giovani, il che è imputabile al fatto che la clearance della creatinina diminuisce con l'avanzare dell'età.

Polimorfismi genetici

Etnia: L'influenza dell'etnia sul profilo farmacocinetico della triptorelina non è stata studiata.

Dati preclinici

La tossicità acuta della triptorelina è bassa. Gli effetti osservati sono dovuti essenzialmente a un'esacerbazione dell'effetto farmacologico della triptorelina.

In seguito a iniezione sottocutanea di 10 µg/kg nel ratto nei giorni da 6 a 15 della gestazione (in confronto alla dose clinica di 3,75 mg somministrata ogni 4 settimane nell'uomo), la triptorelina non ha prodotto effetti embriotossici, teratogeni o fetotossici. Tuttavia alla dose di 100 µg/kg è stata osservata una diminuzione dell'incremento ponderale delle madri e un aumento del numero di riassorbimenti.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Non sono stati condotti studi di fertilità nel ratto maschio; nell'ambito di studi di tossicità cronica, la somministrazione di triptorelina a dosi cliniche induce alterazioni macroscopiche e microscopiche dell'apparato riproduttivo nel ratto e nel cane di sesso maschile, che sono considerate la reazione alla soppressione della funzione gonadica dovuta all'attività farmacologica del principio attivo. Queste lesioni sono regredite parzialmente durante la fase di recupero.

Mutagenicità

La triptorelina non è mutagena né in vitro né in vivo.

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenesi della durata di 23 mesi, condotto sul ratto, ha riscontrato a ogni livello di dose un'incidenza pari quasi al 100% di tumori pituitari benigni che hanno portato a una morte prematura. Questa incidenza superiore di tumori pituitari benigni nel ratto è un effetto frequente del trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata ancora stabilita.

In seguito a somministrazione nel topo a dosi fino a 6'000 µg/kg, la triptorelina non ha prodotto effetti oncogenici dopo 18 mesi di trattamento.

Tossicità per la riproduzione

In seguito alla somministrazione di una dose 8 volte superiore a quella raccomandata nell'uomo (rispetto alla superficie corporea), la sperimentazione sugli animali ha rilevato una tossicità nel ratto per l'organogenesi (tossicità materna ed embriotossicità). Sono stati osservati casi isolati di idrouretere in giovani ratti esposti in utero a dosi elevate di triptorelina.

Nell'ambito della procreazione medicalmente assistita, la triptorelina è stata impiegata spesso in studi controllati per la soppressione delle gonadotropine e degli estrogeni endogeni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

La triptorelina somministrata a dosi terapeutiche causa una soppressione del sistema pituitario-gonadico. La funzione normale è ripristinata solitamente dopo l'interruzione del trattamento. I risultati di test diagnostici di funzionalità del sistema pituitario-gonadico, effettuati durante il trattamento o 4-12 settimane dopo l'interruzione della somministrazione di agonisti del GnRH, potrebbero pertanto essere errati.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere preparata immediatamente prima di praticare l'iniezione.

Vedere le istruzioni per l'uso illustrate alla fine del documento

Numero dell'omologazione

61238 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.

Stato dell'informazione

Agusto 2020.

02-010626/08

Istruzioni per la preparazione della sospensione

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 22,5 mg fornita nella confezione con siringa preriempita di solvente

Gettare gli aghi in un apposito contenitore destinato allo smaltimento.

Monouso. L'eventuale sospensione non utilizzata deve essere eliminata.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 22,5 mg fornita nella confezione con fiala di solvente

Composition

Principes actifs

Triptoréline, sous forme d'embonate de triptoréline.

Excipients

Polymère D, L lactide-co-glycolide, Mannitol, Carmellose sodique*, Polysorbate 80.

Solvant: Eau pour préparations injectables

* la quantité de sodium apportée par la carmellose sodique correspond à 2.3 mg par dose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée (i.m.). Chaque flacon de poudre contient une quantité prélevable de 22,5 mg de triptoréline. Après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables, la suspension pour injection contient 11,25 mg de triptoréline par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique du cancer de la prostate hormono-dépendant au stade avancé. Traitement alternatif lorsque ni une orchidectomie ni l'administration d'œstrogènes ne sont indiquées ou sont difficilement admissibles pour le patient.

