Idelvion Trockensubstanz 500 Ie Cum Solv + Set Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinantem Albumin (rIX-FP), (Invented name (INN) = Albutrepenonacog alfa).

Hilfsstoffe

Pulver: Trinatriumcitrat-Dihydrat corresp. ca. 75 mmol/l (1,7243 g/l) Natrium, Polysorbat 80, Mannitol, Sucrose, Salzsäure (zur pH Einstellung).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

Eine Flasche IDELVION enthält 250, 500, 1000, 2000 oder 3500 Internationale Einheiten (I.E.) Albutrepenonacog alfa.

Nach der Rekonstitution mit 2,5 ml Wasser für Injektionszwecken (250/500 oder 1000 I.E.) enthält die Lösung 100/200 oder 400 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.

Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke (2000/3500 I.E.) enthält die Lösung 400/700 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.

Blassgelbes bis weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel für die Injektionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) einschliesslich der Kontrolle und Prävention von Blutungen während chirurgischer Eingriffe.

Dosierung/Anwendung

Dosierung für Erwachsene und Kinder

Die Behandlung mit IDELVION ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie B erfahrenen Arztes einzuleiten.

Die Entscheidung hinsichtlich einer Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B zu Hause muss durch den behandelnden Arzt individuell für jeden Patienten getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Schulung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.

Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Einheiten von Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte entsprechen. Eine Internationale Einheit der Faktor-IX-Aktivität entspricht dem Faktor-IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma gesunder Menschen. Die Faktor-IX-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (in Bezug zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (in Bezug zu einem internationalen Standard für Faktor IX in Plasma) angegeben.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX beruht auf der klinischen Erfahrung, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma durchschnittlich um 1,3 I.E./dl (1,3% des Normalwertes) bei Patienten ≥12 Jahren und um 1,0 I.E./dl (1,0% des Normalwertes) bei Patienten <12 Jahren anhebt. Die erforderliche Dosierung wird mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:

Benötigte Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (% des Normalwerts oder I.E./dl) x {Kehrwert der gemessenen Recovery (I.E./kg pro I.E./dl)}

Erwarteter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl oder % des Normalwertes) = Dosierung (I.E.) x Recovery (I.E./dl pro I.E./kg) / Körpergewicht (kg)

Bei der Bestimmung einer angemessenen Erhaltungsdosis muss die verlängerte Halbwertzeit des Produktes berücksichtigt werden.

Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit und den Faktor IX Talspiegeln bei jedem einzelnen Patienten orientieren.

Kinder und Jugendliche

Kinder <12 Jahren

Für eine inkrementelle Recovery (Wiederfindungsrate) von 1 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:

Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) x 1 dl/kg

Beispiel:

1. Bei einem Patienten mit 20 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50% benötigt. Die entsprechende Dosierung würde 20 kg x 50 I.E./dl x 1 dl/kg = 1000 I.E. betragen.

2. Eine Dosierung von 1000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 25 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 1000 I.E./25 kg x 1,0 (I.E./dl pro I.E./kg) = 40 I.E./dl (40% des Normalwertes) führen.

Jugendliche ≥12 Jahren

Für eine inkrementelle Recovery von 1,3 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:

Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) x 0,77 dl/kg

Beispiel:

3. Bei einem Patienten mit 80 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50% benötigt.
   Die entsprechende Dosierung würde 80 kg x 50 I.E./dl x 0,77 dl/kg = 3080 I.E. betragen.
4. Eine Dosierung von 2000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 80 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 2000 I.E. x 1,3 (I.E./dl pro I.E./kg)/80 kg = 32,5 I.E./dl (32,5% des Normalwertes) führen.

Die folgende Tabelle kann als Richtlinie bei der Dosierung zur Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden.

Die längere Halbwertzeit von IDELVION erlaubt und verlangt unterschiedliche Dosierungsregime im Vergleich zu nicht-halbwertzeitverlängerten Faktor IX Produkten.

Prophylaxe

Bei der Routineprophylaxe zur Vermeidung von Blutungen bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B wird ein Schema von 25 bis 40 I.E./kg einmal wöchentlich empfohlen. Einige Patienten, welche gut auf die wöchentliche Dosierung ansprechen, können mit bis zu 75 I.E./kg alle 10 oder 14 Tage behandelt werden. Zuvor behandelte Patienten (≥18 Jahre), die während mindestens 6 Monaten mit einem 14-Tage Regime gut kontrolliert werden, können auf 100 I.E./kg einmal alle 21 Tage umgestellt werden. Das Dosierungsschema sollte an den klinischen Zustand und das klinische Ansprechen des einzelnen Patienten angepasst werden.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IDELVION in zuvor unbehandelten Patienten sind noch nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die Dosierung und Dauer der Anwendung bei älteren Menschen (>65 Jahre) wurde nicht in klinischen Studien untersucht.

Kinder und Jugendliche

Zurzeit vorliegende Daten sind in Kapitel «Pharmakokinetik» beschrieben.

Für Routineprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen ist die empfohlene Dosierung dieselbe wie für Erwachsene (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»). Bei pädiatrischen Patienten muss ein kürzeres Dosierungsintervall individuell aufgrund der Talspiegel bestimmt werden. Das 21-Tages Regime wurde bei Kindern (<12 Jahre) nicht untersucht.

Überwachung der Entwicklung von Hemmkörpern

Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor IX (Hemmkörper) überwacht werden. Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Verabreichungsschema

Das rekonstituierte Präparat muss langsam intravenös mit einer Geschwindigkeit, die für den Patienten angenehm ist, injiziert werden.

Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Tritt eine Reaktion auf, die mit der Verabreichung von IDELVION im Zusammenhang stehen könnte, muss in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Verabreichung abgebrochen werden.

Für Instruktionen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Kapitel «Hinweise für die Handhabung».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

IDELVION ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe und Bestandteile von IDELVION und Hamsterproteine kontraindiziert (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art können auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen.

Wenn Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, ist die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome die Anwendung von IDELVION sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen.

Da für alle Faktor-IX-Produkte das Risiko für allergische Reaktionen besteht, sollten die initialen Anwendungen von IDELVION, unter ärztlicher Beobachtung dort durchgeführt werden, wo eine geeignete medizinische Versorgung allergischer Reaktionen sichergestellt werden kann.

Hemmkörper

Während der Substitutionstherapie mit IDELVION ist über die Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern bei der Behandlung von Hämophilie B berichtet worden. Die Patienten sollen daher auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) hin mittels geeigneter biologischer Tests (bestimmt in Bethesda-Einheiten (BU)) überwacht werden.

Wenn die erwarteten Plasma-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der angemessenen Dosierung nicht kontrolliert wird, ist ein Assay durchzuführen, der die Faktor-IX-Hemmkörperkonzentration misst. Es wird empfohlen, den Patienten an ein auf Hämophilie-Behandlung spezialisiertes Therapiezentrum zu überweisen, wenn die Blutung nicht kontrolliert werden kann oder ein Verdacht auf die Entwicklung von Hemmkörpern besteht.

In der Literatur liegen Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen vor. Daher sollen Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein höheres Risiko für anaphylaktische Reaktionen mit einem daraus resultierenden hohen Faktor-IX-Verbrauch besteht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von IDELVION als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt.

Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit IDELVION.

Thromboembolien

Da ein potentielles Risiko von thrombotischen Komplikationen besteht, sollte eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie (DIC) mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen. Dies gilt vor allem bei der Gabe des Präparates in den folgenden Situationen: Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit dem Risiko thrombotischer Ereignisse oder DIC. In jedem dieser Fälle sollte der Nutzen einer Therapie mit IDELVION gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.

Labortests zur Überwachung

Die Plasma-Faktor-IX-Aktivität ist mithilfe des einstufigen Gerinnungstests zu überwachen, um zu bestätigen, dass angemessene Faktor-IX-Spiegel erreicht worden sind und erhalten werden. Faktor-IX-Ergebnisse können von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz beeinflusst werden. Die Messung mittels des einstufigen Gerinnungstests unter Verwendung eines Kaolin-basierten aPTT-Reagenz oder eines Actin-FS-aPTT-Reagenz wird wahrscheinlich zu einer Unterschätzung des Aktivitätsspiegels führen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.

IDELVION enthält bis zu 30,21 mg (1,31 mmol) Natrium pro Dosiereinheit (Körpergewicht 70 kg) wenn die maximale Dosis (17,5 ml - 7000 I.E.) angewendet wird. Entsprechend 1,61% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen von IDELVION mit anderen Arzneimitteln berichtet worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien am Tier wurden mit IDELVION nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von IDELVION während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Daher soll IDELVION in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

IDELVION hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbelgefühl, Erbrechen oder Stridor mit einschliessen können, wurden bei der Anwendung von Faktor-IX-haltigen Präparaten selten beobachtet. In seltenen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zur Anaphylaxie und sie traten im engen, zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf. In klinischen Studien zu IDELVION mit 114 Patienten wurden keine anaphylaktischen Reaktionen beobachtet.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. Für IDELVION wurden in klinischen Studien mit 114 bereits zuvor behandelten Patienten keine Hemmkörper beobachtet. Aus einer laufenden klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten wurde die Entwicklung von Hemmkörpern gemeldet.

Bei der Anwendung von Faktor-IX-Präparaten aus CHO-Zellen ist in sehr seltenen Fällen die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterprotein beobachtet worden. In klinischen Studien zu IDELVION mit 114 Patienten wurden keinerlei derartige Antikörper detektiert.

In den klinischen Studien zu IDELVION mit 114 Patienten wurden keine thrombotischen Ereignisse berichtet.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Entwicklung von Hemmkörpern wurde nach der Markteinführung von IDELVION beobachtet.

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die nachstehende Auflistung folgt der MedDRA-Systemorganklassenzuordnung (SOC und bevorzugter Terminologie-Level).

