Irinotecan Fresenius Infusionskonzentrat 500mg/25ml 25ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Hilfsstoffe

Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, natrii hydroxidum q.s. ad pH, aqua ad iniectabilia ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 20 mg/ml.

Durchstechflasche: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/25 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Irinotecan Fresenius ist in Kombination mit 5-FU/Folinsäure oder in Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums indiziert.

Irinotecan Fresenius ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms nach Therapieversagen mit 5-Fluorouracil (Second-line Therapie).

Irinotecan Fresenius ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem Kolorektalkarzinom, wenn eine zytotoxische Therapie unter Einschluss von Irinotecan Fresenius versagt hat.

Dosierung/Anwendung

Irinotecan Fresenius wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Korrekte Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Erwachsene

In der Monotherapie (Second-line Therapie)

Dosierungsschema «alle 3 Wochen»

Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen.

Dosierungsschema «wöchentlich»

Die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan Fresenius in der Monotherapie das Dosierungsschema «alle 3 Wochen» verschrieben. Das Schema «wöchentlich» kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen.

In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie)

Dosierungsschema «wöchentlich» (AIO)

Intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2,3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1-mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.

Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM)

Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan Fresenius 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.

In der Kombinationstherapie mit Cetuximab

Die Dosierung von Irinotecan Fresenius entspricht derjenigen in der Monotherapie (beide Dosierungsschemata). Cetuximab wird einmal wöchentlich als intravenöse Infusion verabreicht; die Initialdosis beträgt 400 mg/m² über 2 h, die Folgedosen betragen jeweils 250 mg/m² über 1 h. Irinotecan Fresenius ist jeweils frühestens 1 h nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.

Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Cetuximab ist die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren.

In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan Fresenius sollte fortgesetzt werden bis zu einer objektivierbaren Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten von nicht mehr tolerablen unerwünschten Wirkungen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosisanpassung auf Grund unerwünschter Wirkungen

Irinotecan Fresenius sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden.

Bei einer nachfolgenden Infusionsbehandlung sollte die Dosis von Irinotecan Fresenius und 5-FU, falls zutreffend, gemäss dem schwersten Grad unerwünschter Wirkungen, die bei der vorangegangenen Infusion aufgetreten sind, angepasst werden. Die Verabreichung sollte 1 bis 2 Wochen hinausgeschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen.

Eine Dosisreduktion von 15 bis 20% für Irinotecan Fresenius und/oder 5-FU im nächsten Zyklus sollte bei Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen vorgenommen werden:

• hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Child Pugh liegen nicht vor.

Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminasen bei Lebermetastasen ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild häufig zu kontrollieren und die Dosis wie folgt zu reduzieren:

Monotherapie

Dosierungsschema «wöchentlich»

• Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher oberer Normalwert «ULN» (Grad 1) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m².
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5.0-facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m².
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m².

Dosierungsschema «alle 3 Wochen»

• Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 350 mg/m² alle 3 Wochen.
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Fresenius 200 mg/m² alle 3 Wochen.
• Patienten mit Bilirubin >3.0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan Fresenius behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Eine solche Therapie kann daher nicht empfohlen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Deshalb muss Irinotecan Fresenius bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Irinotecan sollte nicht bei Patienten unter Dialyse angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Irinotecan Fresenius wurde bei Kindern und Jugendlichen klinisch nicht geprüft. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Deshalb sollte die Dosis bei diesen Patienten besonders sorgfältig gewählt werden, da ältere Patienten gehäuft reduzierte biologische Funktionen aufweisen. Diese Patienten erfordern eine intensivere Überwachung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan Fresenius.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• Dialyse.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Irinotecan Fresenius sollte nur unter der Leitung von Ärzten angewendet werden, die ausreichend Erfahrung in der Chemotherapie haben.

Aufgrund der Art und Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen soll Irinotecan Fresenius nur dann verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde:

• bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2;
• bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhoe). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.

Verzögert einsetzende Diarrhoe

Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhoe nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.

Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhoe», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.

Im Durchschnitt setzten die ersten dünnen Stuhlgänge beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan ein.

Patienten mit erhöhtem Risiko für Durchfall sind solche nach vorangehender Becken-/Abdominal-Radiotherapie, diejenigen mit Leukozytose und Patienten mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien ≥2.

Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhöische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen.

Dieses Therapieschema soll unverändert während 12 h nach dem letzten dünnen Stuhl beibehalten und nicht modifiziert werden. Loperamid sollte nicht kürzer als 12 h und auf keinen Fall länger als 48 h kontinuierlich verabreicht werden, da sonst ein paralytischer Ileus entstehen kann.

Die Therapie der Diarrhoe ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan Fresenius anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhoe sofort begonnen werden kann.

Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhoe aufgetreten ist.

Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhoe und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.

Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhoe empfohlen:

• bei Diarrhoe zusammen mit Fieber;
• bei schwerer Diarrhoe, die eine i.v.-Rehydratation erfordert,
• bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhoe,
• bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.

Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhoe aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hämatologie

Bei der Behandlung mit Irinotecan Fresenius wird die Durchführung einer wöchentlichen Kontrolle des gesamten Blutbildes empfohlen. Patienten sind auf das Risiko von Neutropenien/Infektionen und auf die Bedeutung von auftretendem Fieber aufmerksam zu machen.

Bei einer febrilen Neutropenie (Temperatur ≥38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000/mm³) ist eine notfallmässige Behandlung im Spital mit einem intravenösen Breitspektrum-Antibiotikum erforderlich.

Bei Auftreten von schweren hämatologischen Nebenwirkungen sollte die Dosierung von Irinotecan Fresenius für die weiteren Verabreichungen reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Behandlung von Patienten, welche eine Bestrahlung des Beckens erhielten, sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen.

Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhoe.

Übelkeit/Erbrechen

Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan Fresenius wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhoe sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.

Akutes cholinerges Syndrom

Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0,25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan Fresenius bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.

Patienten mit Darmobstruktion

Patienten dürfen bis zur Beseitigung der Darmobstruktion nicht mit Irinotecan Fresenius behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Respirationstrakt

Während einer Irinotecan-Therapie trat gelegentlich eine interstitielle Pneumonie in Form von pulmonalen Infiltraten auf. Die interstitielle Pneumonie kann tödlich verlaufen. Vorbestehende Lungenerkrankung, die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Bestrahlungstherapie und Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren sind Risikofaktoren. Patienten, welche Risikofaktoren aufweisen, sollten vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome kontrolliert werden.

Immunsupprimierender Effekt/Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Irinotecan) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Irinotecan vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Anderes

Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1×28) sollte die Initialdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.

Seltene Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hypovolämie, Hyponatriämie und Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die Dehydratation im Zusammenhang mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sepsis entwickelten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol/ml Infusionskonzentrat. Da Irinotecan Fresenius Sorbitol enthält (siehe «Zusammensetzung»), sollte es bei angeborener Fruktose-Intoleranz nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Infusionskonzentrat; d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die pharmakokinetischen Parameter von Irinotecan bei kombinierter Gabe mit 5-FU/Folinsäure sind vergleichbar mit denjenigen von Irinotecan in der Monotherapie.

Bei Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure sind ebenfalls keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet worden.

Da Irinotecan Fresenius Anticholinesterase-Aktivität aufweist, ist anzunehmen, dass die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängert und diejenige von nicht-depolarisierenden Blockern antagonisiert wird.

CYP3A4-Inhibitoren und/oder UGT1A1-Inhibitoren

Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden über das humane Cytochrom P4503A4 Isoenzym (CYP3A4) und die Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) metabolisiert (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Hemmern von CYP3A4 und/oder UGT1A1 kann die systemische Exposition gegenüber Irinotecan oder SN-38 erhöhen. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Irinotecan in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan.

Inhibitoren der Glukuronidierung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) kann die systemische Exposition gegenüber SN-38 erhöht sein. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren

Antikonvulsiva: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.

Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n= 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen. Bei gebärfähigen Frauen darf eine Behandlung mit Irinotecan erst begonnen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen aufgrund der möglichen Gentoxizität, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis Irinotecan eine zuverlässige Empfängnisverhütung einsetzen.

Schwangerschaft

Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien zu Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan ist teratogen bei Ratten und Kaninchen (siehe «Präklinische Daten»). Bei Verabreichung an eine schwangere Frau könnte Irinotecan dem Fetus schaden. Die Anwendung von Irinotecan Fresenius während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Stillzeit

Im Tier wird Irinotecan in die Muttermilch ausgeschieden.