Posologie/Mode d’emploi

La préparation Pamorelin LA 22,5 mg ne doit être utilisée que par les médecins ou le personnel médical.

Posologie usuelle

La posologie usuelle est d'une injection intramusculaire de Pamorelin LA 22,5 mg toutes les 24 semaines sous contrôle médical.

Instructions posologiques particulières

Contrôle du traitement

Cancer de la prostate

L'efficacité du traitement peut être contrôlée par dosage des taux sériques de la testostérone et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et appréciation subjective (amélioration des symptômes tels que troubles mictionnels, douleurs cancéreuses, etc.). La testostérone peut être dosée immédiatement avant ou après l'injection.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction hépatique limitée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction rénale limitée.

Patients âgés

Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Aucune indication de ce médicament n'existe pour les femmes ménopausées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Pamorelin LA 22,5 mg n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents. Aucune indication n'existe donc pour ce groupe d'âge.

Mode d'administration

Du fait que Pamorelin LA 22,5 mg est une suspension d'un microgranulés, toute injection intravasculaire doit absolument être évitée.Le site d'injection doit changer périodiquement.

Contre-indications

Contre-indications générales

Hypersensibilité à la triptoréline, à d'autres analogues GnRH, ou à l'un des excipients selon la composition.

Cancer de la prostate

Pamorelin LA 22,5 mg ne doit pas être administré s'il y a des indices en faveur du fait que la tumeur n'est pas hormonodépendante ou après castration chirurgicale.

Pamorelin LA 22,5 mg est contre-indiqué chez les patients ayant une compression médullaire provoquée par des métastases de leur carcinome prostatique.

Mises en garde et précautions

Réactions allergiques:

Peu après l'injection de Pamorelin LA 22,5 mg ont été observées quelques rares réactions allergiques. De rares cas de choc anaphylactique et d'oedème angioneurotique ont été décrits après administration de triptoréline. Le cas échéant, interrompre immédiatement le traitement de Pamorelin LA 22,5 mg et prendre les mesures qui s'imposent.

Paresthésies et migraines sévères sont rares. Dans les cas graves ou récidivants, interrompre le traitement.

Patients sous anticoagulants:

Une prudence particulière est de mise chez les patients traités par anticoagulants en raison du risque d'hématome au site d'injection.

Troubles de l'humeur/Dépression:

Des troubles de l'humeur allant jusqu'à des dépressions (dont certaines sévères) ont été rapportés sous traitement par triptoréline. Les patients souffrant de dépression (même dans leur anamnèse) doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de Pamorelin LA 22,5 mg.

Apoplexie hypophysaire:

De rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique résultant d'un infarcissement hypophysaire) ont été décrits après administration d'agonistes de la GnRH. Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La plupart des cas se sont produits dans les 2 semaines, certains dans l'heure ayant suivi la première injection. L'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par céphalées soudaines, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental et parfois collapsus cardiovasculaire.

Une intervention médicale immédiate est indispensable.

Il ne faut donc pas administrer d'agoniste de la GnRH en cas d'adénome hypophysaire connu.

Cancer de la prostate

Comme les autres agonistes de la GnRH, la triptoréline provoque une ascension passagère du taux de testostérone circulante au cours de la première semaine après la première injection de la forme à libération retardée du principe actif. Ce qui est également possible si l'intervalle entre 2 injections est > 24 semaines. Contrairement à la chute du taux de testostérone suite à une orchidectomie, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation passagère des signes et symptômes de carcinome prostatique en raison de l'ascension initiale du taux de testostérone circulante. Ce qui se manifeste la plupart du temps par une aggravation des douleurs cancéreuses, principalement par une neuropathie, une hématurie et des douleurs osseuses pouvant être maîtrisées par un traitement symptomatique. Des cas isolés peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes, soit une obstruction de l'uretère ou du sphincter vésical, ou une compression médullaire par métastases, pouvant s'accompagner de paralysies avec ou sans issue fatale.