Während der abgeschlossenen unkontrollierten, offenen, klinischen Studien mit IDELVION an 114 zuvor behandelten Patienten wurden 1'078 unerwünschte Wirkungen bei 103 von 114 Patienten (90,4%) gemeldet, die insgesamt 16'326 Injektionen erhalten hatten. Von diesen 1'078 Ereignissen wurden 18 Ereignisse bei 11 von 114 Patienten (9,6%) in kausalen Zusammenhang mit der Verabreichung von IDELVION gebracht.

Die unerwünschten Wirkungen, deren Häufigkeit auf dem prozentualen Anteil pro Patient und pro Injektion basiert, werden als häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) kategorisiert. Die unerwünschten Wirkungen werden nachstehend anhand der Erfahrung aus klinischen Studien nach Systemorganklassen und Häufigkeit des Auftretens präsentiert.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der untenstehenden Liste stammen aus klinischen Studien und vom Prüfer wurde auf einen Zusammenhang mit der Gabe von IDELVION geschlossen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerzen: Häufigkeit pro Patient: Häufig;

Schwindelgefühl: Häufigkeit pro Patient: Häufig;

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeit: Häufigkeit pro Patient: Gelegentlich;

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Ausschlag: Häufigkeit pro Patient: Gelegentlich;

Ekzem: Häufigkeit pro Patient: Gelegentlich;

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind ähnlich denen der Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD04

Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinanten Albumin

Wirkungsmechanismus

IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) ist ein rekombinantes Fusionsprotein von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin. IDELVION ersetzt den fehlenden, für die Hämostase erforderlichen Blutgerinnungsfaktor IX wirkungsvoll und ermöglicht längere Dosierungsintervalle. Die Verlängerung der Halbwertzeit von IDELVION und die erhöhte systemische Exposition werden durch die Fusion mit dem rekombinanten humanen Albumin erzielt, das eine lange intrinsische Halbwertzeit besitzt. Albumin ist ein natürliches, inertes Trägerprotein im Plasma mit einer langen Halbwertzeit von etwa 20 Tagen. Es ist an der Immunantwort oder der Immunabwehr nicht beteiligt. Die genetische Fusion von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin verlängert die Halbwertzeit von Faktor IX.

Pharmakodynamik

Hämophilie B ist eine Geschlechtschromosomen-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die zu verringerten Faktor-IX-Spiegeln und damit zu übermässigen Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt, entweder spontanerweise oder als eine Folge von Verletzungen durch Unfälle oder chirurgische Eingriffe. Die Plasmaspiegel von Faktor IX werden durch Ersatztherapie erhöht und ermöglichen dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktordefizits und eine Korrektur der Blutungsneigungen.

Faktor IX wird durch den Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex auf dem extrinsischen Weg sowie durch den Faktor XIa in der intrinsischen Gerinnungskaskade aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII Faktor X. Dieses Ergebnis führt letztendlich zur Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin verwandelt anschliessend Fibrinogen in Fibrin, wodurch ein Gerinnsel gebildet werden kann. Faktor-IX-Aktivität ist bei Patienten mit Hämophilie B nicht vorhanden oder stark reduziert, sodass eine Ersatztherapie erforderlich wird.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit bei der Routineprophylaxe

Die klinischen Ergebnisse, welche die Wirksamkeit für die Indikation der Routineprophylaxe belegen, umfassen die annualisierte (jährliche) spontane Blutungsrate (AsBR).

Annualisierte spontane Blutungsrate

In drei Studien (2004, 3001 und 3002) wurde das Auftreten von Blutungsepisoden während des Prophylaxe-Behandlungszeitraums aufgezeichnet und die AsBR bestimmt.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 bis 65 Jahre):

In der Studie 3001 zeigten Patienten (n = 19), die sowohl an der Bedarfsbehandlung als auch an der Prophylaxe-Behandlung teilnahmen, eine statistisch signifikante Reduktion der Rate an Spontan- sowie Gesamtblutungsepisoden nach der Umstellung von Bedarfsbehandlung auf die Prophylaxe-Behandlung

Vergleich der annualisierten Blutungsrate:

* Basierend auf «Patientenpaar»-Design (matched pairs design)

^† Gesamtwert schliesst spontane und traumatische Blutungen mit ein

IQR=interquartale Range, definiert für das 25. und 75. Perzentil; SD=Standardabweichung; Patienten einbezogen in Studie zur klinischen Wirksamkeit sind Patienten, die mindestens eine Dosis der Bedarfsbehandlung und eine Dosis zur Prophylaxe-Behandlung erhielten.

Während der Bedarfsbehandlung hatten die Patienten eine mediane AsBR von 15,4 Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Nach der Umstellung auf wöchentliche Prophylaxe-Behandlung betrug die mediane AsBR 0,00 (Range 0,0 - 4,2) Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Die zugehörige mittlere und mediane prozentuale Reduktion der AsBR betrug 96% bzw. 94% (P <0,0001).

In der Studie 3001 wurden 26 von 40 Patienten nach circa 26 Wochen mit einem 7-Tage-Prophylaxe-Schema auf ein längeres Prophylaxe-Behandlungsintervall von entweder 10 oder 14 Tagen umgestellt. Basierend auf entsprechendem abgestimmtem Patientenpaar-Design wurde das 14-Tage-Prophylaxe-Schemata mit IDELVION als gleichermassen effektiv wie das 7-Tage-Prophylaxe-Schema mit IDELVION dargelegt. Die mediane AsBR von 0,00 (Range 0,0 - 4,5) für Patienten, die eine 7-Tage-Behandlung erhielten, war die gleiche wie für Patienten mit längeren Behandlungsintervallen: 10-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 0,9); 14-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 7,3). Die mediane Dosierung für die 14-Tage-Prophylaxe betrug 74,2 I.E./kg. Die Mehrheit der Prophylaxe-Patienten erhielt vor der Umstellung auf ein 14-Tage-Schema eine stabile Dosis von 40 I.E./kg oder weniger (wie im Studienprotokoll vorgesehen).

In der Studie 2004 hatten Patienten, die eine wöchentliche Prophylaxe-Behandlung erhielten, eine niedrigere AsBR (Median: 1,13; n = 13) als Patienten, die nur Bedarfsbehandlung erhielten (Median: 22,2; n = 4).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Kinder (0 bis <12 Jahre)

In der Studie 3002 erhielten alle 27 Patienten eine 7-Tage-Prophylaxe-Behandlung. Die mediane -AsBR betrug 0,00 Blutungen pro Jahr pro Patient. Hinsichtlich der Wirksamkeit einer 7-Tage-Routine-Prophylaxe-Behandlung mit der medianen Dosis von 45,9 I.E./kg IDELVION wurden keine Unterschiede zwischen den zwei Altersgruppen (d.h. Patienten <6 Jahren und Patienten von 6 bis <12 Jahren) festgestellt. Diese Ergebnisse entsprechen der AsBR, die für die erwachsene Population dokumentiert wurde, die eine Prophylaxe-Behandlung in der Studie 3001 erhielt.

Routineprophylaxe mit verlängerten Regimes (Verlängerungsstudie)

In der offenen Verlängerungsstudie 3003 wechselten 11 von 59 Patienten ≥18 Jahre auf ein verlängertes Prophylaxe Regime von einmal alle 21 Tage, und 8 von 24 Patienten <12 Jahre wechselten nach 6 Monaten stabiler Behandlung mit den 14- und 7-Tage-Regimes auf ein einmal alle 14-Tage-Regime. Das 21-Tage-Regime bei Erwachsenen und das 14-Tage-Regime bei Kindern waren dem 7-Tage-Regime in Bezug auf die Reduktion von ABR und AsBR nicht unterlegen.

Annualisierte Spontanblutungsraten des 21-Tage-Regimes (Patienten ≥18 Jahre) und 14-Tage-Regimes (Patienten <12 Jahre) in der Verlängerungsstudie vs. 7-Tage-Regime:

Anmerkungen: Für das 7-Tage-Prophylaxeregime wurden die Daten aus der Verlängerungsstudie mit denen aus der Pivot-Studie kombiniert.

Ergebnisse nur von solchen Patienten, die jedes Regime für ≥12 Wochen erhielten.

Perioperatives Blutungsmanagement in allen Altersgruppen

In den beiden Pivot-Studien und der Verlängerungsstudie erhielten insgesamt 21 Patienten (5-59 Jahre) IDELVION für das perioperative Management von 30 chirurgischen Eingriffen. Die Dosis wurde, basierend auf der Pharmakokinetik und dem klinischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, individuell angepasst. Dies umfasste 15 orthopädische Operationen, eine doppelte Mastektomie-Liposuktion (n=1), eine Hämorrhoidektomie (n=2), Rhinoplastik, Submukosa-Resektion und Entfernung der unteren Nasenmuschel (n=1), Zirkumzision (n=2), Nabelhernie und Zirkumzision (n=1), Zahnextraktion (n=5), Embolie von Skrotum-Varizen (n=1), Exzision eines pigmentierten Naevus (n=1) und eine endoskopische Mukosa-Resektion (n=1).

Bei 96,7% (n=29) der Operationen wurde ein einzelner präoperativer Bolus verwendet. Die blutstillende Wirksamkeit wurde als hervorragend oder gut bei ≥95,5% der Operationen bewertet. Während des 14-tägigen postoperativen Zeitraums erhielten die Patienten zwischen 0 und 11 Infusionen, und der IDELVION-Verbrauch lag zwischen 0 und 444,1 I.E./kg. 6 Patienten, die sich einer Operation unterzogen hatten, wurden am selben Tag aus der Einrichtung entlassen.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Die Pharmakokinetik (PK) von IDELVION wurde nach der intravenösen Injektion von einzelnen Dosen von 25, 50, 75 und 100 I.E./kg bewertet. Die PK-Parameter (siehe nachstehende Tabelle) beruhten auf der Plasma-Faktor-IX-Aktivität, die mit einem einstufigen Gerinnungstest gemessen wurde. Blutproben für die PK-Analyse wurden vor der Dosisverabreichung und bis zu 504 Stunden (21 Tage) nach der Dosisverabreichung entnommen.

