Oncaspar Trockensubstanz 3750 Ie Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pegaspargasum*.

Hilfsstoffe:

Injektionslösung: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (i.v., i.m.)

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 3750 E. Pegaspargase (750 E/ml)

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v., i.m.)

Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 3750 E Pegaspargase. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 750 E Pegaspargase (750 E/ml).

* Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat einer von Escherichia coli abgeleiteten L-Asparaginase mit Monomethoxypolyethylenglycol

* Eine Einheit ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7.3 und 37 °C 1 μmol Ammoniak pro Minute freizusetzen

Die Stärke des Arzneimittels darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben Arzneimittelklasse verglichen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Oncaspar ist als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und anderem medizinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln vertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem angemessene Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind. Patienten sollten während der gesamten Anwendungsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Oncaspar wird normalerweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mit anderen antineoplastischen Mitteln verabreicht (siehe «Interaktionen»).

Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre Injektion (i.m.) oder intravenöse Infusion (i.v.) verabreicht werden.

Oncaspar soll im Abstand von wenigstens 14 Tagen verabreicht werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung

Patienten ≤21 Jahre

Die empfohlene Dosis bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) von ≥0.6 m² und einem Alter ≤21 Jahren ist 2500 E Pegaspargase (entsprechend 3.3 ml Oncaspar)/m² KOF alle 14 Tage.

Erwachsene Patienten >21 Jahre

Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im Alter >21 Jahre 2000 E Pegaspargase (entsprechend 2.67 ml Oncaspar)/m² KOF alle 14 Tage.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Kinder mit einer Körperoberfläche von <0.6 m² sollten 82.5 E Pegaspargase (entsprechend 0.1 ml Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.

Niereninsuffizienz

Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich.

Ältere Patienten

Über die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Die bevorzugte Art der Anwendung bei kleineren Mengen von Oncaspar ist die intramuskuläre Injektion. Bei intramuskulärer Injektion von Oncaspar sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern und Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein grösseres Volumen verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.

Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt normalerweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml bzw. 0.9%) oder 5%iger Glukoselösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion, entweder 9 mg/ml Kochsalz oder 5% Glukose.

Während der Verabreichung von Oncaspar dürfen keine anderen Arzneimittel über dieselbe intravenöse Linie infundiert werden.

Die Behandlung kann mit Hilfe der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden, die vor der nächsten Verabreichung von Pegaspargase bestimmt wird. Erreichen die Werte der Asparaginase-Aktivität nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von Oncaspar vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pegaspargase oder einen anderen Inhaltsstoff von Oncaspar.

Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >3-fache obere Grenze des Normalbereichs (OGN); Transaminasen >10-fache OGN).

Schwere Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte.

Pankreatitis in der Vorgeschichte, einschliesslich Pankreatitis in Verbindung mit einer früheren L-Asparaginase Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zum Ausschluss einer zu schnellen Abnahme der Asparaginase-Aktivität kann der Umfang der Asparaginase-Aktivität in Serum oder Plasma bestimmt werden.

Asparaginase Antikörper

Anti-Asparaginase-Antikörper können aufgrund der potenziell neutralisierenden Wirkung dieser Antikörper mit einer niedrigen Asparaginase-Aktivität assoziiert sein. In derartigen Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden.

Überempfindlichkeit

Während der Therapie können Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegaspargase, einschliesslich lebensbedrohliche Anaphylaxie, auftreten, insbesondere bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber aus E. coli gewonnenen Asparaginase Formulierungen. Andere Überempfindlichkeitsreaktionen können anaphylaktischer Schock, Angioödem, Lippenschwellung, Augenschwellung, Erythem, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Dyspnoe, Pruritus und Hautausschlag einschliessen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Routinevorsichtsmassnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde nach der Verabreichung unter Bereithaltung zu beobachten; Wiederbelebungsausrüstung und sonstige angemessene Mittel, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.) sollten vorhanden sein. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Je nach Schweregrad der Symptome ist die Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden und Vasopressoren als Gegenmassnahme angezeigt.

Wirkungen auf Pankreas

Bei Patienten, die Oncaspar erhielten, wurde über Pankreatitis, einschliesslich hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis bei Patienten über 10 Jahren mit Dosen, die grösser als die empfohlene Dosis sind, und in Gegenwart anderer Komponenten der Standardtherapie (wie Anthracyclin-Agenzien, Cytarabin und Cyclophosphamid).

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis informiert werden, die ohne Behandlung tödlich enden könnte.

Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Oncaspar abgesetzt werden; wenn die Pankreatitis bestätigt ist, sollte Oncaspar nicht erneut gestartet werden.

Serum-Amylase und/oder Lipase-Spiegel sollten häufig überwacht werden, um frühe Anzeichen einer Pankreasentzündung zu identifizieren.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Da bei Anwendung von Oncaspar, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Prednison, eine gestörte Glukosetoleranz auftreten kann, sollte der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Hyperglykämie kann während der Therapie auftreten. Sowohl diabetische Ketoazidose wie auch hyperosmolare Hyperglykämie sind beschrieben worden. Im Allgemeinen antworten diese auf die Verabreichung von exogenem Insulin.

Koagulopathie

Bei Patienten, die Oncaspar erhalten, können schwere thrombotische Ereignisse, einschliesslich Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren thrombotischen Ereignissen ist Oncaspar abzusetzen.

In Gegenwart von Kortikosteroiden ist Osteonekrose (avaskuläre Nekrose) eine mögliche Komplikation der Hyperkoagulabilität, die bei Kindern >10 Jahre beobachtet wird und bei Mädchen häufiger auftritt (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten, die Pegaspargase erhalten, können eine erhöhte Prothrombinzeit (PT), eine erhöhte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und eine Hypofibrinogenämie auftreten. Die Gerinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmässig während und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden/-fördernden Eigenschaften, wie Methotrexat, Daunorubicin, Kortikosteroide, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).

Bei einer deutlichen Fibrinogensenkung oder einem Antithrombin-III (ATIII)-Mangel ist eine angemessene Substitution in Erwägung zu ziehen.

Wirkungen auf die Leber

Auf eine Kombinationstherapie, die Oncaspar und andere hepatotoxische Präparate einschliesst, kann eine schwere hepatische Toxizität folgen.

Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit hepatotoxischen Präparaten gegeben wird, besonders bei vorbestehender Beeinträchtigung der Leber. Patienten sollten auf Änderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten ist nicht erwiesen. Wird eine Kombination aus Imatinib- und Asparaginase-Therapie erwogen, sollte vor der Entscheidung für einen Einsatz von Oncaspar in dieser Patientengruppe ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Lebertoxizität berücksichtigt werden.

Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für Wirkungen auf die Leber (wie erhöhte Transaminasen, erhöhte Bilirubinwerte, Hypofibrinogenämie) bei Patienten über 18 Jahren. Dies sollte vor der Entscheidung über die Verwendung von Oncaspar in diesen Patientengruppen berücksichtigt werden.

