Jivi Trockensubstanz 1000 Ie C Solv Set

Zusammensetzung

Wirkstoff

Damoctocog alfa Pegol (PEGylierter B‑Domänen-deletierter rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor-VIII [PEG-BDD-rFVIII]).

Hilfsstoffe

Pulver: Saccharum, Histidinum, Glycinum, Natrii chloridum, Calcii chloridum, Polysorbatum 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt).

Lösungsmittel

2.5 ml Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes Pulver und Wasser für Injektionszwecke als Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE, 2000 IE oder 3000 IE pro Durch­stechflasche. Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 100 IE/ml, 200 IE/ml, 400 IE/ml, 800 IE/ml oder 1200 IE/ml. Die Aktivität (IE) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopöe beschriebenen chromogenen Tests bestimmt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten (PTPs) ≥12 Jahre mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).

Jivi enthält keinen von Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung und die Dauer der Faktor-VIII-Substitution richten sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten (abhängig vom Gewicht des Patienten, dem Grad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung und gewünschtem Faktor-VIII-Plasmaspiegel).

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosierung basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 IE Faktor-VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1.5% bis 2.5% – bezogen auf den Normalwert – anhebt.

Die klinische Wirkung von Faktor-VIII ist das wichtigste Element, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Die maximal empfohlene Dosis pro Injektion beträgt etwa 6000 IE.

Unter bestimmten Umständen können mehr Jivi-Einheiten als berechnet notwendig sein, um zufriedenstellende klinische Ergebnisse zu erzielen. Wird der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht oder wird die Blutung mit der errechneten Dosis nicht beherrscht, ist an das Vorhandensein eines Faktor-VIII-Inhibitors oder eines anti-PEG-Antikörpers zu denken.

Behandlung nach Bedarf

Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (% oder IE/dl) × Kehrwert der erwarteten/beobachteten Recovery.

Die für das Erreichen der Hämostase erforderliche Dosierung hängt von der Art und dem Schweregrad der Blutungsepisode ab.

Bei den folgenden Blutungsereignissen darf die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den (in [% des Normwerts] [IE/dl]) angegebenen Plasma-Aktivitätswert absinken. Die nachstehende Tabelle (Tabelle 1) kann als Dosierungsleitfaden bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen herangezogen werden.

Tabelle 1

Therapieüberwachung

Während der Behandlung wird eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen, um zu bestätigen, dass adäquate Faktor-VIII-Werte erreicht werden. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor-VIII unterscheiden und unterschiedliche Halbwertszeiten und Recovery aufweisen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Bei einer auf dem Körpergewicht basierenden Dosierung kann eine Anpassung für unter- oder übergewichtige Patienten erforderlich sein. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung des Blutgerinnungsstatus (Faktor-VIII-Aktivität) unerlässlich.

Prophylaxe

Alle Therapieentscheidungen zur Ermittlung des geeigneten Prophylaxeschemas sind gemäss der klinischen Einschätzung auf Basis der Charakteristika und des Therapieansprechens des einzelnen Patienten zu treffen.

Die empfohlene Anfangsprophylaxe ist 30-40 IE/kg 2× pro Woche. Basierend auf der Blutungshäufigkeit des Patienten können 45-60 IE/kg alle 5 Tage angewendet werden.

Jivi kann weiter individuell auf weniger häufigere Dosierung z.B. 60 IE/kg alle 7 Tage eingestellt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Jivi wird nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Ansprechen jedes einzelnen Patienten richten.

Dosierung bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos der Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.

Zuvor unbehandelte Patienten:

Jivi darf nicht bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion/eingeschränkte Leberfunktion:

Eine Dosisanpassung wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz/Leberinsuffizienz in klinischen Studien nicht untersucht.

Gerinnungstests

Bei Verwendung eines einstufigen Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT) zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-VIII-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden, was zu einer Über- oder Unterbewertung der Faktor-VIII-Aktivität führen kann.

Chromogene Tests (nach Europäischer Pharmakopöe) können zur korrekten Messung der Faktor-VIII-Aktivität von Jivi eingesetzt werden, es kann jedoch zu signifikanten Unterschieden zwischen den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstests und des chromogenen Tests kommen. Dies ist von Bedeutung, wenn die Faktor-VIII-Aktivität von Jivi überwacht wird, und das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Bei modifizierten Faktor-VIII-Produkten mit verlängerter Halbwertszeit hängen die Ergebnisse der einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse vom Referenzstandard und dem verwendeten aPTT-Reagens ab, was zu einer Über- oder Unterbewertung der Faktor-VIII-Aktivität führen kann. Eine Feldstudie hat gezeigt, dass eine genaue Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität von Jivi im Plasma entweder mit einem validierten chromogenen Substrattest oder einem einstufigen Gerinnungstest möglich ist. In dieser Feldstudie wurde die Faktor-VIII-Aktivität von Jivi in Plasmaproben mit spezifischen siliziumbasierten einstufigen Tests (z.B. APTT-SP [Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Synthetisches Phospholipid], STA-PTT [Stago STA-PTT Automate 5]) unterbewertet.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannte Allergien auf Maus- oder Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Bei Anwendung von Jivi können Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auftreten.

Die Patienten sind auf die potenziellen frühen Anzeichen für Überempfindlichkeitsreaktionen wie Engegefühl in der Brust, Schwindelgefühl, leichte Hypotonie und Übelkeit während der Injektion hinzuweisen, welche sich zu anaphylaktischen Reaktionen entwickeln können. Eine symptomatische Behandlung der Überempfindlichkeitsreaktion sollte in angemessener Form eingeleitet werden. Allergische oder anaphylaktische Reaktionen erfordern einen sofortigen Abbruch der Injektion. Bei Anaphylaxie sollten die Regeln der aktuellen Standardschocktherapie befolgt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch durch Antikörper gegen PEG hervorgerufen werden (siehe Rubrik unten «Immunantwort auf Polyethylenglykol (PEG)»).

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor-VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind meist gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor-VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in modifizierten Bethesda-Einheiten (BE) quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, ist mit der Exposition gegenüber Blutgerinnungsfaktor-VIII sowie anderen genetischen und umweltbedingten Faktoren korreliert, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren nach mehr als 100 Expositionstagen entwickeln. Patienten, die mit Faktor-VIII behandelt werden, sollten sorgfältig klinisch überwacht und mittels geeigneter Labortests auf die Entwicklung von Inhibitoren untersucht werden.

Immunantwort auf Polyethylenglykol (PEG)

Hauptsächlich bei Patienten unter 6 Jahren (bei 10 von 44) wurde in den ersten 4 Expositionstagen eine mit anti-PEG-Antikörpern assoziierte klinische Immunantwort beobachtet, die sich in Symptomen einer akuten Überempfindlichkeit und/oder klinischem Wirksamkeitsverlust manifestiert. Ein Patient (1 von 163≥6 Jahren) entwickelte am 4. Expositionstag eine Überempfindlichkeitsreaktion mit assoziiertem Anstieg der anti-PEG-IgM-Antikörper.

Diese klinische Immunantwort war vorübergehend und trat in Abwesenheit von Faktor-VIII-Inhibitoren auf. Die Patienten konnten ihre vorherige wirksame Faktor-VIII-Therapie wiederaufnehmen.

Bei klinischem Verdacht auf Wirksamkeitsverlust des Arzneimittels wird empfohlen, auf das Vorhandensein von FVIII-Inhibitoren und die FVIII-Recovery zu testen.

Ein niedriger Faktor-VIII-Spiegel nach der Injektion ohne nachweisbare FVIII-Inhibitoren deutet darauf hin, dass der Wirksamkeitsverlust wahrscheinlich auf anti‑PEG-Antikörper zurückzuführen ist. Jivi ist abzusetzen, und die Patienten sollten auf ein vorher bereits angewendetes wirksames nicht PEGyliertes Faktor-VIII-Produkt umgestellt werden.

Katheterbedingte Infektionen

Katheterbedingte Infektionen können auftreten, wenn Jivi über einen Zentralkatheter (zentralvenösen Zugang, ZVK) verabreicht wird. Solche Infektionen stehen nicht mit dem Arzneimittel an sich im Zusammenhang.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Hämophilie-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder kardiovaskulären Erkrankungen haben möglicherweise dasselbe Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wie Nicht-Hämophilie-Patienten, sobald sich ihre Blutgerinnung mit der Faktor-VIII-Behandlung normalisiert hat.

Interaktionen

Wechselwirkungen von menschlichen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten mit anderen Arznei­mitteln wurden nicht berichtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionstoxizitätsstudien wurden mit Faktor-VIII nicht durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor-VIII während Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Faktor-VIII in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung ange­wendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Jivi hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste 221 Patienten (148 Patienten ≥12 Jahre, 73 Patienten <12 Jahre) aus drei zulassungsrelevanten Phase-I- und Phase‑III-Studien [eine Phase‑I-Studie und zwei Phase‑III-Studien: PROTECT VIII (Sicherheitspopulation umfasst nicht die rein chirurgischen Fälle, ausser es kam zu einer Inhibitorenentwicklung) und PROTECT Kids]. Bei den 148 Patienten ≥12 Jahren betrug die mediane Verweildauer in der Studie 713 Tage. Die Gesamtzahl der Expositionstage betrug 18432 mit einem Median von 131 Expositionstagen (Spanne: 1 - 309) pro Patient; die mediane Verweildauer von pädiatrischen Patienten <12 Jahren in der Studie betrug 237 Tage mit insgesamt 3219 Expositionstagen und der medianen Anzahl von 53 Expositionstagen (Spanne: 1 - 68) pro Patient.

Die in klinischen Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (≥5%) bei PTPs waren Kopfschmerzen (13.1%), Husten (8.1%) und Fieber (9.0%).

Die im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz.

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Erythem (beinhaltet Erythem und Erythema multiforme), Ausschlag (beinhaltet Ausschlag und papulösen Ausschlag).

Gelegentlich: Pruritus (Juckreiz).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Pruritus an der Gefässpunktionsstelle), Fieber.