Pharmakokinetische Parameter (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion IDELVION bei Erwachsenen

^a = korrigiert für Baseline-Niveaus

^b = geschätzte Zeit bis zur medianen Faktor-IX-Aktivität über dem vorgegebenen %

IR = inkrementelle Recovery; C_max = maximale Konzentration in Blut;

AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; t_1/2 = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit; Zeit bis 1% Faktor-IX-Aktivität = geschätzte Zeit in Tagen nach Dosisverabreichung, bis die Faktor-IX-Aktivität auf ungefähr 1 I.E./dl über dem Baseline-Wert abgeklungen ist.

Die PK-Daten zeigen, dass IDELVION eine verlängerte Halbwertzeit im Blutkreislauf, eine erhöhte Fläche unter der Faktor-IX-Aktivitäts-Zeitkurve, eine niedrigere Clearance sowie im Vergleich zu kurz wirksamen Faktor-IX-Ersatzprodukten, eine erhöhte inkrementelle Recovery besitzt.

In der Hauptstudie betrug die mittlere (CV %) inkrementelle Recovery von IDELVION 1,30 (23,8%), die höher als diejenige Recovery ist (1,00 ± 25,7%), die mit dem vorherigen Faktor-IX-Produkt (aus Plasma gewonnener Faktor IX oder rekombinanter Faktor IX) erzielt wurde. Daher führt eine I.E./kg IDELVION zu einen mittleren Anstieg von 1,30 I.E./dl des Faktor-IX-Spiegels im Blutkreislauf.

Eine wiederholte PK-Messung für bis zu 30 Wochen ergab ein stabiles PK-Profil und die inkrementelle Recovery war über die Zeit konsistent.

Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 21 nach einer Einzeldosis von 100 I.E./kg IDELVION betrug 6,4%. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 14 nach einer Einzeldosis von 75 I.E./kg IDELVION betrug 6,65%. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 7, 10 und 14 nach einer Einzeldosis von 50 I.E./kg IDELVION betrug 13,76%, 9,59% bzw. 6,1%. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 7, 10 und 14 nach einer Einzeldosis von 25 I.E./kg IDELVION betrug 8,62%, 5,02% bzw. 2,96%.

Kinder und Jugendliche

PK-Parameter von IDELVION wurden bei 5 Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) und 27 Kindern (1 bis <12 Jahre) in offenen Multizenterstudien nach der intravenösen Injektion einer einzelnen Dosis von 50 I.E./kg ausgewertet. Die PK-Proben wurden vor der Dosierung und zu mehreren Zeitpunkten bis zu 336 Stunden (14 Tage) nach der Dosierung entnommen. Die PK-Parameter (nachstehend präsentiert) wurden anhand des Profils der Plasma-Faktor-IX-Aktivität über die Zeit geschätzt.

Die folgende Tabelle fasst die PK-Parameter zusammen, die aus den pädiatrischen Daten von 32 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren berechnet wurden. Im Vergleich zu Erwachsenen scheint bei Kindern und Jugendlichen die inkrementelle Recovery etwas niedriger und die an das Körpergewicht angepasste Clearance höher zu sein.

Vergleich pharmakokinetischer Parameter von IDELVION nach Altersklasse (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion von 50 I.E./kg IDELVION

^a = korrigiert für Baseline-Niveaus

IR = inkrementelle Recovery; C_max = maximale Konzentration in Blut; AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen in stationären Zustand; t_1/2 = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit

Präklinische Daten

Im Rahmen von herkömmlichen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizität einzelner und wiederholter Dosen, Genotoxizität, Thrombogenizität und lokaler Verträglichkeit erhobene präklinische Daten ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Karzinogenität/Reproduktionstoxizität

Es sind keine Untersuchungen zur Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, ausgenommen den in Kapitel «Zusammensetzung» erwähnten Stoffen, vermischt werden.

Haltbarkeit

IDELVION darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nicht überschritten werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise

• Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, gelb bis farblos sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtrierung/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
• Trübe oder Teilchenenthaltende Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
• Rekonstitution und Aufziehen müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung entfernen Sie die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen.

Aufziehen und Anwendung

Zur Infusion von IDELVION sollten nur die bereitgestellten Verabreichungssets verwendet werden, da sonst eine Unterdosierung als Folge der Anhaftung von Faktor IX an den inneren Oberflächen einiger Infusionsmaterialien auftreten kann.

Es sollte darauf geachtet werden, dass kein Blut in die Spritze mit dem Produkt gelangt. Es besteht das Risiko, dass Blut in der Spritze gerinnt und Fibringerinnsel dem Patienten injiziert werden könnten.

Falls eine grössere Menge IDELVION erforderlich ist, können mehrere IDELVION Flaschen mithilfe eines handelsüblichen Verabreichungssets zusammengeführt und injiziert werden.

Die IDELVION-Lösung darf nicht verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65743 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Proteina di fusione ricombinante composta dal fattore di coagulazione IX ricombinante associato ad albumina ricombinante (rIX-FP), (nome di fantasia [INN] = albutrepenonacog alfa).

Sostanze ausiliarie

Polvere: citrato di trisodio diidrato corrisp. a ca. 75 mmol/l (1,7243 g/l) di sodio, polisorbato 80, mannitolo, saccarosio, acido cloridrico (per la regolazione del pH).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile per la somministrazione endovenosa.

Un flaconcino di IDELVION contiene 250, 500, 1000, 2000 o 3500 unità internazionali (UI) di albutrepenonacog alfa.

Dopo la ricostituzione con 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (250 / 500 oppure 1000 UI), la soluzione contiene 100/200 o 400 UI/ml di fattore IX ricombinante.

Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili (2000 / 3500 UI), la soluzione contiene 400 / 700 UI/ml di fattore IX ricombinante.

Polvere di colore da giallo chiaro a bianco e solvente trasparente e incolore per soluzioni iniettabili.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi e terapia delle emorragie in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia B (carenza congenita del fattore IX), compresi il controllo e la prevenzione di emorragie durante interventi chirurgici.

Posologia/Impiego

Dosaggio per adulti e bambini

Il trattamento con IDELVION va avviato sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia B.

Il medico curante deve decidere individualmente per ogni paziente se il trattamento o la profilassi domiciliare delle emorragie in pazienti con emofilia B sia una soluzione adatta. Il medico curante deve garantire la rispettiva formazione del paziente e verificare l'uso corretto a intervalli regolari.

Il dosaggio e la durata del trattamento di sostituzione dipendono dal livello di gravità della carenza del fattore IX, dall'ubicazione e dalle dimensioni dell'emorragia, dallo stato clinico e dalla risposta del paziente.

Il numero di unità somministrate di fattore IX è indicato in unità internazionali (UI), che soddisfano gli standard attuali dell'OMS per i prodotti a base di fattore IX. Un'unità internazionale dell'attività del fattore IX corrisponde al contenuto di fattore IX di 1 ml di plasma umano normale di persone sane. L'attività del fattore IX nel plasma è indicata in percentuale (in relazione al plasma umano normale) oppure in unità internazionali (in relazione a uno standard internazionale per il fattore IX nel plasma).

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di fattore IX si basa sull'esperienza clinica, la quale dimostra che 1 UI di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore IX nel plasma in media di 1,3 UI/dl (1,3% del valore normale) nei pazienti ≥12 anni e dell'1,0 UI/dl (1,0% del valore normale) nei pazienti <12 anni di età. Il dosaggio necessario viene calcolato con l'aiuto della seguente formula:

Dosaggio necessario (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (% del valore normale o UI/dl) x {reciproco del recupero osservato (UI/kg per UI/dl)}

Aumento previsto del fattore IX (UI/dl oppure % del valore normale) = dosaggio (UI) x recupero (UI/dl per UI/kg) / peso corporeo (kg)

Per la determinazione della dose di mantenimento adeguata è necessario considerare l'emivita prolungata del prodotto.

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all'efficacia e al livello di valle del fattore IX nel singolo paziente.

Bambini e adolescenti

Bambini <12 anni di età

Per un recupero incrementale (tasso di recupero) di 1 UI/dl per 1 UI/kg, il dosaggio viene calcolato nel modo seguente:

Dosaggio (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (UI/dl) x 1 dl/kg

Esempio:

1. In un paziente di 20 kg con emofilia B grave è richiesto un picco del 50%. Il dosaggio corrispondente ammonta a 20 kg x 50 UI/dl x 1 dl/kg = 1000 UI.

2. Un dosaggio di 1000 UI di IDELVION, somministrato a un paziente di 25 kg, mira a ottenere un aumento post-iniezione del fattore IX pari a 1000 UI/25 kg x 1,0 (UI/dl per UI/kg) = 40 UI/dl (40% del valore normale).

Adolescenti ≥12 anni di età

Per un recupero incrementale di 1,3 UI/dl per 1 UI/kg, il dosaggio viene calcolato nel modo seguente:

dosaggio (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (UI/dl) x 0,77 dl/kg

Esempio:

3. In un paziente di 80 kg con emofilia B grave è richiesto un picco del 50%.
   Il dosaggio corrispondente ammonta a 80 kg x 50 UI/dl x 0,77 dl/kg = 3080 UI.

4. Un dosaggio di 2000 UI di IDELVION, somministrato a un paziente di 80 kg, mira a ottenere un aumento post-iniezione del fattore IX pari a 2000 UI/ x 1,3 (UI/dl per UI/kg)/80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% del valore normale).

La seguente tabella può essere impiegata quale linea guida per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici e in caso di interventi chirurgici.