Aufgrund des Risikos einer Hyperbilirubinämie wird empfohlen, die Bilirubinwerte zu Beginn und vor jeder Dosis zu überwachen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

In seltenen Fällen kann sich während einer Behandlung mit L-Asparaginase ein akutes Nierenversagen entwickeln.

Zentralnervensystem

Eine Kombinationstherapie mit Oncaspar kann zu einer Toxizität des zentralen Nervensystems führen. Es wurden Fälle von Enzephalopathie (einschliesslich des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In sehr seltenen Fällen wurde ein milder Tremor der Finger berichtet.

Oncaspar kann Anzeichen und Symptome des Zentralnervensystems verursachen, die sich als Somnolenz, Verwirrtheit und Krämpfe manifestieren. Wenn Oncaspar in Verbindung mit neurotoxischen Produkten (wie Vincristin und Methotrexat) angewendet wird, sollte der Patient engmaschig überwacht werden.

Myelosuppression

Pegaspargase kann direkt oder indirekt Myelosuppression verursachen (durch Veränderung der myelosuppressiven Wirkung anderer Mittel wie Methotrexat oder 6-Mercaptopurin). Daher könnte die Verwendung von Oncaspar das Infektionsrisiko erhöhen.

Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden. Dosisreduktionen von gleichzeitig verabreichten Myelosuppressiva können in Erwägung gezogen werden.

Hyperammonämie

Asparaginase erleichtert die schnelle Umwandlung von Asparagin und Glutamin zu Asparaginsäure und Glutaminsäure, wobei Ammoniak das gemeinsame Produkt beider Reaktionen ist (siehe «Pharmakodynamische Wirkungen»). Die intravenöse Verabreichung von Asparaginase kann daher bewirken, dass die Serumspiegel von Ammoniak nach der Verabreichung stark ansteigen.

Die Symptome einer Hyperammonämie sind häufig vorübergehender Natur und können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel und Hautausschlag. In schweren Fällen kann sich eine Enzephalopathie mit oder ohne Leberfunktionsstörung entwickeln, insbesondere bei älteren Erwachsenen, was lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Wenn Symptome einer Hyperammonämie auftreten, sollten die Ammoniakspiegel genau überwacht werden.

Empfängnisverhütung

Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar muss ein sicherer nicht oraler Empfängnisschutz gewährleistet sein. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den oralen Verhütungsmitteln und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation nicht als akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Natriumgelhalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Interaktionen

Die Verminderung von Serumprotein durch Pegaspargase kann die Toxizität anderer an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.

Zusätzlich kann Pegaspargase durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen, wie z.B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.

Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich mit Oncaspar interagieren: Ihre vorausgehende Verabreichung kann die Wirkung von Pegaspargase synergistisch steigern. Bei nacheinander erfolgender Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Pegaspargase antagonistisch abgeschwächt werden.

Pegaspargase kann den enzymatischen Stoffwechsel und Clearance anderer Arzneimittel stören, basierend auf seinen Wirkungen auf die Proteinsynthese und die Leberfunktion sowie auf seine kombinierte Verwendung mit anderen Chemotherapieprodukten, von denen bekannt ist, dass sie mit CYP-Enzymen interagieren.

Asparaginase kann das Risiko einer Glukokortikoid-induzierten Osteonekrose bei Kindern >10 Jahre erhöhen, wobei eine höhere Inzidenz bei Mädchen beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Oncaspar kann zu einer Schwankung der Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Neigung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Pro-/Antikoagulanzien wie Methotrexat, Daunorubicin, Kortikosteroiden, Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika.

Bei gleichzeitiger Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Prednison) und Pegaspargase kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z.B. Fibrinogensenkung und Antithrombin-III (ATIII)-Mangel) verstärkt vorkommen.

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann die Toxizität von Pegaspargase verstärken. Aus diesem Grund muss die Vincristin-Gabe rechtzeitig vor Verabreichung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Minimum zu beschränken.

Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pegaspargase und oralen Kontrazeptiva kann aufgrund der Lebertoxizität von Pegaspargase und der sich daraus ergebenden möglichen Störung der hepatischen Clearance oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos einer erhöhten Exposition auf orale Kontrazeptiva, ist die gleichzeitige Verwendung von Oncaspar mit oralen Kontrazeptiva nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Bedingt durch die immunsuppressive Wirkung von Oncaspar und das Bestehen der Grundkrankheit sowie die Kombinationschemotherapie, erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher nicht früher als 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den Inhaltsstoffen von oralen Verhütungsmitteln und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase und keine Erfahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren mit Pegaspargase wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-Asparaginase haben jedoch Teratogenität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Aus diesem Grund und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften darf Oncaspar während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt wird oder ob auf die Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen sind.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pegaspargase auf die Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Oncaspar kann das Reaktionsvermögen verändern und so grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die zusammen mit anderen Chemotherapeutika mit Oncaspar behandelt wurden: Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Synkope, Krampfanfälle.

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen diese oder andere Nebenwirkungen auftreten, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen setzen sich zusammen aus einer Kombination von Nebenwirkungen bei ALL-Patienten aus klinischen Studien und aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Oncaspar.

Das Sicherheitsprofil basiert auf randomisierten, kontrollierten, prospektiven, offenen, multizentrischen Studien, die Oncaspar in einer Dosis von 2500 E/m² intravenös als Vergleichsbehandlung erhielten (Studien DFCI 11-001 und AALL07P4; n = 171 Patienten total, die Oncaspar erhielten). Darüber hinaus wurden Oncaspar-Studien mit dem intramuskulären Verabreichungsweg (Studien CCG 1962 und CCG 1991; n = 3016 Patienten total, die Oncaspar erhielten) zur Bestimmung des Sicherheitsprofils in Betracht gezogen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Oncaspar (beobachtet in mindestens 2 Studien mit einer Häufigkeit von >10%) gehörten: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Hypofibrinogenämie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie, febrile Neutropenie.

Die schwersten Nebenwirkungen mit Oncaspar (Grad 3 oder 4) berichteten übereinstimmend in allen Studien und beobachteten in den Studien DFCI 11-001 und AALL07P4 mit einer Häufigkeit von >5%: anaphylaktische Reaktion, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Blut-Bilirubin erhöht, Hypoalbuminämie, febrile Neutropenie, Blutfibrinogen erniedrigt, Hyperglykämie, Lipase erhöht, Pankreatitis, Hypoglykämie, Embolie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert und Überempfindlichkeit.

Die unerwünschten Wirkungen und ihre Häufigkeiten sind in der unten stehenden Liste aufgeführt.

Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Sepsis (15.7%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (32.7%), Blutfibrinogen erniedrigt (25.2%), Anämie (23.5%), Prothrombinzeit erhöht (19,2%), aktivierten partielle Thromboplastinzeit verlängert (17.3%), febrile Neutropenie (42.3%), Thrombozytenzahl vermindert (13.5%).