Si une compression médullaire ou une insuffisance rénale se déclare, il s'agit de mettre en route un traitement standard de ces complications et d'envisager à l'extrême une orchidectomie en urgence.

Un contrôle consciencieux est donc indispensable pendant les premières semaines de traitement, spécialement chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d'obstructions des voies urinaires.

Pendant la phase initiale du traitement, envisager l'administration concomitante d'un antiandrogène pour compenser l'ascension initiale du taux sérique de testostérone et prévenir l'aggravation de la symptomatologie clinique.

Risque de diabètes / risque cardiovasculaire:

Un risque accru de diabète sucré et / ou d'événements cardiovasculaires a été rapporté chez les hommes traités avec des agonistes de la GnRH. Il est donc conseillé de surveiller les patients souffrant d'hypertension, d'hyperlipidémie ou de troubles cardio-vasculaires à l'égard de ce risque au cours du traitement par la triptoréline.

Effet sur l'intervalle QT/QTc:

La privation d'androgène à long terme peut prolonger l'intervalle QT. Il est donc conseillé de surveiller les patients ayant un syndrome d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou une insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante de triptoréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex. amiodarone, sotalol) doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).

Ostéoporose / densité osseuse:

L'administration d'analogues de la GnRH synthétiques dans le traitement du carcinome prostatique peut provoquer une fonte osseuse pouvant aller jusqu'à l'ostéoporose et augmenter ainsi le risque de fractures. La conséquence peut être un faux diagnostic de métastases osseuses. Une attention particulière est nécessaire pour les patients présentant des facteurs de risques additionnels d'ostéoporose (comme un abus chronique d'alcool, le tabagisme, la malnutrition, des anamnèses familiales positives d'ostéoporose ou un traitement de longue durée par des médicaments réduisant la densité osseuse tels que les corticoïdes ou les anticonvulsifs).

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l'involution thymique.

Mise en garde particulière:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Quand la triptoréline est co-administrée avec des médicaments affectant la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines, une attention particulière doit être donnée et il est recommandé de superviser l'état hormonal du patient.

Études in vitro

Les cytochromes P450 (CYP) sont peu probablement impliqués dans le métabolisme et l'élimination de la triptoréline. De plus, des données in vitro ont montré que la triptoréline n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de CYP, ni un substrat ou inhibiteur de P-glycoprotein (P-gp). Par conséquent, les interactions médicamenteuses avec la triptoréline sont peu probables.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'emploi de Pamorelin LA 22,5 mg n'est pas prévu chez les femmes.

Allaitement

L'emploi de Pamorelin LA 22,5 mg n'est pas prévu chez les femmes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet. Cependant, plusieurs effets indésirables tels qu'apathie, crises épileptiques et anomalies visuelles peuvent atténuer les réflexes et diminuer l'aptitude à la conduite, à l'utilisation d'outils ou de machines.

Effets indésirables

Généralités

Des réactions allergiques ont été constatées sporadiquement peu après l'injection de Pamorelin LA 22,5 mg, qui ont régressé sous traitement conventionnel.

Cancer de la prostate

Une aggravation des douleurs cancéreuses peut survenir pendant 7 à 10 jours après la première injection, du fait de l'augmentation passagère du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»). Ces douleurs régressent habituellement dès que le carcinome répond au traitement. Un traitement temporaire par un antiandrogène peut être envisagé.

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par la triptoréline ont été attribuables à ses effets physiologiques prévus: ascension initiale du taux de testostérone, suivie d'une suppression quasi-totale de la testostérone. Parmi les effets indésirables observés très fréquemment figurent bouffées de chaleur (50%), impuissance (4%) et baisse de la libido (3%).