L'emivita prolungata di IDELVION permette e richiede regimi di dosaggio differenziati rispetto ai prodotti senza emivita prolungata del fattore IX.

Profilassi

Nella profilassi di routine per la prevenzione di emorragie in pazienti adulti con emofilia B si consiglia la somministrazione di uno schema di 25-40 UI/kg una volta la settimana. Alcuni pazienti che rispondono bene al dosaggio settimanale possono essere trattati con fino a 75 UI/kg ogni 10 o 14 giorni. I pazienti (≥18 anni) precedentemente trattati che hanno potuto essere ben controllati per almeno 6 mesi con un regime di 14 giorni, possono passare a 100 UI/kg ogni 21 giorni. Lo schema di dosaggio deve essere adattato allo stato clinico e alla risposta clinica del singolo paziente.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l'efficacia di IDELVION in pazienti precedentemente non trattati non sono state valutate.

Pazienti anziani

Il dosaggio e la durata di somministrazione nelle persone anziane (>65 anni di età) non sono stati valutati nell'ambito di studi clinici.

Bambini e adolescenti

I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Farmacocinetica».

Per la profilassi di routine in bambini e adolescenti, il dosaggio raccomandato è lo stesso degli adulti (v. rubrica «Farmacocinetica»).

Per i pazienti pediatrici è necessario stabilire un intervallo di dosaggio più breve sulla base del livello di valle. Il regime di 21 giorni non è stato studiato nei bambini (<12 anni di età).

Monitoraggio per lo sviluppo di inibitori

I pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare un eventuale sviluppo di anticorpi anti-fattore IX («inibitori»). Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Schema di somministrazione

Il preparato ricostituito deve essere iniettato lentamente per via endovenosa a una velocità tollerabile per il paziente.

Monitorare il paziente al fine di rilevare eventuali reazioni immediate. In caso si verifichi una reazione che potrebbe essere correlata alla somministrazione di IDELVION, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda dello stato clinico del paziente.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicamento prima dell'uso si rimanda alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto durante ogni trattamento.

Controindicazioni

IDELVION è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo e/o a una delle sostanze ausiliarie di IDELVION e alle proteine di criceto (v. rubrica «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto.

In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione del medicamento e avviare un trattamento adeguato. I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea simile a pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, stridore, ipotensione e anafilassi. Inoltre, i pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente la somministrazione di IDELVION e a rivolgersi a un medico in caso di comparsa di questi sintomi.

Poiché per tutti i prodotti a base di fattore IX sussiste il rischio di reazioni allergiche, si consiglia di effettuare le prime somministrazioni di IDELVION sotto sorveglianza medica, così da garantire un intervento medico adeguato in caso di reazioni allergiche.

Inibitori

Durante la terapia di sostituzione a base di IDELVION è stata riportata la formazione di inibitori del fattore IX nel trattamento dell'emofilia B. È quindi necessario monitorare i pazienti per rilevare un'eventuale formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) per mezzo di test biologici adeguati (quantificazione in unità Bethesda, UB).

Se non si riesce a raggiungere il livello di attività plasmatica del fattore IX oppure non si riesce a controllare l'emorragia con il dosaggio adeguato, va eseguito un test che misuri la concentrazione di inibitori del fattore IX. Si consiglia di trasferire il paziente in un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia, se non è possibile controllare l'emorragia o se si sospetta la formazione di inibitori.

Nella letteratura sono riportati casi di una correlazione tra la comparsa degli inibitori del fattore IX e le reazioni allergiche. Per questo motivo, i pazienti che manifestano reazioni allergiche devono essere sottoposti a test per accertare l'eventuale presenza di un inibitore. Bisogna sottolineare che i pazienti con inibitori del fattore IX possono essere a più alto rischio di anafilassi a causa della necessaria somministrazione di quantità più elevate di fattore IX.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di IDELVION quale infusione continua non sono state comprovate.

Sono disponibili solo dati limitati relativi al trattamento al bisogno e al trattamento per interventi chirurgici con IDELVION nei bambini sotto i 6 anni di età.

Tromboembolia

Poiché sussiste un rischio potenziale di complicazioni trombotiche, eseguire il monitoraggio clinico per rilevare eventuali segni precoci di coagulopatia trombotica o coagulopatia da consumo (o coagulazione intravascolare disseminata, CID) per mezzo di test biologici adeguati. Questo vale soprattutto in caso di somministrazione del preparato nelle seguenti situazioni: pazienti con patologie epatiche, dopo interventi chirurgici, in neonati o nei pazienti a rischio di eventi trombotici o CID. In ognuno di questi casi, si dovranno valutare i vantaggi di una terapia con IDELVION rispetto ai rischi di queste complicazioni.

Test di laboratorio per il monitoraggio

L'attività plasmatica del fattore IX va monitorata per mezzo di un test di coagulazione «one-stage», al fine di confermare il raggiungimento e il mantenimento del livello di fattore IX adatto. I risultati dei test del fattore IX possono essere influenzati dal tipo di reagente aPTT impiegato. La misurazione con un test di coagulazione «one-stage» con un reagente aPTT a base di caolino o di un reagente aPTT Actin FS comporterà probabilmente una sottostima del livello di attività.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali riportate valgono sia per gli adulti che per i bambini e gli adolescenti.

IDELVION contiene fino a 30,21 mg (1,31 mmol) di sodio per unità di dose (per 70 kg di peso corporeo), se viene utilizzata la dose massima (17,5 ml - 7000 UI). Ciò è equivalente all'1,61% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono state riportate interazioni di IDELVION con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione con IDELVION negli animali. Sulla base della bassa incidenza dell'emofilia B nelle donne, non si dispone di esperienze circa l'utilizzo di IDELVION durante la gravidanza o l'allattamento.

Di conseguenza, IDELVION deve essere somministrato in gravidanza o in allattamento solo in caso di chiara indicazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

IDELVION non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante l'assunzione di preparati a base di fattore IX sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche, tra cui angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di iniezione, brividi, sensazione di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea simile a pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto, prurito, vomito o stridore. In rari casi queste reazioni sono progredite in anafilassi e sono comparse in stretta correlazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Nessuno dei 114 pazienti trattati con IDELVION nell'ambito di studi clinici ha manifestato reazioni anafilattiche.

I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore IX. In caso di comparsa di tali inibitori, questa condizione si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si consiglia di contattare un centro specializzato in emofilia. Nell'ambito di studi clinici con IDELVION, nessuno dei 114 pazienti precedentemente trattati ha mostrato la presenza di inibitori. In uno studio clinico in corso con pazienti precedentemente trattati è stato segnalato lo sviluppo di inibitori.

In casi molto rari, a seguito dell'impiego di preparati a base di fattore IX derivato da cellule CHO è stato osservato lo sviluppo di anticorpi contro le proteine di criceto. In nessuno dei 114 pazienti trattati con IDELVION nell'ambito di studi clinici sono stati rilevati tali anticorpi.

Nessuno dei 114 pazienti trattati con IDELVION nell'ambito di studi clinici ha riportato eventi trombotici.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato di IDELVION è stato osservato lo sviluppo di inibitori.

Elenco degli effetti indesiderati del medicamento

Il seguente elenco è stilato secondo la classificazione sistemico-organica MedDRA (SOC e livello di terminologia preferito).

Durante gli studi clinici conclusi, non controllati, in aperto con somministrazione di IDELVION a 114 pazienti precedentemente trattati, sono stati segnalati 1'078 effetti indesiderati in 103 dei 114 pazienti (90,4%), i quali hanno ricevuto in totale 16'326 iniezioni. Di questi 1'078 eventi, 18 eventi in 11 pazienti su 114 (9,6%) sono stati messi in relazione causale con la somministrazione di IDELVION.

Gli effetti indesiderati, la cui frequenza è basata sulla quota percentuale per paziente e per iniezione, sono categorizzati come comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10'000 a <1/1000), molto rari (<1/10'000) e casi isolati (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati sono presentati di seguito sulla base dell'esperienza negli studi clinici e secondo le classi di organi e la frequenza di comparsa.

Gli effetti indesiderati del medicamento nell'elenco sottostante provengono da studi clinici e fanno presumere, secondo lo sperimentatore, una correlazione con la somministrazione di IDELVION.

Patologie del sistema nervoso:

Cefalea: frequenza per paziente: comune.

Capogiro: frequenza per paziente: comune.

Disturbi del sistema immunitario:

Ipersensibilità: frequenza per paziente: non comune.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Eruzione cutanea: frequenza per paziente: non comune.

Eczema: frequenza per paziente: non comune.

Bambini e adolescenti

Nei bambini la frequenza, il tipo e il grado di gravità degli effetti indesiderati sono simili a quelli negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD04

Proteina di fusione ricombinante composta dal fattore di coagulazione IX ricombinante associato ad albumina ricombinante.

Meccanismo d'azione

IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) è una proteina di fusione ricombinante composta dal fattore di coagulazione IX ricombinante associato ad albumina ricombinante. IDELVION sostituisce efficacemente il fattore di coagulazione IX mancante, necessario per l'emostasi, permettendo intervalli di dosaggio più prolungati. Il prolungamento dell'emivita di IDELVION e l'elevata esposizione sistemica sono ottenuti mediante fusione con l'albumina umana ricombinante, la quale possiede un'emivita intrinsecamente lunga. L'albumina è una proteina vettrice naturale e inerte presente nel plasma con una lunga emivita (circa 20 giorni). Tale proteina non è coinvolta né nella risposta immunitaria né nella difesa immunitaria. La fusione genetica del fattore di coagulazione IX ricombinante con l'albumina ricombinante prolunga l'emivita del fattore IX.