Häufig: International normalised ratio erhöht, Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Anaphylaktische Reaktionen (19.2%).

Häufig: Überempfindlichkeit (inkl. Urtikaria, Ausschlag), anaphylaktischer Schock.

Selten: Lippenschwellung, Angioödem, Augenschwellung.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (42.3%).

Nicht bekannt: diabetische Ketoazidose, hyperosmolare Hyperglykämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoalbuminämie (80.7%), Hypertriglyzeridämie (36.1%), Hyponaträmie (13.7%), Hypercalzämie (11.8%).

Häufig: Hypokaliämie, Dehydrierung, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere motorische Neuropathie (19.6%).

Häufig: Konvulsion, Synkope, Krampfanfall, Konfusion.

Sehr selten: Tremor der Finger, Enzephalopathie (einschliesslich des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms), Kopfschmerzen, Somnolenz.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Embolie* (11.8%).

Häufig: Hypertension, Lungenembolie, Thrombose, venöse Thrombose, Blutdruck gesenkt, Blutung**.

Gelegentlich: Venenthrombose einer Extremität, Thrombophlebitis oberflächlich.

Selten: Thrombose des Sinus sagittalis superior.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Hypoxie (11.8%).

Häufig: Dyspnoe.

Selten: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Lipase erhöht (23.5%), Amylase erhöht (16.8%), Pankreatitis (16.8%), abdominale Schmerzen (11.5%).

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall, Aszites, nekrotisierende Pankreatitis.

Selten: Leberversagen.

Sehr selten: Pankreaszyste, hämorrhagische Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Fettleber, Alaninaminotransferase erhöht (52.1%), Bilirubin im Blut erhöht (42.3%), Aspartataminotransferase erhöht (39.5%).

Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht.

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.

Selten: Lebernekrose, Ikterus, Cholestase, Leberversagen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerz, Osteonekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenversagen akut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Ermüdung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Pruritus, Erythem.

* Embolie beinhaltet die folgenden unerwünschten Wirkungen, die in der DFCI 11-001 Studie beobachtet wurden: Lungenembolie, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität, Thrombophlebitis oberflächlich.

** Blutungen umfassen folgende Nebenwirkungen: Glaskörperblutung, Gebärmutterblutung, Ösophagusgeschwürblutung, Dünndarmblutung, obere GI-Blutung, Blutung, Hirnblutung 0,4% und nachträgliche Blutung 0,1%.

Leber und Gallenerkrankungen

Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Transaminasen im Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig beobachtet.

Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten können Cholestase, Ikterus und Leberzellnekrosen und Leberversagen mit tödlichem Ausgang auftreten.

Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Fälle von versehentlicher Überdosierung aufgrund von unbeabsichtigten Verabreichungen wurden mit Oncaspar gemeldet. Nach einer Überdosierung wurde ein Anstieg der Leberenzymwerte, Ausschlag und Hyperbilirubinämie beobachtet. Eine bestimmte pharmakologische Behandlung einer Überdosierung existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, die angemessen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX24

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blut führt zu einer Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.

Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch die raschen Depletion während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-Asparagin im Blut und zerebrospinaler Flüssigkeit (ZSF) in Verbindung. Der pharmakodynamische (PD) Aktivität von Oncaspar wurde nach i.m. (Studie CCG-1962) und i.v. Verabreichung (AALL07P4) beurteilt.

In der Studie CCG-1962 wurde die pharmakodynamische Aktivität von Oncaspar anhand von seriellen Messungen der Asparagin im Serum (n=57) und im ZSF (n=50) bei neu diagnostizierten pädiatrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2500 Einheiten/m² KOF) intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und jeweils zwei während Behandlungsphasen mit später Intensivierung.

Eine Verringerung der Serumasparagin-Konzentration war am 4. Tag nach der ersten Induktionsdosis ersichtlich und erreichte am 10. Tag nach der Dosis einen scheinbaren Nadir. ZSF Asparagin von 2.3 µM vor der Behandlung fiel auf 1.1 µM an Tag 7 und 0.6 µM an Tag 28 der Induktion.

In der Studie AALL07P4 wurde der pharmakodynamische Effekt von Oncaspar bei 47 auswertbaren Probanden mit B-Vorläufer-ALL mit hohem Risiko untersucht, die i.v. Dosen von Oncaspar 2500 U/m² KOF während der Induktions- und Konsolidierungsphasen erhielten. Die Plasma-L-Asparagin-Konzentrationen wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Induktion und der ersten Konsolidierungs-Dosis von Oncaspar unter die Nachweisgrenze der Quantifizierung abgeführt und die Depletion wurde für etwa zwei Wochen aufrechterhalten. Die ZSF-Asparagin-Konzentrationen waren am 4. Tag nach der Induktionsdosis reduziert und blieben bis zum 18. Tag nach der Dosierung weitgehend nicht nachweisbar.

Basierend auf den Ergebnissen dieser zwei Studien, bietet eine i.m. (CCG 1962) und i.v. (AALL07P4) Oncaspar Dosis von 2500 E/m² KOF die Aufrechterhaltung der L-Asparagin-Depletion für ungefähr zwei Wochen nach der Dosierung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurde anhand von zwei klinischen Studien mit Oncaspar Injektionslösung als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie CCG‑1962 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL und Studie AALL07P4 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL.

Die Wirksamkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktorischer Erkrankung und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase basierte auf einem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].

First Line (ALL Patienten nicht überempfindlich auf native E.-coli-L-Asparaginase)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie CCG‑1962) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosis von 2500 Einheiten/m² KOF intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L Asparaginase wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in einer Dosis von 6000 Einheiten/m² KOF intramuskulär verabreicht.

Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase im Plasma und CSF (siehe «Pharmakodynamik»). Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.

In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig.

Das ereignisfreie Überleben (Event Free Survival, EFS) nach 3, 5 und 7 Jahren (95-%-KI) in der Studie CCG-1962 für den Oncaspar Arm verglichen mit dem nativen E.coli L-Asparaginase Arm betrug jeweils 83% (73, 93) vs. 79% (68, 90), 78% (67, 88) vs. 73% (61, 85) und 75% (63, 87) vs. 66% (52, 80).

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie CCG‑1962 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) DI#1 (allergische Reaktionen mit Schweregrad 1 und Nesselausschlag mit Schweregrad 3).

Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis 31 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie AALL07P4). Diese war eine open-label, kontrollierte, randomisierte Studie, die ein anderes pegyliertes Asparaginase-Produkt mit Oncaspar als Komponente einer Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika als First-Line-Behandlung von ALL, verglichen hatte. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1-10 Jahre: Leukozyten ≥50'000/μl; b) Alter 10-30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2500 E/m² KOF Oncaspar und 111 Patienten in die Gruppe mit einem pegylierten Asparaginase-Prüfprodukt randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der DI und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosis von 2500 Einheiten/m² KOF an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie verabreicht. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Behandlungsarm, deren Status der auswertbaren Minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 29 der Induktionsphase negativ war (<0.1% Leukämiezellen im Knochenmark), betrug 80% (40/50). Nach 4 Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm 81.5% [95-%-KI: 62.9–91.7%] bzw. 90.4% [95-%-KI: -78.5-95.9%].