Die verfügbaren klinischen Daten beschränken sich auf lediglich eine Patientin. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 wurden in der Milch einer stillenden Patientin gemessen. Die Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge ist unbekannt. Da die Möglichkeit für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei gestillten Säuglingen besteht, ist eine Behandlung mit Irinotecan während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Verwirrtheit oder von Sehstörungen innerhalb 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius aufmerksam gemacht und angewiesen werden, auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan Fresenius sind Diarrhoe und Hämatotoxizität.

Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Fresenius auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan Fresenius. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotcan Fresenius.

Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Es wurde ein Fall von akuter Promyelozytenleukämie mit Anhaltspunkten für eine Sekundärleukämie berichtet; der Patient war mit anderen Zytostatika und Radiotherapie vorbehandelt; im Anschluss an die Verabreichung von Irinotecan erfolgten weitere Therapien mit Platin-haltigen Substanzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78,7% der Patienten festgestellt; bei 22,6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7,6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79,5% der Patienten beobachtet und war in 8,7% der Fälle schwer.

Über febrile Neutropenien wurde häufig berichtet. Infektiöse Episoden wurden häufig beobachtet und waren im Allgemeinen verbunden mit schwerer Neutropenie, wobei zwei Fälle letal endeten.

Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58,7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6,5 g/dl in 0,9% der Fälle).

In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96,5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.

Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7,4% der behandelten Patienten, 1,8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0,2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30,3% der Patienten und 20,4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.

Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht.

Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde nach Markteinführung von Irinotecan berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Es wurde über Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Viren berichtet. Die gesamte Häufigkeit von Infektionen ist «sehr häufig».

Opportunistische fungale Infektionen umfassen bronchopulmonäre Aspergillose, Pneumocystis jirovecii Pneumonie und Candida. Opportunistische virale Infektionen umfassen Hepatitis B Reaktivation, Herpes Zoster, Influenza, Cytomegalovirus Pneumonie und Kolitis. Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden milde allergische Reaktionen und selten anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Erkrankungen von Herz und Gefässen

Gelegentliche Fälle von Hypotension und Herz-Kreislaufversagen wurden berichtet. Vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen oder vorangehender zytotoxischer Chemotherapie wurden nach Irinotecan Therapie ischämische Ereignisse des Myokards beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Schluckauf gemeldet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Eine schwere Diarrhoe wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21,6% der Patienten (7,4% der Zyklen) beobachtet.

Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3,5% resp. 5% der Patienten.

Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhoe und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.

Obstipation in Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid kam häufig (bei weniger als 10% der Patienten) vor. Über gelegentliche Fälle von Darmobstruktionen, Ileus oder gastrointestinale Blutung wurde berichtet. Über seltene Fälle von intestinaler Perforation und von Kolitis inklusive Typhlitis, ischämischer und ulcerativer Kolitis wurde berichtet.

Über Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurde selten berichtet, wobei ein Fall bakteriologisch dokumentiert ist (Clostridium difficile).

Über andere milde unerwünschte Wirkungen (gelegentlich bis häufig) wie Anorexie, Abdominalschmerz und Stomatitis wurde berichtet.

Es wurden seltene Fälle von symptomatischer Pankreatitis oder asymptomatischer Erhöhung der pankreatischen Enzyme und Megakolon beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9.2%, 8.1% resp. 1.8% der Patienten beobachtet.

In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18.9%, 12.0%, 10.7% resp. 11.5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0.5%, 1%, 0% und 0.5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51,3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Über früh einsetzende Muskelkontraktionen oder Krämpfe und Parästhesien wurde berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz wurden berichtet.

Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7.3% der Patienten festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42,5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1,5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17,6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7,5% unter Kombinationstherapie auf.

Über Reaktionen am Applikationsort wurde gelegentlich berichtet.

Kombinationstherapie mit Cetuximab

Die in dieser Rubrik erwähnten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils von Irinotecan durch Cetuximab und umgekehrt. Die in Kombination mit Cetuximab zusätzlich auftretenden Nebenwirkungen sind die mit Cetuximab erwarteten (zum Beispiel Hautreaktionen >80%). Deshalb ist auch die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.

Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können.

Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhoe.

Ein Antidot für Irinotecan Fresenius ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhoe zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX19

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Irinotecan ist ein Zytostatikum, das ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin darstellt. Irinotecan hemmt spezifisch die DNS-Topoisomerase I. Dadurch werden Einzelstrangbrüche in der DNS induziert, welche die Replikationsgabel der DNS blockieren und verantwortlich für die Zytotoxizität sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase spezifisch.

In den meisten Geweben wird durch die Carboxylesterasen ein aktiver Metabolit von Irinotecan, der SN-38 Metabolit, gebildet. SN-38 ist bezüglich Hemmung von gereinigter Topoisomerase I aktiver und zudem gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien stärker zytotoxisch als Irinotecan.

Irinotecan zeigt in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (P03 ductale Pankreas-Adenokarzinome, MA16/C Mamma-Adenokarzinome, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Kolon-Adenokarzinome, Mx-1 Mamma-Adenokarzinome, ST-15 und SC-16 Magen-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin resistente P388 Leukämien).

Eine weitere relevante pharmakologische Wirkung von Irinotecan ist seine Anticholinesterase-Aktivität.

Klinische Wirksamkeit

In der Monotherapie (Second-line Therapie)

In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» behandelt. In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9,2 versus 6,5 Monate resp. 10,8 versus 8,5 Monate).

In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie)

In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs. 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs. 13,0 Monate.

In der Kombinationstherapie mit Cetuximab

Siehe Fachinformation von Erbitux.

In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Siehe Fachinformation von Avastin.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50–180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.

Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n= 47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C_max) für Irinotecan ungefähr 6,2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24,8 resp. 0,56 µg h/ml.

Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n= 64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C_max) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1,7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10,2 resp. 0,23 µg h/ml.

Es wurden keine Hinweise für eine Kumulation von Irinotecan oder von SN-38 beobachtet.

Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vd_ss) betrug im Mittel 150 l/m².

Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan ungefähr 65% und für SN-38 ca. 95%.

Irinotecan ist im Speichel, Schweiss sowie in der Pleuraflüssigkeit quantitativ nachweisbar.

Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.

Metabolismus

Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsystem: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt vom Glutaminsäurederivat, SN-38-Glukuronid und von SN-38.

Elimination

Die Abnahme der Plasmaspiegel von Irinotecan steht in Übereinstimmung mit einem 2-Kammer- resp. 3-Kammer-Modell.

Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m², die terminale Halbwertszeit 10 h.

Mehr als 50% einer i.v. verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden, 33% in den Faeces und 22% im Urin.

SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0,5% der Irinotecan-Dosis).

An der biliären Sekretion von Irinotecan und seinen Metaboliten sind die ATP-abhängigen Exportsysteme MRP-2 und MXR beteiligt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-Zellen in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Cancerogenität

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität

Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität) gezeigt.

Laktation

Bei säugenden Ratten wurde C¹⁴ Irinotecan in der Milch nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis heute sind keine Inkompatibilitäten bekannt. Irinotecan Fresenius soll nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen als den empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Da Irinotecan Fresenius keine Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Durchstechflasche und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte ist sie bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt innerhalb von 12 Stunden und im Kühlschrank (2°C bis 8°C) aufbewahrt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Irinotecan Fresenius, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung

Mit Hilfe einer graduierten Spritze soll die gewünschte Menge Irinotecan Fresenius unmittelbar vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnommen werden und einer 250 ml-Infusionsflasche oder einem 250 ml-Infusionsbeutel mit einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%-igen Glucoselösung beigegeben werden. Durch sorgfältiges manuelles Schwenken wird dann Irinotecan Fresenius mit der Infusionslösung gemischt.

Irinotecan Fresenius sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen Infusionslösungen gemischt werden!

Irinotecan Fresenius wird in einer 30 bis 90 Minuten dauernden Infusion in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Das Präparat darf nicht als Bolus-Injektion oder als Infusion, die kürzer als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Zulassungsnummer

61246 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Sostanze ausiliarie

Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua ad iniectabilia ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione: 20 mg/ml.

Flaconcino: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml e 500 mg/25 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Irinotecan Fresenius è indicato in associazione con 5-FU/acido folinico o in associazione con bevacizumab e 5-FU/acido folinico per la terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan Fresenius è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma avanzato del colon-retto quando la terapia con 5-fluorouracile non è stata efficace (terapia di seconda linea).