Farmacodinamica

L'emofilia B è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue legata ai cromosomi sessuali, che porta a una diminuzione dei livelli del fattore IX e quindi a emorragie eccessive nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontaneamente che a seguito di lesioni dovute a incidenti o interventi chirurgici. I livelli plasmatici del fattore IX vengono aumentati dalla terapia sostitutiva, consentendo così una correzione temporanea del deficit del fattore e una correzione della tendenza al sanguinamento.

Il fattore IX è attivato dal complesso fattore VIIa/fattore tissutale attraverso la via estrinseca, e dal fattore XIa nella cascata della coagulazione intrinseca. Il fattore IX attivato attiva il fattore X in combinazione con il fattore VIII attivato. Questo risultato porta alla fine alla conversione della protrombina in trombina. La trombina trasforma poi il fibrinogeno in fibrina, che permette la formazione di un coagulo. L'attività del fattore IX è assente o fortemente ridotta nei pazienti affetti da emofilia B, rendendo necessaria una terapia sostitutiva.

Efficacia clinica

Efficacia della profilassi di routine

I risultati clinici che dimostrano l'efficacia per l'indicazione della profilassi di routine comprendono il tasso di emorragie spontanee annualizzato (AsBR).

Tasso di emorragie spontanee annualizzato

In tre studi (2004, 3001 e 3002), è stata rilevata la comparsa di episodi emorragici durante il periodo del trattamento di profilassi ed è stato determinato l'AsBR.

Sicurezza ed efficacia in adulti e ragazzi (da ≥12 a 65 anni di età)

I pazienti (n = 19) nello studio 3001, che partecipavano sia al trattamento al bisogno sia al trattamento di profilassi, hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di emorragie spontanee e del numero totale di episodi emorragici dopo essere passati dal trattamento al bisogno a quello di profilassi.

Confronto dei tassi di emorragia annualizzati:

* Sulla base del disegno «coppie di pazienti» (matched pairs design)

^† Il valore totale include le emorragie spontanee e traumatiche

IQR = range inter-trimestrale, definito per il 25° e il 75° percentile; DS = deviazione standard; i pazienti ammessi nello studio sull'efficacia clinica erano pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento al bisogno e una dose di trattamento di profilassi.

Durante il trattamento al bisogno, i pazienti mostravano un AsBR mediano di 15,4 episodi emorragici per anno-paziente. Dopo il passaggio al trattamento di profilassi settimanale, l'AsBR mediano era di 0,00 (range 0,0 - 4,2) episodi emorragici per anno-paziente. La riduzione percentuale media e mediana dell'AsBR risultante era rispettivamente di 96% e 94,0% (p <0,0001).

Nello studio 3001, dopo circa 26 settimane con uno schema di profilassi ogni 7 giorni, 26 pazienti su 40 sono passati a un intervallo di trattamento di profilassi più lungo (di 10 o 14 giorni). Sulla base del corrispondente disegno a coppie di pazienti, l'efficacia dello schema di profilassi ogni 14 giorni con IDELVION è stata valutata paragonabile a quella dello schema di profilassi ogni 7 giorni con IDELVION. L'AsBR mediano di 0,00 (range 0,0 - 4,5) per i pazienti che ricevevano un trattamento con schema di 7 giorni era identico a quello dei pazienti con intervalli di trattamento più lunghi: schema di 10 giorni, 0,00 (range 0,0 - 0,9); schema di 14 giorni, 0,00 (range 0,0 - 7,3). Il dosaggio mediano per la profilassi con schema di 14 giorni era di 74,2 UI/kg. Prima del passaggio a uno schema di 14 giorni, la maggior parte dei pazienti in profilassi assumeva una dose stabile di 40 UI/kg o meno (come previsto nel protocollo dello studio).

Nello studio 2004, i pazienti in trattamento di profilassi settimanale hanno ottenuto un AsBR inferiore (mediana: 1,13; n = 13) rispetto ai pazienti in trattamento al bisogno (mediana: 22,2; n = 4).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Bambini (da 0 a <12 anni di età)

Nello studio 3002, tutti i 27 pazienti hanno ricevuto un trattamento di profilassi di 7 giorni. L'AsBR mediano era di 0,00 emorragie per anno paziente. In termini di efficacia, con un trattamento di profilassi di routine di 7 giorni con dose mediana di 45,9 UI/kg di IDELVION non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi di età (ovvero, pazienti <6 anni e pazienti da 6 a <12 anni). Questi risultati corrispondono all'AsBR documentato per la popolazione adulta che ha ricevuto un trattamento di profilassi nello studio 3001.

Profilassi di routine con regimi prolungati (studio di estensione)

Nello studio di estensione in aperto 3003, 11 pazienti su 59 di ≥18 anni sono passati a un regime di profilassi prolungato di una volta ogni 21 giorni, e 8 pazienti su 24<12 anni di età sono passati, dopo 6 mesi di trattamento stabile con i regimi da 14 e 7 giorni, a un regime di una volta ogni 14 giorni. In termini di riduzione di ABR e AsBR, il regime di 21 giorni negli adulti e il regime di 14 giorni nei bambini non sono risultati inferiori al regime di 7 giorni.

Tassi di emorragie spontanee annualizzati dei regimi di 21 giorni (pazienti ≥18 anni) e 14 giorni (pazienti <12 anni di età) nello studio di estensione vs. il regime di 7 giorni:

Note: per il regime di profilassi di 7 giorni sono stati combinati i dati dallo studio di estensione con quelli dallo studio cardine principale.

Risultati solo dai pazienti che hanno mantenuto tale regime per ≥12 settimane.

Gestione perioperatoria delle emorragie in tutti i gruppi di età

Nei due studi cardine principali e nello studio di estensione, un totale di 21 pazienti (5-59 anni) ha ricevuto IDELVION per la gestione perioperatoria di 30 interventi chirurgici. La dose è stata adattata individualmente sulla base della farmacocinetica e della risposta clinica del paziente ai trattamenti, che includevano 15 operazioni di chirurgia ortopedica, una doppia mastectomia-liposuzione (n=1), una emorroidectomia (n=2), rinoplastica, resezione della sottomucosa e rimozione del turbinato nasale inferiore (n=1), circoncisione (n=2), ernia ombelicale e circoncisione (n=1), estrazione dentale (n=5), embolizzazione di varicocele scrotale (n=1), escissione di un nevo pigmentato (n=1) e una mucosectomia endoscopica (n=1).

Nel 96,7% delle operazioni (n=29) è stato utilizzato un singolo bolo preoperatorio. L'effetto coagulante è stato valutato come eccellente o buono nel ≥95,5% delle operazioni. Durante il periodo postoperatorio di 14 giorni i pazienti hanno ricevuto da 0 a 11 infusioni, e la somministrazione di IDELVION è stata compresa tra 0 e 444,1 UI/kg. 6 pazienti che si erano sottoposti a un'operazione sono stati dimessi dalla struttura lo stesso giorno.

Farmacocinetica

Adulti

La farmacocinetica (PK) di IDELVION è stata valutata dopo iniezione endovenosa di dosi singole di 25, 50, 75 e 100 UI/kg. I parametri di PK (v. tabella seguente) si basano sull'attività plasmatica del fattore IX misurata con un test di coagulazione «one-stage». I campioni di sangue per le analisi di PK sono stati prelevati prima della somministrazione della dose e fino a 504 ore (21 giorni) dopo la sua somministrazione.

Parametri farmacocinetici (media aritmetica, CV %) dopo un'unica iniezione IDELVION negli adulti

^a = corretto per i livelli al basale

^b = tempo stimato fino all'attività mediana del fattore IX rispetto alla % predefinita

IR = recupero incrementale; C_max = concentrazione massima nel sangue;

AUC = area sotto la curva attività-tempo del fattore IX; CL = clearance adattata al peso corporeo; Vss = volume di distribuzione adattato al peso corporeo allo stato di equilibrio dinamico; t_1/2 = emivita; MRT = tempo di residenza medio; tempo fino all'1% di attività del fattore IX = tempo stimato, in giorni, dalla somministrazione della dose fino alla riduzione dell'attività del fattore IX a circa 1 UI/dl sopra il valore basale.

I dati di PK dimostrano che IDELVION ha un'emivita prolungata nella circolazione sanguigna, una superiore area sotto la curva attività-tempo del fattore IX, una clearance inferiore nonché un recupero incrementale maggiore rispetto ai prodotti sostitutivi del fattore IX a breve durata d'azione.

Nello studio principale, il recupero incrementale medio (CV %) di IDELVION era 1,30 (23,8%), ovvero superiore al recupero (1,00 ± 25,7%) ottenuto con il precedente prodotto a base di fattore IX (fattore IX ottenuto da plasma o fattore IX ricombinante). Di conseguenza, 1 UI/kg di IDELVION porta a un aumento medio di 1,30 UI/dl del livello di fattore IX nel sangue.

Una misurazione di PK ripetuta fino a 30 settimane ha mostrato un profilo di PK stabile e un recupero incrementale coerente nel tempo.

L'attività media del fattore IX nel giorno 21 dopo una singola dose di 100 UI/kg di IDELVION era pari al 6,4%. L'attività media del fattore IX nel giorno 14 dopo una singola dose di 75 UI/kg di IDELVION era pari al 6,65%. L'attività media del fattore IX nei giorni 7, 10 e 14 dopo una singola dose di 50 UI/kg di IDELVION era rispettivamente pari al 13,76%, 9,59% e 6,1%. L'attività media del fattore IX nei giorni 7, 10 e 14 dopo una singola dose di 25 UI/kg di IDELVION era rispettivamente pari a 8,62%, 5,02% e 2,96%.