ALL-Patienten mit Überempfindlichkeit gegen native E.-coli-L-Asparaginase

Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosis von 250 und 500 Einheiten/m² KOF intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2000 oder 2500 E/m² KOF intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46%), eine Teilremission bei 7 Patienten (11%) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2%) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 (27%) dieser Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, bei 1 Patienten (9%) eine Teilremission, bei 1 Patienten (9%) eine hämatologische Verbesserung und bei 2 Patienten (18%) eine therapeutische Wirksamkeit. Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten (89%) eine vollständige Remission erzielt wurde und bei 1 Patienten (5%) eine therapeutische Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oncaspar beruhen auf der Asparaginaseaktivität gemessen durch einen Enzymtest nach i.m. (CCG-1962) und i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) Verabreichung bei Pegaspargase naiven Patienten.

In der Studie CCG-1962 erreichte die mittlere Asparaginaseaktivität am Tag 5 nach der intramuskulären Injektion einen Spitzenwert von 1 E/ml. Die mittlere Halbwertszeit nach der Absorption von der Injektionsstelle betrug 1.7 Tage und die Eliminationshalbwertszeit betrug 5.5 Tage. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand und Clearance wurde auf 1.86 l/m² bzw. 0.169 l/m² pro Tag geschätzt.

In der Studie AALL07P4 wurden pharmakokinetische Parameter nach einer einzelnen i.v. Dosis von 2500 E/m² während der Induktion durch nicht-kompartimentelle PK-Analyse von sequentiellen Plasmaproben berechnet und sind in Tabelle 1 dargestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).. Während der Induktion wurde nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² eine Asparaginaseaktivität ≥0,1 E/ml bis zu 18 Tage nach der Dosis bei 95,3% der Patienten aufrechterhalten.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer i.v. Einzeldosis Oncaspar von 2500 E/m² KOF während der Induktion (N=47; Studie AALLP074)

In der Studie DFCI 11-001 wurden die Bewertungen der Asparaginase-Aktivität nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² KOF während der Induktion und alle zwei Wochen während der Post-Induktion durchgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Während der Induktion wurde die Plasma-Asparaginase-Aktivität ≥0,1 E/ml 18 Tage nach der Verabreichung bei 93,5% der Patienten aufrechterhalten. Während der Post-Induktionsphase wurde eine Nadir (Tal-) Asparaginase-Aktivität über 0.4 E/ml in 100% der Versuchspersonen von Woche 7 bis Woche 25 aufrechterhalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass wenn Oncaspar 2500 E/m² KOF als Einzel- und Mehrfachgabe alle zwei Wochen verabreicht wird, die klinisch relevante Asparaginaseaktivität über das gesamte Dosierungsintervall (d.h. zwei Wochen) aufrechterhalten wird.

Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne i.m. Injektion von Oncaspar (2500 E/m² KOF) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25'000 E/m² KOF) oder aus Erwinia (25'000 E/m² KOF). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5.7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1.3 Tage) und Erwinia (0.65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.

Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde in einer Dosis von 2500 E/m² KOF i.m. am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar war bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10.35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2.7 Tage (AUC 3.52 E/ml/Tag).

Spezifische Populationen

Die kontrollierten Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Pharmakokinetik von Oncaspar in bestimmten Populationen formal zu bewerten. Eine populationspharmakokinetische Bewertung von Oncaspar auf der Grundlage von Daten aus den Studien AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) und CCG-1962 (i.m.) ergab, dass die Clearance (linear und sättigbar) annähernd proportional zur KOF zunahm und das Verteilungsvolumen etwas stärker anstieg proportional zur KOF. In dieser Analyse wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen männlichen und weiblichen Probanden festgestellt. In der untersuchten Patientenpopulation (Pegaspargase-naive Patienten) hatten gegen Pegaspargase gerichtete Antikörper keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Elimination von Pegaspargase. Bei mit Pegaspargase vorbehandelten Patienten ist der mögliche Einfluss von gegen Pegaspargase gerichteten Antikörpern auf die Elimination von Pegaspargase unbekannt.

Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Oncaspar wurden nicht untersucht. Da Pegaspargase ein Protein mit hohem Molekulargewicht ist, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.

Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebe vorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.

Über die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Pegaspargase wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Eine vierwöchige Studie an Ratten behandelt mit einer Dosis von Pegaspargase, 400 E/kg/Tag intraperitoneal, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.

Eine dreimonatige Studie von Pegaspargase in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oder intramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre Veränderungen.

Eine vorübergehende Suppression Körpergewichtszunahme und eine zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahl wurden bei Hunden beobachtet, die mit 1200 E/kg Pegaspargase wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität auf.

Immunogenität

In einer 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pegaspargase wöchentlich in einer Dosis von 10.5 E/Maus intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktion festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Mit Pegaspargase wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Embryotoxizitätsstudien mit L-Asparaginase haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit behandelt wurden, Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben, wobei der NOEL-Wert für teratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Kaninchen induzierten intravenöse Dosen von 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit lebensfähige Föten mit angeborenen Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen und embryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.

Kanzerogenität, Mutagenität,

Mit Pegaspargase wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen durchgeführt.

Im Ames-Test mit Salmonella-typhimurium-Stämmen erwies sich Pegaspargase als nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den untenstehend aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Lösung kann vor der intravenösen Injektion mit 5%iger Glukoseinjektionslösung oder 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridinjektionslösung verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht verwenden, falls die Lösung trüb ist oder sich ein Niederschlag gebildet hat.

Nicht schütteln.

Oncaspar ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Temperaturen von unter 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden, es sei denn die Methode zur Rekonstitution schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen die Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und dürften im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.

Hinweise zur Handhabung

1. Mitarbeiter sollten in der Handhabung und dem Überführen des Arzneimittels geschult werden (schwangere Mitarbeiterinnen sollten von Arbeiten mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden).
2. Es muss ein aseptisches Verfahren verwendet werden.
3. Verfahren zur korrekten Handhabung antineoplastischer Mittel sollten beobachtet werden.
4. Es wird die Verwendung von Einweghandschuhen und Schutzbekleidung während der Handhabung von Oncaspar empfohlen.
5. Alle Materialien zur Verabreichung oder Reinigung, einschliesslich Handschuhe, sollten in Entsorgungsbeuteln für Sonderabfälle zur Hochtemperaturverbrennung entsorgt werden.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:

Rekonstitution

1. Insgesamt 5,2 ml Wasser für Injektionszwecke mithilfe einer Spritze und einer 21-Gauge-Nadel in die Durchstechflasche geben.
2. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis das Pulver rekonstituiert ist. Die Durchstechflasche enthält 4050 E Pegaspargase als Lösung zu 750 E/ml (300 E Pegaspargase bleiben in der Durchstechflasche zurück, so dass 3750 E Pegaspargase verabreicht werden können).
3. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung, klar, farblos und frei von sichtbaren Fremdpartikeln sein.Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb ist oder wenn sich ein Niederschlag gebildet hat. Nicht schütteln.