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Immunogenität

Die Immunogenität wurde im Rahmen klinischer Studien mit Jivi bei 158 Patienten (einschliesslich chirurgischer Fälle) beurteilt. Es handelte sich um vorbehandelte Jugendliche (≥12 Jahre) und Erwachsene mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII Aktivität <1%), und ≥150 vorherigen Expositionstagen.

Faktor-VIII-Inhibitoren

Es gab keine de-novo- Bildung oder bestätigte Fälle eines Inhibitors gegen Faktor-VIII. Ein einzelnes unbestätigtes positives Ergebnis mit einem niedrigen Faktor-VIII-Inhibitorspiegel (1.7 BE/ml) wurde bei einem erwachsenen Patienten nach einem chirurgischen Eingriff verzeichnet.

Anti-PEG-Antikörper

Die Immunogenität gegen PEG wurde mittels anti-PEG-Screening und spezifischen anti-PEG IgM-ELISA beurteilt. Ein Patient (19 Jahre) mit Asthma entwickelte nach 4 Expositionstagen eine klinische Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Jivi-Injektion. Der Patient berichtete über Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Kurzatmigkeit und Hitzewallungen; alle Symptome klangen nach einer Standard-Asthmatherapie ab. Eine weitere medizinische Intervention war nicht erforderlich. Das Ereignis war mit einem vorübergehenden Anstieg des anti-PEG IgM-Antikörpertiters verbunden; bei einem Wiederholungstest im Rahmen der Nachbeobachtung war das Ergebnis negativ.

Information zu besonderen Patientenpopulationen

Kinder (Pädiatrische Patienten (73 PTPs <12 Jahren))

In einer abgeschlossenen klinischen Studie wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer vorübergehenden Immunantwort wie Überempfindlichkeitsreaktion gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. Siehe auch Rubrik «Eigenschaften, klinische Wirksamkeit, Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren». Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.

Überdosierung

Symptome durch Überdosierung von Jivi sind bisher nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Jivi ist ein PEGyliertes, B‑Domänen-deletiertes (BDD), konjugiertes, rekombinantes Blutgerinnungsfaktor-VIII (rFVIII)-Protein. Das Molekulargewicht des Proteins ist ca. 230 kDa. Jivi ersetzt temporär den fehlenden Gerinnungsfaktor-VIII, der bei Patienten mit angeborener Hämophilie A zur Hämostase benötigt wird. Jivi besitzt aufgrund der PEGylierung eine verlängerte terminale Halbwertszeit (t_1/2) und eine vergrösserte Fläche unter der Kurve (AUC),. Die PEGylierung in der A3-Domäne mit einem 60 kDa verzweigten PEG (2 Ketten à 30 kDa) verringert die Bindung an physiologische Faktor-VIII-Clearancerezeptoren bei Aufrechterhaltung der normalen Funktionen des Faktor-VIII-Moleküls.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie verlängert. Die Bestimmung der aPTT ist ein konventioneller in-vitro-Test für die biologische Faktor-VIII-Aktivität.

Die Behandlung mit rekombinantem Faktor-VIII bewirkt eine Normalisierung der aPTT, die vergleichbar ist mit der aPTT, die mit aus Plasma gewonnenem Faktor-VIII erzielt wird. Durch die Gabe von Jivi werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erreicht wird.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Insgesamt wurden 232 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A im klinischen Studienprogramm, das aus einer Phase‑I‑Studie und zwei Phase‑II/III‑Studien bestand, behandelt. 159 Patienten waren mindestens 12 Jahre alt.

Phase II/III: Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei der Bedarfsbehandlung, Prophylaxe mit drei Behandlungsschemata (zweimal pro Woche 30‑40 IE/kg, alle 5 Tage 45‑60 IE/kg und alle 7 Tage 60 IE/kg) und Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffen wurden in einer multinationalen, offenen, nicht kontrollierten, teilrandomisierten Studie untersucht. In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten eingeschlossen, die die Hauptstudie abgeschlossen hatten. Primärer Wirksamkeitsparameter war die jährliche Blutungsrate (ABR).134 männliche vorbehandelte Patienten (einschliesslich 13 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) erhielten über einen Zeitraum von 36 Wochen mindestens eine Injektion von Jivi zur Prophylaxe (n = 114) oder als Bedarfsbehandlung (n = 20). Insgesamt 121 Patienten wurden während der Verlängerung der Studie behandelt, wobei die mediane Dauer 464 Tage betrug. Im chirurgischen Teil wurde die Hämostase bei 20 grösseren chirurgischen Eingriffen an 17 Patienten untersucht.

Phase III (Kinder und Jugendliche): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei drei prophylaktischen Behandlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die Behandlung von Durchbruchblutungen wurden in einer multinationalen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagen und mindestens 6 Monaten untersucht. 61 (83.6%) Patienten schlossen die Hauptstudie ab und 59 Patienten nahmen an der optionalen Verlängerungsstudie teil.

Prophylaktische Behandlung von Patienten ab 12 Jahren

Während der Hauptstudie erhielten Patienten Jivi entweder prophylaktisch zweimal wöchentlich (n = 24) oder nach Randomisierung alle 5 Tage (n = 43) oder alle 7 Tage (n = 43) oder im Rahmen einer Bedarfsbehandlung (n = 20). 99 von 110 Patienten (90%) verblieben in dem ihnen zugewiesenen Behandlungsschema. Elf Patienten in dem Arm mit einer Jivi‑Gabe alle 7 Tage, steigerten die Injektionshäufigkeit. Die bei allen prophylaktischen Behandlungsschemata verabreichte mediane Dosis betrug 46,9 IE/kg/Injektion. Die mediane (Q1; Q3) jährliche Blutungsrate im Prophylaxe‑Arm betrug 2.09 (0.0; 6.1) für alle Blutungen und 0.0 (0.0; 4.2) für spontane Blutungen im Vergleich zu 23.4 (18; 37) für die Gesamtzahl an Blutungen in der Bedarfsbehandlungsgruppe. Bei 42 der 110 Patienten im Arm mit prophylaktischer Behandlung (38.2%) kam es zu keiner Blutungsepisode.

Während der Verlängerungsstudie wurden 24 Patienten zweimal wöchentlich, 37 Patienten alle 5 Tage und 29 Patienten alle 7 Tage behandelt, wobei 17 Patienten das Behandlungsschema wechselten. Die mediane Dosis im Prophylaxe‑Arm betrug 47.7 IE/kg/Injektion. Insgesamt betrug die mediane (Q1; Q3) jährliche Gesamtblutungsrate 1.17 (0.0; 4.3) bzw. 0.6 (0.0; 3.2) für spontane Blutungen in den kombinierten Prophylaxe‑Gruppen, während die jährliche Gesamtblutungsrate in der Bedarfsbehandlungsgruppe 33.0 betrug.

Es ist zu beachten, dass die jährliche Blutungsrate zwischen verschiedenen Faktor‑Konzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Behandlung von Blutungen

Von den während der Hauptstudie mit Jivi behandelten 702 Blutungsereignissen wurden 636 (90.6%) mit 1 oder 2 Injektionen behandelt, wobei bei 81.1% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 31.7 (14; 62) IE/kg. Von den während der Verlängerungsstudie mit Jivi behandelten 942 Blutungen konnten 92.3% mit 1 oder 2 Injektionen kontrolliert werden, wobei bei 83% 1 Injektion benötigt wurde. Die mediane (Bereich) Dosis pro Injektion betrug 37.3 (18; 66) IE/kg.

Perioperative Behandlung

Insgesamt 20 grössere chirurgische Eingriffe wurden an 17 Patienten durchgeführt und beurteilt. Die mediane Gesamtdosis bei den grösseren Eingriffen betrug 219 IE/kg (Bereich: 50‑1500 IE/kg, einschliesslich der postoperativen Phase von bis zu 3 Wochen). Die perioperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen grösseren Eingriffen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Ausserdem wurden bei 19 Patienten 34 kleinere Eingriffe vorgenommen. Die Hämostase wurde in allen vorliegenden Fällen als gut oder ausgezeichnet beurteilt.

Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren

Jivi darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen/Kinder und Jugendliche»).

In der pädiatrischen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten <12 Jahren (44 PTPs <6 Jahre, 29 PTPs 6 bis <12 Jahre) wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer Immunantwort gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. In 23% der Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre wurde ein Wirksamkeitsverlust aufgrund neutralisierender anti-PEG IgM-Antikörper während der ersten 4 Expositionstage beobachtet. In 7% der Patienten war der Wirksamkeitsverlust kombiniert mit Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Immunantwort war vorübergehend. Es konnten keine Auslöser oder Prädiktoren für die Immunantwort gegen PEG identifiziert werden.

Pharmakokinetik

In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik (PK) von Jivi in zwei Kohorten an je 7 vorbehandelten Patienten, nach einer Einzeldosis von 25 IE/kg oder 60 IE/kg bzw. nach wiederholter Verabreichung von 25 IE/kg zweimal pro Woche oder 60 IE/kg einmal pro Woche während 8 Wochen, bestimmt. Das PK-Profil nach 8 Wochen wiederholter Verabreichung war vergleichbar mit dem PK-Profil nach der ersten Verabreichung.

In einer Phase-II/III-Studie wurde die PK in 22 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (≥12 Jahre) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 60 IE/kg Jivi (vor Beginn der prophylaktischen Behandlung) untersucht.

In Tabelle 2 sind die PK Parameter nach einer Einzeldosis, basierend auf der Faktor-VIII-Aktivität gemessen sowohl mit dem chromogenen Test als auch mit dem einstufigen Gerinnungstest, zusammengefasst.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel ± Standardabweichung) für Jivi nach einer Einzeldosis basierend auf chromogenem und einstufigem Gerinnungstest

AUC: Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; C_max: maximale Wirkstoffkonzentration (Aktivität) im Plasma nach Einzeldosis; t_½: terminale Halbwertszeit; MRT_IV: mittlere Verweildauer nach einer IV-Anwendung; V_SS: Verteilungsvolumen im Steady State; CL: Clearance

¹ kombinierte Daten aus Phase-I und Phase-II/III-Studie

² Recovery Wert konnte für einen Patienten nicht berechnet werden.