Bambini e adolescenti

I parametri di PK di IDELVION sono stati valutati in 5 adolescenti (dai 12 ai <18 anni di età) e in 27 bambini (da 1 a <12 anni di età) in studi multicentrici in aperto dopo iniezione endovenosa di una singola dose di 50 UI/kg. I campioni di PK sono stati prelevati prima della somministrazione e in più momenti successivi, fino a 336 ore (14 giorni) dopo. I parametri di PK (presentati di seguito) sono stati stimati sulla base del profilo dell'attività plasmatica del fattore IX nel tempo.

La seguente tabella riassume i parametri di PK calcolati dai dati pediatrici di 32 pazienti di età compresa tra 1 e <18 anni. In confronto agli adulti, nei bambini e negli adolescenti il recupero incrementale risulta leggermente più basso e la clearance adattata al peso corporeo più alta.

Confronto dei parametri farmacocinetici di IDELVION per classe di età (media aritmetica, CV %) dopo un'unica iniezione di 50 UI/kg di IDELVION

^a = corretto per i livelli al basale

IR = recupero incrementale; C_max = concentrazione massima nel sangue; AUC = area sotto la curva attività-tempo del fattore IX; CL = clearance adattata al peso corporeo, Vss = volume di distribuzione adattato al peso corporeo allo stato stazionario; t_1/2 = emivita; MRT = tempo di residenza medio

Dati preclinici

I dati preclinici raccolti nell'ambito dei comuni studi di farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi singole e ripetute, genotossicità, trombogenicità e tollerabilità locale non hanno rilevato alcun rischio particolare per gli esseri umani.

Cancerogenicità/Tossicità per la riproduzione

Non sono state effettuate valutazioni riguardanti la cancerogenicità e la tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve miscelare con altri medicamenti, diluenti o solventi, ad eccezione delle sostanze elencate alla rubrica «Composizione».

Stabilità

IDELVION non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, non si deve superare un periodo di conservazione di 4 ore a temperatura ambiente (fino a un massimo di 25 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

• La soluzione deve essere trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo. Il prodotto ricostituito deve essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle e colorazioni anomale dopo la filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso.
• Soluzioni torbide o contenenti particelle non vanno utilizzate.
• La ricostituzione e l'aspirazione devono avvenire in condizioni asettiche.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente. Prima di aprire la confezione del Mix2Vial™, rimuovere le ghiere di protezione a strappo dei flaconi di prodotto e di solvente e disinfettare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata.

Aspirazione e uso

Per l'infusione di IDELVION devono essere utilizzati solo i dispositivi di somministrazione forniti, in quanto l'adesione del fattore IX alle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione può comportare un sottodosaggio.

Si deve prestare attenzione affinché non entri sangue nella siringa riempita con il prodotto, perché sussiste il rischio che il sangue coaguli nella siringa e che vengano così somministrati al paziente dei coaguli di fibrina.

Nel caso fosse necessaria una quantità superiore di IDELVION, è possibile miscelare e iniettare più flaconcini di IDELVION per mezzo di un set di somministrazione comunemente in commercio.

La soluzione di IDELVION non deve essere diluita.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

65743 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Protéine de fusion recombinante composée du facteur de coagulation IX recombinant associé à une albumine recombinante (rIX-FP), (Nom fantaisie (DCI) = albutrépénonacog alfa).

Excipients

Poudre: citrate trisodique dihydraté corresp. à environ 75 mmol/l (1,7243 g/l) de sodium, polysorbate 80, mannitol, saccharose, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Solvant: eau pour préparation injectable.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable destinée à l'administration intraveineuse.

Un flacon d'IDELVION contient 250, 500, 1000, 2000 ou 3500 unités internationales (UI) d'albutrépénonacog alfa.

Après la reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparation injectable (250/500 ou 1000 UI), la solution contient 100/200 ou 400 UI/ml de facteur IX recombinant.

Dans le cas de la reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparation injectable (2000/3500 UI), la solution contient 400/700 UI/ml de facteur IX recombinant.

Poudre jaune pâle à blanche et solvant limpide, incolore pour solution injectable.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie et thérapie d'hémorragies chez les patients traités précédemment et atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) y compris la maîtrise et la prévention d'hémorragies survenant au cours d'interventions chirurgicales.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie pour adultes et enfants

Le traitement par IDELVION doit être mis en place sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'hémophilie B.

La décision concernant un traitement d'hémorragies ou, respectivement, la prophylaxie d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie B à domicile doit être prise individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Le médecin traitant doit s'assurer qu'une formation adéquate du patient est effectuée et que l'administration est contrôlée à intervalles réguliers.

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique et de la réponse du patient.

Le nombre des unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), qui correspondent à la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX. Une unité internationale de l'activité du facteur IX correspond à la teneur en facteur IX de 1 ml de plasma humain normal issu d'individus sains. L'activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (sur la base d'une norme internationale du facteur IX dans le plasma).

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur l'expérience clinique montrant qu'une UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur IX dans le plasma en moyenne de 1,3 UI/dl (1,3% de la valeur normale) chez les patients âgés de 12 ans ou plus et de 1,0 UI/dl (1,0% de la valeur normale) chez les patients âgés de moins de 12 ans. La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante:

Dose requise (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du facteur IX (% de la valeur normale ou UI/dl) × {Inverse de la récupération mesurée (UI/kg par UI/dl)}

Augmentation attendue du taux de facteur IX (UI/dl ou % de la valeur normale) = dose (UI) × récupération (UI/dl par UI/kg)/poids corporel (kg)

Pour la détermination d'une dose d'entretien adaptée, il faut tenir compte de la demi-vie prolongée du produit.

La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours s'orienter en fonction de l'efficacité clinique et du taux résiduel de facteur IX chez chaque patient.

Enfants et adolescents

Enfants de moins de 12 ans

Pour une récupération progressive (taux de récupération) de 1 UI/dl pour 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit:

Dose (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX (UI/dl) × 1 dl/kg

Exemple:

1. Chez un patient de 20 kg et atteint d'hémophilie B sévère, un taux maximal de 50% est nécessaire. La dose correspondante serait: 20 kg × 50 UI/dl × 1 dl/kg = 1000 UI.
2. Une dose de 1000 UI d'IDELVION, administrée à un patient de 25 kg, devrait conduire après l'injection à une augmentation du taux de facteur IX de 1000 UI/25 kg × 1,0 (UI/dl par UI/kg) = 40 UI/dl (40% de la valeur normale).

Adolescents âgés de 12 ans ou plus

Pour une récupération progressive de 1,3 UI/dl pour 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit:

Dose (UI) = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur IX (UI/dl) × 0,77 dl/kg

Exemple:

3. Chez un patient de 80 kg atteint d'hémophilie B sévère, un taux maximal de 50% est nécessaire.
   La dose correspondante serait: 80 kg × 50 UI/dl × 0,77 dl/kg = 3080 UI.
4. Une dose de 2'000 UI d'IDELVION, administrée à un patient de 80 kg, devrait conduire après l'injection à une augmentation du taux de facteur IX de 2000 UI × 1,3 (UI/dl par UI/kg)/80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% de la valeur normale).

Le tableau suivant peut être utilisé comme guide dans la détermination de la posologie pour la maîtrise et la prévention d'épisodes hémorragiques et en cas d'interventions chirurgicales:

La durée de la demi-vie d'IDELVION est plus longue, ce qui permet et exige une posologie différente de celle des préparations de facteur IX dont la durée de la demi-vie ne peut se prolonger aussi longtemps.

Prophylaxie

Dans la prophylaxie de routine destinée à éviter les hémorragies chez des patients adultes atteints d'hémophilie B, on recommande un schéma posologique de 25 à 40 UI/kg une fois par semaine. Il est possible de traiter certains patients qui réagissent bien à la posologie hebdomadaire avec une posologie allant jusqu'à 75 UI/kg tous les 10 ou 14 jours. Les patients traités préalablement (≥18 ans) qui sont bien contrôlés pendant au moins 6 mois avec un régime de 14 jours peuvent passer à 100 UI/kg une fois tous les 21 jours. Le schéma posologique devrait être adapté à l'état clinique et à la réponse clinique du patient individuel.

Patients non traités antérieurement

La sécurité et l'efficacité d'IDELVION chez les patients non traités antérieurement n'ont pas encore été étudiées.

Patients agés

La posologie et la durée de l'utilisation chez les patients âgés (> 65 ans) n'ont pas encore été étudiées dans des études cliniques.

Enfants et adolescents

Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique «Pharmacocinétique».

Pour la prophylaxie de routine chez l'enfant et l'adolescent, la posologie recommandée est la même que pour l'adulte (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Chez les patients pédiatriques, un intervalle d'administration plus court doit être déterminé individuellement sur la base des taux résiduels. Le régime de 21 jours n'a pas été étudié chez l'enfant (<12 ans).

Surveillance du développement d'inhibiteurs

Une surveillance des patients s'impose afin de déceler un développement d'anticorps contre le facteur IX (inhibiteurs). Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».

Schéma d'administration

La préparation reconstituée doit être injectée lentement par voie intraveineuse, à un débit ' agréable pour le patient.

Il convient d'observer le patient pour déceler toutes réactions immédiates. S'il survient une réaction qui pourrait être mise en relation avec l'administration d'IDELVION, il faut, en fonction de l'état clinique du patient, réduire le débit de perfusion ou bien interrompre l'administration.

Pour des directives relatives à la préparation du médicament avant l'administration, se rapporter à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Afin de garantir la traçabilité des médicaments produits par biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Contre-indications

IDELVION est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au principe actif, à l'un des excipients et composants d'IDELVION et aux protéines de hamster (voir la rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent se produire. Cette préparation contient des traces de protéines de hamster.

Si des symptômes d'une hypersensibilité apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration du médicament et instaurer un traitement correspondant. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels qu'éruptions papuleuses, urticaire généralisée, oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. Les patients doivent être informés qu'en cas d'apparition de ces symptômes, ils doivent interrompre immédiatement l'administration d'IDELVION et consulter leur médecin.