Verabreichung

1. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung im Hinblick auf Partikel begutachtet werden. Es sollte nur eine klare, farblose Lösung, die frei von sichtbaren Frempartikeln ist, verwendet werden.
2. Intravenös oder intramuskulär verabreichen. Die Lösung sollte langsam verabreicht werden. Bei intramuskulärer Injektion sollte ein Volumen von 2 ml bei Kindern und Jugendlichen und 3 ml bei Erwachsenen nicht überschritten werden.

Bei intravenöser Injektion sollte die rekonstituierte Lösung in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung kann über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zusammen mit einer bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verabreicht werden. Keine anderen Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang während der Verabreichung von Oncaspar infundieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

66178, 66934 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.

Stand der Information

Oktober 2019

Composition

Principe actif: Pegaspargasum*.

Excipients:

Solution injectable: Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Poudre pour solution injectable: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum Hydrochloricum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (i.v., i.m.)

Un flacon de 5 ml de solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase (750 U/ml)

Poudre pour solution injectable (i.v., i.m.)

Un flacon de poudre pour solution injectable contient 3750 unités de pégaspargase. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 750 unités de pégaspargase (750 U/ml).

* Le principe actif est un conjugué covalent de L-asparaginase dérivée d'Escherichia coli et de monométhoxypolyéthylène glycol.

* Une unité se définit comme la quantité d'enzymes nécessaire pour libérer 1 µmol d'ammoniaque par minute à un pH de 7.3 et à 37 °C.

L'activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique.

Indications/Possibilités d’emploi

Oncaspar est indiqué en association à d'autres agents antinéoplasiques pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).

Posologie/Mode d’emploi

Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et attentive en ce qui concerne les effets indésirables tout au long de la période d'utilisation (voir «Mises en garde et précautions»).

Oncaspar est généralement administré lors de protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir «Interactions»).

Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire (i.m.) ou par perfusion intraveineuse (i.v.).

Oncaspar doit être administré à un intervalle minimal de 14 jours (voir «Efficacité clinique»).

Posologie

Patients ≤21 ans

La dose recommandée chez les patients âgés ≤21 ans et dont la surface corporelle (SC) est ≥0,6 m² est de 2500 U de pégaspargase (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de SC tous les 14 jours.

Patients adultes >21 ans

Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés >21 ans est de 2000 U de pégaspargase (équivalent à 2,67 ml d'Oncaspar)/m² de SC tous les 14 jours.

Populations particulières

Enfants

Chez les enfants dont la surface corporelle est <0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U de pégaspargase (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.

Insuffisance rénale

La pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Sujets âgés

Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Mode d'administration

Pour les plus petits volumes, il est préférable d'administrer Oncaspar par voie intramusculaire. Lorsqu'Oncaspar est administré par injection intramusculaire, le volume injecté à un même endroit ne doit pas dépasser 2 ml chez l'enfant et l'adolescent, et 3 ml chez l'adulte. En cas d'administration de volumes plus importants, la dose doit être divisée et administrée en plusieurs sites d'injection.

La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution physiologique de chlorure de sodium (9 mg/ml soit 0,9%) ou dans une solution de glucose à 5% ajoutée à une perfusion déjà en cours, soit 9 mg/ml de chlorure de sodium ou 5% de glucose.

Pendant l'administration d'Oncaspar, aucun autre médicament ne peut être perfusé par la même voie intraveineuse.

Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration de pégaspargase. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).

Concernant les instructions pour la reconstitution et la dilution d'Oncaspar avant utilisation, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pégaspargase ou à l'un des autres composants d'Oncaspar.

Déficience hépatique sévère (bilirubine >3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]; transaminases >10 x LSN).

Antécédents de thrombose grave lors d'un précédent traitement par L-asparaginase.

Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).

Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

L'activité sérique ou plasmatique de l'asparaginase peut être mesurée afin d'exclure toute réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase.

Anticorps antiasparaginase

Les anticorps antiasparaginase peuvent être associés à une faible activité de l'asparaginase en raison de l'effet potentiellement neutralisant de ces anticorps. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase doit être envisagé.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux formulations d'asparaginase dérivées d'E. coli. D'autres réactions d'hypersensibilité peuvent inclure un choc anaphylactique, un angioœdème, un gonflement des lèvres, un gonflement des yeux, un érythème, une hypotension, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et une éruption cutanée (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Par mesure de précaution de routine, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration; du matériel de réanimation et autres moyens appropriés dans le traitement de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d'administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs en compensation.

Effets sur le pancréas

Une pancréatite, y compris une pancréatite hémorragique ou une pancréatite nécrosante à issue fatale, a été signalée chez des patients ayant reçu Oncaspar (voir «Effets indésirables»).

Il y a un risque accru de pancréatite chez les patients ayant eu durant plus de 10 ans des doses supérieures à la dose recommandée et en présence d'autres composants du traitement standard (comme les agents anthracyclines, la cytarabine et le cyclophosphamide).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de pancréatite qui pourraient être fatale sans traitement.

Si une pancréatite est suspectée, Oncaspar doit être interrompu; si la pancréatite est confirmée, Oncaspar ne doit pas être repris.

Les taux sériques d'amylase et/ou de lipase doivent être surveillés fréquemment pour déceler les signes précoces de pancréatite.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Étant donné que l'utilisation d'Oncaspar, en particulier en utilisation concomitante avec la prednisone, peut entraîner une intolérance au glucose, la glycémie doit être surveillée.

Une hyperglycémie peut survenir pendant le traitement. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.

Coagulopathie

Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar (voir «Effets indésirables»). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.

En présence de corticostéroïdes, l'ostéonécrose (nécrose avasculaire) est une complication possible de l'hypercoagulabilité observée chez les enfants de plus de 10 ans et plus fréquemment chez les filles (voir «Interactions»).

Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés coagulantes/anticoagulantes tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, l'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir «Interactions»).

En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution approprié.

Effets hépatiques

Un traitement combiné à base d'Oncaspar et d'une autre préparation hépatotoxique peut engendrer une toxicité hépatique sévère.

Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec des préparations hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. L'apparition de changements de paramètres de la fonction hépatique doit être surveillée chez le patient.

La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et l'asparaginase.

Il y a également un risque accru d'effets hépatiques (comme une augmentation des transaminases, des taux de bilirubine et de l'hypofibrinogénémie) chez les patients âgés de plus de 18 ans. Il convient d'en tenir compte avant de décider de l'utilisation d'Oncaspar chez ces groupes de patients.