Präklinische Daten

Pharmakologische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Jivi in Maus- und Hundemodellen für Hämophilie A zeigten eine Wiederherstellung der Hämostase. Im nichtklinischen Sicherheitsprogramm wurden keinerlei Bedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen identifiziert.

Reproduktionstoxikologiestudien wurden nicht durchgeführt, da die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde keine Wirkung auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.

In Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Einzel- und Mehrfachgabe bis zu Dosen, die ein Mehrfaches (≥30-fach) der empfohlenen klinischen Dosierung betrugen, wurde weder bei der Behandlung mit Jivi noch mit PEG allein Toxizität beobachtet.

Mit Jivi wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Eine Standardreihe von Studien zur Genotoxizität wurde mit dem in Jivi verwendeten PEG durchgeführt; es wurden keine Hinweise auf mutagene Wirkungen gefunden.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Jivi darf nicht mit anderen Arzneimitteln und Injektionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum darf auf keinen Fall überschritten werden. Die gebrauchsfertige Lösung muss so rasch wie möglich verabreicht werden. Sollte dies nicht möglich sein, so darf die gebrauchsfertige Lösung während maximal für 3 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren.

Innerhalb der Laufzeit darf die Packung bis zu 6 Monate bei bis zu 25 °C oder bis zu 3 Monate bei bis zu 30 °C gelagert werden.

Wenn Jivi ausserhalb des Kühlschranks gelagert wird, sollte das Datum der Herausnahme notiert und Packung und Durchstechflasche mit dem neuen Verfalldatum versehen werden. In diesem Fall verfällt das Produkt nach 6 Monaten (bei 25 °C) oder nach 3 Monaten (bei 30 °C). Dieses neue Verfalldatum darf jedoch auf keinen Fall länger sein als das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum. Nachdem Jivi bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf es nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Sollte eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt sein, darf diese Komponente nicht verwendet werden.

Bei der Herstellung und anschliessenden intravenösen Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass aseptische Bedingungen eingehalten werden.

Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Jivi nicht verwenden, wenn nach der Zubereitung der Lösung Partikel oder eine Trübung bemerkt werden.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lösung durch Verwendung des mitgelieferten Adapters mit integriertem Filter filtriert werden, um allfällige Partikel zurückzuhalten.

Das mitgelieferte Anwendungsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Anwendungs-Set ohne Filter verwendet werden.

Handhabung des Anwendungsbestecks (Adapter)

Nicht alle Schritte wurden bebildert. Bitte Text unbedingt beachten.

1. Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Wasser und Seife. Arbeiten Sie auf einem sauberen Untergrund.
2. Erwärmen Sie die ungeöffnete Produktflasche und die mit Lösungsmittel gefüllte Spritze in Ihren Händen annähernd auf Körpertemperatur (nicht mehr als 37 °C).
3. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Produktflasche (A) und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer (oder verwenden Sie einen Desinfektionsspray), und achten Sie darauf, den Gummistopfen nicht zu berühren.
4. Stellen Sie die Flasche auf eine feste, rutschsichere Unterlage. Ziehen Sie die Papierfolie von der Verpackung des Adapters, aber nehmen Sie den Adapter nicht aus der Verpackung. Halten Sie die Verpackung des Adapters fest, platzieren Sie diese über die Durchstechflasche mit Pulver und drücken sie den Adapter fest auf die Flasche (B). Der Adapter rastet über der Flaschenkappe ein. Entfernen Sie zu diesem Zeitpunkt noch nicht die Verpackung des Adapters.
5. Fassen Sie die Spritze am Zylinder und entfernen Sie die Schutzkappe von der Spitze (C). Die Spitze darf nicht berührt werden und nicht in Kontakt mit Oberflächen kommen. Legen Sei die Spritze zur späteren Verwendung beiseite.
6. Entfernen Sie jetzt die Verpackung des Adapters und entsorgen Sie diese (D).
7. Verbinden Sie nun durch eine Drehung im Uhrzeigersinn die Spritze mit dem Gewinde des Adapters (E).
8. Fassen Sie den Spritzenstempel am oberen Ende und nehmen Sie ihn aus dem Karton. Berühren Sie die Seiten und Gewinde des Spritzenstempels nicht. Schrauben Sie den Spritzenstempel sofort mit einer kräftigen Drehung im Uhrzeigersinn in das Gewinde des Spritzenstopfens (F).
9. Drücken Sie das Lösungsmittel langsam in die Produktflasche (G).
10. Lösen Sie das Pulver mit kreisenden Bewegungen (H). Nicht schütteln! Stellen Sie sicher, dass das Pulver vollständig gelöst ist. Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln oder Trübungen.
11. Halten Sie die Flasche mit Adapter und Spritze nach oben (I) und füllen Sie die Spritze durch langsamen, gleichmässigen Zug des Kolbens. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze überführt wurde. Entlüften Sie die Spritze.
12. Falls Sie mehr als eine Dosis benötigen, bereiten Sie die gewünschte Produktmenge vor. Wiederholen Sie dazu die Schritte 2.–11. Die gemäss Schritt 2-11 separat zubereiteten Lösungen können in diesem Fall in einer grösseren Spritze (nicht mitgeliefert) kombiniert werden.
13. Ziehen Sie die Spritze mit dem befestigten Spritzenstempel vom Adapter ab (der Adapter muss an der Durchstechflasche verbleiben). Schliessen Sie die Spritze an das beiliegende Injektionsset an und injizieren Sie intravenös (J).

Zulassungsnummer

66882 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

März 2019.

Composizione

Principio attivo

Damoctocog alfa pegol (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante con delezione del dominio B, PEGilato [PEG-BDD-rFVIII]).

Sostanze ausiliarie

Polvere: saccharum, histidinum, glycinum, natrii chloridum, calcii chloridum, polysorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato, Zea mays).

Solvente

2,5 ml di aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata e acqua per preparazioni iniettabili come solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile da 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI per flaconcino. Dopo la ricostituzione, la soluzione pronta all'uso contiene 100 UI/ml, 200 UI/ml, 400 UI/ml, 800 UI/ml o 1200 UI/ml. L'attività (UI) viene determinata sulla base del test cromogenico descritto nella Farmacopea europea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia e profilassi delle emorragie in pazienti pretrattati (PTP) ≥12 anni affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

Jivi non contiene il fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato per la malattia di von Willebrand.

Posologia/Impiego

La posologia e la durata della sostituzione del fattore VIII dipendono dal fabbisogno individuale del paziente (a seconda del peso del paziente, del grado di deficit di fattore VIII, della sede e dell'entità dell'emorragia e del livello del fattore VIII desiderato nel plasma).

Il calcolo della posologia necessaria di fattore VIII si basa sull'osservazione empirica che la somministrazione di 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma dell'1,5-2,5% in rapporto al valore normale.

L'effetto clinico del fattore VIII è l'elemento principale per la valutazione dell'efficacia del trattamento. La dose massima raccomandata per iniezione è di circa 6000 UI.

In determinate circostanze, per ottenere risultati clinici soddisfacenti è possibile che siano necessarie più unità di Jivi di quelle calcolate. Se il livello atteso di fattore VIII non viene raggiunto o se l'emorragia non viene controllata con la dose calcolata, occorre considerare la presenza di un inibitore del fattore VIII o di un anticorpo anti-PEG.

Trattamento al bisogno

La dose necessaria viene calcolata in base alla formula seguente:

unità necessarie (UI) = peso corporeo (kg) × aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) × l'inverso del recupero atteso/osservato.

La posologia necessaria per raggiungere l'emostasi dipende dal tipo e dalla gravità dell'episodio emorragico.

Nei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del valore di attività plasmatica indicato (in [% della norma] [UI/dl]). La tabella seguente (tabella 1) può essere utilizzata come linea guida posologica per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici.

Tabella 1

Monitoraggio della terapia

Durante il trattamento si raccomanda di determinare in maniera appropriata il livello di fattore VIII per confermare che siano stati raggiunti valori adeguati di fattore VIII. La reazione al fattore VIII può variare di paziente in paziente con differenti emivite e differente recupero. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli posologici più brevi o dosi più elevate. Nel caso di una posologia basata sul peso corporeo può essere necessario un aggiustamento per pazienti sottopeso o sovrappeso. In particolare in caso di interventi di chirurgia maggiore è necessario un monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante determinazione dello stato della coagulazione (attività del fattore VIII).

Profilassi

Tutte le decisioni terapeutiche per la determinazione dello schema di profilassi appropriato devono basarsi sulla valutazione clinica tenendo conto delle caratteristiche e della risposta alla terapia del singolo paziente.

La profilassi iniziale raccomandata è di 30-40 UI/kg 2 volte alla settimana. A seconda della frequenza con cui le emorragie si manifestano nel paziente, è possibile utilizzare 45-60 UI/kg ogni 5 giorni.

In seguito Jivi può essere titolato individualmente a una posologia meno frequente, ad es. 60 UI/kg ogni 7 giorni.

Durata e modo di somministrazione

Una volta ricostituito con il solvente fornito, Jivi viene somministrato per via endovenosa. La velocità di iniezione dovrebbe basarsi sulla risposta clinica di ogni singolo paziente.

Posologia in gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Jivi non è indicato per l'uso nei bambini sotto i 12 anni a causa di un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.

Pazienti non precedentemente trattati:

Jivi non deve essere usato in pazienti non precedentemente trattati (PUP).

Compromissione della funzionalità renale/epatica:

Un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale/epatica non è stato esaminato nell'ambito di studi clinici.

Test di coagulazione

Con l'uso di un test di coagulazione a una fase sulla base del tempo di tromboplastina (activated partial thromboplastin time, aPTT) per la determinazione dell'attività del fattore VIII in campioni ematici del paziente, i risultati relativi all'attività del fattore VIII possono essere notevolmente influenzati sia dal tipo di reagente usato per l'aPTT sia dallo standard di riferimento in uso, il che può portare a una sovravalutazione o sottovalutazione dell'attività del fattore VIII.