Les effets indésirables suivants, pour lesquels une relation avec le traitement a été jugée au moins possible, ont été signalés, mais une relation causale est souvent difficile à affirmer chez les patients ayant un carcinome prostatique métastatique. En fonction de leur incidence ces effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnus (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée)

Infections:

Occasionnel: infections urinaires

Néoplasmes

Fréquent: flambée de la tumeur.

Circulation sanguine et lymphatique

Occasionnel: anémie.

Rare: lymphadénopathie.

Système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Troubles endocriniens

Très fréquent: diminution de volume des organes génitaux (12,2%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: ascension de la phosphatase alcaline, hyperuricémie, anorexie.

Occasionnel: hyperglycémie, ascension de l'azote uréique, diabète, augmentation de l'azote non protéique, prise de poids.

Troubles psychiatriques

Fréquent: changements d'humeur, dépression, baisse de la libido.

Occasionnel: nervosité, amnésie, euphorie.

Système nerveux

Fréquent: céphalées, vertiges, insomnie.

Occasionnel: paresthésies, somnolence, pertes de connaissance.

Rare: migraine, dysgueusie, convulsion, compression médullaire, hypoesthésie.

Troubles oculaires

Fréquent: douleurs visuelles, conjonctivite.

Rare: troubles visuels, perturbations du champ visuel, papille de stase.

Oreille

Occasionnel: acouphènes.

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquent: hypertension.

Occasionnel: hypotension, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.

Rare: ischémie myocardique.

Organes respiratoires

Fréquent: toux, dyspnée, pharyngite.

Occasionnel: rhinite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleurs abdominales, nausée, constipation, diarrhée, dyspepsie.

Occasionnel: vomissement, ténesme, reflux gastro-oesophagien.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: anomalies des fonctions hépatiques.

Occasionnel: hépatite cholestatique.

Troubles cutanés et tissus sous-cutanés

Fréquent: exanthème.

Occasionnel: transpiration plus abondante, alopécie, prurit anal, eczéma, éruption bulleuse.

Rare: urticaire, réactions de photosensibilisation.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: douleurs osseuses (25,8%).

Fréquent: dorsalgies, douleurs dans les jambes, arthralgie, myalgie, crampes musculaires des membres inférieurs.

Occasionnel: arthrose, faiblesse musculaire.

Rare: fractures pathologiques.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: dysurie, rétention urinaire.

Occasionnel: pollakiurie, nycturie, troubles fonctionnels de l'urètre, incontinence urinaire, douleurs rénales, hématurie, anomalies de la fonction rénale.

Organes de reproduction et seins

Fréquent: impuissance, gynécomastie, douleurs de la glande mammaire

Occasionnel: troubles prostatiques, troubles testiculaires, inflammation de la glande mammaire.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: bouffées de chaleur (70.4%).

Fréquent: douleurs, fatigue, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs au site d'injection, œdème périphérique.

Occasionnel: malaise, inflammations et autres réactions au site d'injection.

Rare: douleurs périnéales.

Pendant la phase post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été décrits (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les caractéristiques pharmacologiques de triptoréline et son mode d'administration rendent tout surdosage accidentel ou intentionnel improbable. L'expérimentation animale montre qu'aucun autre effet que l'effet thérapeutique prévu sur la concentration des hormones sexuelles et le système reproducteur ne se produit, même à des doses plus élevées de triptoréline.

Traitement

Un éventuel surdosage doit bénéficier d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE04

Mécanisme d'action

Le remplacement de l'acide aminé glycine par le D-tryptophane en position 6 de la gonadoréline donne un agoniste dont l'activité biologique est plus puissante que celle de l'hormone naturelle Gonadotropine-Releasing-Hormone (GnRH). Cette augmentation de l'effet peut être attribuée à une affinité renforcée pour les récepteurs hypophysaires et à une inactivation plus lente dans le tissu cible.