Irinotecan Fresenius è indicato in associazione con cetuximab per il trattamento dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente EGFR (epidermal growth factor receptor) quando una terapia citotossica comprendente Irinotecan Fresenius non è stata efficace.

Posologia/Impiego

Irinotecan Fresenius va somministrato dopo diluizione mediante infusione endovenosa. Per la preparazione e l'uso corretti della soluzione per infusione, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Adulti

In monoterapia (terapia di seconda linea)

Schema posologico «ogni 3 settimane»

La dose raccomandata è di 350 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni 3 settimane.

Schema posologico «settimanale»

La dose raccomandata di Irinotecan Fresenius è di 125 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa di 90 minuti una volta a settimana per 4 settimane consecutive, seguite da una pausa di 2 settimane. Per Irinotecan Fresenius in monoterapia viene in genere prescritto lo schema posologico «ogni 3 settimane». Lo schema «settimanale» può essere utilizzato in alternativa nei pazienti che necessitano di controlli più ravvicinati.

Nella terapia combinata con 5-FU/acido folinico (terapia di prima linea)

Schema posologico «settimanale» (AIO)

Infusione endovenosa di Irinotecan Fresenius 80 mg/m² per 30–90 minuti, seguita da acido folinico (500 mg/m² mediante infusione di 2 h) e 5-FU (2,3 g/m² mediante infusione di 24 h), somministrati 1 volta a settimana per 6 settimane, seguite da una pausa di una settimana.

Schema posologico «ogni 2 settimane» (De Gramont/dGM)

Ogni 2 settimane, il giorno 1, infusione endovenosa di Irinotecan Fresenius 180 mg/m² per 30–90 minuti, seguita da acido folinico (200 mg/m² mediante infusione di 2 h) e 5-FU (400 mg/m² in bolo, seguito da 600 mg/m² mediante infusione di 22 h). Il giorno 2, somministrare acido folinico e 5-FU con la stessa posologia e secondo lo stesso schema.

Nella terapia combinata con cetuximab

La posologia di Irinotecan Fresenius è identica a quella utilizzata in monoterapia (entrambi gli schemi posologici). Somministrare cetuximab una volta a settimana mediante infusione endovenosa; la dose iniziale è pari a 400 mg/m² in 2 h, le dosi successive sono di 250 mg/m² in 1 h. Irinotecan Fresenius deve essere somministrato non prima di 1 h dopo la fine dell'infusione di cetuximab.

Per informazioni dettagliate sull'uso e la posologia di cetuximab, consultare l'informazione professionale di Erbitux.

Nella terapia combinata con bevacizumab

Per informazioni dettagliate sull'uso e la posologia di bevacizumab, consultare l'informazione professionale di Avastin.

Durata del trattamento

Proseguire il trattamento con Irinotecan Fresenius fino a progressione oggettiva della patologia o alla comparsa di effetti indesiderati inaccettabili.

Istruzioni posologiche speciali

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Irinotecan Fresenius deve essere somministrato dopo il miglioramento di tutti gli effetti indesiderati di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e una volta risolta completamente la diarrea associata al trattamento.

All'infusione successiva, la dose di Irinotecan Fresenius e 5FU, ove applicabile, deve essere aggiustata in base al grado più elevato degli effetti indesiderati osservati durante l'infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati associati al trattamento.

Nel caso in cui si verifichino i seguenti effetti indesiderati, ridurre del 15-20% la dose di Irinotecan Fresenius e/o 5FU nel ciclo successivo:

• tossicità ematologica: neutropenia di grado 4, febbre o infezioni associate a neutropenia (neutropenia di grado 3–4 e febbre di grado 2–4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4);
• tossicità non ematologica (grado 3–4).

Pazienti con funzionalità epatica limitata

Non sono disponibili studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica secondo Child Pugh.

Nei pazienti con iperbilirubinemia e aumento delle transaminasi in presenza di metastasi epatiche, la clearance di irinotecan è ridotta (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, in questi pazienti è necessario un monitoraggio frequente dell'emocromo completo e la dose deve essere ridotta come descritto di seguito:

Monoterapia

Schema posologico «settimanale»

• Nei pazienti con bilirubina ≤1.5 volte il limite superiore normale «LSN» (grado 1) e transaminasi >5.0-20.0 volte il LSN (grado 3): dose iniziale di 60 mg/m².
• Nei pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte il LSN (grado 2) e transaminasi ≤5.0 volte il LSN (grado 2): dose iniziale di 60 mg/m².
• Nei pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte il LSN (grado 2) e transaminasi >5.0-20.0 volte il LSN (grado 3): dose iniziale di 40 mg/m².

Schema posologico «ogni 3 settimane»

• Nei pazienti con bilirubina ≤1.5 volte il LSN (grado 1), la dose raccomandata di Irinotecan Fresenius è di 350 mg/m² ogni 3 settimane.
• Nei pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte il LSN (grado 2), la dose raccomandata di Irinotecan Fresenius è di 200 mg/m² ogni 3 settimane.
• I pazienti con bilirubina >3.0 volte il LSN (grado 3 o 4) non devono essere trattati con Irinotecan Fresenius (cfr. «Controindicazioni»).

Terapia combinata

Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, questo tipo di terapia non è raccomandato.

Pazienti con funzionalità renale limitata

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Pertanto, Irinotecan Fresenius deve essere usato con cautela in questi pazienti. Irinotecan non deve essere usato nei pazienti in dialisi.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la tollerabilità di Irinotecan Fresenius non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, il suo uso non è raccomandato.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti anziani. Pertanto, in questi pazienti la dose deve essere stabilita con particolare attenzione, poiché nei pazienti anziani le funzioni biologiche sono spesso ridotte. In questi pazienti è necessaria una maggiore sorveglianza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

• Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o occlusione intestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Reazioni di ipersensibilità note all'irinotecan o a un altro componente di Irinotecan Fresenius.
• Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
• Bilirubina >3 volte il limite superiore dei livelli normali (grado 4) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Grave disfunzione midollare.
• Grado di performance OMS >2.
• Dialisi.

Avvertenze e misure precauzionali

Irinotecan Fresenius deve essere usato esclusivamente sotto la supervisione di medici con sufficiente esperienza nel campo della chemioterapia.

Data la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, Irinotecan Fresenius deve essere prescritto solo dopo avere valutato i benefici attesi rispetto agli eventuali rischi terapeutici:

• nei pazienti che presentano un fattore di rischio, in particolare in quelli con grado di performance OMS = 2;
• nei pazienti che potrebbero non attenersi alle raccomandazioni concernenti il trattamento degli effetti indesiderati (necessità di immediato e prolungato trattamento antidiarroico associato all'assunzione di grandi quantità di liquidi nella diarrea a insorgenza tardiva). Questi pazienti devono essere trattati in ospedale e sottoposti a stretta sorveglianza.

Diarrea a insorgenza tardiva

Se non viene trattata tempestivamente e correttamente, la diarrea a insorgenza tardiva può essere potenzialmente fatale, in particolare se associata a neutropenia.

I pazienti devono essere informati del rischio di «diarrea a insorgenza tardiva», che può verificarsi oltre 24 h dopo la somministrazione e in qualsiasi momento fino al ciclo di trattamento successivo. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di iniziare immediatamente il trattamento e di informare il medico di tale evenienza.

In media, le prime evacuazioni liquide compaiono il giorno 5 dopo l'infusione di irinotecan nello schema posologico «ogni 3 settimane» e il giorno 11 nello schema «settimanale».

I pazienti con rischio aumentato di diarrea sono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale, quelli con leucocitosi e i pazienti con grado di performance OMS ≥2.

Appena compare la prima evacuazione liquida, il paziente deve iniziare ad assumere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti. Inoltre, deve essere iniziata un'idonea terapia antidiarroica. Attualmente viene raccomandata l'assunzione di dosi elevate di loperamide (inizialmente 4 mg, quindi 2 mg ogni 2 h).

Questo schema terapeutico deve proseguire invariato per 12 h dopo l'ultima evacuazione liquida e non deve essere modificato. La loperamide deve essere somministrata per non meno di 12 h e in nessun caso per più di 48 h consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico.

La terapia della diarrea va prescritta dal reparto ospedaliero che utilizza Irinotecan Fresenius. Alla dimissione dall'ospedale, accertarsi di consegnare al paziente una scorta dei medicamenti necessari per iniziare immediatamente il trattamento della diarrea.

La loperamide non deve essere somministrata per profilassi, neppure nei pazienti che hanno manifestato diarrea a insorgenza tardiva dopo trattamenti precedenti.