Per la corretta misurazione dell'attività del fattore VIII è possibile impiegare test cromogenici (secondo la Farmacopea europea) ma possono verificarsi differenze significative tra i risultati del test di coagulazione a una fase basato su aPTT e del test cromogenico. Ciò è importante per il monitoraggio dell'attività del fattore VIII di Jivi e in caso di cambiamento del laboratorio e/o dei reagenti usati per il test.

Nel caso di prodotti a base di fattore VIII modificato con emivita prolungata, i risultati del test di coagulazione a una fase dipendono in grande misura dallo standard di riferimento e dal reagente aPTT usato, il che può portare a una sovravalutazione o sottovalutazione dell'attività del fattore VIII. Uno studio sul campo ha mostrato che una determinazione precisa dell'attività del fattore VIII di Jivi nel plasma è possibile con un test con substrato cromogenico validato o con un test della coagulazione a una fase. In questo studio sul campo, l'attività del fattore VIII di Jivi in campioni di plasma è stata sottovalutata quando sono stati impiegati specifici test a una fase a base di silicio (ad es. APTT-SP [tempo di tromboplastina parziale attivata/fosfolipide sintetico], STA-PTT [STA-PTT Automate 5 di Stago]).

Per assicurare la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Allergie note alle proteine di topo o di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Con l'utilizzo di Jivi possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi.

I pazienti devono essere avvisati dei potenziali segni precoci di reazioni di ipersensibilità come sensazione di costrizione toracica, capogiri, lieve ipotensione e nausea durante l'iniezione, che possono evolvere in reazioni anafilattiche. Si dovrebbe avviare un trattamento sintomatico della reazione di ipersensibilità in forma adeguata. Le reazioni allergiche o anafilattiche richiedono un'interruzione immediata dell'iniezione. Per l'anafilassi si dovrebbero osservare le regole della terapia standard corrente in caso di shock.

Le reazioni di ipersensibilità possono essere provocate anche da anticorpi anti-PEG (cfr. la rubrica «Risposta immunitaria al polietilene glicole (PEG)»).

Inibitori

La formazione di anticorpi (inibitori) neutralizzanti contro il fattore VIII è una complicanza nota del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, quantificate in unità Bethesda (UB) modificate. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'esposizione al fattore VIII della coagulazione e ad altri fattori genetici e ambientali, per cui tale rischio è massimo nei primi 20 giorni di esposizione. In rari casi possono svilupparsi inibitori dopo più di 100 giorni di esposizione. I pazienti trattati con fattore VIII dovrebbero essere tenuti sotto attento monitoraggio clinico e sottoposti ad appropriati test di laboratorio per rilevare lo sviluppo di inibitori.

Risposta immunitaria al polietilene glicole (PEG)

Nei primi 4 giorni di esposizione è stata osservata una risposta immunitaria clinica associata ad anticorpi anti-PEG, soprattutto in pazienti sotto i 6 anni (10 di 44), che si manifesta con sintomi di un'ipersensibilità acuta e/o con la perdita di efficacia clinica. Nel 4° giorno di esposizione, un paziente (1 di 163 di età ≥6 anni) ha sviluppato una reazione d'ipersensibilità con associato aumento degli anticorpi IgM anti-PEG.

Questa risposta immunitaria clinica è stata transitoria e si è manifestata in assenza di inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno potuto riprendere la loro precedente terapia a base di fattore VIII che era efficace.

Qualora vi sia il sospetto clinico di una perdita di efficacia del medicamento, si raccomanda di verificare mediante test la presenza di inibitori di FVIII e il recupero di FVIII.

Un basso livello di fattore VIII post-iniezione in assenza di inibitori di FVIII rilevabili è indicativo del fatto che la perdita di efficacia è probabilmente da ricondurre ad anticorpi anti‑PEG. Jivi deve essere interrotto e i pazienti dovrebbero passare a un prodotto a base di fattore VIII non PEGilato efficace, già utilizzato in precedenza.

Infezioni da catetere

Se Jivi viene somministrato mediante un catetere centrale (accesso venoso centrale, AVC), possono verificarsi infezioni da catetere, che non sono correlate al medicamento in sé.

Patologie cardiovascolari

È possibile che i pazienti emofilici con fattori di rischio cardiovascolare o con patologie cardiovascolari presentino lo stesso rischio di sviluppare un evento cardiovascolare dei pazienti non emofilici non appena la loro coagulazione si sia normalizzata con il trattamento a base di fattore VIII.

Interazioni

Non sono state riferite interazioni di prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione negli animali con il fattore VIII.

Poiché l'incidenza di emofilia A nelle donne è rara, non sono disponibili esperienze sull'utilizzo del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto il fattore VIII dovrebbe essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo in caso di una chiara indicazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Jivi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La popolazione di sicurezza complessiva ha compreso 221 pazienti (148 pazienti di età ≥12 anni, 73 pazienti <12 anni) di tre studi di fase 1 e 3 (uno studio di fase 1 e due studi di fase 3) rilevanti per l'omologazione: PROTECT VIII (la popolazione di sicurezza non comprende i casi prettamente chirurgici, salvo vi sia stato sviluppo di inibitori) e PROTECT Kids]. Per i 148 pazienti di età ≥12 anni, il tempo mediano di permanenza nello studio è stato di 713 giorni. I giorni di esposizione sono stati in totale 18432 con una mediana di 131 giorni di esposizione (intervallo: 1-309) per paziente; per i pazienti pediatrici di età <12 anni, il tempo mediano di permanenza nello studio è stato di 237 giorni con un totale di 3219 giorni di esposizione e una mediana di 53 giorni di esposizione (intervallo: 1-68) per paziente.

Gli effetti indesiderati descritti più frequentemente (≥5%) nell'ambito degli studi clinici con PTP sono stati cefalea (13,1%), tosse (8,1%) e febbre (9,0%).

Gli effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici sono riepilogati di seguito per classificazione sistemica organica e per frequenza. La frequenza viene definita sulla base delle seguenti indicazioni: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri.

Non comune: disgeusia.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema (comprende eritema ed eritema multiforme), eruzione cutanea (comprende eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa).

Non comune: prurito.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni locali in sede d'iniezione (comprende prurito in sede d'iniezione, eruzione cutanea in sede d'iniezione e prurito in sede di puntura vascolare), febbre.

Non comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Immunogenicità

L'immunogenicità è stata valutata nell'ambito di studi clinici con Jivi in 158 pazienti (inclusi casi chirurgici), segnatamente adolescenti precedentemente trattati (≥12 anni) e adulti con emofilia A grave (attività di fattore VIII <1%) e ≥150 giorni di esposizione precedenti.

Inibitori del fattore VIII

Non sono stati osservati né formazione de novo né casi confermati di un inibitore del fattore VIII. In seguito a un intervento chirurgico, in un paziente adulto è stato registrato un singolo risultato positivo non confermato con un basso livello di inibitori (1.7 UB/ml) del fattore VIII.

Anticorpi anti-PEG

L'immunogenicità verso PEG è stata valutata mediante screening anti-PEG e test specifici IgM anti-PEG con metodo ELISA. Dopo 4 giorni di esposizione in seguito a un'iniezione di Jivi, un paziente (19 anni) con asma ha sviluppato una reazione di ipersensibilità clinica. Il paziente ha riferito cefalea, dolori addominali, dispnea e vampate di calore; tutti i sintomi si sono risolti dopo una terapia standard per l'asma. Non sono stati necessari ulteriori interventi medici. L'evento è stato associato a un aumento transitorio del titolo degli anticorpi IgM anti-PEG; il risultato a un test ripetuto nell'ambito di un follow-up è stato negativo.

Informazioni su popolazioni di pazienti particolari

Bambini (pazienti pediatrici (73 PTP <12 anni))

In uno studio clinico terminato sono state osservate reazioni indesiderate dovute a una risposta immunitaria transitoria come una reazione di ipersensibilità a PEG in bambini di età <6 anni. Cfr. anche la rubrica «Proprietà, efficacia clinica, bambini e adolescenti sotto i 12 anni». Jivi non è indicato per l'uso nei bambini sotto i 12 anni a causa di un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio di Jivi non sono finora noti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02BD02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Jivi è una proteina del fattore VIII della coagulazione ricombinante (rFVIII), coniugata, con delezione del dominio B (BDD), PEGilata [PEG-VIII-rFVIII]). Il peso molecolare della proteina è pari a ca. 230 kDa. Jivi sostituisce temporaneamente il fattore VIII della coagulazione mancante, necessario per l'emostasi nei pazienti con emofilia A congenita. Per via della PEGilazione, Jivi ha un'emivita terminale prolungata (t_1/2) e una maggiore area sotto la curva (AUC). La PEGilazione nel dominio A3 con PEG ramificato da 60 kDa (2 catene da 30 kDa) riduce il legame con i recettori fisiologici della clearance del fattore VIII mantenendo le normali funzioni della molecola di fattore VIII.

Nell'emofilia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) è prolungato. Per determinare l'aPTT si usa un test in vitro convenzionale per l'attività biologica del fattore VIII.

Il trattamento con fattore VIII ricombinante determina una normalizzazione dell'aPTT comparabile all'aPTT conseguito con il fattore VIII ottenuto dal plasma. Con la somministrazione di Jivi, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, permettendo una correzione temporanea del deficit di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica

Studi clinici

Nell'ambito del programma di studi clinici, comprendente uno studio di fase 1 e due studi di fase 2/3, sono stati trattati in totale 232 pazienti con emofilia A grave. Centocinquantanove (159) pazienti avevano almeno 12 anni.