En raison du risque d'hyperbilirubinémie, il est recommandé de surveiller les taux de bilirubine au début et avant chaque dose.

Affections du rein et des voies urinaires

Une insuffisance rénale aiguë peut se développer dans de rares cas pendant un traitement avec des produits contenant de la L-asparaginase.

Système nerveux central

Un traitement combiné avec Oncaspar peut entraîner une toxicité du système nerveux central. Des cas d'encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été signalés (voir «Effets indésirables»). Dans de très rares cas, un léger tremblement des doigts a été signalé.

Oncaspar peut provoquer des signes et symptômes du système nerveux central qui se manifestent par la somnolence, la confusion et les crampes. Lorsqu'Oncaspar est utilisé conjointement avec des produits neurotoxiques (comme la vincristine et le méthotrexate), il faut surveiller étroitement le patient.

Myélosuppression

La pégaspargase peut causer directement ou indirectement une myélosuppression (en modifiant l'effet myélosuppresseur d'autres médicaments comme le méthotrexate ou la 6-mercaptopurine). Par conséquent, l'utilisation d'Oncaspar pourrait augmenter le risque d'infection.

La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme (formule sanguine périphérique) ainsi que la moelle osseuse du patient. On peut envisager de réduire la dose de myélosuppresseurs administrés simultanément.

Hyperammoniémie

L'asparaginase facilite la transformation rapide de l'asparagine et de la glutamine en acide aspartique et en acide glutamique, l'ammoniac étant le produit commun des deux réactions (voir «Effets pharmacodynamiques»). L'administration intraveineuse d'asparaginase peut donc entraîner une forte augmentation des taux sériques d'ammoniac après administration.

Les symptômes de l'hyperammoniémie sont souvent temporaires et peuvent inclure: nausées, vomissements, maux de tête, étourdissements et éruptions cutanées. Dans les cas graves, une encéphalopathie peut se développer avec ou sans dysfonction hépatique, surtout chez les personnes âgées, ce qui peut mettre la vie en danger ou entraîner la mort. Si des symptômes d'hyperammoniémie apparaissent, les niveaux d'ammoniac doivent être surveillés de près.

Contraception

Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable dans cette situation clinique (voir «Interactions» et «Grossesse, allaitement»).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La diminution des protéines sériques causée par la pégaspargase peut augmenter la toxicité d'autres médicaments qui se lient aux protéines.

En outre, en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, la pégaspargase peut perturber le mécanisme d'action d'autres substances qui nécessitent une division cellulaire pour être efficaces, par exemple le méthotrexate.

Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interagir différemment avec Oncaspar: leur administration antérieure peut augmenter l'action de la pegaspargase par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.

La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme enzymatique et la clairance d'autres médicaments, en raison de ses effets sur la synthèse des protéines et sur la fonction hépatique ainsi que son utilisation combinée avec d'autres produits de chimiothérapie connus pour interagir avec les enzymes CYP.

L'asparaginase peut augmenter le risque d'ostéonécrose induite par les glucocorticoïdes chez les enfants >10 ans, avec une incidence plus élevée chez les filles (voir «Mises en garde et précautions»).

L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de coagulants/anticoagulants tels que le méthotrexate, la daunorubicine, les corticostéroïdes, la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Lors de l'administration concomitante de glucocorticoïdes (par exemple, prednisone) et de pégaspargase, les altérations des paramètres de coagulation (par exemple, diminution du fibrinogène et déficit en antithrombine III [ATIII]) peuvent être plus prononcées.

Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.

Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, la prise concomitante d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).

La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à l'existence de la maladie sous-jacente ainsi qu'à la chimiothérapie généralement associée (voir «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit être effectuée qu'au moins 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune étude évaluant l'effet de la pégaspargase sur la fertilité n'a été réalisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Oncaspar peut altérer la capacité de réaction et donc avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite des véhicules et à utiliser des machines. Les effets secondaires suivants ont été signalés chez des patients traités par Oncaspar en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques: somnolence, confusion, étourdissements, syncope, convulsions.

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas d'effets indésirables similaires ou autres qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été collectés à partir des données des essais cliniques chez des patients atteints de LLA et de données après commercialisation d'Oncaspar.

Le profil de sécurité est fondé sur des études randomisées, contrôlées, prospectives, ouvertes et multicentriques. Le profil de sécurité a été obtenu avec Oncaspar à une dose de 2 500 U/m² par voie intraveineuse à titre de traitement comparatif (études DFCI 11-001 et AALL07P4; n = 171 patients au total ayant reçu Oncaspar). De plus, les études sur Oncaspar par voie intramusculaire (études CCG 1962 et CCG 1991; n = 3016 patients au total ayant reçu Oncaspar) ont été prises en compte pour déterminer le profil de sécurité (voir «Propriétés/Effets»).

Parmi les effets secondaires les plus fréquents d'Oncaspar (observés dans au moins deux études à une fréquence >10%), on compte: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypofibrinogénémie, prolongation du temps de céphaline activée, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, neutropénie fébrile.

Les effets indésirables les plus graves d'Oncaspar (grade 3 ou 4) ont été signalés de façon constante dans toutes les études et ont été observés dans les études DFCI 11-001 et AALL07P4 avec une fréquence >5%: réaction anaphylactique, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, hypoalbuminémie, neutropénie fébrile, diminution du fibrinogène sanguin, hyperglycémie, augmentation de la lipase, pancréatite, hypoglycémie, embolie, prolongation du temps de céphaline activée et hypersensibilité.

Les effets indésirables et leur fréquence sont présentés dans la liste ci-dessous.

La fréquence des effets indésirables est définie par la convention suivante: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), peu fréquent (≥0.1%, <1%), rare (≥0.01%, <0.1%), très rare (<0.01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) et cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent: septicémie (15.7%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: diminution du nombre de neutrophiles (32,7%), diminution du fibrinogène sanguin (25,2%), anémie (23,5%), augmentation du temps de prothrombine (19,2%), temps de thromboplastine partielle activée prolongé (17.3%), neutropénie fébrile (42.3%), diminution du nombre de thrombocytes (13.5%).

Fréquent: augmentation du International Normalised Ratio (INR), coagulopathie.

Affections du système immunitaire

Très fréquent: réactions anaphylactiques (19.2%).

Fréquent: hypersensibilité (y.c. urticaire, rash), choc anaphylactique.

Rare: gonflement des lèvres, angioœdème, gonflement des yeux.

Affections endocriniennes

Très fréquent: hyperglycémie (42.3%).

Fréquence indéterminée: acidocétose diabétique, hyperglycémie hyperosmolaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypoalbuminémie (80.7%), hypertriglycéridémie (36.1%), hyponatrémie (13.7%), hypercalcémie (11.8%).