Un antibiotico orale ad ampio spettro può essere somministrato a scopo profilattico in aggiunta al trattamento antidiarroico nei pazienti che presentano contemporaneamente diarrea e neutropenia grave (conta dei neutrofili <500/mm³).

Nei seguenti casi si raccomanda il ricovero ospedaliero associato a una terapia antibiotica per il controllo della diarrea:

• diarrea associata a febbre;
• diarrea grave che richiede la reidratazione e.v.,
• vomito associato a diarrea a insorgenza tardiva,
• diarrea persistente dopo un trattamento corretto con loperamide a dosi elevate per 48 h.

Nei pazienti che hanno presentato diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (cfr. «Posologia/impiego»).

Ematologia

Durante il trattamento con Irinotecan Fresenius si raccomanda il monitoraggio settimanale dell'emocromo completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia/infezioni e del significato della febbre.

La neutropenia febbrile (temperatura ≥38 °C e conta dei neutrofili ≤1000/mm³) deve essere trattata d'urgenza in ospedale con un antibiotico ad ampio spettro per via endovenosa.

In caso di gravi effetti indesiderati ematologici, ridurre la posologia di Irinotecan Fresenius per le somministrazioni successive (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

I pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia della pelvi devono essere trattati con la dovuta cautela.

Nei pazienti con diarrea grave sussiste un rischio aumentato di infezioni e tossicità ematologica.

Nausea/vomito

Nausea e vomito sono stati segnalati comunemente. Prima di ogni somministrazione di Irinotecan Fresenius si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico. I pazienti con vomito e diarrea a insorgenza tardiva devono essere ricoverati il più presto possibile per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

Qualora compaiano sintomi colinergici acuti (ad es. diarrea immediata e altri sintomi quali iperidrosi, crampi addominali, miosi, aumento della lacrimazione e/o della salivazione), somministrare, salvo controindicazioni, atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) (cfr. «Effetti indesiderati»). È richiesta cautela nei pazienti asmatici. Se, durante un trattamento precedente con Irinotecan Fresenius, si sono già verificate reazioni colinergiche, si raccomanda la somministrazione profilattica di atropina solfato nei cicli successivi.

Pazienti con occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Fresenius fino alla risoluzione dell'occlusione intestinale (cfr. «Controindicazioni»).

Tratto respiratorio

Durante la terapia con irinotecan si è manifestata non comunemente una polmonite interstiziale sotto forma di infiltrati polmonari. La polmonite interstiziale può essere fatale. Sono fattori di rischio le patologie respiratorie preesistenti, l'uso di medicamenti pneumotossici, la radioterapia e il trattamento con fattori stimolanti le colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per eventuali sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Immunosoppressione/Aumentata predisposizione alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti con immunosoppressione dovuta a chemioterapia (irinotecan incluso) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con irinotecan, la somministrazione di vaccini vivi va evitata.

Per quanto riguarda i vaccini inattivati, occorre considerare che l'effetto protettivo può essere ridotto.

Altro

Nei pazienti con sindrome di Gilbert e ridotta capacità di glucuronazione (omozigoti per UGT1A1×28), la dose iniziale va ridotta e l'emocromo va controllato a intervalli periodici.

Casi rari di insufficienza renale, ipotensione, ipovolemia, iponatriemia e insufficienza circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno presentato disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Questo medicamento contiene 45 mg di sorbitolo/ml concentrato per infusione. Poiché contiene sorbitolo (cfr. «Composizione»), Irinotecan Fresenius non deve essere usato in caso di intolleranza congenita al fruttosio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di concentrato per infusione; ciò significa che è pressoché «privo di sodio».

Interazioni

I parametri farmacocinetici di irinotecan somministrato in associazione con 5-FU/acido folinico sono paragonabili a quelli di irinotecan in monoterapia.

Anche in combinazione con bevacizumab e 5-FU/acido folinico non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

Poiché Irinotecan Fresenius possiede attività anticolinesterasica, si ritiene che il blocco neuromuscolare del suxametonio venga prolungato e il blocco neuromuscolare dei bloccanti non depolarizzanti venga antagonizzato.

Inibitori di CYP3A4 e/o inibitori di UGT1A1

Irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 vengono metabolizzati dall'isoenzima del citocromo umano P4503A4 (CYP3A4) e dalla uridina-difosfato-glucuroniltransferasi 1A1 (UGT1A1) (cfr. anche «Farmacocinetica»). La somministrazione concomitante di irinotecan con inibitori di CYP3A4 e/o UGT1A1 può aumentare l'esposizione sistemica a irinotecan o SN-38. Questo aspetto va preso in considerazione in caso di uso concomitante con irinotecan.

Ketoconazolo: la somministrazione concomitante di irinotecan con ketoconazolo riduce in misura statisticamente significativa l'AUC del metabolita acido glutammico e aumenta notevolmente l'AUC del metabolita attivo di irinotecan (SN-38) rispetto alla somministrazione di solo irinotecan.

Inibitori della glucuronazione: con l'uso concomitante di irinotecan con inibitori di UGT1A1, quali atazanavir o erlotinib (atazanavir inibisce anche CYP3A4), l'esposizione sistemica a SN-38 può essere aumentata. Questo aspetto va preso in considerazione in caso di uso concomitante di questi medicamenti.

Induttori di CYP3A4

Anticonvulsivanti: l'uso concomitante di carbamazepina, fenobarbital o fenitoina porta a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di irinotecan e dei suoi metaboliti SN-38 e SN-38-glucuronide.

Iperico (Hypericum perforatum): in uno studio farmacocinetico (n= 5), nel quale sono stati usati congiuntamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di iperico, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di irinotecan (SN-38) è scesa del 42%.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile e pazienti con partner in età fertile

Le pazienti in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan, a causa della possibile genotossicità. Nelle donne in età fertile, il trattamento con irinotecan può essere iniziato solo dopo aver escluso una gravidanza.

I pazienti con partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan, a causa della possibile genotossicità.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'irinotecan in gravidanza. L'irinotecan è teratogeno nel ratto e nel coniglio (cfr. «Dati preclinici»). La somministrazione di irinotecan in una donna in gravidanza può causare danni al feto. L’uso di Irinotecan Fresenius in gravidanza è controindicato.

Allattamento

Nell'animale, l'irinotecan passa nel latte materno.

I dati clinici disponibili sono limitati a una sola paziente. L'irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 sono stati rilevati nel latte di una paziente in allattamento. Gli effetti sui neonati/lattanti non sono noti. A causa della possibile comparsa di gravi reazioni indesiderate nei neonati allattati al seno, il trattamento con irinotecan è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di confusione mentale o disturbi visivi nelle 24 h successive alla somministrazione di Irinotecan Fresenius e avvisati di non guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati principali di Irinotecan Fresenius sono diarrea ed ematotossicità.

La diarrea a insorgenza tardiva, cioè oltre 24 h dopo la somministrazione di Irinotecan Fresenius, è una tossicità limitante la dose di Irinotecan Fresenius. Negli studi clinici, la prima evacuazione liquida con lo schema posologico «ogni 3 settimane» è comparsa in media il giorno 5 e con lo schema «settimanale» il giorno 11 dopo l'infusione di Irinotecan Fresenius.

La neutropenia è un effetto tossico limitante la dose. La neutropenia è stata reversibile e non cumulativa. Il tempo medio al nadir è stato di 8 giorni sia in monoterapia, sia nella terapia combinata.

I seguenti effetti indesiderati, considerati eventualmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan, sono stati segnalati in un totale di 765 pazienti con la posologia raccomandata di 350 mg/m² ogni 3 settimane in monoterapia. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato con lo schema posologico settimanale in monoterapia in 193 pazienti con una posologia di 125 mg/m² e in associazione con 5-FU/acido folinico (199 pazienti: 180 mg/m² ogni 2 settimane o 80 mg/m² a settimana).

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Tumori benigni, maligni e aspecifici (cisti e polipi compresi)

È stato segnalato un caso di leucemia promielocitica acuta con segni indicativi di leucemia secondaria; il paziente era stato pretrattato con altri citostatici e radioterapia; dopo la somministrazione di irinotecan ha ricevuto altre terapie a base di platino.

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è stata osservata in monoterapia nel 78,7% dei pazienti; nel 22,6% di questi pazienti era di grado 4 (conta dei neutrofili <500/mm³). Dei cicli valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili <1000/mm³, di cui il 7,6% con conta dei neutrofili <500/mm³. Il recupero completo è stato raggiunto in genere entro il giorno 22.