Fase 2/3: la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Jivi nel trattamento al bisogno, nella profilassi con tre schemi di trattamento (30‑40 UI/kg due volte alla settimana, 45‑60 UI/kg ogni 5 giorni e 60 UI/kg ogni 7 giorni) e nell'emostasi durante interventi di chirurgica maggiore sono state valutate in uno studio multinazionale, in aperto, non controllato, parzialmente randomizzato. In uno studio di estensione sono stati inclusi i pazienti che avevano completato lo studio principale. L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dal tasso annuale di emorragie (ABR). Centotrentaquattro (134) pazienti (inclusi 13 di età compresa tra 12 e 17 anni) di sesso maschile precedentemente trattati hanno ricevuto almeno un'iniezione di Jivi a scopo di profilassi (n = 114) o come trattamento al bisogno (n = 20) per un periodo di 36 settimane. Nel corso dell'estensione dello studio, con durata mediana di 464 giorni, sono stati trattati in totale 121 pazienti. Nella parte chirurgica, nell'ambito di 20 interventi di chirurgia maggiore, è stata esaminata l'emostasi in 17 pazienti.

Fase 3 (bambini e adolescenti): la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Jivi in tre schemi di trattamento di profilassi (due volte alla settimana, ogni 5 e ogni 7 giorni) e il trattamento delle emorragie intercorrenti sono stati valutati in uno studio multinazionale, non controllato, in aperto con 73 pazienti pediatrici (età <12 anni) precedentemente trattati per un periodo di 50 giorni di esposizione e per almeno 6 mesi. Sessantuno (61) pazienti hanno completato lo studio principale e 59 pazienti hanno partecipato allo studio di estensione facoltativo.

Trattamento di profilassi in pazienti a partire da 12 anni

Nel corso dello studio principale i pazienti hanno ricevuto Jivi in trattamento di profilassi 2 volte alla settimana (n = 24) o dopo la randomizzazione ogni 5 giorni (n = 43) o ogni 7 giorni (n = 43) oppure nell'ambito di un trattamento al bisogno (n = 20). Novantanove (99) pazienti su 110 (90%) hanno proseguito lo schema di trattamento loro assegnato. Undici pazienti nel braccio di somministrazione di Jivi ogni 7 giorni hanno aumentato la frequenza di iniezione. La dose mediana somministrata in tutti i regimi di profilassi è stata di 46,9 UI/kg/iniezione. La mediana (Q1; Q3) del tasso annuale di emorragie nel braccio di profilassi è risultata pari a 2,09 (0,0; 6,1) per tutte le emorragie e a 0,0 (0,0; 4,2) per le emorragie spontanee rispetto a 23,4 (18; 37) per il totale delle emorragie osservate nel gruppo di trattamento al bisogno. In 42 dei 110 pazienti nel braccio di profilassi (38,3%) non sono stati osservati episodi emorragici.

Durante lo studio di estensione, 24 pazienti sono stati trattati 2 volte alla settimana, 37 pazienti ogni 5 giorni e 29 pazienti ogni 7 giorni di cui 17 pazienti hanno cambiato schema di trattamento. La dose mediana nel braccio di profilassi è stata di 47,7 UI/kg. In totale la mediana (Q1; Q3) del tasso complessivo annuale di emorragie è risultata pari a 1,17 (0,0; 4,3) e a 0,6 (0,0; 3,2) per le emorragie spontanee nei gruppi di profilassi combinata, mentre il tasso complessivo annuale di emorragie nel gruppo trattato al bisogno è risultato pari a 33,0.

Va tenuto presente che non è possibile operare un confronto del tasso annuale di emorragie tra concentrati di fattore differenti e tra studi clinici differenti.

Trattamento delle emorragie

Dei 702 episodi emorragici trattati con Jivi durante lo studio principale, 636 (90,6%) sono stati trattati con 1 o 2 iniezioni, con necessità di 1 iniezione nell'81,1% dei casi. La dose mediana (intervallo) per iniezione è stata di 31,7 (14; 62) UI/kg. Delle 942 emorragie trattate con Jivi durante lo studio di estensione, il 92,3% è stato controllato con 1 o 2 iniezioni, di cui 1 iniezione nell'83% dei casi. La dose mediana (intervallo) per iniezione è stata di 37,3 (18; 66) UI/kg.

Trattamento perioperatorio

Sono stati effettuati e valutati in totale 20 interventi di chirurgia maggiore su 17 pazienti. La dose totale mediana per gli interventi di chirurgia maggiore è stata di 219 UI/kg (intervallo: 50‑1500 UI/kg, inclusa la fase post-operatoria di durata fino a 3 settimane). L'efficacia emostatica nel perioperatorio è stata valutata come buona o eccellente in tutti gli interventi di chirurgia maggiore.

Inoltre, in 19 pazienti sono stati effettuati 34 interventi di chirurgia minore. L'emostasi è stata valutata come buona o eccellente in tutti i casi disponibili.

Bambini e adolescenti sotto i 12 anni

Jivi non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 12 anni (cfr. la rubrica «Posologia in gruppi di pazienti speciali/Bambini e adolescenti»).

Nell'ambito dello studio pediatrico con 73 pazienti pediatrici precedentemente trattati di età <12 anni (44 PTP di età <6 anni, 29 PTP di età compresa tra 6 e <12 anni), nei bambini di età <6 anni sono state osservate reazioni avverse dovute a una risposta immunitaria a PEG. Nel 23% dei pazienti del gruppo d'età <6 anni è stata osservata una perdita di efficacia dovuta ad anticorpi IgM anti-PEG neutralizzanti nei primi 4 giorni di esposizione. Nel 7% dei pazienti la perdita di efficacia è risultata associata a reazioni di ipersensibilità. La risposta immunitaria è stata transitoria. Non è stato possibile individuare fattori scatenanti o predittivi della risposta immunitaria a PEG.

Farmacocinetica

In uno studio di fase 1, la farmacocinetica (PK) di Jivi è stata determinata in due coorti, ciascuna costituita da 7 pazienti precedentemente trattati, dopo una singola dose da 25 UI/kg o 60 UI/kg o dopo somministrazione ripetuta di 25 UI/kg due volte alla settimana o di 60 UI/kg una volta alla settimana per 8 settimane. Il profilo PK dopo 8 settimane di somministrazione ripetuta è risultato comparabile con il profilo PK dopo la prima somministrazione.

In uno studio di fase 2/3, la PK è stata esaminata in 22 pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave (≥12 anni) dopo somministrazione di una singola dose di 60 UI/kg di Jivi (prima di iniziare il trattamento di profilassi).

Nella tabella 2 sono riepilogati i parametri PK dopo una singola dose, sulla base dell'attività del fattore VIII misurata sia mediante test cromogenico sia mediante test di coagulazione a una fase.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici (media aritmetica ± deviazione standard) per Jivi dopo una singola dose sulla base del test di coagulazione cromogenico e a una fase

AUC: area sotto la curva attività di fattore VIII-tempo; C_max: concentrazione (attività) plasmatica massima di principio attivo dopo singola dose; t_½: emivita terminale; MRT_IV: tempo medio di permanenza dopo un uso e.v.; V_SS: volume di distribuzione allo stato stazionario; CL: clearance

¹ Dati combinati degli studi di fase 1 e 2/3

² Per un paziente non è stato possibile calcolare il valore di recupero.

Dati preclinici

Studi farmacologici per la valutazione dell'efficacia di Jivi in modelli murini e canini per l'emofilia A hanno mostrato un ripristino dell'emostasi. Nel programma di sicurezza non clinico non sono state identificate problematiche in relazione all'utilizzo nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi di tossicologia per la riproduzione in quanto la popolazione di pazienti è prevalentemente di sesso maschile.

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta non è stato riscontrato alcun effetto sugli organi della riproduzione maschili e femminili.

In studi di tossicità su ratti e conigli con somministrazione di una dose singola e di dosi ripetute fino a dosi pari a un multiplo (≥30 volte) della posologia clinica raccomandata non è stata osservata tossicità né nel trattamento con Jivi né con solo PEG.

Non sono stati effettuati studi di genotossicità con Jivi. Con il PEG utilizzato in Jivi è stata effettuata una serie standard di studi di genotossicità; non sono emerse evidenze di effetti mutageni.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Jivi non deve essere miscelato con altri medicamenti e soluzioni iniettabili.

Stabilità

La data indicata con «EXP» sulla confezione non deve mai essere superata. La soluzione pronta all'uso deve essere somministrata quanto prima. Qualora ciò non sia possibile, la soluzione pronta all'uso può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 3 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale. Proteggere dalla luce. Non congelare.

Entro il periodo di validità, la confezione può essere conservata fino a 6 mesi a temperature fino a 25 °C o fino a 3 mesi a temperature fino a 30 °C.

Se Jivi viene conservato fuori dal frigorifero, si dovrebbe annotare la data in cui è stato prelevato dal frigorifero e apporre sulla confezione e sul flaconcino la nuova data di scadenza. In questo caso il prodotto ha una scadenza di 6 mesi (a 25 °C) o di 3 mesi (a 30 °C). Tuttavia questa nuova data di scadenza non deve in alcun caso superare la data indicata con «EXP» sulla confezione. Una volta conservato a temperatura ambiente, Jivi non può essere più riposto in frigorifero.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se uno dei componenti della confezione risultasse aperto o danneggiato, questo componente non deve essere usato.

Nella ricostituzione e nella successiva somministrazione endovenosa della soluzione occorre prestare attenzione a rispettare condizioni di asepsi.

Prima dell'uso, i medicamenti destinati all'utilizzo parenterale dovrebbero essere esaminati per rilevare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Non usare Jivi se dopo la preparazione della soluzione si nota la presenza di particelle o torbidità.

Prima dell'utilizzo, la soluzione pronta all'uso deve essere filtrata con l'adattatore con filtro integrato incluso nella confezione per trattenere eventuali particelle.

L'adattatore incluso nella confezione non deve essere usato per effettuare prelievi di sangue poiché contiene un filtro in linea. Qualora sia necessario effettuare un prelievo di sangue prima di un'iniezione di Jivi, occorre usare un set senza filtro.

Manipolazione dell'adattatore

Non tutti i passaggi sono rappresentati nelle figure. Osservare scrupolosamente il testo scritto.

1. Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone. Lavorare su una base pulita.
2. Riscaldare il flaconcino di prodotto ancora chiuso e la siringa riempita con il solvente tra le mani per portarli vicino alla temperatura corporea (non superare i 37 °C).
3. Rimuovere il cappuccio di protezione dal flaconcino del prodotto (A) e pulire il tappo di gomma con un tampone imbevuto d'alcol (o usare uno spray disinfettante) avendo cura di non toccare il tappo di gomma.
4. Posizionare il flaconcino su una superficie stabile e non scivolosa. Togliere la pellicola protettiva in carta dell'involucro dell'adattatore, ma non tirare fuori l'adattatore. Tenendo l'involucro dell'adattatore, posizionarlo sopra il flaconcino con la polvere e premere saldamente l'adattatore sul flaconcino (B). L'adattatore si innesta sul cappuccio del flaconcino. Per il momento non rimuovere ancora l'involucro dell'adattatore.
5. Afferrare la siringa per il corpo e rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta (C). La punta non deve essere toccata e non deve entrare a contatto con alcuna superficie. Mettere da parte la siringa per l'uso successivo.
6. Ora rimuovere l'involucro dell'adattatore e smaltirlo (D).
7. Collegare ora la siringa con la filettatura dell'adattatore ruotando una volta in senso orario (E).
8. Afferrare lo stantuffo per la testa ed estrarlo dalla scatola. Non toccare né i lati né la filettatura dello stantuffo. Avvitare immediatamente lo stantuffo ruotandolo energicamente in senso orario nella filettatura del tappo della siringa (F).
9. Premere lentamente per far fluire il solvente nel flaconcino del prodotto (G).
10. Sciogliere la polvere effettuando movimenti circolari (H). Non agitare! Assicurarsi che la polvere sia completamente sciolta. Non usare soluzioni con particelle visibili o torbidità.
11. Tenere il flaconcino con l'adattatore e la siringa rivolti verso l'alto (I) e riempire la siringa tirando il pistone in maniera lenta e uniforme. Assicurarsi di trasferire l'intero contenuto del flaconcino nella siringa. Far fuoriuscire l'aria dalla siringa.
12. Qualora sia necessaria più di una dose, preparare la quantità desiderata di prodotto. A questo scopo, ripetere i passaggi 2-11. In questo caso le soluzioni preparate separatamente seguendo i passaggi 2-11 possono essere combinate in una siringa più grande (non inclusa nella confezione).
13. Staccare la siringa con lo stantuffo dall'adattatore (l'adattatore deve restare collegato al flaconcino). Collegare la siringa al set per iniezione accluso ed effettuare l'iniezione endovenosa (J).

Numero dell'omologazione

66882 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Stato dell'informazione

Marzo 2019.

Composition

Principe actif

Damoctocog alfa pégol (facteur VIII de coagulation humain recombinant, pégylé, délété du domaine B [PEG-BDD-rFVIII]).

Excipients

Poudre: Saccharum, Histidinum, Glycinum, Natrii chloridum, Calcii chloridum, Polysorbatum 80 (produit à partir de maїs génétiquement modifié, Zea mays).

Solvant

2.5 ml Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre lyophilisée et eau pour préparations injectables sous forme de solvant pour la reconstitution d'une solution injectable à 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI par flacon. Après reconstitution, la solution prête à l'emploi contient 100 UI/ml, 200 UI/ml, 400 UI/ml, 800 UI/ml ou 1200 UI/ml. L'activité (UI) a été mesurée au moyen du test chromogénique décrit dans la pharmacopée européenne.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez des patients ≥12 ans atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) préalablement traités (PTP).

Jivi ne contient pas de facteur de von Willebrand. Par conséquent, il n'est pas indiqué dans le traitement de la maladie de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie et la durée du traitement substitutif en facteur VIII dépendent des besoins du patient (en fonction du poids du patient, de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie et du taux de facteur VIII souhaité).

Le calcul de la posologie nécessaire de facteur VIII repose sur l'analyse empirique établissant que l'administration de 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel accroît l'activité du facteur VIII dans le plasma de 1.5% à 2.5% – rapportée à la valeur normale.

L'effet clinique du facteur VIII est l'élément le plus important pour évaluer l'efficacité du traitement. La dose maximale recommandée par injection est d'environ 6000 UI.

Dans certaines circonstances, des posologies plus élevées de Jivi que celles calculées peuvent s'avérer nécessaires pour obtenir des résultats cliniques satisfaisants. Si la dose calculée ne permet pas d'obtenir le taux de FVIII attendu ou de maîtriser l'hémorragie, il faut penser à la présence d'un inhibiteur du facteur VIII ou d'un anticorps anti-PEG.

Traitement à la demande

La formule suivante permet de calculer la dose nécessaire:

Unités nécessaires (UI) = poids corporel (kg) × accroissement souhaité du facteur VIII (% ou UI/dl) × valeur inverse de la récupération attendue/observée.

La posologie nécessaire pour l'obtention d'une hémostase dépend du type et de la sévérité de l'épisode hémorragique.

En présence d'évènements hémorragiques tels que ceux cités ci-dessous, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du niveau d'activité plasmatique indiqué (en [% par rapport à la valeur normale] UI/dl]) pendant la période correspondante. Le tableau ci-dessous (Tableau 1) peut être utilisé à titre indicatif pour déterminer la posologie nécessaire au cours des épisodes hémorragiques et des interventions chirurgicales.

Tableau 1

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin de confirmer que des niveaux adéquats de facteur VIII sont obtenus. Chaque patient peut réagir différemment au facteur VIII et présenter des demi-vies et une récupération variables. Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, des intervalles posologiques plus courts ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires. Une adaptation posologique basée sur le poids corporel peut être nécessaire chez les patients présentant un faible poids ou un surpoids. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, une surveillance étroite du traitement substitutif par détermination du statut de coagulation (mesure de l'activité du facteur VIII) est indispensable.

Prophylaxie

Toutes les décisions concernant le choix du schéma thérapeutique approprié pour la prophylaxie doivent être fondées sur le jugement clinique et sur les caractéristiques et la réponse au traitement de chaque patient.

Le schéma posologique initial recommandé est de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine. Le schéma posologique peut aussi être de 45 à 60 UI/kg tous les 5 jours, selon la fréquence des épisodes hémorragiques.

Le schéma posologique de Jivi peut être individualisé en réduisant la fréquence d'administration, p.ex. 60 UI/kg tous les 7 jours.

Mode et durée d'administration

Après dissolution dans le solvant fourni, Jivi est administré par voie intraveineuse. La vitesse d'injection doit être déterminée en fonction de la réponse de chaque patient.

Posologie pour des groupes de patients particuliers

Enfants et adolescents

L'utilisation de Jivi n'est pas indiquée chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison du risque accru de réactions d'hypersensibilité.

Patients non préalablement traités

Jivi ne doit pas être utilisé chez les patients non préalablement traités (PUP).

Insuffisance rénale/insuffisance hépatique

L'adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux/hépatiques n'a pas été étudiée lors des études cliniques.

Tests de coagulation

En cas d'utilisation d'un test de coagulation en un temps reposant sur le temps de céphaline activé (TCA) (activated partial thromboplastin time aPTT) pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang du patient, les résultats peuvent être fortement influencés par le type de réactif utilisé pour la détermination du TCA et par le standard de référence utilisé, ce qui peut entraîner une surestimation ou une sous-estimation de l'activité du facteur VIII.

Des tests chromogéniques (conformément à la pharmacopée européenne) peuvent être utilisés pour effectuer une mesure correcte de l'activité du facteur VIII induite par Jivi, des différences significatives entre les résultats du test de coagulation en un temps reposant sur le TCA et ceux du test chromogénique peuvent toutefois être observées. Ceci a son importance lors de la surveillance de l'activité du facteur VIII de Jivi et en cas de changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés pour le test.

Dans le cas de produits à base de facteur VIII modifiés dont la demi-vie est prolongée, les résultats du test de coagulation en un temps dépendent fortement du standard de référence utilisé et du type de réactif utilisé pour la détermination du TCA, ce qui peut entraîner une surestimation ou une sous-estimation de l'activité du facteur VIII. Une étude sur le terrain a révélé que l'activité du facteur VIII de Jivi dans le plasma peut être mesurée avec exactitude en utilisant soit une méthode validée de dosage sur substrat chromogénique soit un test de coagulation en un temps. Dans le cadre de cette étude réalisée sur le terrain, l'activité du facteur VIII de Jivi dans les échantillons plasmatiques a été sous-estimée lorsque des tests en un temps spécifiques à base de silice (p.ex. APTT-SP [temps de céphaline activé/phospholipide synthétique], STA-PTT [Stago STA-PTT Automate 5] ont été utilisés.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Lors de l'utilisation de Jivi, des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie peuvent survenir.

Les patients doivent être informés des premiers signes possibles de réaction d'hypersensibilité, tels que l'oppression thoracique, la sensation de vertige, l'hypotension légère et les nausées survenant pendant l'injection, qui peuvent évoluer en une réaction anaphylactique. Un traitement symptomatique de la réaction d'hypersensibilité doit être instauré sous la forme qui s'impose. Les réactions allergiques ou anaphylactiques exigent une interruption immédiate de l'injection. En cas d'anaphylaxie, le traitement de l'état de choc doit respecter les directives de traitement standard actuelles.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi être provoquées par des anticorps anti-PEG (voir rubrique ci-dessous «Réponse immunitaire au polyéthylène glycol (PEG)»).

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisants du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont en général des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque d'apparition d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur de coagulation VIII ainsi qu'à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l'exposition. Des inhibiteurs n'apparaissent que rarement après plus de 100 jours d'exposition. Les patients traités par un facteur VIII doivent être surveillés attentivement sur le plan clinique et au moyen de tests de laboratoire adéquats afin de détecter l'apparition d'inhibiteurs.