Pharmacodynamique

Lors de l'administration unique et intermittente de GnRH, la libération de LH et de FSH par l'hypophyse est stimulée. En cas de dosage continu par contre, comme cela se produit lors de la libération retardée après l'injection de Pamorelin LA 22,5 mg, un effet «paradoxal» peut être observé: les taux plasmatiques de LH, FSH, testostérone et œstrogènes/progestérone descendent au niveau de la castration en l'espace de quelques 2-4 semaines, après une augmentation passagère enregistrée au début du traitement. Ce qui provoque une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après la fin de ce traitement médicamenteux.

Les dérivés embonate et acétate de triptoréline sont équivalents en matière de pharmacodynamique et de toxicité et sont interchangeables.

Efficacité clinique

Pamorelin LA 22,5 mg a fait l'objet d'une étude clinique de type ouvert, non contrôlée, conduite chez 120 patients masculins d'Afrique du Sud atteints d'un carcinome prostatique à un stade avancé, dont 64% de Caucasiens, 23% de Noirs et 13% d'autres ethnies. Leur âge allait de 51 à 96 ans (moyenne d'âge 71 ans).

Ces patients ont reçu Pamorelin LA 22,5 mg (n = 120) tous les 168 jours avec un total de 2 doses (durée maximale de traitement: 336 jours). Les critères primaires d'efficacité étaient l'atteinte du niveau de castration après 29 jours et son maintien du 57^e au 337^e jour.

Les taux sériques de testostérone correspondant au niveau de castration (≤1,735 nmol/l) ont été atteints le 29^e jour chez 117 des 120 patients (97,5%) traités par Pamorelin LA 22,5 mg.

Les taux sériques de testostérone correspondant au niveau de castration ont été maintenus du 57^e au 337^e jour chez 93% des patients traités par Pamorelin LA 22,5 mg.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une injection intramusculaire unique de Pamorelin LA 22,5 mg chez des patients atteints de carcinome prostatique, le t_max était de 3 (2-12) heures et la C_max (0-169 jours) de 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée à la suite de la deuxième injection.

Distribution

Après une administration intraveineuse en bolus, la distribution de la triptoréline correspond à un modèle à 3 compartiments avec des demi-vies de 6 minutes, 45 minutes et 3 heures. Le volume de distribution correspond approximativement à 30 litres à l'état d'équilibre. Dans des concentrations cliniquement relevantes la triptoréline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Aucun métabolite de la triptoréline n'a été découvert chez l'être humain. Mais les données pharmacocinétiques humaines montrent que les fragments C-terminaux produits par destruction tissulaire sont soit entièrement détruits dans les tissus, soit rapidement définitivement détruits dans le plasma soit éliminés par les reins.

Élimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après injection i.v. de 0,5 mg de triptoréline, 42% de cette dose ont été éliminés dans les urines sous forme de triptoréline non métabolisée.

La clearance totale de la triptoréline est d'environ 200 ml/min et sa demi-vie terminale de 2,8 heures.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients ayant une fonction hépatique limitée, la demi-vie de Pamorelin était de 7,65 heures. La part de triptoréline non métabolisée éliminée par les urines s'est accrue à 62% chez ces patients, ce qui indique que le foie joue un rôle important dans l'élimination de la triptoréline.

Troubles de la fonction rénale

Une fonction rénale limitée entraîne un retard dans l'élimination de la triptoréline.

La demi-vie était de 6,7 heures chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine moyenne de 40 ml/min) et de 7,8 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clearance de la créatinine moyenne de 8,9 ml/min).

Patients âgés

L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été systématiquement étudiée. Les données pharmacocinétiques recueillies sur de jeunes volontaires de sexe masculin âgés de 20 à 22 ans ayant une clairance de la créatinine supraphysiologique (env. 150 ml/min) indiquent cependant que la triptoréline est éliminée deux fois plus vite chez les jeunes, ce qui est imputable au fait que la clairance de la créatinine diminue avec l'âge.

Polymorphismes génétiques

Ethnicité: L'influence de la race sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été étudiée.

Données précliniques

La toxicité aiguë de la triptoréline est faible. Les effets observés sont essentiellement liés à une exacerbation de l'effet pharmacologique de la triptoréline.