Fréquent: hypokaliémie, déshydratation, hyperlipidémie, augmentation de la cholestérolémie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: neuropathie motrice périphérique (19.6%).

Fréquent: convulsion, syncope, convulsions, confusion.

Très rare: tremblement des doigts, encéphalopathie (y compris le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible), maux de tête, somnolence.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquent: embolie* (11.8%).

Fréquent: hypertension, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse, baisse de la pression artérielle, saignements**.

Occasionnel: thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.

Rare: thrombose du sinus sagittal supérieur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: hypoxie (11.8%).

Fréquent: dyspnée.

Rare: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: augmentation des lipases (23.5%), augmentation des amylases (16.8%), pancréatite (16.8%), douleur abdominale (11.5%).

Fréquent: nausée, vomissement, stomatite, diarrhée, ascite, pancréatite nécrosante.

Rare: insuffisance hépatique.

Très rare: kyste pancréatique, pancréatite hémorragique.

Affections du foie et de la vésicule biliaire

Très fréquent: stéatose hépatique, augmentation de l'alanine aminotransférase (52,1%), augmentation de la bilirubinémie (42,3%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (39,5%).

Fréquent: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Occasionnel: hyperbilirubinémie.

Rare: nécrose hépatique, ictère, cholestase, insuffisance hépatique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleur, ostéonécrose.

Maladies des reins et des voies urinaires

Très rare: Insuffisance rénale aiguë.

Maladies générales et plaintes sur le site d'administration

Fréquent: Fatigue.

Maladies de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare: Prurit, érythème.

* L'embolie comprend les effets indésirables suivants observés dans l'étude DFCI 11-001: Embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'une extrémité, thrombophlébite superficielle.

** Les saignements comprennent les effets secondaires suivants: Hémorragie vitrée, saignement utérin, saignement d'ulcère œsophagien, saignement de l'intestin grêle, saignement du tube digestif supérieur, saignement, saignement cérébral 0,4% et saignement ultérieur 0,1%.

Affections hépatobiliaires

Des altérations des paramètres hépatiques sont très fréquentes. Une augmentation des transaminases sériques et de la bilirubine sérique, non liée à la dose, est fréquemment observée.

Une infiltration graisseuse du foie est très fréquemment observée. De rares cas de cholestase, de jaunisse, de nécrose des cellules hépatiques et d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés.

Une altération de la synthèse protéique peut conduire à une diminution des protéines sériques. Chez la majorité des patients, on constate une diminution de la sérum-albumine pendant le traitement, non liée à la dose.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle dû à une administration non intentionnelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique du surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX24

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques

Mécanisme d'action

La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.

À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.

Effets pharmacodynamiques

L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et dans le liquide céphalorachidien (LCR). L'activité pharmacodynamique (PD) d'Oncaspar a été évaluée suivant l'administration i.m. (étude CCG-1962) et i.v. (AALL07P4).

Dans l'étude CCG-1962, l'activité pharmacodynamique d'Oncaspar a été évaluée au moyen de mesures sérielles de l'asparagine dans le sérum (n=57) et dans le LCR (n=50) chez des patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2500 unités/m² de SC) par voie intramusculaire (respectivement une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée).

Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était visible le 4^ème jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent le 10^ème jour après la dose. Une dose d'asparagine dans le liquide céphalorachidien de 2,3 µM avant le traitement est descendue à 1,1 µM le jour 7 et à 0,6 µM le jour 28 de l'induction.

L'étude AALL07P4 a étudié l'effet pharmacodynamique d'Oncaspar chez 47 sujets évaluables avec une LLA à précurseurs B à haut risque ayant reçu des doses i.v. d'Oncaspar 2500 U/m² de SC en phase d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L-asparagine ont été abaissées sous la limite de détection de quantification dans les 24 heures suivant l'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a été maintenue pendant environ deux semaines. Les concentrations d'asparagine-LCR ont été réduites le 4^ème jour après l'administration de la dose d'induction et sont demeurées largement indétectables jusqu'au 18^ème jour suivant l'administration.

Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2500 E/m² de SC en i.m. (CCG 1962) et i.v. (AALL07P4) assure le maintien de la déplétion en L-asparagine pendant environ deux semaines après la dose.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar en solution injectable comme traitement de première intention dans la LLA: l'étude CCG-1962 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.

L'efficacité d'Oncaspar sur la LLA chez des patients atteints d'une maladie en rechute/réfractaire et ayant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli repose sur un groupe de 94 patients, inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].

Traitement de première intention (population atteinte de LLA non hypersensible à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli)

La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG-1962). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2500 unités/m² de SC le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6000 unités/m² de SC trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.

La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le plasma et le LCR (voir «Pharmacodynamie»). L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.

Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.

La survie sans événement (SSE) à 3, 5 et 7 ans (IC à 95%) dans l'étude CCG-1962 pour les groupes Oncaspar et les groupes L-asparaginase native dérivée d'E. coli était 83% (73, 93) versus 79% (68, 90), 78% (67, 88) versus 73% (61, 85) et 75% (63, 87) versus 66% (52, 80).

Dans l'étude CCG-1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).

Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s'agissait d'une étude ouverte, randomisée et contrôlée, comparant une autre asparaginase pégylée avec Oncaspar en tant que composant d'une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention dans la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants: a) âge compris entre 1 et 10 ans: numération ≥50 000/μl; b) âge compris entre 10 et 30 ans: numération indifférente; c) corticothérapie antérieure: numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude: 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2500 U/m² de SC d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une asparaginase pégylée test. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2500 unités/m² de SC pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Munster augmenté. Le pourcentage de patients dans le bras de traitement Oncaspar ayant un statut évaluable de maladie résiduelle minimale (minimal residual disease, MRD) négatif (<0,1% de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de l'induction était de 80% (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81.5% [IC à 95%: 62.9% à 91.7%] et de 90.4% [IC à 95%: 78.5% à 95.9%], respectivement.

Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli

Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m² de SC par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2000 ou 2500 U/m² de SC par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46%), une rémission partielle chez 7 patients (11%) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2%). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27%) ont présenté une rémission complète, 1 (9%) une rémission partielle, 1 (9%) une amélioration hématologique et 2 (18%) une efficacité thérapeutique. L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués: 17 patients (89%) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5%) une efficacité thérapeutique.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur l'activité de l'asparaginase, mesurée au moyen d'un test enzymatique i.m (CCG-1962) et i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) chez des patients pegaspargase-naïfs.

Dans l'étude CCG-1962, l'activité moyenne de l'asparaginase au jour 5 après l'injection intramusculaire a atteint 1 U/ml. La demi-vie moyenne après absorption au site d'injection était de 1,7 jour et la demi-vie d'élimination était de 5,5 jours. Le volume de distribution à l'état stationnaire et la clairance ont été estimés respectivement à 1,86 l/m² et 0,169 l/ m² par jour.