Réponse immunitaire au polyéthylène glycol (PEG)

Au cours des 4 premiers jours d'exposition, une réponse immunitaire clinique associée aux anticorps anti-PEG, se manifestant par des symptômes d'hypersensibilité aiguë et/ou une perte d'efficacité clinique a été observée surtout chez les patients âgés de moins de 6 ans (chez 10 patients sur 44). Le 4^e jour de l'exposition, un patient (1 des 163 patients ≥6 ans) a présenté une réaction d'hypersensibilité associée à une augmentation du taux d'anticorps IgM anti-PEG.

Cette réponse immunitaire clinique a été transitoire et est survenue en l'absence d'inhibiteurs du facteur VIII. Les patients ont pu reprendre le traitement par le facteur VIII qui avait auparavant été efficace.

En cas de suspicion clinique de perte d'efficacité du médicament, il est recommandé d'effectuer des tests pour déceler la présence d'inhibiteurs du facteur VIII et évaluer la récupération du facteur VIII.

Après l'injection, un faible taux de facteur VIII en l'absence de taux décelables d'inhibiteurs de facteur FVIII indique que la perte d'efficacité est probablement attribuable à la présence d'anticorps anti‑PEG. Le cas échéant, il faut arrêter le traitement par Jivi et les patients doivent passer à un produit de facteur VIII non pégylé qui avait déjà été efficace auparavant.

Infections liées au cathéter

Des infections liées au cathéter peuvent se produire si Jivi est administré par le biais d'un cathéter central (voie veineuse centrale, VVC). De telles infections ne sont pas intrinsèquement liées au médicament.

Affections cardiovasculaires

Dès la normalisation de leur coagulation sous le traitement par le facteur VIII, les patients atteints d'hémophilie et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ou une affection cardiovasculaire ont le même risque d'évènement cardiovasculaire que les patients ne souffrant pas d'hémophilie.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse des produits à base de facteur VIII humain de coagulation n'a été rapportée.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude expérimentale sur la reproduction avec le facteur VIII n'a été effectuée chez l'animal.

En raison de la très grande rareté de l'hémophilie A chez la femme, aucune expérience de l'utilisation du facteur VIII durant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. Le facteur VIII ne doit donc être utilisé durant la grossesse et l'allaitement qu'en cas d'indication absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Jivi n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La population totale de sécurité comprenait 221 patients (148 patients ≥12 ans, 73 patients <12 ans) issus de trois études de phase I et de phase‑III déterminantes pour l'autorisation [une étude de phase‑I et deux études de phase‑III: L'étude PROTECT VIII (l'étude de sécurité n'inclut pas les cas purement chirurgicaux, sauf en cas d'apparition d'inhibiteurs) et l'étude PROTECT Kids]. Chez les 148 patients ≥12 ans, la durée médiane de participation à l'étude était de 713 jours. Le nombre total de jours d'exposition était de 18 432 avec une médiane de 131 jours d'exposition (fourchette: 1 à 309) par patient; la durée médiane de participation à l'étude des patients pédiatriques <12 ans était de 237 jours avec au total 3219 jours d'exposition et un nombre médian de 53 jours d'exposition (fourchette: 1 à 68) par patient.

Les effets indésirables les plus souvent décrits (≥5%) au cours des études cliniques chez les PTP étaient les céphalées (13.1%), la toux (8.1%) et la fièvre (9.0%).

Les effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «Fréquent» (<1/10, ≥1/100), «Occasionnel» (<1/100, ≥1/1 000).

Affections du système immunitaire

Fréquent: Réactions d'hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Fréquent: Insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées.

Fréquent: Vertiges.

Occasionnel: Dysgueusie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Douleurs abdominales, nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: Érythème (comprenant érythème et érythème polymorphe), éruption (comprenant éruption et éruption papuleuse).

Occasionnel: Prurit (démangeaisons).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Réactions locales au site d'injection (comprenant prurit au site d'injection, éruption au site d'injection et prurit au site de ponction veineuse), fièvre.

Occasionnel: Bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Toux.

Immunogénicité

L'immunogénicité de Jivi a été évaluée au cours d'études cliniques menées auprès de 158 patients (dont des patients subissant une intervention chirurgicale). Il s'agissait d'adolescents (≥12 ans) et d'adultes atteints d'hémophilie A sévère (activité du facteur VIII <1%) préalablement traités et exposés auparavant au produit pendant ≥150 jours.

Inhibiteurs du facteur VIII

Il n'y a pas eu de cas nouveaux ou confirmés d'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII. Un seul résultat positif non confirmé a été signalé avec un faible taux d'inhibiteurs du facteur VIII (1.7 BE/ml) chez un patient adulte après une intervention chirurgicale.

Anticorps anti-PEG

L'immunogénicité contre le PEG a été évaluée par la recherche des anticorps anti-PEG et des tests ELISA spécifiques pour la détection des anticorps IgM anti-PEG. Après 4 jours d'exposition, un patient (âgé de 19 ans) souffrant d'asthme a présenté une réaction d'hypersensibilité clinique après une injection de Jivi. Le patient a rapporté des céphalées, des douleurs abdominales, un essoufflement et des bouffées de chaleur; tous ces symptômes ont disparu après administration d'un traitement anti-asthmatique standard. Aucune autre intervention médicale n'a été nécessaire. L'évènement était associé à une augmentation transitoire du titre d'anticorps IgM anti-PEG. Un nouveau test effectué dans le cadre du suivi a donné un résultat négatif.

Information concernant des populations de patients particuliers

Enfants (patients pédiatriques (73 PTP <12 ans))

Au cours d'une étude clinique terminée, des effets indésirables provoqués par une réponse immunitaire transitoire tels qu'une réaction d'hypersensibilité au PEG ont été observés chez des enfants <6 ans. Voir également rubrique «Propriétés, Efficacité clinique, Enfants et adolescents âgés de moins de 12 ans» Jivi n'est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison du risque accru de réactions d'hypersensibilité.

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage par Jivi n'est connu à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Jivi est une protéine de facteur VIII de coagulation recombinante (rFVIII), PEGylée, conjuguée, délétée du domaine B (BDD). Le poids moléculaire de la protéine est d'environ 230 kDa. Jivi remplace temporairement le facteur VIII de coagulation manquant nécessaire à une hémostase efficace chez les patients atteints d'hémophilie A congénitale. En raison de la PEGgylation, Jivi a une demi-vie terminale (t_½) prolongée et présente une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) La PEGylation du domaine A3 avec un PEG ramifié de 60 kDa (2 chaînes de 30 kDa) réduit la liaison aux récepteurs physiologiques de la clairance du facteur VIII en maintenant les fonctions normales de la molécule de facteur VIII.

Le temps de céphaline activé (TCA) est allongé en cas d'hémophilie. La détermination du TCA est un test in-vitro conventionnel permettant de mesurer l'activité biologique du facteur VIII.

Le traitement par un facteur VIII recombinant induit une normalisation du TCA qui est comparable au TCA obtenu avec un facteur VIII dérivé du plasma. L'administration de Jivi accroît les taux plasmatiques de facteur VIII permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur VIII et de la tendance hémorragique.

Efficacité clinique

Études cliniques

Au total, 232 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités, ont participé au programme d'études cliniques comprenant une étude de phase ‑I‑ et deux études de phase ‑II/III‑. 159 patients étaient âgés de 12 ans ou plus.

Phase II/III: Une étude multinationale, ouverte, non contrôlée, partiellement randomisée a évalué la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Jivi administré dans le cadre d'un traitement à la demande, dans le cadre d'un traitement prophylactique comprenant trois schémas thérapeutiques (deux fois par semaine 30‑40 UI/kg, tous les 5 jours 45‑60 UI/kg et tous les 7 jours 60 UI/kg) et l'hémostase lors d'interventions chirurgicales majeures. Les patients ayant terminé l'étude principale ont été inclus dans une étude d'extension. Le critère d'efficacité primaire était le taux annualisé d'hémorragie (TAH).134 patients de sexe masculin préalablement traités (dont 13 patients âgés de 12 à 17 ans) ont reçu pendant une période de 36 semaines au moins une injection de Jivi en traitement prophylactique (n = 114) ou sous forme de traitement à la demande (n = 20). Au total, 121 patients ont été traités au cours de la phase d'extension de l'étude; la durée médiane de la participation à l'étude était de 464 jours. Dans le groupe ayant subi une chirurgie, l'hémostase a été évaluée chez 17 patients dans le cadre de 20 interventions chirurgicales majeures.

Phase III (Enfants et adolescents): Une étude multinationale, contrôlée, ouverte incluant 73 patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans) préalablement traités pendant une période de 50 jours d'exposition et d'au moins 6 mois a évalué la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Jivi administré dans le cadre de trois schémas thérapeutiques prophylactiques (deux fois par semaine, tous les 5 jours et tous les 7 jours) et dans le cadre du traitement des hémorragies intercurrentes. 61 (83.6%) patients ont terminé l'étude principale et 59 patients ont participé à l'étude d'extension facultative.

Traitement prophylactique des patients à partir de 12 ans

Lors de l'étude principale, les patients ont reçu Jivi soit en traitement prophylactique deux fois par semaine (n = 24) soit après randomisation tous les 5 jours (n = 43) ou tous les 7 jours (n = 43) soit dans le cadre d'un traitement à la demande (n = 20). 99 des 110 patients (90%) ont poursuivi le schéma thérapeutique qui leur avait été attribué. Chez onze patients du bras de traitement comportant une administration de Jivi‑ tous les 7 jours, la fréquence des infections avait augmenté. La dose médiane administrée dans le cadre de tous les schémas thérapeutiques prophylactiques était de 46.9 UI/kg/injection. Le taux annualisé d'hémorragie médian (T1; T3) dans le bras de traitement prophylactique‑ était de 2.09 (0.0; 6.1) pour l'ensemble des hémorragies et de 0.0 (0.0; 4.2) pour les hémorragies spontanées en comparaison avec 23.4 (18; 37) pour le nombre total d'hémorragies dans le groupe de traitement à la demande. Chez 42 des 110 patients du bras recevant le traitement prophylactique (38.2%), aucun épisode hémorragique ne s'est produit.