Après administration chez le rat par voie sous-cutanée de 10 µg/kg du jour 6 à 15 de la gestation (comparativement à la dose clinique de 3,75 mg toutes les 4 semaines chez l'être humain), la triptoréline n'a eu aucun effet embryotoxique, tératogène ni foetotoxique. Cependant, une diminution de la prise pondérale maternelle et une augmentation de la résorption ont été observées à 100 µg/kg.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro- et microscopiques sur l'appareil reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Ces effets sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces lésions ont partiellement régressé lors de la phase de récupération.

Mutagénicité

La triptoréline n'est pas mutagène, pas plus in vitro qu'in vivo.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogenèse de 23 mois chez le rat a montré à chaque palier posologique une manifestation de presque 100% de tumeurs hypophysaires bénignes ayant entraîné la mort prématurée. Cette incidence accrue de tumeurs hypophysaires bénignes chez le rat est un effet fréquent du traitement par agonistes de la GnRH. L'importance clinique de cette observation n'est pas connue.

Administrée à des souris à des doses allant jusqu'à 6'000 µg/kg, la triptoréline n'a fait preuve d'aucun effet oncogène après 18 mois de traitement.

Toxicité sur la reproduction

A une dose 8 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain (par rapport à la surface corporelle), l'expérimentation animale a montré une toxicité chez le rat pour l'organogenèse (toxicité maternelle et embryotoxicité). Des cas isolés d'hydro-uretère ont été constatés chez des jeunes rats exposés in utero à des doses élevées de triptoréline.

Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, la triptoréline a souvent été utilisée dans des études contrôlées pour la suppression des gonadotrophines et œstrogènes endogènes.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La triptoréline à doses thérapeutiques provoque une suppression du système hypophyso-gonadique. La fonction normale est d'habitude rétablie après l'arrêt du traitement. Les résultats des tests fonctionnels diagnostiques hypophyso-gonadiques effectués pendant le traitement ou 4 à 12 semaines après interruption des agonistes de la GnRH pourraient donc être erronés.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, la suspension doit être injectée immédiatement après sa reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver le récipient fermé.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La préparation de la suspension pour injection doit se faire immédiatement avant l'injection.

Voir le mode d'emploi illustré en fin de document.

Numéro d’autorisation

61238 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Debiopharm Research & Manufacturing SA

1920 Martigny

Mise à jour de l’information

Août 2020

02-010626/08

Instructions pour la préparation de la suspension

Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 22,5 mg dans la présentation avec seringue pré-remplie de solvant

Prendre le flacon contenant la poudre. Tapoter la poudre se trouvant éventuellement dans la partie haute du flacon pour la faire tomber au fond du flacon. Enlever le couvercle plastique du flacon
Retirer le film protecteur du système d'adaptation Mixject®. Poser le flacon sur une surface plate pour connecter le Mixject®. Tout en maintenant le Mixject® dans son blister, le fixer sur le flacon jusqu'à ce qu'un déclic se fasse entendre. Retirer et éliminer le blister
Retirer le bouchon en caoutchouc de la seringue pré-remplie et connecter la seringue au Mixject®.
Injecter lentement tout le contenu de la seringue dans le flacon.
Agiter le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue jusqu'à obtenir une suspension pour injection d'aspect laiteux et homogène. Vérifier qu'il ne reste pas de poudre dans le flacon, et si nécessaire continuer la mise en suspension jusqu'à disparition complète de la poudre.
Retourner le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue et aspirer toute la suspension dans la seringue en tirant doucement le piston vers soi.
Déconnecter la seringue en tournant l'adaptateur dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
Le médicament est prêt pour une injection immédiate.
Déplacez la gaine de sécurité en arrière de l'aiguille et vers le corps de la seringue. La gaine de sécurité reste dans la position où elle a été mise. Retirer la protection de l'aiguille d'injection. Faire sortir l'air de la seringue sans faire entrer la suspension dans l'aiguille.
Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire.
Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection

Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet.

A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée.

Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 22,5 mg dans la présentation avec ampoule de solvant