Dans l'étude AALL07P4, les paramètres pharmacocinétiques après l'administration d'une dose i.v. unique de 2 500 U/m² lors de l'induction par analyse pharmacocinétique non compartimentée d'échantillons de plasma séquentiels ont été calculés et sont présentés dans le tableau 1 (voir «Propriétés/effets»). Au cours de l'induction et après une seule dose i.v. d'Oncaspar 2500 U/m², une activité asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue jusqu'à 18 jours après la dose chez 95,3% des patients.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques après administration i.v. d'une dose unique d'Oncaspar de 2500 U/m2 de SC pendant l'induction (N=47; étude AALLP074)

Dans l'étude DFCI 11-001, des évaluations de l'activité de l'asparaginase ont été effectuées après une dose unique i.v. d'Oncaspar 2500 U/m² de SC pendant l'induction et toutes les deux semaines durant la phase post-induction (voir «Propriétés/effets»). Pendant l'induction, une activité plasmatique de l'asparaginase ≥0,1 U/ml a été maintenue 18 jours après l'administration chez 93,5% des patients. Durant la phase post-induction, une activité asparaginase au nadir supérieure à 0,4 U/ml a été maintenue de la semaine 7 à la semaine 25 chez 100% des sujets. Ces résultats montrent que lorsqu'Oncaspar 2500 U/m² de SC est administré en une ou plusieurs doses toutes les deux semaines, l'activité de l'asparaginase cliniquement pertinente est maintenue pendant tout l'intervalle posologique (c'est-à-dire deux semaines).

Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection i.m. d'Oncaspar (2500 U/m² de SC) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25'000 U/m² de SC) ou d'Erwinia (25'000 U/m² de SC). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.

Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie i.m. à la dose de 2500 U/m² de SC les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).

Populations spécifiques

Les études contrôlées n'ont pas été conçues pour évaluer formellement la pharmacocinétique d'Oncaspar dans des populations spécifiques. Une évaluation pharmacocinétique d'Oncaspar en population basée sur les données de AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) et CCG-1962 (i.m.) a montré que la clairance (linéaire et saturable) augmente approximativement proportionnellement à la SC et que le volume distribué augmente légèrement plus proportionnellement à la SC. Aucune différence statistiquement significative concernant les propriétés pharmacocinétiques n'a été observée dans cette analyse entre les sujets masculins et féminins. Dans la population de patients étudiée (patients pegaspargase-naïfs), les anticorps dirigés contre les pégaspargase n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur l'élimination des pégaspargase. Chez les patients prétraités avec pégaspargase, l'influence possible des anticorps dirigés contre la pégaspargase sur l'élimination de la pégaspargase est inconnue.

Les effets du dysfonctionnement rénal et hépatique sur la pharmacocinétique d'Oncaspar n'ont pas été étudiés. Etant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins. Aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d'Oncaspar, le rôle exact du foie n'est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d'utilisation d'Oncaspar.

Il n'existe pas de données disponibles pour les patients âgés.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg de masse corporelle, par voie intraveineuse.

Toxicité à doses répétées

Une étude de 4 semaines menée sur des rats traités à raison de 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.

Une étude de 3 mois portant sur l'administration de pégaspargase par voie intrapéritonéale ou intramusculaire à des souris à des doses allant jusqu'à 500 U/kg a montré de légers changements hépatocellulaires, uniquement à la dose la plus élevée administrée par voie intrapéritonéale.

Un arrêt temporaire de la prise de poids corporel et une diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez l'un des quatre chiens.

Immunogénicité

Aucune réponse immunitaire n'a été détectée au cours d'une étude de 12 semaines sur des souris auxquelles de la pégaspargase était administrée chaque semaine à la dose de 10,5 U/souris, par voie intramusculaire ou intrapéritonéale.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la pégaspargase.

Des études sur l'embryotoxicité de la L-asparaginase ont montré un potentiel tératogène chez les rates traitées du 6^e au 15^e jour de gestation, la dose sans effet observable (DSEO) pour les effets tératogènes s'élevant à 300 U/kg en administration intraveineuse. Chez les lapines, des doses de 50 ou 100 U/kg administrées par voie intraveineuse aux jours 8 et 9 de gestation ont engendré des foetus viables, mais présentant des malformations congénitales: aucune DSEO n'a été déterminée. Plusieurs malformations et effets embryolétaux ont été observés avec des doses comprises dans la plage thérapeutique. Aucune investigation concernant l'effet sur la fertilité et le développement péri et postnatal n'a été menée.

Carcinogénicité, mutagénicité

Aucune investigation de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec la pégaspargase.

La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.

Remarques particulières

Incompatibilité

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous.

La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) avant l'injection intraveineuse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si un précipité s'est formé.

Ne pas secouer.

Oncaspar est destiné à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à des températures inférieures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution prête à l'emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Solution diluée

La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 48 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et la durée de conservation de la solution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques concernant la manipulation

Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La solution doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L'inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. En cas de contact, rincer avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.

Instructions de manipulation

1. Le personnel devrait être formé à la manipulation et au transfert du médicament (les employées enceintes devraient être exclues du travail avec ce médicament).
2. Une procédure aseptique doit être utilisée.
3. Les procédures de manipulation correcte des agents antinéoplasiques doivent être respectées.
4. L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée pendant la manipulation d'Oncaspar.
5. Tous les matériaux utilisés pour administrer ou nettoyer, y compris les gants, doivent être jetés dans des sacs d'élimination des déchets spéciaux pour incinération à haute température.

Poudre pour la préparation d'une solution injectable:

Reconstitution

1. Ajouter au total 5,2 ml d'eau pour injection dans le flacon à l'aide d'une seringue et d'une aiguille de calibre 21.
2. Faire pivoter la fiole avec précaution jusqu'à ce que la poudre soit reconstituée. Le flacon contient 4050 U de pégaspargase en solution à 750 U/ml (300 U de pégaspargase restent dans le flacon, de sorte que 3750 U de pégaspargase peuvent être administrés).
3. Après reconstitution, la solution doit être claire, incolore et exempte de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si la solution reconstituée est trouble ou si des précipitations se sont formées. Ne pas secouer.

Administration

1. Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une évaluation des particules avant administration. Seule une solution claire, incolore et exempte de particules libres visibles doit être utilisée.
2. Administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire. La solution doit être administrée lentement. Pour les injections intramusculaires, un volume de 2 ml ne doit pas être dépassé chez les enfants et les adolescents et de 3 ml chez les adultes.

Pour l'injection intraveineuse, la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou dans une solution injectable de glucose à 5%.

La solution diluée peut être administrée sur une période de 1 à 2 heures en même temps qu'une perfusion en continu d'une solution isotonique de chlorure de sodium pour injection ou d'une solution injectable de glucose à 5%. Ne pas perfuser d'autres médicaments par le même accès intraveineux pendant l'administration d'Oncaspar (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

66178, 66934 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny

Mise à jour de l’information

Octobre 2019