Au cours de l'étude d'extension, 24 patients ont été traités deux fois par semaine, 37 patients tous les 5 jours et 29 patients tous les 7 jours, 17 patients ayant changé de schéma thérapeutique. La dose médiane dans le bras recevant le traitement prophylactique‑ était de 47.7 UI/kg/injection. Au total, le taux annualisé d'hémorragie total médian (T1; T3) était de 1.17 (0.0; 4.3) ou de 0.6 (0.0; 3.2) pour les hémorragies spontanées dans les groupes recevant le traitement prophylactique‑ réunis, alors que le taux annualisé d'hémorragie total était de 33.0 dans le groupe de traitement à la demande.

Il est à noter que le taux annualisé d'hémorragie est comparable avec les différents concentrés de facteurs‑ et dans les différentes études cliniques.

Traitement des hémorragies

Sur les 702 évènements hémorragiques traités par Jivi pendant l'étude principale, 636 (90.6%) ont été traités avec 1 ou 2 injections; 1 injection ayant été nécessaire chez 81.1%. La dose médiane (fourchette) par injection était de 31.7 (14; 62) UI/kg. 92.3% des 942 hémorragies traitées par Jivi pendant l'étude d'extension ont pu être contrôlées avec 1 ou 2 injections, 1 injection ayant été nécessaire dans 83% des cas. La dose médiane (fourchette) par injection était de 37.3 (18; 66) UI/kg.

Prise en charge péropératoire

Au total, 20 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 17 patients. La dose totale médiane lors des interventions majeures était de 219 UI/kg (fourchette: 50‑1 500 UI/kg, comprenant la phase postopératoire d'une durée maximale de 3 semaines). Pour l'ensemble des interventions chirurgicales majeures, l'efficacité hémostatique dans le cadre de la prise en charge péropératoire a été qualifiée de bonne ou excellente.

Par ailleurs, 34 interventions mineures ont été effectuées chez 19 patients. Pour l'ensemble des cas présents, l'hémostase a été qualifiée de bonne ou excellente.

Enfants et adolescents âgés de moins de 12 ans

Jivi ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers/Enfants et adolescents»).

Dans l'étude pédiatrique incluant 73 patients pédiatriques <12 ans (44 PTP <6 ans, 29 PTP âgés de 6 à <12 ans) préalablement traités, des réactions indésirables liées à une réponse immunitaire contre le PEG ont été observées chez les enfants <6 ans. Chez 23% des patients de la catégorie d'âge <6 ans, une perte d'efficacité en raison d'anticorps IgM anti-PEG neutralisants a été observée durant les 4 premiers jours d'exposition. Chez 7% des patients, la perte d'efficacité était associée à des réactions d'hypersensibilité. La réponse immunitaire était transitoire. Des facteurs déclenchants ou prédictifs de la réponse immunitaire contre le PEG n'ont pas pu être identifiés.

Pharmacocinétique

Au cours d'une étude de phase I, la pharmacocinétique (PK) de Jivi a été évaluée dans deux cohortes chez 7 patients préalablement traités après l'administration pendant 8 semaines d'une seule dose de 25 UI/kg ou de 60 UI/kg ou après administration répétée de 25 UI/kg deux fois par semaine ou de 60 UI/kg une fois par semaine.. Le profil PK après 8 semaines d'administration répétée était comparable au profil PK après la première administration.

Au cours d'une étude de phase II/III, la PK de Jivi a été évaluée chez 22 patients (≥12 ans) atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités après l'administration d'une seule dose de 60 UI/kg de Jivi (avant la mise en route d'un traitement prophylactique).

Le Tableau 2 résume les paramètres PK après l'administration d'une seule dose selon l'activité du facteur VIII mesurée par le test chromogénique et le test de coagulation en un temps.

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique ± écart-type) de Jivi après l'administration d'une seule dose selon le test chromogénique et le test de coagulation en un temps

AUC: Aire sous la courbe de l'activité du F VIII/temps; C_max: concentration maximale du principe actif (activité) dans le plasma après

l'administration d'une seule dose; t_½: demi-vie terminale; MRT_IV: temps de séjour moyen après l'administration par voie IV; V_SS: volume de distribution apparent à l'état d'équilibre; CL: clairance

¹ Données réunies des études de phase I et de phase II/III

² La récupération n'a pas pu être calculée chez un patient.

Données précliniques

Les études pharmacologiques évaluant l'efficacité de Jivi sur des modèles de souris et de chiens atteints d'hémophilie A ont mis en évidence la restauration de l'hémostase. Le programme d'études non cliniques de sécurité n'a pas révélé de réserves quant à la sécurité d'emploi chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été effectuées, car la population de patients est essentiellement masculine.

Dans le cadre des études de toxicité, aucun effet sur les organes masculins et féminins de reproduction n'a été observé après administration répétée.

Dans le cadre d'études de toxicité comportant l'administration à des rats et des lapins de doses uniques et multiples pouvant être plusieurs fois supérieures (≥30 fois supérieures) à la posologie clinique recommandée, aucune toxicité n'a été mise en évidence ni dans le cadre du traitement par Jivi ni dans le cadre de l'administration de PEG seul.

Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec Jivi. Une série d'études standards de génotoxicité a été effectuée avec le PEG utilisé dans Jivi; aucun indice de potentiel mutagène n'a été mis en évidence.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Jivi ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou à d'autres solutions injectables.

Stabilité

La date figurant sur l'emballage après la mention «EXP» ne peut en aucun cas être dépassée. La solution prête à l'emploi doit être administrée le plus rapidement possible. Si ceci n'est pas possible, la solution prête à l'emploi peut se conserver 3 heures au maximum à température ambiante.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Pendant la durée de conservation, l'emballage peut être conservé jusqu'à 6 mois à une température ne dépassant pas 25 °C ou jusqu'à 3 mois à une température ne dépassant pas 30 °C.

Si Jivi est conservé hors du réfrigérateur, il faut noter la date à laquelle il a été sorti du réfrigérateur, et indiquer la nouvelle date de péremption sur l'emballage et le flacon. Dans ce cas, le produit sera périmé après 6 mois (à 25 °C) ou après 3 mois (à 30 °C). Cette nouvelle date de péremption ne peut cependant en aucun cas être postérieure à la date indiquée sur l'emballage après la mention «EXP». Si Jivi a été stocké à température ambiante, il ne peut pas être remis au réfrigérateur.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Si l'un des composants de l'emballage est ouvert ou endommagé, il ne faut pas l'utiliser.

Lors de la reconstitution de la solution et de son injection i.v., veillez au respect des conditions d'asepsie.

Avant l'emploi, il faut s'assurer que le médicament à utiliser par voie parentérale ne présente ni particules ni colorations. Ne pas utiliser Jivi si après la préparation de la solution, on remarque qu'elle contient des particules ou qu'elle est trouble.

Avant l'administration, il faut filtrer la solution prête à l'emploi en utilisant l'embout fourni à filtre intégré qui retient les particules éventuellement présentes.

Le dispositif d'administration fourni ne doit pas être utilisé pour effectuer des prises de sang, car il contient un filtre on-line. Si une prise de sang est nécessaire avant l'injection de Jivi, il convient d'utiliser un dispositif d'administration sans filtre.

Manipulation du dispositif d'administration (embout)

Toutes les étapes ne sont pas illustrées. Veuillez absolument tenir compte du texte.

1. Se laver soigneusement les mains à l'eau et au savon. Travailler sur une surface propre.
2. Réchauffer le flacon du produit non ouvert et la seringue remplie de solvant entre les mains environ à la température du corps (37 °C au plus).
3. Retirer le capuchon du flacon de produit (A) et nettoyer le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d'alcool (ou utiliser un spray désinfectant) en prenant soin de ne pas y toucher.
4. Poser le flacon sur une surface stable et antidérapante. Enlever l'opercule de l'emballage de l'embout, mais ne pas l'extraire de l'emballage. Tenir fermement l'emballage de l'embout, le placer au-dessus du flacon contenant la poudre et bien enfoncer l'embout sur le flacon (B). L'embout s'enclenche sur le capuchon du flacon. À ce moment-là, il ne faut pas encore retirer l'emballage de l'embout.
5. Tenir la seringue au niveau du cylindre et retirer le capuchon protégeant la pointe de la seringue (C). Ne pas toucher la pointe de la seringue avec les mains ou une quelconque surface. Mettre la seringue de côté pour l'utiliser plus tard.
6. Retirer alors l'emballage de l'embout et le jeter (D).
7. Raccorder la seringue à l'embout fileté en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre (E).
8. Saisir la tige du piston de la seringue au niveau de l'extrémité supérieure et l'extraire de la boîte. Ne pas toucher les côtés et le filetage de la tige du piston de la seringue. Sans tarder, visser fermement la tige du piston de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre sur le bouchon de caoutchouc fileté de la seringue (F).
9. Injecter le solvant lentement dans le flacon (G).
10. Dissoudre la poudre en effectuant des mouvements circulaires avec le flacon (H). Ne pas agiter le flacon! S'assurer que la poudre est complètement dissoute. Si la solution contient des particules visibles ou est trouble, ne pas l'utiliser.
11. Tenir le flacon, l'embout et la seringue dirigés vers le haut (I) et remplir la seringue en tirant doucement et lentement sur le piston. S'assurer que l'intégralité du contenu du flacon a été transférée dans la seringue. Faire sortir les bulles d'air de la seringue.
12. Si plus d'une dose est nécessaire, préparer la quantité de produit souhaitée. Pour cela, répéter les étapes 2 à 11. Les solutions préparées séparément selon les étapes 2 à 11 peuvent ensuite être dans ce cas mélangées dans une seringue de plus grande taille (non fournie).
13. Retirer la seringue raccordée à la tige du piston de l'embout (l'embout doit rester sur le flacon). Raccorder la seringue au dispositif d'injection fourni et administrer la solution par voie intraveineuse (J).

Numéro d’autorisation

66882 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.