Nella terapia combinata, la neutropenia è stata osservata nel 79,5% dei pazienti e nell'8,7% dei casi era grave.

La neutropenia febbrile è stata segnalata comunemente. Comunemente sono stati osservati episodi infettivi, in genere associati a neutropenia grave, e in due casi sono stati fatali.

L'anemia è stata osservata in monoterapia nel 58,7% circa dei pazienti (emoglobina <8 g/dl nell'8% dei casi e<6,5 g/dl nello 0,9% dei casi).

Nella terapia combinata è stata osservata anemia nel 96,5% dei pazienti (3% con emoglobina <8 g/dl).

La trombocitopenia (<100'000/mm³) è stata segnalata comunemente in monoterapia (complessivamente nel 7,4% dei pazienti trattati, 1,8% dei cicli di trattamento) (conta dei trombociti <50'000/mm³ nello 0,9% dei pazienti e 0,2% dei cicli). In quasi tutti i pazienti si è osservato un recupero entro il giorno 22. Nella terapia combinata è stata osservata trombocitopenia (<100'000/mm³) nel 30,3% dei pazienti e nel 20,4% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50'000/mm³).

Il recupero completo è stato raggiunto in genere entro 7-8 giorni.

Dopo l'introduzione sul mercato di irinotecan è stato segnalato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi anti-trombociti.

Infezioni ed infestazioni

Sono state segnalate infezioni batteriche, micotiche e virali. La frequenza complessiva delle infezioni è «molto comune».

Le infezioni opportunistiche micotiche comprendono aspergillosi broncopolmonare, polmonite da Pneumocystis jirovecii e Candida. Le infezioni opportunistiche virali comprendono riattivazione di epatite B, herpes zoster, influenza, polmonite da citomegalovirus e colite. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario

Non comunemente sono state osservate reazioni allergiche lievi e, raramente, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipokaliemia, in genere associata a diarrea e vomito.

Patologie del sistema nervoso

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi molto rari di disturbi transitori del linguaggio associati all'infusione di irinotecan.

Patologie cardiache e vascolari

Sono stati segnalati casi non comuni di ipotensione e scompenso cardiocircolatorio. Soprattutto nei pazienti con cardiopatia preesistente, altri fattori di rischio noti per cardiopatie o pregressa chemioterapia citotossica sono stati osservati eventi di ischemia miocardica dopo terapia con irinotecan.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comunemente sono stati osservati infiltrati polmonari dovuti a polmonite interstiziale o polmonite. È stato osservato affanno a insorgenza precoce.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di singhiozzo.

Patologie gastrointestinali

Diarrea grave è stata osservata in monoterapia nel 20% dei pazienti, nella terapia combinata nel 21,6% dei pazienti (7,4% dei cicli).

Nausea grave e vomito grave sono stati osservati molto comunemente nel 10% circa dei pazienti in monoterapia nonostante il trattamento antiemetico, nella terapia combinata sono stati osservati comunemente nel 3,5% e 5% dei pazienti, rispettivamente.

In presenza di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi sono stati segnalati casi rari di insufficienza renale, ipovolemia, iponatriemia, ipotensione e scompenso circolatorio.

Stipsi associata a irinotecan e/o loperamide è stata osservata comunemente (in meno del 10% dei pazienti). Sono stati riferiti casi non comuni di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale. Sono stati riferiti casi rari di perforazione intestinale e colite incluse tiflite, colite ischemica e ulcerativa.

Raramente sono stati riferiti casi di colite pseudomembranosa, con un caso di origine batterica documentata (Clostridium difficile).

Sono stati riferiti altri effetti indesiderati lievi (non comuni o comuni) quali anoressia, dolore addominale e stomatite.

Sono stati osservati casi rari di pancreatite sintomatica o aumento asintomatico degli enzimi pancreatici e megacolon.

In casi molto rari è stato riferito un aumento transitorio delle amilasi, in parte con aumento transitorio delle lipasi.

Affezioni epatobiliari

In monoterapia è stato osservato un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina in presenza di progressione di metastasi epatiche nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente.

Nella terapia combinata è stato osservato un aumento transitorio dei livelli sierici (gradi di tossicità 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 18,9%, 12,0%, 10,7% e 11,5% dei pazienti, rispettivamente (in presenza di progressione di metastasi epatiche). Un aumento transitorio dei livelli sierici di grado 3 è stato osservato nello 0,5%, 1%, 0% e 0,5% dei pazienti. Non è stato osservato alcun aumento di grado 4.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

La perdita di capelli è stata molto comune e reversibile: 60% in monoterapia e 51,3% nella terapia combinata. Non comunemente sono state riferite lievi reazioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riferiti contrazioni o crampi muscolari e parestesie a insorgenza precoce.

Patologie renali e urinarie

Sono stati riferiti casi non comuni di insufficienza renale.

Un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La sindrome colinergica acuta transitoria è stata molto comune (42,5%) e di entità grave nel 9% dei pazienti in monoterapia e nell'1,5% dei pazienti in terapia combinata. I sintomi principali erano diarrea immediata e altri sintomi quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi della vista, miosi, aumento della lacrimazione e della salivazione durante l'infusione di irinotecan o entro le 24 h successive (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Astenia marcata è stata osservata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia e nel 6,5% dei pazienti in terapia combinata. Negli studi di fase II, l'astenia è stata marcata nel 17,6% dei pazienti. La correlazione causale con irinotecan non è stata studiata. Febbre non associata a infezione o neutropenia grave è stata osservata nel 12% dei pazienti in monoterapia e nel 7,5% nella terapia combinata.

Reazioni nella sede di somministrazione sono state riferite non comunemente.

Terapia combinata con cetuximab

Gli effetti indesiderati riportati in questa rubrica si riferiscono a irinotecan. Non vi sono indizi che cetuximab possa influenzare il profilo degli effetti indesiderati di irinotecan o viceversa. Gli effetti indesiderati aggiuntivi osservati in associazione con cetuximab sono quelli attesi con cetuximab (ad esempio reazioni cutanee >80%). Consultare pertanto anche l'informazione professionale di Erbitux.

Terapia combinata con bevacizumab

Il rischio principale associato alla somministrazione di irinotecan congiuntamente a bevacizumab, 5-FU e acido folinico è stata l'ipertensione di grado 3.

Inoltre, è stato osservato un aumento di diarrea e leucopenia di grado 3 e 4 nella quadrupla terapia combinata rispetto ai pazienti trattati con solo irinotecan/5-FU/acido folinico. Per informazioni sugli effetti indesiderati di bevacizumab, consultare l'informazione professionale di Avastin.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio con dosi fino a circa due volte superiori rispetto alla dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali.

Gli effetti indesiderati più significativi osservati in questi casi sono stati neutropenia grave e diarrea.

Non è noto alcun antidoto per Irinotecan Fresenius. Si raccomanda di adottare misure di supporto ottimali per evitare la disidratazione conseguente alla diarrea e per trattare le complicanze infettive.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX19

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Irinotecan è un citostatico e un derivato semisintetico della camptotecina. Irinotecan è un inibitore specifico della DNA-topoisomerasi I. L'inibizione di tale enzima induce rotture della catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è risultata tempo-dipendente e specifica per la fase S.

Nella maggior parte dei tessuti, l'azione delle carbossilesterasi porta alla formazione del metabolita SN-38, un metabolita attivo dell'irinotecan. SN-38 è più attivo dell'irinotecan in termini di inibizione della topoisomerasi I purificata, e maggiormente citotossico nei confronti di diverse linee cellulari tumorali murine e umane.

Irinotecan possiede un'ampia attività antitumorale in vivo nei confronti di modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e SC-16). Irinotecan è efficace anche contro tumori che esprimono la glicoproteina P (MDR) (leucemia P388 resistente a vincristina e doxorubicina).

Un altro effetto farmacologico rilevante dell'irinotecan è l'attività anticolinesterasica.

Efficacia clinica

In monoterapia (terapia di seconda linea)

Negli studi clinici, più di 980 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano risposto a una precedente terapia con 5-fluorouracile (5-FU) sono stati trattati con lo schema posologico «ogni 3 settimane». In 2 studi di fase III, irinotecan è risultato significativamente più efficace in termini di sopravvivenza mediana rispetto alla «migliore terapia di supporto» o al 5-FU (9,2 vs 6,5 mesi e 10,8 vs 8,5 mesi, rispettivamente).