Étant donné que des risques de réactions allergiques existent avec toutes les préparations de facteur IX, les administrations initiales d'IDELVION devraient être faites sous surveillance médicale en un lieu où une prise en charge médicale appropriée des réactions allergiques peut être assurée.

Inhibiteurs

Lors du traitement substitutif de l'hémophilie B par IDELVION, la formation d'inhibiteurs du facteur IX a été signalée. Les patients doivent par conséquent être surveillés afin de déceler le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) au moyen de tests biologiques appropriés (exprimés en unités Bethesda (UB)).

Si les taux d'activité attendus du facteur IX plasmatique n'ont pas été atteints ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée avec la posologie appropriée, il convient d'effectuer un dosage mesurant la concentration des inhibiteurs du facteur IX. Si l'hémorragie n'est pas maîtrisable ou lorsqu'un développement d'inhibiteurs est suspecté, il est recommandé de transférer le patient dans un centre thérapeutique spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

Il existe dans la littérature des rapports qui font état d'une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Les patients qui présentent des réactions allergiques doivent par conséquent être testés quant à la présence d'un inhibiteur. Il ne faut pas perdre de vue que, chez des patients présentant des inhibiteurs du facteur IX, il y a un plus grand risque de réactions anaphylactiques avec la forte consommation de facteur IX qui en résulte.

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation d'IDELVION sous forme de perfusion continue n'ont pas été établies.

Pour les enfants de moins de 6 ans, il existe des données limitées sur le traitement par IDELVION à la demande ou le traitement lors d'interventions chirurgicales..

Thromboembolies

Comme il existe un risque potentiel de complications thrombotiques, il convient de surveiller cliniquement les premiers signes d'une coagulopathie thrombotique ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) au moyen de tests biologiques appropriés. Ceci est valable avant tout lors de l'administration de la préparation dans les situations suivantes: pour des patients avec des maladies du foie, après des opérations, pour des nouveau-nés ou pour des patients présentant des risques de complications thrombotiques ou de coagulations intravasculaires disséminées. Dans chacun de ces cas, l'utilisation d'une thérapie avec IDELVION doit être considérée par rapport au risque de ces complications.

Tests de laboratoire pour la surveillance

Il faut surveiller l'activité du facteur IX plasmatique à l'aide du test de coagulation en une étape, afin de confirmer que les taux adéquats de facteur IX ont été atteints et sont maintenus. Les résultats des taux de facteur IX peuvent être affectés par la nature du réactif de TCA utilisé. Le dosage au moyen du test de coagulation en une étape à l'aide d'un réactif de TCA à base de kaolin ou d'un réactif de TCA Actin-FS conduira probablement à une sous-estimation du taux d'activité.

Enfants et adolescents

Les mises en garde et précautions indiquées sont valables aussi bien pour les adultes que pour les enfants et les adolescents.

IDELVION contient jusqu'à 30,21 mg (1,31 mmol) de sodium par unité de dosage (poids corporel de 70 kg) lorsque la dose maximale (17,5 ml - 7000 UI) est utilisée, correspondant à 1,61% de l'apport journalier maximum en sodium de 2 g recommandé par l'OMS dans le cadre de l'alimentation pour un adulte.

Interactions

Aucune interaction d'IDELVION avec d'autres médicaments n'a été rapportée.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude sur la reproduction n'a été menée sur l'animal avec IDELVION. En raison de la rareté de l'hémophilie B chez la femme, on ne dispose pas de données sur l'emploi d'IDELVION pendant la grossesse et l'allaitement.

Par conséquent, lors de la grossesse et de l'allaitement, IDELVION ne doit être utilisé qu'en cas d'absolue nécessité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

IDELVION n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Récapitulatif du profil de sécurité

Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques, qui peuvent également inclure angio-œdème, brûlures et picotements au site d'injection, frissons, bouffées de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, éruptions papuleuses, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements ou stridor, ont été rarement observées avec l'administration de préparations contenant du facteur IX. Dans de rares cas, ces réactions se sont développées en réactions anaphylactiques et elles sont apparues en étroite relation temporelle avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 114 patients, aucune réaction anaphylactique n'a été observée.

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Lorsque de tels inhibiteurs apparaissent, l'état se manifeste sous forme d'une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 114 patients déjà traités antérieurement, aucun inhibiteur n'a été observé. D'après une étude clinique en cours auprès de patients non traités antérieurement, le développement d'inhibiteurs a été signalé.

Lors de l'utilisation de préparations à base de facteur IX provenant de cellules CHO, le développement d'anticorps contre des protéines de hamster a été observé dans de très rares cas. Dans des études cliniques menées sur IDELVION avec 114 patients, de tels anticorps n'ont pas été détectés.

Dans les études cliniques menées sur IDELVION avec 114 patients, aucun évènement thrombotique n'a été rapporté.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Le développement d'inhibiteurs a été observé après la mise sur le marché d'IDELVION.

Liste des effets indésirables

La liste ci-dessous suit la classification des systèmes d'organes MedDRA (SOC - System Organ Classes et niveau hiérarchique des termes préférentiels).

Au cours des études cliniques maintenant terminées, ouvertes, non contrôlées, avec IDELVION auprès de 114 patients traités antérieurement, 1078 effets indésirables ont été signalés chez 103 patients sur 114 (90,4%) qui avaient reçu au total 16'326 injections. Sur ces 1078 évènements, 18 évènements chez 11 patients sur 114 (9,6%) ont été mis en relation causale avec l'administration d'IDELVION.

Les effets indésirables, dont la fréquence se base sur le pourcentage par patient et par injection, sont classés comme fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et cas uniques (impossible d'estimer la fréquence sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sur la base des études d'études cliniques sont présentés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et la fréquence de l'apparition.

Les effets indésirables des médicaments figurant dans la liste ci-dessous proviennent d'études cliniques et l'investigateur a conclu à un lien avec l'administration d'IDELVION.

Affections du système nerveux:

Céphalées: fréquence par patient: fréquentes.

Vertiges: fréquence par patient: fréquente.

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité: fréquence par patient: occasionnelle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions: fréquence par patient: occasionnelles.

Eczéma: fréquence par patient: occasionnel.

Enfants et adolescents

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant sont semblables à celles de l'adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD04

Protéine de fusion recombinante consistant en facteur de coagulation IX recombinant associé à une albumine recombinante

Mécanisme d'action

IDELVION (INN: albutrépénonacog alfa) est une protéine de fusion recombinante d'un facteur de coagulation IX recombinant avec une albumine recombinante. IDELVION remplace efficacement le facteur de coagulation IX manquant qui est nécessaire pour l'hémostase et permet de plus longs intervalles entre les doses. La prolongation de la demi-vie d'IDELVION et l'exposition systémique accrue sont réalisées par la fusion avec l'albumine humaine recombinante, qui a une longue demi-vie intrinsèque. L'albumine est une protéine porteuse inerte, naturelle dans le plasma, ayant une longue demi-vie d'environ 20 jours. Elle ne participe pas à la réponse immunitaire ni à la défense immunitaire. La fusion génétique du facteur de coagulation IX recombinant avec l'albumine recombinante prolonge la demi-vie du facteur IX.

Pharmacodynamique

L'hémophilie B est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine, liée au chromosome sexuel, qui conduit à des taux réduits de facteur IX et donc à d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, survenant soit spontanément, soit à la suite de traumatismes dus à des accidents ou à des interventions chirurgicales. Les taux plasmatiques de facteur IX sont accrus par la thérapie substitutive et permettent ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances aux hémorragies.

Le facteur IX est activé par le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque ainsi que par le facteur XIa dans la cascade intrinsèque de coagulation. En association avec le facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X. Ce résultat conduit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, de sorte qu'un caillot peut être formé. Chez des patients atteints d'hémophilie B, l'activité facteur IX est absente ou fortement réduite, ce qui nécessite un traitement substitutif.

Efficacité clinique

Efficacité de la prophylaxie de routine

Les résultats cliniques, qui montrent l'efficacité pour l'indication de la prophylaxie de routine, comprennent les taux annualisés (annuels) d'hémorragies spontanées (TAHs).

Taux annualisés d'hémorragies spontanées

Dans trois études (2004, 3001 et 3002), la survenue d'épisodes hémorragiques au cours de la période de traitement prophylactique a fait l'objet d'enregistrements et les TAHs ont été déterminés.

Sécurité et efficacité chez les adultes et adolescents (≥12 à 65 ans):

Dans l'étude 3001, les patients (n = 19) qui participaient aussi bien au traitement à la demande qu'au traitement prophylactique ont montré une réduction statistiquement significative des taux d'épisodes hémorragiques spontanés ainsi que d'épisodes hémorragiques totaux après le passage du traitement à la demande au traitement prophylactique.

Comparaison des taux annualisés d'hémorragies:

^* Basés sur un plan de «paires de patients» (matched pairs design)

^†Le total comprend les hémorragies spontanées et traumatiques

IIQ = intervalle interquartile, défini pour le 25^e et le 75^e centile; ET = écart-type; les patients inclus dans l'étude de l'efficacité clinique sont des patients qui ont reçu au moins une dose du traitement à la demande et une dose pour le traitement prophylactique.

Au cours du traitement à la demande, les patients avaient un TAHs médian de 15,4 épisodes hémorragiques par an et par patient. Après le passage au traitement prophylactique hebdomadaire, le TAHs médian était de 0,00 (intervalle 0,0-4,2) épisode hémorragique par an et par patient. La réduction moyenne et la réduction médiane en pourcentage correspondantes du TAHs étaient respectivement de 96% et de 94% (P <0,0001).