Nella terapia combinata con 5-FU/acido folinico (terapia di prima linea)

In uno studio di fase III, 385 pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto non trattati precedentemente sono stati trattati con irinotecan + 5-FU/acido folinico o solo 5-FU/acido folinico secondo lo schema posologico «ogni 2 settimane» (DeGramont/dGM) o «settimanale» (AIO) (cfr. «Posologia/impiego»). Il tasso di risposta (popolazione ITT) è stato significativamente maggiore con irinotecan e 5-FU/acido folinico rispetto al solo 5-FU/acido folinico (34,8% vs 21,9%). Per quanto riguarda lo schema posologico, le percentuali sono state del 39,6% vs 25,0% (n= 97 pazienti) per lo schema «settimanale» (AIO) e 33,1% vs 21,0% (n= 288 pazienti) per lo schema «ogni 2 settimane» (dGM). La sopravvivenza globale mediana in tutti i pazienti randomizzati è stata significativamente più lunga nel gruppo di pazienti trattati con irinotecan e 5-FU/acido folinico rispetto al gruppo di pazienti trattato con 5-FU/acido folinico (16,8 vs 14,0 mesi; p= 0,028). Per quanto riguarda lo schema posologico, i valori sono stati di 19,2 vs. 14,1 mesi per lo schema «settimanale» (AIO) e 15,6 vs. 13,0 mesi per lo schema «ogni 2 settimane» (dGM).

Nella terapia combinata con cetuximab

Vedere l'informazione professionale di Erbitux.

Nella terapia combinata con bevacizumab

Vedere l'informazione professionale di Avastin.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di irinotecan e SN-38 (metabolita attivo) è stata valutata nell'ambito di studi di fase I e II condotti in 163 pazienti dopo infusione endovenosa di 30 minuti con lo schema posologico «ogni 3 settimane» e dosi di 100–750 mg/m², nonché in 235 pazienti dopo infusione endovenosa di 90 minuti con lo schema posologico «settimanale» e dosi di 50–180 mg/m². La farmacocinetica di irinotecan è risultata simile con i due schemi posologici. Con entrambi gli schemi posologici è stata osservata un'ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici di SN-38.

Con lo schema posologico «ogni 3 settimane» alla dose raccomandata di 350 mg/m² (n= 47), i livelli plasmatici massimi (C_max) sono stati in media di circa 6,2 µg/ml per irinotecan e circa 92 ng/ml per SN-38. I relativi valori di AUC sono stati, rispettivamente, di circa 24,8 e 0,56 µg h/ml.

Con lo schema posologico «settimanale» alla dose raccomandata di 125 mg/m² (n= 64), i livelli plasmatici massimi (C_max) sono stati in media di circa 1,7 µg/ml per irinotecan e 26 ng/ml per SN-38. I relativi valori di AUC sono stati, rispettivamente, di circa 10,2 e 0,23 µg h/ml.

Non sono stati osservati indizi di accumulo di irinotecan o SN-38.

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di SN-38 sono state raggiunte da 30 a 90 minuti dopo la fine dell'infusione.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) è stato in media di 150 l/m².

Il legame con le proteine plasmatiche misurato in vitro è stato del 65% circa per irinotecan e del 95% circa per SN-38.

Irinotecan è rilevabile quantitativamente nella saliva, nel sudore e nel liquido pleurico.

Attualmente non è noto se negli esseri umani irinotecan passi nel liquor o nella placenta o sia escreto nel latte materno. Dopo somministrazione di irinotecan marcato con ¹⁴C nel ratto, è stata rilevata una bassa radioattività nel sistema nervoso centrale, nella placenta e nel latte.

Metabolismo

Irinotecan (CPT-11) è ampiamente metabolizzato da diversi sistemi enzimatici: l'idrolisi ad opera delle carbossilesterasi trasforma l'irinotecan nel metabolita attivo SN-38, il metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4 in corrispondenza dell'anello terminale piperidinico porta alla formazione di diversi prodotti di ossidazione farmacologicamente inattivi, uno dei quali può essere idrolizzato dalle carbossilesterasi a SN-38, e la glucuronidazione mediata da UGT1A1 trasforma SN-38 nel metabolita inattivo SN-38 glucuronide (SN-38G).

Nel plasma si rileva prevalentemente irinotecan immodificato, seguito dal derivato dell'acido glutammico, dal SN-38 glucuronide e da SN-38.

Eliminazione

La riduzione dei livelli plasmatici di irinotecan è compatibile con un modello a 2 o 3 compartimenti.

La clearance corporea totale è in media di 15 l/h/m², l'emivita terminale è di 10 h.

Più del 50% della dose somministrata e.v. viene escreto in forma immodificata, per il 33% nelle feci e per il 22% nelle urine.

SN-38 glucuronide è escreto per via biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan).

Alla secrezione biliare di irinotecan e dei suoi metaboliti partecipano i sistemi di efflusso ATP-dipendenti MRP-2 e MXR.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Funzionalità epatica limitata

La farmacocinetica di irinotecan è stata studiata in 33 pazienti tumorali con compromissione della funzionalità epatica. La clearance diminuisce in modo esponenziale con l'aumento della bilirubina e della fosfatasi alcalina. Nei pazienti con bilirubinemia compresa tra 1,5 e 3 volte il limite superiore normale, la clearance di irinotecan è ridotta di circa il 40%. In questi pazienti, una dose ridotta di irinotecan di 200 mg/m² induce un'esposizione analoga a quella di una dose di 350 mg/m² nei pazienti oncologici con parametri epatici nella norma.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con insufficienza renale.

Dati preclinici

Mutagenicità

La mutagenicità di irinotecan e SN-38 è stato mostrato in vitro con il test delle aberrazioni cromosomiche in cellule CHO e in vivo con il test del micronucleo nel topo. Nel test di Ames, tuttavia, non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Nei ratti trattati una volta a settimana per 13 settimane con una dose massima di 150 mg/m² di superficie corporea (meno della metà della dose raccomandata per l'uomo) non sono stati osservati tumori associati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità

Gli studi condotti su ratti e conigli hanno evidenziato effetti indesiderati (embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità).

Allattamento

Nei ratti in allattamento è stato rilevato irinotecan marcato con C¹⁴ nel latte.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Finora non sono note incompatibilità. Irinotecan Fresenius non deve essere miscelato con altri medicamenti o soluzioni per infusione diverse da quelle raccomandate.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Irinotecan Fresenius non contiene conservanti e pertanto la soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo il prelievo dal flaconcino e la diluizione. Se la preparazione è avvenuta in condizioni rigorosamente asettiche, la soluzione per infusione può essere conservata per un massimo di 12 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) e per un massimo di 24 ore in frigorifero (da 2°C a 8 °C) prima della somministrazione.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione per i citostatici

Per la manipolazione di Irinotecan Fresenius, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento, seguire le procedure valide per i citostatici.

Preparazione e uso della soluzione per infusione

Aspirare in condizioni asettiche la quantità richiesta di Irinotecan Fresenius dal flaconcino con una siringa graduata e trasferirla in un flacone per infusione da 250 ml o in una sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%. Mescolare accuratamente Irinotecan Fresenius e la soluzione per infusione mediante rotazione manuale.

Irinotecan Fresenius non deve essere miscelato con altri medicamenti o con altre soluzioni per infusione!

Somministrare Irinotecan Fresenius mediante infusione di 30-90 minuti in una vena periferica o centrale. Non somministrare in bolo o mediante infusione di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

Numero dell'omologazione

61246 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Excipients

Sorbitolum (E420) 45 mg/ml, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion: 20 mg/ml.

Flacon: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml et 500 mg/25 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Irinotecan Fresenius en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.

Irinotecan Fresenius en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par 5-FU (traitement de 2^e ligne).

En association avec le cétuximab, Irinotecan Fresenius est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor) après échec d'un traitement cytotoxique incluant Irinotecan Fresenius.

Posologie/Mode d’emploi

Après dilution, Irinotecan Fresenius est administré en perfusion intraveineuse. Pour la préparation correcte et le mode d'emploi de la solution pour perfusion, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Adultes

En monothérapie (traitement de 2^e ligne)

Administration «toutes les 3 semaines»

La dose recommandée est de 350 mg/m², administrés par perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines.

Administration «hebdomadaire»

La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotecan Fresenius administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. Lorsqu'Irinotecan Fresenius est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit «toutes les 3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.

En association avec 5-FU/AF (traitement de 1^e ligne)

Administration «hebdomadaire» (AIO)

Perfusion intraveineuse de 80 mg/m² d'Irinotecan Fresenius en 30–90 minutes, suivi d'AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2,3 g/m² en perfusion de 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.

Administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM)

Toutes les 2 semaines au jour 1, perfusion intraveineuse de 180 mg/m² d'Irinotecan Fresenius en 30–90 min, une fois, suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.

En association avec le cétuximab

La posologie d'Irinotecan Fresenius correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Irinotecan Fresenius doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab.

Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab

Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.

Durée du traitement

Le traitement par Irinotecan Fresenius doit être poursuivi jusqu'à une progression objective de la maladie ou une apparition d'effets indésirables inacceptables.

Instructions posologiques particulières

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Irinotecan Fresenius doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'Irinotecan Fresenius et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie d'Irinotecan Fresenius et/ou de 5-FU devra être réduite de 15 à 20% lors du prochain cycle en cas de survenue des effets indésirables suivants:

• toxicité hématologique: neutropénie de grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie de grade 3–4 et fièvre de grade 2–4), thrombocytopénie et leucopénie de grade 4;
• toxicité non hématologique de grade 3–4.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'existe aucune étude chez les patients atteints d'insuffisance hépatique évaluée d'après le score de Child Pugh.

Chez les patients ayant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, une surveillance fréquente de la formule sanguine devra être réalisée pour ces patients et la dose devra être réduite comme suit:

Monothérapie

Administration «hebdomadaire»

• Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «ULN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 60 mg/m².
• Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois l'ULN (grade 2): dose initiale 60 mg/m².
• Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 40 mg/m²

Administration «toutes les 3 semaines»

• Chez les patients ayant une bilirubine ≤1.5 fois l'ULN (grade 1), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• Chez les patients ayant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2), la dose recommandée d'Irinotecan Fresenius est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• Les patients ayant une bilirubine >3.0 fois l'ULN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotecan Fresenius (voir «Contre-indications»).

En association

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un tel traitement en association n'est pas recommandé.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation d'Irinotecan Fresenius chez de tels patients doit se faire avec prudence. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la tolérance de Irinotecan Fresenius n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L'utilisation n'est donc pas recommandée.

Patients âgés

Il n'a pas été effectué d'études pharmacocinétiques chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus intense (cf. «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• Réactions d'hypersensibilité connues à l'irinotécan ou à un autre composant d'Irinotecan Fresenius.
• Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Bilirubinémie >3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• Insuffisance médullaire sévère.
• Indice de performance de grade OMS >2.
• Dialyse.

Mises en garde et précautions

Irinotecan Fresenius ne doit être administré que sous la direction de médecins expérimentés dans la chimiothérapie anticancéreuse.

Étant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotecan Fresenius ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après évaluation du bénéfice escompté et des éventuels risques thérapeutiques:

• chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2;
• chez les patients qui ne suivent éventuellement pas les recommandations relatives au traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.

Diarrhée tardive

Si la diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration et à tout moment jusqu'au prochain cycle. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.

En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5^e jour après la perfusion de l'irinotécan lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11^e jour lors de l'administration «hebdomadaire».

Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS est ≥2.

Dès la première selle liquide, le patient soit se mettre à boire abondamment des boissons riches en électrolytes. De surcroît, un traitement antidiarrhéique adapté doit être débuté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures).

Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 heures après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 heures et, en aucun cas, pendant plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotecan Fresenius est administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même aux patients chez lesquels une diarrhée tardive est apparue lors de précédents traitements.

Une administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, est possible chez les patients ayant une diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).

Une hospitalisation associée à une antibiothérapie est recommandée pour le contrôle de la diarrhée dans les cas suivants:

• en cas de diarrhée associée à une fièvre;
• en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire;
• en cas de vomissements avec une diarrhée tardive;
• en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 heures.

Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la dose lors des cycles ultérieurs (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hématologie

Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement par Irinotecan Fresenius. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.

En cas de neutropénie fébrile (température ≥38 °C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³), il faut procéder à un traitement d'urgence en milieu hospitalier, en administrant un antibiotique à large spectre par voie intraveineuse.

En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose d'Irinotecan Fresenius doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir ««Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables»).

Le traitement des patients ayant subi une irradiation pelvienne doit se faire avec une prudence accrue.

Les patients présentant de fortes diarrhées sont exposés à un risque accru d'infections et de toxicité hématologique.

Nausées/Vomissements

Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Il est recommandé d'administrer un traitement prophylactique avec un antiémétique avant chaque administration d'Irinotecan Fresenius. Les patients atteints de vomissements et de diarrhée tardive doivent être traités dès que possible en milieu hospitalier.

Syndrome aigu de type cholinergique

En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par ex. diarrhée précoce et divers autres symptômes tels qu'hyperhidrose, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'un traitement précédent par Irinotecan Fresenius, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cycles ultérieurs.

Patients présentant une occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par Irinotecan Fresenius tant que l'occlusion intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).

Tractus respiratoire

Une pneumonie interstitielle se manifestant sous la forme d'infiltrats pulmonaires est occasionnellement survenue au cours d'un traitement par l'irinotécan. Une pneumonie interstitielle peut avoir une évolution fatale. Les facteurs de risque sont une affection pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, une radiothérapie et un traitement par des facteurs de stimulation des colonies. Les patients qui présentent ces facteurs de risque devront, avant et pendant un traitement par l'irinotécan, faire l'objet d'un contrôle étroit quant à la survenue de symptômes respiratoires.

Effet immunosuppresseur/Augmentation de la susceptibilité aux infections

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris l'irinotécan) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous irinotécan.

Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.

Divers

La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être régulièrement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert avec une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1×28).

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de défaillance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté une déshydratation associée à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie (voir «Effets indésirables»).

Ce médicament contient 45 mg/ml de solution à diluer pour perfusion. Comme Irinotecan Fresenius contient du sorbitol (voir «Composition»), il ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml de solution à diluer pour perfusion, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan associé au 5-FU/AF sont comparables à ceux observés en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a non plus été observée lors de l'association avec le bévacizumab ou le 5-FU/AF.

Du fait de l'activité anticholinestérase d'Irinotecan Fresenius, il y a tout lieu de penser qu'il prolonge les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et antagonise le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou inhibiteurs de l'UGT1A1

L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.

Kétoconazole: L'administration simultanée d'Irinotecan Fresenius et de kétoconazole entraîne une diminution statistiquement significative de l'AUC du métabolite de l'acide aminopentanoïque et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à l'administration seule d'irinotécan.

Inhibiteurs de la glucuronidation: En cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.

Inducteurs du CYP3A4

Anticonvulsivants: L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.

Millepertuis (Hypericum perforatum): Lors d'une étude pharmacocinétique (n= 5), l'administration concomitante de 350 mg/m² d'irinotécan et de 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum) a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer et patients dont les partenaires sont en âge de procréer

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par irinotécan ne doit débuter que lorsque toute grossesse éventuelle a pu être exclue.

Les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan.

Grossesse

Il n'existe aucune étude adaptée et bien contrôlée sur l'administration d'irinotécan chez les femmes enceintes. L'irinotécan s'est avéré tératogène chez les rats et les lapins (voir «Données précliniques»). L'administration chez la femme enceinte peut nuire au fœtus. L'utilisation d'Irinotecan Fresenius est contre-indiquée pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel.

Les données cliniques disponibles se limitent à une seule patiente. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, ont été décelés dans le lait d'une patiente allaitante. Les effets sur les nouveau-nés/nourrissons sont inconnus. Comme d'éventuelles réactions indésirables graves ne peuvent être exclues chez les nourissons allaités, le traitement par irinotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients doivent être rendus attentifs à la possibilité de survenue de confusion ou de troubles de la vision dans les 24 heures qui suivent l'administration d'Irinotecan Fresenius; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables principaux d'Irinotecan Fresenius sont la diarrhée et l'hématotoxicité.

La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration d'Irinotecan Fresenius, constitue la toxicité dose-limitante d'Irinotecan Fresenius. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5^e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11^e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'Irinotecan Fresenius.

La neutropénie constitue un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de l'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).

Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1'000), rare (<1/1'000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté avec des indices de leucémie secondaire. Le patient qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et une radiothérapie, a été traité par l'irinotécan et ensuite par d'autres thérapies contenant des substances à base de platine.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78,7% des patients; chez 22,6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Parmi les cycles évaluables, 18% ont eu un nombre de neutrophiles <1000/mm³ et dont 7,6% un nombre de neutrophiles <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22^e jour.