Dans l'étude 3001, 26 patients sur 40 sont passés, après environ 26 semaines sous un schéma prophylactique de 7 jours, à un plus long intervalle de traitement prophylactique de soit 10, soit 14 jours. Sur la base d'un plan de paires de patients coordonné de manière correspondante, le schéma de traitement prophylactique de 14 jours par IDELVION s'est avéré aussi efficace que le schéma de traitement prophylactique de 7 jours par IDELVION. Le TAHs médian de 0,00 (intervalle 0,0-4,5) pour les patients qui avaient reçu un traitement de 7 jours était le même que pour les patients à plus longs intervalles de traitement: schéma de 10 jours, 0,00 (intervalle 0,0-0,9); schéma de 14 jours, 0,00 (intervalle 0,0-7,3). La dose médiane pour le traitement prophylactique de 14 jours était de 74,2 UI/kg. La majorité des patients dans le traitement prophylactique avaient reçu avant le passage à un schéma de 14 jours une dose stable de 40 UI/kg ou moins (comme prévu dans le protocole de l'étude).

Dans l'étude 2004, les patients qui avaient reçu un traitement prophylactique hebdomadaire présentaient un TAHs plus faible (médiane: 1,13; n = 13) que les patients qui n'avaient reçu que le traitement à la demande (médiane: 22,2; n = 4).

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Enfants (0 à <12 ans)

Dans l'étude 3002, les 27 patients ont tous reçu un traitement prophylactique de 7 jours. Le TAHs médian était de 0,00 hémorragie par an et par patient. En ce qui concerne l'efficacité d'un traitement prophylactique de routine de 7 jours par la dose médiane de 45,9 UI/kg d'IDELVION, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes d'âge (à savoir patients âgés de moins de 6 ans et patients âgés de 6 à moins de 12 ans). Ces résultats correspondent au TAHs rapporté pour la population adulte qui avait reçu un traitement prophylactique dans l'étude 3001.

Prophylaxie de routine avec des régimes prolongés (étude d'extension):

Dans l'étude d'extension ouverte 3003, 11 des 59 patients ≥18 ans sont passés à un régime prophylactique prolongé d'une fois tous les 21 jours, et 8 des 24 patients <12 ans ont changé, après 6 mois de traitement stable avec les régimes de 14 et 7 jours, à un régime d'une fois tous les 14 jours. Le régime de 21 jours chez les adultes et le régime de 14 jours chez les enfants n'était pas inférieur au régime de 7 jours en termes de réduction des TAH et TAHs.

Taux d'hémorragies spontanées annualisés sous le régime de 21 jours (patients ≥18 ans) et le régime de 14 jours (patients <12 ans) dans l'étude d'extension par rapport au régime de 7 jours:

Remarques: pour le régime de prophylaxie de 7 jours, les données de l'étude d'extension ont été combinées avec celles de l'étude pivot.

Résultats uniquement pour les patients ayant bénéficié de chaque régime pendant ≥12 semaines.

Prise en charge des saignements périopératoires dans toutes les tranches d'âge

Dans les deux études pivots et l'étude d'extension, 21 patients au total (5 à 59 ans) ont reçu IDELVION pour la gestion périopératoire de 30 interventions chirurgicales. La dose a été ajustée individuellement en fonction de la pharmacocinétique et de la réponse clinique du patient au traitement. Il s'agissait de 15 chirurgies orthopédiques, une double liposuccion - mastectomie (n=1), une hémorroïdectomie (n=2), une rhinoplastie, une résection sous-muqueuse et une ablation de cornet nasal inférieur (n=1), des circoncisions (n=2), une hernie ombilicale et circoncision (n=1), des extractions dentaires (n=5), une embolie de varices scrotales (n=1), une excision d'un nævus pigmenté (n=1) et une résection endoscopique de muqueuses (n=1).

Dans 96,7% (n=29) des interventions chirurgicales, un seul bolus préopératoire a été utilisé. L'efficacité hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans ≥95,5% des interventions chirurgicales. Au cours de la période postopératoire de 14 jours, les patients ont reçu entre 0 et 11 perfusions et la consommation d'IDELVION a varié de 0 à 444,1 UI/kg. Six patients ayant subi une intervention chirurgicale sont sortis de l'hôpital le jour même.

Pharmacocinétique

Adultes

La pharmacocinétique (PC) d'IDELVION a été évaluée après l'injection intraveineuse de doses uniques de 25, 50, 75 et 100 UI/ kg. Les paramètres pharmacocinétiques (voir le tableau ci-dessous) étaient basés sur l'activité du facteur IX plasmatique, qui était mesurée à l'aide d'un test de coagulation en une étape. Les échantillons de sang pour l'analyse PC ont été prélevés avant l'administration de la dose et jusqu'à 504 heures (21 jours) après l'administration de la dose.

Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, CV en %) après une seule injection d'IDELVION chez l'adulte

^a = corrigé pour les niveaux de référence

^b = temps estimé jusqu'à ce que l'activité médiane du facteur IX passe au-dessus du pourcentage préétabli

RP = récupération progressive; C_max = concentration maximale dans le sang;

ASC = aire sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps; CL = clairance ajustée en fonction du poids corporel; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre, ajusté en fonction du poids corporel; t_½ = demi-vie; TSM = temps de séjour moyen; Temps jusqu'à une activité du facteur IX de 1% = temps exprimé en jours, après administration de la dose, jusqu'à ce que l'activité du facteur IX ait chuté jusqu'à environ 1 UI/dl au-dessus de la valeur de base.

Les données pharmacocinétiques montrent qu'IDELVION présente une demi-vie prolongée dans la circulation sanguine, une aire plus étendue sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps, une clairance moindre ainsi qu'une récupération progressive accrue par rapport aux produits de remplacement du facteur IX à courte durée d'action.

Dans l'étude principale, la récupération progressive moyenne (CV %) d'IDELVION était de 1,30 (23,8%), une valeur supérieure à la récupération (1,00 ± 25,7%) qui avait été atteinte avec le produit précédent à base de facteur IX (facteur IX issu de plasma ou recombinant). Par conséquent, une UI/kg d'IDELVION conduit à une augmentation moyenne de 1,30 UI/dl du taux de facteur IX dans la circulation sanguine.

Une évaluation répétée de la PC pendant une durée de jusqu'à 30 semaines a donné un profil pharmacocinétique stable et la récupération progressive était cohérente au cours du temps.

L'activité moyenne du facteur IX au jour 21 après une dose unique de 100 UI/kg d'IDELVION était de 6,4%. L'activité moyenne du facteur IX au jour 14 après une dose unique de 75 UI/kg d'IDELVION était de 6,65%. L'activité moyenne du facteur IX aux jours 7, 10 et 14 après une dose unique de 50 UI/kg d'IDELVION était respectivement de 13,76%, 9,59% et 6,1%. L'activité moyenne du facteur IX aux jours 7, 10 et 14 après une dose unique de 25 UI/kg d'IDELVION était respectivement de 8,62%, 5,02% et 2,96%.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION ont été évalués dans des études multicentriques ouvertes menées auprès de 5 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) et 27 enfants (de 1 à moins de 12 ans), après l'injection intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg. Les échantillons pour analyses pharmacocinétiques ont été prélevés avant l'administration et à divers moments jusqu'à 336 heures (14 jours) après l'administration. Les paramètres pharmacocinétiques (présentés ci-après) ont été déterminés à l'aide du profil de l'activité du facteur IX plasmatique en fonction du temps.

Les paramètres pharmacocinétiques, qui ont été calculés à partir des données pédiatriques de 32 patients âgés de 1 à moins de 18 ans, sont récapitulés dans le tableau suivant. En comparaison avec les adultes, il semble que chez les enfants et les adolescents la récupération progressive soit légèrement plus faible et que la clairance ajustée en fonction du poids corporel soit plus élevée.

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION selon la catégorie d'âge (moyenne arithmétique, CV en %) après une seule injection de 50 UI/kg d'IDELVION

^a = corrigé pour les niveaux de référence

RP = récupération progressive; C_max = concentration maximale dans le sang; ASC = aire sous la courbe de l'activité du facteur IX en fonction du temps; CL = clairance ajustée en fonction du poids corporel; Vss = volume de distribution à l'état stationnaire, ajusté en fonction du poids corporel; t_½ = demi-vie; TSM = temps de séjour moyen.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique et répétée, la génotoxicité, la thrombogénicité et la tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Carcinogénicité et toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction n'ont été menées.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception des substances mentionnées dans la rubrique «Composition».

Stabilité

IDELVION ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Il a été démontré que la stabilité chimique et physique après reconstitution était de 8 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C au maximum). Du point de vue microbiologique, le médicament devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, ne pas le conserver plus de 4 heures à la température ambiante (jusqu'à 25 °C au maximum).

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarques générales

• La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune. Après filtration/aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant l'administration, contrôler visuellement l'absence de particules et de colorations dans le produit reconstitué.
• Des solutions troubles ou contenant des particules ne doivent pas être utilisées.
• La reconstitution et l'aspiration doivent s'effectuer dans des conditions aseptiques.

Préparation

Porter le solvant à la température ambiante. Avant d'ouvrir le dispositif Mix2Vial™, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et de produit, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher.

Aspiration et administration

Pour la perfusion d'IDELVION, seul le nécessaire d'administration fourni devrait être utilisé, sinon un sous-dosage est susceptible de se produire par suite de l'adhérence de facteur IX aux surfaces internes de certains matériaux utilisés pour la perfusion.

Il faut éviter la pénétration de sang dans ' la seringue avec le produit. Il existe un risque que le sang coagule dans la seringue et qu'un caillot de fibrine soit injecté au patient.

S'il est nécessaire d'administrer une plus grande quantité d'IDELVION, il est possible de réunir et d'injecter plusieurs flacons d'IDELVION à l'aide d'un nécessaire d'administration du commerce.

La solution d'IDELVION ne doit pas être diluée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

65743 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.