En association, une neutropénie a été observée chez 79,5% des patients et a été sévère dans 8,7% des cas.

Une neutropénie fébrile a été fréquemment rapportée. Des épisodes infectieux ont été fréquemment observés et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère et ont entraîné deux décès.

Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58,7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6,5 g/dl dans 0,9% des cas).

En association, une anémie a été rapportée chez 96,5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).

En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (au total chez 7,4% des patients traités et 1,8% des cycles) et un nombre de thrombocytes <50'000/mm³ a été observé chez 0,9% des patients et 0,2% des cycles. Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22^e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) est observée chez 30,3% des patients et 20,4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.

La récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires a été rapporté après la mise sur le marché de l'irinotécan.

Infections et infestations

Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquent».

Les infections fongiques opportunistes englobent l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose. Les infections virales opportunistes englobent la réactivation de l'hépatite B, le zona, la grippe, la pneumonie à cytomégalovirus et la colite. Certains de ces cas ont été d'issue fatale.

Affections du système immunitaire

Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été observées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.

Affections du système nerveux

Après la mise sur le marché, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan.

Affections cardiaques et vasculaires

Des cas occasionnels d'hypotension et de défaillance cardio-circulatoire ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par l'irinotécan a surtout été observée chez les patients présentant une affection cardiaque préexistante ou d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques et chez les patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique antérieure.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des infiltrats pulmonaires liés à une pneumonie interstitielle ou à une pneumonie ont été observés occasionnellement. Une dyspnée précoce a été rapportée.

Des cas de hoquet ont été signalés depuis la commercialisation.

Affections gastro-intestinales

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21,6% des patients en association (7,4% des cycles).

Les nausées et les vomissements sévères ont été observés très fréquemment en monothérapie, chez environ 10% des patients, malgré un traitement antiémétique, et fréquemment en association, chez 3,5% resp. 5% des patients.

Une insuffisance rénale, une hypovolémie, une hyponatrémie, une hypotension et une défaillance circulatoire ont rarement été rapportées en cas de déshydratation liée à une diarrhée et/ou à des vomissements ou une septicémie.

Une constipation en relation avec l'irinotécan et/ou le lopéramide est fréquemment observée (chez moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés. De rares cas de perforation intestinale et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative, ont été rapportés.

Des cas de colite pseudomembraneuse ont rarement été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).

D'autres effets indésirables légers (occasionnels à fréquents) tels qu'anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été rapportés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou d'élévation asymptomatique des enzymes pancréatiques et de mégacôlon ont été observés.

Dans de très rares cas, une élévation passagère des amylases avec, en partie, une élévation passagère des lipases ont été rapportées.

Affections hépatobiliaires

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51,3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des contractions musculaires précoces ou crampes et des paresthésies ont été rapportées.

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas occasionnels d'insuffisance rénale ont été rapportés.

Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire, s'est très fréquemment (42,5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).

Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités par monothérapie et chez 6,5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17,6% des patients. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ni neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7,5% des patients traités par association.

Des réactions au site d'administration ont été rapportées occasionnellement.

En association avec le cétuximab

Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (p.ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab

Une hypertension de grade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.

En outre, une augmentation de la diarrhée et de la leucopénie de degré 3 et 4 a été constatée chez les patients traités par la quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique. Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des surdosages pouvant éventuellement mettre la vie en danger ont été rapportés après des doses atteignant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée. Les principaux effets indésirables observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée.

Il n'existe aucun antidote connu pour Irinotecan Fresenius. Il faut prendre toutes les mesures de soutien nécessaires pour prévenir une déshydratation due à la diarrhée ou pour traiter une complication infectieuse.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XX19

Mécanisme d'action

L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des cassures simple brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

Dans la plupart des tissus, l'irinotécan est métabolisé par les carboxylestérases en un métabolite actif, le SN-38. Celui-ci est plus actif que l'irinotécan pour inhiber la topoisomérase I purifiée et également plus cytotoxique que celui-ci sur diverses lignées de cellules tumorales murines ou humaines.

L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo dans des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également efficace contre les tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Un autre effet pharmacologique important de l'irinotécan est son activité anti-acétylcholinestérasique.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

En monothérapie (traitement de 2^e ligne)

Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints de cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-fluorouracile (5-FU) et traités selon le schéma d'administration «toutes les 3 semaines». Dans 2 essais cliniques de phase III, irinotécan versus «soins palliatifs» et versus 5-FU, l'irinotécan s'est avéré significativement plus efficace en termes de survie médiane (9,2 versus 6,5 mois, resp. 10,8 versus 8,5 mois).

En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de 1^re ligne)

Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients non prétraités et souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité par irinotécan + 5-FU/AF ou par 5-FU/AF seul, selon le schéma d'administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM) ou selon le schéma «hebdomadaire» (AIO) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (population ITT) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui sous 5-FU/AF seul (34,8% versus 21,9%). Selon le schéma de traitement, les taux sont de 39,6% versus 25,0% (n= 97 patients) pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et 33,1% versus 21,0% (n= 288 patients) pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par irinotécan et 5-FU/AF que dans le groupe traité par 5-FU/AF (16,8 versus 14,0 mois; p= 0,028). Selon le schéma de traitement, les taux sont de 19,2 mois versus 14,1 mois pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et de 15,6 mois versus 13,0 mois pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM).

En association avec le cétuximab

Voir l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab

Voir l'information professionnelle d'Avastin.

Pharmacocinétique

Absorption

Au cours d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été évaluée chez 163 patients traités par une perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par une perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². La pharmacocinétique de l'irinotécan a été comparable avec les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.

Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la dose recommandée de 350 mg/m² (n= 47), les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) de l'irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de l'ordre de 6,2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des AUC correspondantes de 24,8 et 0,56 µg h/ml.

Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m² (n= 64), les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) de l'irinotécan et du SN-38 ont été respectivement de l'ordre de 1,7 µg/ml et 26 ng/ml avec des AUC correspondantes de 10,2 et 0,23 µg h/ml.

Aucune accumulation de l'irinotécan ou du SN-38 n'a été observée.

La concentration plasmatique maximale (C_max) de SN-38 est atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.

Absorption

Sans objet.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd_ss) a été en moyenne de 150 l/m².

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques mesuré in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.

L'irinotécan peut être décelé quantitativement dans la salive, la sueur et le liquide pleural.

Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, le placenta et le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C¹⁴.

Métabolisme

L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif SN-38 glucuronidé (SN-38G). L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé d'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.

Élimination

La décroissance plasmatique de l'irinotécan est biphasique ou triphasique.

La clairance corporelle totale est en moyenne de 15 l/h/m² et la demi-vie d'élimination terminale de 10 h.

Plus de 50% de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans les fèces et 22% dans les urines.

Le SN-38 glucuronidé est éliminé par voie biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan).

Les transporteurs ATP-dépendants MRP-2 et MXR prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale, la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Troubles de la fonction rénale

Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Mutagénicité

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes in vitro dans le test d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ainsi que in vivo dans le test du micronoyau chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Carcinogénicité

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² de surface corporelle (dose inférieure à la moitié de la dose recommandée chez l'homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité

Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité).

Lactation

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C¹⁴ a été détecté dans le lait.

Remarques particulières

Incompatibilités

On ne connaît à ce jour aucune incompatibilité. Irinotecan Fresenius ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou avec d'autres solutions pour perfusion que celles recommandées.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune donnée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Irinotecan Fresenius ne contenant pas de conservateur, la solution doit être administrée immédiatement après le prélèvement du flacon-ampoule et la dilution. Dans la mesure où la solution pour perfusion a été préparée dans des conditions d'asepsie strictes, elle doit être administrée dans les 12 heures suivant le début de la préparation en cas de conservation à température ambiante (15–25 °C) et dans les 24 heures suivant le début de la préparation en cas de conservation au réfrigérateur (2 °C bis 8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Remarque concernant les cytostatiques

Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation d'Irinotecan Fresenius, de la préparation de la solution pour perfusion et de l'élimination du produit.

Préparation et utilisation de la solution pour perfusion

À l'aide d'une seringue graduée, prélever du flacon-ampoule la quantité voulue d'Irinotecan Fresenius immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9% soit une solution de glucose à 5%. Mélanger soigneusement Irinotecan Fresenius avec la solution pour perfusion par rotation manuelle.

Irinotecan Fresenius ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solutions pour perfusion!

Irinotecan Fresenius est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.

Numéro d’autorisation

61246 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.